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ES2691982T3 - Liberación autorregulada de un principio activo farmacéutico - Google Patents

Liberación autorregulada de un principio activo farmacéutico Download PDF

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ES2691982T3
ES2691982T3 ES13859441.1T ES13859441T ES2691982T3 ES 2691982 T3 ES2691982 T3 ES 2691982T3 ES 13859441 T ES13859441 T ES 13859441T ES 2691982 T3 ES2691982 T3 ES 2691982T3
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ES
Spain
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ingredient
acid
drug
release
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ES13859441.1T
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English (en)
Inventor
Albert W. Brzeczko
R. Gary Hollenbeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acura Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Acura Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica que impide el abuso de fármacos, que comprende: a. un principio farmacéuticamente activo; b. un ingrediente soluble en ácido que comprende un copolímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo; y c. un ingrediente tamponante que comprende carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, óxido de magnesio, fosfato de sodio tribásico o sus combinaciones; en la que el ingrediente soluble en ácido y el ingrediente tamponante retardan la liberación del principio farmacéuticamente activo cuando la composición se ingiere excediendo una dosificación prevista, en donde el ingrediente tamponante está presente en una cantidad del 45 % en peso al 95 % en peso de la composición farmacéutica, y en donde el principio farmacéuticamente activo está contenido en una matriz del ingrediente soluble en ácido.

Description

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DESCRIPCION
Liberacion autorregulada de un principio activo farmaceutico Antecedentes de la invencion
La clase de farmacos que presentan propiedades similares al opio o la morfina se denominan opioideos, o agonistas opioideos. Como agonistas, determinados farmacos se caracterizan por interactuar con sitios de union estereoespeclficos y saturables en el cerebro y otros tejidos y organos corporales. Los peptidos endogenos similares a opioideos estan presentes en areas del sistema nervioso central que se presume estan relacionadas con la percepcion del dolor; el movimiento, el estado de animo y el comportamiento; y con la regulacion de las funciones neuroendocrinologicas. Se han estudiado ampliamente tres tipos de receptores opioideos clasicos, mu (p), delta (5), y kappa (k),. Cada uno de estos receptores tiene una distribucion anatomica unica en el cerebro, medula espinal, y la periferia. La mayorla de los opioideos usados cllnicamente son relativamente selectivos para los receptores p, reflejando su similitud con la morfina. Sin embargo, los farmacos que contienen opioideos que son relativamente selectivos para un subtipo de receptor concreto a dosis terapeuticas normalizadas interactuaran a menudo con multiples subtipos de receptores cuando se proporcionan a dosis suficientemente altas, conduciendo a posibles cambios en su efecto farmacologico. Esto es especialmente verdadero ya que las dosis de opioideos se escalan para superar la tolerancia.
El potencial para el desarrollo de la tolerancia, la dependencia flsica y/ psicologica (es decir, la adiccion) con el uso repetido de opioideos es un rasgo caracterlstico de la mayorla de farmacos que contienen analgesicos opioideos. La posibilidad de desarrollar adiccion es uno de los riesgos principales en el uso de opioideos para la gestion del dolor. Otro riesgo principal asociado con el uso de opioideos es el desvlo de estos farmacos de un paciente con dolor legltimo a otros individuos (no pacientes) para fines recreativos.
Los drogodependientes y/o adictos pueden coger normalmente una forma farmaceutica solida prevista para la administracion oral que contiene uno o mas analgesicos opioideos y aplastan, cizallan, muelen, mascan, disuelven, extraen o manipulan de otra forma o danan la dosis unitaria de tal manera que una parte significativa o incluso la cantidad completa del principio activo queda disponible para la administracion mediante 1) inyeccion, 2) inhalacion, y/o 3 consumo oral en cantidades que exceden la dosis terapeutica tlpica de dichos farmacos.
Existen tres modelos basicos de comportamiento que conducen a la dependencia de opioideos. El primero implica individuos cuyo uso de farmacos opioideos comienza en el contexto de un tratamiento medico legltimo y que obtienen sus suministros de farmacos inicialmente a traves de recetas de profesionales sanitarios titulados adecuadamente. A traves de un proceso pernicioso estos individuos pueden en ultima instancia comenzar a solicitar recetas de suministros de farmacos para exceder sus necesidades medicas legales a traves de multiples profesionales sanitarios y/o farmacias y/o de fuentes illcitas diferentes a los canales de distribucion de farmacos legales. El segundo modelo de dependencia comienza con usuarios de farmacos experimentales o "recreativos" que buscan un "subidon" sin indicacion medica legltima para farmacos sujetos a dependencias. Un tercer modelo de dependencia implica usuarios que comienzan en uno u otro de los modos anteriores y, en ultima instancia cambian a farmacos administrados por via oral obtenidos de programas de tratamiento de la adiccion organizados y legales.
Un drogodependiente puede emplear comunmente diversas rutas de administracion para depender de una formulacion farmaceutica que contiene un opioideo. Los metodos mas comunes incluyen 1) parenteral (por ejemplo, inyeccion intravenosa), 2) intranasal (por ejemplo, esnifar, y 3) ingestion oral repetida de cantidades excesivas, por ejemplo, de comprimidos o capsulas administrados por via oral. Un modo de dependencia de farmacos solidos orales implica la extraccion del componente opioideo de la forma farmaceutica mezclando en primer lugar la forma farmaceutica con un disolvente adecuado (por ejemplo, agua) y a continuacion extraer posteriormente el componente opioideo de la mezcla para su uso en una solucion adecuada para la inyeccion intravenosa del opioideo para conseguir un "subidon".
Se han realizado intentos para disminuir el potencial de dependencia de los farmacos administrados por via oral. Estos intentos generalmente se centran en la inclusion en la forma farmaceutica oral de un antagonista que no es oralmente activo pero que bloqueara sustancialmente los efectos del farmaco si se intenta disolver el farmaco y administrar este por via parenteral.
Ademas, El documento WO 2011/066980 A2 divulga formas farmaceuticas orales que se notifican que reducen el potencial de dependencia del farmaco.
A pesar de todos los intentos, el uso incorrecto y el abuso de los productos farmaceuticos continua aumentando. De forma evidente, existe una necesidad creciente de metodos y composiciones novedosas y eficaces para impedir la dependencia de productos farmaceuticos (por ejemplo, productos farmaceuticos administrados por via oral) incluyendo, aunque no de forma limitativa, la liberacion inmediata, la liberacion continua o la liberacion extendida y formulaciones de liberacion retardada para farmacos sujetos a dependencia. En particular, dichos metodos y composiciones serlan utiles para los analgesicos opioideos, para pacientes que buscan terapia de farmacos, que impidan la dependencia y minimicen o reduzcan el potencial de dependencia flsica o psicologica.
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Sumario de la invencion
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion, una composicion farmaceutica que impide la dependencia incluye un principio farmaceuticamente activo; un ingrediente soluble en acido que comprende un copollmero cationico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo, y metacrilato de metilo; y un ingrediente tamponante que comprende carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, oxido de magnesio, fosfato de sodio tribasico, o sus combinaciones; en el que el ingrediente soluble en acido y el ingrediente tamponante retardan la liberacion del principio farmaceuticamente activo cuando la composicion se ingiere en exceso de una dosificacion prevista, en el que el ingrediente tamponante esta presente en una cantidad de 45 % en peso a 95 % en peso de la composicion farmaceutica, y en el que el principio farmaceuticamente activo esta contenido en una matriz del ingrediente soluble en acido.
En algunas realizaciones, el principio farmaceuticamente activo es un farmaco susceptible a dependencia. En algunas realizaciones, el ingrediente farmaceuticamente activo es un farmaco que tiene un Indice terapeutico estrecho.
En algunas realizaciones, el ingrediente soluble en acido puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 40 % en peso de la composicion farmaceutica.
Breve descripcion de los dibujos
La presente invencion se entendera mejor examinando las siguientes figuras, que ilustran determinadas propiedades de la presente invencion, en las que:
La Figura 1 muestra el efecto de los carbonatos de calcio sobre el pH de un medio de disolucion con el tiempo.
La Figura 2 muestra el efecto del medio de disolucion sobre la liberacion de un principio activo a partir de granulos de carbonato de calcio.
La Figura 3 muestra la liberacion de un principio activo a partir de granulos de copollmero cationico.
La Figura 4 muestra la variacion del pH de un medio de disolucion cuando se anaden multiples comprimidos.
La Figura 5 muestra una comparacion de la liberacion de un principio activo in vitro a partir de administraciones de comprimidos unicas y multiples.
Haciendo referencia a las figuras, las caracterlsticas que son iguales en todas las Figuras se denotan con los mismos numeros de referencia.
Descripcion detallada de la invencion
En algunas realizaciones, las formulaciones de la presente invencion se disenan para bloquear o impedir los efectos producidos por la sobreingestion intencionada o no intencionada de productos farmaceuticos. En condiciones de dosificacion normales, las formulaciones inventivas pueden permitir la administracion oral completa y/o bioequivalente de la dosis de farmaco deseada. Sin embargo, cuando se ingieren dosis en exceso, tanto de forma intencionada como no intencionada, las formulaciones inventivas pueden trabajar tanto para ralentizar como para bloquear la liberacion y la posterior absorcion de las dosis excesivas. Por tanto, en el caso de una sobreingestion intencionada donde un drogodependiente consumirla dosis en exceso de un farmaco que produce dependencia para experimentar un efecto de euforia, el efecto se reducirla significativamente por las formulaciones inventivas en comparacion con las dosis que liberan libremente en exceso el farmaco productor de dependencia. De esta manera, la formulacion inventiva puede trabajar como elemento disuasorio de la dependencia de las formulaciones inventivas a fin de conseguir el efecto de euforia. Ademas, el paciente que utiliza la invencion como se indica recibira el tratamiento terapeutico deseado.
En general, y como se describe con mas detalle en el presente documento, las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion pueden disenarse con uno o mas componentes para controlar la liberacion y/o la absorcion de un principio activo farmaceutico. En algunas realizaciones, una formulacion farmaceutica puede disenarse con caracterlsticas que modifican el pH y/o una caracterlstica de solubilidad dependiente del pH. Una caracterlstica modificadora del pH puede alterar la liberacion y/o la absorcion de un principio activo modificando el pH del entorno gastrico segun si la composicion farmaceutica se ingiere a una cantidad de dosificacion adecuada o en exceso. Se puede proporcionar una caracterlstica modificadora del pH mediante la inclusion de uno o mas ingredientes tamponantes y/o ingredientes antiacidos en la composicion farmaceutica. Una caracterlstica de solubilidad dependiente del pH puede alterar la liberacion y/o la absorcion de un principio activo conteniendo o liberando el principio activo farmaceutico, dependiendo del pH del entorno gastrico. Se puede proporcionar una caracterlstica de solubilidad dependiente del pH mediante la inclusion de uno o mas ingredientes solubles en acido en la composicion farmaceutica.
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Componentes
Principios activos farmaceuticos
Cualquier farmaco, sal de farmaco terapeuticamente aceptable, derivado de farmaco, analogo de farmaco, homdiogo de farmaco, o polimorfo se puede usar en la presente invencidn. Los farmacos adecuados para su uso con la presente invencidn se pueden encontrar en la Physician's Desk Reference, 59a Edicidn, cuyo contenido se incorpora por la presente por referencia. En una realizacidn, el farmaco es un farmaco administrado por via oral.
En determinadas realizaciones, se utilizan farmacos susceptibles de dependencia. Los farmacos comunmente susceptibles a la dependencia incluyen farmacos psicoactivos y analgesicos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, opioideos, opiaceos, estimulantes, tranquilizantes, sedantes, ansiollticos, narcdticos y farmacos que pueden producir dependencia psicoldgica y/o flsica. En una realizacidn, el farmaco para su uso en la presente invencidn puede incluir anfetaminas, compuestos similares a anfetaminas, benzodiazepinas, y metil fenidato o sus combinaciones. En otra realizacidn, la presente invencidn puede incluir cualquiera de los isdmeros resueltos de los farmacos descritos en el presente documento.
Un farmaco para su uso en la presente invencidn que puede ser susceptible de dependencia puede ser uno o mas de los siguientes: alfentanilo, anfetaminas, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, codelna, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodelna, dihidromorfina, difenoxilato, diprenorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, p-hidroxi-3- metilfentanilo, levo-a-acetilmetadol, levofanol, lofentanilo, meperidina, metadona, metilfenidato, morfina, nalbufina, nalmefeno, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, y tramodol, sales, derivados, analogos, homdlogos, sus polimorfos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
En otra realizacidn, un farmaco para su uso con la presente invencidn que puede ser susceptible de dependencia incluye uno o mas de los siguientes: bromhidrato de dextrometorfan (3-metoxi-17-meti-9a, 13a, 14a-morfinano monohidratado), N-{1-[2-(4-etil-5-oxo-2-tetrazolin-1-il)-etil]-4-metoximetil-4-piperidil}propionanilida (alfentanilo), acido 5,5-dialil barbiturico (alobarbital), alilprodina, alfaprodina, 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiacepina (alprazolam), 2-dietilaminopropiofenona (anfepramona), (±)-a-metil fenetilamina (anfetamina), 2-(a- metilfenetil-amino)-2-fenil acetonitrilo (anfetaminilo), acido 5-etil-5-isopentil barbiturico (amobarbital), anileridina, apocodelna, acido 5,5-dietil barbiturico (barbital), bencilmorfina, bezitramida, 7-bromo-5-(2-piridil)-1H-1,4- benzodiazepin-2(3H)-ona (bromazepam), 2-bromo-4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]-triazolo[4,3-
a][1,4]diazepina (brotizolam), 17-ciclopropilmetil-4,5a-epoxi-7a[(S)-1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil]-6-metoxi-6,14-endo- etanomorfinan-3-ol (buprenorfina), acido 5-butil-5-etil barbiturico (butobarbital), butorfanol, carbamato de (7-cloro-l,3- dihidro-1-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-3-il)-dimetilo (camazepam), (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1-propanol (catina/D-norpseudoefedrina), dxido de 7-cloro-N-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-ilamina-4 (clordiazepdxido), 7- cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,5-benzodiazepina-2,4(3H,5H)-diona (clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-1H-1,4-
benzodiazepin-2(3H)-ona (clonazepam), clonitazeno, acido 7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepina- 3-carboxllico (clorazepato), 5-(2-clorofenil)-7-etil-1-metil-1H-tieno[2,3-e][1,4]-diacepin-2(3H)-ona (clotiazepam), 10- cloro-11b-(2-clorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidrooxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiacepin-6(5H)-ona (cloxazolam), carboxilato de (-)-metil-[3p-benzoiloxi-2p(1aH,5aH)-tropano (cocalna), 4,5a-epoxi-3-metoxi-17-metil-7-morfinen-6a-ol (codelna), acido 5-(1-ciclohexenil)-5-etil barbiturico (ciclobarbital), ciclorfan, ciprenorfina, 7-cloro-5-(2-clorofenil)-1H-1,4- benzodiacepin-2(3H)-ona (delorazepam), desomorfina, dextromoramida, propionato de (+)-(1-bencil-3-dimetilamino- 2-metil-1-fenilpropilo) (dextropropoxifeno), dezocina, diampromida, diamorfona, 7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,4- benzodiacepin-2(3H)-ona (diazepam), 4,5a-epoxi-3-metoxi-17-metil-6a-morfinanol (dihidrocodelna), 4,5a-epoxi-17- metil-3,6a-morfiinandiol (dihidromorfina), dimenoxadol, dimefetamol [sic - Tr.Ed.], dimetil tiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, (6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol (dronabinol), eptazocina, 8-cloro-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (estazolam), etoheptazina, etil metil
tiambuteno, etil-[7-cloro-5-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-1,4-benzodiacepin-3-carboxilateo] (etil loflazepato), 4,5a-epoxi-3-etoxi-17-metil-7-morfinen-6a-ol (etilmorfina), etonitrazeno, 4,5a-epoxi-7a-(1-hidroxi-1-metilbutil)-6- metoxi-17-metil-6,14-endo-eteno-morfinan-3-ol (etorfina), W-etil-3-fenil-8,9,10-trinorbornan-2-ilamina (fencamfamina), 7-[2-(a-metilfenetilamino)-etil] teofilina (fenetilina), 3-(a-metilfenetilamino) propionitrilo (fenproporex), N-(1-fenetil-4- piperidil) propionanilida (fentanilo), 7-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (fludiazepam), 5- (2-fluorofenil)-1-metil-7-nitro-1H-1,4-benzodiacepin-2-(3H)-ona (flunitrazepam), 7-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-5-(2-
fluorofenil)-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (flurazepam), 7-cloro-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,4-benzodiacepin- 2(3H)-ona (halazepam), 10-bromo-11 b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11 b-tetrahidro[1,3]oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiacepin-
6(5H)-ona (haloxazolam), herolna, 4,5a-epoxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona (hidrocodona), 4,5a-epoxi-3-hidroxi- 17-metil-6-morfinanona (hidromorfona), hidroxipetidina, isometadona, hidroximetil morfinan, 11-cloro-8,12b-dihidro- 2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[1,3]oxazino[3,2-d] [1,4]benzodiacepin-4,7(6H)-diona (ketazolam), 1-[4-(3-hidroxifenil)-1- metil-4-piperidil]-1-propanona (ketobemidona), acetato de (3S,6S)-6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-ilo
(levacetilmetadol (LAAM)), (-)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona (levometadona), (-)-17-metil-3-morfinanol (levorfanol), levofenacil morfan, lofentanilo, 6-(2-clorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinilmetileno)-8-nitro-2H-imidazo [1,2a] [1,4]benzodiacepin-1(4H)-ona (loprazolam), 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona
(lorazepam), 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1-metil-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (lormetazepam), 5-(4-
clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (mazindol), 7-cloro-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-1 H-1,4-
benzodiacepina (medazepam), W-(3-cloropropil)-a-metilfenetilamina (mefenorex), meperidina, dicarbamato de 2-
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metil-2-propil trimetileno (meprobamato), meptazinol, metazocina, metilmorfina, N, a-dimetilfenetilamina
(metanfetamina), (±)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona (metadona), 2-metil-3-o-tolil-4(3H)-quinazolinona
(metacualona), metil-[2-fenil-2-(2-piperidil)acetato] (metil fenidato), acido 5-etil-1 -metil-5-fenil barbiturico (metil fenobarbital), 3,3-dietil-5-metil-2,4-piperidinadiona (metiprilon), metopon, 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-
imidazo[1,5-a][1,4]benzodiacepina (midazolam), 2-(benzhidrilsulfinil) acetamida (modafinilo), 4,5a-epoxi-17-metil-7- morfineno-3,6a-dioI (morfina), mirofina, (±)-trans-3-(1,1-dimetilheptil)-7,8,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H- dibenzo[b,d]piran-9(6aH)-ona (nabilona), nalbufeno, nalorfina, narcelna, nicomorfina, 1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4- benzodiacepin-2(3H)-ona (nimetazepam), 7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (nitrazepam), 7-cloro-5- fenil-1H-1,4-benzodiacepin-2-(3H)-ona (nordazepam), norlevorfanol, 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-hexanona
(normetadona), normorfina, norpipanona, el zumo coagulado de las plantas que pertenecen a las especies Papaver somniferum (opio), 7-cloro-3-hidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepin-2-(3H)-ona (oxazepam), (cis-trans)-10-cloro- 2,3,7,11b-tetrahidro-2-metil-11b-feniloxazolo [3,2-d] [ 1,4]benzodiacepin-6-(5H)-ona (oxazolam), 4,5a-epoxi-14- hidroxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona (oxicodona), oximorfona, plantas y partes de plantas de las plantas que pertenecen a las especies Papaver somniferum (la subespecie setigerum) (Papaver somniferum), papaveretum, 2- imino-5-fenil-4-oxazolidinona (pernolina), 1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-2,6-metano-3- benzazocin-8-ol (pentazocina), acido 5-etil-5-(1-metilbutil) barbiturico (pentobarbital), eti l-(1-m etil-4-fe n i l -4-pi peridi na- carboxilato) (petidina), fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, folcodelna, 3-metil-2-fenil morfolina (fenmetrazina), acido 5-etil-5-fenil barbiturico (fenobarbital), a,a-dimetil fenetilamina (fentermina), 7-cloro-5 -fenil-1-(2-propinil)-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (pinazepam), alcohol a-(2-piperidil)benzhidrllico(pipradol), 1'-(3- ciano-3,3-difenilpropil)[1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida (piritramida), 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-5-fenil-1H-1,4-
benzodiacepin-2(3H)-ona (prazepam), profadol, proheptazina, promedol, properidina, propoxifeno, N-(1-metil-2- piperidinoetil)-N-(2-piridil) propionamida, metil-{3-[4-metoxicarbonil-4-(N-fenilpropanoamido)piperidino]propanoato} (remifentanilo), acido 5-sec. -butil-5-etil barbiturico (secbutabarbital), acido 5-alil-5-(1-metilbutil) barbiturico (secobarbital), N-{4-metoximetil-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidil} propionanilida (sufentanilo), 7-cloro-2-hidroxi-metil-5- fenil-1H-1,4-benzodiacepin-2-(3H)-ona (temazepam), 7-cloro-5-(1-ciclohexenil)-1-metil-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)- ona (tetrazepam), etil-(2-dimetilamino-1 -fenil-3-ciclohexano-1-carboxilato) (tilidina (cis y trans)), tramadol, 8-cloro-6- (2-clorofenilo)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (triazolam), acido 5-(1-metilbutil)-5-vinil barbiturico (vinilbital), (1R*,2R*)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol, (1R,2R,4s)-2-[dimetilamino)metil-4-(p-
fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil) ciclohexanol, cada uno opcionalmente en la forma de los compuestos estereoisomericos correspondientes as! como los derivados correspondientes, especialmente esteres o eteres, y todos son compuestos fisiologicamente compatibles, especialmente sales y solvatos.
En una realizacion, una composicion farmaceutica de la presente invencion incluye uno o mas opioideos tales como hidrocodona, hidromorfona, morfina y oxicodona y/o sus sales, como el principio terapeuticamente activo. Normalmente, cuando se procesa en una forma farmaceutica adecuada, como se describe con mayor detalle a continuacion, el farmaco puede estar presente en dichas formas farmaceuticas en una cantidad normalmente prescrita, usualmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 por ciento basado en el peso peso, basandose en el peso total de la formulacion.
Con respecto a analgesicos en forma farmaceutica unitaria, dichos farmacos pueden estar presentes en una cantidad farmaceuticamente aceptable; las dosis estandar de dichos farmacos son generalmente conocidas en la tecnica y se divulgan, por ejemplo, en la United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 36-NF 31). Rockville, MD: United States Pharmacopeia Convention; 2013.
En algunas realizaciones, dichos farmacos pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 o 200 mg. En algunas realizaciones, el farmaco puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg o aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg. En algunas realizaciones, una forma farmaceutica contiene una cantidad adecuada de farmaco para proporcionar un efecto terapeutico.
En algunas realizaciones, un principio farmaceuticamente activo puede incluir un farmaco que tiene un Indice terapeutico estrecho. Los farmacos que tienen un Indice terapeutico estrecho pueden incluir, aunque no de forma limitativa, aminofilina, carbamazepina, clindamicina, clonidina, digoxina, disopiramida, difilina, guantidina, mesilato de isoetarina, isoproterenol, levotiroxina, carbonato de litio, metaproterenol, minoxidilo, oxitrifilina, fenitolna, pasosina, primidona, procainamida, gluconato de quinidina, teofilina, acido valproico, valproato de sodio y warfarina de sodio, y similares. Con respecto a los farmacos que tienen una dosis terapeutica estrecha en forma farmaceutica unitaria, dichos farmacos pueden estar presentes en una cantidad farmaceuticamente aceptable; las dosis estandar de dichos farmacos son generalmente conocidas en la tecnica y se divulgan, por ejemplo, en la United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 36-NF 31). Rockville, MD: United States Pharmacopeia Convention; 2013.
En algunas realizaciones, dichos farmacos pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0,025, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7,5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, y 250 mg. En algunas realizaciones, el farmaco puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 0,05 a aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, una forma farmaceutica contiene una cantidad adecuada de farmaco para proporcionar un efecto terapeutico.
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Componente soluble en soluciones acidas
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen uno o mas componentes que son solubles en soluciones acidas. Las soluciones acidas pueden considerarse aquellas que tienen un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 4. En algunas realizaciones, el componente soluble en acido es menos soluble en soluciones ligeramente acidas, neutras, y/o basicas, es decir, las que tienen un pH de mas de aproximadamente 4.
En algunas realizaciones, se incluye un componente soluble acido en una composition farmaceutica en la forma de una matriz con un principio activo farmaceutico. El ingrediente soluble en acido se incluye en la composicion farmaceutica en una cantidad suficiente para formar esta matriz. En algunas realizaciones, el principio activo queda secuestrado dentro del componente soluble en acido. El componente soluble en acido puede alterar la liberation del principio activo farmaceutico dependiendo del pH del entorno, que se aumenta o mantiene mediante el ingrediente tamponante y/o antiacido en funcion de la cantidad de la composicion farmaceutica ingerida: cuando la composicion farmaceutica se ingiere en una cantidad de dosificacion adecuada, el ingrediente tamponante del pH no esta presente en una cantidad para alterar o aumentar suficientemente el pH gastrointestinal, y el componente soluble en acido disuelve y libera el principio activo farmaceutico; cuando el componente farmaceutico se ingiere en una cantidad en exceso, el ingrediente tamponante del pH esta presente en una cantidad para aumentar el pH gastrointestinal, evitando por tanto que el ingrediente soluble en acido se disuelva y libere el principio activo farmaceutico.
En algunas realizaciones, se incluye un componente soluble en acido en la composicion farmaceutica en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 48 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 46 % en peso;

aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 44 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a
aproximadamente 42 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 40 % en peso;

aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 38 % en peso; aproximadamente 4 % en peso a
aproximadamente 36 % en peso; aproximadamente 6 % en peso a aproximadamente 34 % en peso;

aproximadamente 8 % en peso a aproximadamente 32 % en peso; aproximadamente 10 % en peso a
aproximadamente 30 % en peso; aproximadamente 12 % en peso a aproximadamente 28 % en peso;

aproximadamente 14 % en peso a aproximadamente 26 % en peso; aproximadamente 16 % en peso a
aproximadamente 24 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso;
aproximadamente 1 % en peso; aproximadamente 2 % en peso; aproximadamente 4 % en peso; aproximadamente 6 % en peso; aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 14 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 18 % en peso;
aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 24 % en peso;
aproximadamente 26 % en peso; aproximadamente 28 % en peso; aproximadamente 30 % en peso;
aproximadamente 32 % en peso; aproximadamente 34 % en peso; aproximadamente 36 % en peso;
aproximadamente 38 % en peso; aproximadamente 40 % en peso; aproximadamente 42 % en peso;
aproximadamente 44 % en peso; aproximadamente 46 % en peso; aproximadamente 48 % en peso; o aproximadamente 50 %.
Los ejemplos de componentes solubles en acido adecuados incluyen carbonato de calcio, quitosano, copollmeros cationicos de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo, y metacrilato de metilo, tales como, por ejemplo, Eudragit® E PO Eudragit® E100 y Eudragit® E 12.5, fosfato de calcio dibasico y tribasico, e hidroxido de magnesio.
Ingredientes tamponantes y/o antiacidos
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden uno o mas ingredientes tamponantes y/o antiacidos. Dicho ingrediente puede dar como resultado una elevation en el pH del estomago si la composicion farmaceutica se consume en cantidades adecuadas. En algunas realizaciones, dicho ingrediente puede dar como resultado una elevacion rapida y sostenida del pH del estomago a un pH de mas de aproximadamente 4 cuando la composicion farmaceutica se consume en cantidades adecuadas.
En algunas realizaciones, puede incluirse un ingrediente tamponante y/o antiacido en una cantidad tal que el pH del estomago no se vea alterado cuando la composicion farmaceutica se toma en cantidades terapeuticas adecuadas, pero de tal manera que el pH del estomago pueda elevarse cuando la composicion farmaceutica se ingiere en cantidades en exceso. se incluye un ingrediente tamponante y/o antiacido en la composicion farmaceutica en una cantidad de aproximadamente 45 % en peso a aproximadamente 95 % en peso; aproximadamente 50 % en peso a aproximadamente 90 % en peso; aproximadamente 55 % en peso a aproximadamente 85 % en peso; aproximadamente 60 % en peso a aproximadamente 80 % en peso; aproximadamente 65 % en peso a aproximadamente 75 % en peso; aproximadamente 45 % en peso; aproximadamente 50 % en peso;
aproximadamente 55 % en peso; aproximadamente 60 % en peso; aproximadamente 65 % en peso;
aproximadamente 70 % en peso; aproximadamente 75 % en peso; aproximadamente 80 % en peso;
aproximadamente 85 % en peso; aproximadamente 90 % en peso; o aproximadamente 95 %.
Los ejemplos de ingredientes tamponantes y/o antiacidos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa,
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hidroxido de aluminio, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subgalato de bismuto, subnitrato de bismuto, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibasico, aminoacetato de dihidroxialuminio, carbonato de dihidroxialuminio sodio, glicina, glicinato de magnesio, hidroxido de magnesio, oxido de magnesio, bicarbonato potasico, bicarbonato de sodio, tartrato de sodio potasio, fosfato de sodio tribasico y fosfato tricalcico.
En algunas realizaciones, un ingrediente puede actuar como un ingrediente soluble en acido y un ingrediente tamponante y/o antiacido. Los ejemplos de dichos ingredientes adecuados incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico y tribasico, e hidroxido de magnesio.
Ingredientes adicionales
La presente invention puede incluir tambien opcionalmente otros ingredientes para potenciar la fabrication de la forma farmaceutica a partir de una composition farmaceutica de la presente invencion y/o alterar el perfil de liberation de una forma farmaceutica que incluye una composicion farmaceutica de la presente invencion.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen una o mas cargas / diluyentes farmaceuticamente aceptables. En una realization, Avicel PH (Celulosa microcristalina) es una carga utilizada en la formulation. El Avicel PH puede tener un tamano de partlculas promedio que varla de 20 a aproximadamente 200 pm, preferentemente de aproximadamente 100 pm. Los intervalos de densidad de 1,512-1,668 g/ cm3. El Avicel PH deberla tener un peso molecular de aproximadamente 36.000. La eficacia del Avicel PH es optima cuando este esta presente en una cantidad de entre aproximadamente 10 a 65 por ciento, en peso sobre una base solida, de la formulacion. Las cargas tlpicas pueden estar presentes en cantidades de 10 a 65 por ciento en peso sobre una base en peso seco de la composicion total. Otros ingredientes pueden incluir azucares y/o polioles. Se puede incluir tambien lactosa que tenga un tamano de partlculas de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,9 g/ml.
En algunas realizaciones de la invencion, las cargas pueden estar presentes a aproximadamente 10 a 65 por ciento en peso sobre una base en peso seco, tambien funcionan como aglutinantes en que no solo transmiten propiedades cohesivas al material de la formulacion, sino que tambien pueden aumentar el peso unitario de una formulacion compresible directamente (como se describe a continuation para conseguir un peso de la formulacion aceptable para la compresion directa. En algunas realizaciones, las cargas adicionales necesarias no proporcionan el mismo nivel de propiedades cohesivas que los aglutinantes seleccionados, pero pueden contribuir a la homogeneidad de la formulacion y resistir la segregation de la formulacion una vez mezclada. Ademas, las cargas preferidas no tienen un efecto perjudicial sobre la fluidez de la composicion o el perfil de disolucion de los comprimidos formados.
En una realizacion, la presente invencion puede incluir uno o mas disgregantes farmaceuticamente aceptables. Dichos disgregantes son conocidos por un tecnico experto. En la presente invencion, los disgregantes pueden incluir, aunque no de forma limitativa, almidon glicolato de sodio (Explotab®) que tiene un tamano de partlculas de aproximadamente 104 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,756 g/ml, almidon (por ejemplo, Starch 21) que tiene un tamano de partlculas de aproximadamente 2 a aproximadamente 32 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,462 g/ml, Crospovidone® que tiene un tamano de partlculas de aproximadamente 400 micrometres y una densidad de aproximadamente 1,22 g/ml, y croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol) que tiene un tamano de partlculas de aproximadamente 37 a aproximadamente 73,7 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,529 g/ml. El disgregante seleccionado debe contribuir a la compresibilidad, la fluidez y la homogeneidad de la formulacion. Ademas, el disgregante puede minimizar la segregacion y proporcionar un perfil de liberacion inmediata a la formulacion. En algunas realizaciones, el(los) disgregante(s) estan presentes en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 por ciento en peso sobre una base solida de la formulacion compresible directamente. Asimismo, los antiacidos anadidos a las formulaciones pueden ayudar en la disgregacion del comprimido cuando el comprimido se introduce en un entorno a pH bajo mediante la efervescencia de un ingrediente antiacido, reduciendo potencialmente por tanto los requisitos de disgregantes adicionales.
En una realizacion, la presente invencion puede incluir uno o mas agentes deslizantes farmaceuticamente aceptables, incluyendo, aunque no de forma limitativa, dioxido de sllice coloidal. En una realizacion, el dioxido de sllice coloidal (Cab-O-Sil®) que tiene una densidad de aproximadamente 0,029 a aproximadamente 0,040 g/ml puede utilizarse para mejorar las caracterlsticas de flujo de la formulacion. Se pueden proporcionar dichos agentes deslizantes en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 por ciento en peso de la formulacion sobre una base solida. Se entendera, basandose en la presente invencion, sin embargo, que aunque el dioxido de silicio coloidal es un agente deslizante concreto, se podrlan utilizar otros agentes deslizantes que tienen propiedades similares que son conocidos o que estan en desarrollo que son compatibles con otros excipientes y el principio activo en la formulacion y que no alteran significativamente la fluidez, la homogeneidad y la compresibilidad de la formulacion.
En una realizacion, la presente invencion puede incluir uno o mas lubricantes farmaceuticamente aceptables, incluyendo, aunque no de forma limitativa, estearato de magnesio. En una realizacion, el estearato de magnesio tiene un tamano de partlculas de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 micrometres y una densidad de
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aproximadamente 1,00 a aproximadamente 1,80 g/ml. En una realizacion, el estearato de magnesio puede contribuir a reducir la friccion entre una pared del molde y una composition farmaceutica de la presente invention durante la compresion y puede facilitar la eyeccion de los comprimidos, facilitando por tanto el procesamiento. En algunas realizaciones, el lubricante resiste la adhesion a granetes y moldes y/o ayuda en el flujo del polvo en una tolva y/o en un molde. En una realizacion de la presente invencion, se usa estearato de magnesio que tiene un tamano de partlculas de entre aproximadamente 5 a aproximadamente 50 micrometros y una densidad de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,1 g/ml en una composicion farmaceutica. En determinadas realizaciones, un lubricante debe conformarse entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 por ciento en peso de la formulation sobre una base solida. Los lubricantes adecuados son estables y no polimerizan en la formulation una vez combinados. Otros lubricantes conocidos en la tecnica o en desarrollo que presentaran propiedades aceptables o comparables incluyen acido estearico, aceites hidrogenados, estearil fumarato de sodio, polietilenglicoles y Lubritab®.
En determinadas realizaciones, los criterios mas importantes para la selection de los excipientes son que los excipientes deben alcanzar una buena uniformidad de contenido y liberar el principio activo segun se desee. Los excipientes, teniendo excelentes propiedades de union y homogeneidad, as! como una buena compresibilidad, cohesividad y fluidez en forma mezclada, minimizan la segregation de polvos en la tolva durante la compresion.
Formas farmaceuticas de liberation de farmaco controlada
Tal como se describe en el presente documento, las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion pueden formularse para ralentizar o bloquear la liberacion y la posterior absorcion de dosis excesivas de un principio activo farmaceutico. En algunas realizaciones, una formulacion farmaceutica puede disenarse con caracterlsticas que modifican el pH y/o una caracterlstica de solubilidad dependiente del pH. Una caracterlstica modificadora del pH puede alterar la liberacion y/o la absorcion de un principio activo modificando el pH del entorno gastrico segun si la composicion farmaceutica se ingiere en una cantidad de dosificacion adecuada o en exceso. Se puede proporcionar una caracterlstica modificadora del pH mediante la inclusion de uno o mas ingredientes tamponantes y/o ingredientes antiacidos en la composicion farmaceutica. Una caracterlstica de solubilidad dependiente del pH puede alterar la liberacion y/o la absorcion de un principio activo conteniendo o liberando el principio activo farmaceutico, dependiendo del pH del entorno gastrointestinal. Se puede proporcionar una caracterlstica de solubilidad dependiente del pH mediante la inclusion de uno o mas ingredientes solubles dependiendo del pH en la composicion farmaceutica.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica puede formularse de tal manera que cuando la composicion se toma en cantidades adecuadas, una caracterlstica modificadora del pH tiene un impacto mlnimo (es decir, el pH del entorno gastrico no esta sustancialmente modificado o se mantiene a un nivel deseable) y una caracterlstica de solubilidad dependiente del pH tiene un impacto maximo (es decir, el principio activo farmaceutico se libera), permitiendo por tanto la liberacion y/o la absorcion del principio activo. Sin embargo, cuando la composicion farmaceutica se ingiere en exceso, en algunas realizaciones, la composicion se formula de tal manera que la caracterlstica modificadora del pH tiene un impacto maximo (es decir, el pH del entorno gastrico se aumenta) y la caracterlstica de solubilidad dependiente del pH tiene un impacto mlnimo ( es decir, el ingrediente de solubilidad en acido no es soluble y por tanto no se disuelve), proporcionando de este modo una liberacion impedida y/o una absorcion del principio activo.
En alguna realizacion, se puede preparar una composicion farmaceutica mediante una mezcla Intima del principio activo farmaceutico con un(os) ingrediente(s) soluble(s) en acido mediante cualquier proceso adecuado (es decir, granulation en seco o en humedo, extrusion en fundido caliente, etc.) de tal manera que se forma una matriz particulada en una forma particulada. La liberacion del farmaco a partir de esta matriz puede controlarse a continuation mediante el entorno de pH intermedio que rodea la matriz cuando se ingiere la composicion farmaceutica. En un entorno de pH bajo (es decir, pH 1-4) la matriz puede disolverse probablemente y liberar el farmaco rapidamente; sin embargo, en un entorno de pH mayor (es decir, pH > 4) es probable que la matriz sea insoluble y la liberacion del farmaco se retardara y estara potencialmente incompleta, disminuyendo por tanto el nivel del farmaco absorbido.
En algunas realizaciones, para una dosis unitaria individual, la cantidad requerida de matriz de farmaco soluble en acido se mezcla ademas con un(os) ingrediente(s) tamponante(s) y/o antiacido(s) en una cantidad suficiente de tal manera que cuando se ingiere la dosis unitaria individual, el(los) ingrediente(s) tamponante(s) y/o antiacido(s) neutrarizara(n) el pH del estomago hasta un punto en el que el pH del estomago permanece en un intervalo entre pH 1-4. La mezcla de matriz/antiacido/tampon soluble en acido puede formarse en una forma farmaceutica solida tal como un comprimido o capsula aunque sin limitarse a dichas formas farmaceuticas.
Como resultado, se puede formular una composicion farmaceutica con una caracterlstica modificadora del y un pH dependiente de la caracterlstica de solubilidad de tal manera que, en condiciones de dosificacion normales (es decir, uno o dos comprimidos), cuando se ingiere una unica dosis, El(los) ingrediente(s) del tampon/antiacido neutralizan una parte del acido estomacal, sin embargo, el acido estomacal permanece en un intervalo entre pH 1-4. En estas condiciones, la matriz de farmaco soluble en acido es soluble en el entorno acido del estomago y el farmaco puede
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liberarse rapidamente en el estomago y absorberse en el torrente sangulneo.
En condiciones cuando se ingieren dosis en exceso, de forma intencionada como no intencionada, (es decir, tres comprimidos o mas), la cantidad de ingrediente(s) de tampones y/o antiacidos procedentes de la ingestion en exceso puede no ser suficiente para producir un aumento rapido y sostenible en el pH del estomago (> pH 4). por tanto, la matriz de farmaco soluble en acido puede ser menos soluble en el entorno de pH mayor del estomago y puede suprimirse la liberacion de farmaco procedente de la matriz. En algunas realizaciones, la supresion del farmaco a partir de la matriz soluble en acido esta ayudada adicionalmente por el transito gastrointestinal, que puede transferir las partlculas de la matriz soluble en acido en el intestino y el tracto gastrointestinal inferior que tiene entornos de pH altos biologicamente controlados (es decir, pH 5,5 - 8). La supresion total de la liberacion de farmaco de su ingestion en exceso da como resultado un perfil farmacocinetico con un aumento en la Tmax y una disminucion en la Cmax cuando se compara con una dosis oral igual que libera el farmaco en el pH normal del estomago (es decir, pH 1-4).
Las formulaciones y formas farmaceuticas adecuadas de la presente invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, polvo, pastillas, plldoras, supositorios, geles, capsulas de gelatina blanda, capsulas y comprimidos preparados por compresion fabricados a partir de una composicion farmaceutica de la presente invencion. las formas farmaceuticas pueden ser de cualquier forma, incluyendo una forma regular o irregular dependiendo de las necesidades del tecnico experto.
Los comprimidos preparados por compresion que incluyen las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden ser comprimidos de compresion directa o comprimidos sin compresion directa. En una realizacion, se puede preparar una forma farmaceutica de la presente invencion mediante granulacion en humedo, y granulacion en seco (compactacion con rodillo o golpeteo). El metodo de preparacion y el tipo de excipientes se seleccionan para dar las caracterlsticas flsicas deseadas a la formulacion de comprimido que permiten la compresion rapida de los comprimidos. Tras la compresion, los comprimidos deben tener un numero de atributos adicionales tales como la apariencia, dureza, capacidad de desintegracion, y un perfil de disolucion aceptable.
La eleccion de las cargas y otros excipientes dependen normalmente de las propiedades flsicas y qulmicas del farmaco, el comportamiento de la mezcla durante el procesamiento, y las propiedades de los comprimidos finales. Se entiende que el ajuste de dichos parametros queda comprendido en la comprension general de un experto en la materia relevante. Las cargas y excipientes adecuados se han descrito con mas detalle anteriormente.
La fabrication de una forma farmaceutica de la presente invencion puede implicar la compresion directa y los metodos de granulacion en humedo y seco, incluyendo la compactacion con golpeteo y rodillo.
En algunas realizaciones, se pueden secuestrar uno o mas componentes, como se describe en la publication de solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 2012/0202839.
La presente invencion se puede usar para fabricar formulaciones de liberacion inmediata, y liberacion de farmacos controlada. Las formulaciones de liberacion controlada pueden incluir preparaciones de dosificacion oral solida de liberacion retardada, liberacion bimodal y trimodal, liberacion extendida y continua.
Como se usa en el presente documento, se entiende que el termino "aproximadamente" significa ±10 % del valor de referencia. Por ejemplo, se entiende que "aproximadamente 45 % significa literalmente 40,5 % a 49,5 %.
Como se usa en el presente documento, se entiende que el termino bioequivalencia significa uno o mas de Cmax, Tmax, o el area bajo la curva de concentration "ABC" de un farmaco esta comprendida de 75 % a 120 % del mismo marcador para un farmaco de referencia.
Determinados aspectos de la presente invencion pueden entenderse mejor como se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que se entienden a modo de ilustracion y no de limitation.
Ejemplo 1 (Ejemplo de referencia)
Se prepararon dos recipientes de disolucion: un recipiente que contenla 25 mEq de HCl y un unico comprimido antiacido de carbonato de calcio comercialmente disponible (Tums®), y el otro recipiente contenla 25 mEq de HCl y cinco comprimidos antiacidos de carbonato de calcio. Se controlo el pH en cada recipiente y los resultados se muestran en la Figura 1. Para el unico comprimido, el comprimido se hizo reaccionar completamente en aproximadamente 30 minutos y la disolucion del unico comprimido no mostro cambios en el pH. Sin embargo, la introduction de cinco comprimidos dio como resultado un aumento relativamente rapido en 10 minutos hasta un pH mayor de 4,5 y despues de 90 minutos, se observo una cantidad considerable de solido no resuelto en el recipiente. Por lo tanto, esto ha mostrado que el carbonato de calcio a un nivel bajo (500 mg) podrla disolverse completamente con poco efecto sobre el pH, pero con cantidades en exceso de carbonato de calcio se produce un rapido aumento del pH creando un entorno de pH alto, en el que el carbonato de calcio presenta baja solubilidad. El carbonato de calcio ha mostrado una capacidad como un modificador del pH y una solubilidad dependiente del pH.
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Ejemplo 2
Un reto al que se enfrenta el diseno de las formas farmaceuticas de autoregulacion es instituir la regulacion (es decir, la liberacion retardada o incompleta) a pH elevado sin comprometer la tasa de liberacion rapida deseada asociada con los comprimidos de liberacion inmediata cuando se toma una unica dosis. Se evaluo el carbonato de calcio en comprimidos de matriz de mezcla directa y en comprimidos de granulacion en seco que contenlan alprazolam, donde el carbonato de calcio contenido en el granulo controla la liberacion del farmaco y el carbonato de calcio fuera del granulo afecta el cambio del pH. Ambas estrategias dieron como resultado una liberacion retardada de alprazolam en comprimidos unicos a un pH mayor (aprox. pH 6) en comparacion con un pH bajo (pH1), sin embargo, en este caso, la separacion debida a la liberacion no fue tan alta como se deseaba (Figura 2). Sin embargo, Los resultados demuestran que se puede usar un granulo para controlar la liberacion del farmaco dependiendo del entorno del pH. Los granulos pueden consistir en el farmaco junto con un componente funcional que inhibe la erosion o desintegracion a pH elevado de tal manera que se observa la liberacion retardada y/o incompleta del farmaco. La parte extragranular del comprimido puede contener principalmente agentes controladores del pH, que es necesario que se liberen y reacciones rapidamente.
Ejemplo 3
Eudragit® E PO (EPO) es un copollmero cationico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo, y metacrilato de metilo. La bibliografla tecnica indica que este pollmero es soluble en acido, hasta pH 5; por encima de pH 5 se hincha mas bien que se disuelve. Se prepararon granulaciones en seco que contenlan 5 % de alprazolam en pollmero EPO y se recogieron fracciones de un tamano a malla -16 y malla +20 (16/20) y a malla -20 y malla +30 (20/30). Se llevo a cabo la disolucion de las fracciones de tamano granulacion tanto a pH bajo (pH 1,5). donde EPO es soluble como a pH alto (pH 6) donde EPO es menos soluble. En la Figura 3 se muestran los resultados. a pH bajo, sin tener en cuenta el tamano de partlculas, se produce una liberacion rapida y completa de alprazolam en 15 minutos. Sin embargo a pH alto, la liberacion de alprazolam esta significativamente retardada y es incompleta para ambas fracciones de tamano, pero ligeramente elevada para la fraccion mas pequena. Debe senalarse que esta simulacion de disolucion representa una condicion de pH estatica a los extremos de pH potenciales si el comprimido se toma como se indica (pH 1) y en exceso (pH 6). El siguiente ejemplo examina un sistema modificador del pH que no altera el pH cuando se toma como se indica pero aumentara rapidamente el pH cuando se ingiere en exceso.
Ejemplo 4
Los ensayos posteriores para usar carbonato de calcio como el agente principal modificador del pH dieron como resultado una liberacion relativamente rapida de alprazolam en 15 minutos a partir de granulos de alprazolam/EPO al 5 % (60 %). Aunque se observo previamente el cambio de pH a pH 5 para el carbonato de calcio en 10 minutos (Figura 1) puede haber sido percibido rapido, dado que la liberacion de alprazolam es tambien rapida y se completa en 15 minutos, el carbonato de calcio puede no producir un cambio de pH suficientemente rapido para los granulos de alprazolam/EPO. En una experimentacion mas inicial, se ha mostrado que el bicarbonato de sodio tiene un efecto sobre el pH mas rapido, aumentando el medio acido desde un pH 1 a un pH 6 en menos de 2 minutos. Por tanto, se anadio bicarbonato de sodio a una formulacion prototipo principalmente para controlar la elevacion rapida del pH y carbonato de calcio para un control mas continuo del pH elevado. En la tabla siguiente se muestra una formulacion representativa de la invencion:
Componente
% en peso Peso (mg)
Alprazolam (5 %) en Eudragit E PO (20/30)
3,195 20,00
Bicarbonato sodico
79,87 500,0
Carbonato de calcio DC
15,97 100,0
Estearato de magnesio
0,958 6,0
Total
100 626,0
La formulacion prototipo se empastillo y se llevo a cabo un ensayo dinamico don los agentes modificadores del pH se contuvieron en los comprimidos y reaccionaron dinamicamente en medio de HCl 0,55 N (aproximadamente pH 1,6). Se ensayaron y compararon multiples dosis de comprimidos con autorregulacion as! como una unica dosis con autorregulacion. Se vigilo el pH del medio de disolucion y la liberacion del farmaco. Como se muestra en la Figura 4, se observo un rapido aumento en el pH en los comprimidos multiples del prototipo con un aumento a pH 6 que se produce en menos de dos minutos. Por tanto, un rapido aumento del pH puede verse alterado por los agentes modificadores del pH contenidos en el comprimido.
Asimismo, tal y como se muestra en la Figura 5, un unico comprimido libera alprazolam en 15 minutos mostrando que la caracterlstica de liberacion inmediata de un unico comprimido no se ve afectada por el sistema de autorregulacion alojado. Sin embargo, multiples comprimidos con autorregulacion muestran aproximadamente una unica dosis liberada en 15 minutos con una liberacion retardada del alprazolam en exceso en aproximadamente 2
horas. Por comparacion, multiples comprimidos sin autoregulacion muestran que la dosis completa de alprazolam (aproximadamente 9 mg) se libera en aproximadamente 15 minutos, mientras que solo un 20 % de alprazolam se libera en multiples comprimidos con autoregulacion en el mismo punto temporal. De manera clara, los comprimidos prototipo de alprazolam con autorregulacion han mostrado una unica dosis de alprazolam como se pretende, pero 5 multiples comprimidos muestran un retardo de la liberacion de las dosis en exceso en comparacion con las dosis en exceso sin autorregulacion.

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Una composition farmaceutica que impide el abuso de farmacos, que comprende:
    a. un principio farmaceuticamente activo;
    b. un ingrediente soluble en acido que comprende un copollmero cationico a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo; y
    c. un ingrediente tamponante que comprende carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, oxido de magnesio, fosfato de sodio tribasico o sus combinaciones;
    en la que el ingrediente soluble en acido y el ingrediente tamponante retardan la liberation del principio farmaceuticamente activo cuando la composition se ingiere excediendo una dosificacion prevista, en donde el ingrediente tamponante esta presente en una cantidad del 45 % en peso al 95 % en peso de la composition farmaceutica, y en donde el principio farmaceuticamente activo esta contenido en una matriz del ingrediente soluble en acido.
  2. 2. La composition de la revindication 1, en la que el principio farmaceuticamente activo comprende un farmaco susceptible a drogodependencia.
  3. 3. La composition de la revindication 1, en la que el principio farmaceuticamente activo comprende un farmaco que tiene un Indice terapeutico estrecho.
  4. 4. La composition de la revindication 1, en la que el ingrediente soluble en acido esta presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso de la composition farmaceutica.
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