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ES2683519T3 - Inhibidores de la acetilcolinesterasa de acción central para la prevención y/o el tratamiento de neuropatías quimioinducidas y de sus síntomas, composiciones, usos, métodos y estuche correspondientes - Google Patents

Inhibidores de la acetilcolinesterasa de acción central para la prevención y/o el tratamiento de neuropatías quimioinducidas y de sus síntomas, composiciones, usos, métodos y estuche correspondientes Download PDF

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ES2683519T3
ES2683519T3 ES15711153.5T ES15711153T ES2683519T3 ES 2683519 T3 ES2683519 T3 ES 2683519T3 ES 15711153 T ES15711153 T ES 15711153T ES 2683519 T3 ES2683519 T3 ES 2683519T3
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ES
Spain
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composition
donepezil
treatment
centrally acting
group
Prior art date
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Active
Application number
ES15711153.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Eschalier
Jérémy FERRIER
David Balayssac
Fabien MARCHAND
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre Hospitalier Universitaire de Clermont Ferrand
Universite dAuvergne
Original Assignee
Centre Hospitalier Universitaire de Clermont Ferrand
Universite dAuvergne
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Publication date
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Abstract

Composición para su uso en el tratamiento y/o prevención de neuropatías quimioinducidas y de sus síntomas, comprendiendo dicha composición al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de acción central seleccionada entre el grupo que comprende donepezilo, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus enantiómeros farmacéuticamente aceptables, y siendo dicha neuropatía quimioinducida una neuropatía inducida por un compuesto antineoplásico seleccionado entre una sal de platino, bortezomib, talidomida, un veneno del huso mitótico o su mezcla.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de la acetilcolinesterasa de accion central para la prevencion y/o el tratamiento de neuropatias quimioinducidas y de sus smtomas, composiciones, usos, metodos y estuche correspondientes
1. Campo de la invencion
El campo de la invencion es el de la prevencion y/o el tratamiento de una o varias neuropatias quimioinducidas, especialmente la prevencion y/o el tratamiento de una o varias neuropatias inducidas por las quimioterapias. De este modo, podran ser una diana smtomas tales como el dolor, asf como otras alteraciones de la sensibilidad asociadas a dichas neuropatias. Mas concretamente, la invencion se refiere al uso de al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central en la prevencion y/o el tratamiento de neuropatfas inducidas por las quimioterapias; una composicion que comprende dicho inhibidor para la prevencion y/o tratamiento de las neuropatfas inducidas por quimioterapias.
2. Tecnica anterior
El cancer es una de las primeras causas de mortalidad y su prevalencia aumenta con la edad de la poblacion. En particular, el cancer colorrectal ocupa el tercer lugar entre los canceres de diagnostico mas frecuente en los pafses industrializados (fuente: Institut National du Cancer, actualizacion del 27/12/2012). Uno de los tratamientos indicados para el cancer colorrectal avanzado es la asociacion de una sal de platino (oxaliplatino) con 5-fluorouracilo y acido folmico. Este tratamiento se conoce con el nombre de protocolo FOLFOX4.
El oxaliplatino (cis[(1R, 2R)-1,2-ciclohexanodiamina-N, N'] [oxaloto (2)O, O'] platino) es una sal de platino de tercera generacion sucesora del cisplatino y del carboplatino. Se han expedido autorizaciones de comercializacion de este principio activo para el tratamiento del cancer colorrectal. Tambien se han realizado estudios vinculados al tratamiento de cancer de ovario y de estomago. El cisplatino sigue estando indicado para el tratamiento del cancer de pulmon no microcftico, algunos sarcomas y cancer de ovario. El carboplatino esta autorizado para el tratamiento de canceres de ovario, del pulmon, de mama, de la vesmula, del esofago, del endometrio y de los canceres ORL.
El oxaliplatino tiene la ventaja de ser menos nefrotoxico que el cisplatino y menos hemotoxico que el carboplatino. Sin embargo, esta molecula no esta desprovista de efectos indeseables.
Ademas de la fatiga, las nauseas y los trastornos digestivos ocasionados habitualmente por las quimioterapias, el principal factor limitante del oxaliplatino es su neurotoxicidad, superior a la observada con quimioterapias basadas en cisplatino y carboplatino. Esta se caracteriza habitualmente por una neurotoxicidad aguda observada en aproximadamente el 90% de los pacientes tratados, es decir, una neurotoxicidad que aparece entre algunas horas y algunos dfas despues de cada administracion de oxaliplatino.
De forma mas concreta, la neurotoxicidad del oxaliplatino se manifiesta, especialmente durante su fase aguda, como una neuropatfa caracterizada por parestesias y una disestesia inducida por fno en las manos, la garganta, la boca y las mejillas, entumecimientos (Raymond et al., Ann Oncol, 1998, 9 (10): 1053-1071) asf como una hipersensibilidad mecanica y termica (Binderetal, EurJ Cancer. 2007 Dic.; 43(18):2658-63; Attal et al., Pain. 2009 Ago; 144(3):245-52).
Esta neurotoxicidad toma seguidamente un caracter cronico a medida que progresa el tratamiento. Los estudios clmicos han demostrado que aproximadamente del 50% al 70% de los pacientes desarrollan una neuropatfa periferica persistente e invalidante, analoga a la observada con quimioterapias de tipo carboplatino y/o cisplatino. Este tipo de neurotoxicidad se traduce por un ambito principalmente sensorial, una persistencia de la parestesia y las sensaciones de entumecimiento entre los ciclos de quimioterapia, asf como dolores espontaneos. En los casos mas graves, los pacientes desarrollan una ataxia sensorial acompanada de una perdida de la sensibilidad superficial y profunda que afectan el mas mmimo gesto de la vida cotidiana. Un estudio reciente (Park et al, Oncologist. 2011; 16(5):708-16) ha demostrado, sin embargo, que la neuropatfa se convierte en persistente en aproximadamente el 80% de los pacientes afectados, y que podna evolucionar para quedarse mucho despues de finalizar el tratamiento con oxaliplatino y/o con cisplatino.
El dolor neuropatico es un smtoma de la neuropatfa, definido como un dolor secundario a una lesion o a una patologfa que afecta al sistema somatosensorial. Es posterior a las lesiones perifericas (fibras nerviosas aferentes) o centrales (centros nerviosos implicados en la transmision y/o la regulacion del mensaje doloroso, por ejemplo, en el talamo).
Las etiologfas del dolor neuropatico son diversas. Pueden estar producidas por una lesion ffsica como en el caso de un accidente, una intervencion quirurgica, una amputacion (miembro fantasma). Tambien pueden ser quimioinducidas, como es debido a un abuso de alcohol, una intoxicacion con metales (arsenico o talio, por ejemplo), la exposicion a un agente qrnmico ambiental (organofosforado, por ejemplo), un medicamento, una toxina fungica o bacteriana. Tambien pueden ser posteriores a una patologfa adquirida o hereditaria (por ejemplo, una amilosis, el smdrome de Guillain-Barre, una infeccion por VIH, una infeccion bacteriana, zoster, herpes, diabetes, una enfermedad autoinmunitaria y/o una enfermedad de Fabry).
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Los mecanismos fisiopatologicos responsables de los dolores neuropaticos aun no se conocen bien. Algunos estudios han puesto de manifiesto la implicacion, entre otros, de los receptores GABA, de los transportadores de K+/Cl-, una perturbacion de la homeostasia del Cl-, y/o del cotransportador KCC2 (Ferrini F et al, Neural Plast, 2013:429815; Asiedu MN et al, J. Pain, 2014 Ene 9), una disminucion del mdice de serotonina (Sumpton JE et al, Handb Clin Neurol 2014; 119:513-27), la implicacion del sitio de union a ATP de los receptores P2X (Chataigneau et al, Front Cell Neurosci, 2013 (30) 7-273), la variacion de la expresion de diferentes canales de iones durante la neuropatfa inducida por oxaliplatino (Descoeurar et al, Embo Molecular Medicine, 2011 3(5): 266-278), y/o una alteracion funcional en el funcionamiento de la barrera hematonerviosa (Lim TK et al, Pain. 2014 May; 155(5):954-67).
De este modo, existe una heterogeneidad importante entre los mecanismos moleculares y celulares originarios de las neuropatias. Estos mecanismos fisiopatologicos son a veces muy diferentes dependiendo de la etiologfa. Por ejemplo, se ha mostrado una implicacion diferencial de algunos segundos mensajeros en las neuropatfas postraumaticas, en comparacion con las neuropatfas quimioinducidas (Aley y Levine, Neuroscience. 2002; 111(2):389-97). Estos dos tipos de neuropatfas, aunque comparten smtomas comunes, deben considerarse como smdromes muy distintos. Esta clasificacion secundaria resulta ser, por tanto, algo fundamental, y esto tambien se refleja en los tratamientos farmacologicos. Efectivamente, aunque algunas moleculas hayan recibido autorizacion para el tratamiento del dolor neuropatico postraumatico, ninguna de ellas ha demostrado una eficacia notable para aliviar el dolor neuropatico quimioinducido. Este es el caso, por ejemplo, de la amitriptilina y de la gabapentina que se recomiendan, sin embargo, como tratamiento de primera lmea de los dolores neuropaticos postraumaticos (Piano et al., Pain practice, 2014) pero que no proporcionan ningun alivio a pacientes tratados con oxaliplatino (Kautio et al., J. of pain and symptom management, 2008; Mitchell et al., Clin. Colorectal Cancer, 2006).
De este modo, la neuropatfa es un termino generico que abarca diferentes smtomas no espedficos, tal como el termino "cancer" designa la proliferacion celular anomala y patologica en un tejido sano sin prejuzgar, sin embargo, la causa, los smtomas, la histologfa y el tratamiento a administrar al paciente.
Por tanto, es cientfficamente incorrecto poner al mismo nivel todas las neuropatfas (postraumaticas, por lesion, quimioinducidas) sin tener en cuenta su etiologfa y los mecanismos biologicos afectados. En otras palabras, y como ejemplo, un smtoma individual como la hipersensibilidad al frio no puede vincularse, desde un punto de vista razonable, a un unico mecanismo biologico, una causa unica y, por tanto, un tratamiento unico.
Como se ha senalado anteriormente, los dolores neuropaticos de origen traumatico son diferentes de las neuropatfas quimioinducidas y de los dolores asociados con las neuropatfas quimioinducidas.
Por ejemplo, la mayona de los analgesicos utilizados para el dolor neuropatico (mayoritariamente de origen traumatico) no tienen efecto, o solo escaso efecto, en las neuropatfas quimioinducidas salvo la duloxetina (Finnerup et al., Lancet Neurol. 2015 Jan; S1474-4422(14)70251-0); Hershman et al., J Clin Oncol. 2014 Jun 20; 32(18):1941-67).
En otras palabras, en el caso de los modelos animales, incluso aunque aparezcan smtomas comunes (problemas de sensibilidad), la fisiopatologfa de estas neuropatfas traumaticas (ligadura del nervio ciatico), metabolicas (diabetes) y toxicas (antineoplasicos) es diferente: expresion o no de protemas quinasa, expresion o no de receptores de NMDA... (Aley et Levine, Neuroscience. 2002; 111(2):389-97). Sin embargo, es el mecanismo resenado el que condiciona el tratamiento, y no el smtoma.
Para ilustrar este punto con un ejemplo de la vida diaria, es falso vincular un dolor abdominal con una unica causa (colico, intoxicacion, enfermedad autoinmunitaria, cancer) y, por tanto, a un unico tratamiento (antiespasmodico, antibiotico, inmunosupresor, quimioterapia).
En lo que respecta a las neuropatfas (especialmente los dolores neuropaticos y trastornos de la sensibilidad asociados) inducidas por quimioterapias tales como las sales de platino, parece que estanan relacionadas, de forma directamente dependiente, con la duracion del ciclo y la dosis administrada. En consecuencia, para limitar, incluso suprimir los smtomas de las neuropatfas inducidas por tratamientos con sales de platino, se procede en la actualidad a una adaptacion posologica; es decir, una disminucion de las dosis administradas de las sales de platino, una separacion de los ciclos, incluso la interrupcion de los ciclos. Sin embargo, esta adaptacion posologica -aunque permite limitar, en algunos casos, incluso prevenir, los dolores neuropaticos inducidos- comprometen las posibilidades de remision y supervivencia del paciente.
Ademas de las sales de platino, otros compuestos, de tipo farmaco o no farmaco, conllevan neuropatfas. En particular, algunos medicamentos utilizados en quimioterapia tales como el bortezomib, la talidomida y los venenos del huso mitotico tambien inducen neuropatfas.
Como ejemplo de compuestos no de farmaco que tienen neurotoxicidad, se pueden citar el alcohol, el arsenico, el talio, los compuestos organofosforados, etc.
Hasta el momento, los tratamientos se centran en reducir los smtomas uno por uno, sin llegar necesariamente a actuar mas arriba para tratarlos de una forma mas eficaz y dirigida. De este modo, a veces esta indicada la prescripcion de antidepresivos tridclicos, gabapentina, pregabalina, psicoterapia, la educacion del paciente para gestionar y vivir con su dolor. Esto equivale a rebuscar en la farmacopea medicamentos que podnan aliviar al paciente, sin certidumbre
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ninguna, ni criterios objetivos.
3. Objetivos de la invencion
La invencion tiene especialmente por objetivo paliar estos inconvenientes de la tecnica anterior y proponer una alternativa terapeutica con una adaptacion posologica sencilla.
Mas concretamente, la invencion tiene por objetivo, en al menos una realizacion, suministrar una composicion que permita prevenir y/o eliminar, o como mmimo de reducir, los smtomas de las neuropatfas quimioinducidas tales como el dolor y los trastornos de la sensibilidad.
La invencion tiene tambien por objeto suministrar, en al menos una realizacion, prevenir el desarrollo de los smtomas de neuropatfa inducida por la administracion de un compuesto antineoplasico toxico.
En particular, un objetivo de la invencion es, en al menos una realizacion, proponer una composicion tal que permita eliminar o al menos reducir los smtomas de la neuropatfa inducida por la administracion de sales de platino.
4. Exposicion de la invencion
Estos objetivos, asf como otros que apareceran posteriormente, se consiguen mediante una composicion para su uso en el tratamiento y/o prevencion de neuropatfas quimioinducidas y de sus smtomas, comprendiendo dicha composicion al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central.
Por "neuropatfa quimioinducida" se entienden las neuropatfas producidas por la administracion o la exposicion a un compuesto neurotoxico, pudiendo ser dicho compuesto:
- bien un compuesto de tipo farmaco, en particular, un compuesto antineoplasico que presenta neurotoxicidad;
- bien un compuesto no de tipo farmaco tales como el alcohol, los organofosforados, los metales pesados (Pb, As, Hg, Tl), las toxinas fungicas o bacterianas, determinados disolventes como el tolueno, etc.
Por "compuesto neurotoxico" se entiende un compuesto que actua como un veneno en el sistema nervioso. Los compuestos neurotoxicos actuan clasicamente alterando, incluso bloqueando, el flujo nervioso.
Por "inhibidor reversible", se entiende una sustancia que se une de manera no covalente (enlace de hidrogeno, enlace ionico, interaccion hidrofoba, etc.) con su diana. Los inhibidores reversibles no experimentan reaccion qmmica cuando se unen a su diana y, por tanto, se pueden eliminar facilmente, a diferencia de los inhibidores irreversibles, que forman un complejo estable con su diana de manera permanente.
Por "accion central", se entiende cualquier compuesto que puede atravesar la barrera hematoencefalica para ejercer su efecto sobre el sistema nervioso central (cerebro y medula espinal).
Efectivamente, los inventores han descubierto de forma sorprendente que la administracion de inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa de accion central -habitualmente utilizados para el tratamiento de demencias tales como la enfermedad de Alzheimer- permiten prevenir, atenuar, incluso tratar, las neuropatfas quimioinducidas y sus smtomas tales como los trastornos de la sensibilidad y dolor.
Como se ha citado anteriormente, la neuropatfa es una patologfa que afecta por lo menos a un nervio. Los smtomas de la neuropatfa son diversos, pero por lo general comprenden problemas de sensibilidad y dolores tales como alodinia, hiperestesia, disestesia y ataxia. El dolor neuropatico es un dolor neurogeno. Se debe indicar, en cualquier caso, que la neuropatfa no siempre va junto a un dolor. Diferentes factores, que activan diferentes rutas de senalizacion, pueden ocasionar una neuropatfa de ese tipo. En consecuencia, los tratamientos a proponer son tremendamente diversos, y su eficacia respectiva vana en funcion del mecanismo fisiopatologico.
El tratamiento de la neuropatfa debe incluir el mecanismo biologico subyacente y, con mas precision, el activado por una causa espedfica. Aunque los modelos de ligadura del nervio ciatico en ratas han permitido avanzar en la comprension de las neuropatfas postraumaticas (una amputacion, por ejemplo), este modelo no se puede transponer a todas las realidades clmicas. En concreto, este modelo no permite aportar ningun tipo de luz a las polineuropatfas inducidas por un compuesto antineoplasico neurotoxico concreto.
Analogamente, se conoce el documento US-2006/0264455-A1 que describe un modelo de dolor inflamatorio despues de una inyeccion de formol. El formol produce lesiones tisulares y un dolor inflamatorio que no se corresponde con ninguna situacion clmica, salvo la inyeccion o la ingesta de formol. Como explica la revision de M. Barrot dedicada a las diferentes pruebas y modelos utilizados para simular el dolor en roedores, la inyeccion de formol es un modelo de dolor inflamatorio y no un modelo de dolor neuropatico, comprendiendo el dolor quimioinducido (M. Barrot, Neurosciences 211 (2012) 39-50). Efectivamente, el dolor neuropatico es una consecuencia directa de una lesion o de una patologfa que afecta el sistema nervioso de forma primaria. Por el contrario, el dolor inflamatorio es el resultado de una lesion o de una infeccion. El sistema inmunitario libera mediadores qrnmicos que pueden danar el sistema nervioso, de forma secundaria. El modelo de inyeccion de formol es, por tanto, un modelo de dolor inflamatorio a corto plazo.
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Por otro lado, este documento indica que la huperzina permite tratar el dolor inhibiendo los receptores de NMDA. Sin embargo, se sabe que los antagonistas de los receptores de NMDA tienen propiedades antinociceptivas en el modelo de ligadura del nervio ciatico (Mao et al., Brain Res. 1993 Mar 5,605(1): 164-8). Estos diferentes elementos ilustran correctamente la complejidad del campo y la completa imposibilidad de razonar de forma lineal: neuroparta = 1 causa = 1 mecanismo = 1 tratamiento.
Entre todas las posibilidades, los inventores han descubierto que los inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa de accion central permiten prevenir, reducir, incluso eliminar, los smtomas de las neuropartas quimioinducidas, especialmente los dolores y los problemas de sensibilidad.
Dicho de otra manera, la administracion de inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa de accion central permite prevenir y/o reducir, incluso eliminar, la neurotoxicidad de los compuestos antineoplasicos neurotoxicos, tanto en la fase cronica como en la fase aguda.
En ese caso, la composicion de acuerdo con la invencion tiene gran interes terapeutico. Los inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa de accion central permiten efectivamente evitar que la neuroparta se convierta en cronica, a medida que progresan los ciclos de quimioterapia. En consecuencia, el recurso a dichos inhibidores que tienen efecto preventivo y curativo del dolor neuropatico (incluso de otros problemas de sensibilidad) garantizana una comodidad muy apreciable para el paciente, permitiendo al mismo tiempo mantener el ritmo recomendado de ciclos, las posologfas de los antineoplasicos, y evitar la interrupcion del tratamiento de los pacientes. De este modo, las posibilidades del paciente frente a la enfermedad, despues del tratamiento, senan mejores.
Segun la invencion, dicho inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central se selecciona entre el grupo que comprende donepezilo, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, uno de sus enantiomeros farmaceuticamente aceptables, uno de sus derivados farmaceuticamente aceptables, o su mezcla. Este inhibidor tiene la ventaja de haber sido autorizado para el tratamiento de demencias, especialmente, en seres humanos. De este modo, ya se han aportado las pruebas de su eficacia y su relativa inocuidad en seres humanos. La denominacion de IUPAC del donepezilo es la siguiente: (RS)-2-[(1-bencil-4-piperidil)metil]-5,6-dimetoxi-2,3-dihidroinden-1-ona). Por "sal farmaceuticamente aceptable", se entienden las sales de acidos inorganicos u organicos tales como los clorhidratos, los bromhidratos, los sulfatos, los nitratos, los fosfatos, los formiatos, los acetatos, los oxalatos, los succinatos, los maleatos, los fumaratos, los sacaratos, o de sales no toxicas de bases tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc.
De forma mas preferida, dicho inhibidor es una sal de donepezilo; de forma aun mas preferida, dicho inhibidor es el clorhidrato de donepezilo. El donepezilo conlleva pocos efectos adversos, lo que puede apreciar un paciente que, por ejemplo, ya debe soportar los efectos adversos de la quimioterapia contra el cancer. El clorhidrato de donepezilo se comercializa en la actualidad con la denominacion comercial de Aricept™ por los laboratorios Pfizer (Estados Unidos).
Ventajosamente, la composicion de acuerdo con la invencion se utiliza para el tratamiento y/o prevencion de los smtomas de neuropartas inducidas por un compuesto antineoplasico seleccionado entre una sal de platino, bortezomib, talidomida, un veneno del huso mitotico o su mezcla, comprendiendo dicha composicion al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central tal como se ha definido anteriormente. De forma aun mas preferida, dicho compuesto antineoplasico es una sal de platino seleccionada entre el carboplatino, cisplatino, oxaliplatino y su mezcla.
Efectivamente, los inventores han descubierto que la administracion de inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa de accion central junto con y/o ademas de una quimioterapia con sales de platino permite prevenir y/o tratar el desarrollo de la neuroparta asociada.
Las sales de platino tienen el inconveniente de conllevar numerosos efectos secundarios que necesitan la adaptacion posologica, incluso la suspension del tratamiento, comprometiendo de hecho las posibilidades del paciente. Los inventores han descubierto que la administracion de donepezilo, especialmente el clorhidrato de donepezilo, permitina reducir los signos de neuroparta inducida por estos compuestos neurotoxicos.
Hasta el momento, los pacientes en quimioterapia con una sal de platino y que desarrollan una neuroparta quimioinducida se abordan mediante tratamientos convencionales, normalmente utilizados en dolores neuropaticos traumaticos y con muy pocos resultados (Finnerup et al., Lancet Neurol. 2015; Hershman et al., J Clin Oncol. 2014). Y por ese motivo, este enfoque terapeutico no tiene en cuenta la especificidad del mecanismo causal de la neurotoxicidad de las sales de platino. Los inventores, mediante su invencion, ofrecen por tanto una alternativa terapeutica eficaz a los pacientes en quimioterapia con sales de platino, especialmente con oxaliplatino.
Dicho compuesto antineoplasico puede, de forma analoga o alternativa, seleccionarse entre los venenos del huso mitotico. Esta clase de antineoplasico bloquea la division celular de las celulas cancerosas alterando el huso mitotico y, especialmente, bloqueando la polimerizacion o despolimerizacion de los microtubulos. Las celulas cancerosas se diferencian de las celulas no cancerosas en que proliferan mucho mas rapidamente, de esta forma, la frecuencia de mitosis es mas alta que la de las celulas no cancerosas. El uso de venenos del huso mitotico permite por tanto dirigirse mas espedficamente a las celulas cancerosas que a las celulas no cancerosas.
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En particular, el veneno del huso mitotico se puede seleccionar entre los compuestos de la clase de los taxanos, los compuestos de la clase de las epotilonas, los alcaloides de la vinca de Madagascar o su mezcla.
Dicho compuesto antineoplasico neurotoxico puede, de forma analoga o alternativa, seleccionarse entre los compuestos de la familia de las epotilonas. Las epotilonas son una clase de antineoplasicos que actuan analogamente a los compuestos de la familia de los taxanos, pero son mas eficaces y presentan menos efectos adversos. Las epotilonas se fijan al heterodfmero ap-tubulina y bloquean de esta forma la polimerizacion de los microtubulos.
Dicho compuesto antineoplasico neurotoxico puede, de forma analoga o alternativa, seleccionarse entre los compuestos de la familia de los taxanos; preferentemente, entre el grupo que comprende paclitaxel, docetaxel y su mezcla. El paclitaxel (Taxol™, Abraxane™) es un antimitotico utilizado principalmente para el tratamiento del cancer de mama, ovarios y pulmon. El docetaxel (Taxotere™) se utiliza principalmente para el tratamiento del cancer de mama.
Dicho compuesto puede, de forma analoga o alternativa, seleccionarse entre los alcaloides de la vinca de Madagascar; preferentemente entre el grupo que comprende vincristina, vinblastina y su mezcla. La vincristina (comercializada con el nombre Oncovin) es un antimitotico utilizado principalmente para el tratamiento del cancer de pulmon, el linfoma no de Hodgkin y el linfoma de Hodgkin, la leucemia y el mieloma multiple. La vinblastina (comercializada con los nombres Velban y Alkaban-AQ) se utiliza en el tratamiento de los canceres de ovario, de la vesfcula, del rinon, de mama, del testfculo, de los linfomas.
Dicho compuesto puede, de forma analoga o alternativa, seleccionarse entre bortezomib, talidomida y su mezcla. El bortezomib (Velcade®) es un inhibidor del proteosoma, especialmente indicado para el tratamiento del mieloma multiple. La talidomida (Celgene®, Immunoprin®, Thalidomid®) se utiliza principalmente para el tratamiento del mieloma multiple.
En una realizacion, la composicion de acuerdo con la invencion comprende entre 1 mg y 25 mg, preferentemente entre 6 mg y 12 mg, de forma especialmente preferida de 5 a 10 mg, de clorhidrato de donepezilo. Se debe indicar que 10 mg de clorhidrato de donepezilo corresponden a 9,12 mg de donepezilo.
La dosis administrada puede variar dependiendo del peso, de la edad y del tamano del paciente, asf como en funcion del metodo de administracion, y de la forma farmaceutica.
La composicion de acuerdo con la invencion se puede administrar por via enteral (via oral, via perlingual, via rectal) o por via parenteral (inyeccion intramuscular, inyeccion intravenosa o inyeccion subcutanea).
En una realizacion ventajosa, la composicion se administra por via oral. Esta forma de administracion es preferible porque es mas practica y mas sencilla para el paciente que una solucion inyectable. De esta forma, la composicion se puede conformar como un comprimido revestido con pelfcula, una capsula, una gragea, un comprimido efervescente o dispersable, o una solucion para beber como un jarabe, una solucion, una suspension.
La composicion de acuerdo con la invencion tambien se puede administrar como un comprimido de liberacion prolongada o retardada.
Cuando la composicion de acuerdo con la invencion esta en forma inyectable, puede estar en forma de solucion, emulsion o suspension.
En una realizacion preferida, la composicion de acuerdo con la invencion se administra antes de la administracion de los compuestos antineoplasicos neurotoxicos. Esta opcion permite potenciar los efectos del inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central dejandole tiempo para actuar y evitando que la neuropatfa y/o los dolores neuropaticos asociados se desarrollen. Efectivamente, los inventores han comprobado que es mas eficaz evitar que el dolor aparezca y se instale que tratarlo una vez que han aparecido los primeros signos. La administracion profilactica de al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central, antes de la administracion de al menos un compuesto antineoplasico neurotoxico, especialmente una sal de platino, permite evitar el desarrollo del dolor neuropatico.
Los compuestos antineoplasicos neurotoxicos son tal como se han definido anteriormente.
Ventajosamente, la composicion de acuerdo con la invencion se administra inicialmente a una dosis de 5 mg/dfa durante un plazo de 4 a 6 semanas, despues a una dosis de 10 mg/dfa durante un plazo de 4 a 6 semanas.
Se puede prever aumentar progresivamente la dosis de la composicion de acuerdo con la invencion en tramos crecientes de 5 mg/dfa, pudiendo durar cada tramo entre 2 y 4 semanas, de forma que el paciente se acostumbre progresivamente a la composicion, hasta alcanzar una dosis maxima de 10 mg/dfa, incluso 25 mg/dfa.
En una realizacion interesante, la composicion de acuerdo con la invencion se administra a una hora regular.
Segun la invencion, la composicion comprende ademas al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de adyuvantes son agua, conservantes, antioxidantes, colorantes, disolventes, transportadores,
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estabilizadores, espesantes, lubricantes, perfumes o excipientes que permitan aumentar la accion del inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central, su absorcion, su metabolismo y/o su excrecion.
Otro objeto de la invencion se refiere al uso de al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central para el tratamiento y/o prevencion de neuropatias quimioinducidas y sus smtomas (especialmente los dolores neuropaticos y problemas de sensibilidad asociados).
Dichas neuropatfas quimioinducidas se pueden inducir mediante la administracion de un compuesto antineoplasico neurotoxico. Dicho inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central y dicho compuesto neurotoxico son como se han definido anteriormente.
Dicho inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central se puede seleccionar entre el grupo que comprende donepezilo, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, uno de sus enantiomeros farmaceuticamente aceptables, uno de sus derivados farmaceuticamente aceptables, o su mezcla.
De manera particularmente ventajosa, la invencion se refiere al uso de al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central para la prevencion y/o tratamiento de las neuropatfas y sus smtomas (especialmente, los dolores neuropaticos y los problemas de sensibilidad asociados) inducidas por un compuesto antineoplasico neurotoxico seleccionado entre una sal de platino, un compuesto de la familia de los taxanos, un alcaloide de la vinca de Madagascar, bortezomib, talidomida o su mezcla.
Los inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa y los compuestos antineoplasicos neurotoxicos son tal como se han definido anteriormente.
En una realizacion interesante, la invencion se refiere al uso de una sal de donepezilo, preferentemente el clorhidrato de donepezilo, para la prevencion y/o el tratamiento de los smtomas de las neuropatfas (especialmente, los dolores neuropaticos y problemas de sensibilidad asociados) inducidos por la administracion de al menos una sal de platino.
La sal de platino se puede seleccionar entre el carboplatino, cisplatino, oxaliplatino y su mezcla.
Preferentemente, dicho inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central se administra al paciente a una hora regular.
En una realizacion interesante de acuerdo con la invencion, la etapa de administracion de dicho inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central se realiza en tramos sucesivos de 4 a 6 semanas para aumentar la dosis en 5 mg por tramo. En otras palabras, la etapa de administracion de dicho inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa comprende:
- una primera subetapa de 2 a 4 semanas durante la cual el paciente recibe una dosis de 5 mg/dfa; y
- una segunda subetapa durante la cual el paciente recibe una dosis de 10 mg/dfa.
Preferentemente, la segunda subetapa dura entre 4 y 6 semanas.
La etapa de administracion de dicho inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central puede comprender al menos dos subetapas, cada una de 4 a 6 semanas, manteniendose la dosis diaria de al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa constante durante el plazo de cada tramo, y aumentandose en 5 mg/dfa al finalizar cada uno de los tramos.
Otro objeto de la invencion se refiere a un estuche, designado con el termino "kit" en ingles, que comprende al menos un compuesto antineoplasico neurotoxico seleccionado entre el grupo que comprende una sal de platino, bortezomib, talidomida, un veneno del huso mitotico o su mezcla; y el inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central donepezilo. Los venenos del huso mitotico son como se han definido anteriormente.
Dicho inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central y dicho compuesto antineoplasico son tal como se han definido anteriormente.
5. Lista de las figuras
Otras caractensticas y ventajas de la invencion se pondran mas claramente de manifiesto tras la lectura de la siguiente descripcion de una realizacion preferida, que se proporciona como un mero ejemplo ilustrativo y no como una limitacion, y de los dibujos anexos, entre los que:
- la figura 1 muestra un grafico que ilustra el efecto de una administracion de donepezilo (5 mg/kg, via oral) sobre la alodinia mecanica despues de una administracion cronica de oxaliplatino en ratas;
- la figura 2 muestra un grafico que presenta los resultados de una administracion de donepezilo (5 mg/kg, via oral) sobre la alodinia al fno despues de una administracion cronica de oxaliplatino en ratas;
- la figura 3 muestra un grafico que ilustra el efecto preventivo de la administracion cronica de donepezilo (5 mg/kg, 2 veces al dfa, via oral) sobre la alodinia mecanica despues de la administracion cronica de oxaliplatino en ratas;
- la figura 4 muestra un grafico que demuestra el efecto preventivo de la administracion cronica de donepezilo (5
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mg/kg, 2 veces al dfa, v^a oral) sobre la alodinia al fno despues de la administracion cronica de oxaliplatino;
- la figura 5 muestra un grafico que ilustra el efecto de una administracion de donepezilo (5 mg/kg, via oral) sobre la ansiedad en ratas tratadas o no con oxaliplatino.
6. Descripcion de una realizacion de la invencion
El principio general de la invencion se basa en la administracion de al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central para prevenir o tratar las neuropatias quimioinducidas y sus smtomas.
En particular, la invencion comprende, en uno de sus aspectos especialmente interesante, la administracion de al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central antes y/o concomitante con la administracion de un compuesto antineoplasico neurotoxico seleccionado entre una sal de platino, bortezomib, talidomida, un veneno del huso mitotico tal como un compuesto de la familia de los taxanos o un compuesto de la familia de las epotilonas, un alcaloide de la vinca de Madagascar, o su mezcla.
Las sales de platino tales como el oxaliplatino, el carboplatino y el cisplatino se utilizan actualmente para el tratamiento de determinadas formas de cancer. Todos ellos muestran una neurotoxicidad mas o menos importante dependiendo de las moleculas, siendo el oxaliplatino la sal de platino mas neurotoxica. Esta neurotoxicidad se manifiesta de forma aguda despues de cada administracion de oxaliplatino al paciente, y se vuelve cronica a medida que el paciente recibe dosis de las sales de platino (cisplatino, carboplatino y oxaliplatino). Esta neurotoxicidad se manifiesta por la aparicion de signos que aparecen en los dolores neuropaticos como sensacion de quemazon, hormigueo, entumecimiento, alodinia, parestesia que persisten mucho despues de la interrupcion del tratamiento. Los inventores han observado de manera sorprendente que la administracion de una dosis diaria del inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central concomitante con una inyeccion de sales de platino permite reducir el dolor neuropatico producido por dichas sales, y evitar el desarrollo de un dolor cronico. Tambien constataron que la administracion de un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central antes de administrar una sal de platino permitia reducir adicionalmente el dolor neuropatico, incluso prevenirlo. Las ventajas de la invencion se demuestran mediante los ejemplos comparativos siguientes.
6.1. Protocolo experimental
6.1.1. Condiciones experimentales
Como se ha indicado anteriormente, el oxaliplatino es una sal de platino de tercera generacion sucesora del carboplatino y del cisplatino. Siendo el oxaliplatino la mas neurotoxica de dichas sales, los experimentos se llevaron a cabo utilizando oxaliplatino en ratas Sprague-Dawley macho.
El oxaliplatino (Leancare, Reino Unido) se disolvio en una solucion de glucosa al 5% hasta una concentracion final de 2 mg/ml para obtener un volumen de inyeccion de 1 ml/kg. La solucion de oxaliplatino se inyecto 2 veces a la semana a los animales por via intravenosa durante un penodo de 4,5 semanas (dosis acumulada de 18 mg/kg). Los animales del grupo del control recibieron una inyeccion de glucosa al 5% por la misma via, con la misma frecuencia y el mismo volumen.
El clorhidrato de donepezilo se utilizo como ejemplo de inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central (Aricept™ 10 mg, Pfizer, Estados Unidos). Para simplificar la explicacion, el clorhidrato de donepezilo se denominara en los siguientes ejemplos con el termino de "donepezilo". Se presenta en la forma de comprimidos revestidos de pelroula. Estos comprimidos se redujeron a polvo fino y posteriormente se suspendieron en agua que conterna un 0,5% de carboximetilcelulosa (Sigma-Aldrich, Francia) para obtener una solucion de 4 mg/ml. El donepezilo se administro por via oral a una dosis unica de 5 mg/kg. Los animales del grupo del control recibieron simplemente una administracion de carboximetilcelulosa al 0,5% por la misma via, con el mismo volumen y la misma frecuencia.
Se establecieron diferentes grupos de animales para comparar las condiciones:
- un grupo de control de 8 ratas solo recibio soluciones de control (glucosa al 5% y carboximetilcelulosa al 0,5%) (grupo Simulado);
- un grupo de 8 ratas que habfa recibido una solucion de oxaliplatino y una solucion de carboximetilcelulosa al 0,5% (grupo O);
- un grupo de 8 ratas que habfa recibido una solucion de glucosa al 5% y una solucion de donepezilo (grupo D);
- un grupo de 8 ratas que habfa recibido una solucion de oxaliplatino y una solucion de donepezilo (Grupo O-D).
6.1.2. Ensayos de comportamiento
La alodinia, al fno o mecanica, corresponde a una sensacion de dolor sentido despues de un estfmulo normalmente indoloro en un individuo de comportamiento normal. Este fenomeno es caractenstico del dolor neuropatico. Se realizaron diferentes ensayos de comportamiento para evaluar el dolor neuropatico en los animales.
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Ensayo de Von Frey: alodinia mecanica
El aparato electronico de Von Frey (Chaplan et al., 1994) incluye un mango portatil compuesto de una punta de plastico conectada a un transductor dinamometrico. Las ratas se introdujeron en cajas de plexiglas, dispuestas sobre una rejilla elevada. Tras un periodo de aclimatacion de las ratas, se aplico la punta de forma perpendicular en el centro de las 5 almohadillas plantares de cada pata posterior. La presion aplicada se aumenta progresivamente hasta provocar un reflejo de retirada de la pata. La intensidad del estfmulo, la presion maxima aplicada (expresada en gramos) se registra en el aparato durante la retirada de la pata.
Ensayo de interaccion social: ansiedad
Este ensayo se lleva a cabo en una pista provista de una camara en la que dos animales se encuentran durante 10 minutos. El objetivo de este ensayo es medir el tiempo de interaccion entre los animales. Los dos animales estudiados siempre forman parte del mismo grupo de condicion experimental para evitar que el comportamiento de una rata influya sobre la otra. Las ratas interaction entre sf por husmeo, aseo, persecucion... Un aumento en las interacciones indica un estado no ansioso de la rata, mientras que la disminucion y una tendencia a la postracion indica un estado de ansiedad del animal. Al principio del experimento, los animales se colocan en las esquinas opuestas de la pista y el experimentador retira la pieza. La pista se limpia entre dos ensayos consecutivos para evitar que los olores de las ratas anteriores perturben los resultados.
Ensayo de inmersion de la cola: alodinia al fno
La cola de las ratas se sumerge en un bano de agua fna (10°C). La inmersion se mantiene hasta que el animal retira su cola. Se cronometra el tiempo de latencia hasta la retirada. Cada medicion se realiza por triplicado.
6.2. Resultados
Los resultados se analizaron segun el metodo ANOVA de mediciones repetidas (2 factores).
En las figuras 1 a 6, las estrellas indican la significancia de los resultados entre el grupo O y el grupo Simulado segun la escala siguiente:
- * = p<0,05;
- ** = p<0,01;
- *** = p<0,001.
Los drculos indican la significancia de los resultados entre el grupo O y el grupo D segun la escala siguiente:
- □ = p<0,05;
- □□ = p<0,01;
- □□□= p<0,001.
Las almohadillas indican la significancia de los resultados entre el grupo O y el grupo Simulado segun la escala siguiente:
- # = p<0,05;
- ## = p<0,01;
- ### = p<0,001.
6.2.1. Efecto de una toma de donepezilo sobre la neuropatia inducida por oxaliplatino
Se estudiaron los efectos de la administracion de una dosis de donepezilo de 5 mg/kg sobre la alodinia mecanica estatica y al fno. Para estos experimentos, el donepezilo se administro a las ratas al finalizar el protocolo de inyeccion del oxaliplatino, es decir, 31 dfas despues de la primera administracion de oxaliplatino, para evaluar el efecto curativo del donepezilo. Los ensayos se realizaron durante un periodo de 3 horas, en los 4 grupos de ratas. El tiempo t0 corresponde al momento de la inyeccion. Los resultados se presentan en las figuras 1 y 2 siguientes.
La figura 1 muestra los resultados del experimento de alodinia estatica, evaluada mediante la prueba de Von Frey electronica. Como se puede comprobar, los animales tratados con oxaliplatino (grupo O) mostraron una disminucion del umbral de la retirada de la pata con respecto al grupo Simulado. En otras palabras, los animales del grupo O sienten dolor a una estimulacion menor con respecto al grupo Simulado. Esto es consistente con los datos clrnicos recopilados en seres humanos. Por el contrario, se comprueba que los animales del grupo O-D muestran una mejora significativa del umbral de retirada de la pata al cabo de 30 min que se mantiene hasta 60 minutos despues de la administracion del donepezilo.
La figura 2 muestra los resultados del experimento de alodinia al fno, evaluada mediante el ensayo de inmersion de la cola en agua a 10°C. Las observaciones son similares a las de la figura 1. El grupo O muestra un umbral de la retirada de la cola significativamente mas bajo que en el grupo Simulado, los que significa que las ratas tratadas con
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oxaliplatino tienen una sensibilidad al fno aumentada con respecto a las ratas tratadas con los vehmulos. Los resultados del grupo O-D demuestran que la administracion de donepezilo permite a las ratas aumentar su tolerancia al fno o, dicho de otra forma, de disminuir la alodinia al fno, al cabo de 30 minutos y hasta 120 minutos despues de finalizar la administracion.
En conclusion, estos ensayos demuestran que la administracion de un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central permite reducir considerablemente los smtomas del dolor neuropatico inducido por una exposicion a las sales de platino. El inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central permite revertir los signos de dolor neuropatico en solo 30 minutos. Estos resultados demuestran que la administracion de un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central permite suprimir el dolor neuropatico inducido por oxaliplatino tras su aparicion.
6.2.2. Efecto preventivo de una administracion repetida de donepezilo sobre la neuropatia inducida por oxaliplatino
El experimento del punto 6.2.2 se llevo a cabo en el mismo modelo animal que reproduce la neuropatia inducida por oxaliplatino, salvo que el estudio se realizo entre el D0 y el D28. Las ratas recibieron una dosis de 5 mg/kg de donepezilo dos veces al dfa durante 2 semanas (del dfa 14 al dfa 28). El tratamiento con donepezilo se aplico antes de la aparicion de los smtomas de alodinia tactil y termica para evaluar su efecto preventivo.
La figura 3 muestra los resultados del estudio de alodinia mecanica, evaluada segun la prueba de Von Frey. La figura 4 muestra los resultados del efecto de una administracion cronica de donepezilo sobre la alodinia al fno, evaluada mediante el ensayo de inmersion de la cola.
Como se puede observar en las figuras 3 y 4, se comprueba que el grupo O muestra una mayor sensibilidad a la estimulacion mecanica (figura 3) y al fno (figura 4) con respecto al grupo Simulado. Esta observacion es consistente con los resultados de los ensayos del experimento 6.2.1 y los datos clmicos en seres humanos.
Por el contrario, las figuras 3 y 4 demuestran que los animales tratados con donepezilo de forma cronica (grupo O-D) tienen umbrales de dolor significativamente mas elevados que los animales tratados solamente con oxaliplatino (grupo O). Hecho interesante: los animales del grupo O-D muestran umbrales de respuesta al fno y a la estimulacion mecanica similares con respecto a los grupos Simulado y D. Esto demuestra que una administracion cronica de un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central permite prevenir el desarrollo del dolor neuropatico inducido por las sales de platino, y esto hasta finalizar el estudio.
6.2.3. Efecto de una administracion de donepezilo sobre la neuropatia inducida por oxaliplatino: evaluacion de la ansiedad
El efecto del donepezilo sobre la ansiedad se estudio en los 4 grupos mediante el ensayo de interaccion social. El ensayo se realizo al finalizar el protocolo de administracion del oxaliplatino, es decir, el dfa 3l. Se administro una dosis de 5 mg/kg a los animales de los grupos D y O-D 30 minutos antes del ensayo. Los resultados del ensayo de interaccion social se presentan en la figura 5. Cuanto menor es el tiempo de interaccion social, mas ansiedad tiene el animal.
Como se puede observar, los animales del grupo O estan significativamente mas ansiosos que los animales del grupo Simulado. Los animales del grupo D tienen un nivel de ansiedad similar a los del grupo Simulado, no siendo significativa la diferencia. Por el contrario, los animales del grupo O-D tienen un nivel de ansiedad equivalente a los del grupo Simulado y significativamente inferior a los del grupo O. En otras palabras, la administracion de un inhibidor de la acetilcolinesterasa de accion central permite reducir la ansiedad asociada a los dolores neuropaticos inducidos por una exposicion a sales de platino.
7. Conclusion
Como esto ha demostrado, las sales de platino, y de oxaliplatino de forma concreta, inducen por lo general un dolor neuropatico en los animales tratados que se manifiesta normalmente por una alodinia mecanica, una alodinia al fno; va acompanada de un nivel de ansiedad significativamente mas elevado que en los sujetos no tratados. La administracion de al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central tras la administracion de al menos una sal de platino permite reducir los smtomas del dolor neuropatico, como se ha demostrado en el punto 6.2.1. Una administracion de ese tipo de forma cronica tambien permite prevenir el desarrollo del dolor neuropatico, como se ha probado en el punto 6.2.2. Para terminar, la administracion de al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central permite reducir tambien la ansiedad del animal que padece dolor neuropatico.
En consecuencia, la composicion de acuerdo con la invencion permite reducir y prevenir las manifestaciones sensoriales, y especialmente el dolor, vinculadas a las neuropatias inducidas por las sales de platino. Esto es interesante porque los ciclos de quimioterapia con sales de platino estan planificados. Por tanto, es posible administrar al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central de forma preventiva, antes o durante el ciclo de quimioterapia con sales de platino, para evitar el desarrollo del dolor neuropatico.
Los inventores proponen, por tanto, una alternativa terapeutica eficaz y dirigida a los tratamientos actuales centrados en la atenuacion de los smtomas.

Claims (9)

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    REIVINDICACIONES
    1. Composicion para su uso en el tratamiento y/o prevencion de neuropatias quimioinducidas y de sus smtomas, comprendiendo dicha composicion al menos un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central seleccionada entre el grupo que comprende donepezilo, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, uno de sus enantiomeros farmaceuticamente aceptables, y siendo dicha neuropatfa quimioinducida una neuropatia inducida por un compuesto antineoplasico seleccionado entre una sal de platino, bortezomib, talidomida, un veneno del huso mitotico o su mezcla.
  2. 2. Composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que dicho inhibidor es el clorhidrato de donepezilo.
  3. 3. Composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en la que dicho compuesto antineoplasico
    neurotoxico se selecciona entre las sales de platino; preferentemente, entre el grupo que comprende cisplatino,
    carboplatino, oxaliplatino y su mezcla.
  4. 4. Composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en la que dicho compuesto antineoplasico
    neurotoxico es un veneno del huso mitotico seleccionado entre los alcaloides de la vinca de Madagascar, los
    compuestos de la familia de las epotilonas, los compuestos de la familia de los taxanos o su mezcla.
  5. 5. Composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en la que dicho compuesto antineoplasico neurotoxico se selecciona entre los alcaloides de la vinca de Madagascar; preferentemente entre la vincristina, o su mezcla.
  6. 6. Composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en la que dicho compuesto antineoplasico neurotoxico se selecciona entre bortezomib, talidomida o su mezcla.
  7. 7. Composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 2 que comprende entre 1 y 25 mg, de preferencia entre 6 y 12 mg, de forma especialmente preferida de 5 a 10 mg de clorhidrato de donepezilo.
  8. 8. Composicion para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque la composicion se administra por via oral.
  9. 9. Estuche que comprende un compuesto antineoplasico neurotoxico seleccionado entre una sal de platino, bortezomib, talidomida, un veneno del huso mitotico o su mezcla; y un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de accion central seleccionado entre el grupo que comprende donepezilo, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, uno de sus enantiomeros farmaceuticamente aceptables.
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