ES2643609T3 - Aparato para limitar el crecimiento de la longitud del ojo - Google Patents

Description

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DESCRIPCION

Aparato para limitar el crecimiento de la longitud del ojo REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional N° 61/139.938, presentada el 22 de diciembre de 2008. DECLARACION DE DERECHOS DEL GOBIERNO

El gobierno tiene ciertos derechos sobre la solicitud bajo investigacion patrocinada por el gobierno federal a traves de la concesion N° EY009620LD de los institutos nacionales de salud (NIH - National Institutes of Health, en ingles).

SECTOR TECNICO

La presente invencion esta relacionada con el tratamiento de trastornos relacionados con la longitud del ojo, incluyendo miopia, a diversos dispositivos terapeuticos empleados para tratar a los pacientes con trastornos relacionados con la longitud del ojo y a diversos procedimientos y dispositivos para controlar en general el crecimiento del ojo en organismos biologicos.

ESTADO DE LA TECNICA ANTERIOR

El ojo es un sensor optico extraordinariamente complejo y elegante en el que la luz procedente de fuentes externas se enfoca, mediante una lente, sobre la superficie de la retina, un conjunto de fotosensores dependientes de la longitud de onda. Como con cualquier dispositivo optico basado en lentes, cada una de las diversas formas que puede adoptar la lente ocular esta asociada con una distancia focal en la que los rayos luminosos externos estan optima o casi optimamente enfocados para producir imagenes invertidas en la superficie de la retina que corresponden a las imagenes externas observadas por el ojo. La lente ocular, en cada una de las diversas formas que la lente ocular puede adoptar, de forma optima o casi optima, enfoca la luz emitida por, o reflejada desde, objetos externos que se encuentran dentro de un cierto rango de distancias desde el ojo, y enfoca de forma menos optima, o fracasa en enfocar, objetos que se encuentran fuera de ese rango de distancias.

En individuos normales, la longitud axial del ojo, o distancia desde la lente a la superficie de la retina, corresponde a una distancia focal para un enfoque casi optimo de objetos distantes. Los ojos de los individuos normales enfocan objetos distantes para mejorar los trastornos relacionados con la longitud del ojo, incluida la miopia. La comunidad medica y las personas con trastornos relacionados con la longitud del ojo continuan buscando una mejor comprension de los trastornos relacionados con la longitud del ojo y procedimientos para prevenir, mejorar o revertir los trastornos relacionados con la longitud del ojo.

La patente U.S.A. 2007/115431 A1 da a conocer un procedimiento y aparato para el control de aberraciones opticas para alterar la curvatura de campo relativa proporcionando aparatos, sistemas y procedimientos oculares que comprenden un factor correctivo predeterminado para producir al menos un estimulo sustancialmente correctivo para el reposicionamiento de los puntos focales perifericos, fuera del eje, con respecto al punto focal central, en el eje o axial mientras se mantiene el posicionamiento del punto focal central, en el eje o axial en la retina. El aparato se utiliza para proporcionar imagenes visuales claras continuas y utiles, a la vez que simultaneamente se retarda o disminuye la progresion de la miopia o la hipermetropia.

La patente U.S.A. 5 260 727 A da a conocer una lente para aumentar la profundidad de enfoque en la que la potencia de la lente puede ser una constante, pero la amplitud y la fase de la onda a traves de la abertura pupilar son variables. La lente se puede construir sombreando regiones de la misma de acuerdo con una funcion matematica, por ejemplo, una distribucion gaussiana o una funcion de Bessel sobre una geometria predeterminada, tal como, por ejemplo, concentrica, paralela o radial. La lente puede ser de potencia unica o multiple, por ejemplo, del tipo bifocal.

La Patente U.S.A. 2008/221674 A1 da a conocer una incrustacion de cornea para proteger las estructuras oculares de longitudes de onda daninas de la luz a la vez que mantiene una estetica del color, percepcion del color, transmision global de luz, vision fotopica, vision escotopica, vision en color y/o ritmos circadianos aceptables. La incrustacion de cornea puede incluir asimismo un efecto de agujero de alfiler para aumentar la profundidad de enfoque. La incrustacion de cornea puede corregir asimismo errores refractivos que incluyen, pero no se limitan a, aberracion de orden superior, aberracion de orden inferior, miopia, hipermetropia, astigmatismo y/o presbicia.

La patente WO 97/31286 A1 da a conocer un procedimiento para tratar anomalias refractivas de los ojos, incluyendo miopia, hipermetropia y astigmatismo, desplazando la distribucion espectral de la luz incidente. Filtros o tintes opticos estan dispuestos en gafas, lentes de contacto, implantes intraoculares o en fuentes de luz ambiente para desplazar la distribucion espectral de la luz que entra en el ojo que se esta tratando, por lo que la distribucion espectral media de luz visible incidente en un ojo es controlada para tratar las anomalias refractivas de los ojos. Los cambios en la forma del globo ocular y en el enfoque resultante de la respuesta de un ojo a la distribucion espectral

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de la luz se evitan, mitigan, detienen o incluso revierten. El contenido espectral visible se desplaza a longitudes de onda mas cortas o mas largas en todo un campo de vision detectado por la retina para tratar la miopia y la hipermetropla, respectivamente.

La patente U.S.A. 6 149 270 A da a conocer una lente optica para corregir la vision en color, para corregir y normalizar siempre y adecuadamente una vision en color anomala. La longitud de onda en la que una curva de sensibilidad espectral de color anomalo entre los tres colores primarios de una persona con vision en color anomala marca su valor maximo se corrige para aumentar la diferencia respecto a la longitud de onda, donde una curva de sensibilidad espectral de color adyacente a la misma marca su valor maximo ajustando la transmitancia en torno a la longitud de onda en la que la curva de sensibilidad espectral del color adyacente a la curva de sensibilidad espectral del color anomalo marca su valor maximo por debajo del 50%, y ajustando la transmitancia en torno a la longitud de onda en la que la curva de sensibilidad espectral del color anomalo marca su valor maximo lo mas alto posible.

CARACTERiSTICAS DE LA INVENCION

Un objeto de la presente invencion es proporcionar un dispositivo para la intervencion terapeutica en pacientes con trastornos relacionados con la longitud del ojo para prevenir, mejorar o revertir los efectos de los trastornos relacionados con la longitud del ojo.

El objeto se consigue mediante las caracterlsticas del dispositivo terapeutico definido en la reivindicacion 1. Se definen realizaciones adicionales en las reivindicaciones dependientes. Las realizaciones de la presente invencion se dirigen a dispositivos particulares que se pueden utilizar en la intervencion terapeutica en pacientes con trastornos relacionados con la longitud del ojo.

Ejemplos adicionales para una mejor comprension de la presente invencion se refieren a procedimientos para el reconocimiento precoz de pacientes con trastornos relacionados con la longitud del ojo, procedimientos terapeuticos para inhibir una degradacion adicional de la vision en pacientes con trastornos relacionados con la longitud del ojo, revertir, cuando sea posible, los trastornos relacionados con la longitud del ojo y la prevencion de trastornos relacionados con la longitud del ojo.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La figura 1 proporciona una vista en seccion transversal de un ojo humano.

La figura 2 ilustra las estructuras de deteccion optica en el interior de la retina del ojo.

La figura 3 ilustra la interconexion de celulas neuronales fotorreceptoras a traves de capas superiores de los circuitos neuronales.

La figura 4 ilustra una protelna fotorreceptora opsina.

La figura 5 ilustra esquematicamente la fotorrecepcion biologica y los niveles mas bajos del procesamiento de imagenes biologicas.

La figura 6 proporciona una vista de arriba hacia abajo del parche de neuronas fotorreceptoras mostrado en la figura 5.

Las figuras 7A a B ilustran un ejemplo del procesamiento neuronal de bajo nivel de senales de celulas neuronales fotorreceptoras.

La figura 8A ilustra un grafico de la frecuencia espacial de imagenes introducidas en la retina en funcion de la longitud axial del ojo, cuando se observan escenas relativamente distantes.

La figura 8B ilustra una imagen de una escena distante, como entrada a la retina, que corresponde a diferentes longitudes axiales del ojo.

Las figuras 9A a C ilustran, utilizando diagramas de transicion de estado, el control del alargamiento del ojo en seres humanos con un desarrollo normal, la falta de control del alargamiento del ojo en seres humanos miopes y un planteamiento terapeutico de ciertas realizaciones de la presente invencion utilizadas para prevenir, mejorar o revertir diversos tipos de trastornos relacionados con la longitud del ojo.

La figura 10 proporciona un diagrama de flujo de control que da a conocer una invencion terapeutica generalizada que representa una realizacion de la presente invencion.

La figura 11 ilustra un dispositivo terapeutico a modo de ejemplo que se utiliza para prevenir, mejorar o incluso revertir la miopia inducida por lectura excesiva y/u otros factores de comportamiento, medioambientales o geneticos, y que representa una realizacion de la presente invencion.

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La figura 12 ilustra curvas de longitud axial en funcion de la edad para individuos normales, individuos miopes e individuos miopes a los que se aplican intervenciones terapeuticas que representan realizaciones de la presente invention.

La figura 13 ilustra resultados experimentales que confirman la efectividad del dispositivo terapeutico y la intervention terapeutica que se explican haciendo referencia a las figuras 10 y 11 y que representan realizaciones de la presente invencion.

Las figuras 14A a 15 ilustran la fuente de hipervariabilidad que caracteriza a los genes que codifican las opsinas L y M.

La figura 16 ilustra los efectos de la variation genetica en los genes de opsina sobre las caracterlsticas de absorbancia de la protelna fotorreceptora opsina.

La figura 17 ilustra los efectos sobre la frecuencia espacial promedio de las imagenes introducidas en la retina producidos por ciertos tipos de variantes de protelna fotorreceptora opsina.

La figura 18 ilustra la previsibilidad del grado de miopia en individuos con diversos tipos de protelnas fotorreceptoras opsinas mutantes, de acuerdo con una realization de la presente invencion.

Las figuras 19A a B ilustran las caracterlsticas de los filtros empleados en los dispositivos terapeuticos utilizados para tratar la miopia inducida por la protelna fotorreceptora variante, as! como la miopia inducida por otros, o combinaciones de otros, factores medioambientales, de comportamiento o geneticos, de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invencion.

Las figuras 20A a I ilustran, utilizando las funciones /(x) y g(x) a modo de ejemplo, la operation de convolution, /(x)*g(x), de dos funciones /(x) y g(x).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La figura 1 proporciona una vista en section transversal de un ojo humano. El ojo -102- es de forma aproximadamente esferica y esta recubierto por una capa externa blanca -104-, dura, denominada "esclerotica", y una cornea -106- transparente a traves de la cual la luz procedente de fuentes externas de luz pasa para entrar en la pupila -108-. La luz que pasa a traves de la pupila es enfocada por la lente -110- sobre la retina semiesferica -112- que forma una gran parte de la superficie interna de la esfera del ojo llena de solution -114-. La retina incluye neuronas fotorreceptoras jerarquicamente interconectadas a traves de estructuras neuronales de nivel superior que finalmente conectan el nervio optico -116- a las neuronas fotorreceptoras, a traves del cual los datos opticos recogidos por la retina y procesados por las estructuras neuronales de nivel superior son transmitidos al sistema nervioso central. El iris -118- funciona como obturador para variar el diametro de la pupila y, por tanto, variar el flujo de luz que entra en la pupila. El proceso de acomodacion, en el que la forma de la lente del ojo se cambia para enfocar objetos a diversas distancias sobre la retina, implica la excitation nerviosa de los musculos ciliares -120-.

La figura 2 muestra las estructuras de detection optica en el interior de la retina del ojo. En la figura 2, se muestra una pequena parte -202- de la retina, en seccion transversal, con mayor aumento -204-. Las neuronas fotorreceptoras, tales como la neurona fotorreceptora -206-, forman una capa exterior relativamente densa de la retina a lo largo de las celulas de la capa interior del ojo -208-. Las celulas neuronales fotorreceptoras, tales como la neurona fotorreceptora -206-, interactuan, a traves de las sinapsis neuronales, con las celulas bipolares, tales como la celula bipolar -210-, que, a su vez, interactuan con las celulas neuronales -212- horizontales y con las capas superiores de las celulas neuronales que, finalmente interconectan las neuronas fotorreceptoras con el nervio optico -214-. Las neuronas fotorreceptoras son los elementos fotodetectores de la retina, que transducen los fotones incidentes en senales neuronales comunicadas a las celulas bipolares -210- a traves de las sinapsis, tal como la sinapsis -216-.

La figura 3 muestra la interconexion de las celulas neuronales fotorreceptoras a traves de capas mas altas de los circuitos neuronales. En la figura 3, un denso bosque de neuronas fotorreceptoras, incluyendo una neurona fotorreceptora -302-, forma una portion de la capa externa de la retina del ojo. Las neuronas fotorreceptoras estan interconectadas a traves de celulas neuronales bipolares, horizontales, y de nivel superior, representadas, en el agregado, por la capa de interconexion neuronal -304-. El nivel de interconexion de nivel superior -304- proporciona capas iniciales de procesamiento neuronal de senales de fotorreceptor sin procesar. Cada tipo diferente de neurona fotorreceptora contiene un tipo correspondiente de protelna fotorreceptora, incluyendo la rodopsina para las neuronas fotorreceptoras de baston y una de tres tipos diferentes de protelnas fotorreceptoras de opsina en el caso de tres tipos diferentes de neuronas fotorreceptoras de cono. Las protelnas fotorreceptoras conformacionalmente responden a un cambio de conformation de una molecula de pigmento de cofactor retiniano, de una conformation cis a trans, que resulta de la absorcion, por el cofactor, de un foton de luz que tiene una energla dentro de un rango de energla al cual la protelna opsina fotorreceptora es sensible. El cambio conformacional de la protelna fotorreceptora altera la interaction de la protelna fotorreceptora con una protelna transductora adyacente, activando el transductor para, a su vez, activar una fosfodiesterasa especlfica de monofosfato clclico de guanosina ("cGMP" - Cyclic-Guanosine-MonoPhosphate, en ingles). La fosfodiesterasa especlfica de cGMP hidroliza el cGMP, reduciendo

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la concentracion intracelular de cGMP que, a su vez, provoca que los canales ionicos activados en la membrana de fotorreceptor-neurona se cierren. El cierre de los canales ionicos activados da lugar a una hiperpolarizacion de la membrana fotorreceptor-neurona que, a su vez, altera la velocidad de liberacion del neurotransmisor glutamato en la sinapsis conectando la neurona fotorreceptora con capas superiores de los circuitos neuronales retinianos. En esencia, para cierto cambio de nivel de umbral en la liberacion de glutamato, la celula bipolar emite una senal electroqulmica en los niveles mas altos de los circuitos neuronales de la retina. Sin embargo, los circuitos neuronales de la retina no agregan senales iniciadas en las celulas neuronales fotorreceptoras individuales, simplemente, sino que por el contrario, llevan a cabo niveles iniciales de procesamiento neuronal, incluyendo la inhibicion de la retroalimentacion de las celulas neuronales fotorreceptoras en base a los estados espaciales y temporales de las neuronas fotorreceptoras vecinas y muchas tareas de procesamiento de imagenes de nivel inferior analogas a las tareas de procesamiento de imagenes de nivel inferior llevadas a cabo por diversos sistemas informaticos de procesamiento de imagenes, incluyendo deteccion de bordes, deteccion de caracterlsticas, modulacion de contraste y otras tareas similares.

La figura 4 muestra una protelna fotorreceptora opsina. Las opsinas son miembros de la familia de protelnas transmembrana, en particular, los receptores acoplados a la protelna G unida a la membrana. En la figura 4, la protelna fotorreceptora opsina se muestra como una cadena de cuentas -402-, representando cada cuenta un monomero de aminoacido. Las caracterlsticas cillndricas de la ilustracion, tal como la caracterlstica cillndrica -404-, representan segmentos helicoidales alfa transmembrana que abarcan la membrana fotorreceptor-neurona. Tal como se menciono anteriormente, existen tres tipos diferentes de opsinas, denominadas a continuacion opsina S, opsina M y opsina L. Las opsinas M y L son homologas, con 98% de identidad de secuencia de aminoacidos. En las opsinas L y M primordiales, los monomeros de aminoacido en 11 posiciones dentro de la secuencia de aminoacidos de las opsinas, marcados en la figura 4 mediante numero de secuencia, son diferentes. Tal como se describe con mayor detalle a continuacion, los genes que codifican las opsinas M y L son hipervariables. Como resultado, en los seres humanos modernos hay muchas variantes diferentes de las protelnas fotorreceptoras opsina L y M, implicando gran parte de la variacion a los 11 aminoacidos marcados mediante numero de secuencia en la figura 4.

La figura 5 muestra esquematicamente ciertos aspectos de la biologla de la fotorrecepcion biologica y niveles mas bajos de procesamiento de imagenes biologicas. En la figura 5, se muestra esquematicamente un pequeno parche, o zona rectangular -502- de los fotorreceptores en la porcion externa de una retina humana. La retina, por supuesto, contiene un enorme numero de neuronas fotorreceptoras. Las neuronas fotorreceptoras, como la neurona fotorreceptora -504-, se muestran como elipsoides, con el extremo mas alejado de los elipsoides sombreados codificados para indicar el tipo de neurona fotorreceptora. Solo las neuronas fotorreceptoras de cono se muestran en la figura 5. La retina incluye asimismo un gran numero de neuronas fotorreceptoras de baston. Las neuronas fotorreceptoras estan conectadas, en el extremo opuesto, a los circuitos neuronales de nivel superior -506-, representados como un sustrato rectangular, o matriz, del que surge una senal optica -508- final. La estructura mostrada esquematicamente en la figura 5 tiene similitud con muchos dispositivos electronicos receptores opticos. En la figura 5, tres graficos -510- a -512- muestran los espectros de absorbancia para los tres tipos diferentes de neuronas fotorreceptoras. En cada grafico, el eje vertical, tal como el eje vertical -516- del grafico -510-, representa los valores de absorbancia normalizados. La absorbancia a la longitud de onda X, una cantidad formalmente unitaria,

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se define como

donde / es la intensidad de la luz de la longitud de onda X que ha pasado a traves de una muestra, e Io es la intensidad de la luz incidente de la longitud de onda l. Los ejes horizontales, tales como el eje horizontal -518- del grafico -510-, representan la longitud de onda de la luz incidente. El grafico -510- muestra el espectro de absorbancia para la opsina S, que presenta una absorbancia maxima -520- para luz de longitud de onda l = 420 mm. El S de la "opsina S" significa longitud de onda corta. Observese que el codigo de sombreado -524- para las neuronas fotorreceptoras S, que contienen opsina S, se muestra a la derecha del grafico. El grafico -511- muestra el espectro de absorbancia para la neurona fotorreceptora M, o de longitud de onda media, y el grafico -512- muestra el espectro de absorbancia para la neurona fotorreceptora L, o de longitud de onda larga. Los diferentes tipos de moleculas de opsina en cada uno de los tres tipos diferentes de neuronas fotorreceptoras determinan las diferentes caracterlsticas de absorcion de los tres tipos diferentes de neuronas fotorreceptoras. Las diferentes caracterlsticas de absorcion de los tres tipos diferentes de neuronas fotorreceptoras proporcionan las tres dimensiones de la vision humana en color.

La figura 6 proporciona una vista de arriba hacia abajo del parche de neuronas fotorreceptoras mostrado en la figura 5. Vistas de arriba hacia abajo, las neuronas fotorreceptoras aparecen como discos con codigos de sombreado. La codificacion de sombreado es la misma codificacion de sombreado utilizada en la figura 5. Tal como se muestra en la figura 6, las neuronas fotorreceptoras L y M conjuntamente comprenden aproximadamente el 95 por ciento del numero total de neuronas fotorreceptoras. Tal como se muestra en la figura 6, la distribucion de los diferentes tipos de neuronas fotorreceptoras parece algo desordenada, pero no es aleatoria.

Las figuras 7A a B muestran un ejemplo de procesamiento neuronal de bajo nivel de las senales neuronales fotorreceptoras. Con el fin de mostrar este ejemplo de procesamiento neuronal de bajo nivel, los tipos de las neuronas fotorreceptoras son irrelevantes y no se muestran en las figuras 7A a B mediante la codificacion de

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sombreado. Las figuras 7A a B muestran el mismo parche o zona de neuronas fotorreceptoras que se muestra en la figura 6. En la figura 7A, un borde de iluminacion nltido pasa a traves del parche de neuronas fotorreceptoras. Las neuronas fotorreceptoras menos iluminadas -702- se muestran sin sombreado y las neuronas fotorreceptoras menos iluminadas estan sombreadas -704-. La llnea -706- representa el llmite entre las neuronas fotorreceptoras mas iluminadas y menos iluminadas. Dichas fronteras, o bordes, ocurren con frecuencia en imagenes, tales como el contorno de un edificio contra el cielo o el borde de un caracter impreso en una pagina blanca. En la figura 7B, las respuestas de las senales de las neuronas fotorreceptoras se indican mediante sombreado, estando las celulas que emiten las respuestas de nivel mas alto sombreadas en color oscuro y estando las neuronas fotorreceptoras que emiten las respuestas de nivel mas bajo sin sombrear. Tal como se puede ver en la figura 7, las neuronas fotorreceptoras que responden mas activamente a la iluminacion de entrada se encuentran adyacentes al borde de luz oscura -706-. Las neuronas fotorreceptoras de menor iluminacion distantes del borde muestran una respuesta de senal baja, tal como una neurona fotorreceptora -708- de menor iluminacion, mientras que las neuronas fotorreceptoras iluminadas distantes del borde de luz oscura, tal como la neurona fotorreceptora -710-, muestran solo una respuesta de senal ligeramente mas alta que las neuronas fotorreceptoras de menor iluminacion distantes del borde de luz oscura, pero una respuesta de senal sustancialmente menor que las celulas que se encuentran a lo largo del borde de luz oscura. Este tipo de respuesta de senal se consigue, en las capas de circuitos neuronales (-506- en la figura 5), a traves de la retroalimentacion negativa de las neuronas fotorreceptoras por las neuronas fotorreceptoras vecinas que responden de manera similar o se iluminan de forma similar. Por el contrario, las neuronas fotorreceptoras con neuronas fotorreceptoras vecinas que muestran respuestas de senales significativamente diferentes, tal como las neuronas fotorreceptoras cerca del borde de luz oscura (-706- en la figura 7B), reciben retroalimentacion positiva, aumentando su respuesta de senal. Esto es similar a la deteccion de borde mediante calculo, en la cual un operador laplaciano u otro operador diferencial es convolucionado con plxeles de una imagen para aumentar los valores de plxeles para los plxeles cercanos o a lo largo de los bordes y disminuir los valores de plxeles dentro de regiones de valor de pixel relativamente constante o de bajo contraste. Claramente, la respuesta de la senal agregada de las neuronas fotorreceptoras en una zona de neuronas fotorreceptoras del interior de la retina es proporcional a la frecuencia espacial o granularidad de contraste de una imagen enfocada en la zona de la retina por la lente del ojo. En general, una imagen enfocada de una entrada de escena distante a la retina produce una frecuencia espacial significativamente mayor, o temblor, que la entrada de una imagen borrosa o desenfocada. Por lo tanto, los circuitos neuronales de nivel superior en el interior de la retina del ojo pueden detectar y responder directamente a la frecuencia espacial, o temblor, de una entrada de imagen a la retina y, por tanto, pueden detectar indirectamente y responder al grado en que las imagenes estan enfocadas.

Los presentes inventores, a traves de importantes esfuerzos de investigacion, han esclarecido el mecanismo mediante el cual se controla la longitud axial del ojo durante el desarrollo. La figura 8A muestra una representation grafica de la frecuencia espacial de las imagenes introducidas en la retina en funcion de la longitud axial del ojo, cuando se observan escenas relativamente distantes. La figura 8B muestra una imagen de una escena distante, como entrada a la retina, que corresponde a diferentes longitudes axiales del ojo. Tal como se muestra en la figura 8A, la curva de la frecuencia espacial en funcion de la longitud axial presenta un punto de inyeccion entre 22 mm y 24 mm -804-, disminuyendo la frecuencia espacial rapidamente entre longitudes axiales de ojo de 21 mm y 24 mm. Tal como se muestra en la figura 8B, una planta de bambu aparece enfocada nitidamente sobre la retina -810- a una longitud axial de 16 mm -812-, pero se vuelve visiblemente borrosa -814- a una longitud axial de 24,5 mm -816-. Tal como se ha explicado anteriormente, el desenfoque de la imagen puede ser detectado y respondido directamente por las capas inferiores de los circuitos neuronales del interior de la retina. El resultado es que la longitud axial del ojo esta controlada, durante el desarrollo, por una senal positiva de alargamiento del ojo, una senal de retroalimentacion negativa, o bien una senal positiva de alargamiento del ojo y una senal de retroalimentacion negativa producida por los circuitos neuronales del interior de la retina. Una senal positiva de alargamiento del ojo se desactiva en respuesta a que la frecuencia espacial media de las imagenes introducidas en la retina disminuye por debajo de una frecuencia espacial umbral, mientras que una senal de retroalimentacion negativa se activa en respuesta a que la frecuencia espacial media de las imagenes introducidas en la retina disminuye por debajo de una frecuencia espacial umbral. Tal como se indico anteriormente, los bebes son generalmente hipermetropes. En el estado hiperopico, una senal positiva de alargamiento del ojo puede ser producida por el circuito neuronal de la retina para alargar el ojo hacia la longitud apropiada para enfocar objetos distantes. A medida que el ojo se alarga mas alla de un punto en el que el objeto distante se desenfoca y la frecuencia espacial umbral disminuye por debajo del umbral, alrededor de 24,5 mm para el desarrollo de los ojos de los ninos preadolescentes, la senal positiva de alargamiento del ojo se desactiva, el ojo no se alarga y distorsiona aun mas las imagenes distantes. Alternativamente, la interruption del alargamiento del ojo se puede producir como resultado de una senal de retroalimentacion negativa que se inicia mediante una disminucion de la frecuencia espacial media de las imagenes, introducidas en la retina, mas alla de una frecuencia espacial umbral.

Las figuras 9A a C muestran, utilizando diagramas de transition de estado, control del alargamiento del ojo en seres humanos en desarrollo normal, falta de control del alargamiento del ojo en seres humanos miopes, y un planteamiento terapeutico de ciertas realizaciones de la presente invention utilizado para prevenir, mejorar o revertir diversos tipos de trastornos relacionados con la longitud del ojo. Por supuesto, en los sistemas biologicos, la asignacion de estados conceptuales a estados biologicos es arbitraria, y se utiliza para resaltar ciertos aspectos del estado biologico. Por ejemplo, pueden existir muchos modos de asignar una gran variedad de estados diferentes a cualquier sistema biologico particular. Los diagramas de transicion de estados se utilizan para mostrar la dinamica

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de ciertos aspectos de los sistemas, en lugar de proporcionar una description completa y detallada de los sistemas. Se debe observar que, en las figuras 9A a C, se asegura una senal positiva de alargamiento del ojo. Diagramas de estado de transition similares se desarrollan facilmente para una senal de retroalimentacion negativa que evita el alargamiento adicional del ojo. La figura 9A proporciona un diagrama de transicion de estado que representa el control normal de la longitud del ojo durante el desarrollo. En un estado inicial -902-, en el que nacen la inmensa mayorla de los seres humanos, la frecuencia espacial de las imagenes introducidas en la retina es en general alta, y las imagenes estan enfocadas, sin acomodacion, o el enfoque puede conseguirse mediante acomodacion. El ojo puede pasar del primer estado -902- a un segundo estado -904-, en el que hay, en promedio, una menor frecuencia espacial en las imagenes introducidas en la retina y las imagenes estan muy ligeramente desenfocadas. El ojo pasa del estado -902- al -904- como resultado de una senal de alargamiento del ojo, representada por el borde -906-, producida por los niveles mas altos de los circuitos neuronales en el interior de la retina. El ojo puede pasar a un tercer estado -908-, como resultado de senales de alargamiento de ojo -910- adicionales, en las que existe, en promedio, menos de una cantidad umbral de frecuencia espacial en las imagenes introducidas en la retina, y las imagenes introducidas estan, para escenas y objetos distantes, desenfocadas. Una vez que se ha superado la frecuencia espacial umbral, el ojo ya no recibe, o responde a, la senal de alargamiento del ojo. Esto se puede observar en la figura 9A por la ausencia de arcos de senal de alargamiento del ojo que emanan del estado -908-. El ojo no se puede alargar mas una vez que el ojo se encuentra en el tercer estado -908-. No obstante, a medida que el ojo continua desarrollandose y creciendo, el ojo puede pasar del tercer estado -908- al segundo estado -904-. Durante el desarrollo, el ojo transita intermitentemente entre el segundo estado -904- y el tercer estado -908-, de tal manera que la longitud axial del ojo crece a una velocidad compatible con el crecimiento global del ojo y los cambios inducidos por el desarrollo en otras caracterlsticas del ojo. En ultima instancia, al final de la adolescencia o al principio de la edad adulta, el ojo ya no responde a la senal de alargamiento del ojo, el ojo ya no continua creciendo y desarrollandose, y el ojo por lo tanto termina estando de forma estable en el tercer estado -908-.

Tal como se muestra en el grafico -920-, en la parte inferior de la figura 9A, en la que la velocidad de crecimiento del ojo, representada graficamente con respecto al eje vertical, depende de la frecuencia espacial, o desenfoque, de las imagenes introducidas en la retina, el crecimiento del ojo continua a una velocidad elevada -922- hasta que se alcanza la frecuencia espacial umbral -924-, despues de lo cual el crecimiento del ojo cae rapidamente, fijando al menos temporalmente la longitud axial del ojo en una longitud axial en la que el desenfoque medio de las imagenes introducidas en la retina es ligeramente mayor que el umbral de desenfoque que desencadeno la inhibicion de la senal de alargamiento del ojo.

La figura 9B muestra un diagrama de transicion de estado para individuos miopes e individuos que padecen otros trastornos relacionados con la longitud del ojo, utilizando las mismas convenciones de ilustracion que se utilizan para la figura 9A. En este caso, los dos primeros estados -930- y -932- son identicos a los dos primeros estados (-902- y -904- de la figura 9A) mostrados en la figura 9A. No obstante, un nuevo tercer estado -934- representa un estado en el que la frecuencia espacial promedio de las imagenes introducidas en la retina disminuye con respecto al nivel de frecuencia espacial del estado -932-, pero sigue siendo mayor que la frecuencia espacial umbral que desencadena la inactivation de la senal del alargamiento del ojo y/o la activation de una senal de retroalimentacion negativa para detener el alargamiento del ojo. En este tercer estado, a diferencia del tercer estado (-908- de la figura 9A) del diagrama de transicion de estado normal, el ojo sigue respondiendo a la senal de alargamiento del ojo -936- y continua creciendo. Este tercer estado puede ser el resultado de factores medioambientales, factores de comportamiento, factores geneticos, factores adicionales o combinaciones de diversos tipos de factores. Se debe observar que el estado final, en el que la frecuencia espacial promedio de las imagenes introducidas cae por debajo de una frecuencia espacial umbral, y a partir de la cual el ojo ya no se puede alargar -940-, no esta conectado a los otros estados por arcos y, por tanto, es inalcanzable desde los otros estados. Tal como se muestra en el grafico -942- en la parte inferior de la figura 9B, el crecimiento del ojo continua, a una velocidad elevada, mas alla de la frecuencia espacial umbral que normalmente desencadena el cese del alargamiento del ojo.

La figura 9C muestra un planteamiento para prevenir el excesivo alargamiento del ojo que subyace en realizaciones terapeuticas de la presente invention. La figura 9C incluye los mismos estados -930-, -932-, -934- y -940- que aparecen en el diagrama de transicion de estado de la figura 9B. Sin embargo, como en el diagrama de transicion de estado mostrado en la figura 9B, el diagrama de transicion de estado mostrado en la figura 9C incluye un borde adicional o arco -950- que proporciona una transicion desde el tercer estado -934- al estado -940-, en el que el ojo ya no se puede alargar. Cualquier terapia o dispositivo terapeutico que puede disminuir la frecuencia espacial promedio de las imagenes introducidas en la retina, indicadas por la flecha -950-, obliga a la transicion del estado al estado final -940- que es identico al estado -908- de la figura 9A, en el que el ojo ya no se puede alargar y representa una realization de la presente invencion. Ademas de las gafas de la invencion, otros ejemplos no cubiertos por la invencion pueden incluir lentes de contacto, y otros dispositivos, terapias farmacologicas, reglmenes de modification del comportamiento y otros dispositivos y tecnicas terapeuticas. En general, esta transicion -950- se puede describir como un procedimiento para introducir un desenfoque artificial de las imagenes introducidas en la retina del ojo, de tal manera que la frecuencia espacial promedio de las imagenes cae por debajo del valor umbral de frecuencia espacial que desencadena la inhibition del alargamiento continuado del ojo. Por supuesto, cuando se interrumpe el desenfoque artificial, tal como se representa mediante la flecha -952-, el ojo vuelve al estado -934-. Tal como ocurre con el estado -908- de la figura 9A, el ojo puede pasar asimismo del estado -940- de nuevo a cualquiera de los estados -932- o -934- cuando las caracterlsticas del ojo cambian a lo largo del desarrollo, haciendo

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que un desenfoque artificial aplicado sea insuficiente para mantener el ojo en el estado -940-, o cuando ya no se aplique el desenfoque artificial. Tal como se muestra en el grafico -960- en la parte inferior de la figura 9C, cuando se puede reconocer o diagnosticar un trastorno relacionado con el alargamiento del ojo, antes de la transicion del ojo al estado -934-, entonces se puede aplicar un desenfoque artificial para forzar el cese del alargamiento del ojo en un punto identico o similar al punto en el que, en desarrollo normal, la frecuencia espacial mas alla del umbral de frecuencia espacial inhibe un alargamiento adicional del ojo, tal como se representa por la curva -962-. Esto representa la aplicacion de una intervencion terapeutica que previene los trastornos relacionados con el alargamiento del ojo. Sin embargo, incluso cuando el ojo ha crecido mas alla de su longitud axial apropiada, representada por la curva -964-, la aplicacion de terapias basadas en un desenfoque artificial puede, no obstante, mejorar los efectos o el trastorno relacionado con la longitud del ojo. Tal como se explica con mas detalle a continuacion, esta mejorla se puede transformar, en ciertos casos, en una reversion del trastorno relacionado con la longitud del ojo a medida que el ojo continua desarrollandose durante la infancia.

La figura 10 proporciona un diagrama de flujo de control que describe una invencion terapeutica generalizada que representa una realizacion de la presente invencion. En la etapa -1002-, se recibe informacion para un paciente. En la etapa -1004-, se realiza una determinacion de si el paciente tiene un trastorno relacionado con la longitud del ojo. Esta determinacion se puede realizar de diferentes maneras. Por ejemplo, ciertas pruebas de vision pueden revelar una miopia naciente en ninos preadolescentes o adolescentes. Alternativamente, se pueden utilizar varios instrumentos para medir directamente la longitud axial del ojo, y comparar la longitud axial medida o la relacion de la longitud axial medida con otras caracterlsticas del ojo con una longitud o relacion axial estandar para individuos de edad y tamano similares. Si existe un trastorno, tal como se determina en la etapa -1006-, entonces la intervencion terapeutica representada por el bucle mientras de las etapas -1008- a -1012- continua hasta que el ojo ya no responde a una senal de alargamiento del ojo o hasta que el trastorno relacionado con la longitud del ojo ya no existe. Durante cada iteracion del bucle mientras, se realiza una determinacion, en la etapa -1009-, de la discrepancia entre la longitud actual del ojo y una longitud de ojo apropiada para el paciente particular. A continuacion, en la etapa -1010-, se aplica un dispositivo o procedimiento al paciente para inducir un nivel de desenfoque artificial proporcional a la discrepancia determinada en la etapa -1009-. El nivel de desenfoque artificial aplicado puede ser proporcional a la discrepancia determinada en la etapa -1009-, inversamente relacionada con la discrepancia determinada en la etapa -1009-, o constante en un intervalo de discrepancias, dependiendo de la etapa actual del trastorno relacionado con la longitud del ojo, del tipo de trastorno relacionado con la longitud del ojo y de otros factores. Despues de un perlodo de tiempo, representado por la etapa -1011-, cuando el alargamiento del ojo sigue siendo un problema potencial, el control vuelve a la etapa -1009- para evaluar de nuevo al paciente para la aplicacion adicional de un desenfoque artificial.

Tal como se menciono anteriormente, la lectura excesiva por parte de los ninos es una causa de miopia. El ojo humano evoluciono para observar escenas y objetos relativamente distantes, en lugar de centrarse en objetos detallados cercanos, como el texto impreso. El enfoque cercano continuo sobre un texto impreso da como resultado imagenes de frecuencia espacial relativamente altas que se introducen en la retina, superando la oscuridad introducida en las escenas y objetos distantes debido al alargamiento del ojo. La figura 11 muestra un dispositivo terapeutico a modo de ejemplo que se utiliza para prevenir, mejorar o incluso revertir la miopia inducida por una lectura excesiva, y/u otros factores de comportamiento, medioambientales o geneticos, y que representa una realizacion de la presente invencion. Este dispositivo comprende un par de gafas -1102- en cuyas lentes se introducen pequenos abombamientos o depresiones, inclusiones translucidas o inclusiones transparentes con un Indice de refraccion diferente al del material de la lente, u otras caracterlsticas similares, representadas en la figura 11 por pequenos puntos negros a traves de las lentes de las gafas, con el fin de desenfocar las imagenes observadas por el paciente que utiliza las gafas. Una lente incluye una zona clara -1104- para permitir un enfoque nltido, de tal modo que el usuario de las gafas puede continuar leyendo y realizando otras actividades normales. Un par complementario de gafas -1106- presenta una zona libre -1108- en la lente opuesta. Al alternar la utilizacion de cada uno de los pares de gafas, se introduce un efecto de desenfoque artificial para forzar la frecuencia espacial media de las imagenes introducidas en la retina del usuario de las gafas por debajo del umbral de frecuencia espacial, al que un alargamiento adicional del ojo se evita, al menos temporalmente. En la figura 11, cada uno de los dos pares de gafas esta indicado como utilizado en semanas alternas, pero en otras realizaciones de la presente invencion, los perlodos durante los cuales se utilizan cada uno de los dos pares de gafas pueden diferir de un perlodo de una semana, tal como se indica en la figura 11, y pueden diferir entre si, tambien. En la figura 11, las tramas de puntos por millmetro cuadrado en funcion de la distancia desde un borde de la lente -1110- y -1111- muestran la distribucion radial de la densidad de puntos desde el centro de las lentes. La disminucion de la densidad de puntos en la zona central de las lentes facilita la obtencion de imagenes relativamente normales para partes de escenas alineadas axialmente con el eje del ojo, que son en general las partes de escenas sobre las que un observador concentra su vision, desenfocando las partes de escenas que no estan alineadas con el eje optico. La cantidad de desenfoque artificial producido por el dispositivo terapeutico puede ser controlada, variando las densidades de puntos, las dimensiones de los puntos, el material de las inclusiones o variando caracterlsticas adicionales o multiples del dispositivo terapeutico, para reducir la agudeza visual de 20/20 a la agudeza en el intervalo de aproximadamente 25/20, en ciertas realizaciones de la presente invencion.

En otras realizaciones de la presente invencion, el desenfoque artificial se produce por dispersion de la luz provocada por la incorporation de partlculas menores que la longitud de onda de la luz transmitida a traves de las

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lentes o producida por una pellcula o recubrimiento aplicado a la superficie de la lente. La cantidad de dispersion producida por diferentes zonas de la lente se puede variar para imitar estrechamente el desenfoque producido en una escena tlpica vista a traves de un ojo emetropico casi acomodado.

En otra realizacion mas de la presente invencion, se utiliza la difraccion para proporcionar el desenfoque. Partlculas de absorcion de luz opacas o semi-opacas, del mismo tamano o mayores que la longitud de onda de la luz transmitida a traves de las lentes del dispositivo terapeutico, se incorporan en las lentes, se aplican a la superficie de las lentes, o se agregan como una pellcula o recubrimiento. En otra realizacion mas de la presente invencion, se pueden utilizar difusores para proporcionar un desenfoque a la lente.

En ejemplos alternativos, se emplean diversos tipos de lentes progresivas para introducir el desenfoque artificial. Las lentes progresivas actualmente disponibles trabajan para proporcionar la correccion negativa mas fuerte en la parte superior de la lente y proporcionar una correccion menos negativa en la parte inferior de la lente. Estas correcciones facilitan el enfoque del campo visual tanto para objetos distantes como para objetos cercanos. Una lente progresiva inversa que proporciona una correccion menos negativa en la parte superior y una correccion mas negativa en la parte inferior proporcionarla un desenfoque artificial sobre todo el campo visual, y constituirla de este modo una realizacion adicional de la presente invencion. Las gafas o lentes de contacto que introducen el desenfoque mediante la inclusion de una aberracion de orden superior, incluyendo las gafas o lentes de contacto que producen aberraciones perifericas, dejando el centro de la vision enfocado, representan otras realizaciones adicionales de la presente invencion.

La figura 12 muestra curvas de longitud axial en funcion de la edad para individuos normales, individuos miopes e individuos miopes a los que se aplican intervenciones terapeuticas que representan realizaciones de la presente invencion. Un individuo normal, representado por la curva -1202-, muestra un alargamiento constante del ojo hasta el final de la adolescencia o el principio de la edad adulta, en cuyo momento la longitud del ojo permanece fija a una longitud generalmente entre 24 mm y 25 mm. La velocidad constante se controla, tal como se ha expuesto anteriormente, mediante frecuentes transiciones del ojo entre los estados -932- y -934- en la figura 9B. Por el contrario, en individuos miopes, representados en la figura 12 por la curva -1204-, el crecimiento del ojo ocurre a una velocidad mucho mayor, representada por la mayor pendiente de la parte lineal de la curva -1204- con respecto a la curva para individuos normales -1202-. Tal como se ha explicado, esta mayor velocidad de alargamiento del ojo corresponde al ojo que permanece en el estado -934-, en la figura 9B, en el que el ojo sigue respondiendo a una senal de alargamiento del ojo, o no responde a una senal de retroalimentacion negativa, debido a la lectura excesiva o a otros factores medioambientales o geneticos. Tal como se muestra mediante la curva -1206-, la aplicacion de un desenfoque artificial a los cinco anos de edad aumenta la velocidad de alargamiento del ojo y puede forzar la longitud del ojo a una longitud ligeramente superior o igual a la longitud del ojo de los individuos normales. La curva -1206- representa de este modo un caso en el que los efectos de un trastorno relacionado con la longitud del ojo se invierten mediante intervencion terapeutica.

La figura 13 muestra los resultados experimentales que confirman la eficacia del dispositivo terapeutico de la invencion y la intervencion terapeutica que se explican con preferencia a las figuras 10 y 11. Estos datos se obtuvieron de 20 ojos de ninos, todos entre las edades de 11 y 16, que tienen miopia progresiva y todos los cuales tienen mutaciones de la opsina que contribuyen al aumento de la miopia. Los resultados muestran que la intervencion terapeutica lleva la velocidad de crecimiento de la longitud axial al rango normal, previniendo la miopia. Tal como se muestra en el grafico -1302-, la velocidad de alargamiento del ojo, representada por la curva -1304-, disminuye significativamente en individuos que emplean el dispositivo terapeutico mostrado en la figura 11 en contraste con los individuos que utilizan lentes de control normales, representados por la curva -1306-. El grafico -1310- muestra la velocidad de crecimiento de la longitud axial, en micrometres por dia, para individuos que llevan el dispositivo terapeutico mostrado en la figura 11 -1310- en funcion de la velocidad de crecimiento para individuos que llevan la lente de control -1312-.

Las figuras 14A a 15 muestran la fuente de hipervariabilidad que caracteriza a los genes que codifican las opsinas L y M. Tal como se muestra esquematicamente en la figura 14A, los genes que codifican las opsinas L y M estan situados cerca uno del otro, hacia el extremo del cromosoma X -1402-. En la figura 14A, y en las figuras 14B a D a continuacion, las dos hebras antiparalelas del ADN que juntos representan el cromosoma X se muestran uno encima del otro, con las flechas -1404- y -1406- indicando la polaridad de cada hebra de ADN. La figura 14B muestra el proceso de meiosis, en el que una celula sufre dos divisiones para producir cuatro celulas gametos haploides. El proceso se muestra solo con respecto a la parte terminal del cromosoma X. El proceso mostrado ocurre solo en las hembras, con respecto al cromosoma X. En las hembras, cada uno de los dos cromosomas X -1410- y -1412- diferentes se replican para producir una segunda copia de cada cromosoma -1414- y -1416-, respectivamente. Durante la primera division celular, las dos copias de los dos cromosomas X estan alineadas con respecto a un plano -1420-. En una primera division celular, cada una de las dos celulas hijas -1430- y -1432- recibe una copia de cada cromosoma X, tal como se indica por flechas -1434- a -1437-. Las dos celulas hijas se dividen de nuevo para producir cuatro celulas germinales -1440- a -1443-, cada una de las cuales recibe solo un cromosoma X unico. Tal como se muestra en la figura 14C, un proceso de recombinacion interna permite que partes de la secuencia de un cromosoma X sean intercambiadas con partes de la secuencia del otro cromosoma X. Este proceso puede ocurrir entre cualquier par de cromosomas alineados con respecto al plano -1420-. Esencialmente, se produce una rotura de doble hebra en la misma posicion dentro de una copia del primer cromosoma X -1446- y una copia del segundo cromosoma -1448- y, tal como se muestra en la figura 14C, las partes de la derecha de los dos cromosomas rotos

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se intercambian y la ruptura de la doble hebra se repara para producir genes resultantes que incluyen partes de ambos genes originales en los cromosomas X primero y segundo. Dichos eventos de cruce pueden ocurrir repetidamente dentro de un solo gen, permitiendo que la informacion genetica dentro de los genes sea inhalada, o recombinada, durante la meiosis. Desafortunadamente, debido a que los genes L y M son casi identicos en secuencia, la alineacion, o registro, de cada par de cromosomas a traves del plano, durante la meiosis, puede ser desplazada, de modo que, tal como se muestra en la figura 14D, el gen L -1460- de un cromosoma termina alineado con el gen M -1462- del otro cromosoma. Los eventos de cruce pueden entonces conducir a la incorporacion de una o mas partes del gen L -1464- dentro del gen M -1466- y un gen M adicional -1468- redundante en un producto del evento de cruce y partes del gen M -1470- en el gen L -1472-, junto con el borrado completo del gen M, en otro producto -1474- del evento de cruce. Tal como se muestra en la figura 15, en la que un cromosoma de doble hebra esta representado por una entidad unica -1480-, los sucesos repetidos de recombinacion desalineados pueden conducir a una gran variedad de variantes diferentes, quimericas del gen L y del gen M, cada una de las cuales incluye multiples regiones una vez situadas exclusivamente en el gen L o M. En las hembras, con dos cromosomas X, los efectos del gen L y la hipervariabilidad del gen M se mejoran por la redundancia del cromosoma X. Sin embargo, en varones, con un solo cromosoma X, los efectos de la hipervariabilidad de los genes L y M son profundos. El 12 por ciento de los varones humanos son daltonicos.

La figura 16 muestra los efectos de las variaciones geneticas en los genes de opsina sobre las caracterlsticas de absorbancia de la protelna fotorreceptora de opsina. El grafico -1602- muestra una curva de absorcion para una protelna fotorreceptora de opsina normal primordial. El grafico -1604- muestra la curva de absorcion para una protelna fotorreceptora de opsina variante. Las mutaciones o variaciones en la secuencia de aminoacidos de una protelna fotorreceptora de opsina pueden afectar a la curva de absorbancia de diversas maneras diferentes. Por ejemplo, la longitud de onda de la absorbancia maxima puede ser desplazada -1606- y la forma de la curva -1608- puede ser alterada con respecto a la curva normal. En muchos casos, el nivel de absorbancia maxima puede disminuir significativamente -1610- con respecto al nivel normal de absorbancia maxima. Tal como se explica mas adelante, la aplicacion de filtros a la luz antes de la entrada en el ojo se puede utilizar para ajustar el espectro de absorcion efectiva de las protelnas fotorreceptoras de opsina variantes con respecto a las protelnas fotorreceptoras de opsina variantes normales o diferentes, con el fin de restaurar los desplazamientos relativos y las magnitudes de maxima absorcion observadas en las protelnas fotorreceptoras de opsina normales.

La figura 17 muestra los efectos sobre la frecuencia espacial promedio de las imagenes introducidas en la retina producida por ciertos tipos de variantes de protelna fotorreceptora de opsina. Tal como se muestra en la figura 5, en los graficos -511- y -512-, las caracterlsticas de absorcion de las protelnas fotorreceptoras de opsina M y L son similares, con la excepcion de que la longitud de onda de maxima absorcion difiere en 30 nanometros entre los dos tipos de protelnas fotorreceptoras de opsina. Sin embargo, en el caso de una mutacion de los genes M o L que produce una protelna fotorreceptora de opsina mutante con una absorbancia significativamente menor, una imagen difusa que produce una baja frecuencia espacial cuando se introduce en una retina que contiene fotorreceptores normales L y M produce, en una retina que contiene, por ejemplo, una protelna fotorreceptora de opsina normal L y una variante de baja absorcion M, una frecuencia espacial relativamente alta. La figura 17 utiliza las mismas convenciones de ilustracion que se utilizan en la figura 6. Sin embargo, a diferencia de la figura 6, donde las neuronas fotorreceptoras M y L tienen una absorcion maxima similar en sus respectivas longitudes de onda de absorcion maxima, en el caso de la figura 17, la protelna fotorreceptora M es una variante que presenta una absorcion maxima significativamente menor a la longitud de onda de la absorbancia maxima. En este caso, una luz incidente difusa, en la que las longitudes de onda rojas y verdes se producen con intensidades relativamente similares y que producirlan una baja frecuencia espacial en una retina normal, produce una frecuencia espacial relativamente alta debido a la disparidad en la absorbancia maxima de las protelnas fotorreceptoras M variantes e I normales. En la figura 17, los bordes, tales como el borde -1702-, se han dibujado entre las neuronas fotorreceptoras M y L. Mientras que, en la retina normal, mostrada en la figura 6, no se producirlan bordes por la luz difusa. En la retina que contiene la protelna fotorreceptora M mutante, los bordes se producen a lo largo de la retina, entre las neuronas fotorreceptoras L y M adyacentes. De este modo, la frecuencia espacial percibida por la retina que contiene neuronas fotorreceptoras M variantes de baja absorcion, es mucho mas alta de la que serla percibida en una retina normal por una imagen difusa o desenfocada. Por lo tanto, en muchos individuos con protelnas fotorreceptoras variantes de baja absorcion, no se produce la disminucion de la frecuencia espacial mas alla del umbral de frecuencia espacial que resulta en la inhibicion del crecimiento ocular adicional, en individuos normales, tal como se ha discutido anteriormente con referencia a la figura 9A, y en su lugar, el ojo permanece en el estado -934-, mostrado en la figura 9B, en el que el ojo sigue respondiendo a una senal de alargamiento del ojo a pesar de que la longitud axial del ojo ha excedido la longitud axial para un desarrollo y enfoque adecuados.

La figura 18 muestra la previsibilidad del grado de miopia en individuos con diversos tipos de proteinas fotorreceptoras de opsina mutantes, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Se ha demostrado que un grado observado de miopia, trazado con respecto al eje horizontal -1802-, esta fuertemente correlacionado con los grados de miopia predichos para las diversas mutaciones de la proteina fotorreceptora, o haplotipos, trazados con respecto al eje vertical -1804-. Las predicciones pueden ser realizadas sobre la estructura detallada de las proteinas fotorreceptoras proporcionadas por la cristalografia de rayos x, las simulaciones de dinamica molecular y los resultados de la aplicacion de tecnicas informaticas y fisicas adicionales que proporcionan una base molecular cuantitativa para comprender los efectos sobre la absorcion de la luz, por cambios en la secuencia y conformacion

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de las protelnas fotorreceptoras. Por consiguiente, la secuenciacion de los genes opsina L y M para un paciente puede revelar una miopia inducida por un fotorreceptor variante o una miopia inducida por un fotorreceptor variante incipiente que puede revelar ademas el grado de miopia esperado para la miopia inducida por un fotorreceptor variante, que puede, a su vez, informar del grado de desenfoque artificial que se debe aplicar al paciente en cada momento durante la aplicacion del desenfoque artificial.

En individuos con trastornos relacionados con la longitud del ojo derivados de genes de proteina fotorreceptora variante, la utilizacion de gafas o lentes de contacto que incorporan filtros de longitud de onda puede restablecer las caracteristicas de absorcion relativas de los diferentes tipos de proteinas fotorreceptoras y, de este modo, eliminar el aumento de la frecuencia espacial inducido por la proteina fotorreceptora variante y, de este modo forzar una transicion del alargamiento no inhibido del ojo, representado por el estado -934- en la figura 9C, al estado -940-, en el que el ojo responde a la falta de senal de alargamiento del ojo positiva o a una senal de retroalimentacion negativa. Las figuras 19A a B muestran las caracteristicas de los filtros empleados en los dispositivos terapeuticos utilizados para tratar la miopia inducida por proteina fotorreceptora variante, asi como la miopia inducida por otros, o combinaciones de otros factores medioambientales, de comportamiento o factores geneticos, de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invention. Tal como se muestra en la figura 19A, en el caso de que la proteina fotorreceptora M variante absorba luz de manera menos eficiente que una proteina fotorreceptora M normal, un filtro que transmite preferentemente longitudes de onda en la zona -1904- tendera a aumentar la absorcion de la proteina fotorreceptora M normal mas que la absorcion del gen fotorreceptor L y, por tanto, restablecer el equilibrio entre la fotorrecepcion por la proteina fotorreceptora L normal y la fotorrecepcion por la proteina fotorreceptora M variante. Por el contrario, tal como se muestra en la figura 19B, cuando el gen fotorreceptor L es defectuoso, y absorbe menos que la proteina fotorreceptora L normal, los filtros que pasan preferentemente luz en el intervalo de longitud de onda -1906- aumentaran la absorcion por la proteina fotorreceptora L variante mas que la absorcion por la proteina fotorreceptora M, restableciendo de este modo el equilibrio o la absorcion entre los dos tipos diferentes de proteinas fotorreceptoras.

Las figuras 20A a I muestran, utilizando las funciones f(x) y g(x) a modo de ejemplo, la operation de convolution, f(x) • g(x), de dos funciones f(x) y g(x). La operacion de convolucion se define como:

/(x)*£(*)••• J f[a}iiix a) da

donde aes una variable ficticia de integration. Las figuras 20A y 20B muestran dos funciones escalonadas f(a) y g(a). La funcion f(a) tiene un valor de 1 para valores de a entre 0 y 1 y tiene un valor de 0 fuera de dicho rango. De manera similar, la funcion g(a) tiene un valor de 1/2 para valores de aentre 0 y 1 y tiene un valor de 0 fuera de dicho rango. La figura 20C muestra la funcion g(-a), que es la imagen especular de la funcion g(a) con respecto al eje vertical. La figura 20D muestra la funcion g(x-a) para una x -2002- particular trazada con respecto al eje a La figura 20EH ilustra el producto f(0)g(x-a) para una serie de valores diferentes de x. Finalmente, la figura 20I muestra la convolucion de las funciones f(x) y g(x) de acuerdo con la expresion anterior. La funcion f(x)*g(x) tiene un valor, en cada valor de x, igual al area de superposition entre las funciones f(a) y g(x-a), tal como se muestra en las areas sombreadas -2006- a -2008- en las figuras 20F a H. En otras palabras, puede entenderse que la convolucion genera la imagen especular de la funcion g(x) y la traslada de -M a M a lo largo del eje a con respecto a la funcion f(a), calculando en cada punto el valor de la convolucion como el area de superposicion entre f(a) y g(x-a). El area bajo la curva f(x)*g(x), para una funcion dada g(x) se maximiza cuando la funcion f(x) es igual a, o contiene, la funcion g(x). De este modo, la integral de la convolucion de dos funciones de -M a M proporciona una medida de la superposicion entre las dos funciones: el solapamiento de f(x) y g(x) esta relacionada con

J f(x)*g(x)

-»

De este modo, utilizando la integral anterior o la suma en intervalos discretos, la convolucion del espectro de absorbancia de un filtro y el espectro de absorbancia de una proteina fotorreceptora proporciona una medida de la superposicion del filtro de absorbancia y la proteina fotorreceptora. Por lo tanto, una metrica de la mejora de M se puede calcular a partir de un filtro dado, con el espectro de absorbancia T (l), mediante la relation:

as

f 7'(1)*41;(a)

i .............................

' «?

1 >V<)' 4«

,i=~oc

donde Am (l) y Al (l) son los espectros de absorbancia de la opsina M y la opsina L, respectivamente.

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Los filtros con metricas de la mejora de M significativamente mayores que 1 pueden ser utiles para corregir la miopia en individuos con protelnas fotorreceptoras M variantes de baja absorcion, mientras que los filtros con metricas de la mejora de M significativamente por debajo de 1 pueden ser utiles en el tratamiento de la miopia en individuos con proteinas fotorreceptoras L variantes de baja absorcion. La metrica de la mejora de M se puede calcular utilizando sumatorios sobre longitudes de onda discretas dentro del espectro visible, en lugar de por integracion. En general, se pueden utilizar diversas expresiones de forma cerrada o numericas para los espectros de absorcion de las opsinas L y M. La operacion de convolucion se convierte en una multiplicacion para las funciones de transformada de Fourier f(x) y g(x), F(x) y G(x), respectivamente. En general, resulta mas eficaz transformar mediante las transformadas de Fourier f(x) y g(x), calcular el producto de F(x) y G(x), y aplicar una transformada de Fourier inversa a F(x)G(x) para obtener f(x)*g(x).

Los dispositivos terapeuticos que representan las realizaciones de la presente invencion pueden incluir filtros, asi como recubrimientos, inclusiones, abombamientos o depresiones inductores de desenfoque. El planteamiento basado en filtros se puede aplicar a una variedad de diferentes tipos de variantes, incluyendo variantes que muestran el desplazamiento de la longitud de onda de absorcion maxima, la disminucion de la absorcion y la alteracion compleja de la curva de absorbancia, con el fin de restablecer el equilibrio normal entre la absorcion de diversos tipos de proteinas fotorreceptoras de opsina. Se pueden emplear muchas tecnicas y materiales diferentes para producir materiales de lente con caracteristicas de absorcion complejas y particulares. Las modificaciones no cubiertas por la invencion seran evidentes para los expertos en la tecnica. Por ejemplo, las intenciones terapeuticas, en las que se emplea el enfoque artificial, en lugar del desenfoque artificial, pueden corregir trastornos relacionados con la longitud del ojo, en los que la longitud axial del ojo es mas corta que una longitud normal y el ojo no ha conseguido crecer en respuesta a una alta frecuencia espacial. Las gafas y las lentes de contacto inductoras de desenfoque y las gafas y las lentes de contacto de filtro dependientes de la longitud de onda no son sino dos

ejemplos de una variedad de diferentes procedimientos para inducir el desenfoque artificial con el fin de detener el

alargamiento del ojo, en individuos miopes o individuos proclives a la miopia, procedimientos utilizados para

identificar individuos con trastornos de alargamiento del ojo o individuos con trastornos relacionados con el

alargamiento del ojo pueden incluir las tecnicas de evaluacion de la vision disponibles actualmente utilizadas por oftalmologos y optometristas, instrumentation para medir correctamente la longitud axial del ojo, tecnicas para determinar la variation exacta de la proteina fotorreceptor de opsina, o secuencias de aminoacidos, en pacientes y otras tecnicas. Se debe observar que todos los diversos dispositivos terapeuticos que se pueden idear, de acuerdo con la presente invencion, pueden encontrar aplicacion util en cada uno de los diversos tipos de trastornos relacionados con la longitud del ojo, cualquiera que sea su comportamiento medioambiental, o causas geneticas subyacentes. Los filtros de longitud de onda incorporados en las lentes, por ejemplo, pueden proporcionar un beneficio a individuos en los que la miopia es inducida por la lectura excesiva, y no solo a aquellos individuos con variantes de la proteina fotorreceptora de baja adsorcion. Aunque se han explicado anteriormente dispositivos terapeuticos utilizados por los individuos, cualquier terapia que induzca el desenfoque artificial, tal como se ha explicado asimismo anteriormente, que de lugar a una transition del ojo desde un estado en el que el ojo no responde a una senal de retroalimentacion negativa o continua generando y/o respondiendo a una senal positiva de crecimiento del ojo, a un estado en el que el alargamiento del ojo se ha detenido, es una realization terapeutica potencial de la presente invencion. Por ejemplo, los farmacos, que incluyen los agonistas de los receptores muscarinicos, que hacen que el cuerpo ciliar se contraiga y, por lo tanto, ajusten el foco del ojo a una distancia focal mas corta a cuya distancia los objetos no consiguen ser enfocados completamente, son farmacos candidatos para la introduction de desenfoque artificial segun la presente invencion. La mayoria de los receptores muscarinicos actualmente disponibles tambien hacen que la pupila se contraiga, cambiando la profundidad de campo. Un farmaco particularmente util para la aplicacion terapeutica, de acuerdo con las realizaciones de la presente invencion, no haria que la pupila se contraiga o dilate. Cuando la pupila permanece en el tamano normal para las condiciones de iluminacion ambiental, la profundidad de campo sigue siendo lo suficientemente pequena, de tal modo que una cantidad relativamente pequena del campo visual esta bien enfocada.

La description anterior, a efectos de explication, utilizo una nomenclatura especifica para proporcionar una comprension profunda de la invencion. Sin embargo, sera evidente para un experto en la tecnica que los detalles especificos no son necesarios para poner en practica la invencion. Las descripciones anteriores de realizaciones especificas de la presente invencion se presentan con el proposito de ilustracion y de descripcion. No se pretende que sean exhaustivas ni limiten la invencion a las formas precisas divulgadas. Muchas modificaciones y variaciones son posibles en vista de las ensenanzas anteriores. Las realizaciones se muestran y describen con el fin de explicar mejor los principios de la invencion y sus aplicaciones practicas, para permitir asi a otros expertos en la tecnica utilizar mejor la invencion y las diversas realizaciones con diversas modificaciones que son adecuadas para la utilization particular contemplada. Se pretende que el alcance de la invencion este destinado a las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (2)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Dispositivo terapeutico para prevenir, mejorar o revertir trastornos relacionados con la longitud del ojo, siendo el dispositivo terapeutico en forma de gafas (1102, 1106) con lentes (1110, 1111) inductoras de desenfoque,

   en el que, con el fin de inducir imagenes con desenfoque artificial observadas por un individuo que utilice el dispositivo, a traves de ambas lentes del dispositivo se introduce uno de los siguientes medios de desenfoque:

   pequenos abombamientos o depresiones en una o en ambas superficies de las lentes;

   inclusiones transparentes o traslucidas en el interior de las lentes con un Indice de refraccion diferente del material de la lente;

   incorporacion de partlculas mas pequenas que la longitud de onda de la luz transmitida a traves de las lentes o una pellcula o recubrimiento aplicada a la superficie de la lente para producir el desenfoque artificial por dispersion de la luz;

   partlculas de absorcion de luz opacas o semi-opacas, tan grandes como o mayores que la longitud de onda de la luz transmitida a traves de las lentes, son una de las incorporadas en las lentes, aplicadas a la superficie de las lentes, o anadidas como una pellcula o recubrimiento para producir el desenfoque artificial por difraccion;

   difusores para inducir un desenfoque en la lente; caracterizado por que

   una lente del dispositivo terapeutico tiene una zona clara (1104), central, como zona sin induccion de desenfoque, y la otra lente tiene una zona central, que induce un mlnimo desenfoque,

   en el que los medios de desenfoque estan configurados para proporcionar una induccion de desenfoque creciente desde la zona central sin induccion de desenfoque y la zona de induccion de desenfoque mlnimo, respectivamente hacia afuera, y en el que la cantidad de desenfoque producido se controla variando al menos uno de las densidades, las dimensiones, el material de las inclusiones, las partlculas de dispersion o de absorcion, el recubrimiento de dispersion o las pellculas o difusores de los medios de desenfoque.
2. 2. Conjunto que comprende dos dispositivos terapeuticos segun la reivindicacion 1, en el que el conjunto comprende un primer dispositivo y un segundo dispositivo, en el que el segundo dispositivo tiene un par complementario de lentes que presenta la zona clara (1108) en la lente opuesta como en el interior del primer dispositivo.