[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ES2574831T3 - Inhibidores de la proteasa antivirales - Google Patents

Inhibidores de la proteasa antivirales Download PDF

Info

Publication number
ES2574831T3
ES2574831T3 ES07810622.6T ES07810622T ES2574831T3 ES 2574831 T3 ES2574831 T3 ES 2574831T3 ES 07810622 T ES07810622 T ES 07810622T ES 2574831 T3 ES2574831 T3 ES 2574831T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
inhibitors
compound
hiv
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07810622.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Carina E. Cannizzaro
Zheng-Yu Yang
Manoj C. Desai
Michael L. Mitchell
Lianhong Xu
Sundaramoorthi Swaminathan
James M. Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2574831T3 publication Critical patent/ES2574831T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: **Fórmula** o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Inhibidores de la proteasa antivirales Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a inhibidores nuevos de la proteasa del VIH, a las composiciones farmaceuticas de los mismos, y a su uso en los metodos para inhibir y tratar una infeccion por VIH.
Antecedentes de la invencion
En los ultimos anos, los inhibidores de la proteasa del VIH se han convertido en una clase importante de agentes terapeuticos para la inhibicion y el tratamiento de las infecciones por VIH en seres humanos. Los inhibidores de la proteasa del VIH son especialmente eficaces cuando se administran en combinacion con otras clases de agentes terapeuticos del VIH, en especial con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo en “cocteles” de dos o mas agentes terapeuticos del VIH.
El tratamiento continuo de personas infectadas con VIH con compuestos que inhiben la proteasa del VIH, ha conducido al desarrollo de virus mutantes que poseen proteasas que son resistentes al efecto inhibidor de agentes terapeuticos del VIH disponibles de forma comercial aprobados actualmente en uso clinico. Por lo tanto, para ser eficaces, los nuevos inhibidores de la proteasa del VIH deben ser eficaces no solo contra las cepas de tipo silvestre del VIH, sino que tambien deben demostrar eficacia frente a las cepas mutantes de reciente aparicion que son resistentes a los inhibidores de la proteasa disponibles de forma comercial. Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de nuevos inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo, los que tienen como diana a la proteasa del VIH en el tipo silvestre y en las cepas mutantes del VIH.
Resumen de la invencion
La invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. Especificamente, los compuestos de la invencion se definen en las reivindicaciones 1 y 2.
Se proporciona por referencia una divulgacion en el presente documento que se extiende mas alla de las reivindicaciones. Se desvelan compuestos inhibidores de la proteasa del VIH novedosos de Formula (I):
imagen1
o una sal, solvato y/o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que,
X es H, alquilo, alquilo sustituido, -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-; n es 0 cuando X es H, alquilo o alquilo sustituido; n es 1 cuando X es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-;
L1 y L3 son alquileno;
L2 y L4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -O-, -NH-, -O- alquileno- y alquileno;
Ar1, Ar2, Ar3 y Ar4 son independientemente arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido,
en la que dicho arilo sustituido o dicho heteroarilo sustituido de Ar1, Ar2, Ar3 y Ar4 esta independientemente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, haloalcoxi, -NH-alquilo, -NH-(alquil)2, -NH-acilo, - N(alquil)-acilo, -NRa-S (O)2-Rb, -C(O)-Rc, -S(O)2Rb, -S(O)2NHRa, -C(O)-NH-Ra, -NRaC(O)ORb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)ORa y -Z1-alquileno-R7;
Ra es H, alquilo o alquilo sustituido;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Rb es alquilo, arilo o arilo sustituido;
R7 es arilo, heterociclilo, arilo sustituido, heterociclilo sustituido, -Z2-L5-R7b o -O-PO3R7cR7d;
L5 es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR7e-, -S(O2)-, -S(O)-, -S(O2)NR7e- o -S(O)NR7e-;
Z1 y Z2 son independientemente O o NR7a;
R7a, R7c, R7d y R7e son independientemente H, alquilo o alquilo sustituido;
R7b es alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido;
p y q son independientemente 0 o 1;
R1 es -NR1aR1b, -OR1c, -C(R1dR1e)-NR1f-L6-R1g, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R1a es H, alquilo o alquilo sustituido;
R1b y R1c se seleccionan independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclil alquilo y heterociclil alquilo sustituido, en la que dicho arilalquilo sustituido esta sustituido en el resto arilo y dicho heterociclil alquilo sustituido esta sustituido en el resto heterociclilo;
R1d y R1e se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alquilo sustituido; o R1d y R1e tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterociclilo no aromatico, o un heterociclilo no aromatico sustituido;
L6 es -C(O)-, -C(O)-O-, o -C(O)-NR1h-, -S(O)2, -S(O)2-O-, -S(O)2-NR1h-, -S(O)-, -S(O)-O- o -S(O)-NR1h-;
R1f y R1h son independientemente H, alquilo o alquilo sustituido;
R1 g es alquilo o alquilo sustituido;
cada uno de R2, R4, y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alquilo sustituido;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CH2-OC(O)-R3a, -CH2-OC(O)OR3a, -CH2O-PO3-2, -PO3-2 y - PO3CH2CF3-1;
R3a es H, alquilo o alquilo sustituido;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6a, -NR6bR6c, -C(R6dR6e)R6f, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido;
R6a y R6b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclil alquilo, heterociclil alquilo sustituido, en la que dicho arilalquilo sustituido esta sustituido en el resto arilo y dicho heterociclil alquilo sustituido esta sustituido en el resto heterociclilo;
R6c es H, alquilo o alquilo sustituido;
R6d y R6e se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alquilo sustituido; o R6d y R6e tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterociclilo no aromatico, o un heterociclilo no aromatico sustituido;
R6f se selecciona entre el grupo que consiste en heterociclilo, heterociclilo sustituido, -Z3-arilo, -Z3-(arilo sustituido), -Z3-heteroarilo, -Z3-(heteroarilo sustituido), -Z3-L7-R6f2 y -Z3-L8-R6f3;
Z3 es O o NR6f1;
L7 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)-O- y -C(O)-NR6f1-;
L8 se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O2)- o -S(O)-, -S(O2)-O- y -S(O)-O-;
R6f1 es H, alquilo o alquilo sustituido;
R6f2 es alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, en la que dicho arilalquilo sustituido esta sustituido en el resto arilo y dicho heteroarilalquilo sustituido esta sustituido en el resto heteroarilo; y
R6f3 es alquilo, alquilo sustituido, -O-alquilo, -O-(alquilo sustituido), -NH-alquilo, -N(alquil)2, -NH-(alquilo sustituido), o -N(alquil sustituido)2; y las siguientes condiciones:
(1) cuando X es -C(O)- y n es 1, entonces R1 y R6 no son ninguno -CH(Rc)-NH-C(O)-O-Rd, en la que Rc es -C(CH3)3, -CH(CH3)2, o -CH(CH3)CH2CH3 y Rd es -CH3 o -CH2CH3;
(2) cuando p y q son ambos 0, entonces Ar1 y Ar3 no son ninguno fenilo ni fluorofenilo;
(3) cuando p y q son ambos 0; y Ar3 es fenilo; entonces Ar1 no es fluorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, hidroxifenilo, tolilo, trifluorometilfenilo, trimetoxifenilo o tienilo; y
(4) cuando p y q son ambos 0; Ar3 es fenilo; y R1 es OR1c; entonces R1c no es aril metileno o heterociclil metileno.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion o sal, solvato y/o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la presente solicitud proporciona por lo menos un compuesto definido en la reivindicacion 1 o 2, o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para tratar las
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
infecciones por VIH.
En otra realizacion, la presente solicitud proporciona uno o mas compuestos definidos en la reivindicacion 1 o 2 para su uso en un metodo para tratar las infecciones por VIH, comprendiendo dicho metodo administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una combinacion terapeuticamente eficaz de (a) uno o mas compuestos de la reivindicacion 1 o 2 y (b) otro agente terapeutico (por ejemplo, uno o mas compuestos seleccionados de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores de la proteasa del VIH).
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la reivindicacion 1 o 2 para su uso en un metodo de tratamiento de la infeccion por VIH, comprendiendo dicho metodo administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de: (a) un compuesto de la reivindicacion 1 o 2; y, (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotidicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores no nucleosidicos del VHC, e inhibidores de CCR5.
Tambien se divulga un kit o recipiente que comprende un compuesto de Formula (I) en una cantidad eficaz para su uso como un estandar o reactivo en una prueba o ensayo para determinar la capacidad de un compuesto farmaceutico potencial para inhibir la proteasa del VIH y/o el crecimiento de VIH.
Descripcion detallada
Ahora se hara referencia en detalle a ciertas reivindicaciones de la invencion, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y formulas adjuntas. Aunque la invencion se describira junto con las reivindicaciones enumeradas, se entendera que no esta limitada la invencion a estas reivindicaciones. Por el contrario, la invencion pretende incluir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invencion como se define por las reivindicaciones.
Definiciones
A menos que se indique otra cosa, los siguientes terminos y frases como se usan en el presente documento pretenden tener los siguientes significados:
Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto registrado y el principio o principios farmaceuticos del producto registrado.
Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invencion" o "un compuesto de formula (I)" se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiologicamente funcional del mismo. De forma analoga, con respecto a los intermedios aislables, tales como, por ejemplo, los compuestos de formula (IX), la expresion "un compuesto de formula (numero)" se refiere a un compuesto de esa formula y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales del mismo.
"Alquilo" es un hidrocarburo que contiene atomos de carbono normales, secundarios, terciarios o ciclicos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 10 atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C10), o de 1 a 6 atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitacion, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, - CH2CH2CH3, 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i- butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n^pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)\) 2-metil-3-pentilo (-
CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y octilo (- (CH2)7CH3).
"Alcoxi" se refiere a un grupo que tiene la formula -O-alquilo, en la que un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, esta unido a la molecula precursora a traves de un atomo de oxigeno. La porcion alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 atomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20), de 1 a 12 atomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12), o de 1 a 6 atomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero sin limitacion, metoxi (-O-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-O-C(CH3)3 o -OtBu) y similares.
"Haloalquilo" es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo se reemplazan con un atomo de halogeno. La porcion alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 atomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C20), de 1 a 12 atomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C12), o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de 1 a 6 atomos de carbono (es dedr, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitacion, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, y similares.
"Alquenilo" es un hidrocarburo que contiene atomos de carbono normales, secundarios, terciarios o dclicos con al menos un sitio de insaturacion, es dedr, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 atomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 12 atomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C12), o de 2 a 6 atomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitacion, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5- hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinilo" es un hidrocarburo que contiene atomos de carbono normales, secundarios, terciarios o dclicos con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un triple enlace carbono-carbono, sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 atomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 12 atomos de carbono (es decir, alquinilo C2- C12), o de 2 a 6 atomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitacion, acetilenico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y similares.
"Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o lineal o dclico que tiene dos centros radicales monovalentes obtenidos por la eliminacion de dos atomos de hidrogeno del mismo o dos atomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, o de 1 a 6 atomos de carbono. Los radicales alquileno tipicos incluyen, pero sin limitacion, metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-metilo (-CH2CH2-), 1, 1 -propilo (-CH(cH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
"Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o lineal o dclico que tiene dos centros radicales monovalentes obtenidos por la eliminacion de dos atomos de hidrogeno del mismo o dos atomos de carbono diferentes de un alqueno precursor. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, o de 1 a 6 atomos de carbono. Los radicales alquenileno tipicos incluyen, pero sin limitacion, 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o lineal o dclico que tiene dos centros monovalentes obtenidos por la eliminacion de dos atomos de hidrogeno del mismo o dos atomos de carbono diferentes de un alquino precursor. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, o de 1 a 6 atomos de carbono. Los alquinileno tipicos incluyen, pero sin limitacion, acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2C=C-) y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-).
"Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromatico obtenido por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un sistema anular aromatico precursor. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 atomos de carbono, de 6 a 14 atomos de carbono, o de 6 a 12 atomos de carbono. Los grupos arilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, radicales obtenidos a partir de benceno (por ejemplo, fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares.
"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo adclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical arilo. Los grupos arilalquilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2- naftofeniletan-1-il y similares. El grupo arilalquilo puede comprender de 6 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo es de 1 a 6 atomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 atomos de carbono.
"Arilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo adclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, pero tambien un atomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical arilo. La porcion arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo desvelados en el presente documento, y la porcion alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquenilo desvelados en el presente documento. El grupo arilalquenilo puede comprender de 6 a 20
atomos de carbono, por ejemplo, el resto alquenilo es de 1 a 6 atomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14
atomos de carbono.
"Arilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo adclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, pero tambien un atomo de carbono sp, se reemplaza con un radical arilo. La porcion arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo desvelados en el presente documento, y la porcion alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo desvelados en el presente documento. El grupo arilalquinilo puede comprender de 6 a 20
atomos de carbono, por ejemplo, el resto alquinilo es de 1 a 6 atomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14
atomos de carbono.
El termino "sustituido" en referencia a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, etc., por ejemplo, "alquilo sustituido", "alquileno sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "heterociclilo sustituido", y "carbociclilo sustituido" se refiere a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamente, en los que uno o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
mas atomos de hidrogeno se reemplazan independientemente cada uno con un sustituyente distinto de hidrogeno. Los sustituyentes tipicos incluyen, pero sin limitacion, -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, - OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, - C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, - S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O),NR, - S(=O)R, -OP(=O)O2RR,-P(=O)O2RR -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, - C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, donde cada X es independientemente un halogeno: F, Cl, Br o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo, o un grupo protector o resto de profarmaco. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno tambien pueden estar sustituidos de forma analoga.
"Biodisponibilidad" es el grado en que el principio farmaceuticamente activo se hace disponible para el tejido diana despues de la introduccion del agente en el cuerpo. La potenciacion de la biodisponibilidad de un principio farmaceuticamente activo puede proporcionar un tratamiento mas eficaz y eficiente para los pacientes debido a que, para una dosis dada, estara disponible mas principio farmaceuticamente activo en los sitios de los tejidos que tiene como diana.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde uno o mas atomos de carbono se han reemplazado con un heteroatomo, tal como O, N o S. Por ejemplo, si el atomo de carbono del grupo alquilo que esta unido a la molecula precursora se reemplaza con un heteroatomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un atomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no esta unido a la molecula precursora se reemplaza con un heteroatomo (por ejemplo, O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un eter alquilico (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), una alquil amina (por ejemplo, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), o un tioalquil eter (por ejemplo, CH2-S-CH3). Si un atomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza con un heteroatomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2), o un grupo alquil tiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 atomos de carbono, de 1 a l0 atomos de carbono, o de 1 a 6 atomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C1-C6 se refiere a un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
"Heterociclo" o "heterociclilo" como se usa en el presente documento incluye, a modo de ejemplo y sin limitacion, heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los Capitulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta la actualidad), en particular los Volumenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. En una realizacion especifica de la invencion "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en el presente documento, en el que uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) atomos de carbono se han reemplazado con un heteroatomo (por ejemplo, O, N o S). Las expresiones "heterociclo" o "heterociclilo" incluye anillos saturados, anillos parcialmente insaturados, y anillos aromaticos (es decir, anillos heteroaromaticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterociclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes desvelados en el presente documento incluyendo grupos carbonilo. Un ejemplo no limitante de un heterociclilo sustituido con carbonilo es:
^NH
O
Los ejemplos de heterociclos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H- 1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H- indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH- carbazolilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo y bis-tetrahidrofuranoilo:
imagen2
A modo de ejemplo y sin limitacion, los heterociclos unidos a carbono estan unidos en la posicion 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, la posicion 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, la posicion 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, la posicion 2, 3, 5 o 6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de una pirazina, la posicion 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posicion 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posicion 3,4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, la posicion 2 o 3 de una aziridina, la posicion 2, 3 o 4 de una azetidina, la posicion 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 de una quinolina o la posicion 1, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 de una isoquinolina. Aun mas normalmente, los heterociclos unidos a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5- tiazolilo.
A modo de ejemplo y sin limitacion, los heterociclos unidos a nitrogeno se unen en la posicion 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posicion 2 de un isoindol o isoindolina, la posicion 4 de una morfolina, y la posicion 9 de un carbazol o p-carbolina. Aun mas normalmente, los heterociclos unidos a nitrogeno incluyen 1 -aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1 -pirazolilo y 1-piperidinilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo aciclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclil-alquileno). Los grupos alquilo heterociclil alquilo tipicos incluyen, pero sin limitacion heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ilo, y similares, en los que la porcion "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilo que se han descrito anteriormente, incluyendo los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Un experto en la tecnica tambien entendera que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porcion alquilo del heterociclil alquilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroatomo, con la condition de que el grupo resultante sea quimicamente estable. Los grupo heterociclil alquilo comprende de 6 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, la porcion alquilo del grupo arilalquilo es de 1 a 6 atomos de carbono y el resto heterociclilo es de 5 a 14 atomos de carbono. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, heterociclos que contienen azufre, oxigeno y/o nitrogeno de 5 miembros tales como tiazolilmetilo, 2- tiazoliletan-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., heterociclos que contienen azufre, oxigeno y/o nitrogeno de 6 miembros tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.
"Heterociclilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo aciclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, pero tambien un atomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclil-alquenileno). La porcion heterociclilo del grupo heterociclil alquenilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos en el presente documento, incluyendo los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porcion alquenilo del grupo heterociclil alquenilo incluye cualquiera de los grupos alquenilo desvelados en el presente documento. Un experto en la tecnica tambien entendera que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porcion alquenilo del heterociclil alquenilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroatomo, con la condicion de que el grupo resultante sea quimicamente estable. El grupo heterociclil alquenilo comprende de 6 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, la porcion alquenilo del grupo heterociclil alquenilo es de 1 a 6 atomos de carbono y el resto heterociclilo es de 5 a 14 atomos de carbono.
"Heterociclilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo aciclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, pero tambien un atomo de carbono sp, se reemplaza con un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclil-alquinileno). La porcion heterociclilo del grupo heterociclil alquinilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos en el presente documento, incluyendo los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porcion alquinilo del grupo heterociclil alquinilo incluye cualquiera de los grupos alquinilo desvelados en el presente documento. Un experto en la tecnica tambien entendera que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porcion alquinilo del heterociclil alquinilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroatomo, con la condicion de que el grupo resultante sea quimicamente estable. El grupo heterociclil alquinilo comprende de 6 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, la porcion alquinilo del grupo heterociclil alquinilo es de 1 a 6 atomos de carbono y el resto heterociclilo es de 5 a 14 atomos de carbono.
"Heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromatico que tiene al menos un heteroatomo en el anillo. Los ejemplos no limitantes de heteroatomos adecuados que pueden incluirse en el anillo aromatico incluyen oxigeno, azufre y nitrogeno. Los ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo incluyen todos los enumerados en la definition de "heterociclilo", incluyendo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.
"Carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo aromatico saturado, parcialmente insaturado o aromatico que tiene de 3 a 7 atomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 atomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 atomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monociclicos tienen de 3 a 6 atomos en el anillo, aun mas normalmente 5 o 6 atomos en el anillo. Los carbociclos biciclicos tienen de 7 a 12 atomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos en forma de un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 atomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monociclicos incluyen ciclopropilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1- ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo.
"Arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo como se define en el presente documento, en el que un atomo de hidrogeno (que puede estar unido a un atomo de carbono o un heteroatomo) se ha reemplazado con un grupo arilo como se define en el presente documento. Los grupos arilo pueden unirse a un atomo de carbono del grupo heteroalquilo, o a un heteroatomo del grupo heteroalquilo, con la condicion de que el grupo arilheteroalquilo resultante proporcione un resto quimicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener la formula general -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno- S-arilo, -alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Ademas, cualquiera de los restos alquileno en las formulas generales anteriores puede sustituirse adicionalmente con cualquiera de los sustituyentes definidos o ilustrados en el presente documento.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que un atomo de hidrogeno se ha reemplazado con un grupo heteroarilo como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de heteroarilalquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, - CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, - CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -cH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)- isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -cH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH)- isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo, etc.
La expresion "opcionalmente sustituido" en referencia a un resto particular del compuesto de Formula I (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1,2, o mas sustituyentes.
El termino "quiral" se refiere a molecula que tienen la propiedad de no superponer el companero de imagen especular, mientras que el termino "aquiral" se refiere a moleculas que pueden superponerse sobre su companero de imagen especular.
El termino "estereoisomeros" se refiere a compuestos que tienen una constitucion quimica identica, pero difieren con respecto a la disposicion de los atomos o grupos en el espacio.
"Diastereomero" se refiere a un estereoisomero con dos o mas centros de quiralidad y cuyas moleculas no son imagenes especulares entre si. Los diastereomeros tienen diferentes propiedades fisicas, por ejemplo, puntos de fusion, puntos de ebullicion, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diastereomeros pueden separarse en procedimientos analiticos de alta resolucion, tales como electroforesis y cromatografia.
El termino "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromatico de cinco o seis miembros donde al menos un atomo se selecciona entre el grupo que consiste en N, O y S, y los atomos restantes son carbono. El termino "heteroarilo" tambien incluye sistemas biciclicos en los que un anillo heteroarilo esta condensado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monociclico, como se define en el presente documento, un grupo heterociclo, como se define en el presente documento, o un grupo heteroarilo adicional. El termino "heteroarilo" tambien incluye sistemas triciclicos en los que un sistema biciclico esta condensado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monociclico, como se define en el presente documento, un grupo heterociclo, como se define en el presente documento, o un grupo heteroarilo adicional. Los grupos heteroarilo estan conectados al resto molecular precursor a traves de cualquier atomo de carbono o de nitrogeno sustituible en los grupos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzotiazolilo, furanilo (furilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridoimidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiranilo y triazinilo. Los grupos heteroarilo de la presente invencion pueden estar sustituidos o no sustituidos. Ademas, los heteroatomos de nitrogeno pueden cuaternizarse u oxidarse opcionalmente para dar el N- oxido. Ademas, los anillos que contienen nitrogeno pueden estar opcionalmente N-protegidos.
Los "enantiomeros" se refieren a dos estereoisomeros de un compuesto que son imagenes especulares no superponibles entre si.
Las definiciones y convenciones estereoquimicas usadas en el presente documento siguen en general S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos organicos existen en formas opticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de luz polarizada plana. En la descripcion de un compuesto opticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para representar la configuracion absoluta de la molecula sobre su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotacion de la luz polarizada plana por el compuesto, con (-) o 1 significa que el compuesto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
es levorrotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura quimica dada, estos estereoisomeros son identicos, excepto que son imagenes especulares entre sL Un estereoisomero espedfico tambien puede denominarse como un enantiomero, y una mezcla de dichos isomeros se denomina a veces una mezcla enantiomerica. Una mezcla de enantiomeros 50:50 se denomina como mezcla racemica o un racemato, que puede aparecer cuando no hay ninguna estereoseleccion o estereoespecificidad en una reaccion o proceso quimico. Las expresiones "mezcla racemica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, desprovistas de actividad optica.
"Enlazador" o "enlace" se refiere a un resto quimico que comprende un enlace covalente o una cadena o grupo de atomos que unen covalentemente un grupo fosfonato a un farmaco. Los enlazadores incluyen porciones de sustituyentes A1 y A3, que incluyen restos tales como: unidades de repeticion de alquiloxi (por ejemplo, polietilenoxi, PEG, polimetilenooxi) y alquilamino (por ejemplo, polietilenoamino, Jeffamina™); y ester diacido y amidas que incluyen succinato, succinamida, diglicolato, malonato y caproamida.
Las expresiones "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos funcionales o restos en una molecula que comprende un fosforo que esta 1) unido de forma individual a un carbono, 2) unido doblemente a un heteroatomo, 3) unido de forma sencilla a un heteroatomo, y 4) unido de forma individual a otro heteroatomo, donde cada heteroatomo puede ser el mismo o diferente. Las expresiones "fosfonato" y "grupo fosfonato" tambien incluyen grupos o restos funcionales que comprenden un fosforo en el mismo estado de oxidacion como el fosforo que se ha descrito anteriormente, asi como grupos o restos funcionales que comprenden un resto de profarmaco que puede separarse de un compuesto de manera que el compuesto conserve un fosforo que tiene las caracteristicas que se han descrito anteriormente. Por ejemplo, los terminos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos funcionales de acido fosfonico, monoester fosfonico, diester fosfonico, fosfonamidato y fosfontioato. En una realizacion especifica de la invencion, los terminos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos o restos funcionales en una molecula que comprende un fosforo que esta 1) unido de forma sencilla a un carbono, 2) unido doblemente a un oxigeno, 3) unido de forma sencilla a un oxigeno, y 4) unido de forma sencilla a otro oxigeno, asi como grupos o restos funcionales que comprenden un resto profarmaco que puede separarse de un compuesto de manera que el compuesto conserve un fosforo que tiene dichas caracteristicas. En otra realizacion especifica de la invencion, los terminos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos o restos funcionales en una molecula que comprende un fosforo que esta 1) unido de forma sencilla a un carbono, 2) unido doblemente a un oxigeno, 3) unido de forma sencilla a un oxigeno o nitrogeno, y 4) unido de forma sencilla a otro oxigeno o nitrogeno, asi como grupos o restos funcionales que comprenden un resto de profarmaco que puede separarse de un compuesto de manera que el compuesto conserve un fosforo que tiene dichas caracteristicas.
El termino "profarmaco", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biologico, genera la sustancia de farmaco, es decir el principio activo, como resultado de una reaccion o reacciones quimicas espontaneas, una reaccion o reacciones quimicas catalizadas por enzimas, una reaccion o reacciones quimicas de fotolisis y/o metabolicas. Por lo tanto, un profarmaco es un analogo modificado covalentemente o forma latente de un compuesto terapeuticamente activo.
El "resto de profarmaco" se refiere a un grupo funcional inestable que se separa del compuesto activo durante el metabolismo, sistemicamente, en el interior de una celula, por hidrolisis, escision enzimatica, o por algun otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pags. 113-191). Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activacion enzimatica con los compuestos de profarmaco de fosfonato de la invencion incluyen, pero sin limitacion, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinasterasas y fosfasas. Los restos de profarmaco pueden servir para mejorar la solubilidad, la absorcion y la lipofilicidad para optimizar la administracion del farmaco, la biodisponibilidad y la eficacia. Un resto de profarmaco puede incluir un metabolito activo o el propio farmaco.
Los restos de profarmaco ejemplares incluyen los aciloximetil esteres hidroliticamente sensibles o inestables - CH2OC(=O)Ra y carbonatos de aciloximetilo -CH2OC(=O)ORa donde Ra es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo C6-C20 o arilo C6-C20 sustituido. El aciloxialquil ester se uso en primer lugar como una estrategia de profarmaco para los acidos carboxilicos y despues se aplico a fosfatos y fosfonatos por Farquhar y col. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; tambien la Patente de Estados Unidos n.° 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. Posteriormente, el aciloxialquilo ester se uso para administrar acidos fosfonicos por las membranas celulares y para mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del aciloxialquil ester, el alcoxicarboniloxialquil ester (carbonato), tambien puede mejorar la biodisponibilidad oral como un resto de profarmaco en los compuestos de las combinaciones de la invencion. Un aciloximetil ester ejemplar es pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Un resto de profarmaco carbonato de aciloximetilo ejemplar es pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
El grupo fosfonato puede ser un resto de profarmaco fosfonato. El resto de profarmaco puede ser sensible a la hidrolisis, tal como, pero sin limitacion, un grupo carbonato de pivaloiloximetilo (POC) o pOm. Como alternativa, el resto de profarmaco puede ser sensible a la escision enzimatica potenciada, tal como un grupo lactato ester o un grupo fosfonamidato-ester.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Un experto en la tecnica reconocera que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de Formula I deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que es suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmaceuticamente util que puede formularse en una composicion farmaceutica aceptablemente estable. Los compuestos de Formula I que tienen dicha estabilidad se contemplan como dentro del alcance de la presente invention.
Grupos Protectores
En el contexto de la presente invencion, los grupos protectores incluyen restos de profarmaco y grupos protectores quimicos.
Estan disponibles los grupos protectores, conocidos comunmente y utilizados, y se usan opcionalmente para evitar reacciones laterales con el grupo protegido durante procedimientos sinteticos, es decir, rutas o procedimientos para preparar los compuestos de la invencion. Para la mayor parte la decision en cuanto cuales grupos se protege, cuando lo hace, y la naturaleza del grupo quimico protector "PG" dependera de la quimica de la reaction a protegerse contra (por ejemplo, condiciones acidas, basicas, oxidantes reductoras u otras condiciones) y la direction pretendida de la sintesis. Los grupos PG no necesitan ser, y generalmente no son, los mismos si el compuesto se substituye con PG multiple. En general, el PG se usara para proteger grupos funcionales tales como grupos carboxilo, hidroxilo o amino y evitar asi reacciones laterales o facilitar de otra manera la eficiencia sintetica. El orden de desproteccion para producir grupos libres, desprotegidos, depende de la direccion pretendida de la sintesis y las condiciones de reaccion a encontrarse, y puede suceder en cualquier orden como se determine por el experto.
Diversos grupos funcionales de los compuestos de la invencion pueden estar protegidos. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos OH (hidroxilo, acido carboxilico, acido fosfonico, u otras funciones) incluyen "grupos que forman eter o ester". Los grupos formadores de eter o ester pueden funcionar como grupos quimicos protectores en los esquemas sinteticos establecidos en el presente documento. Sin embargo, algunos grupos protectores hidroxilo y tio no son grupos formadores eter ni tampoco ester, como se entendera por los expertos en la tecnica, y se incluyen con amidas, analizadas a continuation.
Un gran numero de grupos protectores hidroxilo y grupos formadores amida y las reacciones de escision quimica correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Vease tambien Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994). En particular el capitulo 1, Protecting Groups: An Overview, paginas 1-20, capitulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, paginas 21-94, capitulo 3, Diol Protecting Groups, paginas 95-117, capitulo 4, Carboxyl Protecting Groups, paginas 118-154, capitulo 5, Carbonyl Protecting Groups, paginas 155-184. Para los grupos protectores de los acidos carboxilico, acido fosfonico, fosfonato, acido sulfonico, y otros grupos protectores para acidos vease Greene como se establece a continuacion. Dichos grupos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitation, esteres, amidas, hidrazidas, y similares.
Grupos protectores de formation de eter y ester
Los grupos formadores de ester incluyen: (1) grupos formadores de fosfonato esteres, tales como fosfonamidato esteres, fosforotioato esteres, fosfonato esteres, y fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de carboxil esteres, y (3) grupos formadores de azufre esteres, tales como sulfonato, sulfato y sulfinato.
Metabolitos de los compuestos de la invencion
Tambien se divulgan los productos metabolicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Tales productos pueden ser consecuencia por ejemplo de la oxidation, reduction, hidrolisis, amidacion, esterification, y similares, del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimaticos. Por consiguiente, la divulgation incluye compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invencion con un mamifero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabolico del mismo. Normalmente, tales productos se identifican preparando un compuesto radiomarcado (por ejemplo, C14 o H3) de la invencion, administrandolo por via parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal como rata, raton, cobaya, mono, o al hombre, dejando tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (normalmente aproximadamente 30 segundos hasta 30 horas) y aislando sus productos de conversion a partir de la orina, sangre u otras muestras biologicas. Dado que estan marcados, estos productos se aislan facilmente (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a epitopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan de modo convencional, por ejemplo, mediante analisis de EM o de RMN. En general, el analisis de los metabolitos se hace del mismo modo que los estudios del metabolismo de farmacos convencionales bien conocidos para los expertos en la tecnica. Los productos de conversion, siempre que no se encuentren de otra forma in vivo, son utiles en los ensayos de diagnostico para la dosificacion terapeutica de los compuestos de la invencion, incluso si ellos no poseen actividad antiinfecciosa por si mismos.
En una realizacion, el compuesto de la invencion tiene una de las siguientes estructuras:

Claims (7)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
imagen1
5
iz
5
imagen2
5
imagen3
imagen4
imagen5
O
NA0
H
imagen6
imagen7
O
A>
A
imagen8
o
Aq-
imagen9
'HOO
O^H
)an\'n-n^
H o j H<
imagen10
O
EdOO
9
imagen11
0
imagen12
0
imagen13
0
A,
0
imagen14
0
imagen15
o
imagen16
imagen17
imagen18
0
zdHOO'
£HOO
imagen19
imagen20
-o' >„Vv
0
imagen21
N O H
imagen22
imagen23
0
9
N
5
y
imagen24
imagen25
o una sal, un solvato y/o un ester farmaceuticamente aceptables del mismo.
imagen26
imagen27
Ejemplo E
Ejemplo F
Ejemplo G
Ejemplo H
imagen28
Ejemplo M
Ejemplo N
Ejemplo O
Ejemplo P
imagen29
HN—S
oy
OH
OH
oy
oy
Ejemplo
Ejemplo
0>/
oy
Ejemplo
W
Ejemplo X
imagen30
Ejemplo AA
Ejemplo AB
N-N^
OBn
OBn
Ejemplo AC
Ejemplo AD
^°v^NvJCxN-N''\)
o^y
o^y
OBn
OBn
Q
Y
Ejemplo Z
imagen31
Ejemplo Al
Ejemplo AJ
Ejemplo AK
Ejemplo AL
N-N-S
N-N
cnr
imagen32
Ejemplo AQ
Ejemplo AR
Ejemplo AS
Ejemplo AT
Ejemplo All
Ejemplo AV
imagen33
U OH f
N^X_.N
Ejemplo AY
Ejemplo AZ
Ejemplo BB
Ejemplo BA
Ejemplo BC
Ejemplo BD
imagen34
OBn
Ejemplo BF
Ejemplo BG
Ejemplo BH
T
T
°x/
Ejemplo Bl
Ejemplo BJ
Ejemplo BK
Ejemplo BL
imagen35
Ejemplo BO
Ejemplo BP
Ejemplo1 BQ
Ejemplo BR
imagen36
Ejemplo BW
Ejemplo BX
Ejemplo BZ
Ejemplo BY
Compuesto CB
Ejemplo CA
imagen37
Compuesto CF
Compuesto CE
Compuesto CG
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen38
o una sal, un solvato y/o un ester farmaceuticamente aceptables de los mismos.
3. Una composicion farmaceutica que comprende:
una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, un solvato y/o un ester farmaceuticamente aceptables del mismo, y un vehiculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 3, que comprende adicionalmente por lo menos un principio activo adicional que se selecciona del grupo que consiste en: compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotidicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VlH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la entrada, inhibidores de gp120, inhibidores de la G6PD y de la NADH oxidasa, inhibidores de CCR5, otros farmacos para el tratamiento del vIh y mezclas de los mismos.
5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, en la que:
(1) dichos inhibidores de la proteasa del VIH se seleccionan del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 y AG 1859;
(2) dichos inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH se seleccionan del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 y RDEA806;
(3) dichos inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH se seleccionan del grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), GS-7340, amdoxovir, KP-1461 y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003);
(4) dichos inhibidores nucleotidicos de la transcriptasa inversa del VIH se seleccionan del grupo que consiste en tenofovir y adefovir;
(5) dichos inhibidores de la integrasa del VIH se seleccionan del grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, acido chicorico, derivados del acido chicorico, acido 3,5-dicafeoilqumico, derivados del acido 3,5- dicafeoilquinico, acido aurintricarboxilico, derivados del acido aurintricarboxilico, ester fenetilico de acido cafeico, derivados del ester fenetilico de acido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), elvitegravir, L-870812 y L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 y BA 011;
(6) dicho inhibidor de gp41 se selecciona del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M y TRI-1144;
(7) dicho inhibidor de CXCR4 es AMD-070;
(8) dicho inhibidor de la entrada es SP01A;
(9) dicho inhibidor de gp120 es BMS-488043 o BlockAide/ CR;
(10) dicho inhibidor de la G6PD y de la NADH oxidasa es inmunitina;
(11) dichos inhibidores de CCR5 se seleccionan del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO- 140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCR5mAb004; y
(12) dichos otros farmacos para el tratamiento del VIH se seleccionan del grupo que consiste en BAS-100, SPI- 452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, citolina, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040).
6. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, un solvato y/o un ester farmaceuticamente aceptables del
mismo, para su uso en el tratamiento de la infeccion por VIH.
7. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6 que comprende adicionalmente el uso de por lo menos un agente adicional como se define en las reivindicaciones 4 y 5.
5
8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el por lo menos un agente adicional se administra de forma simultanea o de forma secuencial con un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, un solvato y/o un ester farmaceuticamente aceptables del mismo.
10 9. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, un solvato y/o un ester farmaceuticamente aceptables del
mismo, para su uso en terapia.
ES07810622.6T 2006-07-21 2007-07-19 Inhibidores de la proteasa antivirales Active ES2574831T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83262406P 2006-07-21 2006-07-21
US832624P 2006-07-21
PCT/US2007/016398 WO2008011117A2 (en) 2006-07-21 2007-07-19 Antiviral protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2574831T3 true ES2574831T3 (es) 2016-06-22

Family

ID=38814503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07810622.6T Active ES2574831T3 (es) 2006-07-21 2007-07-19 Inhibidores de la proteasa antivirales

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20090306112A1 (es)
EP (1) EP2069303B1 (es)
JP (2) JP5599611B2 (es)
AU (1) AU2007275690B2 (es)
CA (1) CA2657936C (es)
ES (1) ES2574831T3 (es)
HK (1) HK1127351A1 (es)
NZ (1) NZ573887A (es)
PT (1) PT2069303E (es)
WO (1) WO2008011117A2 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009130534A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Oxyrane (Pty) Ltd. Process for synthesizing atazanavir
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
WO2011080562A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Hetero Research Foundation Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals
MA34002B1 (fr) 2010-01-27 2013-02-01 Glaxosmithkline Llc Thérapie antivirale
US20140127316A1 (en) * 2011-05-20 2014-05-08 New York University Propolis and caffeic acid phenethyl ester and uses thereof
WO2012170792A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Atazanavir metabolite derivatives
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
JOP20180009A1 (ar) * 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
TWI829205B (zh) * 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
US20230131564A1 (en) * 2020-04-10 2023-04-27 Cocrystal Phaema, Inc. Inhibitors of norovirus and coronavirus replication
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN113603634B (zh) * 2021-08-06 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种阿扎那韦中间体的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DE10399025I2 (de) 1990-09-14 2007-11-08 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
IE20010533A1 (en) 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
ATE143355T1 (de) 1991-07-03 1996-10-15 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame hydrazinderivate und verfahren zu deren herstellung
BR9306058A (pt) 1992-03-11 1997-11-18 Narhex Ltd Derivados de amina de hidrocarbonetos oxo- e hidroxi- substituidos
ATE143004T1 (de) 1992-12-23 1996-10-15 Ciba Geigy Ag Antiretrovirale hydrazinderivate
DK0727419T3 (da) 1992-12-29 2002-06-10 Abbott Lab Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IL110898A0 (en) 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
ATE218538T1 (de) * 1995-11-21 2002-06-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Azahexan-derivate als substratisostere von retroviralen aspartat-proteasen
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
TW409125B (en) 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
WO1997046514A1 (en) 1996-05-31 1997-12-11 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
DK0915841T3 (da) 1996-07-17 2002-06-10 Novartis Ag Anilinopeptidderivater
US6087383A (en) 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
JP2005501015A (ja) * 2001-06-08 2005-01-13 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病を治療する方法
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US7339930B2 (en) 2002-11-22 2008-03-04 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus for performing an address lookup using a multi-bit trie with backtracking
MXPA06006609A (es) 2003-12-11 2006-08-31 Abbott Lab Compuestos inhibidores de proteasa de vih.
JP5129234B2 (ja) * 2007-03-06 2013-01-30 芝浦メカトロニクス株式会社 プラズマ処理装置

Also Published As

Publication number Publication date
PT2069303E (pt) 2016-06-08
US7723380B2 (en) 2010-05-25
EP2069303B1 (en) 2016-03-30
AU2007275690B2 (en) 2013-01-17
JP2009544613A (ja) 2009-12-17
US20090105279A1 (en) 2009-04-23
US20090306112A1 (en) 2009-12-10
NZ573887A (en) 2012-02-24
CA2657936A1 (en) 2008-01-24
WO2008011117A2 (en) 2008-01-24
JP2013151559A (ja) 2013-08-08
JP5599611B2 (ja) 2014-10-01
EP2069303A2 (en) 2009-06-17
CA2657936C (en) 2017-01-10
WO2008011117A3 (en) 2008-04-17
AU2007275690A1 (en) 2008-01-24
HK1127351A1 (zh) 2009-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2574831T3 (es) Inhibidores de la proteasa antivirales
CA2678907C (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
ES2533863T3 (es) Inhibidores novedosos de la transcriptasa inversa de VIH
JP5837577B2 (ja) 抗ウイルス治療のための１′置換カルバ−ヌクレオシドプロドラッグ
JP5629585B2 (ja) シトクロムｐ４５０のインヒビター
TWI401084B (zh) 抗病毒性治療用的１’－經取代碳－核苷類似物
JP5372751B2 (ja) Ａｚａ−ペプチドプロテアーゼ阻害剤
ES2611308T3 (es) Moduladores de propiedades farmacocinéticas de la terapéutica
JP5746638B2 (ja) 抗ウイルス処置のためのカルバ−ヌクレオシドアナログ
KR101596524B1 (ko) 항바이러스 화합물
US8354421B2 (en) HIV reverse transcriptase inhibitors