JP5746638B2 - 抗ウイルス処置のためのカルバ−ヌクレオシドアナログ - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、概して、抗ウイルス活性を有する化合物、より詳細には、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対して活性なヌクレオシドに関する。

発明の背景
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科を構成するウイルスは、ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓ、ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓおよびｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓを含む少なくとも３つの識別可能な（ｄｉｓｔｉｎｑｕｉｓｈａｂｌｅ）属を含む（Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３）。ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓは、経済的に重要な多くの動物疾患（例えば、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ（ｈｏｇ ｃｈｏｌｅｒａ））およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ））を引き起こすが、それらのヒト疾患における重要性は、あまり特徴づけられていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．ら、Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８）。Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓは、デング熱および黄熱などの重要なヒト疾患に関与し、ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染症を引き起こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染症としては、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジン（Ｊｕｎｊｉｎ）ウイルス、マレー渓谷脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス科による併発の感染症は、世界中で著しい死亡率、罹患率および経済的損失をもたらす。ゆえに、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対する有効な処置法を開発する必要がある。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的に慢性肝臓疾患の主な原因である（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００）ので現在の抗ウイルス研究の重大な焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症を処置する改良法の開発に向けられている（Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３）。いくつかのＨＣＶ処置法が、ＢｙｍｏｃｋらによってＡｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）に概説されている。

ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は、新規ＨＣＶ治療薬を開発するために最も研究されている標的の１つである。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、初期のヒト臨床試験におけるインヒビターに対する標的である（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．，ＷＯ０１／９０１２１Ａ２，ＵＳ２００４／０００６００２Ａ１）。これらの酵素は、選択的インヒビターを同定するためのスクリーニングアッセイを用いて、生化学的および構造的なレベルで広く特徴づけられている（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９７：１−１０；Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．２２：７３−８９）。ＨＣＶは、研究室では複製せず、細胞ベースのアッセイおよび前臨床動物系の開発には困難な点があるので、ＮＳ５Ｂなどの生化学的標的は、ＨＣＶ治療法の開発において重要である。

現在、主に２つの抗ウイルス性化合物、すなわち、ヌクレオシドアナログであるリバビリン、およびインターフェロン−アルファ（α）（ＩＦＮ）が存在し、これらは、ヒトにおいて慢性ＨＣＶ感染症の処置に使用されている。リバビリン単独は、ウイルスのＲＮＡレベルを低下させる際に有効でなく、著しい毒性を有し、そして貧血を誘導すると知られている。ＩＦＮとリバビリンとの併用は、慢性Ｃ型肝炎の管理において有効であると報告されている（Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｄｒｕｇｓ ２００２，６２，５０７−５５６）が、この処置を施された患者の半数未満しか、持続的な利点を示さない。Ｃ型肝炎ウイルスを処置するためのヌクレオシドアナログの使用を開示している他の特許出願としては、ＷＯ０１／３２１５３、ＷＯ０１／６０３１５、ＷＯ０２／０５７４２５、ＷＯ０２／０５７２８７、ＷＯ０２／０３２９２０、ＷＯ０２／１８４０４、ＷＯ０４／０４６３３１、ＷＯ２００８／０８９１０５およびＷＯ２００８／１４１０７９が挙げられるが、ＨＣＶ感染症に対するさらなる処置法は、まだ患者に利用可能になっていない。

慢性的に感染した患者では莫大な量のウイルスが毎日産生され、ＨＣＶウイルスは、非常に自発的に変異するので、慢性ＨＣＶ感染症を有する患者のウイルス学的な治癒は、達成しにくい（Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８，２８２，１０３−７；Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２４，１３５１−４；Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ，１９８５，４０，１−８；Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６，３２２５−９。実験的な抗ウイルスヌクレオシドアナログは、インビボとインビトロの両方で、ＨＣＶウイルスの実行可能な変異を誘導すると示されている（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，９２６；Ｃａｒｒｏｌｌら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２００９，９２６；Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｂ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００９，１８，７０９−７２５）。ゆえに、抗ウイルス特性が改善された薬物、特に、耐性株のウイルスに対する活性が向上した薬物；経口バイオアベイラビリティの改善；望ましくない副作用を少なくすること、および有効なインビボ半減期を長くすること（Ｄｅ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒ．ら、（２００３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：１−１６）が、緊急に必要である。

ある特定の７−リボシル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジンが、開示されている（Ｍｏｓｃｏｗら；非特許文献１；Ｏｔｔｅｒら、非特許文献２；Ｐａｔｉｌら、非特許文献３；Ｐａｔｉｌら、非特許文献４；Ｒａｏら；非特許文献５；Ｈａｍａｎｎら、非特許文献６；Ｈａｍａｎｎら、非特許文献７）が、そのような化合物が、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置に有用であると指摘されていない。

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １９９７，７２，ｐ１８４−１９０ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９６，ｐ７９３−８０７ Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９３，ｐ５０９−５１５ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９０，ｐ９３７−９５６ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８８，ｐ３５３７−３５４０ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ２００８，１０，ｐ３４７−３４９ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，１７，ｐ２３２１−２３２６

発明の要旨
本発明は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスを阻害する化合物を提供する。本発明はまた、細胞の核酸ポリメラーゼ以外の、ウイルスの核酸ポリメラーゼ、特に、ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する化合物を含む。ゆえに、本発明の化合物は、ヒトおよび他の動物におけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ感染症の処置に有用である。

１つの局面において、本発明は、
式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを提供し；
ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５もしくはＲ^６の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか、または隣接炭素原子上のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５もしくはＲ^６のいずれか２つは、一体となって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２であり；
Ｒ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２または

であり；
ＹまたはＹ^１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり；
Ｗ^１およびＷ^２は、一体となるとき、−Ｙ^３（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｙ^３−であるか；またはＷ^１もしくはＷ^２の一方は、Ｒ^３もしくはＲ^４のいずれかと一体となって、−Ｙ^３−であり、Ｗ^１もしくはＷ^２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ^１およびＷ^２は、各々独立して、式Ｉａの基：

であり、ここで：
各Ｙ^２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
各Ｙ^３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙまたは式：

であり；ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
各Ｒ^ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲまたはＷ^３であるか；または一体となるとき、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリルまたはＣ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリルであり；
Ｗ^３は、Ｗ^４またはＷ^５であり；Ｗ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｗ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｗ^５であり；Ｗ^５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ^５は、独立して、０〜３個のＲ^ｙ基で置換され；
各Ｘ^２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^８、Ｒ^９またはＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり；
Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２の各々の、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換され；ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられてもよい；
ただし、Ｘ^２が、Ｓであり、Ｒ^９およびＲ^１０の各々が、Ｈであり、Ｒ^８が、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨまたはＳＣＨ_３であるとき、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも１つは、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２もしくは

である。

別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらのすべてのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）および非晶形を含む。

別の局面において、本発明は、感染性のＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスに対して活性を有する式Ｉの新規化合物を提供する。理論に拘束するつもりはないが、本発明の化合物は、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し得、ゆえに、そのウイルスの複製を阻害し得る。それらは、Ｃ型肝炎などのヒトウイルスに感染したヒト患者を処置するために有用である。

別の局面において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。

別の実施形態において、本願は：
ａ）式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含む第１薬学的組成物；および
ｂ）インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬を含む第２薬学的組成物を含む組み合わせ医薬品を提供する。

別の実施形態において、本願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルと接触させる工程を包含する。

別の実施形態において、本願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル；ならびに少なくとも１つの追加の治療薬と接触させる工程を包含する。

別の実施形態において、本願は、ウイルス感染によって引き起こされる疾患（ここで、そのウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症（ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉｓａｒｒｈｅａ）ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる）を、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を；処置および／または予防の必要のある被験体に投与することによって処置する方法および／または予防する方法を提供する。

別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は、治療有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを前記患者に投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は、治療有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル；ならびに少なくとも１つの追加の治療薬を前記患者に投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、感染動物におけるＨＣＶ感染症の症状または作用を処置するもしくは予防するの方法を提供し、その方法は、前記動物に、有効量の式Ｉの化合物および抗ＨＣＶ特性を有する第２の化合物を含む、薬学的な組み合わせ組成物または組み合わせ処方物を投与する工程、すなわち、前記動物をそれらで処置する工程を包含する。

別の局面において、本発明はまた、ＨＣＶを阻害する方法を提供し、その方法は、ＨＣＶに感染した哺乳動物に、前記ＨＣＶに感染した細胞の成長を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物を調製するために有用な本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体を提供する。

他の局面において、本発明の化合物の合成、解析、分離、単離、精製、特徴づけおよび試験のための新規方法が、提供される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであって；
ここで：
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ もしくはＲ ^６ の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲ ^ａ 、Ｎ（Ｒ ^ａ ） _２ 、Ｎ _３ 、ＣＮ、ＮＯ _２ 、Ｓ（Ｏ） _ｎ Ｒ ^ａ 、ハロゲン、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルであるか、または隣接炭素原子上のＲ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ もしくはＲ ^６ のいずれか２つは、一体となって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ ^ａ は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、アリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１１ ） _２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ ^１１ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ （ＯＲ ^１１ ）または−ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ ^１１ ） _２ であり；
Ｒ ^７ は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１１ ） _２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ ^１１ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ （ＯＲ ^１１ ）、−ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ ^１１ ） _２ または

であり；
ＹまたはＹ ^１ の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、 ^＋ Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、 ^＋ Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ _２ であり；
Ｗ ^１ およびＷ ^２ は、一体となるとき、−Ｙ ^３ （Ｃ（Ｒ ^ｙ ） _２ ） _３ Ｙ ^３ −であるか；またはＷ ^１ もしくはＷ ^２ の一方は、Ｒ ^３ もしくはＲ ^４ と一体となって、−Ｙ ^３ −であり、Ｗ ^１ もしくはＷ ^２ の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ ^１ およびＷ ^２ は、各々独立して、式Ｉａの基：

であり、ここで：
各Ｙ ^２ は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ _２ 、ＮＲ、 ^＋ Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、 ^＋ Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ _２ 、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２ であり；
各Ｙ ^３ は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒ ^ｘ は、独立して、Ｒ ^ｙ または式：

であり、ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；各Ｒ ^ｙ は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ ^１ ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ ^１ ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ ^１ ）Ｎ（Ｒ） _２ 、−Ｎ（Ｒ） _２ 、− ^＋ Ｎ（Ｒ） _３ 、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ） _２ （ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ ^１ ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ ^１ ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ ^１ ）（Ｎ（Ｒ） _２ ）、−ＳＣ（＝Ｙ ^１ ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ ^１ ）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ ^１ ）（Ｎ（Ｒ） _２ ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ ^１ ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ ^１ ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ ^１ ）Ｎ（Ｒ） _２ 、−ＳＯ _２ ＮＲ _２ 、−ＣＮ、−Ｎ _３ 、−ＮＯ _２ 、−ＯＲまたはＷ ^３ であるか；または一体となるとき、同じ炭素原子上の２つのＲ ^ｙ は、３から７個の炭素原子の炭素環式環を形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニル、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリール、Ｃ _２ −Ｃ _２０ ヘテロシクリルまたはＣ _２ −Ｃ _２０ 置換ヘテロシクリルであり；
Ｗ ^３ は、Ｗ ^４ またはＷ ^５ であり；Ｗ ^４ は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ ^１ ）Ｒ ^ｙ 、−Ｃ（Ｙ ^１ ）Ｗ ^５ 、−ＳＯ _２ Ｒ ^ｙ または−ＳＯ _２ Ｗ ^５ であり；Ｗ ^５ は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ ^５ は、独立して、０から３個のＲ ^ｙ 基で置換され；
各Ｘ ^２ は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２ であり；
Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ またはＲ ^１０ の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、Ｎ（Ｒ ^１１ ）ＯＲ ^１１ 、ＮＲ ^１１ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、Ｎ _３ 、ＮＯ、ＮＯ _２ 、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ ^１１ ）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ ^１１ 、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ ^１１ ）、−ＣＨ（ＯＲ ^１１ ） _２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、Ｒ ^１１ 、ＯＲ ^１１ またはＳＲ ^１１ であり；
Ｒ ^１１ またはＲ ^１２ の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、−Ｓ（Ｏ） _ｎ （Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルまたはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルであるか；またはＲ ^１１ およびＲ ^１２ は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ ^ａ −で必要に応じて置き換えられ得；そして
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^１１ またはＲ ^１２ の各々の、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニルまたはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ _３ 、Ｎ（Ｒ ^ａ ） _２ またはＯＲ ^ａ で必要に応じて置換され；ここで、該（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ ^ａ −で必要に応じて置き換えられてもよい；
ただし、Ｘ ^２ が、Ｓであり、Ｒ ^９ およびＲ ^１０ の各々が、Ｈであり、Ｒ ^８ が、ＮＨ _２ 、ＯＨ、ＳＨまたはＳＣＨ _３ であるとき、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ またはＲ ^６ のうちの少なくとも１つは、Ｎ（Ｒ ^ａ ） _２ 、Ｎ _３ 、ＣＮ、ＮＯ _２ 、Ｓ（Ｏ） _ｎ Ｒ ^ａ 、ハロゲン、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルであるか、またはＲ ^７ は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１１ ） _２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ ^１１ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ （ＯＲ ^１１ ）、−ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ ^１１ ） _２ もしくは

である、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル。
（項目２）
ＹおよびＹ ^１ の各々が、Ｏである、式ＩＩ

によって表される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ ^２ が、Ｓであり、Ｒ ^８ が、ハロゲン、ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、Ｎ（Ｒ ^１１ ）ＯＲ ^１１ 、ＮＲ ^１１ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、ＯＲ ^１１ またはＳＲ ^１１ である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^６ が、Ｈ、ＯＲ ^ａ 、Ｎ _３ 、ハロゲン、ＣＮ、メチル、ヒドロキシメチル、置換メチル、エテニル、置換エテニル、エチニルまたは置換エチニルである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^２ が、ＦまたはＯＲ ^ａ である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^４ が、ＯＲ ^ａ であり、Ｒ ^３ が、Ｈである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^１ が、ＣＨ _３ である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^６ が、ＣＮまたはＯＲ ^ａ である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^６ が、Ｈである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^８ が、ＯＨまたはＮＨ _２ である、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^９ が、ＨまたはＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^７ が、Ｈまたは

である、項目１〜１１のいずれか１つの項目に記載の化合物。
（項目１３）

が、

から選択される、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）

またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである、化合物。
（項目１５）
治療有効量の項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目１６）
少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、項目１５に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーまたはＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬あるいはそれらの混合物をさらに含む、項目１６に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置する方法であって、該ウイルス感染症の処置を必要のある哺乳動物に、治療有効量の項目１に記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
前記ウイルスが、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬またはそれらの混合物をさらに含む、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２２）
式ＩＶ：

によって表される化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法であって；
ここで：
Ｒ ^１ は、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルであり；
Ｒ ^２ またはＲ ^４ の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ ^４４ であり；
各Ｒ ^４３ は、独立して、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリール、Ｃ _２ −Ｃ _２０ ヘテロシクリル、Ｃ _２ −Ｃ _２０ 置換ヘテロシクリル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ アリールアルキル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ 置換アリールアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルコキシまたは（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルコキシであり；
Ｒ ^４４ もしくはＲ ^４７ の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ Ｒ ^４６ 、Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４５ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４５ 、−（Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ ） _ｍ −Ｒ ^５５ もしくは
であるか；
またはＲ ^４４ もしくはＲ ^４７ のうちのいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ ^５９ ） _２ −、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ （Ｘ ^４２ ） _ｍ Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ −であり；
各Ｒ ^５５ は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ Ｒ ^４６ 、−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _３ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^４５ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^４５ または

であり；
Ｒ ^４５ 、Ｒ ^５８ またはＲ ^５９ の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニル、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリール、Ｃ _２ −Ｃ _２０ ヘテロシクリル、Ｃ _２ −Ｃ _２０ 置換ヘテロシクリル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ アリールアルキルまたはＣ _７ −Ｃ _２０ 置換アリールアルキルであり；
各Ｒ ^４６ は、独立して、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ ^ａ は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、アリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ ^１１ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ （ＯＲ ^１１ ）または−ＳＯ _２ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ であり；
各Ｘ ^４２ は、ＯまたはＣＨ _２ であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ またはＲ ^１０ の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、Ｎ（Ｒ ^１１ ）ＯＲ ^１１ 、ＮＲ ^１１ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、Ｎ _３ 、ＮＯ、ＮＯ _２ 、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ ^１１ ）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ ^１１ 、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ ^１１ ）、−ＣＨ（ＯＲ ^１１ ） _２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、Ｒ ^１１ 、ＯＲ ^１１ またはＳＲ ^１１ であり；
Ｒ ^１１ またはＲ ^１２ の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _３ −Ｃ _８ ）カルボシクリル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、−Ｓ（Ｏ） _ｎ （Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、アリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルまたはＳｉ（Ｒ ^３ ） _３ であるか；またはＲ ^１１ およびＲ ^１２ は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _ｎ −または−ＮＲ ^ａ −で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ ^１１ およびＲ ^１２ は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ （Ｘ ^４２ ） _ｍ Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ −であり；
ここで、Ｒ ^１ 、Ｒ ^４３ 、Ｒ ^４５ 、Ｒ ^５８ 、Ｒ ^５９ 、Ｒ ^１１ またはＲ ^１２ の各々の、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニルまたはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ _３ 、Ｎ（Ｒ ^ａ ） _２ またはＯＲ ^ａ で必要に応じて置換され；該（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _ｎ −または−ＮＲ ^ａ −で必要に応じて置き換えられ；
前記方法は：
（ａ）式Ｖの化合物

を提供する工程であって、ここで、Ｒ ^５６ は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^５８ または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^５８ である、工程；
（ｂ）該式Ｖの化合物をシアン化物試薬およびルイス酸で処理し；
それによって、該式ＩＶの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
（項目２３）
式ＩＶの化合物が、式ＩＶｂ

であり、式Ｖの化合物が、式Ｖｂ：

である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ ^５６ がＯＨである式Ｖの化合物を調製する工程をさらに包含する、項目２２に記載の方法であって、該方法は：
（ｅ）式ＶＩの化合物：

を提供する工程、
（ｆ）該式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの有機金属化合物：

で処理し、ここで、Ｍは、ＭｇＸ ^３ またはＬｉであり、Ｘ ^３ は、ハロゲンであり；
それによって、Ｒ ^５６ がＯＨである式Ｖの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
（項目２５）
式Ｖの化合物が、Ｒ ^５６ がＯＨである式Ｖｂであり、式ＶＩの化合物が、式ＶＩｂの化合物：

である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
式ＩＸ：

によって表される、式Ｉの抗ウイルス化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルの合成に有用な化合物であって；
ここで：
Ｒ ^１ は、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルであり；
Ｒ ^２ またはＲ ^４ の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ ^４４ であり；
各Ｒ ^４３ は、独立して、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリール、Ｃ _２ −Ｃ _２０ ヘテロシクリル、Ｃ _２ −Ｃ _２０ 置換ヘテロシクリル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ アリールアルキル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ 置換アリールアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルコキシまたは（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルコキシであり；
Ｒ ^４４ もしくはＲ ^４７ の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ Ｒ ^４６ 、Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４５ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４５ 、−（Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ ） _ｍ −Ｒ ^５５ もしくは

であるか；
またはＲ ^４４ もしくはＲ ^４７ のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ ^５９ ） _２ −、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ （Ｘ ^４２ ） _ｍ Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ −であり；
各Ｒ ^５５ は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ Ｒ ^４６ 、−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _３ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^４５ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^４５ または

であり；
Ｒ ^４５ 、Ｒ ^５８ またはＲ ^５９ の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニル、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリール、Ｃ _２ −Ｃ _２０ ヘテロシクリル、Ｃ _２ −Ｃ _２０ 置換ヘテロシクリル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ アリールアルキルまたはＣ _７ −Ｃ _２０ 置換アリールアルキルであり；
各Ｒ ^４６ は、独立して、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ ^ａ は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、アリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ ^１１ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ （ＯＲ ^１１ ）または−ＳＯ _２ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ であり；
各Ｘ ^４２ は、ＯまたはＣＨ _２ であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
ここで：
Ｒ ^１ は、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルであり；
Ｒ ^２ またはＲ ^４ の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ ^４４ であり；
各Ｒ ^４３ は、独立して、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリール、Ｃ _２ −Ｃ _２０ ヘテロシクリル、Ｃ _２ −Ｃ _２０ 置換ヘテロシクリル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ アリールアルキル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ 置換アリールアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルコキシまたは（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルコキシであり；
Ｒ ^４４ もしくはＲ ^４７ の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ Ｒ ^４６ 、Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４５ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４５ 、−（Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ ） _ｍ −Ｒ ^５５ もしくは

であるか；
またはＲ ^４４ もしくはＲ ^４７ のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ ^５９ ） _２ −、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ （Ｘ ^４２ ） _ｍ Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ −であり；
各Ｒ ^５５ は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ Ｒ ^４６ 、−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４５ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^４５ または

であり；
Ｒ ^４５ 、Ｒ ^５８ またはＲ ^５９ の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニル、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリール、Ｃ _２ −Ｃ _２０ ヘテロシクリル、Ｃ _２ −Ｃ _２０ 置換ヘテロシクリル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ アリールアルキルまたはＣ _７ −Ｃ _２０ 置換アリールアルキルであり；
各Ｒ ^４６ は、独立して、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ ^ａ は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、アリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ ^１１ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ （ＯＲ ^１１ ）または−ＳＯ _２ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ であり；
各Ｘ ^４２ は、ＯまたはＣＨ _２ であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ またはＲ ^１０ の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、Ｎ（Ｒ ^１１ ）ＯＲ ^１１ 、ＮＲ ^１１ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、Ｎ _３ 、ＮＯ、ＮＯ _２ 、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ ^１１ ）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ ^１１ 、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ ^１１ ）、−ＣＨ（ＯＲ ^１１ ） _２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、Ｒ ^１１ 、ＯＲ ^１１ またはＳＲ ^１１ であり；
Ｒ ^１１ またはＲ ^１２ の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _３ −Ｃ _８ ）カルボシクリル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、−Ｓ（Ｏ） _ｎ （Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、アリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルまたはＳｉ（Ｒ ^３ ） _３ であるか；またはＲ ^１１ およびＲ ^１２ は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _ｎ −または−ＮＲ ^ａ −で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ ^１１ およびＲ ^１２ は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ （Ｘ ^４２ ） _ｍ Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ −であり；そして
Ｒ ^１ 、Ｒ ^４３ 、Ｒ ^４５ 、Ｒ ^５８ 、Ｒ ^５９ 、Ｒ ^１１ またはＲ ^１２ の各々の、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニルまたはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ _３ 、Ｎ（Ｒ ^ａ ） _２ またはＯＲ ^ａ で必要に応じて置換され；該（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _ｎ −または−ＮＲ ^ａ −で必要に応じて置き換えられる、
化合物。
（項目２７）


またはそれらの塩もしくはエステルからなる群から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２７）
式Ｘの化合物：

式Ｘ
またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法であって；
ここで：
Ｒ ^１ は、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルであり；
Ｒ ^２ またはＲ ^４ の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ ^４４ であり；
各Ｒ ^４３ は、独立して、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリール、Ｃ _２ −Ｃ _２０ ヘテロシクリル、Ｃ _２ −Ｃ _２０ 置換ヘテロシクリル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ アリールアルキル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ 置換アリールアルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルコキシまたは（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルコキシであり；
Ｒ ^４４ またはＲ ^４７ の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ Ｒ ^４６ 、Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４５ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４５ 、−（Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ ） _ｍ −Ｒ ^５５ または

であるか；
またはＲ ^４４ もしくはＲ ^４７ のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ ^５９ ） _２ −、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ （Ｘ ^４２ ） _ｍ Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ −であり；
各Ｒ ^５５ は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ ^４５ ） _２ Ｒ ^４６ 、−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _３ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^４５ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^４５ または

であり；
Ｒ ^４５ 、Ｒ ^５８ またはＲ ^５９ の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）置換アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）置換アルキニル、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリール、Ｃ _２ −Ｃ _２０ ヘテロシクリル、Ｃ _２ −Ｃ _２０ 置換ヘテロシクリル、Ｃ _７ −Ｃ _２０ アリールアルキルまたはＣ _７ −Ｃ _２０ 置換アリールアルキルであり；
各Ｒ ^４６ は、独立して、Ｃ _６ −Ｃ _２０ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _２０ 置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ ^ａ は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、アリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ ^１１ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ （ＯＲ ^１１ ）または−ＳＯ _２ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ であり；
各Ｘ ^４２ は、ＯまたはＣＨ _２ であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ またはＲ ^１０ の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、Ｎ（Ｒ ^１１ ）ＯＲ ^１１ 、ＮＲ ^１１ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、Ｎ _３ 、ＮＯ、ＮＯ _２ 、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ ^１１ ）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ ^１１ 、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ ^１１ ）、−ＣＨ（ＯＲ ^１１ ） _２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^１１ 、Ｒ ^１１ 、ＯＲ ^１１ またはＳＲ ^１１ であり；
Ｒ ^１１ またはＲ ^１２ の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _３ −Ｃ _８ ）カルボシクリル、（Ｃ _４ −Ｃ _８ ）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、−Ｓ（Ｏ） _ｎ （Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、アリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルまたはＳｉ（Ｒ ^３ ） _３ であるか；またはＲ ^１１ およびＲ ^１２ は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _ｎ −または−ＮＲ ^ａ −で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ ^１１ およびＲ ^１２ は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ （Ｘ ^４２ ） _ｍ Ｓｉ（Ｒ ^４３ ） _２ −であり；
ここで、Ｒ ^１ 、Ｒ ^４３ 、Ｒ ^４５ 、Ｒ ^５８ 、Ｒ ^５９ 、Ｒ ^１１ またはＲ ^１２ の各々の、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニルまたはアリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ _３ 、Ｎ（Ｒ ^ａ ） _２ またはＯＲ ^ａ で必要に応じて置換され；該（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _ｎ −または−ＮＲ ^ａ −で必要に応じて置き換えられ；
該方法は：
（ａ）式Ｖの化合物

を提供する工程であって、ここで、Ｒ ^５６ は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^５８ または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^５８ である、工程；
（ｂ）該式Ｖの化合物をルイス酸およびＨＳｉ（Ｒ ^４３ ） _３ である還元剤で処理し；
それによって、式Ｘの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
（項目２８）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２９）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する際に使用するための、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。

例示的な実施形態の詳細な説明
ここでは、本発明のある特定の実施形態に対して詳細な言及をしていくが、それらの例は、添付の説明、構造および式に例示される。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて説明されるが、それらの実施形態に本発明を限定する意図はないことが理解される。それどころか、本発明は、本発明の範囲内に含められ得る、すべての代替物、改変および等価物を包含すると意図される。

別の局面において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：

またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルによって表され；
ここで、すべての可変部分は、式Ｉにおいて定義されるとおりである。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。好ましい実施形態において、Ｒ^１は、メチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ^１は、Ｈである。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＣＮまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはハロゲンであり、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはＦであり、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ^２は、ＯＨであり、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^３、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^１は、メチルである。この実施形態の特に好ましい局面において、Ｒ^２は、ＯＨであり、Ｒ^１は、メチルである。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３は、ＨまたはＦである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ^３は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはハロゲンであり、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはＦであり、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^１は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^２は、ＯＨであり、Ｒ^１は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａである。別の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはハロゲンであり、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはハロゲンであり、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはハロゲンであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはハロゲンであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはＦであり、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはＦであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４およびＲ^２は、独立して、ＯＲ^ａであり、Ｒ^１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４およびＲ^２は、独立して、ＯＲ^ａであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４またはＲ^２の一方は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^４またはＲ^２の他方は、ＯＨである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４またはＲ^２の一方は、ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは、Ｈではなく、Ｒ^４またはＲ^２の他方は、ＯＨであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４およびＲ^２は、ＯＨであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４およびＲ^２は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４およびＲ^２は、ＯＨであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈである。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^４およびＲ^２は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^１は、メチルである。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルであり、Ｒ^５は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｈ、Ｎ_３、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｈ、Ｎ_３、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^３は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^５は、ＨまたはＮ_３であり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^２は、ＦまたはＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^５は、ＨまたはＮ_３であり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｈであり、Ｒ^２およびＲ^４は、独立して、ＯＲ^ａであり、Ｒ^１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｈであり、Ｒ^２およびＲ^４は、ＯＨであり、Ｒ^１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｈであり、Ｒ^２およびＲ^４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、Ｒ^１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^６は、Ｈであり、Ｒ^２およびＲ^４は、独立して、ＯＲ^ａであり、Ｒ^５は、Ｎ_３である。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^６は、ハロゲン、ＯＲ^ａ、Ｎ_３、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ^１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａまたはＣＮであり、Ｒ^１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａまたはＣＮであり、Ｒ^１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａまたはＣＮであり、Ｒ^１は、メチルである。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^２とＲ^４の両方が、ＯＲ^ａであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２とＲ^４の両方が、ＯＲ^ａであり、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２とＲ^４の両方が、ＯＲ^ａであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２とＲ^４の両方が、ＯＲ^ａであり、Ｒ^５は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２とＲ^４の両方が、ＯＲ^ａであり、Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２の各々は、Ｈであり、Ｒ^３またはＲ^４の一方は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^３またはＲ^４の他方は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^５もしくはＲ^６の一方は、Ｈではない。別の実施形態において、Ｒ^１とＲ^２の両方が、Ｈであり、Ｒ^３またはＲ^４の一方は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^３またはＲ^４の他方は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１とＲ^２の両方が、Ｈであり、Ｒ^３またはＲ^４の一方は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^５またはＲ^６の一方は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１または

である。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ^７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、

である。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｘ^２は、ＯまたはＳである。この実施形態の別の局面において、Ｘ^２は、Ｓである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１０は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｘ^２は、Ｓであり、Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ^２は、Ｓであり、Ｒ^１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ^２は、Ｓであり、Ｒ^１０は、Ｈである。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^８またはＲ^９の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１である。この実施形態の別の局面において、Ｒ^８またはＲ^９の各々は、独立して、Ｈ、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１である。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ^８またはＲ^９の各々は、独立して、Ｈ、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^８は、ＮＨ_２であり、Ｒ^９は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^８およびＲ^９は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^８は、ＯＨであり、Ｒ^９は、ＮＨ_２である。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^１１またはＲ^１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得る。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、−ＮＲ^１１Ｒ^１２部分は、複素環：

などによって表され得る。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^１１またはＲ^１２は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換される。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２は、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｎ_３）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ_２などのような部分であり得る。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^１１またはＲ^１２は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられてもよい。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_６ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_６Ｎ（ＣＨ_３）_２などのような部分であり得る。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：

またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルによって表され；
ここで、残っているすべての可変部分は、式Ｉに対するように定義される。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＣＮまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は、ＯＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は、Ｆである。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａまたはＦである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４およびＲ^２は、独立して、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４またはＲ^２の一方は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^４またはＲ^２の他方は、ＯＨである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＨである。

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ^４およびＲ^２は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｎ_３、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｎ_３、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５は、ＨまたはＮ_３であり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５は、ＨまたはＮ_３であり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^２およびＲ^４は、独立して、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^２およびＲ^４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^２およびＲ^４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２およびＲ^４は、独立して、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２およびＲ^４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２およびＲ^４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^２およびＲ^４は、独立して、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^２およびＲ^４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^２およびＲ^４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２およびＲ^４は、独立して、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２およびＲ^４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２およびＲ^４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^２およびＲ^４は、独立して、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^２およびＲ^４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^２およびＲ^４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１または

である。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ^７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、

である。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｘ^２は、ＯまたはＳである。この実施形態の別の局面において、Ｘ^２は、Ｓである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^１０は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｘ^２は、Ｓであり、Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ^２は、Ｓであり、Ｒ^１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ^２は、Ｓであり、Ｒ^１０は、Ｈである。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｘ^２は、Ｓであり、Ｒ^４は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａであり、Ｒ^２は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮであり、Ｒ^２およびＲ^４の各々は、ＯＨである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ^７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、

である。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｘ^２は、Ｓであり、Ｒ^２およびＲ^４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^６は、ＣＮである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ^７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ^７は、

である。

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ^８またはＲ^９の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１である。別の実施形態において、Ｒ^８またはＲ^９の各々は、独立して、Ｈ、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１である。好ましい実施形態において、Ｒ^８またはＲ^９の各々は、独立して、Ｈ、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｒ^８は、ＮＨ_２であり、Ｒ^９は、Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｒ^８およびＲ^９は、ＮＨ_２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ^８は、ＯＨであり、Ｒ^９は、ＮＨ_２である。

式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^１１またはＲ^１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得る。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、−ＮＲ^１１Ｒ^１２部分は、複素環：

などによって表され得る。

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ａ、Ｒ^１１またはＲ^１２は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換される。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ａ、Ｒ^１１またはＲ^１２は、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｎ_３）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ_２などのような部分であり得る。

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ａ、Ｒ^１１またはＲ^１２は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられてもよい。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ａ、Ｒ^１１またはＲ^１２は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_６ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_６Ｎ（ＣＨ_３）_２などのような部分であり得る。

別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩは、

からなる群から選択される化合物；または
それらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである。

式ＩＶによって表される化合物：

またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法が提供され；
ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
Ｒ^２またはＲ^４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ^４４であり；
各Ｒ^４３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシであり；
Ｒ^４４もしくはＲ^４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４５、−（Ｃ（Ｒ^４５）_２）_ｍ−Ｒ^５５もしくは

であるか；
またはＲ^４４もしくはＲ^４７のうちのいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
各Ｒ^５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４５または

であり；
Ｒ^４５、Ｒ^５８またはＲ^５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ^４６は、独立して、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
各Ｘ^４２は、ＯまたはＣＨ_２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ^８、Ｒ^９またはＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり；
Ｒ^１１もしくはＲ^１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）カルボシクリル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ^３）_３であるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^４３、Ｒ^４５、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^１１またはＲ^１２の各々の、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換され；前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ；
前記方法は：
（ａ）式Ｖの化合物

を提供する工程（ここで、Ｒ^５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５８である）；
（ｂ）式Ｖの化合物をシアン化物試薬およびルイス酸で処理し；
それによって、式ＩＶの化合物を形成する工程
を包含する。

式ＩＶの化合物は、式Ｉの抗ウイルス化合物の調製に有用である。

上記方法の１つの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂ

であり、式Ｖの化合物は、式Ｖｂ：

である。

代表的には、式Ｖｂから式ＩＶｂの化合物を調製する方法は、約−７８〜８０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約１０分〜２４時間行われる（ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ）。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＣＨ_２Ｃｌ_２、アセトニトリル、ＣＨ_２ＣｌＣＨ_２Ｃｌまたは他のハロカーボン溶媒が挙げられる。より代表的には、その方法は、約−１０〜約６５℃において約１０分〜４時間行われる。式Ｖｂの化合物とシアン化物試薬とのモル比は、約１：１〜１：１０、より代表的には、約１：２〜１：６である。式Ｖｂの化合物とルイス酸とのモル比は、約１：０．１〜約１：１０、より代表的には、約１：０．７〜約１：６である。

代表的であるが非限定的なシアン化物試薬としては、（Ｒ^４３）_３ＳｉＣＮ、Ｒ^４５Ｃ（Ｏ）ＣＮおよびＲ^４３Ｃ（Ｏ）ＣＮが挙げられ、ここで、Ｒ^４３およびＲ^４５は、上のとおり定義される。好ましいシアン化物試薬は、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣＮである。別の好ましいシアン化物試薬は、Ｒ^４３Ｃ（Ｏ）ＣＮであり、ここで、Ｒ^４３は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシである。

式Ｖｂの化合物から式ＩＶｂの化合物への変換は、ルイス酸によって促進される。商業的に入手可能な多くのものを含む多くのルイス酸が、この変換を促進し得る。この変換を促進するために適したホウ素を含むルイス酸の非限定的な例は、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテルおよびブチルエーテルの三フッ化ホウ素エーテラート；三フッ化ホウ素−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテラート；三フッ化ホウ素および三フッ化ホウ素メチルスルフィド錯体である。この変換を促進するために適したトリアルキルシリル基を含むルイス酸の非限定的な例は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、他のトリメチルシリルポリフルオロアルキルスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルである。この変換を促進するために適したルイス酸のさらなる非限定的な例は、ＴｉＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＩ_２、ＳｎＣｌ_４、ＩｎＣｌ_３、Ｓｃ（トリフルオロメタンスルホネート）_３、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、タリウムトリフレート、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ルテチウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ツリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル塩、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム（ｈａｆｎｉｕｍ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｈｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ガリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸テルル（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸ジルコニウム（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩ）、Ｓｎ（トリフルオロメタンスルホネート）_２、ＩｎＢｒ_３、ＡｕＣｌ_３、モンモリロナイト（ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｉｔｅ）粘土、Ｃｕ（トリフルオロメタンスルホネート）_２、トリフルオロメタンスルホン酸バナジルならびにＴｉおよびＶｎのサレン錯体（Ｂｅｌｏｋｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，７７１）である。好ましい実施形態において、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルである。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルであり、式ＩＶｂの化合物の収率は、５０％以上である。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルであり、式ＩＶｂの化合物の収率は、７０％以上である。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルであり、式ＩＶｂの化合物の収率は、９０％以上である。

式ＩＶｂの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式ＶｂのＲ^５６は、ＯＨである。この実施形態の追加の独立した局面は、以下である：
（ａ）Ｒ^１は、Ｈである。Ｒ^１は、ＣＨ_３である。
（ｂ）Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。
（ｃ）Ｒ^９は、Ｈである。Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。
（ｄ）Ｒ^２は、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２ｂは、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、独立して、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、各Ｒ^４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。
（ｆ）シアン化物試薬は、（Ｒ^４３）_３ＳｉＣＮである。シアン化物試薬は、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ^４５Ｃ（Ｏ）ＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ^４３Ｃ（Ｏ）ＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ^４３Ｃ（Ｏ）ＣＮであり、ここで、Ｒ^４３は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシである。
（ｇ）ルイス酸は、ホウ素を含む。ルイス酸は、ＢＦ_３またはＢＣｌ_３を含む。ルイス酸は、ＢＦ_３−Ｏ（Ｒ^５３）_２、ＢＦ_３−Ｓ（Ｒ^５３）_２、ＢＣｌ_３−Ｏ（Ｒ^５３）_２またはＢＣｌ_３−Ｓ（Ｒ^５３）_２であり、ここで、各Ｒ^５３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；ここで、各Ｒ^５３の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロゲンで必要に応じて置換され、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−で必要に応じて置き換えられるか；または２つのＲ^５３は、それらの両方が結合している酸素と一体となるとき、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環の１つの炭素原子は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−で必要に応じて置き換えられ得る。ルイス酸は、ＢＦ_３−Ｏ（Ｒ^５３）_２であり、Ｒ^５３は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ^５７Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３を含み、ここで、Ｒ^５７は、２つ以上のハロゲンで置換され、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ^５７Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ^５７は、３つ以上のフッ素で置換された（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。ルイス酸は、トリメチルシリルトリフレートである。ルイス酸は、遷移金属またはその塩を含む。ルイス酸は、チタンまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＴｉＣｌ_４を含む。ルイス酸は、ランタニドまたはその塩を含む。ルイス酸は、スカンジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、バナジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、スズまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＳｎＣｌ_４を含む。ルイス酸は、亜鉛またはその塩を含む。ルイス酸は、ＺｎＣｌ_２を含む。ルイス酸は、サマリウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、ニッケルまたはその塩を含む。ルイス酸は、銅またはその塩を含む。ルイス酸は、アルミニウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、金またはその塩を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）を含む。

式ＩＶｂの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式ＶｂのＲ^１６は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５８または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５８である。この実施形態の追加の独立した局面は、以下である：
（ａ）Ｒ^１は、Ｈである。Ｒ^１は、ＣＨ_３である。
（ｂ）Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。
（ｃ）Ｒ^９は、Ｈである。Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。
（ｄ）Ｒ^２は、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２ｂは、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、独立して、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、各Ｒ^４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。
（ｆ）シアン化物試薬は、（Ｒ^４３）_３ＳｉＣＮである。シアン化物試薬は、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ^４５Ｃ（Ｏ）ＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ^４３Ｃ（Ｏ）ＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ^４３Ｃ（Ｏ）ＣＮであり、ここで、Ｒ^４３は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシである。
（ｇ）ルイス酸は、ホウ素を含む。ルイス酸は、ＢＦ_３またはＢＣｌ_３を含む。ルイス酸は、ＢＦ_３−Ｏ（Ｒ^５３）_２、ＢＦ_３−Ｓ（Ｒ^５３）_２、ＢＣｌ_３−Ｏ（Ｒ^５３）_２またはＢＣｌ_３−Ｓ（Ｒ^５３）_２であり、ここで、各Ｒ^５３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；ここで、各Ｒ^５３の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロゲンで必要に応じて置換され、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−で必要に応じて置き換えられるか；または２つのＲ^５３は、それらの両方が結合している酸素と一体となるとき、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環の１つの炭素原子は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−で必要に応じて置き換えられ得る。ルイス酸は、ＢＦ_３−Ｏ（Ｒ^５３）_２であり、Ｒ^５３は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ^５７Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３を含み、ここで、Ｒ^５７は、２つ以上のハロゲンで置換され、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ^５７Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ^５７は、３つ以上のフッ素で置換された（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。ルイス酸は、トリメチルシリルトリフレートである。ルイス酸は、遷移金属またはその塩を含む。ルイス酸は、チタンまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＴｉＣｌ_４を含む。ルイス酸は、ランタニドまたはその塩を含む。ルイス酸は、スカンジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、バナジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、スズまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＳｎＣｌ_４を含む。ルイス酸は、亜鉛またはその塩を含む。ルイス酸は、ＺｎＣｌ_２を含む。ルイス酸は、サマリウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、ニッケルまたはその塩を含む。ルイス酸は、銅またはその塩を含む。ルイス酸は、アルミニウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、金またはその塩を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）を含み、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）を含む。
（ｉ）Ｒ^５８は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。Ｒ^５８は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。Ｒ^５８は、メチルである。

Ｒ^５６が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５８またはＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５８である式Ｖｂの化合物を調製する方法が提供され、
その方法は：
（ｃ）Ｒ^５６がＯＨである式Ｖｂの化合物を提供する工程；および
（ｄ）Ｒ^５６がＯＨである式Ｖｂの化合物を、ＹＣ（Ｏ）Ｒ^５８もしくはＹＣ（Ｏ）ＯＲ^５８（ここで、Ｙは、ハロゲン、シアノ、イミダゾール−１−イル；ピラゾール−１−イル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５８から選択される）で処理し；
それによって、Ｒ^５６が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５８またはＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５８である式Ｖｂの化合物を形成する工程
を包含する。

Ｒ^５６が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５８またはＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５８である式Ｖｂの化合物を調製する方法の１つの実施形態において、Ｒ^５６がＯＨである式Ｖｂの化合物とＹＣ（Ｏ）Ｒ^５８またはＹＣ（Ｏ）ＯＲ^５８とのモル比は、約１：１〜約１：１０、好ましくは、約１：１〜約１：６．５である。代表的には、Ｒ^５６がＯＨである式Ｖｂの化合物は、約−３０〜約１２５℃の非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＴＨＦまたはエーテルであるがこれらに限定されない）中において約３０分〜約２４時間、ＹＣ（Ｏ）Ｒ^５８またはＹＣ（Ｏ）ＯＲ^５８で処理される。この実施形態の１つの局面において、Ｙは、ハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、Ｃｌである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、シアノである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、イミダゾール−１−イルである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、ピラゾール−１−イルである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５８である。この実施形態の別の局面において、Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５８である。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５８は、ＣＨ_３である。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５８である。この実施形態の別の局面において、Ｒ^５８は、ＣＨ_３であり、Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５８である。

Ｒ^５６がＯＨである式Ｖｂの化合物とＹＣ（Ｏ）Ｒ^５８またはＹＣ（Ｏ）ＯＲ^５８との反応は、適当な塩基の存在下において触媒され得るか、または加速され得る。適当な塩基の非限定的な例としては、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＮａＨおよびＫＨが挙げられる。ＹＣ（Ｏ）Ｒ^５８またはＹＣ（Ｏ）ＯＲ^５８と塩基とのモル比は、代表的には、約１：１〜１：４である。

Ｒ^５６がＯＨである式Ｖの化合物を調製する方法が提供され、
その方法は：
（ｅ）式ＶＩの化合物：

を提供する工程
（ｆ）式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの有機金属化合物：

で処理し（ここで、Ｍは、ＭｇＸ^３またはＬｉであり、Ｘ^３は、ハロゲンである）；
それによって、Ｒ^５６がＯＨである式Ｖの化合物を形成する工程
を包含する。

Ｒ^５６がＯＨである式Ｖの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ^５６がＯＨである式Ｖｂであり、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂの化合物：

である。この実施形態の追加の独立した局面は、以下である：
（ａ）Ｒ^１は、Ｈである。Ｒ^１は、ＣＨ_３である。
（ｂ）Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。
（ｃ）Ｒ^９は、Ｈである。Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。
（ｄ）Ｒ^２は、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２ｂは、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、独立して、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、各Ｒ^４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。

Ｒ^５６がＯＨである式Ｖｂの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、以下の独立した局面を含む：
（ａ）Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。
（ｂ）Ｒ^９は、Ｈである。Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。
（ｃ）Ｒ^１１もしくはＲ^１２の各々は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ^４３）_３であるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成するか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−である。Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３である。Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、ここで、Ｒ^４３の少なくとも２つは、ＣＨ_３またはフェニルである。Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。ＮＲ^１１Ｒ^１２のＲ^１１およびＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３から選択されるか、またはＮＲ^１１Ｒ^１２のＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−である。ＮＲ^１１Ｒ^１２のＲ^１１およびＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３から選択されるか、またはＮＲ^１１Ｒ^１２のＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；そして各Ｒ^４３は、メチルである。
（ｄ）Ｍは、ＭｇＸ^３である。Ｍは、Ｌｉである。

代表的には、Ｒ^５６がＯＨである式Ｖｂの化合物を調製する方法は、約−１００〜約（ａｂｕｔ）５０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。より代表的には、適当な溶媒は、ＴＨＦであり、好ましい温度は、約−７８〜０℃である。式ＶＩＩの化合物と式ＶＩｂの化合物とのモル比は、約１：２〜２：１；好ましくは、約１：１である。

ＭがＭｇＸ^３またはＬｉであり、Ｘ^３がハロゲンである式ＶＩＩの化合物を調製する方法が提供され、
その方法は：
（ｇ）式ＶＩＩＩの化合物：

を提供する工程（ここで、Ｘ^３は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）および
（ｈ）式ＶＩＩＩの化合物を、有機マグネシウム化合物または有機リチウム化合物を含む有機金属試薬で処理し；
それによって、式ＶＩＩの化合物を形成する工程
を包含する。

別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物から式ＶＩＩの化合物を調製する方法は、以下の独立した局面を含む。
（ａ）Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。
（ｂ）Ｒ^９は、Ｈである。Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。
（ｃ）Ｒ^１１もしくはＲ^１２の各々は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ^４３）_３であるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成するか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−である。Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３である。Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、ここで、Ｒ^４３の少なくとも２つは、ＣＨ_３またはフェニルである。Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。ＮＲ^１１Ｒ^１２のＲ^１１およびＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３から選択されるか、またはＮＲ^１１Ｒ^１２のＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−である。ＮＲ^１１Ｒ^１２のＲ^１１およびＲ^１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３から選択されるか、またはＮＲ^１１Ｒ^１２のＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；そして各Ｒ^４３は、メチルである。
（ｄ）Ｘ^３は、Ｃｌである。Ｘ^３は、Ｂｒである。Ｘ^３は、Ｉである。

別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を有機金属（ｏｒｇａｎｏｍｅｔｌｌｉｃ）試薬で処理することによって式ＶＩＩの化合物を調製する方法は、有機マグネシウム化合物の使用を含む。代表的には、金属交換反応は、約−７８〜約（ｔｏ ａｂｏｕｔ ｔｏ ａｂｕｔ）５０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。１つの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と有機マグネシウム化合物とのモル比は、約１：１〜約１：３、好ましくは、約１：２である。１つの実施形態において、有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物を含む。別の実施形態において、有機マグネシウム化合物は、２−プロピルマグネシウム塩化物を含む。１つの実施形態において、有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物および塩化リチウムを含む。別の実施形態において、有機マグネシウム化合物は、２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムを含む。別の実施形態において、有機マグネシウム化合物は、約１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物（ｃｈｏｒｉｄｅ）および塩化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｃｈｏｒｉｄｅ）である。好ましい実施形態において、有機マグネシウム化合物は、１：１のモル比で２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムを含み、式ＶＩＩＩのＸ^３は、ＢｒまたはＩである。

別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を有機金属試薬で処理することによって式ＶＩＩの化合物を調製する方法では、式ＶＩＩＩの化合物が１つより多い有機マグネシウム化合物で処理され得る。式ＶＩＩＩの化合物が、酸性水素を有する置換基を含むとき、この手順が好ましいだろう。酸性水素を有する置換基の非限定的な例は、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）などである。式ＶＩＩＩの化合物の置換基の酸性水素基が１モル当量の有機マグネシウム化合物を消費することを、当業者は認識する。消費される有機マグネシウム化合物は、金属交換反応をもたらす有機マグネシウム化合物と異なり得る。例えば、限定ではないが、約１モル当量の塩化メチルマグネシウムによる式ＶＩＩＩの化合物の処理は、マグネシウム塩を形成することによってＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＯＨまたはＳＨ置換基の酸性水素を中和し得、式ＶＩＩＩの化合物のＸ^３基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基）は、別の有機マグネシウム化合物（例えば、２−プロピルマグネシウム塩化物または２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウム）と金属交換され得る。同様に、さらなる酸性水素が存在する場合、そのさらなる酸性水素の各々を中和するためにさらにほぼ等量の有機マグネシウム化合物が必要とされ得、例えば、さらなるＮＨ_２置換基の各々は、さらに約２当量の有機マグネシウム化合物を必要とし得る。代表的には、この局面の金属交換反応は、約−７８〜約５０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。

１つの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を、ある置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）における各酸性水素に対して約１モル当量の第１の有機マグネシウム化合物で処理した後、第２の有機マグネシウム化合物で処理することにより、式ＶＩＩＩのＸ^３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。この実施形態の別の局面において、第１の有機マグネシウム化合物と、式ＶＩＩＩの分子のある置換基における各酸性（ａｃｉｄ）水素とのモル比は、約１：１〜約１：１．４であり、第２の有機マグネシウム化合物と式ＶＩＩＩの化合物とのモル比は、約１：０．８〜約１：２である。この実施形態の別の局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物を含む。この実施形態の別の局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムを含む。この実施形態の別の局面において、第２の有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物を含む。この実施形態の別の局面において、第２アルキルマグネシウム化合物は、２−プロピルマグネシウム塩化物を含む。この実施形態の別の局面において、第２の有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物および塩化リチウムを含む。この実施形態の別の局面において、第２の有機マグネシウム化合物は、１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムである。この実施形態の好ましい局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムであり、第２の有機マグネシウム化合物は、２−プロピルマグネシウム塩化物を含む。この実施形態の別の好ましい局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムであり、第２の有機マグネシウム化合物は、１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムである。この実施形態の別の好ましい局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムであり、第２の有機マグネシウム化合物は、約１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムであり、式ＶＩＩＩのＸ^３は、ＢｒまたはＩである。この実施形態の別の好ましい局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムであり、第２の有機マグネシウム化合物は、約１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムであり、式ＶＩＩＩのＸ^３は、ＢｒまたはＩであり、Ｒ^８は、ＮＨ_２である。

上で述べた式ＶＩＩＩの置換基のマグネシウム塩は、その置換基の保護された形態（例えば、シリル保護された置換基であるがこれに限定されない）に変換され得る。続いて、式ＶＩＩＩの化合物のＸ^３基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基）は、同じまたは異なる有機マグネシウム化合物（例えば、２−プロピルマグネシウム塩化物または２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウム）を用いて金属交換され得る。同様に、さらなる酸性水素が存在する場合、そのさらなる酸性水素の各々を中和するためにさらに約１当量の有機マグネシウム化合物が必要とされ得、例えば、さらなるＮＨ_２置換基の各々は、さらに約２当量の有機マグネシウム化合物を必要とし得、生じるマグネシウム塩は、保護基（例えば、シリル保護基であるがこれに限定されない）に変換され得る。生じる保護された置換基の非限定的な例は、ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３、ＳＳｉ（Ｒ^４３）_３、Ｎ［Ｓｉ（Ｒ^４３）_３］［Ｃ_１−Ｃ_６アルキル］、Ｎ［Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ＣＨ_２）_２Ｓｉ（Ｒ^４３）_２］およびＮ［Ｓｉ（Ｒ^４３）_３］_２であり得る。保護された置換基を有するそのような中間体のすべてが、本発明の範囲内である。置換基の中間体マグネシウム塩を保護された置換基に変換するシリル化試薬の非限定的な例としては、Ｘ^３Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｘ^３Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ＣＨ_２）_２Ｓｉ（Ｒ^４３）_２Ｘ^３およびＲ^５７Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３；より詳細には、ＣｌＳｉ（Ｒ^４３）_３、ＣｌＳｉ（Ｒ^４３）_２（ＣＨ_２）_２Ｓｉ（Ｒ^４３）_２ＣｌおよびＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３；最も詳細には、ＣｌＳｉ（ＣＨ_３）_３、ＣｌＳｉ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ_２）_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣｌおよびＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３が挙げられる。これらのシリル化試薬は、反応物の温度が十分に制御される場合には最初の有機金属剤を加える前に存在してもよいし、置換基がマグネシウム塩に変換された後に加えられてもよい。代表的には、酸性水素を有する式ＶＩＩＩの置換基から保護された置換基への変換は、約−７８〜約５０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。

１つの実施形態において、酸性水素を有する置換基を含む式ＶＩＩＩの化合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１モル当量の第１の有機マグネシウム化合物で処理すること、各酸性水素について約１〜１．４当量の保護基試薬で処理すること、および１〜２当量の同じまたは異なる有機マグネシウム化合物で処理することにより式ＶＩＩＩのＸ^３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。

別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩ中の１つの酸性水素あたり約１〜１．４当量の保護基試薬との混合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４当量の第１の有機マグネシウム化合物で処理した後、１〜２当量の同じまたは異なる有機マグネシウム化合物で処理することにより式ＶＩＩＩのＸ^３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。

別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩ中の１つの酸性水素あたり約１〜１．４当量の保護試薬との混合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４当量の第１の有機マグネシウム化合物およびさらに１〜２当量の有機マグネシウム化合物で処理して式ＶＩＩＩのＸ^３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。この実施形態の別の局面において、式ＶＩＩＩのＸ^３は、ＢｒまたはＩであり、式ＶＩＩＩのＲ^８は、ＮＨ_２である。

別の実施形態において、ＭがＬｉである式ＶＩＩの化合物を調製する方法は、式ＶＩＩＩの化合物を有機リチウム化合物で処理する工程を包含する。代表的には、その金属交換反応は、約−１００〜約２０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦおよびエーテルが挙げられる。この実施形態の１つの局面において、式ＶＩＩＩの化合物と有機リチウム化合物とのモル比は、約１：１〜約１：３、好ましくは、約１：１．４である。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、アルキルリチウム化合物を含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、ｎ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、イソ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の好ましい局面において、有機リチウム化合物は、アルキルリチウム化合物を含み、式ＶＩＩＩのＸ^３は、ＢｒまたはＩである。

式ＶＩＩＩの化合物を有機リチウム化合物で処理することによって式ＶＩＩの化合物が調製される別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、１モル当量より多い有機リチウム化合物で処理され得る。式Ｖの化合物が、酸性水素を有する置換基を含むとき、この手順が好ましいだろう。酸性水素を有する置換基の非限定的な例は、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）などである。式ＶＩＩＩの化合物の置換基の酸性水素基が１モル当量の有機リチウム化合物を消費することを、当業者は認識する。例えば、限定ではないが、約１モル当量の有機リチウム化合物による式Ｖの化合物の処理は、リチウム塩を形成することによってＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＯＨまたはＳＨ置換基の酸性水素を中和し得、式ＶＩＩＩの化合物のＸ^３基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基）は、別のモル当量の有機リチウム化合物と金属交換され得る。同様に、さらなる酸性水素が存在する場合、そのさらなる酸性水素の各々を中和するためにさらにほぼ等量の有機リチウム化合物が必要とされ得、例えば、さらなるＮＨ_２置換基の各々は、さらに約２当量の有機リチウム化合物を必要とし得る。代表的には、この局面の金属交換反応は、約−１００〜約２０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。この実施形態の１つの局面において、有機リチウム化合物と式ＶＩＩＩの分子のある置換基における各酸性水素とのモル比は、約１：１〜約１：１．４であり、さらなる量の有機リチウム化合物と式ＶＩＩＩの化合物とのモル比は、約１：０．８〜約１：１．４である。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、アルキルリチウム化合物を含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、ｎ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、イソ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の好ましい局面において、有機リチウム化合物は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルリチウム化合物を含み、式ＶＩＩＩのＸ^３は、ＢｒまたはＩである。

上で述べた式ＶＩＩＩの置換基のリチウム塩は、その置換基の保護された形態（例えば、シリル保護された置換基であるがこれに限定されない）に変換され得る。続いて、式ＶＩＩＩの化合物のＸ^３基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基）は、同じまたは異なる有機リチウム化合物を用いて金属交換され得る。同様に、さらなる酸性水素が存在する場合、そのさらなる酸性水素の各々を中和するためにさらに約１当量の有機リチウム化合物が必要とされ得、例えば、さらなるＮＨ_２置換基の各々は、さらに約２当量の有機リチウム化合物を必要とし得、生じるリチウム塩は、保護基（例えば、シリル保護基であるがこれに限定されない）に変換され得る。生じる保護された置換基の非限定的な例は、ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３、ＳＳｉ（Ｒ^４３）_３、Ｎ［Ｓｉ（Ｒ^４３）_３］［Ｃ_１−Ｃ_６アルキル］、Ｎ［Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ＣＨ_２）_２Ｓｉ（Ｒ^４３）_２］およびＮ［Ｓｉ（Ｒ^４３）_３］_２であり得る。保護された置換基を有するそのような中間体のすべてが、本発明の範囲内である。置換基の中間体リチウム塩を保護された置換基に変換するシリル化試薬の非限定的な例としては、Ｘ^３Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｘ^３Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ＣＨ_２）_２Ｓｉ（Ｒ^４３）_２Ｘ^３およびＲ^５７Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３；より詳細には、ＣｌＳｉ（Ｒ^４３）_３、ＣｌＳｉ（Ｒ^４３）_２（ＣＨ_２）_２Ｓｉ（Ｒ^４３）_２ＣｌおよびＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３；最も詳細には、ＣｌＳｉ（ＣＨ_３）_３、ＣｌＳｉ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ_２）_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣｌおよびＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３が挙げられる。これらのシリル化試薬は、反応物の温度が十分に制御される場合には最初の有機金属剤を加える前に存在してもよいし、置換基がリチウム塩に変換された後に加えられてもよい。

代表的には、酸性水素を有する式ＶＩＩＩの置換基から保護された置換基への変換は、約−１００〜約２０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。

１つの実施形態において、酸性水素を有する置換基を含む式ＶＩＩＩの化合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４モル当量の有機リチウム化合物で処理すること、各酸性水素について約１〜１．４当量の保護基試薬で処理すること、および１〜１．４当量の同じまたは異なる有機リチウム化合物で処理して式ＶＩＩＩのＸ^３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。

別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩ中の１つの酸性水素あたり約１〜１．４当量の保護基試薬との混合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４当量の第１の有機リチウム化合物で処理した後、１〜１．４当量の同じまたは異なる有機リチウム化合物で処理することにより式ＶＩＩＩのＸ^３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。

別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩ中の１つの酸性水素あたり約１〜１．４当量の保護試薬との混合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４当量の有機リチウム化合物およびさらに１〜１．４当量の有機リチウム化合物で処理して式ＶＩＩＩのＸ^３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。この実施形態の別の局面において、式ＶＩＩＩのＸ^３は、ＢｒまたはＩであり、式ＶＩＩＩのＲ^８は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、アルキルリチウム化合物を含む。別の実施形態において、有機リチウム化合物は、ｎ−ブチルリチウムを含む。別の実施形態において、有機リチウム化合物は、イソ−ブチルリチウムを含む。別の実施形態において、有機リチウム化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含む。好ましい実施形態において、有機リチウム化合物は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルリチウム化合物を含み、式ＶＩＩＩのＸ^３は、ＢｒまたはＩである。別の実施形態において、保護基試薬は、シリル化試薬である。別の実施形態において、保護基試薬は、Ｘ^３Ｓｉ（Ｒ^４３）_３またはＲ^５７Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３である。別の実施形態において、保護基試薬は、ＣｌＳｉ（Ｒ^４３）_３またはＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３である。別の実施形態において、保護基試薬は、ＣｌＳｉ（ＣＨ_３）_３またはＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３である。

式ＩＸ：

によって表される、式Ｉｂの抗ウイルス化合物の合成に有用な化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルが提供され；
ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
Ｒ^２またはＲ^４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ^４４であり；
各Ｒ^４３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシであり；
Ｒ^４４もしくはＲ^４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４５、−（Ｃ（Ｒ^４５））_２）_ｍ−Ｒ^５５もしくは

であるか；
またはＲ^４４もしくはＲ^４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
各Ｒ^５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４５または

であり；
Ｒ^４５、Ｒ^５８またはＲ^５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ^４６は、独立して、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
各Ｘ^４２は、ＯまたはＣＨ_２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
Ｒ^２またはＲ^４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ^４４であり；
各Ｒ^４３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシであり；
Ｒ^４４もしくはＲ^４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４５、−（Ｃ（Ｒ^４５））_２）_ｍ−Ｒ^５５もしくは

であるか；
またはＲ^４４もしくはＲ^４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
各Ｒ^５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４５または

であり；
Ｒ^４５、Ｒ^５８またはＲ^５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ^４６は、独立して、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
各Ｘ^４２は、ＯまたはＣＨ_２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ^８、Ｒ^９またはＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり；
Ｒ^１１もしくはＲ^１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）カルボシクリル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ^３）_３であるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；そして
Ｒ^１、Ｒ^４３、Ｒ^４５、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^１１またはＲ^１２の各々の、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換され；ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられる。

式ＩＸの追加の独立した実施形態は、以下である：
（ａ）Ｒ^１は、Ｈである。Ｒ^１は、ＣＨ_３である。
（ｂ）Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。
（ｃ）Ｒ^９は、Ｈである。Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。
（ｂ）Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。
（ｃ）Ｒ^９は、Ｈである。Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。
（ｄ）Ｒ^２は、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２ｂは、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、独立して、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、各Ｒ^４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。
（ｆ）Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＮＨ_２である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^８は、ＮＨ_２である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^９は、ＮＨ_２である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^９は、ＳＨである。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^９は、Ｈである。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^９は、ＮＨ_２である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^９は、ＳＨである。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^９は、Ｈである。
（ｇ）Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＯＨである。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^８は、ＯＨである。
（ｈ）Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＳＨである。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^８は、ＳＨである。
（ｉ）Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^９は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^９は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＮＨ_２である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^９は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^９は、Ｈであり、Ｒ^８は、ＮＨ_２である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、Ｒ^８は、ＮＨ_２である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、Ｒ^８は、ＮＨ_２である。
（ｊ）Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、ＳＲ^１１である。Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、ＳＲ^１１である。

別の実施形態において、式ＩＸの化合物は、

またはそれらの塩もしくはエステルからなる群から選択される。

式Ｘの化合物：

またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法が提供され；
ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
Ｒ^２またはＲ^４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ^４４であり；
各Ｒ^４３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシであり；
Ｒ^４４もしくはＲ^４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４５、−（Ｃ（Ｒ^４５））_２）_ｍ−Ｒ^５５もしくは

であるか；
またはＲ^４４もしくはＲ^４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
各Ｒ^５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４５または

であり；
Ｒ^４５、Ｒ^５８またはＲ^５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ^４６は、独立して、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
各Ｘ^４２は、ＯまたはＣＨ_２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ^８、Ｒ^９またはＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり；
Ｒ^１１もしくはＲ^１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）カルボシクリル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ^３）_３であるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
Ｒ^１、Ｒ^４３、Ｒ^４５、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^１１またはＲ^１２の各々の、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換され；そして前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ；
前記方法は：
（ａ）式Ｖの化合物

を提供する工程（ここで、Ｒ^５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５８である）；
（ｂ）式Ｖの化合物を、ルイス酸およびＨＳｉ（Ｒ^４３）_３である還元剤で処理し；
それによって、式Ｘの化合物を形成する工程
を包含する。

式Ｘの化合物は、式Ｉの抗ウイルス化合物の調製に有用である。

上記方法の１つの実施形態において、式Ｘの化合物は、式Ｘｂ

であり、式Ｖの化合物は、式Ｖｂ：

である。

代表的には、式Ｖｂから式Ｘｂの化合物を調製する方法は、約−７８〜８０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約１０分〜７日間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＣＨ_２Ｃｌ_２、アセトニトリル、ＣＨ_２ＣｌＣＨ_２Ｃｌまたは他のハロカーボン溶媒が挙げられる。より代表的には、その方法は、約−７８〜約２５℃において約３時間〜７日間行われる。式Ｖｂの化合物とＨＳｉ（Ｒ^４３）_３とのモル比は、約１：１〜１：１０、より代表的には、約１：２〜１：６である。式Ｖｂの化合物とルイス酸とのモル比は、約１：０．１〜約１：１０、より代表的には、約１：１〜約１：６である。代表的には、ルイス酸とＨＳｉ（Ｒ^４３）_３とのモル比は、約０．１：１〜約１：１０；好ましくは、約１：１である。

式Ｖｂの化合物から式Ｘｂの化合物への変換は、ルイス酸によって促進される。商業的に入手可能な多くのものを含む多くのルイス酸が、この変換を促進し得る。この変換を促進するために適したホウ素を含むルイス酸の非限定的な例は、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテルおよびブチルエーテルの三フッ化ホウ素エーテラート；三フッ化ホウ素−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテラート；三フッ化ホウ素および三フッ化ホウ素メチルスルフィド錯体である。この変換を促進するために適したトリアルキルシリル基を含むルイス酸の非限定的な例は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、他のトリメチルシリルポリフルオロアルキルスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルである。この変換を促進するために適したルイス酸のさらなる非限定的な例は、ＴｉＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＩ_２、ＳｎＣｌ_４、ＩｎＣｌ_３、Ｓｃ（トリフルオロメタンスルホネート）_３、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、タリウムトリフレート、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ルテチウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ツリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル塩、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ガリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸テルル（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸ジルコニウム（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩ）、Ｓｎ（トリフルオロメタンスルホネート）_２、ＩｎＢｒ_３、ＡｕＣｌ_３、モンモリロナイト粘土、Ｃｕ（トリフルオロメタンスルホネート）_２、トリフルオロメタンスルホン酸バナジルならびにＴｉおよびＶｎのサレン錯体（Ｂｅｌｏｋｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，７７１）である。好ましい実施形態において、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートである。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートであり、式Ｘｂの化合物の収率は、５０％以上である。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートであり、式Ｘｂの化合物の収率は、７０％以上である。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートであり、式Ｘｂの化合物の収率は、９０％以上である。

式Ｘｂの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式ＶｂのＲ^５６は、ＯＨである。この実施形態の追加の独立した局面は、以下である：
（ａ）Ｒ^１は、Ｈである。Ｒ^１は、ＣＨ_３である。
（ｂ）Ｒ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^８は、ＯＲ^１１である。Ｒ^８は、ＳＲ^１１である。
（ｃ）Ｒ^９は、Ｈである。Ｒ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^９は、ＳＲ^１１である。
（ｄ）Ｒ^２は、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＲ^４４である。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、Ｒ^２ｂは、Ｆであり、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^２は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、独立して、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、各Ｒ^４４は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、各Ｒ^４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−である。Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４は、ＯＲ^４４であり、ここで、Ｒ^４４は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。Ｒ^４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、フェニルである。Ｒ^４７は、ＣＨ_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４６は、置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６であり、ここで、Ｒ^４５およびＲ^４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、ＣＨ_３であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ^４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、Ｒ^４およびＲ^２の各々は、ＯＲ^４４であり、ここで、２つのＲ^４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ^５９）−であり、ここで、Ｒ^５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ^４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５であり、ここで、Ｒ^４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ^２は、Ｆである。
（ｆ）還元剤は、（Ｒ^４３）_３ＳｉＨである。還元剤は、Ｒ^４３が（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである（Ｒ^４３）_３ＳｉＨである。還元剤は、（ＣＨ_３ＣＨ_２）_３ＳｉＨである。
（ｇ）ルイス酸は、ホウ素を含む。ルイス酸は、ＢＦ_３またはＢＣｌ_３を含む。ルイス酸は、ＢＦ_３−Ｏ（Ｒ^５３）_２、ＢＦ_３−Ｓ（Ｒ^５３）_２、ＢＣｌ_３−Ｏ（Ｒ^５３）_２またはＢＣｌ_３−Ｓ（Ｒ^５３）_２であり、ここで、各Ｒ^５３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；ここで、各Ｒ^５３の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロゲンで必要に応じて置換され、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−で必要に応じて置き換えられるか；または２つのＲ^５３は、それらの両方が結合している酸素と一体となるとき、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環の１つの炭素原子は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−で必要に応じて置き換えられ得る。ルイス酸は、ＢＦ_３−Ｏ（Ｒ^５３）_２であり、Ｒ^５３は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ^５７Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（Ｒ^４３）_３を含み、ここで、Ｒ^５７は、２つ以上のハロゲンで置換され、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ^５７Ｓ（Ｏ）_２ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ^５７は、３つ以上のフッ素で置換された（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。ルイス酸は、トリメチルシリルトリフレートである。ルイス酸は、遷移金属またはその塩を含む。ルイス酸は、チタンまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＴｉＣｌ_４を含む。ルイス酸は、ランタニドまたはその塩を含む。ルイス酸は、スカンジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、バナジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、スズまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＳｎＣｌ_４を含む。ルイス酸は、亜鉛またはその塩を含む。ルイス酸は、ＺｎＣｌ_２を含む。ルイス酸は、サマリウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、ニッケルまたはその塩を含む。ルイス酸は、銅またはその塩を含む。ルイス酸は、アルミニウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、金またはその塩を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）を含む。

定義
別段述べられない限り、以下の用語および句は、本明細書中で使用されるとき、以下の意味を有すると意図される：
商品名が本明細書中で使用されるとき、本出願人は、その商品名の製品およびその商品名の製品の医薬品有効成分を独立して含むと意図する。

本明細書中で使用されるとき、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、句「式（数字）の化合物」は、その式の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を意味する。

「アルキル」は、第一級、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）を有し得る。適当なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、ここで、上で定義されたようなアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合する。アルコキシ基のアルキル部は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）を有し得る。適当なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ_３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロアルキル」は、アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられた、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）を有し得る。適当なハロアルキル基の例としては、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ^２二重結合を有する、第一級、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）を有し得る。適当なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する第一級、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_８アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）を有し得る。適当なアルキニル基の例としては、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する分枝鎖、直鎖または環状の飽和炭化水素ラジカルのことを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する分枝鎖、直鎖または環状の不飽和炭化水素ラジカルのことを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレンラジカルとしては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されない。

「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する分枝鎖、直鎖または環状の不飽和炭化水素ラジカルのことを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、これらに限定されない。

「アミノ」とは、通常、式−Ｎ（Ｘ）_２（ここで、各「Ｘ」は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどである）を有するアンモニアの誘導体と考えられ得る窒素ラジカルのことを指す。窒素の混成は、ほぼｓｐ^３である。アミノの非限定的なタイプとしては、−ＮＨ_２、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）_２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが挙げられる。用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基のことを指す。アミノ基の非限定的な例としては、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）_２などが挙げられる。置換アルキルアミノとは、通常、上で定義されたようなアルキルアミノ基のことを指し、ここで、本明細書中で定義されるような少なくとも１つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合している。置換アルキルアミノの非限定的な例としては、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）_２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）_２などが挙げられる。

「アリール」は、親芳香族環系の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を有し得る。代表的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アリールアルキル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子に結合されている水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環式アルキルラジカルのことを指す。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。

「アリールアルケニル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子だけでなく、ｓｐ^２炭素原子にも結合している水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環式アルケニルラジカルのことを指す。アリールアルケニルのアリール部は、例えば、本明細書中に開示されるアリール基のいずれかを含み得、アリールアルケニルのアルケニル部は、例えば、本明細書中に開示されるアルケニル基のいずれかを含み得る。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、アルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。

「アリールアルキニル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子だけでなく、ｓｐ炭素原子にも結合している水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環式アルキニルラジカルのことを指す。アリールアルキニルのアリール部は、例えば、本明細書中に開示されるアリール基のいずれかを含み得、アリールアルキニルのアルキニル部は、例えば、本明細書中に開示されるアルキニル基のいずれかを含み得る。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。

アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどに関する用語「置換」、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、１つ以上の水素原子が、各々独立して、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒ^ｂ、−Ｏ⁻、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｂ _２、−Ｎ^＋Ｒ^ｂ _３、＝ＮＲ^ｂ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂ _２が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；各Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基もまた、同様に置換され得る。別段示されない限り、置換が可能な２つ以上の部分を有するアリールアルキルなどの基とともに用語「置換」が使用されるとき、置換基は、アリール部分、アルキル部分またはその両方に結合され得る。

用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用されるとき、生体系に投与されたときに、自発的な化学反応（複数可）、酵素によって触媒される化学反応（複数可）、光分解および／または代謝性の化学反応（複数可）の結果として、原薬、すなわち、活性成分を生成する、任意の化合物のことを指す。したがって、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合的に改変されたアナログまたは潜在性の形態である。

許容可能に安定な薬学的組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分安定である化合物を提供するために、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の置換基および他の部分が選択されるべきであることを、当業者は認識するだろう。そのような安定性を有する式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲内に入ると企図される。

「ヘテロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられたアルキル基のことを指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ_３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２など）またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ_３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２など）またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３）である。アルキル基の末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２）またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。

「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用されるとき、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，３，４，６，７および９；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に、Ｖｏｌｕｍｅ １３，１４，１６，１９および２８；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている複素環が例として挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書中に定義されるような「炭素環」を含み、ここで、１つ以上の（例えば、１、２、３または４個の）炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和環、部分的に不飽和の環および芳香族の環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含む本明細書中に開示される置換基のいずれかで置換された複素環式環を含む。カルボニルで置換されたヘテロシクリルの非限定的な例は：

である。

複素環の例としては、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化（ｓｕｌｆｕｒ ｏｘｉｄｉｚｅｄ）テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：

が例として挙げられるが、これらに限定されない。

例としてであってこれらに限定されないが、炭素結合型複素環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位において結合される。なおもより代表的には、炭素結合型複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。

例としてであってこれらに限定されないが、窒素結合型複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位において結合される。なおもより代表的には、窒素結合型複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子、代表的には、末端の炭素原子またはｓｐ^３炭素原子に結合された水素原子の１つがヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）で置き換えられている非環式のアルキルラジカルのことを指す。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ_２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、「ヘテロシクリル」部は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む、上に記載された任意のヘテロシクリル基を含む。生じる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキルのアルキル部に結合され得ることも当業者は理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例としては、硫黄、酸素および／または窒素を含む５員の複素環（例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、硫黄、酸素および／または窒素を含む６員の複素環（例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が例として挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子、代表的には、末端の炭素原子またはｓｐ^３炭素原子だけでなくｓｐ^２炭素原子にも結合された水素原子の１つが、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）で置き換えられている非環式のアルケニルラジカルのことを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む、本明細書中に記載される任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部は、本明細書中に開示される任意のアルケニル基を含む。生じる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部に結合され得ることも当業者は理解する。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。

「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子、代表的には、末端の炭素原子またはｓｐ^３炭素原子だけでなくｓｐ炭素原子にも結合された水素原子の１つがヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）で置き換えられている、非環式のアルキニルラジカルのことを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む、本明細書中に記載される任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部は、本明細書中に開示される任意のアルキニル基を含む。生じる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部に結合され得ることも当業者は理解する。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。

「ヘテロアリール」とは、環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族のヘテロシクリルのことを指す。その芳香族の環に含められ得る適当なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含む、「ヘテロシクリル」の定義に列挙された芳香族の環のすべてが挙げられる。

「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子および多環（ｐｏｌｙｃｙｃｌｅ）として最大約２０個の炭素原子を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）または芳香族の環のことを指す。単環式の炭素環は、３〜７個の環原子、なおもより代表的には、５または６個の環原子を有する。二環式の炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置される、７〜１２個の環原子、あるいはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系またはスピロ縮合環として配置される９もしくは１０個の環原子を有する。単環式の炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルおよびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）およびデカリンが挙げられる。

「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合されている水素原子の１つが、本明細書中に記載されるようなカルボシクリルラジカルで置き換えられている非環式のアルキル（ａｋｙｌ）ラジカルのことを指す。カルボシクリルアルキル基の代表的であるが非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。

「アリールヘテロアルキル」とは、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合され得る）が、本明細書中に定義されるようなアリール基で置き換えられている、本明細書中に定義されるようなヘテロアルキルのことを指す。そのアリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合され得るが、ただし、生じるアリールヘテロアルキル基は、化学的に安定な部分を提供する。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有し得る。さらに、上記の一般式における任意のアルキレン部分が、本明細書中に定義されるかまたは例示される置換基のいずれかでさらに置換され得る。

「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が本明細書中に定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書中に定義されるようなアルキル基のことを指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ_２−ピリジニル、−ＣＨ_２−ピロリル、−ＣＨ_２−オキサゾリル、−ＣＨ_２−インドリル、−ＣＨ_２−イソインドリル、−ＣＨ_２−プリニル、−ＣＨ_２−フラニル、−ＣＨ_２−チエニル、−ＣＨ_２−ベンゾフラニル、−ＣＨ_２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ_２−カルバゾリル、−ＣＨ_２−イミダゾリル、−ＣＨ_２−チアゾリル、−ＣＨ_２−イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−ピラゾリル、−ＣＨ_２−イソチアゾリル、−ＣＨ_２−キノリル、−ＣＨ_２−イソキノリル、−ＣＨ_２−ピリダジル、−ＣＨ_２−ピリミジル、−ＣＨ_２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラジルなどが挙げられる。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の特定の部分に関する用語「必要に応じて置換される」（例えば、必要に応じて置換されるアリール基）とは、すべての置換基が、水素であるか、またはその部分の水素の１つ以上が、「置換」の定義下において列挙されているような置換基によって置き換えられ得る、部分のことを指す。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の特定の部分に関する用語「必要に応じて置き換えられる」（例えば、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−によって必要に応じて置き換えられ得る）は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルのメチレン基の１つ以上が、０、１、２個またはそれ以上の特定の基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−）によって置き換えられ得ることを意味する。

アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分に関する用語「非末端炭素原子（複数可）」は、その部分の１つ目の炭素原子とその部分内の最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子のことを指す。それゆえ、例としてであってこれらに限定されないが、アルキル部分−ＣＨ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２ＣＨ_３またはアルキレン部分−ＣＨ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２ＣＨ_２−において、Ｃ^＊原子が、非末端炭素原子であると考えられ得る。

ある特定のＹおよびＹ^１の選択肢は、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）などの窒素酸化物である。炭素原子に結合される本明細書中に示されるようなこれらの窒素酸化物は、それぞれ

などの電荷分離した基によっても表され得、それらは、本発明を説明する目的で、上述の表示と等価であると意図される。

「リンカー」または「リンク」は、共有結合または原子の鎖を含む化学部分を意味する。リンカーとしては、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ^ＴＭ）の反復単位；ならびにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含む二酸のエステルおよびアミドが挙げられる。

「酸素結合型」、「窒素結合型」、「炭素結合型」、「硫黄結合型」または「リン結合型」などの用語は、２つの部分間の結合が、ある部分における２つ以上のタイプの原子を用いることによって形成され得る場合に、それらの部分間に形成される結合が、特定の原子を介することを意味する。例えば、窒素結合型アミノ酸は、アミノ酸の酸素原子または炭素原子ではなくアミノ酸の窒素原子を介して結合される。

別段特定されない限り、本発明の炭素原子は、４という原子価を有すると意図される。炭素原子が４という原子価をもたらすように結合される十分な数の可変部分を有しないいくつかの化学構造の表示において、４という原子価をもたらすために必要とされる残りの炭素置換基（ｃａｒｂｏｎ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）は、水素であると想定されるべきである。例えば、

は、

と同じ意味を有する。

「保護基」とは、官能基の特性または化合物の全体としての特性を隠すかまたは変更する化合物の部分のことを指す。保護基の化学下部構造は、広く変化する。保護基の１つの機能は、親原薬（ｐａｒｅｎｔａｌ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の合成において中間体として働くことである。化学保護基、および保護／脱保護のためのストラテジーは、当該分野において周知である。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基は、ある特定の官能基の反応性を隠すことにより、例えば、順序づけられ、計画された様式で化学結合を作製および破壊する、所望の化学反応の効率を助けるために利用されることが多い。化合物の官能基の保護は、保護される官能基の反応性（例えば、極性、親油性（疎水性）および通常の分析ツールによって測定され得る他の特性）に加えて、他の物理的特性を変更する。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であってもよいし、生物学的に不活性であってもよい。

保護された化合物は、変更された特性、場合によっては、最適化された特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解または隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）に対する抵抗性）をインビトロおよびインビボにおいて示し得る。この役割において、意図される治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称されることがある。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、ここで、その親薬物は、インビボにおいてプロドラッグから変換されたときに放出される。活性なプロドラッグは、親薬物よりも効率的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて親薬物よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合インビトロにおいて、またはプロドラッグの場合インビボにおいてのいずれかで、除去される。化学中間体の場合、脱保護後に得られる生成物、例えば、アルコールが生理的に許容可能であることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。

「プロドラッグ部分」は、代謝によって、全身的に、細胞内で、加水分解、酵素的切断または他のいくつかのプロセスによって、活性な阻害性化合物から分離される不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を用いるとき酵素活性化機構の能力のある酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物の酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物送達、バイオアベイラビリティおよび有効性を最適化するために、溶解性、吸収および親油性を高めるように働き得る。

プロドラッグ部分は、活性な代謝産物または薬物自体を含み得る。

例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解的に感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３０およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３０（ここで、Ｒ^３０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリールまたはＣ_６−Ｃ_２０置換アリールである）が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、カルボン酸に対するプロドラッグストラテジーとして使用され、そして、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号によってホスフェートおよびホスホネートに適用された。本発明のある特定の化合物において、プロドラッグ部分は、ホスフェート基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を超えてリン酸を送達するために、および経口バイオアベイラビリティを高めるために使用され得る。アシルオキシアルキルエステルの近い変形体であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の化合物の組み合わせにおけるプロドラッグ部分として経口バイオアベイラビリティを高め得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

ホスフェート基は、ホスフェートプロドラッグ部分であり得る。そのプロドラッグ部分（例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）基またはＰＯＭ基を含むものであるがこれらに限定されない）は、加水分解に対して感受性であり得る。あるいは、そのプロドラッグ部分（例えば、ラクテートエステル基またはホスホンアミデートエステル基）は、強力な酵素的切断に対して感受性であり得る。

リン基のアリールエステル、特に、フェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティを高めると報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートに対してオルトのカルボン酸エステルを含むフェニルエステルもまた報告されている（Ｋｈａｍｎｅｉ ａｎｄ Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成すると報告されている。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位における置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化されたフェノールまたはアルキル化されたフェノールを有するベンジルアナログは、酵素、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用によってフェノール化合物を生成し得、その後それは、ベンジルのＣ−Ｏ結合において切断を起こすことにより、リン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ ２３４５；Ｂｒｏｏｋら、ＷＯ９１／１９７２１によって記載されている。ベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含むなおも他のベンジルプロドラッグが、報告されている（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含み、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と組み合わされるかのいずれかにより、ジスルフィドを形成する。ジスルフィドのエステル分解または還元は、後にリン酸およびエピスルフィドに分解される遊離チオ中間体を生成する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状のホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして報告されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。

式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの範囲内の化合物およびその薬学的に許容可能な塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物、互変異性体、多形、偽多形のすべてが、本発明によって包含されることに注意されたい。そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべての混合物が、本発明の範囲内である。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、種々の多形または偽多形として存在し得る。本明細書中で使用されるとき、結晶性の多形性は、結晶性の化合物が種々の結晶構造として存在することができることを意味する。結晶性の多形は、結晶充填の差（充填多形（ｐａｃｋｉｎｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））または同じ分子の種々の配座異性体間の充填の差（配座多形）に起因し得る。本明細書中で使用されるとき、結晶性の偽多形は、化合物の水和物または溶媒和物が種々の結晶構造として存在することができることを意味する。本発明の偽多形は、結晶充填の差（充填偽多形（ｐａｃｋｉｎｇ ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））または同じ分子の種々の配座異性体間の充填の差（配座偽多形（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））に起因して存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の多形および偽多形のすべてを含む。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、アモルファス固体としても存在し得る。本明細書中で使用されるとき、アモルファス固体は、その固体において原子の位置の長距離秩序が存在しない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下であるときも同様に適用される。溶媒を含む添加物を使用することにより、本発明のアモルファスの形態が作製され得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩のすべてのアモルファスの形態を含む。

再帰的置換基
本発明の化合物を構成する選択される置換基は、再帰的に存在する。この文脈において、「再帰的置換基」は、ある置換基がそれ自体の別の例を説明し得ることを意味する。そのような置換基が再帰的な性質であることにより、任意の所与の実施形態において、理論上、多数の化合物が存在し得る。例えば、Ｒ^ｘは、Ｒ^ｙ置換基を含む。Ｒ^ｙは、Ｒであり得る。Ｒは、Ｗ^３であり得る。Ｗ^３は、Ｗ^４であり得、Ｗ^４は、Ｒであり得るか、またはＲ^ｙを含む置換基を含み得る。そのようなすべての数の置換基が、意図される化合物の所望の特性によって合理的に限定されることを医薬品化学の当業者は理解する。そのような特性としては、物理的特性（例えば、分子量、溶解性またはｌｏｇ Ｐ）、適用特性（例えば、意図される標的に対する活性）および実際的な特性（例えば、合成の容易さ）が例として挙げられるが、これらに限定されない。

例としてであってこれらに限定されないが、Ｗ^３およびＲ^ｙは、ある特定の実施形態において再帰的置換基である。代表的には、各再帰的置換基は、所与の実施形態において、独立して、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０回、現れ得る。より代表的には、各再帰的置換基は、所与の実施形態において、独立して、１０回以下の回数、現れ得る。なおもより代表的には、所与の実施形態において、Ｗ^３は、０〜８回現れ、Ｒ^ｙは、０〜６回現れる。なおもより代表的には、所与の実施形態において、Ｗ^３は、０〜６回現れ、Ｒ^ｙは、０〜４回現れる。

再帰的置換基は、意図された本発明の局面である。医薬品化学の当業者は、そのような置換基の融通性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態において存在する限り、その総数は、上で示されたように決定される。

量と接続して使用される修飾語句「約」は、記載の値を含み、文脈によって述べられる意味を有する（例えば、特定の量の測定値に関連する誤差の程度を含む）。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、プロドラッグ部分

であり得るＲ^７としてホスフェート基を含み得、ここで、ＹまたはＹ^１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり；Ｗ^１およびＷ^２は、一体となるとき、−Ｙ^３（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｙ^３−であるか；またはＷ^１もしくはＷ^２の一方は、Ｒ^３またはＲ^４のいずれかと一体となって、−Ｙ^３−であり、Ｗ^１もしくはＷ^２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ^１およびＷ^２は、各々独立して、式Ｉａの基：

であり、ここで：
各Ｙ^２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
各Ｙ^３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒ^ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、保護基またはＷ^３であるか；または一体となるとき、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し；
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙ、保護基または式：

であり；
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０複素環、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキルまたは保護基であり；
Ｗ^３は、Ｗ^４またはＷ^５であり；Ｗ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｗ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｗ^５であり；そしてＷ^５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ^５は、独立して、０〜３個のＲ^ｙ基で置換される。

Ｗ^５炭素環およびＷ^５複素環は、独立して、０〜３個のＲ^ｙ基で置換され得る。Ｗ^５は、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香族の環であり得る。Ｗ^５は、３〜１０個の環原子、例えば、３〜７個の環原子を有し得る。Ｗ^５環は、３個の環原子を含むとき飽和であり、４個の環原子を含むとき飽和または一不飽和であり、５個の環原子を含むとき飽和または一不飽和もしくは二不飽和であり、６個の環原子を含むとき飽和、一不飽和もしくは二不飽和または芳香族である。

Ｗ^５複素環は、３〜７個の環メンバー（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０個の環メンバー（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。Ｗ^５複素環式単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；または５もしくは６個の環原子（３〜５個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し得る。Ｗ^５複素環式二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置された７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子、ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。そのＷ^５複素環は、安定な共有結合によって炭素、窒素、硫黄または他の原子を介してＹ^２に結合され得る。

Ｗ^５複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ^５としては、以下のような例：

も挙げられるが、これらに限定されない。

Ｗ^５炭素環および複素環は、上で定義されたような０〜３個のＲ基で独立して置換され得る。例えば、置換されたＷ^５炭素環としては：

が挙げられる。

置換フェニル炭素環の例としては：

が挙げられる。

式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の

の実施形態は、以下のような下部構造：

を含み、ここで、各Ｙ^２ｂは、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。好ましい実施形態において、各Ｙ^２ｂは、Ｏであり、各Ｒ^ｘは、独立して：

であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ^２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである。別の好ましい実施形態において、一方のＹ^２ｂ−Ｒ^ｘは、ＮＨ（Ｒ）であり、他方のＹ^２ｂ−Ｒ^ｘは、Ｏ−Ｒ^ｘであり、ここで、Ｒ^ｘは：

であり、ここで、Ｍ１２ｃは、２である。別の好ましい実施形態において、各Ｙ^２ｂは、Ｏであり、各Ｒ^ｘは、独立して：

であり、ここで、Ｍ１２ｃは、２である。別の好ましい実施形態において、各Ｙ^２ｂは、Ｏであり、各Ｒ^ｘは、独立して：

であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１であり、Ｙ^２は、結合、ＯまたはＣＲ_２である。

式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の

の他の実施形態は、以下のような下部構造：

を含み、ここで、各Ｙ^３は、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。好ましい実施形態において、各Ｙ^３は、Ｏである。別の好ましい実施形態において、下部構造は：

であり、ここで、Ｒ^ｙは、本明細書中に定義されるようなＷ^５である。

式Ｉ〜ＩＩＩの

の別の実施形態は、下部構造：

を含み、ここで、各Ｙ^２ｃは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳである。

式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の

の別の実施形態は、Ｗ^１またはＷ^２の一方がＲ^３またはＲ^４と一体となって−Ｙ^３−であり、Ｗ^１またはＷ^２の他方が式Ｉａである、下部構造を含む。そのような実施形態は：

から選択される式Ｉｂの化合物によって表される。式Ｉｂの好ましい実施形態において、ＹおよびＹ^３の各々は、Ｏである。式Ｉｂの別の好ましい実施形態において、Ｗ^１またはＷ^２は、Ｙ^２ｂ−Ｒ^ｘであり；Ｙ、Ｙ^３およびＹ^２ｂの各々は、Ｏであり、Ｒ^ｘは：

であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ^２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである。式Ｉｂの別の好ましい実施形態において、Ｗ^１またはＷ^２は、Ｙ^２ｂ−Ｒ^ｘであり；Ｙ、Ｙ^３およびＹ^２ｂの各々は、Ｏであり、Ｒ^ｘは：

であり、ここで、Ｍ１２ｃは、２である。式Ｉｂの別の好ましい実施形態において、Ｗ^１またはＷ^２は、Ｙ^２ｂ−Ｒ^ｘであり；Ｙ、Ｙ^３およびＹ^２ｂの各々は、Ｏであり、Ｒ^ｘは：

であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１であり、Ｙ^２は、結合、ＯまたはＣＲ_２である。

式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の

の別の実施形態は、下部構造：

を含み、ここで、Ｗ^５は、フェニルまたは置換フェニルなどの炭素環である。別の実施形態において、下部構造は：

であり、ここで、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ基で置換される。下部構造の別の実施形態において、Ｒ^ｘは：

であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ^２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである。

式Ｉ〜ＩＩＩの

の別の実施形態は、下部構造：

を含む。アミノ酸部分およびラクテート部分のキラル炭素は、ＲもしくはＳ配置のいずれかまたはラセミ混合物であり得る。

式Ｉ〜ＩＩＩの

の別の実施形態は、下部構造

であり、ここで、各Ｙ^２は、独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−である。別の好ましい実施形態において、Ｒ^ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ^ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルであり；Ｒは、ＣＨ_３である。別の好ましい実施形態において、Ｒ^ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルであり；Ｒは、ＣＨ_３であり；各Ｙ^２は、−ＮＨ−である。好ましい実施形態において、Ｗ^１およびＷ^２は、独立して、窒素結合型の天然に存在するアミノ酸または天然に存在するアミノ酸エステルである。別の好ましい実施形態において、Ｗ^１およびＷ^２は、独立して、天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸または天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、ここで、その酸またはエステルは、２−ヒドロキシ基を介してＰに連結される。

式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの

の別の実施形態は、下部構造：

である。１つの好ましい実施形態において、各Ｒ^ｘは、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである。別の好ましい実施形態において、各Ｒ^ｘは、独立して、Ｃ_６−Ｃ_２０アリールまたはＣ_６−Ｃ_２０置換アリールである。

好ましい実施形態において、

は、

から選択される。

式Ｉ〜ＩＩＩの

の別の実施形態は、下部構造

であり、ここで、Ｗ^１およびＷ^２は、独立して、下記の表２０．１〜２０．３７および表３０．１における式のうちの１つから選択される。表２０．１〜２０．３７において使用される可変部分（例えば、Ｗ^２３、Ｒ^２１など）は、別段示されない限り、表２０．１〜２０．３７だけに関係する。

表２０．１〜２０．３７において使用される可変部分は、以下の定義を有する：
各Ｒ^２１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
各Ｒ^２２は、独立して、Ｈ、Ｒ^２１、Ｒ^２３またはＲ^２４であり、ここで、各Ｒ^２４は、独立して、０〜３個のＲ^２３で置換され；
各Ｒ^２３は、独立して、Ｒ^２３ａ、Ｒ^２３ｂ、Ｒ^２３ｃまたはＲ^２３ｄであるが、ただし、Ｒ^２３が、ヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ^２３は、Ｒ^２３ｃまたはＲ^２３ｄであり；
各Ｒ^２３ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ_３または−ＮＯ_２であり；
各Ｒ^２３ｂは、独立して、Ｙ^２１であり；
各Ｒ^２３ｃは、独立して、−Ｒ^２ｘ、−Ｎ（Ｒ^２ｘ）（Ｒ^２ｘ）、−ＳＲ^２ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^２ｘ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^２ｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ^２１）Ｒ^２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ^２１）ＯＲ^２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ^２１）（Ｎ（Ｒ^２ｘ）（Ｒ^２ｘ））、−ＳＣ（＝Ｙ^２１）Ｒ^２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ^２１）ＯＲ^２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ^２１）（Ｎ（Ｒ^２ｘ）（Ｒ^２ｘ））、−Ｎ（Ｒ^２ｘ）Ｃ（＝Ｙ^２１）Ｒ^２ｘ、−Ｎ（Ｒ^２ｘ）Ｃ（＝Ｙ^２１）ＯＲ^２ｘまたは−Ｎ（Ｒ^２ｘ）Ｃ（＝Ｙ^２１）（Ｎ（Ｒ^２ｘ）（Ｒ^２ｘ））であり；
各Ｒ^２３ｄは、独立して、−Ｃ（＝Ｙ^２１）Ｒ^２ｘ、−Ｃ（＝Ｙ^２１）ＯＲ^２ｘまたは−Ｃ（＝Ｙ^２１）（Ｎ（Ｒ^２ｘ）（Ｒ^２ｘ））であり；
各Ｒ^２ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか；または２つのＲ^２ｘは、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^２１−で必要に応じて置き換えられ得；前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^２１−で必要に応じて置き換えられてもよく；
各Ｒ^２４は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルであり；
各Ｒ^２５は、独立して、Ｒ^２４であり、ここで、各Ｒ^２４は、０〜３個のＲ^２３基で置換され；
各Ｒ^２５ａは、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレンまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニレンであり、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレンまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニレンのいずれか１つは、０〜３個のＲ^２３基で置換され；
各Ｗ^２３は、独立して、Ｗ^２４またはＷ^２５であり；
各Ｗ^２４は、独立して、Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｙ^２１）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｙ^２１）Ｗ^２５、−ＳＯ_２Ｒ^２５または−ＳＯ_２Ｗ^２５であり；
各Ｗ^２５は、独立して、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ^２５は、独立して、０〜３個のＲ^２２基で置換され；そして
各Ｙ^２１は、独立して、ＯまたはＳである。

Ｒ^ｘの実施形態は、エステル、カルバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基：

を含む。

本明細書中に（ｈｅｅｒｅｉｎ）記載される本発明の化合物に対するいずれの言及も、その生理的に許容可能な塩に対する言及を含む。本発明の化合物の生理的に許容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^＋２およびＭｇ^＋２）、アンモニウムおよびＮＲ_４ ^＋（ここで、Ｒは本明細書中で定義される））から誘導される塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理的に許容可能な塩としては、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などを用いて形成される酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどを用いて形成される塩；ならびに（ｃ）元素陰イオン、例えば、塩素、臭素およびヨウ素から形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理的に許容可能な塩は、Ｎａ^＋およびＮＲ_４ ^＋などの適当な陽イオンと組み合わされる前記化合物の陰イオンを含む。

治療的に使用する場合、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理的に許容可能であり、すなわち、それらは、生理的に許容可能な酸または塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理的に許容可能でない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理的に許容可能な化合物の調製または精製における用途が見出され得る。生理的に許容可能な酸または塩基から誘導されるものであるか否かに関係なく、すべての塩が本発明の範囲内である。

最後に、本明細書中の組成物は、イオン化されていない形態、ならびに双性イオンの形態、および水和物におけるような化学量論的な量の水との組み合わせでの、本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。

式Ｉ〜ＩＩＩによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含むすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、任意またはすべての不斉キラル原子において、富化された光学異性体または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物とジアステレオ異性混合物の両方、ならびに鏡像異性パートナーまたはジアステレオ異性パートナーを実質的に含まない、単離されているかまたは合成された個別の光学異性体はすべて、本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、周知の手法（例えば、光学活性な補助剤、例えば、酸または塩基を用いて形成されるジアステレオ異性塩の分離の後、光学活性な物質に戻すように変換される）によって実質的に光学的に純粋な個別の異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体を用いて開始される立体特異的な反応を用いて合成される。

用語「キラル」とは、鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子のことを指し、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子のことを指す。

用語「立体異性体」とは、同一の化学組成を有するが、原子または基の空間配置が異なる、化合物のことを指す。

「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティの中心を有し、その分子が互いに鏡像でない、立体異性体のことを指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィなどの高分解能の分析手順に従って分離され得る。

「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体のことを指す。

本明細書中で使用される立体化学的な定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用することにより、キラル中心に関する分子の絶対配置が表示される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の標示を明示するために使用され、Ｓ、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味し、Ｒ、（＋）またはｄを接頭辞とする化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応または化学プロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、光学活性を欠く、２つの鏡像異性種の等モル混合物のことを指す。

本明細書中に記載される化合物が、明示される同じ基、例えば、「Ｒ」または「Ｒ^１」の２つ以上で置換されるときは必ず、それらの基は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、すなわち、各基は、独立して選択されることが理解されるだろう。波線

は、隣り合う下部構造、基、部分または原子への共有結合の結合部位を示す。

本発明の化合物は、ある特定の場合において、互変異性体としても存在し得る。ただ１つの非局在化共鳴構造が描かれることがあるが、そのようなすべての形態が、本発明の範囲内であると企図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に対して存在し得、それらの存在し得るすべての互変異性体が、本発明の範囲内である。

当業者は、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル複素環およびフロ［３，４−ｄ］ピリミジニル複素環が、互変異性体として存在し得ることを認識するだろう。例えば、限定する目的ではないが、構造（ａ）および（ｂ）は、以下に示されるような等価な互変異性体を有し得る：

本明細書中に開示されるすべての実施形態における複素環の存在し得るすべての互変異性体が、本発明の範囲内である。

ＨＣＶポリメラーゼの阻害方法
本発明の別の局面は、ＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＣＶを含むと疑われるサンプルを本発明の組成物で処理する工程を包含する。

本発明の組成物は、ＨＣＶポリメラーゼのインヒビター、そのようなインヒビターに対する中間体として作用し得るか、または以下に記載されるような他の有用性を有し得る。それらのインヒビターは、ＨＣＶポリメラーゼに特有の幾何学を有するＨＣＶポリメラーゼの表面上の位置またはくぼみにおける位置に結合する。ＨＣＶポリメラーゼに結合する組成物は、様々な程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法における用途のための理想的な候補である。実質的に不可逆的に結合する組成物は、いったん標識されると、ＨＣＶポリメラーゼを検出するためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶポリメラーゼを含むと疑われるサンプル中のＨＣＶポリメラーゼを検出する方法に関し、その方法は：ＨＣＶポリメラーゼを含むと疑われるサンプルを、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処理する工程；およびその標識の活性に対するサンプルの効果を観察する工程を包含する。適当な標識は、診断学分野において周知であり、それらとしては、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基および色素原が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノ）を用いる従来の様式で標識される。

本発明の文脈内において、ＨＣＶポリメラーゼを含むと疑われるサンプルとしては、天然または人工の材料（例えば、生物）；組織培養物または細胞培養物；生物学的サンプル（例えば、生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど））；実験室サンプル；食料、水または空気サンプル；生体生成物（ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔ）サンプル（例えば、細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物）；などが挙げられる。代表的には、そのサンプルは、ＨＣＶポリメラーゼを生成する生物、しばしば、ＨＣＶなどの病原生物を含むと疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を含む任意の媒質中に含められ得る。サンプルには、ヒトなどの生物および細胞培養物などの人工材料が含まれる。

本発明の処理工程は、本発明の組成物をサンプルに加える工程を包含するか、または組成物の前駆体をサンプルに加える工程を包含する。添加工程は、上に記載されたような任意の投与方法を包含する。

所望であれば、組成物を適用した後のＨＣＶポリメラーゼの活性を、ＨＣＶポリメラーゼ活性を検出する直接的および間接的な方法をはじめとした任意の方法によって観察することができる。ＨＣＶポリメラーゼ活性を測定する定量的、定性的および半定量的な方法のすべてが企図される。代表的には、上に記載されたスクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、生物の生理学的特性の観察などの他の任意の方法もまた適用可能である。

ＨＣＶポリメラーゼを含む生物には、ＨＣＶウイルスが含まれる。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ感染症の処置または予防において有用である。

しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害することができる化合物をスクリーニングする際、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイと相関しないかもしれないことに留意するべきである。したがって、細胞ベースのアッセイは、初期のスクリーニングツールであるべきである。

ＨＣＶポリメラーゼインヒビターについてのスクリーニング
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来の手法のいずれかによって、ＨＣＶポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の文脈内において、代表的には、まず、インビトロにおいてＨＣＶポリメラーゼの阻害について組成物をスクリーニングし、次いで、阻害活性を示す組成物を、インビボにおいて活性についてスクリーニングする。約５×１０^−６Ｍ未満（ｌｅｓｓ ｔｈｅｎ）、代表的には、約１×１０^−７Ｍ未満、好ましくは、約５×１０^−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボでの使用に対して好ましい。

有用なインビトロスクリーニングは、詳細に説明されており、本明細書中では詳述されない。しかしながら、実施例では、適当なインビトロアッセイが記載されている。

薬学的製剤
本発明の化合物は、通常の慣行を踏まえて選択される従来のキャリアおよび賦形剤を用いて製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性製剤は、滅菌された形態で調製され、経口投与以外による送達が意図されるときは、通常、等張性である。すべての製剤が、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（１９８６）に示されているような賦形剤を必要に応じて含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、炭水化物（例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。

活性成分は、単独で投与することが可能であるが、薬学的製剤としてそれらを提供することが好ましいことがある。獣医学とヒトの両方において使用するための本発明の製剤は、上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それに対する１つ以上の許容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療的な成分とともに含む。そのキャリアは、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味において「許容可能」でなければならない。

製剤は、前述の投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く単位剤形で提供され得、製薬分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。手法および製剤化は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成するキャリアと会合させる工程を包含する。一般に、製剤は、活性成分を、液体キャリアもしくは微粉化された固体キャリアまたはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤（各々が、所定量の活性成分を含む））；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与され得る。

錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と必要に応じて混合される自由流動性の形態（例えば、散剤または顆粒剤）の活性成分を適当な機械において圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された活性成分の混合物を適当な機械において成形することによって作製され得る。それらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得るか、または印がつけられ得、そして必要に応じて、それらから活性成分の緩徐放出または制御放出が提供されるように製剤化される。

眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症に対して、製剤は、好ましくは、例えば、０，０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗずつ増える０．１％〜２０％の範囲（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）の活性成分を含む）、好ましくは、０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは、０．５〜１０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用の軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームとして製剤化され得る。

所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物）を含み得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通過する活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。

本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。その相は、乳化剤（その他には、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても知られる）だけを含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに親水性乳化剤が含められる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。また、安定剤を含むかまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを構成し、油および脂肪と一緒になったろうは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

本発明の製剤化における使用に適したエマルジェントおよびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

製剤化に適した油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するのに適した稠性を有する、ベタベタせず、色がつかず、かつ洗い流せる生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖で一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの混合物）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または併用で使用され得る。あるいは、高融点脂質（例えば、白色軟ワセリンおよび／もしくは液体パラフィンまたは他の鉱油）が使用される。

本発明に記載の薬学的製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療薬との、本発明に記載の組み合わせを含む。活性成分を含む薬学的製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。経口的な用途のために使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、シロップ剤またはエリキシル剤が、調製され得る。経口的な用途が意図された組成物は、薬学的組成物を製造するための分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された状態で活性成分を含む錠剤が、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管内での崩壊および吸着を遅延させ、それにより、長時間にわたる持続性作用を提供するマイクロカプセル化を含む公知の手法によってコーティングされてもよい。例えば、単独の遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル）またはろうを含む遅延材料が、使用され得る。

経口的な用途のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは油性媒質（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。

本発明の水性懸濁剤は、活性な材料を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含む。そのような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン））が挙げられる。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含み得る。

油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。上に示したような甘味剤および香味剤を加えることにより、味のよい経口調製物が提供され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存され得る。

水を加えることによる水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と混合された状態で、活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。

本発明の薬学的組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルジョンは、甘味剤および香味剤も含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）とともに製剤化され得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤も含み得る。

本発明の薬学的組成物は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）の形態であり得る。この懸濁液は、上で述べられた適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、非経口的に許容可能な無毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタン−ジオール中の溶液）であってもよいし、凍結乾燥された粉末として調製されてもよい。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒質として慣例的に使用され得る。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとした任意の無刺激性の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に注射可能物の調製において使用され得る。

キャリア材料と組み合わされて単回投薬形態を生成し得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図された持効性製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ都合の良い量のキャリア材料とともに調合される約１〜１０００ｍｇの活性な材料を含み得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図された水性液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で適当な体積の注入が行われ得るように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含み得る。

眼への局所的投与に適した製剤には、点眼剤も含まれ、ここで、活性成分は、適当なキャリア、特に、活性成分に対する水性溶媒に溶解されるか、または懸濁される。活性成分は、好ましくは、０．５〜２０％、好都合には、０．５〜１０％、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。

口における局所的投与に適した製剤としては、風味のある基礎原料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントの中に活性成分を含むロゼンジ；不活性な基礎原料（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）の中に活性成分を含むパステル剤；および適当な液体キャリア中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。

直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適当な基剤を含む坐剤として提供され得る。

肺投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（例えば、０．５、１、３０、３５など）の粒径を有し、それは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通じた急速吸入によって、または口を通じた吸入によって、投与される。適当な製剤には、活性成分の水性または油性の液剤が含まれる。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製され得、以下に記載されるようなＨＣＶ感染症の処置または予防において使用されるこれまでの化合物などの他の治療薬とともに送達され得る。

膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該分野で知られているようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として提供され得る。

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、およびその製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含み得る水性および非水性の滅菌された注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌された懸濁液が含まれる。

製剤は、単位用量または複数回用量の容器内、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル内に提供され、使用の直前に、滅菌された液体キャリア、例えば、注射用水を加えることだけが必要なフリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で保存され得る。即時調合注射液剤および懸濁剤は、前に記載した種類の滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書中の上で列挙されたような１日量もしくは単位１日量より少ない量（ｕｎｉｔ ｄａｉｌｙ ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。

特に上で述べられた成分に加えて、本発明の製剤が、対象の製剤のタイプを考慮して、当該分野において通常の他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることが、理解されるべきである。

本発明は、上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それに対する獣医学的キャリアとともに含む、獣医学的組成物をさらに提供する。

獣医学的キャリアは、組成物を投与する目的で有用な材料であって、別途、不活性であるか、または獣医学分野において許容可能であり、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に、または他の任意の所望の経路によって投与され得る。

本発明の化合物は、活性成分として１つ以上の本発明の化合物を含む制御放出薬学的製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用され、ここで、活性成分の放出は、投薬の頻度を下げるため、または所与の活性成分の薬物動態学的プロファイルもしくは毒性プロファイルを改善するために、制御され、調節される。

活性成分の有効量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるのか（より少ない用量）または活性なウイルス感染症に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的製剤に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を用いて臨床医によって決定される。その活性成分の有効量は、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日；代表的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日；より代表的には、約．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日；最も代表的には、約．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であると予想され得る。例えば、体重が約７０ｋｇの成人に対する候補１日量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単回投与または複数回投与の形態がとられ得る。

投与経路
本発明の１つ以上の化合物（本明細書中で活性成分と称される）は、処置される状態に対して適切な任意の経路によって投与される。適当な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて変更され得ることが認識されるだろう。本発明の化合物の利点は、経口的に生物利用可能であり、経口的に投薬することができる点である。

併用療法
本発明の組成物は、他の活性成分と組み合わせても使用される。好ましくは、他の活性で治療的な成分または薬剤は、インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物またはそれらの混合物である。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の組み合わせは、代表的には、処置される状態、成分の交差反応性、およびその組み合わせの薬剤特性に基づいて選択される。例えば、感染症（例えば、ＨＣＶ）を処置するとき、本発明の組成物は、他の有効な治療薬（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わされる。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と組み合わされ得る適当かつ活性な治療薬または治療的成分としては、インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インフェルゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックス（ｉｎｔｅｒｍａｘ）アルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インフェルゲン＋アクティミューン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガおよびアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）；リバビリンアナログ、例えば、レベトール（ｒｅｂｅｔｏｌ）、コペガス（ｃｏｐｅｇｕｓ）、ＶＸ−４９７およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））；ＮＳ５ａインヒビター、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９およびＢＭＳ−７９００５２；ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３およびＸＴＬ−２１２５；ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ））、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５；アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ））およびＵＴ−２３１Ｂ；肝保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１；ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体；ならびにＨＣＶを処置するための他の薬物、例えば、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）（アリネア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１が挙げられ得る。

なおも別の実施形態において、本願は、少なくとも１つの追加の治療薬ならびに薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤（ｅｘｉｐｉｅｎｔ）とともに、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を開示する。

本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用されたときに治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物またはそれらの混合物であり得る。

別の実施形態において、本願は、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガ、アルブフェロン、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬、ならびに薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を提供する。

なおも別の実施形態において、本願は：
ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含む第１薬学的組成物；および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬を含む第２薬学的組成物
を含む組み合わせ医薬品を提供する。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と追加の活性な治療薬との組み合わせは、ＨＣＶおよびＨＩＶ感染症などの他の状態に感染した患者を処置するために選択され得る。したがって、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、ＨＩＶを処置する際に有用な１つ以上の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物と組み合わされ得る。

より詳細には、本発明の１つ以上の化合物は、１）ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、例えば、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ））、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、ホサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン＋エファビレンツおよびアデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ））、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、６）ｇｐ４１インヒビター、例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ ｇｐ４１、ＣｏｖＸおよびＲＥＰ９、７）ＣＸＣＲ４インヒビター、例えば、ＡＭＤ−０７０、８）エントリーインヒビター、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、９）ｇｐ１２０インヒビター、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、例えば、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）、１０）ＣＣＲ５インヒビター、例えば、アプラビロック（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４およびマラビロック（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、１１）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガおよびアルブフェロン、１２）リバビリンアナログ、例えば、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７およびビラミジン（タリバビリン）、１３）ＮＳ５ａインヒビター、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９およびＢＭＳ−７９００５２、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３およびＸＴＬ−２１２５、１５）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５、１６）アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ、１７）肝保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体、１９）ＨＣＶを処置するための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８およびＮＥＭ８１１、１９）薬物動態学的エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、２０）ＲＮＡｓｅＨインヒビター、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、２１）他の抗ＨＩＶ剤、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、シトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ（ｉｐｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わされ得る。

患者への同時投与または連続的な投与のために単位剤形中に任意の本発明の化合物を１つ以上の他の活性な治療薬と組み合わせることも可能である。その併用療法は、同時または連続的なレジメンとして施され得る。その組み合わせは、連続的に投与されるとき、２回以上の投与において投与され得る。

本発明の化合物と１つ以上の他の活性な治療薬との共投与とは、治療有効量の本発明の化合物と１つ以上の他の活性な治療薬の両方が患者の体内に存在するような、本発明の化合物および１つ以上の他の活性な治療薬の同時または連続的な投与のことを通常指す。

共投与は、単位投薬量の１つ以上の他の活性な治療薬を投与する前または後における、単位投薬量の本発明の化合物の投与、例えば、１つ以上の他の活性な治療薬の投与の数秒、数分または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、単位用量の本発明の化合物がまず投与されて、その後、数秒または数分以内に、単位用量の１つ以上の他の活性な治療薬が投与され得る。あるいは、単位用量の１つ以上の他の治療薬がまず投与されて、その後、数秒または数分以内に、単位用量の本発明の化合物が投与され得る。場合によっては、単位用量の本発明の化合物がまず投与されて、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１つ以上の他の活性な治療薬が投与されることが望ましいことがある。他の場合では、単位用量の１つ以上の他の活性な治療薬がまず投与されて、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本発明の化合物が投与されることが望ましいことがある。

併用療法は、「共同作用」および「相乗作用」、すなわち、共に使用される活性成分が、それらの化合物を別々に使用したときに生じる効果の合計よりも大きいときに達成される効果を提供し得る。相乗効果は、活性成分が：（１）共に製剤化され、組み合わされた製剤として同時に投与もしくは送達されるとき；（２）別個の製剤として交互に、もしくは平行して、送達されるとき；または（３）他のいくつかのレジメンによるときに、達成され得る。交互療法において送達されるとき、相乗効果は、それらの化合物が、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセルとして、または別個の注射器における異なる注射によって、連続的に投与もしくは送達されるとき、達成され得る。一般に、交互療法では、有効な投薬量の各活性成分が、連続的に、すなわち、続けて投与されるのに対し、併用療法では、有効な投薬量の２つ以上の活性成分が、共に投与される。相乗的な抗ウイルス効果とは、その組み合わせの個別の化合物の予測される単なる相加効果よりも大きい抗ウイルス効果のことを表す。

さらになおも別の実施形態において、本願は、細胞内のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は：ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルと接触させることにより、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する工程を包含する。

さらになおも別の実施形態において、本願は、細胞内のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は：ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の有効な治療薬と接触させることにより、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する工程を包含する。

さらになおも別の実施形態において、本願は、細胞内のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は：ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびにインターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の有効な治療薬またはそれらの混合物と接触させる工程を包含する。

さらになおも別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は：治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを患者に投与する工程を包含する。

さらになおも別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は：治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性な治療薬を患者に投与することにより、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する工程を包含する。

さらになおも別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は：治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびにインターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の有効な治療薬またはそれらの混合物を患者に投与する工程を包含する。

さらになおも別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶ感染症を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用を提供する。

本発明の化合物の代謝産物
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物が、従来技術に対して新規かつ非自明である限りにおいて、そのような産物もまた、本発明の範囲内である。そのような産物は、例えば、主に酵素的プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明は、代謝産物が得られるのに十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスによって生成される新規かつ非自明の化合物を含む。代表的には、放射標識された（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）本発明の化合物を調製し、それを検出可能な（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）用量で動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間を経過させ（代表的には、約３０秒〜３０時間）、そして尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離することによって、そのような産物は同定される。これらの産物は、標識されているので、容易に単離される（その他のものは、代謝産物に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ解析によって、測定される。一般に、代謝産物の解析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、別段インビボにおいて見出されなければ、それら自体がＨＣＶポリメラーゼ阻害活性を有しなくても、本発明の化合物の治療的な投薬についての診断アッセイにおいて有用である。

代替胃腸分泌物中における化合物の安定性を測定するための処方および方法が知られている。３７℃において１時間インキュベートしたときに、約５０モルパーセント未満の保護基が、代替腸管液または代替胃液において脱保護される場合、その化合物は、消化管において安定であると本明細書中で定義される。化合物が消化管に対して安定であるという理由だけでは、それらがインビボにおいて加水分解され得ないことを意味しない。本発明のプロドラッグは、代表的には、消化系において安定であるが、消化管腔、肝臓もしくは他の代謝器官において、または通常、細胞内において、親薬物に実質的に加水分解され得る。

実験の詳細を記載する際に、ある特定の省略形および頭字語が使用される。これらのほとんどは、当業者によって理解され得るが、表１は、これらの省略形および頭字語の多くのリストを含んでいる。

化合物の調製
化合物１

メタノール（３００ｍＬ）中の１ａ（２２．０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｏ．Ｃ．，２００４，６２５７に記載されている手順に従って調製されたもの）の溶液に、滴下漏斗を用いて３０分間にわたって０℃の塩化アセチル（２２ｍＬ）を滴下し、次いで、室温において１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）に再溶解し、氷冷２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濃縮乾固し、それにより、粗メチルエーテル１ｂを油状物として得た。ＭＳ＝４３７．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

メタノール（３００ｍＬ）中の１ｂ（前の工程から得たもの）の溶液に、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（２０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温において１６時間撹拌した。その反応物を、ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ溶液（２．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、その混合物を濃縮し、粗１ｃを得た。ＭＳ＝２０１．０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

トルエン（５００ｍＬ）中の、１ｃ（前の工程から得たもの）と、Ｔｒｉｔｒｏｎ Ｘ−４０５（水において７０％，６．０ｇ）と、５０％ＫＯＨ（水において、８５ｇ）との混合物を、取り付けられたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて加熱還流した。１時間後に約２５ｍＬの水を回収し、塩化ベンジル（３３ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１６時間還流し続けた。次いで、その混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、メチルエーテル１ｄを油状物として得た（３工程において、２２．０ｇ，８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３ （ｍ， １５Ｈ）， ４．５ − ４．９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）。

酢酸（１１０ｍＬ）中の１ｄ（２２．０ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、約３Ｍ硫酸（４．８ｇの濃硫酸と２４ｍＬの水とを混合することによって調製されたもの）を加え、７０℃において８時間撹拌した。その混合物を、約２０ｍＬの体積に濃縮し、酢酸エチルと氷冷２Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（約３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１ｅを油状物として得た（１７．０ｇ，８０％）。ＭＳ＝４５７．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

ジメトキシエタン（２００ｍＬ）中の、１ｅ（２１．０ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７９０ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．０ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の無水酢酸（６．８５ｍＬ，７２．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１ｆを油状物として得た（２２．８ｇ，９９％）。ＭＳ＝４９９．０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

無水ニトロメタン（１２ｍＬ）中の、１ｆ（１．７０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−ホルミルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（２．６４ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．３０ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を氷／飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込んだ。酢酸エチルを加えた。氷が完全に融解するまで、その二相性溶液を撹拌した。次いで、酢酸エチル層を採取し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１ｇを油状物として得た（０．３９ｇ，１８％）。ＭＳ＝６００．２（Ｍ−Ｈ^＋）。

メタノール（２６ｍＬ）中の１ｇ（３９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）を撹拌しながら滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、乾燥した。次いで、残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。酢酸ホルムアミジン（６８０ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１１時間、還流撹拌した。冷却した後、その混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１ｈを油状物として得た（０．１６ｇ，４３％）。ＭＳ＝５６７．２（Ｍ−Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２−７．４ （ｍ， １５Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７７ （ＡＢｄｑ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）。

ピリジン（２ｍＬ）中の、１ｈ（１６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）とＰ_２Ｓ_５（１３７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）との混合物を、３０分間加熱還流した。得られた混合物を濃縮し、５％水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）で処理した。その混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１ｉを油状物として得た（１００ｍｇ，６１％）。ＭＳ＝５８５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２−７．４ （ｍ， １５Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７７ （ＡＢｄｑ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）。

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、１ｉ（２１８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．０３５ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１ｊを黄色固体として得た（２２１ｍｇ，９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２−７．５ （ｍ， １５Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ＡＢｄｑ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）。

ボンベ反応器内の、１ｊ（８９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とアンモニアとの混合物を４０℃で１６時間撹拌した。アンモニアを除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１ｋを鮮黄色固体として得た（５４ｍｇ，６６％）。ＭＳ＝５６８．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２−７．４ （ｍ， １５Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ＡＢｄｑ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）。

ジクロロメタン（６ｍＬ）中の１ｋ（１７９ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＢＣｌ_３の１．０Ｍ溶液を加え、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、ピリジンとメタノールとの混合物（１：２，９ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。得られた混合物を室温までゆっくり温め、濃縮した。残渣を２７％水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）に懸濁し、濃縮した。このプロセスを２回繰り返した。残渣をメタノール（６０ｍＬ）に再溶解し、濃縮した。このプロセスを１回繰り返した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製することにより、化合物１（７５ｍｇ，８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ＝２９８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８−４．１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１ｍ

アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）および無水酢酸（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（４ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、化合物１ｅ（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が完全に消失するまで、反応混合物を室温で撹拌した。１７時間後、そのフラスコを氷浴に置き、飽和ＮａＨＣＯ_３（６ｍＬ）を加えることにより、反応混合物を中和した。次いで、有機材料を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し（３×１０ｍＬ）、併せた有機層を、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。９５５ｍｇ（９６％）の所望の材料１ｍを単離した。ＬＣ／ＭＳ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３３ （ｍ， １５Ｈ）， ４．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物２８：７−ブロモ−４−（メチルチオ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン

アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、４−メチルスルファニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物２７，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９９３，３０，５０９に従って得たもの；３．９ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えた。次いで、そのフラスコを氷／ブライン浴（約−２０℃）に置き、１５分間撹拌した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．０６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、出発物質が完全に消失するまで、その反応混合物を撹拌した。１．５時間後、そのフラスコを飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルを用いて有機材料を抽出した（３×１０ｍＬ）。併せた有機層を、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）を用いて精製した。２．８ｇ（５０％）の所望の材料２８を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝２６０．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１ｎ

アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコに、７−ブロモ−４−メチルスルファニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（上に示した化合物２８，２．０ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。次いで、そのフラスコをドライアイス／アセトン浴（−７８℃）に置き、１５分間撹拌した。ＢｕＬｉの溶液（６．５６ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ，ヘキサン類中の１．６Ｍ）を滴下した。１５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１ｍ（３．０２ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃においてカニューレを介してそのフラスコに加えた。−７８℃において２時間撹拌した後、そのフラスコを０℃に温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。その混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し（３×５０ｍＬ）、併せた有機層を、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／酢酸エチル）を用いて精製した。２．０ｇ（４７％）の所望の材料１ｎを単離した。ＬＣ／ＭＳ＝６１５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｑ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１ｏ

アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）中の、３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−（４−メチルスルファニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−オール（１ｎ，１．８０ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）および７Ｎ ＮＨ_３を加えた。次いで、そのフラスコを４５℃の加熱装置に置き、１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗材料を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（１０％メタノール／酢酸エチル）を用いて精製した。９５０ｍｇ（５６％）の所望の材料１ｏを単離した。ＬＣ／ＭＳ＝５８４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１ − ７．４ （ｍ， １５Ｈ）， ５．６２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄ， １Ｈ）， ４．６４ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ４．５７ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１ｋの代替合成

−７８℃のジクロロメタン（１３ｍＬ）中の化合物１ｏ（９５０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３−ＯＥｔ_２（０．６１ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（０．７８ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃に温め、１．５時間撹拌した。反応を０℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１００％）で溶出されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、７６３ｍｇの所望の化合物１ｋを単一の立体異性体として得た（８２％）。ＭＳ＝５６８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １５Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｑ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｑ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物２

化合物１（６５ｍｇ，０．２２ｍｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．１７ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。追加のクロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ）を加え、１６時間撹拌した。４．４’−ジメトキシトリチルクロリド（１１２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を順次加えた。その混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１．０Ｍ，０．２２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を採取し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製することにより、２ａを淡黄色固体として得た（３９ｍｇ，３０％）。ＭＳ＝６００．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１−７．４ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ４Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ４．９２ （ｄ， １Ｈ， ＯＨ）， ４．８１ （ｔ， １Ｈ， ＯＨ）， ３．５−３．８ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ３Ｈ）。

無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の、２ａ（３２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（７．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のアセトニトリル（０．２ｍＬ）中のビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（２９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３９４１に記載されている手順に従って調製されたもの）の溶液を加え、３０分間、室温に温めた。１．５時間撹拌した後、さらなる１Ｈ−テトラゾール（７ｍｇ）およびビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（１５ｍｇ）を加えた。その混合物を同じ温度で５分間撹拌し、次いで、冷凍庫内（−２０℃）で一晩保存した。その混合物を−４０℃に冷却した。ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のＭＣＰＢＡ（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３０分間、室温に温めた。亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％，５ｍＬ）およびジクロロメタン（約２０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。有機層を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製することにより、２ｂを油状物として得た（３２ｍｇ，６２％）。ＭＳ＝９６８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

化合物２ｂ（３２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を酢酸（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を３５℃でさらに４時間撹拌することにより、その反応を完了させた。その混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製することにより、化合物２を白色固体として得た（１８ｍｇ，８２％）。ＭＳ＝６６６．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９−４．４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６７ （ｔ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物３

メタノール（２６ｍＬ）中の１ｇ（４００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）を撹拌しながら滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、乾燥した。次いで、残渣をマイクロ波バイアル内でメチルスルホン（６ｇ）およびクロロアミジン塩酸塩（１１３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と混合し、１５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却しつつ、その混合物を、激しく撹拌しながら１Ｎ水酸化アンモニウム（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で処理した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、３ａを油状物として得た（０．０５ｇ，１３％）。ＭＳ＝５８４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２−７．４ （ｍ， １５Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４−４．８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）。

３ａから出発することを除いて、化合物１の調製について記載された同様の様式で、化合物３を得た。ＭＳ＝３１３．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７−３．９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物６２

化合物３から出発して、化合物２と同じ様式で化合物６２を調製した。ＭＳ＝６８２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， ４Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ −１．５８ （ｓ）。

ヌクレオシド三リン酸を調製するための一般的な手順：
西洋ナシ形フラスコ（５〜１５ｍＬ）に、ヌクレオシド（約２０ｍｇ）を投入した。リン酸トリメチル（０．５〜１．０ｍＬ）を加えた。その溶液を氷水浴で冷却した。ＰＯＣｌ_３（４０〜４５ｍｇ）を加え、反応が完了するまで０℃において撹拌した（１〜４時間；反応の進行は、イオン交換ＨＰＬＣによってモニターした；約３μＬの反応混合物を採取し、それを１．０Ｍ Ｅｔ_３ＮＨ_２ＣＯ_３（３０〜５０μＬ）で希釈することによって分析サンプルを調製した）。次いで、アセトニトリルまたはＤＭＦ（１〜１．５ｍＬ）中の、ピロホスフェート−Ｂｕ_３Ｎ（２５０ｍｇ）およびＢｕ_３Ｎ（９０〜１０５ｍｇ）の溶液を加えた。その混合物を０℃において０．３〜２．５時間撹拌し、次いで、反応を１．０Ｍ Ｅｔ_３ＮＨ_２ＣＯ_３（約５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温まで温めながらさらに０．５〜１時間撹拌した。その混合物を濃縮乾固し、水（４ｍＬ）に再溶解し、イオン交換ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮乾固し、水（約５ｍＬ）に溶解し、濃縮乾固し、水（約５ｍＬ）に再度溶解した。ＮａＨＣＯ_３（３０〜５０ｍｇ）を加え、濃縮乾固した。残渣を水に溶解し、再度濃縮乾固した。このプロセスを２〜５回繰り返した。次いで、残渣をＣ−１８ ＨＰＬＣ精製に供することにより、所望の生成物をナトリウム塩として得た。あるいは、粗反応混合物を、まずＣ−１８ ＨＰＬＣで精製し、次いで、イオン交換ＨＰＬＣで精製した。

化合物４

化合物１から出発して上に記載した手順に従って、化合物４を調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．００−４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： −５．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．２ Ｈｚ）， −１０．７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ）， −２１．６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．２， １９．４ Ｈｚ）。

化合物６３

化合物３から出発して上に記載した手順に従って、化合物６３を調製し、トリエチルアミン塩として単離した。ＭＳ＝５５１．９（Ｍ−Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１−４．３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ＮＣＨ_２）， １．１２ （ｍ， ＣＨ２ＣＨ_３）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： −１０．４ （ｄ）， −１０．７ （ｄ）， −２２．９ （ｔ）。

化合物５

約０．０５ｍｍｏｌの化合物１と約０．５ｍＬのリン酸トリメチルとの混合物を容器内に密封する。その混合物を約−１０〜約１０℃に冷却し、約０．０７５ｍｍｏｌのオキシ塩化リンを加える。約１〜約２４時間後、反応を約０．５ｍＬの１Ｍ炭酸水素テトラエチルアンモニウムでクエンチし、所望の画分を陰イオン交換クロマトグラフィで単離する。次いで、適切な画分を逆相クロマトグラフィで脱塩することにより、化合物５を得る。

化合物６

化合物５（約１．１９ｍｍｏｌ）を、真空中において約一晩、五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）で乾燥する。乾燥した材料を約４ｍＬの無水ＤＭＦおよび約４．９２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡに懸濁する。約７．３４ｍｍｏｌの炭酸クロロメチルイソプロピル（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ８：５５７（１９９７））を加え、その混合物を約３０分〜約２４時間、約２５〜約６０℃に加熱する。約１〜約４８時間にわたって加熱をやめ、反応物を濾過する。その濾液を水で希釈し、化合物６をＣＨ_２Ｃｌ_２に分配し、有機溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、化合物６を単離する。

実施例７
モノホスホルアミデートプロドラッグ
本発明を含むモノホスホルアミデートプロドラッグの非限定的な例は、一般スキーム１に従って調製され得る。

スキーム１

この一般的な手順は、アミノ酸エステル塩７ｂ、例えば、ＨＣｌ塩を、約２〜１０当量の適当な塩基の存在下においてジクロロリン酸アリール７ａと反応させることにより、ホスホルアミデート７ｃを得ることを含む。適当な塩基としては、イミダゾール、ピリジン（例えば、ルチジンおよびＤＭＡＰ）、第三級アミン（例えば、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ）および置換アミジン（例えば、ＤＢＮおよびＤＢＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。第三級アミンが、特に好ましい。好ましくは、各工程の生成物を、再結晶またはクロマトグラフィを行うことなく、次の工程で直接用いる。７ａ、７ｂおよび７ｃの特定の例であるが非限定的な例は、その全体が本明細書によって参考として援用されるＷＯ２００６／１２１８２０に見られる。ヌクレオシド塩基７ｄは、適当な塩基の存在下においてホスホルアミデート７ｃと反応する。適当な塩基としては、イミダゾール、ピリジン（例えば、ルチジンおよびＤＭＡＰ）、第三級アミン（例えば、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ）および置換アミジン（例えば、ＤＢＮおよびＤＢＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。生成物７ｅは、再結晶および／またはクロマトグラフィによって単離され得る。

化合物８

約３ｍＬのＴＨＦ中の約３．１ｍｍｏｌのホスホロクロリド酸フェニルメトキシアラニニル（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製されるもの）を、約３ｍＬのＴＨＦまたは無水リン酸トリメチル中の、約０．５ｍｍｏｌの化合物３と約３．８ｍｍｏｌのＮ−メチルイミダゾールとの混合物に加える。その反応物を約２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、化合物８を得る。

化合物６４

アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、化合物１（２５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および無水リン酸トリメチル（１５ｍＬ）を加えた。次いで、Ｎ−メチルイミダゾール（０．５３ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を加え、そのフラスコを氷浴に置いた。１５分間撹拌した後、ホスホロクロリド酸フェニルメトキシアラニニル（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製されたもの；１．６ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）をそのまま滴下した。氷浴を除去し、その反応混合物を室温に温め、出発物質が完全に消失するまで、撹拌した。４５分後、そのフラスコにＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、その混合物をさらに５分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をＨＰＬＣで精製することにより、３８ｍｇの化合物６４（８％）を２つのジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。^３１Ｐ ＮＭＲ （１６１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） １０．０。

化合物９

約３ｍＬのＴＨＦ中の約３．１ｍｍｏｌの４−クロロフェニル２−プロピルオキシアラニニルホスホロクロリデート（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製されるもの）を、約３ｍＬのＴＨＦまたは無水リン酸トリメチル中の、約０．５ｍｍｏｌの化合物３と約３．８ｍｍｏｌのＮ−メチルイミダゾールとの混合物に加える。その反応物を約２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、化合物９を得る。

化合物１０

約０．５２ｍｍｏｌの化合物１と約１２ｍＬの乾燥アセトンとの混合物、約０．７ｍＬの２，２，−ジメトキシプロパンおよび約１．２８ｍｍｏｌのジ−ｐ−ニトロフェニルリン酸を約２４時間〜約７日間撹拌する。その反応混合物を約２０ｍＬの０．１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で中和し、アセトンを蒸発させる。所望の材料をクロロホルムに分配し、そのクロロホルム溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させる。従来の手段によって残渣から化合物１０を精製する。

化合物１１

約５ｍＬのＤＭＦ中の約０．５３ｍｍｏｌの化合物１０の溶液をＴＨＦ中のｔ−ブチルマグネシウムクロリドの約１ｍＬの１Ｍ溶液で処理する。約３０分〜約５時間後、約０．６５ｍｍｏｌのｔｒａｎｓ−４−［（Ｓ）−ピリジン−４−イル］−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの溶液（Ｒｅｄｄｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，４３２１−４３２４）を加え、その反応物を約１〜２４時間撹拌する。その溶液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物１１を得る。

化合物１２

約７０％トリフルオロ酢酸水溶液を０℃に冷却し、約０．３２ｍｍｏｌの化合物１１で約１〜２４時間処理する。その溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物１２を得る。

化合物１３

約１５ｍＬのＴＨＦ中の約１．５６ｍｍｏｌの化合物１２の溶液を約４．３２ｍｍｏｌのＣＤＩで処理する。約１〜２４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物１３を得る。

化合物１４

約３ｍＬのＴＨＦ中の約３．１ｍｍｏｌの４−クロロフェニル２−エトキシアラニニルホスホロクロリデート（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製されるもの）を、約３ｍＬのＴＨＦまたは無水リン酸トリメチル中の、約０．５ｍｍｏｌの化合物３と約３．８ｍｍｏｌのＮ−メチルイミダゾールとの混合物に加える。その反応物を約２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、化合物１４を得る。

化合物１５

ＤＭＳＯ中の化合物１４の溶液を約３モル当量のカリウムｔ−ブトキシドで約１５分〜２４時間処理する。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、逆相ＨＰＬＣにより化合物１５を単離する。

化合物１６

出発物質として化合物３を用いること以外、化合物５と同じ様式で、化合物１６が調製される。

化合物１７

化合物１６をピリジン中の約１〜約５当量のＤＣＣで処理し、その反応物を約１〜２４時間加熱還流することによって、化合物１７が調製される。化合物１７は、従来のイオン交換ＨＰＬＣおよび逆相ＨＰＬＣによって単離される。

化合物１８

約１０ｍＬのＤＭＦ中の約０．４ｍｍｏｌの化合物１７の溶液を約０．８ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡおよび約０．８ｍｍｏｌの炭酸イソプロピルクロロメチル（ＷＯ２００７／０２７２４８）で処理する。その反応物を約１５分〜約２４時間、約２５〜約８０℃に加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製することにより、化合物１８を得る。

化合物１９

約５ｍＬのアセトニトリル中の約０．８５ｍｍｏｌの化合物３ａの溶液を約１．７ｍｍｏｌの塩化ベンジルトリエチルアンモニウムおよび約１．２８ｍｍｏｌのＮ，Ｎジメチルアニリンで処理する。その反応物を約８０℃に加熱し、約３０分〜約２４時間、約５．１ｍｍｏｌのオキシ塩化リンで処理する。次いで、その反応物を濃縮し、冷水で処理し、クロロホルムに分配する。その抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）で精製することにより、化合物１９を得る。

化合物２０

ボンベ反応器内の化合物１９とアンモニアとの混合物を約４０℃で約１〜２４時間撹拌する。アンモニアを除去した後、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物２０を得る。

化合物２１

約６ｍＬのジクロロメタン中の約０．３１５ｍｍｏｌの化合物２０の溶液を、約−７８℃に冷却し、ジクロロメタン中の約６ｍＬのＢＣｌ_３の１．０Ｍ溶液を加える。約１〜約２４時間後、ピリジンとメタノールとの混合物（１：２，９ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチする。得られる混合物を室温までゆっくり温め、濃縮する。残渣を２７％水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）に懸濁し、濃縮する。残渣をメタノール（６０ｍＬ）に再溶解し、濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、化合物２１を得る。

化合物２２

化合物２１（約０．２２ｍｍｍｏｌ）を無水ピリジン（約２ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．１７ｍＬ）を加える。その混合物を約０〜約２５℃で約１〜約２４時間撹拌する。追加のクロロトリメチルシラン（約０．１ｍＬ）を加え、その反応物を約１〜約２４時間撹拌する。４．４’−ジメトキシトリチルクロリド（約０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約０．１１〜約０．２２ｍｍｏｌ）を順次加える。その混合物を約１〜約２４時間撹拌する。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１．０Ｍ，約０．２２ｍＬ）を加え、その反応物を約１〜２４時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物２２を得る。

化合物２３

約１．２５ｍｍｏｌの化合物２２と約１．９ｍｍｏｌのトリエチルアンモニウム２−（２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパノイルチオ）エチルホスホネート（ＷＯ２００８０８２６０１）との混合物を、無水ピリジン（約１９ｍＬ）に溶解する。塩化ピバロイル（約２．５ｍｍｏｌ）を約−３０〜約０℃において滴下し、その溶液を約３０分〜約２４時間撹拌する。その反応物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液（ａｇｕｅｏｕｓ）（約０．５Ｍ）で中和する。塩化メチレン相を蒸発させ、残渣を乾燥し、クロマトグラフィで精製することにより、化合物２３を得る。

化合物２４

無水四塩化炭素（約５ｍＬ）中の約０．４９ｍｍｏｌの化合物２３の溶液にベンジルアミン（約２．４５ｍｍｏｌ）を滴下する。その反応混合物を約１〜約２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物２４を得る。

化合物２５

塩化メチレン（約１０ｍＬ）中の約２ｍｍｏｌの化合物２４の溶液をトリフルオロ酢酸の水溶液（９０％，約１０ｍＬ）で処理する。その反応混合物を約２５〜約６０℃で約１〜約２４時間撹拌する。その反応混合物をエタノールで希釈し、揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物２５を得る。

化合物２６

ＴＨＦ中の約９０ｍＭの化合物３を約−７８℃に冷却し、約２．２〜約４．４当量のｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ｔ−ｂｕｔｙｌｍａｇｎｅｉｓｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＴＨＦにおいて、約１Ｍ）を加える。その混合物を約３０分間、約０℃に温め、約−７８℃に再度冷却する。（２Ｓ）−２−｛［クロロ（１−フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝プロピルピバロエート（ＷＯ２００８０８５５０８）（ＴＨＦ中１Ｍ，約２当量）の溶液を滴下する。冷却を止め、その反応物を約１〜２４時間撹拌する。反応を水でクエンチし、その混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物２６を得る。

化合物２９

−１５℃のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の化合物１ｏ（４００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（０．５７ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＴＭＳＣＮ（０．５５ｍＬ，４．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、次いで、さらに２０時間、０℃に温めた。反応を０℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン類−酢酸エチル（０〜１００％）で溶出されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、所望の化合物２９ａを単一の立体異性体１２０ｍｇとして得た（２９％）。ＭＳ＝５９３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

−７８℃のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の化合物２９ａ（１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（５ｍＬ，ジクロロメタン中１Ｍ）を加えた。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。０℃のメタノールのフラスコ（１００ｍＬ）への逆滴下（ｒｅｖｅｒｓｅ ｄｒｏｐｗｉｓｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ）によって、反応を−７８℃においてクエンチした。その混合物を室温まで温め、蒸発させ、数回、メタノールとともに共蒸発させた。残渣を水に溶解し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣで精製することにより、５ｍｇの所望の化合物２９を得た（８％）。ＬＣ／ＭＳ＝３２３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： δ ８．３７ （ｓ １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物３０

化合物３０ａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，４６０５に従って調製されたもの；１０．０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。無水酢酸（２０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で４８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したら、それを５００ｍＬの氷水に注ぎ込み、２０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機抽出物を併せ、水で洗浄した（３×２００ｍＬ）。水層を廃棄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに溶かし、シリカゲルカラムに充填した。最終生成物３０ｂを、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類による溶出によって精製した；９６％収率。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ）： δ ３．６３−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， １Ｈ）， ４．５０−４．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６９−４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １３Ｈ）。

反応において化合物１ｍの代わりに化合物３０ｂを用いることによって、化合物１ｎと同じ様式で化合物３０ｃが得られうる。

反応において化合物１ｎの代わりに化合物３０ｃを用いることによって、化合物１ｏと同じ様式で化合物３０ｄが得られうる。

反応において化合物１ｏの代わりに化合物３０ｄを用いることによって、化合物１ｋと同じ様式で化合物３０が得られうる。

化合物３１

ＴＨＦ（約２０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−（メチルチオ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８）（約１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を約−７８℃に冷却し、ヘキサン類中のＢｕＬｉ（約１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。その混合物を同じ温度で約３０分〜約４時間撹拌する。次いで、ＴＨＦ（約１０ｍＬ）中の３１ａ（ＷＯ２００６３１７２５に従って調製されたもの，約１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応物を約−７８℃において約１時間〜約８時間撹拌する。飽和塩化アンモニウムを加えることにより、反応をクエンチする。その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、３１ｂを得る。

ジクロロメタン（約２０ｍＬ）中の３１ｂ（約１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を三フッ化ホウ素エーテラート（約２ｍＬ）およびトリエチルシラン（約２ｍＬ）で処理し、ほぼ室温で約１時間〜約２４時間撹拌する。追加の三フッ化ホウ素エーテラートおよびトリエチルシランを加えることにより、その還元が完了し得る。その混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈する。有機層を水、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、３１ｃを得る。

化合物３１ｃ（約１．１２ｍｍｏｌ）をスチールボンベ反応器に入れ、それに液体アンモニア（約３０ｍＬ）を投入する。そのボンベ反応器をしっかりと密閉し、その混合物を約２３〜約８０℃で約１時間〜約２４時間撹拌する。アンモニアを蒸発させ、固体の残渣をＴＨＦ（約１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）に溶解する。ナトリウムエトキシド（約２５重量％，約０．６３ｍＬ）を加え、その混合物を約２３〜約６５℃で約１０分〜約６時間撹拌する。その混合物をＡｃＯＨで中和し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、３１を得る。

化合物３２

約０〜約２５℃のアセトニトリル（約２．０ｍＬ）中の、化合物３１ｂ（約０．１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（約０．５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＭＳＯＴｆ（約０．５ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物をほぼ室温で１時間、次いで、約６５℃で約３日間撹拌する。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｅｔで希釈する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、３２ｂを得る。

３１ｃから３１に変換するために使用される手順と同じ手順によって、３２ｂから化合物３２を調製する。

化合物３３

化合物３１ｂ（約０．０４ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（約５ｍＬ）を酢酸（約５ｍＬ）で処理し、その反応物をほぼ室温で一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３を加えて反応混合物を中和し、粗材料をクロマトグラフィで精製することにより、３３ｂを得る。

３１ｃから３１に変換するために使用される手順と同じ手順によって、３３ｂから化合物３３を調製する。

化合物３４

アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、化合物３１ｂ（約０．３９ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（約１０ｍＬ）を加える。そのフラスコをドライアイス／アセトン浴（約−７８℃）に置き、その溶液を約１０分間撹拌する。ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ（約０．１０ｍＬ）を滴下し、その反応物を約１０分間撹拌する。次いで、ＡｌＭｅ_３（約１．１６ｍｍｏｌ，トルエン中２．０Ｍ）を加える。数分後、ドライアイス／アセトン浴を除去し、その反応混合物を室温〜約４５℃で約４時間〜約４日間にわたって撹拌する。ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）中のピリジン（約２ｍＬ）の溶液を加え、溶媒を減圧下で除去する。粗材料をクロマトグラフィで精製することにより、３４ｂを得る。

３１ｃから３１に変換するために使用される手順と同じ手順によって、３４ｂから化合物３４を調製する。

化合物３５

ＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油における約６０％懸濁物，約１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、約０℃のＤＭＦ（約１０ｍＬ）中の３５ａ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９１，４９０に従って調製されたもの，約２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。次いで、気体の発生が止むまで、その混合物をほぼ室温において撹拌する。臭化ベンジル（約１ｅｑ．）を加え、その混合物を約０〜１００℃において約１〜１６時間撹拌する。その混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、３５ｂが得られうる。

ＴＨＦ（約２０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−（メチルチオ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８）（約１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を約−７８℃に冷却し、ヘキサン類中のＢｕＬｉ（約１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。その混合物を同じ温度で約３０分〜約４時間撹拌する。次いで、ＴＨＦ（約１０ｍＬ）中の３５ｂ（約１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応物を約−７８℃で約１時間〜約８時間撹拌する。飽和塩化アンモニウムを加えることにより、反応をクエンチする。その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、３５を得る。

化合物３６

反応において３５ｂの代わりに化合物３６ａ（Ｏｇｕｒａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７，７２−７５）を用いることによって、３５と同じ様式で化合物３６が合成されうる。

化合物３７

反応において３５ｂの代わりに化合物３７ａ（Ｏｇｕｒａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７，７２−７５）を用いることによって、３５と同じ様式で化合物３７が合成されうる。

化合物３８

反応において３５ｂの代わりに化合物３８ａ（Ｃａｍｐｓら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８２，３８，２３９５−２４０２）を用いることによって、３５と同じ様式で化合物３８が合成されうる。

化合物３９

反応において３５ｂの代わりに化合物３９ａ（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉｎｉら；Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００８，２７，３２２−３４４）を用いることによって、３５と同じ様式で化合物３９が合成されうる。

化合物４０

反応において３５ｂの代わりに化合物４０ａ（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉｎｉら；Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００８，２７，３２２−３４４）を用いることによって、３５と同じ様式で化合物４０が合成されうる。

化合物４１

反応において３５ｂの代わりに化合物４１ａ（Ｐｉｃｃｉｒｉｌｌｉら；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９９１，７４，３９７−４０６）を用いることによって、３５と同じ様式で化合物４１が合成されうる。

化合物４２

反応において３１ｂの代わりに化合物３５を用いることによって、３２ｂと同じ様式で化合物４２が合成されうる。あるいは、１ｏの代わりに３５を用いることによって化合物１ｏから化合物２９ａを合成するための方法を用いてもよい。

化合物４３

反応において３１ｂの代わりに化合物３６を用いることによって、３２ｂと同じ様式で化合物４３が合成されうる。あるいは、１ｏの代わりに３６を用いることによって化合物１ｏから化合物２９ａを合成するための方法を用いてもよい。

化合物４４

反応において３１ｂの代わりに化合物３７を用いることによって、３２ｂと同じ様式で化合物４４が合成されうる。あるいは、１ｏの代わりに３７を用いることによって化合物１ｏから化合物２９ａを合成するための方法を用いてもよい。

化合物４５

反応において３１ｂの代わりに化合物３８を用いることによって、３２ｂと同じ様式で化合物４５が合成されうる。あるいは、１ｏの代わりに３８を用いることによって化合物１ｏから化合物２９ａを合成するための方法を用いてもよい。

化合物４６

反応において３１ｂの代わりに化合物３９を用いることによって、３２ｂと同じ様式で化合物４６が合成されうる。あるいは、１ｏの代わりに３９を用いることによって化合物１ｏから化合物２９ａを合成するための方法を用いてもよい。

化合物４７

反応において３１ｂの代わりに化合物４０を用いることによって、３２ｂと同じ様式で化合物４７が合成されうる。あるいは、１ｏの代わりに４０を用いることによって化合物１ｏから化合物２９ａを合成するための方法を用いてもよい。

化合物４８

反応において３１ｂの代わりに化合物４１を用いることによって、３２ｂと同じ様式で化合物４８が合成されうる。あるいは、１ｏの代わりに４１を用いることによって化合物１ｏから化合物２９ａを合成するための方法を用いてもよい。

化合物５０

ボンベ反応器内の４２（約０．１５ｍｍｏｌ）とアンモニアとの混合物を、約４０℃で約４〜１６時間撹拌する。アンモニアを除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、４９を得る。

ジクロロメタン（約６ｍＬ）中の４９（約０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を約−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（約４ｍＬ）中のＢＣｌ_３の１．０Ｍ溶液を加える。その混合物を同じ温度で約１時間〜約２４時間撹拌する。ピリジンとメタノールとの混合物（約１：２，約９ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチする。得られる混合物を室温までゆっくり温め、濃縮する。残渣を２７％水酸化アンモニウム（約３０ｍＬ）に懸濁し、濃縮する。この後者のプロセスを数回繰り返してもよい。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、化合物５０を得る。

化合物５１

ジクロロメタン（約６ｍＬ）中の３０（約０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を約−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（約４ｍＬ）中のＢＣｌ_３の１．０Ｍ溶液を加える。その混合物を同じ温度で約１時間〜約２４時間撹拌する。ピリジンとメタノールとの混合物（約１：２，約９ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチする。得られる混合物を室温までゆっくり温め、濃縮する。残渣を２７％水酸化アンモニウム（約３０ｍＬ）に懸濁し、濃縮する。この後者のプロセスを数回繰り返してもよい。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、化合物５１を得る。

化合物５３

ボンベ反応器内の４３（約０．１５ｍｍｏｌ）とアンモニアとの混合物を約４０℃で約４〜１６時間撹拌する。アンモニアを除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、５２を得る。

５２（約０．１ｍｍｏｌ）とＨ_２Ｏ（約１ｍＬ）との混合物を、Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ（Ｈ^＋型，約０．２１ｇ，約１０当量）で処理し、その混合物を約２５〜約８０℃で約３０分〜約２４時間撹拌する。その反応物を濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、得る。

化合物５３の代替合成

基質として４４を用いて化合物５２と同じ様式で化合物５４を調製する。５２から５３への変換と同様に、５４の溶液をＤｏｗｅｘ５０Ｗ（Ｈ^＋型）で処理することにより、化合物５３を得る。

化合物５６

ＴＨＦ（約３ｍＬ）中の４６（約０．３９ｍｍｏｌ）の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ，約０．３９ｍＬ）の溶液に加える。その反応物を約３０分〜約２４時間撹拌する。その溶液を濃縮し、クロマトグラフィによって化合物５５を単離する。

５５（約０．１ｍｍｏｌ）と水性メタノール（約１ｍＬ）との混合物を、約０．１〜約１Ｎ ＨＣｌ水溶液（約５ｍＬ）で処理し、その混合物を約２５〜約８０℃で約３０分〜約２４時間撹拌する。その反応物を濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物５６を得る。

化合物５６の代替合成

４６から５６への変換について記載したばかりの反応条件と同様の反応条件を用いると、化合物４７および４８が、化合物５６に変換され得る。

化合物５８

ボンベ反応器内の３６（約０．１５ｍｍｏｌ）とアンモニアとの混合物を約４０℃で約４〜１６時間撹拌する。アンモニアを除去した後、残渣をクロマトグラフィで精製することにより、５７を得る。

５７（約０．１ｍｍｏｌ）とＨ_２Ｏ（約１ｍＬ）との混合物を、Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ（Ｈ^＋型，約０．２１ｇ，約１０当量）で処理し、その混合物を約２５〜約８０℃で約３０分〜約２４時間撹拌する。その反応物を濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物５８を得る。

化合物５９

ピリジン（約１．５ｍＬ）中の３１ｂ（約０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（約３．０８ｍｍｏｌ）で処理し、約２５〜約１２０℃で約１時間〜約２４時間撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を加える。有機層を希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物５９の２つの立体異性体を得る。

化合物６１

反応において化合物２７の代わりに化合物６０（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９９３，３０，５０９に従って得たもの）を用いることによって、化合物２８と同じ様式で化合物６１が得られうる。

化合物１ｏの代替合成

代替法１
アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、化合物６１（約１．１０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（約１．５ｍＬ）を加える。次いで、ＴＭＳＣｌ（２７６μＬ，約２．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を約１〜約２４時間撹拌する。そのフラスコをドライアイス／アセトン浴（約−７８℃）に置き、ＢｕＬｉ（約４．０ｍｍｏｌ，ヘキサン類中１．６Ｍ）を滴下した。約３０分〜約２時間後、ＴＨＦ中の１ｍ（約１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、その反応フラスコに滴下する。約−７８℃で約３０分〜約２時間撹拌した後、そのフラスコを約０℃に温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（約５ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチする。有機物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し（３×１０ｍＬ）、併せた有機層を乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、粗材料をクロマトグラフィで精製することにより、１ｏを得る。

代替法２
アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコに、化合物６１（約４５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（約６０ｍＬ）を加える。次いで、ＴＭＳＣｌ（約９９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を約１〜約２４時間撹拌する。そのフラスコをドライアイス／アセトン浴（約−７８℃）に置き、ＢｕＬｉ（約１５８ｍｍｏｌ，ヘキサン類において１．６Ｍ）を滴下する。約３０分〜約２時間後、その反応混合物を、約−７８℃のＴＨＦ中の１ｍ（約３０ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレを介して加える。約−７８℃で約３０分〜約２時間撹拌した後、そのフラスコを約０℃に温める。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（約１５０ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチする。有機物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し（３×１００ｍＬ）、併せた有機層を乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、粗材料をクロマトグラフィで精製することにより、１ｏを得る。

代替法３
無水ＴＨＦ（約２０ｍＬ）の約０．５Ｍ ＬｉＣｌ溶液中の化合物６１（約１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（約２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をほぼ室温で約１〜約２４時間撹拌する。約−２０℃に冷却した後、ジエチルエーテル中の約３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム（約６．６７ｍＬ）を撹拌しながら滴下する。次いで、その混合物を約３０分〜約４時間にわたって室温に温める。約−２０℃まで冷却し戻した後、マグネシウム−臭素交換がほとんど完了するまで、Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ（ＴＨＦ中１．３Ｍ）を少しずつ加える（約３０分〜約４時間にわたって約１５．５ｍＬ）。次いで、１ｍ（約１２ｍｍｏｌ）の溶液を加える。得られる混合物を室温に温める。反応をメタノールでクエンチし、上に記載したように１ｏを単離する。

代替法４
ＴＨＦ（約６．５ｍＬ）中の化合物６１（約２．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、約−７８℃のＢｕＬｉ（ヘキサン類において１．６Ｍ，約１．６ｍＬ）を加える。約３０分〜約２時間後、ＴＨＦ（約１．２ｍＬ）中の１，２−ビス−［（クロロジメチル）シラニル］エタン（約２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。約３０分〜約２時間後、ＢｕＬｉ（約１．６ｍＬ）を加える。さらに約３０分〜約２時間後、ＢｕＬｉ（約１．５ｍＬ）を加える。約３０分〜約２時間後、次いで、ＴＨＦ（約２ｍＬ）中の１ｍ（約１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。得られる混合物をアルゴン下、約−７８℃で約３０分〜約２時間撹拌する。酢酸（約０．７ｍＬ）を滴下することにより、反応をクエンチした後、飽和塩化アンモニウムを加える。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を真空中で濃縮する。残渣をクロマトグラフィで精製することにより、１ｏを得る。

抗ウイルス活性
本発明の別の局面は、ウイルス感染を阻害する方法に関し、その方法は、そのような阻害を必要とすると疑われるサンプルまたは被験体を本発明の組成物で処置する工程を包含する。

本発明の文脈の中で、ウイルスを含むと疑われるサンプルとしては、天然または人工の材料（例えば、生物）；組織培養物または細胞培養物；生物学的サンプル（例えば、生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど））；実験室サンプル；食料、水または空気サンプル；生体生成物サンプル（例えば、細胞の抽出物、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物）；などが挙げられる。代表的には、そのサンプルは、ウイルス感染を誘導する生物、しばしば、腫瘍ウイルスなどの病原生物を含むと疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物をはじめとした任意の媒質中に含められ得る。サンプルには、ヒトなどの生物および細胞培養物などの人工材料が含まれる。

所望であれば、組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性を、そのような活性を検出する直接的および間接的な方法をはじめとした任意の方法によって観察することができる。そのような活性を測定する定量的、定性的および半定量的な方法のすべてが企図される。代表的には、上に記載されたスクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、生物の生理学的特性の観察などの他の任意の方法もまた適用可能である。

本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的なスクリーニングプロトコルを用いて測定され得る。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的なプロトコルを用いて測定され得る。

細胞ベースのＦｌａｖｉｖｉｒｕｓ免疫検出アッセイ
ＢＨＫ２１細胞またはＡ５４９細胞をトリプシン処理し、計数し、２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシンが補充された、Ｈａｍｓ Ｆ−１２培地（Ａ５４９細胞）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ＢＨＫ２１細胞）中において２×１０^５細胞／ｍＬに希釈する。１ウェルあたり２×１０^４細胞を透明の９６ウェル組織培養プレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ_２に一晩置く（ｐａｌｃｅｄ）。翌日、様々な濃度の試験化合物の存在下、３７℃および５％ＣＯ_２において１時間、０．３感染効率（ＭＯＩ）で細胞にウイルスを感染させ、さらに４８時間感染させる。それらの細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷メタノールで１０分間固定する。ＰＢＳで２回洗浄した後、固定された細胞を、１％ＦＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで室温において１時間ブロッキングする。次いで、１％ＦＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中、１：２０〜１：１００の濃度で３時間、１次抗体溶液（４Ｇ２）を加える。次いで、細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合体化抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ，１：２０００希釈）とともに１時間インキュベートする。ＰＢＳで３回洗浄した後、５０マイクロリットルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質溶液（Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに２分間加える。０．５Ｍ硫酸を加えることによって反応を停止する。ウイルス量の定量化のためにプレートの４５０ｎｍにおける吸光度を読み出す。測定した後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、その後、ヨウ化プロピジウムとともに５分間インキュベートする。細胞数の定量化のために、プレートをＴｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ^ＴＭリーダー（励起５３７ｎｍ，発光６１７ｎｍ）において読み出す。試験化合物の濃度の対数に対する平均吸光度から用量反応曲線をプロットする。非線形回帰分析によってＥＣ_５０を計算する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどのポジティブコントロールを使用してもよい。

細胞ベースのＦｌａｖｉｖｉｒｕｓ細胞変性効果アッセイ
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対して試験する場合は、ＢＨＫ２１細胞をトリプシン処理し、２％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中において４×１０^５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。デング熱ウイルスに対して試験する場合は、Ｈｕｈ７細胞をトリプシン処理し、５％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ培地中において４×１０^５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。９６ウェルオプティカルボトムＰＩＴポリマーベースプレート（Ｎｕｎｃ）において１ウェルあたり５０マイクロリットルの細胞懸濁液（２×１０^４細胞）を分注する。３７℃、５％ＣＯ_２の培養液中で細胞を一晩生育し、次いで、種々の濃度の試験化合物の存在下において、ＭＯＩ＝０．３で西ナイルウイルス（例えば、Ｂ９５６株）もしくは日本脳炎ウイルス（例えば、Ｎａｋａｙａｍａ株）、またはＭＯＩ＝１でデング熱ウイルス（例えば、ＤＥＮ−２ ＮＧＣ株）に感染させる。そのウイルスおよび化合物を含むプレートを３７℃、５％ＣＯ_２においてさらに７２時間インキュベートする。インキュベートの終わりに、１００マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ^ＴＭ試薬を各ウェルに加える。内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合することにより、細胞溶解を誘導する。そのプレートを室温において１０分間インキュベートすることにより、発光シグナルを安定化させる。プレートリーダーを用いてルミネセンス（Ｌｕｍｎｅｓｃｅｎｃｅ）の読み出しを記録する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどのポジティブコントロールを使用してもよい。

デング熱感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
デング熱ウイルス感染症のマウスモデル（Ｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓ．２００７；１９５：６６５−７４）においてインビボで化合物を試験する。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス（Ｂ＆Ｋ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｌｔｄ，Ｈｌｌ，ＵＫ）を個別の換気されたケージに収容する。マウスの腹腔内に０．４ｍＬのＴＳＶ０１デング熱ウイルス２懸濁液を注射する。イソフルラン麻酔下において後眼窩穿刺によって血液サンプルを採取する。血液サンプルを、最終濃度０．４％となるようなクエン酸ナトリウムが入ったチューブに回収し、すぐに６０００ｇで３分間遠心することにより、血漿を得る。血漿（２０マイクロリットル）を７８０マイクロリットルのＲＰＭＩ−１６４０培地に希釈し、プラークアッセイ解析に向けて液体窒素中で急凍する。残りの血漿を、サイトカインおよびＮＳ１タンパク質レベルを測定するために保存する。マウスは、数日間にわたってデング熱ウイルス血症を発症し、感染の３日後にピークを迎える。

抗ウイルス活性を試験するために、本発明の化合物をビヒクル溶液、例えば、１０％エタノール、３０％ＰＥＧ３００および６０％Ｄ５Ｗ（５％デキストロース水溶液：または６Ｎ ＨＣｌ（１．５当量）：１Ｎ ＮａＯＨ（３．５に調整されたｐＨ）：１００ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ３．５（０．９％ｖ／ｖ：２．５％ｖ／ｖ：９６．６％ｖ／ｖ）に溶解する。３６匹の６〜１０週齢ＡＧ１２９マウスをそれぞれ６匹のマウスの６群に分ける。すべてのマウスを、上に記載したようにデング熱ウイルスに感染させる（０日目）。群１には、０．２ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を１日に２回（早朝に１回および午後遅くに１回）２００ｍＬ／マウスで経口胃管栄養法によって、０日目から開始して連続した３日間にわたって投薬する（１回目の投与は、デング熱感染の直前）。群２、３および４には、同じ方法で、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇの化合物を投薬する。２００マイクロリットル／マウスの経口胃管栄養法によって前の群と同じ方法で投薬される、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールなどのポジティブコントロールを使用してもよい。さらなる群をビヒクル溶液のみで処置する。

感染の３日後に、イソフルラン麻酔下における後眼窩穿刺によってマウスから約１００マイクロリットルの血液サンプル（クエン酸ナトリウムで抗凝固処理される）を採取する。遠心分離によって各血液サンプルから血漿を得て、プラークアッセイ解析に向けて液体窒素中で急凍する。回収された血漿サンプルを、Ｓｃｈｕｌらに記載されているようにプラークアッセイによって解析する。Ｓｃｈｕｌによって報告されたようにサイトカインも解析する。Ｐｌａｔｅｌｉａ^ＴＭキット（ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いてＮＳ１タンパク質レベルを解析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび／またはＮＳ１タンパク質レベルの低下によって示唆される。

代表的には、約５〜１００倍、より代表的には１０〜６０倍、最も代表的には、２０〜３０倍のウイルス血症の減少が、本発明の化合物の５〜５０ｍｇ／ｋｇの１日２回の投薬によって得られる。

ＨＣＶのＩＣ_５０測定
アッセイプロトコル：野生型またはＳ２８２Ｔ（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，４９１６４−４９１７０；Ｋｌｕｍｐｐら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，３７９３−３７９９）変異ポリメラーゼ酵素のいずれかをこのアッセイで使用した。２８μＬのポリメラーゼ混合物（最終濃度：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＫＣＬ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、４ｎｇ／μＬのＲＮＡ鋳型および７５ｎＭ ＨＣＶΔ２１ＮＳ５ｂポリメラーゼ）をアッセイプレートに加えた後、４μＬの希釈化合物を加えることによって、ＮＳ５ｂポリメラーゼアッセイ（４０μＬ）を組み立てた。そのポリメラーゼおよび化合物を３５℃において１０分間プレインキュベートした後、８μＬのヌクレオチド基質混合物（Ｋ_Ｍの３３Ｐ−α−標識された競合ヌクレオチドおよび０．５ｍＭの残りの３つのヌクレオチド）を加えた。そのアッセイプレートを覆い、３５℃において９０分間インキュベートした。次いで、反応物を減圧によって９６ウェルＤＥＡＥ−８１フィルタープレートで濾過した。次いで、そのフィルタープレートを、真空下において複数の体積の０．１２５Ｍ ＮａＨＰＯ_４、水およびエタノールで洗浄することにより、取り込まれていない標識を除去した。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔにおいてプレートをカウントすることにより、バックグラウンドコントロールに対する生成物合成のレベルを評価した。Ｐｒｉｓｍ当てはめプログラムを用いてＩＣ５０値を決定する。

好ましくは、本明細書中に記載される化合物は、１０００μＭ未満、より好ましくは、１００μＭ未満、最も好ましくは、１０μＭ未満のＩＣ_５０でＮＳ５ｂポリメラーゼを阻害した。本発明の化合物の活性の代表例を下記の表３０に示す。

表３０．本発明の例についての代表的なＩＣ_５０

ＨＣＶのＥＣ_５０測定
レプリコン細胞を、ジェネテシンを除いた１００μＬの培養液中に８×１０^３細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。化合物を１００％ＤＭＳＯにおいて段階希釈し、次いで、１：２００希釈で細胞に加えることにより、０．５％ＤＭＳＯという最終濃度および２００μＬという総体積を得た。３７℃において３日間プレートをインキュベートし、その後、培養液を除去し、Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼアッセイシステムによって提供される溶解緩衝液中で細胞を溶解した。製造者の指示書に従って、１００μＬのルシフェラーゼ基質を溶解細胞に加え、ＴｏｐＣｏｕｎｔルミノメーターにおいてルシフェラーゼ活性を測定した。好ましくは、本明細書中に記載される化合物は、１０００μＭ未満、より好ましくは、１００μＭ未満、最も好ましくは、１０μＭ未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物の活性の代表例を下記の表３１に示す。

表３１．本発明の例についての代表的なＥＣ_５０

本発明の化合物の細胞傷害性は、以下の一般的なプロトコルを用いて測定され得る。

細胞傷害性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の測定）：
このアッセイは、代謝基質を用いた試験化合物の細胞傷害効果の評価に基づく。

ＣＣ５０を測定するためのアッセイプロトコル：
１．ＭＴ−２細胞を、５％ウシ胎児血清および抗生物質が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持する。
２．その細胞を９６ウェルプレートに分配し（１ウェルあたり１００μｌ培地中２０，０００細胞）、様々な濃度の試験化合物を３つ組で加える（１００μｌ／ウェル）。無処理コントロールを含める。
３．細胞を３７℃において５日間インキュベートする。
４．リン酸緩衝食塩水ｐＨ７．４中、２ｍｇ／ｍｌの濃度でＸＴＴ溶液（１アッセイプレートあたり６ｍｌ）を暗黒下において調製する。その溶液を５５℃の水浴内で５分間加熱する。６ｍｌのＸＴＴ溶液あたり５０μｌのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍｌ）を加える。
５．そのアッセイプレートの各ウェルから１００μｌの培地を取り出し、１ウェルあたり１００μｌのＸＴＴ基質溶液を加える。ＣＯ_２恒温器内、３７℃において４５〜６０分間インキュベートする。
６．１ウェルあたり２０μｌの２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を加えることにより、ＸＴＴの代謝的変換を停止する。
７．４５０ｎｍにおける吸光度を読み出し、６５０ｎｍにおけるバックグラウンドを減算する。
８．無処理コントロールに対する吸光度のパーセンテージをプロットし、細胞成長の５０％阻害をもたらす薬物濃度としてＣＣ５０値を推定する。吸光度は細胞成長に対して正比例するとみなす。

上記の本明細書中で引用された刊行物、特許および特許文献のすべては、個別に参考として援用されるかのように、本明細書中で参考として援用される。

様々な特定の実施形態および好ましい実施形態ならびに特定の手法および好ましい手法に関して本発明を記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内に入ったまま多くのバリエーションおよび改変が行われ得ることを当業者は理解するだろう。

Claims (26)

1. 式Ｉの化合物：
   またはその薬学的に許容可能な塩であって；
   ここで：
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、もしくはＲ^５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか、または隣接炭素原子上のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、もしくはＲ^５のいずれか２つは、一体となって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり；
   各Ｒ^６は、独立して、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
   各ｎは、独立して、０、１または２であり；
   各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２であり；
   Ｒ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２または
   であり；
   ＹまたはＹ^１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり；
   Ｗ^１およびＷ^２は、一体となるとき、−Ｙ^３（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｙ^３−であるか；またはＷ^１もしくはＷ^２の一方は、Ｒ^３もしくはＲ^４と一体となって、−Ｙ^３−であり、Ｗ^１もしくはＷ^２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ^１およびＷ^２は、各々独立して、式Ｉａの基：
   であり、ここで：
   各Ｙ^２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
   各Ｙ^３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
   Ｍ２は、０、１または２であり；
   各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙまたは式：
   であり、ここで：
   Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
   Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
   各Ｒ^ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲまたはＷ^３であるか；または一体となるとき、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３から７個の炭素原子の炭素環式環を形成し；
   各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリルまたはＣ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリルであり；
   Ｗ^３は、Ｗ^４またはＷ^５であり；Ｗ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｗ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｗ^５であり；Ｗ^５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ^５は、独立して、０から３個のＲ^ｙ基で置換され；
   各Ｘ^２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
   Ｒ^８、Ｒ^９またはＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり；
   Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得；そして
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２の各々の、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換され；ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられてもよい；
   ただし、Ｘ^２が、Ｓであり、Ｒ^９およびＲ^１０の各々が、Ｈであり、Ｒ^８が、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨまたはＳＣＨ_３であるとき、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも１つは、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２もしくは
   である、
   式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
2. ＹおよびＹ^１の各々が、Ｏである、式ＩＩ
   によって表される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ^２が、Ｓであり、Ｒ^８が、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１である、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^６が、ＯＲ^ａ、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＮ、メチル、ヒドロキシメチル、置換メチル、エテニル、置換エテニル、エチニルまたは置換エチニルである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^２が、ＦまたはＯＲ^ａである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^４が、ＯＲ^ａであり、Ｒ^３が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^１が、ＣＨ_３である、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^６が、ＣＮまたはＯＲ^ａである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^６が、ＣＮまたはＯＲ^ａである、請求項６に記載の化合物。
10. Ｒ^８が、ＯＨまたはＮＨ_２である、請求項６に記載の化合物。
11. Ｒ^９が、ＨまたはＮＲ^１１Ｒ^１２である、請求項６に記載の化合物。
12. Ｒ^７が、Ｈまたは
    である、請求項６に記載の化合物。
13. が、
    から選択される、請求項１２に記載の化合物。
14. である、化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
15. 治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
16. 少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
17. インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーまたはＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬あるいはそれらの混合物をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
18. Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
19. 前記ウイルスが、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
20. 前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項１９に記載の組成物。
21. インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
22. 式ＩＶ：
    によって表される化合物またはその許容可能な塩を調製するための方法であって；
    ここで：
    Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
    Ｒ^２またはＲ^４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ^４４であり；
    各Ｒ^４３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシであり；
    Ｒ^４４もしくはＲ^４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４５、−（Ｃ（Ｒ^４５）_２）_ｍ−Ｒ^５５もしくは
    であるか；
    またはＲ^４４もしくはＲ^４７のうちのいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
    各Ｒ^５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４５または
    であり；
    Ｒ^４５、Ｒ^５８またはＲ^５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；
    各Ｒ^４６は、独立して、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
    各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
    各Ｘ^４２は、ＯまたはＣＨ_２であり；
    各ｍは、１または２であり；
    各ｎは、独立して、０、１または２であり；
    Ｒ^８、Ｒ^９またはＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり；
    Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）カルボシクリル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたはＳｉ（Ｒ ^４３ ）_３であるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
    ここで、Ｒ^１、Ｒ^４３、Ｒ^４５、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^１１またはＲ^１２の各々の、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換され；該（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ；
    前記方法は：
    式Ｖの化合物
    をシアン化物試薬およびルイス酸で処理し；
    それによって、該式ＩＶの化合物を形成する工程であって、ここで、Ｒ^５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５８である、工程
    を包含する、方法。
23. Ｒ^５６がＯＨである式Ｖの化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項２２に記載の方法であって、該方法は：
    式ＶＩの化合物：
    を式ＶＩＩの有機金属化合物：
    で処理し、ここで、Ｍは、ＭｇＸ^３またはＬｉであり、Ｘ^３は、ハロゲンであり；
    それによって、Ｒ^５６がＯＨである式Ｖの化合物を形成する工程
    を包含する、方法。
24. 式ＩＸ：
    によって表される、請求項１に記載の式Ｉの抗ウイルス化合物またはその許容可能な塩の合成に有用な化合物であって；
    ここで：
    Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
    Ｒ^２またはＲ^４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ^４４であり；
    各Ｒ^４３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシであり；
    Ｒ^４４もしくはＲ^４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４５、−（Ｃ（Ｒ^４５）_２）_ｍ−Ｒ^５５もしくは
    であるか；
    またはＲ^４４もしくはＲ^４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
    各Ｒ^５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４５または
    であり；
    Ｒ^４５ またはＲ^５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；
    各Ｒ^４６は、独立して、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
    各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
    各Ｘ^４２は、ＯまたはＣＨ_２であり；
    各ｍは、１または２であり；
    各ｎは、独立して、０、１または２であり；
    Ｒ^８、Ｒ^９またはＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり；
    Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）カルボシクリル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたはＳｉ（Ｒ ^４３ ）_３であるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；そして
    Ｒ^１、Ｒ^４３、Ｒ^４５ 、Ｒ^５９、Ｒ^１１またはＲ^１２の各々の、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換され；該（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられる、
    化合物。
25. またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
26. 式Ｘの化合物：
    またはその許容可能な塩を調製するための方法であって；
    ここで：
    Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
    Ｒ^２またはＲ^４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ^４４であり；
    各Ｒ^４３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルコキシであり；
    Ｒ^４４またはＲ^４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４５、−（Ｃ（Ｒ^４５）_２）_ｍ−Ｒ^５５または
    であるか；
    またはＲ^４４もしくはＲ^４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ^５９）_２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
    各Ｒ^５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^４５）_２Ｒ^４６、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４５または
    であり；
    Ｒ^４５、Ｒ^５８またはＲ^５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、Ｃ_７−Ｃ_２０アリールアルキルまたはＣ_７−Ｃ_２０置換アリールアルキルであり；
    各Ｒ^４６は、独立して、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
    各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
    各Ｘ^４２は、ＯまたはＣＨ_２であり；
    各ｍは、１または２であり；
    各ｎは、独立して、０、１または２であり；
    Ｒ^８、Ｒ^９またはＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり；
    Ｒ^１１またはＲ^１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）カルボシクリル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたはＳｉ（Ｒ ^４３ ）_３であるか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ^１１およびＲ^１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ^４３）_２（Ｘ^４２）_ｍＳｉ（Ｒ^４３）_２−であり；
    ここで、Ｒ^１、Ｒ^４３、Ｒ^４５、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^１１またはＲ^１２の各々の、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで必要に応じて置換され；該（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＮＲ^ａ−で必要に応じて置き換えられ；
    該方法は：
    式Ｖの化合物
    をルイス酸およびＨＳｉ（Ｒ^４３）_３である還元剤で処理し；
    それによって、式Ｘの化合物を形成する工程であって、ここで、Ｒ^５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５８である、工程
    を包含する、方法。