ES2574782T3 - Nuevas pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos de fórmula: **Fórmula** y **Fórmula** o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevas pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina
Campo de la invención 5
La presente invención se refiere a compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de proteína-cinasas (tales como por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, la proteína-cinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK), la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta) y similares), a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a los compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades 10 tales como, por ejemplo, el cáncer, la inflamación, la artritis, las enfermedades virales, las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las solicitudes provisionales de patente de los EE.UU., N.º de Serie 60/408.027, presentada el 4 de septiembre de 2002 y N.º de Serie 60/421.959, presentada el 29 de octubre de 2002. 15
Antecedentes de la invención
Los inhibidores de proteína-cinasas incluyen las cinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDK), la proteína-cinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK), la glucógeno sintasa cinasa 20 3 (GSK3beta) y similares. Se describen inhibidores de proteína-cinasas, por ejemplo, por M. Hale et al. en el documento WO02/22610 A1 y por Y. Mettey et al. en J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. Las cinasas dependientes de ciclinas son proteína-cinasas de serina/treonina, que son la fuerza impulsora detrás del ciclo celular y la proliferación celular. Las CDK individuales, tales como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8, CDK9 y similares, realizan distintas funciones en la progresión del ciclo celular y pueden clasificarse como enzimas 25 ya sea de fase G1, S o G2M. La proliferación incontrolada es una característica de las células cancerosas y la desregulación de la función de las CDK ocurre con gran frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. CDK2 y CDK4 son de particular interés porque sus actividades se desregulan con frecuencia en una amplia diversidad de cánceres humanos. La actividad de la CDK2 es necesaria para la progresión a través de G1 a la fase S del ciclo celular y la CDK2 es uno de los componentes clave del punto de control de G1. Los puntos de control sirven para 30 mantener la secuencia apropiada de los acontecimientos del ciclo celular y permitir a la célula responder a lesiones o a señales proliferativas, mientras que la pérdida del control apropiado de los puntos de control en células cancerosas contribuye a la oncogénesis. La vía CDK2 influye sobre la oncogénesis a nivel de la función supresora de tumores (por ejemplo, p52, RB y p27) y la activación de oncogenes (ciclina E). Muchos informes han demostrado que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor, p27, de la CDK2 están o bien sobre- o infraexpresados, respectivamente, 35 en el cáncer de mama, de colon, de pulmón no microcítico, gástrico, de próstata, de vejiga, linfoma no Hodgkin, cáncer de ovario y otros cánceres. Se ha demostrado que su expresión alterada se relaciona con el aumento de los niveles de actividad de la CDK2 y la escasa supervivencia global. Esta observación hace de la CDK2 y de sus vías reguladoras objetivos atractivos para los años de desarrollo, se ha informado en la bibliografía de varias moléculas orgánicas pequeñas competitivas con adenosina 5'-trifosfato (ATP), así como de péptidos, como inhibidores de CDK 40 para el posible tratamiento del cáncer. El documento US 6.413.974, col. 1, línea 23 - col. 15, línea 10, ofrece una buena descripción de las diversas CDK y su relación con diversos tipos de cáncer.
Se conocen inhibidores de CDK. Por ejemplo, el flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor no selectivo de CDK que se encuentra actualmente en ensayos clínicos en humanos, A. M. Sanderowicz et al., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-45 2999.
Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, la olomoucina (J. Vesely et al., Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y la roscovitina (I. Meijer et al., Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). El documento US 6.107.305 describe ciertos compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente '305 tiene la Fórmula II:
5
K. S. Kim et al., J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y el documento WO 02/10162 desvelan ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de CDK.
10
Se conocen pirazolopirimidinas. Por ejemplo, los documentos WO92/18504, WO02/50079, WO95/35298, WO02/40485, EP94304104.6, EP0628559 (equivalente a las Patentes de los EE.UU. 5.602.136, 5.571.813 y 5.602.137), US 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 desvelan diversas pirazolopirimidinas. La Patente de los EE.UU. N.º 2004/209878 A1 describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de cinasas dependientes de 15 ciclina, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas a las CDK usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. Otras publicaciones de interés son: el documento WO 03/101993 (publicado el 11 de diciembre de 2003), el documento WO 03/091256 (publicado el 6 de noviembre 20 de 2003) y el documento DE 10223917 (publicado el 11 de diciembre de 2003).
Existe una necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados a las CDK. Es, por tanto, un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o la mejora de dichas enfermedades y trastornos. 25
Sumario de la invención
En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona nuevos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, métodos de preparación de dichos compuestos, 30 composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos y dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de una o más enfermedades asociadas a las CDK.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en 35 compuestos de fórmula:
y 5
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10
Los compuestos de la invención pueden ser útiles como inhibidores de proteína-cinasas y pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, el cáncer, la inflamación y la artritis. También pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades fúngicas.
15
Descripción detallada
La presente invención se refiere a los siguientes compuestos:
20
o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se han utilizado anteriormente, y a lo largo de la presente divulgación, se entenderá que los siguientes 5 términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos
10
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquílica 15 lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El "alquilo" puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos 20 alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos 25 de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El "alquenilo" puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada 30 sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un grupo 35 alquilo que se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están 5 unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El "alquinilo" puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. 10
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de 15 grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos de anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, 20 oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en el presente documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un 25 heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, 30 tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito 35 previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto parental es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito previamente. Los 40 alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es el tolilo. El enlace con el resto parental es a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos 45 de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y 50 similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto cicloalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo parenteral. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares. 55
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede estar 60 opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1,3-dienilo y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es el norbornilenilo.
65
"Cicloalquenilalquilo" significa un resto cicloalquenilo como se ha definido anteriormente unido a través de un resto
alquilo (definido anteriormente) a un núcleo parenteral. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
5
"Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, 10 carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- y -SO2NY1Y2, en los que Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede significar un único resto que reemplaza 15 simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Son ejemplos de dicho resto metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman restos tales como, por ejemplo:
20
"Heteroarilalquilo" significa un resto heteroarilo como se ha definido anteriormente unido a través de un resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo parenteral. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares.
25
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a 30 aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(Cbz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de la presente invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden 35 ser iguales o diferentes y son como se definen en el presente documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. "Heterociclilo" también puede significar un único resto (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza simultáneamente dos 40 hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de dicho resto es la pirrolidona:
45
"Heterociclilalquilo" significa un resto heterociclilo como se ha definido anteriormente unido a través de un resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo parenteral. Los ejemplos no limitantes de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 50 aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento
distinto del carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente 5 como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que el "sustituyente de sistema de anillo" es como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-10 pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Heterociclenilo" también puede significar un único resto (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de dicho resto es la pirrolidinona: 15
"Heterociclenilalquilo" significa un resto heterociclenilo como se ha definido anteriormente unido a través de un resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo parental. 20
Se ha de observar que en los sistemas de anillo de la presente invención que contienen heteroátomos, no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no hay grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Por tanto, por ejemplo, en el anillo:
25
no hay ningún -OH unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5.
También se ha de observar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos: 30
se consideran equivalentes en ciertas realizaciones de la presente invención.
35
"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el que el alquinilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con el resto parental es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen el propargilmetilo.
40
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con el resto parental es a través del alquilo.
45
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el que el alquilo es como se ha definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados
incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el que los diversos grupos son como se han descrito previamente. El enlace al resto parental es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. 5
"Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. El enlace al resto parental es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no 10 limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto parental es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto parental es a través del oxígeno 15 del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. El enlace al resto parental es a través del oxígeno del éter. 20
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto parental es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no 25 limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto parental es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es el benciltio. El enlace al resto parental es a través del azufre. 30
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados 35 incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es el benciloxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
40
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. El enlace al resto parental es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace al resto parental es a través del sulfonilo.
45
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo señalado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo señalado en las circunstancias existentes y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al 50 aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados. 55
Las expresiones "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refieren al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso de síntesis o de una fuente natural o de una combinación de los mismos. Por tanto, las expresiones "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refieren al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de 60 un proceso o procesos de purificación descritos en el presente documento o bien conocidos por el experto en la materia, con una pureza suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas convencionales descritas en el presente documento o bien conocidas por el experto en la materia.
También se ha de observar que se supone que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no 65 satisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos y las Tablas del presente documento, tiene el número suficiente
de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos habituales en la materia así 5 como por referencia a libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Síntesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. 10
Como se usa en el presente documento, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. 15
Los solvatos de los compuestos de la invención también se consideran en el presente documento.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares y se pretende que la invención 20 incluya tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos de la fase de solución como los aislables. Los ejemplos no 25 limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2O.
Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Así, por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen 30 la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo así como a partir de agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares por E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico, no limitante, implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la ambiental y enfriar la solución a una velocidad 35 suficiente para formar cristales que después se aíslan mediante métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo, la espectroscopía de I.R., muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales en forma de un solvato (o hidrato).
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretenden describir una cantidad de compuesto o de una 40 composición de la presente invención eficaz en la inhibición de las enfermedades anteriormente señaladas y que por tanto produce el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de la invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la invención en el presente documento incluye la 45 referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal", o "sales", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la invención contiene tanto un resto básico, tal como, pero no limitado a, una piridina o un imidazol, como un resto ácido, tal como, pero no limitado a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal", 50 o "sales", como se usa en el presente documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, atóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la invención pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la invención con una cantidad de ácido o de base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización. 55
Las sales de adición a modo de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. De forma adicional, 60 ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son analizados por, por ejemplo, P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book 65 (Administración de Alimentos y Fármacos, Washington, D.C. en su página web). Estas divulgaciones se incorporan
en el presente documento por referencia a las mismas.
Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos 5 tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. 10
Se pretende que todas estas sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
15
Los compuestos de la invención, las sales y los solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como un éter de amida o imino). Todas estas formas tautoméricas se consideran en el presente documento como parte de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por tanto, existir en diferentes 20 formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, así como las mezclas de las mismas, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como las trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. 25
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado 30 (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro del ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de la invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, los biarilos sustituidos) y se consideran como parte de la presente invención. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de columna de HPLC quiral. 35
También es posible que los compuestos de la invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
40
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros geométricos, los isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los presentes compuestos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diastereoméricas, se consideran dentro del alcance de la presente invención, al igual que los isómeros posicionales 45 (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como las trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos 50 los demás estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de 1974 de la IUPAC. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" y similares, sea aplicable igualmente a la sal y al solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros isómeros posicionales o racematos de los compuestos de la invención.
55
La presente invención también abarca compuestos de la presente invención marcados isotópicamente que son idénticos a los enumerados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, 60 tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente.
Ciertos compuestos de la invención marcados isotópicamente (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de compuestos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos de tritio (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución 65 con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que
son resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o disminución de las necesidades de dosificación) y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse en general siguiendo procedimientos análogos a los desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación en el presente documento, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente apropiado. 5
Se pretende que las formas polimórficas de los compuestos de la invención y de las sales y solvatos de los compuestos de la invención, estén incluidas en la presente invención.
También se pretende que la expresión "composición farmacéutica" abarque tanto la composición a granel como las 10 unidades de dosificación individuales compuestas por más de un (por ejemplo, dos) agente farmacéuticamente activo, tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado entre las listas de los agentes adicionales descritos en el presente documento, junto con cualesquier excipientes farmacéuticamente inactivos. La composición a granel y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas del "más de un agente farmacéuticamente activo" anteriormente mencionado. La composición a 15 granel es material que aún no se ha conformado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como comprimidos, cápsulas, píldoras y similares. De forma similar, también se pretende que el método de tratamiento de un paciente, descrito en el presente documento, mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención, abarque la administración de la composición a granel y de las unidades de dosificación individuales anteriormente mencionadas. 20
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de la invención pueden ser inhibidores de proteína-cinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, la proteína-cinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK), la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta) y similares. Las cinasas dependientes de ciclina (CDK) incluyen, por ejemplo, CDC2 (CDK1), CDK2, 25 CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 CDK8 y CDK9. Se espera que los nuevos compuestos de la invención sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades virales, las enfermedades fúngicas, los trastornos neurológicos/neurodegenerativos, la artritis, la inflamación, la enfermedades antiproliferativas (por ejemplo, la retinopatía ocular), las neuronales, la alopecia y las enfermedades cardiovasculares. Muchas de estas enfermedades y trastornos se enumeran en el documento US 6.413.974 citado 30 anteriormente, cuya divulgación se incorpora en el presente documento.
Más específicamente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo (pero no limitados a) los siguientes: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón microcítico, el cáncer de pulmón no microcítico, de cabeza y cuello, 35 esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas;
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo la leucemia, la leucemia linfocítica aguda, la leucemia linfoblástica aguda, el linfoma de células B, el linfoma de linfocitos T, el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, el linfoma de células pilosas, el linfoma de células del manto, el mieloma y el linfoma de Burkett; 40
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielógenas aguda y crónica, el síndrome mielodisplásico y la leucemia promielocítica;
tumores de origen mesenquimal, incluyendo el fibrosarcoma y el rabdomiosarcoma;
tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo el astrocitoma, el neuroblastoma, el glioma y los schwannomas; y 45
otros tumores, incluyendo el melanoma, el seminoma, el teratocarcinoma, el osteosarcoma, la xerodermia pigmentosa, el queratoacantoma, el cáncer folicular de tiroides y el sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las CDK en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de 50 enfermedad que manifieste proliferación celular anormal, por ejemplo, la hiperplasia prostática benigna, la poliposis adenomatosa familiar, la neurofibromatosis, la aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la psoriasis, la glomerulonefritis, la reestenosis después de la angioplastia o la cirugía vascular, la formación hipertrófica de cicatrices, la enfermedad inflamatoria intestinal, el rechazo de trasplantes, el choque endotóxico y las infecciones fúngicas. 55
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se señala por el descubrimiento reciente de que la CDK5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, (1995) 117, 741-749).
60
Los compuestos de la invención pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una diversidad de enfermedades humanas. Los compuestos de la invención, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo pero no limitado a los tipos mencionados anteriormente en el presente documento), las infecciones virales (incluyendo pero no limitadas al herpesvirus, el poxvirus, el virus de Epstein-Barr, el virus Sindbis y el adenovirus), la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH, las 65 enfermedades autoinmunes (incluyendo pero no limitadas al lupus sistémico eritematoso, la glomerulonefritis
mediada por autoinmunidad, la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal y la diabetes mellitus autoinmune), los trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero no limitados a la enfermedad de Alzheimer, la demencia relacionada con el SIDA, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la retinitis pigmentosa, la atrofia muscular espinal y la degeneración cerebelosa), los síndromes mielodisplásicos, la anemia aplásica, la lesión isquémica asociada a los infartos de miocardio, el ictus y la lesión por reperfusión, la 5 arritmia, la aterosclerosis, las enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, las enfermedades hemáticas (incluyendo pero no limitadas a la anemia crónica y la anemia aplásica), las enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no limitadas a la osteoporosis y la artritis), la rinosinusitis sensible a la aspirina, la fibrosis quística, la esclerosis múltiple, las enfermedades renales y el dolor por cáncer. 10
Los compuestos de la invención, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de la síntesis de ARN y ADN celulares. Por tanto, estos agentes serían útiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo pero no limitadas al VIH, el virus del papiloma humano, el herpesvirus, el poxvirus, el virus de Epstein-Barr, el virus Sindbis y el adenovirus). 15
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, ya sea mediante el bloqueo del evento mutagénico iniciador o el bloqueo de la progresión de las células premalignas que ya han sufrido una lesión o la inhibición de la recaída tumoral. 20
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis tumoral y la metástasis.
Los compuestos de la invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteína-cinasas, por ejemplo, la 25 proteína-cinasa C, her2, raf 1, MEK1, MAP cinasa, receptor de EGF, receptor de PDGF, receptor de IGF, PI3 cinasa, wee1 cinasa, Src, Abl y por tanto son eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas a otras proteína-cinasas. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o afección asociada a las CDK mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la invención o una sal o 30 solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al mamífero.
Una dosis preferida es de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de la invención. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 35
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con uno o más de los tratamientos antineoplásicos tales como la radioterapia, y/o uno o más agentes antineoplásicos seleccionados entre el grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como por ejemplo, pero no limitados a, agentes que interactúan con el ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); 40 taxanos (por ejemplo, taxotere, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como etopósido); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecán (o CPT-11), Camptostar o topotecán); agentes que interaccionan con la tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa (tales como 5-fluorouracilo); antimetabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), 45 ciclofosfamida); Inhibidores de la farnesil proteína transferasa (tales como, SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de la farnesil proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, Nueva Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de la farnesil proteína transferasa 50 de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, Nueva Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de la EGFR cinasa), anticuerpos contra el EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC™ (inhibidor de la C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, Nueva Jersey); interferones tales como, por ejemplo, Intron (de Schering-Plough Corporation), Peg-intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, 55 adriamicina, Cytoxan y gemcitabina.
Otros agentes antineoplásicos (también conocidos como anticancerosos) incluyen pero no se limitan a mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-60 Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Oxaliplatino, Leucovirina, Oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxiconformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido, 17α-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, 65 Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de
Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrozol, Letrozol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, Herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfímero, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalán, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfamida, Rituximab, C225 (o Cetuximab de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania) y 5 Campath.
Los compuestos de la presente invención pueden ser específicamente útiles en combinación (administrados juntos, simultáneamente o secuencialmente) con temozolomida y/o radioterapia.
10
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificación descrito en el presente documento y el otro agente o tratamiento farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha descubierto que el inhibidor de la CDC2, olomucina, actúa sinérgicamente con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de la apoptosis (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897. Los compuestos de la invención también pueden administrarse secuencialmente con agentes 15 antineoplásicos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse ya sea antes o después de la administración del agente antineoplásico o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina, flavopiridol, está condicionada por la secuencia de administración con agentes antineoplásicos. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Dichas técnicas están dentro de la experiencia de 20 los expertos en la materia, así como de los médicos especialistas.
En consecuencia, en un aspecto, la presente invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de uno o más tratamientos antineoplásicos y agentes antineoplásicos enumerados anteriormente en el que las 25 cantidades de los compuestos/tratamientos dan como resultado el efecto terapéutico deseado.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más adelante se han realizado con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. 30
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
35
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de principio activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de 40 magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y de métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro, (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
45
Las preparaciones en forma líquida incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse las soluciones de agua o de agua-propilenglicol para la inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para las soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal.
50
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en 55 preparaciones en forma líquida para la administración ya sea oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrables por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un 60 parche transdérmico de tipo matricial o reservorio, convencionales en la técnica para este fin.
Los compuestos de la presente invención también pueden liberarse por vía subcutánea.
Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral o por vía intravenosa. 65
Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de 5 aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de las necesidades del paciente y de la gravedad de la 10 afección que se trata. La determinación de la pauta de dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por comodidad, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se necesite.
La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente 15 aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del médico especialista considerando factores tales como la edad, el estado y el tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que se tratan. Una pauta de dosificación diaria recomendada típica para la administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferentemente de 1 mg/día a 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. 20
Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
25
Otro aspecto más de la presente invención es un kit que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de por lo menos una terapia antineoplásica y/o agente antineoplásico enumerados anteriormente, en el que las cantidades de los dos o más ingredientes dan como resultado un efecto terapéutico deseado.
30
La invención desvelada en el presente documento se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no debe interpretarse que limitan el alcance de la divulgación. Las vías de mecanismo alternativas y las estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la materia.
Cuando se presentan datos de RMN, los espectros de 1H se obtuvieron ya sea en un Varian VXR-200 (200 MHz, 35 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se notifican en ppm campo abajo de Me4Si con el número de protones, las multiplicidades y las constantes de acoplamiento en Hercios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de CL/EM, los análisis se realizaron usando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna de CL Shimadzu SCL-10A: Altech platinum C18, 3 micrómetros, DI de 33°mm x 7°mm; flujo de gradiente: 0 min - CH3CN al 10 %, 5 min - CH3CN al 95 %, 7 min - CH3CN al 95 %, 7,5 min - CH3CN al 10 %, 9 min - 40 parada. El tiempo de retención y el ion parental observado se proporcionan.
Los siguientes disolventes y reactivos pueden denominarse mediante sus abreviaturas entre paréntesis:
Cromatografía en capa fina: TLC 45
Diclorometano: CH2Cl2
Acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
Metanol: MeOH
Trifluoroacetato: TFA
Trietilamina: Et3N o TEA 50
Butoxicarbonilo: n-Boc o Boc
Espectroscopía de resonancia magnética nuclear: RMN
Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas: CLEM
Espectrometría de masas de alta resolución: EMAR
Mililitros: ml 55
Milimoles: mmol
Microlitros: µl
Gramos: g
Miligramos: mg
Temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25 ºC 60
Dimetoxietano: DME
Ejemplos
En general, los compuestos descritos en la presente invención pueden prepararse a través de las vías generales 65 que se describen a continuación en el Esquema 1. El tratamiento del
nitrilo de partida con t-butóxido de potasio y formiato de etilo da origen al intermedio enol 2 que tras el tratamiento con hidrazina proporciona el 3-aminopirazol sustituido deseado. La condensación de compuestos del tipo 3 con el 5 ceto éster de tipo 5 apropiadamente funcionalizado da origen a las piridonas 6 como se muestra en el Esquema 3. Los ceto ésteres utilizados en esta vía general están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 2.
10
Los cloruros de tipo 9 pueden prepararse mediante el tratamiento de las piridonas 8 con POCl3. Cuando R2 es igual a H, la sustitución en esta posición es posible en los compuestos de tipo 9 mediante la halogenación electrófila, la acilación y diversas otras sustituciones aromáticas electrófilas.
15
La introducción del grupo funcional N7-amino puede lograrse a través del desplazamiento del cloruro de los compuestos de tipo 9 mediante la reacción con la amina apropiada como se muestra en el Esquema 3.
20
La condensación de compuestos de tipo 7 con el éster de malonato de tipo 11 apropiadamente funcionalizado da origen a las piridonas 13 como se muestra en el Esquema 4.
Los cloruros de tipo 14 pueden prepararse mediante el tratamiento de las piridonas 13 con POCl3. Cuando R2 es H, la sustitución en esta posición es posible en compuestos de tipo 9 mediante la halogenación electrófila, la acilación y 25 diversas otras sustituciones aromáticas electrófilas.
La incorporación del grupo funcional N7-amino puede lograrse a través del desplazamiento regioselectivo del cloruro de compuestos de tipo 14.
30
Incorporación del grupo funcional N5-amino mediante la adición de una amina apropiada a mayor temperatura.
De forma alternativa, las condensaciones de los aminopirazoles de tipo 7 con un ceto éster apropiadamente funcionalizado como se prepara en el Esquema 5, conduce a los compuestos de tipo 13 como se muestra en el Esquema 4. 5
Los cloruros de tipo 14 pueden prepararse mediante el tratamiento de las piridonas 13 con POCl3. Cuando R2 es igual a H, la sustitución en esta posición es posible en compuestos de tipo 14 mediante la halogenación electrófila, la 10 acilación y diversas otras sustituciones aromáticas electrófilas.
La incorporación del grupo funcional N7-amino puede lograrse a través del desplazamiento del cloruro de los compuestos de tipo 15.
15
Ejemplos preparativos:
EJEMPLO PREPARATIVO 1:
20
Etapa A:
25
Se siguió un procedimiento de la patente alemana DE 19834047 A1, pág. 19. A una solución de KOtBu (6,17 g, 0,055 mol) en THF anhidro (40 ml) se le añadió, gota a gota, una solución de ciclopropilacetonitrilo (2,0 g, 0,025 mol) y formiato de etilo (4,07 g, 0,055 mol) en THF anhidro (4 ml). Se formó un precipitado inmediatamente. Esta mezcla se agitó durante 12 h. Se concentró al vacío y el residuo se agitó con Et2O (50 ml). El residuo resultante se decantó y se lavó con Et2O (50 ml, 2 veces) y el Et2O se retiró del residuo al vacío. El residuo se disolvió en H2O fría (20 ml) y 30 se ajustó el pH a 4-5 con HCl 12 N. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 ml, 2 veces). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el aldehído en forma de un líquido de color castaño.
Etapa B:
5
El producto del Ejemplo Preparativo 1, Etapa A (2,12 g, 0,0195 mol), NH2NH2∙H2O (1,95 g, 0,039 mol) y 1,8 g (0,029 moles) de CH3CO2H glacial (1,8 g, 0,029 mol) se disolvieron en EtOH (10 ml). Se sometió a reflujo durante 6 h y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (150 ml) y se ajustó el pH a 9 con NaOH 1 N. La 10 capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color naranja ceroso.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 2-4:
15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 1, sustituyendo solamente por el nitrilo que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 2, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 2:
TABLA 2 20
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3
- 2
- 3
- 3.10
EJEMPLO PREPARATIVO 4
25
Se añadió 2-carbometoxiciclopentanona (6,6 ml, 0,05 mol) en THF (15 ml) gota a gota a una suspensión vigorosamente agitada de NaH (al 60 % en aceite mineral, 4 g, 0,1 mol) en THF (100 ml) a 0-10 ºC. Cuando cesó el burbujeo, la mezcla de reacción se trató a la misma temperatura con ClCOOMe (7,8 ml, 0,1 mol) en THF (15 ml). La suspensión de color blanquecino resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 30 minutos a reflujo. La reacción se controló mediante TLC para determinar la desaparición del material de partida. La mezcla de 30 reacción se inactivó con agua cuidadosamente y se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de amonio en un embudo. Agitada y separada, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, se eluyó con acetato de etilo al 5 % y después al 10 % en hexano. Se obtuvieron 9,4 g de un aceite incoloro con un rendimiento del 94 %. RMN 1H (CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H). 35
EJEMPLO PREPARATIVO 5
A una solución de diisopropilamida de litio en THF (2,0 N, 0,04 mol) a -65 ºC, se le añadió gota a gota 2,2-5 dicarbometoxiciclopentanona (4 g, 0,02 mol) en THF (60 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura antes de añadir cloroformiato de metilo (1,54 ml, 0,02 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y se vertió en solución de cloruro de amonio saturado con algo de hielo. Esta solución se extrajo tres veces con éter y las capas etéreas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, se eluyó con acetato de etilo al 30 % aumentado al 50 % en 10 hexano. Se obtuvieron 2,3 g de un aceite de color amarillento con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (CDCl3) δ 3,77 (s, 6H), 3,32 (t, 1H), 3,60-3,10 (m, 4H).
EJEMPLO PREPARATIVO 6:
15
Las reacciones se realizaron como se esboza en (K. O. Olsen, J. Org. Chem., (1987) 52, 4531-4536). Por tanto, a una solución agitada de diisopropilamida de litio en THF a -65 a -70 ºC se le añadió acetato de etilo recién destilado, gota a gota. La solución resultante se agitó durante 30 min y se añadió el cloruro de ácido como una solución en 20 THF. La mezcla de reacción se agitó a -65 a -70 ºC durante 30 min y después se interrumpió mediante la adición de solución de HCl 1 N. La mezcla de dos fases resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 ml), se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar los β-ceto ésteres en bruto, que se usaron en las condensaciones posteriores. 25
EJEMPLOS PREPARATIVOS 7-19:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 6, sustituyendo solamente por los cloruros de ácido que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 3, se prepararon los β-ceto ésteres que se 30 muestran en la Columna 3 de la Tabla 3:
TABLA 3
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 DATOS
- 7
- CLEM: MH+ = 223
- 8
- CLEM: MH+ = 253
- 9
- CLEM: MH+ = 261
- 10
- MH+ = 199
- 11
- 12
- 13
- CLEM: MH+ = 271
- 14
- Rendimiento = cuant MH+ =249
- 15
- Rendimiento = cuant MH+ =237
- 16
- Rendimiento = cuant MH+ = 262
- 17
- Rendimiento = 48 MH+ = 195
- 18
- Rendimiento = 99 MH+ =199
- 19
- Rendimiento = 77 % RMN 1H (CDCl3) δ 7,42 (t, 1H), 6,68 (d, 2H), 4,29 (c, 2H), 3,97 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
EJEMPLO PREPARATIVO 20:
A una solución del ácido en THF se le añadió Et3N, seguido de cloroformiato de isobutilo a de -20 a -30 ºC. Después de que la mezcla se agitara durante 30 min a -20 a -30 ºC, se retiró clorhidrato de trietilamina por filtración en 5 atmósfera de argón y el filtrado se añadió a la mezcla de reacción LDA-EtOAc (preparado como se esboza en el Método A) a -65 a-70 ºC. Después de la adición de HCl 1 N, seguido del tratamiento sistemático de la mezcla de reacción y la evaporación de los disolventes, se aislaron los β-ceto ésteres en bruto. El material en bruto se usó en las condensaciones posteriores.
10
EJEMPLOS PREPARATIVOS 21-28:
Mediante esencialmente las mismas condiciones expuestas en el Ejemplo Preparativo 20, sustituyendo solamente por el ácido carboxílico que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 4, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de Tabla 4: 15
TABLA 4
- Ej. prep.
- Columna 2 Columna 3 COMPUESTO
- 21
- Rendimiento = 99 % MH+ = 213
- 22
- Rendimiento = 70 % MH+ = 275
- 23
- Rendimiento = cuant MH+ =213
- 24
- Rendimiento = cuant MH+ =211
- 25
- Rendimiento = 99 MH+ = 334
- 26
- Rendimiento = 99 MH+ = 334
- 27
- Rendimiento = 99 MH+ = 334
- 28
- Rendimiento=77 % RMN 1H (CDCl3) δ 4,21 (c, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,93-3,79 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,65 (m, 1 H), 1,25 (t, 3H), 1,23-1.2 (m,2H).
EJEMPLO PREPARATIVO 29:
5
Una solución de 3-aminopirazol (2,0 g, 24,07 mmol) y benzoílacetato de etilo (4,58 ml, 1,1 eq.) en AcOH (15 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc y se filtró para proporcionar un sólido de color blanco (2,04 g, rendimiento del 40 %).
10
EJEMPLOS PREPARATIVOS 30-73:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 29, sustituyendo solamente por el aminopirazol que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 5 y el éster que se muestra en la Columna 3 de la Tabla 5, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 5: 15
TABLA 5
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 Columna 4 Columna 5
- 30
- 31
- 32
- 33
- 34
- 35
- 36
- 37
- 37.10
- 38
- 39
- 40
- 41
- 42
- 43
- 44
- 45
- 46
- 47
- 48
- 49
- 50
- 51
- 52
- 53
- 54
- 55
- 56
- 57
- 58
- Rendimiento = 68 MH+ = 152
- 59
- Rendimiento = 46 MH+ = 268
- 60
- Rendimiento = 63 MH+ = 255
- 61
- Rendimiento = 80 MH+ = 280
- 62
- Rendimiento =72 MH+ = 214
- 63
- Rendimiento = 51 MH+ = 218
- 64
- Rendimiento = 82 MH+ =218
- 65
- Rendimiento = 39 MH+ =232
- 66
- Rendimiento = 30 MH+ =230
- 67
- Rendimiento = 80 MH+ =353
- 68
- Rendimiento = 49 MH+ =353
- 69
- Rendimiento = 42 MH+ =353
- 70
- 71
- 72
- 73
EJEMPLO PREPARATIVO 74:
Se calentaron benzoílacetato de etilo (1,76 ml, 1,1 eq.) y 3-amino-4-cianopirazol (1,0 g, 9,25 mmol) en AcOH (5,0 ml) y H2O (10 ml) a reflujo durante 72 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío (0,47 g, 5 rendimiento del 21 %).
EJEMPLO PREPARATIVO 75
10
Se siguió un procedimiento de la patente de los EE.UU. 3.907.799. Se añadió sodio (2,3 g, 2 eq.) a EtOH (150 ml) en porciones. Cuando el sodio se disolvió completamente, se añadieron 3-aminopirazol (4,2 g, 0,05 mol) y malonato de dietilo (8,7 g, 1,1 eq.) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con EtOH (100 ml) y se disolvió en agua (250 ml). 15 La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y el pH se ajustó a 1-2 con HCl concentrado. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó al vacío para proporcionar un sólido de color blanco (4,75 g, rendimiento del 63 %).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 76-78: 20
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 75, sustituyendo solamente por el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 6, se prepararon los compuestos que se muestran en la columna 3 de la Tabla 6:
25
TABLA 6
- Ej. prep.
- Columna 2 Columna 3
- 76
- 77
- 78
EJEMPLO PREPARATIVO 79:
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 29 (1,0 g, 4,73 mmol) en POCl3 (5 ml) y piridina (0,25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La suspensión resultante se diluyó con Et2O, se filtró y el residuo sólido se lavó con Et2O. Los lavados de Et2O combinados se enfriaron a 0 ºC y se trataron con hielo. 5 Cuando la reacción vigorosa cesó, la mezcla resultante se diluyó con H2O, se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (0,86 g, rendimiento del 79 %). CLEM: MH+ = 230.
10
EJEMPLO PREPARATIVO 80-122:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 79, sustituyendo solamente por el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 7, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 7: 15
TABLA 7
- Ej. prep.
- Columna 2 Columna 3 COMPUESTO
- 80
- EM: MH+ = 248
- 81
- 82
- EM: MH+ = 298
- 83
- EM: MH+ = 196
- 84
- EM: MH+ = 210
- 85
- 86
- EM: MH* = 272
- 87
- 87.10
- 88
- EM: MH+ = 255
- 89
- 90
- Rendimiento = 65 % EM: MH+ = 260
- 91
- Rendimiento = 35 % EM: MH+ = 290
- 92
- Rendimiento = 32 % EM: MH+ = 298
- 93
- Rendimiento = 45 % EM: MH+ = 236
- 94
- Rendimiento = 100 % CLEM: MH+ = 250
- 95
- Rendimiento = 88 % EM: MH+ = 314
- 96
- Rendimiento = 43 % EM: MH+ = 223
- 97
- Rendimiento = 30 % EM: MH+ = 295
- 98
- Rendimiento = 98 % EM: MH+ = 244
- 99
- 100
- 101
- 102
- 103
- 104
- 105
- 106
- 107
- Rendimiento del 45 %; EM: MH+ = 226
- 108
- EM: MH+ = 308
- 109
- Rendimiento = cuant MH+ = 286
- 110
- Rendimiento = 50 MH+ = 272
- 111
- Rendimiento = 85 MH+ = 299
- 112
- Rendimiento = 97 MH+ = 231
- 113
- Rendimiento = 45 MH+ = 236
- 114
- Rendimiento = cuant. MH+ = 236
- 115
- Rendimiento = 57 MH+ = 250
- 116
- Rendimiento = 89 MH+ = 248
- 117
- Rendimiento = 96 MH+ = 371
- 118
- Rendimiento = 99 MH+ = 371
- 119
- Rendimiento = 50 MH+ = 371
- 120
- Rendimiento = 57 % CLEM: MH+ = 224
- 121
- Rendimiento = 34 % CLEM: MH+ = 226
- 122
- Rendimiento = 100 % RMN 1H (CDCl3) δ 8,53 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,84 (d, 2H).
EJEMPLO PREPARATIVO 123
Se enfrió POCl3 (62 ml) a 5 ºC en nitrógeno y dimetilanilina (11,4 g, 2,8 eq.) y el compuesto preparado en el Ejemplo 5 Preparativo 75 (4,75 g, 0,032 mol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 30 ºC y el POCl3 se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (300 ml) y se vertió sobre hielo. Después de agitar 15 minutos, el pH de la mezcla se ajustó a 7-8 con NaHCO3 sólido. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H2O (200 ml, 3 veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución 50:50 de 10 CH2Cl2:hexanos como eluyente para eluir la dimetil anilina. Después, el eluyente se cambió a CH2Cl2:hexanos 75:25 para eluir el producto deseado (4,58 g, rendimiento del 77 %). EM: MH+ = 188.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 124-126
15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 123, sustituyendo solamente por el compuesto de la Columna 2 de la Tabla 8, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 8:
TABLA 8 20
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3
- 124
- 125
- 126
EJEMPLO PREPARATIVO 127:
25
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 79 (0,10 g, 0,435 mmol) en CH3CN (3 ml) se trató con NBS (0,085 g, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 20 % de EtOAc en hexanos como eluyente (0,13 g, rendimiento del 100 %). CLEM: MH+ = 308. 30
EJEMPLOS PREPARATIVOS 128-164:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 127, sustituyendo solamente por los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 9, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 9: 5
TABLA 9
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 COMPUESTO
- 128
- EM: MH+ = 326
- 129
- EM: MH+ = 342
- 130
- EM: MH+ = 376
- 131
- EM: MH+ = 274
- 132
- EM: MH+ = 288
- 133
- 134
- Rendimiento = 75 % EM: MH+ = 338
- 135
- Rendimiento = 52 % EM: MH+ = 368
- 136
- Rendimiento = 87 % EM: MH+ = 376
- 137
- Rendimiento = 100 % EM: MH+ = 316
- 138
- Rendimiento = 92 % EM: MH+ = 330
- 139
- Rendimiento = 82 % EM: MH+ = 395
- 140
- Rendimiento = 88 % EM: MH+ = 308
- 141
- Rendimiento = 100 % EM: MH+ = 322
- 142
- MH+ = 266
- 143
- 144
- 145
- 146
- 147
- 148
- 149
- 150
- 151
- CLEM: MH+ = 386
- 152
- Rendimiento = cuant MH+ = 364
- 153
- Rendimiento = cuant MH+ = 353
- 154
- Rendimiento = 95 MH+ = 378
- 155
- Rendimiento = 77 MH+ = 311
- 156
- Rendimiento = cuant. MH+ = 314
- 157
- Rendimiento = 99 MH+ = 328
- 158
- Rendimiento = 98 MH+ = 326
- 159
- Rendimiento = 99 MH+ = 449
- 160
- Rendimiento = 95 MH+ = 449
- 161
- Rendimiento = 72 MH+ = 449
- 162
- Rendimiento = 98 % CLEM: MH+ = 302
- 163
- Rendimiento = 95 % CLEM: MH+ = 305
- 164
- Rendimiento = 50 % RMN 1H (CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H);
EJEMPLO PREPARATIVO 165:
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 80 (0,3 g, 1,2 mmol) en CH3CN (15 ml) se trató con NCS (0,18 g, 1,1 eq.) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió NCS adicional (0,032 g, 0,2 eq.) y la solución resultante se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 5 temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 20 % de EtOAc en hexanos como eluyente (0,28 g, rendimiento del 83 %). CLEM: MH + = 282.
EJEMPLO PREPARATIVO 166-167:
10
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 165, sustituyendo solamente por el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 10, se preparó el compuesto que se muestra en la Columna 3 de la Tabla 10:
TABLA 10 15
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 COMPUESTO
- 166
- Rendimiento = 82 % CLEM: MH+ = 286
- 167
EJEMPLO PREPARATIVO 167.10:
20
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 165, sustituyendo solamente por N-yodosuccinimida, se preparó el compuesto anterior.
EJEMPLO PREPARATIVO 168:
25
A una solución del compuesto del Ejemplo Preparativo 79 (1,0 g, 4,35 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió POCl3 (1,24 ml, 3,05 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y el exceso de POCl3 se inactivó mediante la adición de hielo. La solución resultante se neutralizó 30 con NaOH 1 N, se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
usando una solución al 5 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente (0,95 g, rendimiento del 85 %). CLEM: MH+ = 258.
EJEMPLO PREPARATIVO 169:
5
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 168, sustituyendo solamente por el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 80, se preparó el compuesto anterior (0,45 g, rendimiento del 40 %).
10
EJEMPLO PREPARATIVO 170:
A una solución del producto del Ejemplo Preparativo 169 (0,25 g, 0,97 mmol) en THF se le añadió NaBH4 (0,041 g, 15 1,1 eq.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una mezcla 60:40 de hexanos:EtOAc como eluyente (0,17 g, rendimiento del 69 %). EM: MH+ = 260. 20
EJEMPLO PREPARATIVO 171:
25
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 170 (0,12 g, 0,462 mmol), sulfato de dimetilo (0,088 ml, 2,0 eq), NaOH al 50 % (0,26 ml) y Bu4NBr catalítico en CH2Cl2 (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 30 % de EtOAc en hexanos como eluyente 30 (0,062 g, rendimiento del 48 %).
EJEMPLO PREPARATIVO 172
35
A una solución de PPh3 (4,07 g, 4,0 eq.) y CBr4 (2,57 g, 2,0 eq.) en CH2Cl2 (75 ml) a 0 ºC se le añadió el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 168 (1,0 g, 3,88 mmol). La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 20 % de EtOAc en hexanos como eluyente (1,07 g, rendimiento del 67 %). 40
EJEMPLO PREPARATIVO 173:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 172, sustituyendo solamente 5 por el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 169, se preparó el compuesto anterior (0,5 g, rendimiento del 70 %).
EJEMPLO PREPARATIVO 174:
10
El compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 127 (3,08 g, 10,0 mmol), NH3 2,0 M en 2-propanol (50 ml, 100,0 mmol) y NH3 acuoso al 37 % (10,0 ml) se agitaron en un recipiente a presión cerrado a 50 ºC durante 1 día. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando CH2Cl2:EtOAc 15 3:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color amarillo pálido (2,30 g, 80 %). CLEM: M+ = 289.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 175-180:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 174, sustituyendo solamente 20 por el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 11, se prepararon los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 11.
TABLA 11
- Ej. prep.
- Columna 2 Columna 3
- 175
- 176
- 177
- 178
- 179
- 180
EJEMPLO PREPARATIVO 181:
5
El compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 80 (0,3 g, 1,2 mmol), K2CO3, (0,33 g, 2 eq.) y 4-aminometilpiridina (0,13 ml, 1,1 eq.) se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se 10 purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 5 % (NH4OH al 10 % en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,051 g, rendimiento del 40 %). CLEM: MH + = 320.
EJEMPLO PREPARATIVO 182:
15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 181, sustituyendo solamente por el compuesto descrito en el Ejemplo preparativo 92, se preparó el compuesto anterior. CLEM: MH+ = 370.
EJEMPLO PREPARATIVO 183:
5
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 123 (0,25 g, 1,3 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió iPr2NEt (0,47 ml, 2,0 eq.) y 3-aminometilpiridina (0,15 ml, 1,1 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Los 10 extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 5 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente (0,29 g, rendimiento del 83 %). EM: MH+ = 260.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 184-187: 15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 183, sustituyendo solamente por el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 12, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 12.
20
TABLA 12
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3
- 184
- 184.1
- 185
- 186
- 187
- 187.1
- 187.11
EJEMPLO PREPARATIVO 188 y EJEMPLO PREPARATIVO 189:
5
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 185 (1,18 g, 3,98 mmol) en THF (35 ml) a -78 ºC se le añadió LAH (4,78 ml, 1 M en Et2O, 1,0 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 3 horas momento en el que se añadió LAH adicional (2,0 ml, 1 M en Et2O, 0,42 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1,25 horas adicionales y se inactivó mediante la adición de Na2SO4 saturado (8,5 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (23 ml), H2O (2 ml) y CH3OH (50 ml). La suspensión resultante se filtró a 10 través de un lecho corto de Celite. El Celite se lavó con CH3OH y el filtrado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución de CH2Cl2:CH3OH (93:7) como eluyente para proporcionar el aldehído como el primer producto que eluye y el alcohol como el segundo producto que eluye.
Ejemplo preparativo 188: (aldehído): 0,4 g, rendimiento del 39 %. EM: MH+ = 254. 15
Ejemplo preparativo 189: (alcohol): 0,25 g, rendimiento del 24 %. EM: MH+ = 256.
EJEMPLO PREPARATIVO 190:
20
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 188 (0,075 g, 0,30 mmol) en THF (2,0 ml) a 0 ºC se le añadió CH3MgBr (0,3 ml, solución 3,0 M en Et2O, 3,0 eq.) gota a gota. La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1,5 horas adicionales, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió CH3MgBr adicional (0,15 ml, 3,0 M en Et2O, 1 eq.) y la solución resultante se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla de 25 reacción se enfrió a 0 ºC y se inactivó mediante la adición de NH4Cl saturado. La solución resultante se diluyó con CH2Cl2 y H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución de CH2Cl2:CH3OH (90:10) como eluyente (0,048 g, rendimiento del 60 %). EM: MH+ = 270. 30
EJEMPLO PREPARATIVO 191:
35
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo preparativo 190, sustituyendo solamente por el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 185 y usando MeMgBr en exceso (5 eq.), se preparó el
compuesto anterior.
EJEMPLO PREPARATIVO 192:
5
El compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 181 (0,29 g, 0,91 mmol), BOC2O (0,22 g, 1,1 eq) y DMAP (0,13 g, 1,1 eq.) en dioxano (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió BOC2O adicional (0,10 g, 0,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con NaHCO3 saturado (15 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (100 ml, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados 10 se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 5 % (NH4OH al 10 % en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,35 g, rendimiento del 91 %). CLEM: MH+ = 420.
EJEMPLO PREPARATIVO 193: 15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 192, sustituyendo solamente por el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 183, se preparó el compuesto anterior. EM: MH+ = 360. 20
EJEMPLO PREPARATIVO 193.10:
25
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 192, sustituyendo solamente por el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 184.1, se preparó el compuesto anterior. EM: MH+ = 454.
EJEMPLO PREPARATIVO 194:
30
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 192, sustituyendo solamente por el compuesto anterior preparado en el Ejemplo Preparativo 187.11, se preparó el compuesto anterior (0,223 g, rendimiento del 88 %). EM: MH+ = 528. 5
EJEMPLO PREPARATIVO 195:
10
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 127, sustituyendo solamente por el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 192, se preparó el compuesto anterior (0,38 g, rendimiento del 95 %). CLEM: MH+ = 498.
EJEMPLO PREPARATIVO 196: 15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 195, sustituyendo solamente por el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 193, se preparó el compuesto anterior (0,3 g, rendimiento del 20 83 %). EM: MH+ = 438.
EJEMPLO PREPARATIVO 197:
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 195 (0,15 g, 0,3 mmol), ácido fenilborónico (0,073 g, 2,0 eq.), K3PO4 (0,19 g, 3,0 eq.) y Pd(PPh3)4 (0,017 g, 5 % molar) se calentó a reflujo en DME (16 ml) y H2O (4 ml) durante 7 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (10 ml) y se 5 extrajo con CH2Cl2 (50 ml, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 2,5 % (NH4OH al 10 % en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,16 g, rendimiento del 100 %).
EJEMPLO PREPARATIVO 198: 10
A una solución de 4-aminometilpiridina (1,41 ml, 13,87 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le añadió BOC2O (3,3 g, 1,1 eq.) y TEA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 15 H2O (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 5 % (NH4OH al 10 % en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente para proporcionar un sólido de color amarillo (2,62 g, rendimiento del 91 %). CLEM: MH+ = 209.
20
EJEMPLO PREPARATIVO 199:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 198, sustituyendo solamente 25 por la 3-aminometilpiridina, se preparó el compuesto anterior en forma de un aceite de color amarillo (2,66 g, rendimiento del 92 %). CLEM: MH+ = 209.
EJEMPLO PREPARATIVO 200:
30
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 198 (0,20 g, 0,96 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0 ºC se le añadió m-CPBA (0,17 g, 1,0 eq) y la solución resultante se agitó a 0 ºC durante 2 horas y se almacenó a 4 ºC durante la noche momento en el cual la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 35
horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 10 % (NH4OH al 10 % en MeOH) como eluyente: CLEM: MH+= 255.
EJEMPLO PREPARATIVO 201: 5
Una solución de Oxone (58,6 g) en H2O (250 ml) se añadió gota a gota al compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 199 (27 g, 0,13 mol) y NaHCO3 (21,8 g, 2,0 eq.) en MeOH (200 ml) y H2O (250 ml). La solución 10 resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (500 ml) y se filtró. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco (21,0 g, rendimiento del 72 %). EM: MH+ = 255.
15
EJEMPLO PREPARATIVO 202:
El compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 200 (0,29 g, 1,29 mmol) se agitó a temperatura ambiente en HCl 20 4 M en dioxano (0,97 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se usó sin purificación adicional. CLEM: MH+ = 125.
EJEMPLO PREPARATIVO 203:
25
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 202, sustituyendo solamente por el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 201, se preparó el compuesto mostrado anteriormente. CLEM: MH+ = 125. 30
EJEMPLO PREPARATIVO 204:
35
A 4-N-t-butoxicarbonilaminopiperidina (0,8 g, 4,0 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0 ºC se le añadieron TEA (1,40 ml, 2,5 eq.) y cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo (1,05 g, 1,25 eq.). La solución resultante se agitó durante 15 minutos y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó
con Na2CO3 al 5 % (100 ml, 2 veces). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (rendimiento en bruto cuantitativo).
EJEMPLO PREPARATIVO 205:
5
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 204 (1,0 g, 2,76 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0 ºC se le añadió TFA (8 ml) y la solución resultante se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre Na2CO3 (40 g) y se añadió H2O (400 ml) y la mezcla resultante se 10 extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una solución al 20 % (NH3 7 N en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,6 g, rendimiento del 82 %).
EJEMPLO PREPARATIVO 206: 15
ETAPA A:
20
A una solución de 6-cloronicotinamida (1 g, 6,39 mmol) en alcohol isoamílico (15 ml) a ta se le añadió Na2CO3 (0,81 g, 7,67 mmol) seguido de metoxietilamina (0,67 ml, 7,67 mmol). La mezcla se calentó a 130 ºC durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro de vidrio poroso fritado medio. El filtrado resultante se concentró a presión reducida y el sólido resultante se trituró con Et2O (10 ml, 2 veces). El sólido en bruto se colocó en alto vacío para proporcionar 1,2 g (96 %) de un sólido de color amarillo claro. M+H = 196. 25
ETAPA B:
A una solución de amida (1,2 g, 6,12 mmol) del Ejemplo Preparativo 206, Etapa A en THF (5 ml) a 0 ºC se le añadió una solución de BH3-THF (43 ml; 43 mmol) gota a gota durante 10 min. La solución resultante se calentó a ta y se 30 agitó durante 14 h. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se trató secuencialmente con HCl 6 M (35 ml), agua (30 ml) y MeOH (150 ml). La mezcla se agitó durante 8 h y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trituró con MeOH, se concentró a presión reducida y se colocó en alto vacío para proporcionar 1,6 g (82 %) de un sólido de color blanco en forma de la sal de diclorhidrato. M+H (base libre) = 182,0. Este material se usó en bruto en el acoplamiento con aductos de 7-Cl. 35
EJEMPLOS PREPARATIVOS 207-211:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento conocido expuesto en el Ejemplo Preparativo 206, solamente mediante el uso de las aminas que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 13 se prepararon las aminas que se 40 muestran en la Columna 3 de la Tabla 13:
TABLA 13
- Ej. Prep.
- Columna 2 (Amina) Columna 3 (Amina) COMPUESTO M+H (base libre)
- 207
- M+H = 138
- 208
- M+H = 152
- 209
- M+H = 178
- 210
- M+H = 195
- 211
- M+H = 207
EJEMPLO PREPARATIVO 212:
5
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 91/18904.
EJEMPLO PREPARATIVO 213: 10
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento US 6180627 B1.
15
EJEMPLO PREPARATIVO 214:
La amina conocida se preparó como se describe en J. Med. Chem. (2001), 44, 4505-4508. 20
EJEMPLO PREPARATIVO 215:
La amina conocida se preparó como se describe en J. Med. Chem. (1997), 40, 3726-3733.
EJEMPLO PREPARATIVO 216:
5
ETAPA A:
Una solución de aldehído (50 g, 0,41 mol) [documento WO 0232893] en MeOH (300 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató 10 cuidadosamente con NaBH4 (20 g, 0,53 mol en 6 lotes) durante 20 minutos. Después, la reacción se dejó calentar a 20 ºC y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió de nuevo a 0 ºC, se inactivó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NH4Cl y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (NH3 7N-MeOH/CH2Cl2 5-10 %) proporcionó el alcohol primario (31 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
15
ETAPA B:
Una suspensión de alcohol (31 g, 0,25 mol) del Ejemplo Preparativo 216, Etapa A en CH2Cl2 (500 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató lentamente con SOCl2 (55 ml, 0,74 mol durante 30 minutos). Después, la reacción se agitó durante la noche a 20 ºC. El material se concentró, se suspendió en acetona y después se filtró. El sólido de color beige 20 resultante se secó durante la noche al vacío (38,4 g, 52 %, sal de HCl).
ETAPA C:
A un tubo de presión de 15 ml cargado con una barra de agitación se le añadió el cloruro (150 mg, 0,83 mmol) del 25 Ejemplo Preparativo 216, Etapa B seguido de NH3 7 M/MeOH (10 ml). La solución resultante se agitó durante 48 h a ta después de lo cual la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo claro (0,146 g, 83 %). M+H (base libre) = 140.
EJEMPLO PREPARATIVO 217: 30
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 00/26210.
35
EJEMPLO PREPARATIVO 218:
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 99/10325. 40
EJEMPLO PREPARATIVO 219:
45
El diclorhidrato de amina conocido se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 02/64211.
EJEMPLO PREPARATIVO 220:
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 02/64211. 5
EJEMPLO PREPARATIVO 221:
10
El alcohol primario conocido se preparó de acuerdo con el documento WO 00/37473 y se convirtió en el diclorhidrato de amina deseado de forma análoga al Ejemplo Preparativo 220 de acuerdo con el documento WO 02/064211.
EJEMPLO PREPARATIVO 222:
15
Etapa A:
A una solución de aldehído (documento WO 02/32893) (0,46 g, 2,07 mmol) en MeOH/THF (2 ml/2 ml) a 0 ºC se le 20 añadió NaBH4 (94 mg, 2,48 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a ta y se diluyó con NH4Cl sat. ac. (3 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y la capa acuosa resultante se extrajo con CH2Cl2 (5 ml, 3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml, 1 vez), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar 417 mg (rendimiento del 90 %) de un sólido de color blanco. M+H = 225. 25
Etapa B:
Al alcohol en bruto del Ejemplo Preparativo 222, etapa A (0,4 g, 1,78 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se le añadió SOCl2 (0,65 ml, 8,91 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a ta. La mezcla se concentró a presión reducida para 30 proporcionar 407 mg (94 %) de un sólido de color amarillo claro. M+H = 243. El producto en bruto se recogió sin purificación adicional.
ETAPA C:
35
A una solución del cloruro en bruto del Ejemplo Preparativo 222, Etapa B (0,33 g, 1,36 mmol) en un tubo de presión cargado con NH3 7 M/MeOH (35 ml) y la mezcla se agitó durante 72 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar 257 mg (85 %) de un semisólido de color amarillo. M+H (base libre) = 224.
EJEMPLO PREPARATIVO 223: 40
A un matraz de fondo redondo cargado con clorhidrato de amina (0,24 g, 1,1 mmol) del Ejemplo Preparativo 222 y una barra de agitación se le añadió HCl 4 N/dioxano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a ta, se concentró a presión reducida y se trituró con CH2Cl2 (5 ml, 3 veces). El producto en bruto se filtró, se lavó con Et2O 5 (5 ml, 2 veces) y se secó en alto vacío para proporcionar 0,19 g (91 %) en forma de la sal de diclorhidrato. M+H (base libre) = 124.
EJEMPLO PREPARATIVO 224:
10
Se añadió Pd(PPh3)4 (0,404 g, 0,35 mmol) a una solución desgasificada de ácido 4-cianobenceno borónico (1,029 g, 7 mmol) y 2-bromopiridina (1,11 g, 7 mmol) en 75 ml de acetonitrilo. Se añadió solución de carbonato de sodio 0,4 M (35 ml) a la mezcla de reacción y la solución resultante se calentó a reflujo a 90 ºC en atmósfera de Ar durante 24 15 horas (el progreso de la reacción se controló mediante TLC). La mezcla de reacción se enfrió y la capa acuosa se separó. La capa orgánica que contiene el producto y el catalizador gastado se mezcló con gel de sílice (15 g) y se concentró a sequedad. El 4-(2-piridil)-benzonitrilo se aisló mediante cromatografía en columna (0,850 g, 68 %). CLEM: MH+ = 181; RMN 1H (CDCl3) δ 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H).
20
EJEMPLOS PREPARATIVOS 225-228:
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 224, sustituyendo solamente por los bromuros de la Columna 2 de la Tabla 14, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 14.
25
Tabla 14
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 Columna 4
- 225
- Rendimiento = 70 % CLEM: MH+ = 187
- 226
- Rendimiento = 60 % CLEM: MH+ = 187
- 227
- Rendimiento = 70 % CLEM: MH+ = 186
- 228
- Rendimiento = 70 % CLEM: MH+ = 200
EJEMPLO PREPARATIVO 229:
5
Se añadió solución de BH3-THF (1 M, 24 ml, 5 eq) lentamente a una solución en agitación de 4-(2-piridil)-benzonitrilo (0,85 g, 4,72 mmol) en THF anhidro (25 ml) en atmósfera de Ar y la solución resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 12 h. La solución se enfrió a 0 ºC usando agua-hielo. Se añadió metanol (15 ml) gota a gota a la mezcla de reacción fría y se agitaron durante 1 h para destruir el exceso de BH3. Se añadió HCl - metanol (1 M, 10 ml) lentamente a la mezcla de reacción y calentaron a reflujo durante 5 h. Se concentró la solución a sequedad y 10 el residuo se disolvió en 25 ml de agua y se extrajo con éter para retirar cualquier material sin reaccionar. La solución acuosa se neutralizó con carbonato de potasio sólido a pH 10-11. La amina libre, formada de este modo, se extrajo con éter, se secó sobre carbonato de potasio (0,45 g, 50 %). CLEM: MH+ = 185; RMN 1H (CDCl3) δ 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 3,7 (t, 2H), 1,7 (t, 2H).
15
EJEMPLOS PREPARATIVOS 230-233:
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 229, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de Tabla 15.
20
Tabla 15
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 Columna 4
- 230
- Rendimiento = 60 % CLEM: MH+ = 191
- 231
- Rendimiento = 60 % CLEM: MH+ = 191
- 232
- Rendimiento = 70 % CLEM: MH+ = 190
- 233
- Rendimiento = 70 % CLEM: MH+ = 204
EJEMPLO PREPARATIVO 234:
5
Etapa A:
Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (3 g, 25 mmol) e imidazolilo de sodio (2,48 g, 27,5 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a 80 ºC en atmósfera de Ar durante 12 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con 50 ml de agua y se agitó. La mezcla acuosa se extrajo con 10 EtOAc (50 ml, 2 veces). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se concentraron y el 4-(1-imidazolil)-benzonitrilo se aisló mediante cromatografía en columna (3,6 g, 78 %). CLEM: MH+ = 170; RMN 1H (CDCl3) δ 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (d, 1H).
Etapa B: 15
Se disolvió 4-(1-imidazolil)-benzonitrilo (1 g, 5,92 mmol) en THF anhidro (10 ml) y se añadieron gota a gota a una solución en agitación de LAH-THF (1 M en THF, 18 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo en atmósfera de Ar durante 2 h y el progreso se controló mediante TLC. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución saturada de Na2SO4-H2O. La mezcla se agitó durante 1 h y 20 se filtró para retirar las sales de litio. El filtrado se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró para obtener 4-(1-imidazolil)-bencilamina (0,8 g, 80 %). CLEM: MH+ = 174.
EJEMPLO PREPARATIVO 235:
25
Una mezcla de ácido 4-(5-oxazolil)benzoico (1,0 g, 5,46 mmol) y Et3N (552 mg, 5,46 mmol) en 25 ml de THF se enfrió a 0 ºC y se añadió ClCOOi-Bu (745 mg, 5,46 mmol) gota a gota. Después de que finalizara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 5 min y después se añadió NH4OH ac. (0,63 ml de solución al 28 %, 10,46 5 mmol). Después de la agitación durante la noche, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se basificó a pH 9. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P2O5 en un desecador de vacío para proporcionar 500 mg (48 %) de la 4-(5-oxazolilo)-benzamida: RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,20-7,80 (m, 5H).
EJEMPLO PREPARATIVO 236: 10
Una suspensión de 4-(5-oxazolil)benzamida (500 mg, 2,657 mmol) en 10 ml de THF seco se enfrió a 0 ºC y se añadieron 10 ml de BH3∙THF 1 M (10,00 mmol). El contenido se calentó a reflujo durante la noche y el borano en 15 exceso se destruyó mediante la adición gota a gota de metanol. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con HCl metanólico para descomponer el complejo de amina-borano. Después de la evaporación del metanol, el residuo se recogió en agua, se basificó a pH 10 y el producto se extrajo en DCM. La capa de DCM se secó (K2CO3) y el disolvente se retiró para proporcionar 150 mg (32 %) de 4-(5-oxazolil)bencilamina: RMN 1H (CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 3,90 (s, 2H). 20
EJEMPLOS PREPARATIVOS 237-239:
Mediante esencialmente los mismos procedimientos expuestos anteriormente, los compuestos de la Columna 2 de la Tabla 16 se redujeron usando el método indicado en la Columna 3 de la Tabla 16 para proporcionar la amina 25 indicada en la Columna 4 de la Tabla 16.
Tabla 16
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMPUESTO
- 237
- BH3 RMN 1H (CDCl3) δ 7,15-6,90 (m, 3H), 3,85 (s, 2H), 1,45 (s, 2H)
- 238
- H2 RMN 1H (CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,70 (s a, 2 H)
- 239
- BH3
EJEMPLO PREPARATIVO 240
5
Se preparó mediante el procedimiento de la bibliografía (Solicitud Internacional PCT, WO 0105783): RMN 1H (CDCl3) δ 7,35 (d, 1H), 7,24-7,10 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (s a, 2H).
EJEMPLO PREPARATIVO 241: 10
3-(AMINOMETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA
15
A. 3-(terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA
Se disolvió 3(R/S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidina (3 g, 14,0 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) y 20 se añadió isocianato de trimetilsililo (9,68 g, 11,4 ml, 84,0 mmoles). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a 25 ºC durante 68 h. Se añadió isocianato de trimetilsililo adicional (4,84 g, 5,7 ml, 42,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 25 ºC durante un total de 90 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30 × 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 2 %-diclorometano como eluyente para proporcionar 3-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidin-1-carboxamida (3,05 g, 85 %): BAREM: m/z 25 258,1 (MH+); BARAREM: m/z 258,1816 (MH+). Calculado para C12H24O3N3: m/z 258,1818; δH (CDCl3) 1,22 91H, m, CH2), 1,42 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,48 (1H, m, CH2), 1,67 (2H, m, CH2), 1,78 (1H, m, CH), 2,80 (1H, m, CH2), 2,99, 3H, m, CH2), 3,59 (1H, m, CH2O 3,69 (1H, m, CH2), 4,76 (2H, m a, CONH2) y 4,98 ppm (1H, m a, NH); δC (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 24,0, 28,3, 43,2, 45,1, 47,8; CH: 36,5; C: 79,4, 156,3, 158,5.
30
B. 3-(AMINOMETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA
Se disolvió 3-(terc-Butoxicarbonilaminometil)piperidin-1-carboxamida (150 mg, 0,583 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 241, Etapa A anteriormente) en metanol (3 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. al 10 % en 1,4-dioxano (7,9 ml) y la mezcla se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con metanol y se 5 añadió resina BioRad AG1-X8 (forma OH-) hasta que el pH fue básico. La resina se retiró por filtración, se lavó con metanol, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (15 × 2 cm) usando diclorometano seguido de (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 15 %-diclorometano como eluyente para proporcionar la 3-(aminometil)piperidin-1-carboxamida (80 mg, 87 %): BAREM: m/z 158,1 (MH+); BARAREM: m/z 158,1294 (MH+). Calculado para C7H16N3O: m/z 158,1293; δH (CDCl3 + gota de CD3OD) 1,20 (1H, m, CH2), 1,48 10 (1H, m, CH2), 1,60 (1H, m, CH), 1,68 (1H, m, CH2), 1,83 (1H, m, CH2), 2,64 (m a, 2H, -CH2NH2), 2,82 (1H, m, CH2), 3,02 (1H, m, CH2), 2,98 (2H, m, CH2), 3,70 (1H, m, -CH2NH2), 3,78 (1H, m, -CH2NH2) y 5,24 ppm (1H, s a, NH); δC (CDCl3 + gota de CD3OD) CH2: 24,1, 28,6, 44,0, 44,8, 47,9; CH: 38,3; C: 159,0.
EJEMPLO PREPARATIVO 242: 15
3-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA
20
A. 3-(2-terc-BUTOXICARBONILAMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA
Se disolvió 3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidina (500 mg, 2,19 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) y se 25 añadió isocianato de trimetilsililo (2,96 ml, 21,9 moles). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a 25 ºC durante 3,35 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (15 × 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 5 %-diclorometano como eluyente para proporcionar 3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida (417,7 mg, 70 %): BAREM: m/z 272,0 (MH+); 30 BARAREM: m/z 272,1979 (MH+). Calculado para C13H26O3: m/z 272,1974; δH (CDCl3) 1,16 (1H, m, CH2), 1-30-1,60 (5H, m, CH/CH2), 1,46 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,68 (1H, m, CH2), 1,84 (1H, m, CH2), 2,54 (1H, dd, CH2), 2,73 (1H, m, CH2), 3,08 (1H, m, CH2), 3,42 (1H, m, CH2), 4,02 (1H, m, CH2), 4,10 (1H, m, CH2), 4,84 (1H, m, NH) y 4,96 ppm (2H, m a, CONH2); δC (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 25,2, 31,7, 34,9, 37,3, 44,6, 50,3; CH: 32,9; C: 79,5, 156,4, 158,2. 35
B. 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA
40
Se disolvió 3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida (392,7 mg, 1,45 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 242, Etapa A anteriormente) en metanol (7,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10 % en 1,4-dioxano (19,5 ml). La mezcla se agitó a 25 ºC durante 1,25 h. La mezcla se diluyó con metanol y se añadió resina BioRad AG1-X8 (forma OH-) hasta que el pH fue básico. La resina se retiró por filtración, se lavó con metanol, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30 × 2,5°cm) 45
usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 15 %-diclorometano como eluyente para proporcionar 3-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxamida (233 mg, 94 %): BAREM: m/z 172,1 (MH+); BARAREM: m/z 172,1444 (MH+). Calculado para C8H18N3O requiere: m/z 172,1450; δH (CDCl3 + CD3OD al 3 %) 1,14 (1H, m, CH2), 1,40 (2H, m, CH2), 1,49 (1H, m, CH), 1,58 (1H, m, CH2), 1,69 (1H, m, CH2), 1,85 (1H, m, CH2), 2,55 (1H, m, CH2), 2,67 (5H, m, CH2/NH2), 2,76 (1H, m, CH2), 2,84 (1H, m, CH2) y 3,82 ppm (2H, m, CONH2); δC (CDCl3 + CD3OD al 3 %) CH2: 24,8, 5 30,9, 36,6, 38,9, 44,9, 50,0; CH: 33,4.
EJEMPLO PREPARATIVO 243:
4-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA 10
A. 4-(2-terc-BUTOXICARBONILAMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA
15
Se disolvió 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidina (500 mg, 2,19 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) y se añadió isocianato de trimetilsililo (2,96 ml, 21,9 mmoles). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a 25 ºC durante 3,25 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa 20 orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (15 × 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 5 %-diclorometano como eluyente para proporcionar 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida (308,2 mg, 52 %): BAREM: m/z 272,0 (MH+); BARAREM: m/z 272,1965 (MH+). Calculado para C13H26O3N3: m/z 272,1974; δH (CDCl3) 1,20 (2H, m, CH2), 1,47 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,45-1,55 (3H, m, CH/CH2), 1,75 (2H, m, CH2), 2,82 (2H, m, CH2), 3,19 (2H, m, CH2), 3,96 (2H, m, 25 CH2), 4,64 (2H, m, CH2) y 4,70 ppm (1H, m a, NH); δC (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 31,8, 31,8, 36,7, 38,0, 44,5, 44,5; CH: 33,4; C: 79,2, 156,7, 158,1.
A. 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA
30
Se disolvió 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida (283,3 mg, 1,04 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 243, Etapa A anteriormente) en metanol (5,4 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10 % en 1,4-dioxano (14,2 ml) y la mezcla se agitó a 25 ºC durante 1,25 h. La mezcla se diluyó con metanol 35 y se añadió resina BioRad AG1-X8 (forma OH-) hasta que el pH fue básico. La resina se retiró por filtración, se lavó con metanol, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30 × 2,5°cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 15 %-diclorometano como eluyente para proporcionar el 3-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxamida (170 mg, 95 %): BAREM: m/z 172,1 (MH+); BARAREM: m/z 172,1442. Calculado para C8H18N3O requiere: m/z 172,1450; δH (CDCl3 + CD3OD al 3 %) 1,16 (2H, m, CH2), 1,43 (2H, m, CH2), 40 1,52 (1H, m, CH), 1,70 (2H, m, CH2), 2,70-2,85 (8H, m, CH2) y 3,92 ppm (2H, m, CONH2); δC (CDCl3 + CD3OD al 3 %) CH2: 31,9, 31,9, 39,0, 39,7, 44,4, 44,4; CH: 33,5; C: 158,7.
EJEMPLO PREPARATIVO 244:
45
3-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
A. 3-(BROMOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
5
Se disolvió 3-(hidroximetil)-1-metilpiperidina (2 g, 15,5 mmoles) en acetonitrilo anhidro (32 ml) y se añadió piridina anhidra (2,02 ml, 24,8 mmoles) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió dibromotrifenilfosforano (8,49 g, 20,2 mmoles) a 0 ºC y la mezcla se dejó calentar a 25 ºC y se agitó durante 94 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (30 × 5 cm) usando elución por gradiente 10 con diclorometano, éter dietílico al 35 % en diclorometano y metanol al 5-10 % en diclorometano como eluyente para proporcionar 3-(bromometil)-1-metilpiperidina (3,13 g, 100 %): BAREM: m/z 192,1 (MH+); δH (CDCl3) 1,52 (1H, m, CH2), 1,99 (2H, m, CH2), 2,43 (1H, m, CH2), 2,75 (2H, m, CH2), 2,82 (1H, m, CH), 2,86/2,88 (3H, s, NCH3), 3,42/3,49 (2H, dd, -CH2Br) y 3,56 ppm (2H, m, CH2); δC (CDCl3) CH3: 44,3; CH2: 22,1, 26,6, 35,4, 54,8, 58,2; CH: 34,6.
15
A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
Se disolvieron 3-(bromometil)-1-metilpiperidina (1,5 g, 7,81 mmoles) (del Ejemplo Preparativo 244, Etapa A anterior) 20 y di-terc-butiliminodicarboxilato (1,697 g, 7,81 mmoles) en acetonitrilo anhidro (25 ml). Se añadieron carbonato de cesio (5,1 g, 15,6 mmoles) y yoduro de litio (52 mg, 0,391 mmoles) y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 20 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (30 × 5 cm) usando metanol al 3 % en diclorometano como eluyente para proporcionar 25 3-(di-terc-butoxicarbonilamino)-1-metilpiperidina (1,331 g, 52 %): BAREM: m/z 329,2 (MH+); BARAREM: m/z 329,2438 (MH+). Calculado. para C17H33N2O4: m/z 329,2440; δH (CDCl3) 1,10 (1H, m, CH2), 1,54 (18H, s, -COOC(CH3)3), 1,86 (2H, m, CH2), 2,01 (1H, m, CH2), 2,19 (1 H m, CH), 2,34 (2H, m a, CH2), 2,59 (3H,-NCH3), 3,19 (2H, m, CH2) y 3,52/3,52 ppm (2H, -CH2N-); δC (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 47,2; CH2: 25,4, 28,3, 50,4, 56,8, 60,8; CH: 37,2; C: 83,0, 83,0, 153,5, 153,5. 30
A. 3-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
35
Se disolvió 3-(di-terc-butoxicarbonilamino)-1-metilpiperidina (500 mg, 1,52 mmoles) (del Ejemplo Preparativo 244, Etapa B anterior) en metanol (7,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10 % (v/v) en 1,4-dioxano (19,75 ml). La solución se agitó a 25 ºC durante 0,5 h. Se añadió metanol (300 ml), seguido de resina BioRad AG1-X8 (forma OH-) hasta que el pH fue de ~10. La resina se retiró por filtración y se lavó con metanol (200 ml, 2 veces). Los eluatos combinados se evaporaron a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30 40 × 2,5°cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 10 %-diclorometano como eluyente para proporcionar 3-(aminometil)-1-metilpiperidina (69,2 mg, 35 %): BAREM: m/z 129,1 (MH+); BARAREM: m/z 129,1392 (MH+). Calculado para C7H17N2: m/z 129,1392; δH (CDCl3) 0,90 (2H, m, CH2), 1,65 (2H, m, CH2), 1,72 (1H, m, CH), 1,79 (1H, m, CH2), 1,91 (1H, m, CH2), 2,30 (3H, s, -NCH3), 2,64 (2H, m, CH2), 2,82 (1H, m, -CH2NH2) y 2,92 ppm (1H, m, -CH2NH2); δC (CDCl3) CH3: 46,7; CH2: 25,2, 28,0, 46,3, 56,4, 60,3; CH: 39,9. 45
EJEMPLO PREPARATIVO 245:
4-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
50
A. 1-METILISONIPECOTAMIDA
Se disolvió isonipecotamida (10 g, 78,0 mmoles) en agua destilada (100 ml) y se añadió formaldehído acuoso al 37 % (7,6 ml, equivalente a 2,81 g de HCHO, 93,6 mmoles). Se añadió Pd-C al 10 % húmedo (8 cucharillas 5 espátula) en atmósfera de argón y la mezcla se hidrogenó a 25 ºC y 0,34 MPa durante 43 h. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite y éste último se lavó con agua y metanol. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60 × 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 8 %-10 %-20 %-diclorometano como eluyente para proporcionar 1-metilisonipecotamida (7,15 g, 64 %): BAREM: m/z 143,1 (MH+); BARAREM: m/z 143,1184 (MH+). Calculado para 10 C7H15N2O: m/z 143,1184; δH (d6-DMSO) 1,50/1,57 (4H, m, CH2), 1,76/1,94 (4H, m, CH2), 2,10 (3H, s, -NCH3), 2,72 (1H, m, CH) y 6,68/7,18 ppm (2H, m, CONH2); δC (d6-DMSO) CH3: 41,2; CH2: 28,5, 28,5, 54,9, 54,9; CH: 46,2; C: 176,7.
B. 4-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA 15
Se disolvió 1-metilisonipecotamida (6,75 g, 47,5 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 245, Etapa A anteriormente) en THF anhidro (350 ml) y la mezcla resultante se añadió en porciones a una 20 suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (1,8 g, 47,5 mmoles) en THF anhidro (100 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min y después se calentó a 66 ºC durante 25 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua destilada (1,88 ml) gota a gota a la mezcla agitada a 0 ºC, seguida de hidróxido de sodio acuoso al 20 % (1,42 m) y después agua destilada (6,75 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con THF y diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad y se 25 sometieron a cromatografía en una columna de gel de sílice (30 × 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 15 %-20 %-diclorometano como eluyente para proporcionar 4-(aminometil)-1-metilpiperidina (0,678 g, 11 %): BAREM: m/z 129,1 (MH+); BARAREM: m/z 129,1389 (MH+). Calculado para C7H17N2: m/z 129,1392; δH (d6-DMSO): 2,08 ppm (3H, s, -NCH3); δC (d6-DMSO): CH3: debajo de los picos de DMSO; CH2: 29,6, 29,6, 46,7, 55,2, 55,2; CH: 46,2. 30
EJEMPLO PREPARATIVO 246:
3-(AMINOMETIL)BENZONITRILO
35
A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINO)BENZONITRILO
40
Se disolvieron 3-(bromometil)benzonitrilo (5 g, 25,5 moles) y di-terc-butiliminodicarboxilato (5,54 g, 25,5 mmoles) en THF anhidro (50 ml) y se añadieron carbonato de cesio (16,62 g, 25,5 mmoles) y yoduro de litio (170,5 mg, 1,275 mmoles). La mezcla se agitó a 70 ºC durante 22 h y la reacción se trató como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 89, Etapa B anteriormente. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (60 45
× 5 cm) usando acetato de etilo al 5 % en hexano como eluyente para proporcionar 3-(di-terc-butoxicarbonilamino)benzonitrilo (7,39 g, 87 %): BAREM: m/z 333,2 (MH+); BARAREM: m/z 333,1815 (MH+); Calculado para C18H25N2O4: m/z 333,1814; δH (CDCl3) 1,52 (18H, s, -COOC(CH3)3), 4,84 (2H, s, CH2), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,60 (2H, m, Ar-H) y 7,65 ppm (1H, m, Ar-H); δC (CDCl3) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH2: 48,4; CH: 129,2, 131,0, 131,0, 131,9; C: 83,2, 83,2; 112,5, 118,8, 140,1, 152,5, 152,5. 5
B. 3-(AMINOMETIL)BENZONITRILO
10
Se disolvió 3-(di-terc-butoxicarbonilamino)benzonitrilo (2 g, 6,0 mmoles) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 246, Etapa A anteriormente) en metanol (30 ml) y se añadió (ácido sulfúrico conc. al 10 % en 1,4-dioxano) al 10 % (v/v) (79 ml). La solución se agitó a 25 ºC durante 0,25 h y se trató como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 89, Etapa C anteriormente). El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (15 × 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 3 %-diclorometano como eluyente para 15 proporcionar el compuesto del título (651,4 mg, 82 %): BAREM: m/z 133,1 (MH+); BARAREM: m/z 133,0762 (MH+). Calculado para C8H9N2: m/z 133,0766; δH (CDCl3) 2,57 (2H, s, -CH2NH2), 3,92 (2H, s,-CH2NH2), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,57 (2H, m, Ar-H) y 7,64 ppm (1H, m, Ar-H); δC (CDCl3) CH2: 45,2; CH: 129,4, 130,7, 130,7, 131,8; C: 112,4, 118,8, 143,8.
20
EJEMPLO PREPARATIVO 247:
4-(AMINOMETIL)BENZONITRILO
25
A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)BENZONITRILO
30
Se disolvieron 4-(bromometil)benzonitrilo (5 g, 25,5 mmoles) y di-terc-butiliminodicarboxilato (5,54 g, 25,5 mmoles) en THF anhidro (50 ml) y se añadieron carbonato de cesio (16,62 g, 25,5 mmoles) y yoduro de litio (170,5 mg, 1,275 mmoles). La mezcla se agitó a 70 ºC durante 23 h y la reacción se trató como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 244, Etapa B anteriormente. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (50 × 5 cm) usando acetato de etilo al 5 % en hexano como eluyente para proporcionar 4-(di-terc-35 butoxicarbonilaminometil)benzonitrilo (7,07 g, 83 %): BAREM: m/z 333,2 (MH+); BARAREM: m/z 333,1816 (MH+). Calculado para C18H25N2O4: ml, 333,1814; δH (CDCl3) 1,45 (18H, s, -COOC(CH3)3), 4,81 (2H, s, CH2), 7,37 (2H, d, Ar-H) y 7,62 ppm (2H, d, Ar-H); δC (CDCls) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH2: 49,2; CH: 127,8, 127,8, 132,3, 132,3; C: 83,2, 83,2, 111,1, 118,9, 144,1, 152,4, 152,4.
40
B. 4-(AMINOMETIL)BENZONITRILO
Se disolvió 4-(di-terc-butoxicarbonilaminometil)benzonitrilo (2 g, 6,0 mmoles) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 247, Etapa A anteriormente) en TFA (4 ml) y la solución se agitó a 25 ºC durante 0,25 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con hidróxido de sodio 1 N. La capa orgánica se secó 5 (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (15 × 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10 % en metanol) al 3 %-diclorometano como eluyente para proporcionar 4-(aminometil)benzonitrilo (108 mg, 68 %): BAREM: m/z 133,1 (MH+); BARAREM: m/z 133,0764 (MH+). Calculado para C8H9N2: m/z 133,0766; δH (CDCl3) 2,04 (2H, s, -CH2NH2), 3,89 (2H, s, -CH2NH2), 7,40 (2H, d, Ar-H) y 7,59 ppm (2H, d, Ar-H); δC (CDCl3) CH2: 45,7; CH: 127,8, 127,8, 132,4, 132,4; C: 110,6, 118,9, 148,0. 10
EJEMPLO PREPARATIVO 248
A una solución de (1S,2S)-2-benciloxiciclopentil amina (1,5 g, 7,84 mmol) en MeOH (50 ml) a ta se le añadió Pd/C al 15 10 % (humedad del 50 %, 1,0 g) seguido de la adición gota a gota de HCl conc. (0,7 ml). La mezcla se agitó en un globo de H2 durante 14 h y el catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavó con MeOH (10 ml, 2 veces) y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 0,97 g (90 %) de un semisólido de color amarillo; M+H (base libre) = 102.
20
EJEMPLOS PREPARATIVOS 249-251
De forma análoga al Ejemplo Preparativo 248, las cicloalquil aminas protegidas con bencilo (Columna 2) se convirtieron en los derivados de clorhidrato de aminocicloalcanol deseados (Columna 3) que se enumeran en la Tabla 17. 25
TABLA 17
- Ej.
- Columna 2 (Amina) Columna 3 (Método de escisión) COMPUESTO M+H
- 249
- M+H = 102 (base libre)
- 250
- M+H = 116 (base libre)
- 251
- M+H = 116 (base libre)
EJEMPLO PREPARATIVO 252 30
A una solución de éster (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. (1999), 64, 330) (0,5 g, 2,43 mmol) en THF (8 ml) a 0 ºC se le añadió LiAlH4 (0,37 g, 9,74 mmol) en una porción. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h y se enfrió a 0 ºC. La mezcla se trató secuencialmente con H2O (1 ml), NaOH 1 M (1 ml) y H2O (3 ml). Se añadió 5 CH2Cl2 (10 ml) a la mezcla que se agitó vigorosamente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite que se lavó generosamente con CH2Cl2 (5 ml, 3 veces). El filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 0,41 g (85 %) de un sólido de color amarillo/naranja. M+H =142.
EJEMPLO PREPARATIVO 253: 10
Etapa A:
15
A una solución de clorhidrato de éster metílico de L-prolina (0,50 g, 3,0 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0 ºC se le añadió Et3N (1,1 ml, 7,55 mmol) seguido de TFAA (0,56 ml, 3,92 mmol). La mezcla se agitó durante 12 h a ta y se añadió HCl 1 N (25 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución NaHCO3 sat. ac. (25 ml, 1 vez) y salmuera (25 ml, 1 vez). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,72 g (100 %) de un aceite de color amarillo. M+H = 226. El material en bruto se recogió 20 en la Etapa B sin purificación adicional.
ETAPA B:
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 253, Etapa A (0,68 g, 3,0 mmol) en THF (20 ml) 25 a 0 ºC se le añadió MeMgl (5,1 ml, 3,0 M en Et2O) gota a gota durante 10 min. La solución resultante se agitó durante 16 h a ta después de lo cual la mezcla se inactivó mediante la adición de solución NH4Cl sat. ac. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo resultante se agitó con EtOAc (100 ml) durante 45 min y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,68 g (100 %) de un aceite de color amarillo/naranja. M+H = 226. El material en bruto se recogió en la Etapa C sin purificación adicional. 30
ETAPA C:
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 253, Etapa B (0,68 g, 3,0 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió una solución de KOH (0,68 g, 12,1 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 12 h y a 35 ta durante 72 h después de lo cual la mezcla se concentró a sequedad. El residuo en bruto se suspendió en EtOAc (50 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 min y se filtró. Este procedimiento se repitió 2 veces más y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 128 mg (33 %) de un aceite de color granate/naranja. M+H = 130. Este material se utilizó sin purificación en la etapa de acoplamiento posterior.
40
EJEMPLO PREPARATIVO 254:
El aldehído se preparó de acuerdo con el procedimiento de Gupton (J. Heterocyclic Chem (1991), 28, 1281).
EJEMPLO PREPARATIVO 255
5
Usando el aldehído del Ejemplo Preparativo 254, se empleó el procedimiento de Gupton (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281) para preparar el aldehído del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 256 10
El aldehído del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ragan et. al. Synlett (2000), 8, 1172-1174.
15
EJEMPLO PREPARATIVO 257
La reacción del clorhidrato de ciclopentil guanidina conocido (Org. Lett. (2003), 5, 1369-1372) en las condiciones de 20 Ragan (Synlett (2000), 8, 1172-1174) proporcionó el aldehído del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 258
25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la bibliografía conocida Monatshefte fur Chemie (1973), 104, 1372-1382.
EJEMPLO PREPARATIVO 500 30
Se añadió piperidin-2-etanol (127 g, 980 mmol) en EtOH al 95 % (260 ml) a ácido (S)-(+)-canforsulfónico (228,7 g, 1,0 eq.) en EtOH al 95 % (150 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo. A la solución caliente se le añadió Et2O (600 ml) y la solución se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 3 días. Los cristales 5 resultantes se filtraron y se secaron al vacío (25 g): pf 173-173 ºC (bibl. 168 ºC). Después, la sal se disolvió en NaOH (3 M, 100 ml) y se agitó durante 2 horas y la solución resultante se extrajo con CH2Cl2 (100 ml, 5 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar (S)-piperidin-2-etanol (7,8 g) una porción del cual se recristalizó en Et2O: pf = 69-70 ºC (bibl. 68-69 ºC); [α]D = 14,09 º (CHCl3, c = 0,2). 10
EJEMPLO PREPARATIVO 501
15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 500, sustituyendo solamente por el ácido (R)-(-)-canforsulfónico, se preparó (R)-piperidin-2-etanol. (1,27 g): [α]D = 11,3 º (CHCl3, c = 0,2).
EJEMPLO PREPARATIVO 502
20
A un frasco a presión cargado con una solución de cis-(1R,2S)-(+)-2-(bencilamino)ciclohexanometanol (1 g, 4,57 mmol) en MeOH (35 ml) se le añadió Pd(OH)2 al 20 % en peso (0,3 g, humedad del >50 %) en una porción. La mezcla se agitó a 0,34 MPa de H2 en un aparato de hidrogenación Parr durante 12 h. La mezcla se purgó con N2 y 25 se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se lavó generosamente con MeOH (25 ml, 2 veces) y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 0,57 g (97 %) de un sólido de color blanco. M+H = 130.
EJEMPLO PREPARATIVO 503
30
Etapa A:
A una solución de aducto de 3-Br (1,1 g, 4,1 mmol) del Ejemplo Preparativo 142 en THF (40 ml) a 0 ºC se le añadió CH3SNa (0,32 g, 4,53 mmol) en una porción. La mezcla heterogénea se agitó durante 72 h a ta y la mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (30 ml) y las capas se 5 separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml, 1 vez) y se secó (Na2SO4). La capa orgánica se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,0 g (88 %) de un sólido de color amarillo. pf 150-152 ºC; M+H = 280. Este material se recogió en la Etapa B sin purificación adicional.
Etapa B: 10
A una solución de derivado de tiometilo (1,5 g, 5,37 mmol) de la Etapa A en dioxano/DIPEA (15 ml/4 ml) a ta se le añadió el amino alcohol (1,3 g, 8,06 mmol) del Ejemplo Preparativo 10. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando CH2Cl2/MeOH (30:1) como eluyente para proporcionar 1,8 g de producto (90 %) en forma de un sólido 15 cristalino de color amarillo. Pf 167-169 ºC; M+H = 373.
Etapa C:
A una solución de derivado de tiometilo (2,2 g, 5,92 mmol) de la Etapa B en CH2Cl2 (20 ml) a 0 ºC se le añadió MCPBA (1,53 g, 8,9 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0 ºC después de lo cual 20 se diluyó la mezcla con CH2Cl2 (20 ml) y NaHCO3 sat. ac. (15 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución NaHCO3 sat. ac. (15 ml) y salmuera (15 ml, 1 vez). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 2,0 g de un sólido de color marrón (87 %). Pf 181-183 ºC; M+H = 388.
25
EJEMPLO PREPARATIVO 504
El compuesto del título (racémico) se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 30 503 excepto por la sustitución por el clorhidrato de cis-hidroximetil-1-ciclohexilamina disponible en el mercado en la Etapa B.
EJEMPLO PREPARATIVO 505
35
Etapa A:
Mediante el tratamiento del derivado de tiometilo (2,0 g, 7,2 mmol) de la Etapa A del Ejemplo Preparativo 503 con 40 (S)-piperidin-2-etanol (1,2 g, 9,3 mmol) del Ejemplo Preparativo 500 en condiciones idénticas a las descritas en la Etapa B del Ejemplo Preparativo 503, se prepararon 0,90 g (34 %) del compuesto del título en forma de un semisólido. Pf 173-175 ºC. M+H = 372.
Etapa B:
Siguiendo el procedimiento de la Etapa C del Ejemplo Preparativo 503, el derivado de tiometilo (0,30 g, 0,81 mmol) se trató con MCPBA (0,21 g, 1,2 mmol) para proporcionar 0,31 g (99 %) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color amarillo. M+H = 388. 5
EJEMPLO PREPARATIVO 506
10
El compuesto del título (racémico) se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 505, excepto por la sustitución por el piperidin-2-etanol disponible en el mercado. M+H = 388.
EJEMPLO PREPARATIVO 507
15
Se agitó t-BuOK (112,0 g, 1,00 mol) en atmósfera de N2 en Et2O seco (3,0 l) en un matraz de 5 l equipado con un embudo de adición. Una mezcla de butironitrilo (69,0 g, 1,00 mol) y formiato de etilo (77,7 g, 1,05 mol) se añadió gota a gota durante 3 horas, después la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La 20 mezcla se enfrió a 0 ºC, se añadió AcOH (57 ml), la mezcla se filtró y el sólido se lavó con Et2O (500 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a temperatura ambiente en un rotavapor para proporcionar un aceite de color amarillo pálido (95,1 g). El aceite se disolvió en EtOH seco (100 ml), se añadió monohidrato de hidrazina al 99 % (48 ml), después se añadió AcOH (14 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante la noche. Los disolventes se evaporaron y el aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con CH2Cl2:NH3 7 N 25 en MeOH. Se obtuvieron 22,4 g (20 %) de 3-amino-4-etilpirazol en forma de un aceite transparente que solidificó tras dejarlo en reposo.
EJEMPLO PREPARATIVO 508
30
Etapa A:
Se agitaron el pirazol del Ejemplo Preparativo 507 (9,80 g) y malonato de dimetilo (45 ml) y se calentaron a reflujo en 35 atmósfera de N2 durante 3 horas. El exceso de malonato de dimetilo se evaporó en el vacío y el residuo se sometió a cromatografía con CH2Cl2:MeOH 15:1 para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (10,6 g, 57 %). CLEM: MH+ = 212.
Etapa B: 40
Se añadió MeOH seco (200 ml) en atmósfera de N2 a una mezcla de la amida de la Etapa A (11,9 g, 56,4 mmol) y metóxido de sodio (4,57 g, 84,6 mmol). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de N2 durante 5 horas, se enfrió a ta y se concentró. Se añadió HCl (20 ml). Los disolventes se evaporaron y el residuo se suspendió en H2O (300 ml). El sólido se retiró por filtración, se lavó sobre el filtro con 300 ml de H2O, 2 veces, y se secó en el vacío a 100 ºC. Se obtuvieron 7,40 g (73 %) de un sólido de color crema. CLEM: MH+ = 180. 5
Etapa C:
10
Se añadieron POCl3 (100 ml) y N,N-dimetilanilina (20 ml) en atmósfera de N2 a la dicetona de la Etapa B (7,70 g) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas en atmósfera de N2. Después, se enfrió a ta, se vertió cuidadosamente sobre 1 l de hielo picado y se extrajo con EtOAc (500 ml, 2 veces). Los extractos se lavaron con H2O (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía con CH2Cl2 para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (8,20 g, 90 %). CLEM: MH+ = 216. 15
EJEMPLO PREPARATIVO 508.10
20
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 508, sustituyendo solamente por el compuesto del Ejemplo Preparativo 1, se preparó el compuesto anterior. CLEM: MH+ = 228.
EJEMPLO PREPARATIVO 509
25
Una mezcla del dicloruro del Ejemplo Preparativo 508 (3,13 g, 14,5 mmol), la amina.HCl del Ejemplo Preparativo (3,00 g, 18,9 mmol), DIPEA (7,5 ml) y NMP seco (40 ml) además de dioxano seco (40 ml), se agitó a 60 ºC durante 4 días en atmósfera de N2. Los disolventes se retiraron por destilación en el vacío y el residuo se sometió a 30 cromatografía con EtOAc:MeOH 6:1 y después se volvieron a someter a cromatografía con CH2Cl2:MeOH 12:1. El sólido obtenido de este modo se suspendió en H2O (100 ml), se filtró, se lavó sobre el filtro con H2O (100 ml, 2 veces) y se secó en el vacío. Se obtuvo un sólido de color rosa pálido (2,37 g, 54 %). M+H = 304.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 510-516 35
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 509, sustituyendo solamente por las aminas de la Columna 2 de la Tabla 500 y los cloruros que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 500, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 500.
40
TABLA 500
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMPUESTO
- 510
- M+H = 316
- 512
- M+H = 318
- 513
- M+H = 318
- 514
- 515
- M+H = 332
- 516
EJEMPLO PREPARATIVO 517:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 184, sustituyendo solamente por las aminas de la Columna 2 de la Tabla 501, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de 5 la Tabla 501.
TABLA 501
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 COMPUESTO
- 518
- M+H = 422.1
- 519
EJEMPLO PREPARATIVO 520-521:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 192, sustituyendo solamente por los compuestos de la Columna 2 de la Tabla 502, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 5 3 de la Tabla 502.
TABLA 502
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 COMPUESTO
- 520
- M+H = 522,1
- 521
- M+H = 539,1
10
EJEMPLO PREPARATIVO 10-K:
Se añadió SOCl2 (18,5 ml) lentamente en atmósfera de N2 a una mezcla agitada del ácido (50,0 g, 218 mmol) y piridina (44,0 ml) en CH2Cl2 anhidro (60 ml). La mezcla se agitó a 25 ºC durante 20 min, después se añadieron ácido de Meldrum (35,0 g, 243 mmol) y DMAP (66,6 g, 546 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de N2 durante 1 h. Después, se añadió Et2O (2 l), la mezcla se lavó con HCl 1 M (500 ml, 3 veces), salmuera (500 ml) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (580 ml) y la 5 mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/EtOAc 10:1 como eluyente. Se obtuvo un aceite de color amarillo pálido (26,5 g, 43 %).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 10-K-40-K: 10
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 10-K, se prepararon los compuestos proporcionados en la Columna 2 de la Tabla 10-K.
15
TABLA 10-K
- Ej. Prep.
- Columna 2
- 20-K
- 30-K
- 40-K
EJEMPLO PREPARATIVO 100-K:
20
Una mezcla del b-cetoéster del Ejemplo Preparativo 10-K (20,0 g, 70,1 mmol) y 3-aminopirazol (5,40 g, 65,0 mmol) en tolueno anhidro (60 ml) se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de N2 durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH 20:1 como 25 eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanco (15,0 g, 73 %). CL-EM: 319 [M+H].
EJEMPLO PREPARATIVO 101-K 104-K:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 100-K, combinando 3-30 aminopirazol con los correspondientes β-cetoésteres, se prepararon los compuestos proporcionados en la Columna 2 de la Tabla 100-K.
TABLA 100-K
- Ej. Prep.
- Columna 2
- 101 -K
- 102-K
- 103-K
- 104-K
EJEMPLO PREPARATIVO 200-K:
5
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 100-K (12,50 g, 39,3 mmol), N,N-dimetilanilina (15,5 ml) y POCl3 (125 ml) se agitó a 25 ºC durante 4 días. El exceso de POCl3 se evaporó y el residuo se vertió en NaHCO3 saturado acuoso (600 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (200 ml, 3 veces), los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel 10 de sílice con CH2Cl2/EtOAc 8:1 como eluyente. Se obtuvo una cera de color amarillo pálido (9,41 g, 71 %). CL-EM: 337 [M+].
EJEMPLO PREPARATIVO 201-K 204-K:
15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 200-K, se prepararon los compuestos proporcionados en la Columna 2 de la Tabla 200-K.
TABLA 200-K
- Ej. Prep.
- Columna 2
- 201-K
- 202-K
- 203-K
- 204-K
EJEMPLO PREPARATIVO 300-K:
5
Una solución de NBS (4,03 g, 22,7 mmol) en CH3CN anhidro (40 ml) se añadió en atmósfera de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo Preparativo 200-K (7,63 g, 22,7 mmol) en CH3CN anhidro (60 ml) y CH2Cl2 (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/EtOAc 20:1 como eluyente. Se obtuvo una espuma sólida de color amarillo 10 pálido (9,20 g, 97 %). CL-EM: 417 [M+H].
EJEMPLO PREPARATIVO 301-K - 304-K:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 300-K, sustituyendo solamente 15 por los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 300-K, se prepararon los compuestos proporcionados en la Columna 3 de la Tabla 300-K.
TABLA 300-K
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3
- 301-K
- 302-K
- 303-K
- 304-K
EJEMPLO PREPARATIVO 303-K:
5
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 300-K, sustituyendo solamente por N-yodosuccinimida se preparó el compuesto anterior.
EJEMPLO PREPARATIVO 400-K: 10
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 300-K (8,00 g, 19,3 mmol) y MeONa (2,16 g, 40,0 mmol) en MeOH
anhidro (100 ml) se agitó durante 20 h. A continuación se añadió CH2Cl2 (200 ml), la mezcla se filtró a través de Celite, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/EtOAc 2:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanco (7,75 g, 98 %).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 401-K - 405-K: 5
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 400-K, sustituyendo solamente por el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 400-K, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 400-K.
10
TABLA 400-K
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3
- 401-K
- 402-K
- 403-K
- 404-K
- 405-K
EJEMPLO PREPARATIVO 500-K:
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 400-K (600 mg, 1,46 mmol), ácido 2-tienilborónico (230 mg, 1,80 mmol), Pd[PPh3]4 (160 mg, 0,14 mmol) y Na2CO3 (466 mg, 4,40 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y H2O (4 ml) se agitó y se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 20 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó 5 mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/EtOAc 2:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color amarillo pálido (355 mg, 59 %). CL-EM: 415 [M+].
EJEMPLOS PREPARATIVOS 501-511-K:
10
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 500-K, sustituyendo solamente por el ácido borónico apropiado, se prepararon los compuestos proporcionados en la Columna 2 de la Tabla 500-K.
TABLA 500-K
- Ej. Prep.
- Columna 2 DATOS
- 501-K
- CLEM: MH+ = 373
- 502-K
- CLEM: MH+ = 415
- 503-K
- CLEM: MH+ = 409
- 504-K
- CLEM: MH+ = 555
- 505-K
- CLEM: MH+ = 429
- 506-K
- 507-K
- CLEM: MH+ = 399
- 508-K
- CLEM: MH+ = 410
- 510-K
- CLEM: MH+ = 425
- 511-K
- CLEM: MH+ = 452
EJEMPLO PREPARATIVO 520-K:
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 400-K (1,23 g, 3,00 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1-H-pirazol (850 mg, 4,00 mmol), Pd[PPh3]4 (348 mg, 0,30 mmol) y Na2CO3 (1,27 g, 12,0 mmol) en 1,2-dimetoxietano (36 ml) y H2O (7,5 ml) se agitó y se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 20 h. Los 5 disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc/MeOH 20:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color naranja pálido (740 mg, 60 %). CL-EM: 413 [M+H].
EJEMPLO PREPARATIVO 530-K - 533-K:
10
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 520-K, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 530-K.
TABLA 530-K
- Ej. Prep.
- Columna 2 DATOS
- 530-K
- LC-EM: 429 [M+H].
- 531-K
- 532-K
- 533-K
EJEMPLO PREPARATIVO 550-K:
Una mezcla del compuesto del Ejemplo Preparativo 512-K (230 mg, 0,50 mmol), tributilfenilestaño (235 mg, 0,60 5 mmol) y Pd[PPh3]4 (58 mg, 0,05 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) se agitó en atmósfera de N2 a 90 ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/EtOAc 20:1 como eluyente. Se obtuvo una cera de color amarillo pálido (46 mg, 21 %). CL-EM: 433 [M+].
EJEMPLOS PREPARATIVOS 551-K - 552-K: 10
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 550-K, sustituyendo solamente por el reactivo de tributilestaño apropiado, se prepararon los compuestos proporcionados en la Columna 2 de la Tabla 550-K.
15
TABLA 550-K
- Ej. Prep.
- Columna 2 DATOS
- 551-K
- CLEM: MH+ = 371
- 552-K
- CLEM: MH+ = 416
EJEMPLO PREPARATIVO 600-K:
20
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 500-K (350 mg, 0,85 mmol), NH3 2,0 M en 2-propanol (7,5 ml) y NH4OH conc. acuoso (0,75 ml) se agitó en un recipiente a presión cerrado a 75 ºC durante 3 días. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH 50:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color amarillo pálido (143 mg, 42 %). CL-EM: 400 [M+]. 25
EJEMPLO PREPARATIVO 601-K - 615-K:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 600-K, sustituyendo solamente por los compuestos de la Columna 2 de la Tabla 600-K, se prepararon los compuestos proporcionados en la 30
Columna 3 de la Tabla 600-K.
TABLA 600-K
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 DATOS
- 601-K
- CLEM: MH+ = 359
- 602-K
- CLEM: MH+ = 400
- 603-K
- 604-K
- CLEM: MH+ = 540
- 605-K
- CLEM: MH+ = 414
- 606-K
- CLEM: M+ = 434
- 607-K
- CLEM: MH+ = 414
- 608-K
- CLEM: MH+ = 356
- 609-K
- CLEM: MH+ = 418
- 610-K
- CLEM: MH+ = 401
- 611-K
- CLEM: MH+ = 398
- 612-K
- CLEM: MH+ = 384
- 613-K
- CLEM: MH+ = 395
- 614-K
- CLEM: MH+ = 425
- 615-K
- CLEM: MH+ = 437
- 616-K
- 617-K
- 618-K
EJEMPLO PREPARATIVO 650-K:
5
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 201-K (100 mg, 0,37 mmol), NH3 2,0 M en 2-propanol (2,0 ml) y NH4OH conc. acuoso (0,2 ml) se agitó en un recipiente a presión cerrado a 50 ºC durante 2 días. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH 30:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanco (38 mg, 41 %). CL-EM: 257 [M+2H].
10
EJEMPLO PREPARATIVO 660-K:
Una mezcla del material de partida (2,16 g, 10,0 mmol), NH3 2,0 M en 2-propanol (50,0 ml) y NH4OH conc. acuoso 15 (10,0 ml) se agitó en un recipiente a presión cerrado a 50 ºC durante 2 días. Los disolventes se evaporaron, el sólido se suspendió en H2O (100 ml), se filtró, se lavó sobre el filtro con H2O (100 ml) y se secó en el vacío a 100 ºC. Se obtuvo un sólido de color ligeramente beige (1,80 g, 91 %).
EJEMPLO PREPARATIVO 661-K: 20
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 660-K, se preparó el compuesto que se proporciona a continuación.
25
EJEMPLO PREPARATIVO 662-K:
30
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo 660-K (600 mg, 3,05 mmol), la amina (837 mg, 4,50 mmol) y
NaHCO3 (756 mg, 9,00 mmol) en N-metilpirrolidona anhidra (4 ml) se agitó en atmósfera de N2 a 140 ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a 25 ºC, se añadió CH2Cl2 (15 ml) y la mezcla se filtró. Los disolventes del filtrado se retiraron por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/EtOAc 2:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanco (1,01 g, 95 %).
5
EJEMPLO PREPARATIVO 663-K:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 662-K, se prepararon los compuestos que se proporcionan a continuación.
10
CL-EM: 401 [M+H].
EJEMPLO PREPARATIVO 664-K: 15
Una solución de NBS (142 mg, 0,80 mmol) en CH3CN anhidro (5 ml) se añadió en atmósfera de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo Preparativo 662-K (400 mg, 0,90 mmol) en CH3CN anhidro (5 ml) y CH2Cl2 (5 ml). 20 La mezcla se agitó durante 18 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/tOAc 3:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanco (330 mg, 67 %).
EJEMPLO PREPARATIVO 665-K: 25
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 664-K, se preparó el compuesto que se proporciona a continuación.
30
EJEMPLO PREPARATIVO 700-K:
35
Una solución de Br2 (16 mg) en CH2Cl2 (0,5 ml) se añadió en atmósfera de N2 a una solución agitada del producto
del Ejemplo Preparativo 600-K (40 mg, 0,10 mmol) en t-BuNH2 (2,0 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/EtOAc 10:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanquecino (18 mg, 38 %). CL-EM: 480 [M+H].
EJEMPLO PREPARATIVO 701-712-K: 5
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 700-K, sustituyendo solamente por los compuestos de la Columna 2 de la Tabla 700-K, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 700-K.
10
TABLA 700-K
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 DATOS
- 701-K
- CLEM: MH+ =
- 702-K
- 703-K
- CLEM: MH+ =
- 704-K
- CLEM: M+ =
- 705-K
- CLEM: MH+ =
- 706-K
- CLEM: MH+ =
- 707-K
- CLEM: M+ = 479
- 708-K
- CLEM: M+ = 476
- 709-K
- CLEM: M+ = 462
- 710-K
- CLEM: M+ = 473
- 711-K
- CLEM: M+ = 503
- 712-K
- CLEM: M+H = 517
- 713-K
- 714-K
- 715-K
EJEMPLO PREPARATIVO 750-K:
5
Una solución de N-clorosuccinimida (23 mg, 0,17 mmol) en CH3CN anhidro (2 ml) se añadió en atmósfera de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo Preparativo 611-K (73 mg, 0,17 mmol) en CH3CN anhidro (2 ml). La mezcla se agitó durante 24 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/EtOAc como1:1 eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanco (54 mg, 68 %). CL-EM: 432 [M+]. 10
EJEMPLO PREPARATIVO 800-K:
A una solución de dicloruro (3,0 g, 16,0 mmol) preparado como se ha descrito anteriormente en THF (25 ml) se le añadió NaSMe (1,1 g, 16,0 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a ta y se concentró a 5 presión reducida. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (150 ml) y H2O (30 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó secuencialmente con H2O (30 ml, 2 veces) y salmuera (30 ml, 1 vez). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3,0 g (rendimiento del 94 %) de un sólido de color castaño. CL-EM: 200,1 [M+H], pureza del 99 %.
10
EJEMPLO PREPARATIVO 900-K:
El procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 800-K excepto porque parte del dicloruro mostrado 15 anteriormente (7,4 g, 27,7 mmol) preparado como se ha descrito anteriormente y NaSMe (2,1 g, 30,5 mmol), proporcionó 7,4 g (rendimiento del 96 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro. CL-EM: 278,1 [M+H], pureza del 95 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 1000-K: 20
A una solución del derivado de tiometilo del Ejemplo Preparativo 800-K (1,5 g, 7,5 mmol) en H2SO4 (9 ml) a 0 ºC se le añadió HNO3 al 60 % (4,5 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 0 ºC y durante 2 h a 25 ta. La mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados que contenía hielo (-15 g) y la mezcla heterogénea se agitó durante 45 min. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó secuencialmente con H2O (3 ml, 2 veces) y Et2O (3 ml, 2 veces). El precipitado se colocó en alto vacío para retirar los volátiles traza para proporcionar 1,1 g (60 %) de un sólido de color naranja. CL-EM: 245,0 [M+H], pureza del 90 %.
30
EJEMPLO PREPARATIVO 1100-K:
A una solución del derivado de tiometilo (0,20 g, 1,0 mmol) del Ejemplo Preparativo 800-K en CH2Cl2 (5 ml) a 0 ºC se 35 le añadió AlCl3 (0,70 g, 5,3 mmol) seguido de cloruro de benzoílo (0,40 ml, 3,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h a ta después de lo cual la mezcla se inactivó cuidadosamente a 0 ºC con NaHCO3 sat. ac. (3 ml). Se añadió CH2Cl2 (5 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5 ml, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml, 1 vez), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,27 g (rendimiento en bruto del 88 %) de un sólido de color marrón. CL-EM: 40 304,0 [M+H], pureza del 85 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 1200-K:
A una solución del derivado de tiometilo (0,4 g, 1,63 mmol) del Ejemplo Preparativo 1000-K en dioxano/DIPEA (7 ml/2 ml) a temperatura ambiente se le añadió (S)-(-)-3-(Boc-amino)pirrolidina (0,36 g, 1,96 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a reflujo durante 12 h y se enfrió a ta. La mezcla se filtró y se lavó con CH2Cl2 (2 ml, 2 5 veces) y Et2O (2 ml, 2 veces). El precipitado resultante se secó al vacío para proporcionar 0,57 g (rendimiento del 90 %) de un sólido de color amarillo. CL-EM: 395,1 [M+H], pureza del 90 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 1300-K:
10
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 1200-K usando derivado de tiometilo del Ejemplo Preparativo 1000 (66 mg, 0,27 mmol) y (S)-(-)-1-(Boc-amino)pirrolidina (65 mg, 0,35 mmol) para proporcionar 83 mg (rendimiento del 77 %) de un sólido de color amarillo. CL-EM: 395,1 [M+H], pureza del 99 %. 15
EJEMPLO PREPARATIVO 1400-K:
20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 1200-K usando el derivado de tiometilo (0,30 g, 1 mmol) del Ejemplo Preparativo 1100-K y (S)-(-)-1-(Boc-amino)pirrolidina (0,24 g, 1,3 mmol) para proporcionar 160 mg (rendimiento del 35 %) de un sólido de color amarillo. CL-EM: 454,1 [M+H], pureza del 60 %.
25
EJEMPLO PREPARATIVO 1500-K:
A una solución del aducto de tiometilo (0,17 g, 0,42 mmol) del Ejemplo Preparativo 1200-K en CH2Cl2 (2 ml) a 0 ºC 30 se le añadió MCPBA (0,11 g, 0,63 mmol) en una porción. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC y durante 1 h a ta después de lo cual se añadió una porción adicional de MCPBA (54 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a ta después de lo cual se añadieron CH2Cl2 (3 ml) y NaHCO3 sat. ac. (3 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5 ml, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (3 ml, 1 vez). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,17 35 (rendimiento en bruto del 98 %) de un sólido de color amarillo. Este material se usó directamente sin purificación adicional. CL-EM: 411,1 [M+H], pureza del 85 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 1600-K:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 1500-K usando el derivado de tiometilo (82 mg, 0,21 mmol) del Ejemplo Preparativo 1300-K para proporcionar 84 mg 5 (rendimiento del 98 %) de un sólido de color amarillo. Este material se usó directamente sin purificación adicional. CL-EM: 411,1 [M+H], pureza del 89 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 1700:
10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 1500-K usando el derivado de tiometilo (0,15 g, 0,33 mmol) del Ejemplo Preparativo 1400-K para proporcionar 152 mg (rendimiento del 98 %) de un sólido de color amarillo. Este material se usó directamente sin purificación adicional. 15 CL-EM: 470,1 [M+H], pureza del 40 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 1800-K:
20
A un tubo de presión cargado con una barra de agitación se le añadió el sulfóxido (0,15 g, 0,36 mmol) del Ejemplo Preparativo 1500-K seguido de NH3 2 M en IPA (4 ml) y NH4OH conc. (1 ml). El tubo se tapó y se calentó a 85 ºC y se agitó durante 14 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se colocó en alto vacío para retirar los volátiles traza. El producto en bruto se purificó mediante placas de cromatografía en capa 25 fina preparativa (1000 µM, 4 veces) usando una mezcla de CH2Cl2/MeOH 20:1 como eluyente para proporcionar 105 mg (rendimiento del 80 %) de un sólido de color amarillo/naranja. CL-EM: 364,2 [M+H], pureza del 99 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 1900-K:
30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 1800-K usando el derivado de tiometilo (60 mg, 0,15 mmol) del Ejemplo Preparativo 1600-K, para proporcionar 21 mg (rendimiento del 39 %) de un sólido de color blanquecino. CL-EM: 364,1 [M+H], pureza del 90 %. 35
EJEMPLO PREPARATIVO 2000-K:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 1800-K usando el derivado de tiometilo (140 mg, 0,30 mmol) del Ejemplo Preparativo 1700-K, para proporcionar 30 mg (rendimiento del 24 %) de un sólido cristalino de color amarillo. CL-EM: 423,1 [M+H], pureza del 93 %. 5
EJEMPLO PREPARATIVO 2100-K:
10
A un tubo de presión cargado con dicloruro (5 g, 26,7 mmol) y una barra de agitación se le añadió NH4OH conc. (110 ml). El tubo se selló y se calentó a 70 ºC. La mezcla se agitó durante 5 h, se enfrió a ta y se concentró a sequedad a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en H2O (70 ml), se filtró y el sólido se lavó con Et2O (100 ml). El material en bruto se secó a presión reducida para proporcionar 4,2 g (rendimiento del 93 %) de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación. CL-EM: 169,0 [M+H], pureza del 99 %. 15
EJEMPLO PREPARATIVO 2200-K:
20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 2100-K excepto por el uso del derivado de 3-bromo (2,0 g, 7,5 mmol) para proporcionar 1,7 g (rendimiento del 92 %) de un sólido de color blanco. Pf >215 ºC; CL-EM: 249,0 [M+H], pureza del 99 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 2300-K: 25
A una solución del aducto de 7-amino (4,2 g, 24,8 mmol) del Ejemplo Preparativo 2100-K en CH2Cl2 (50 ml) a ta se le añadieron Boc2O (5,9 g, 27,3 mmol) y DMAP (3,3 g, 27,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a ta 30 y se diluyó con CH2Cl2 (50 ml) y NaHCO3 sat. ac. (25 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (30 ml, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml, 1 vez), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante Eluato Ultrarrápido 40 M usando un gradiente de (1 l de CH2Cl2 a 2,5 l de MeOH al 1 % (NH3 7 M):CH2Cl2 para proporcionar 6,3 g (rendimiento del 95 %) de un sólido de color blanco. CL-EM: 269,0 [M+H], pureza del 99 %. 35
EJEMPLO PREPARATIVO 2400-K:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 2300-K, excepto por el uso del derivado de 3-bromo (2,0 g, 8,1 mmol) del Ejemplo Preparativo 2200-K, para proporcionar 2,5 g (rendimiento del 89 %) de un sólido de color blanco; CL-EM: 349,1 [M+H], pureza del 95 %. 5
EJEMPLO PREPARATIVO 2500-K:
10
A una solución de derivado de Boc (0,10 g, 0,37 mmol) del Ejemplo Preparativo 2300-K en dioxano/DIPEA (3 ml/0,5 ml) a ta se le añadió bencilamina (61 µl, 0,56 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a reflujo durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (placas 1000 µM, 4 veces) usando una mezcla 30:1 de CH2Cl2/MeOH como eluyente para proporcionar 65 mg (rendimiento del 52 %) de un sólido de color amarillo. CL-EM: 340,1 [M+H], pureza 15 del 99 %.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 2501-K - 2525-K:
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2500-K, pero sustituyendo por aminas disponibles 20 en el mercado, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 2500-K.
TABLA K-2500
- Ej. Prep.
- Columna 2 Columna 3 1. Rendimiento (%) 2. CL-EM
- 2501-K
- 1. 12 2. 368,1
- 2502-K
- 1. 30 2. 346,1
- 2503-K
- 1. 69 2. 463,1
- 2504-K
- 1. 98 2. 464,1
- 2505-K
- 1. 46 2. 449,1
- 2506-K
- 1. 72 2. 412,1
- 2507-K
- 1. 94 2. 419,2
- 2508-K
- 1. 90 2. 499,1
- 2509-K
- 1. 47 2. 420,1
- 2510-K
- 1. 57 2. 427,1
- 2511-K
- 1. 85 2. 525,1
- 2512-K
- 1. 80 2. 525,1
- 2513-K
- 1. 53 2. 494,1
- 2514-K
- 1. 49 2. 34,1
- 2515-K
- 1. 95 2. 499,1
- 2516-K
- 1. 54 2. 513,1
- 2517-K
- 1. 84 2. 513,1
- 2618-K
- 1. 79 2. 499,1
- 2519-K
- 1. 78 2. 513,1
- 2520-K
- 1. 82 2. 513,1
- 2521-K
- 1. 92 2. 513,1
- 2522-K
- 1. 12 2. 485,3
- 2523-K
- 1. 28 2. 525,1
- 2524-K
- 1. 30 2. 525,1
- 2525-K
- 1. 89 2. 511,3
EJEMPLO PREPARATIVO 2600-K:
5
A una solución del derivado de Boc (0,53 g, 1,27 mmol) del Ejemplo Preparativo 2507-K en MeOH (4 ml) a 0 ºC se le añadió KSCN (0,15 g, 1,52 mmol) seguido de Br2 (75 µl, 1,52 mmol). La mezcla se dejó calentar a ta, se agitó durante 12 h y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se suspendió en EtOAc (7 ml) y NaHCO3 sat. ac. (2 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (7 ml, 2 veces) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml, 1 vez), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a 10 presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando una mezcla 20:1 de CH2Cl2/MeOH como eluyente para proporcionar 0,37 g (rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: 476,3 [M+H] pureza del 99 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 2700-K: 15
A una solución del tiocianato (100 mg, 0,21 mmol) del Ejemplo Preparativo 2600-K en THF (2 ml) a 0 ºC se le añadió Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmol) seguido de la adición gota a gota de PhMgBr (1,0 M en THF, 1,26 ml). La mezcla se 20 agitó durante 12 h a ta y se trató con NH4Cl sat. ac. (2 ml) y CH2Cl2 (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5 ml, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 ml, 1 vez), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (placas 1000 µM, 4 veces) usando una mezcla 3:1 de hexanos/EtOAc como eluyente para proporcionar 66 mg (rendimiento del 60 %) de un semisólido de color amarillo. CL-EM: 527,1 [M+H], 25 pureza del 99 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 2800-K:
30
A una solución del tiocianato (100 mg, 0,21 mmol) del Ejemplo Preparativo 2600-K en MeOH (1,5 ml) a ta se le añadió PPh3 (55 mg, 0,21 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a reflujo, se agitó durante 12 h, se enfrió y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (placas 1000 µM, 4 veces) usando una mezcla 3:1 de hexanos/EtOAc como eluyente para proporcionar 66 mg 35 (rendimiento del 68 %) de un sólido de color blanco. CL-EM: 465,3 [M+H], pureza del 99 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 2900-K:
5
A una solución del tiocianato (0,15 g, 0,32 mmol) del Ejemplo Preparativo 2600-K en EtOH (2,5 ml) a ta se le añadió una solución 0,1 M de KH2PO4 (0,1 ml) seguido de DTT (0,19 g, 1,26 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a ta y se concentró a presión reducida. El semisólido resultante se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y se lavó secuencialmente con H2O (2 ml, 3 veces) y salmuera (2 ml, 3 veces). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,13 g (rendimiento en bruto del 90 %) de un semisólido de color 10 amarillo claro. Este material se recogió en bruto sin purificación.
EJEMPLO PREPARATIVO 3000-K:
15
A una solución del derivado de sulfhidrilo en bruto (80 mg, 0,18 mmol) del Ejemplo Preparativo 2900-K en DMF (1,5 ml) a 0 ºC se le añadió K2CO3 (73 mg, 0,53 mmol) seguido de bromoetanol (37 µl, 0,53 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 72 h a ta después de lo cual la mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y agua (2 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H2O (2 ml, 3 veces) y salmuera (2 ml, 3 veces). La capa orgánica 20 se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un semisólido de color amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (placas 1000 µM, 4 veces) usando una mezcla 1:1 de hexanos/EtOAc como eluyente para proporcionar 37 mg (rendimiento del 41 %) de un semisólido de color marrón claro. CL-EM: 495,1 [M+H], pureza del 99 %.
25
EJEMPLO PREPARATIVO 3100-K:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 2300-K 30 excepto por el uso del derivado de 3-nitro (0,20 g, 0,55 mmol) del Ejemplo Preparativo 1 800-K, para proporcionar 0,25 g (rendimiento del 97 %) de un semisólido de color amarillo. CL-EM: 464,3 [M+H], pureza del 99 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 3200-K:
35
A una solución del aducto de 3-nitro (70 mg, 0,15 mmol) del Ejemplo Preparativo 3100-K en MeOH (2 ml) a ta se le añadió Pd/C (10 %, 25 mg en seco). La mezcla se agitó en atmósfera de H2 (0,1 MPa) durante 12 h después de lo cual la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se lavó generosamente con MeOH (4 ml, 2 veces) y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 64 mg (rendimiento del 98 %) de un sólido de color rosa. CL-EM: 434,1 [M+H], pureza del 90 %. 5
EJEMPLO PREPARATIVO 3300-K:
10
A una solución del aducto de 3-amino (60 mg, 0,14 mmol) del Ejemplo Preparativo 3200-K en CH2Cl2 (3 ml) a 0 ºC se le añadió Et3N (29 µl, 0,21 mmol) seguido de AcCI (12 µl, 0,17 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h y se diluyó con salmuera (3 ml) y CH2Cl2 (3 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 ml, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (placas 1000 µM, 15 2 veces) usando una mezcla 20:1 de CH2Cl2/MeOH como eluyente para proporcionar 65 mg (rendimiento del 68 %) de un semisólido de color rosa. CL-EM: 476,1 [M+H], pureza del 99 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 3400-K:
20
A una solución del aducto de 3-amino (69 mg, 0,16 mmol) del Ejemplo Preparativo 3200-K en CH2Cl2 (1 ml)/AcOH (0,1 ml) a 0 ºC se le añadió 2-tiofenocarboxaldehído (18 µl, 0,19 mmol) seguido de NaB(OAc)3H (41 mg, 0,19 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h y se diluyó con NaOH 1 N (1 ml) y CH2Cl2 (3 ml). Las capas se 25 separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 ml, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (placas 1000 µM, 2 veces) usando una mezcla 30:1 de CH2Cl2/MeOH como eluyente para proporcionar 97 mg (rendimiento del 96 %) de un aceite de color marrón/naranja. CL-EM: 626,1 [M+H], pureza del 96 %. 30
EJEMPLO PREPARATIVO 3500-K:
35
A una solución del aducto de 3-amino (90 mg, 0,21 mmol) del Ejemplo Preparativo 3200-K en CH2Cl2 (1,5 ml) a 0 ºC se le añadió Et3N (32 µl, 0,31 mmol) seguido de PhNCO (27 µl, 0,25 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h y se diluyó con NaHCO3 sat. ac. (2 ml) y CH2Cl2 (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 ml, 3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 ml, 1 vez), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante 40 cromatografía en capa fina preparativa (placas 1000 µM, 2 veces) usando una mezcla 20:1 de CH2Cl2/MeOH como eluyente para proporcionar 110 mg (rendimiento del 95 %) de un sólido de color blanco. CL-EM: 553,1 [M+H], pureza del 99 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 3600-K:
A una solución del aducto de 3-H (0,15 g, 0,36 mmol) del Ejemplo Preparativo 2507-K en CH3CN (2 ml) a 0 ºC se le 5 añadió NCS (48 mg, 0,36 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante 3 horas a 0 ºC después de lo cual la mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (placas 1000 µM, 4 veces) usando una mezcla 2:1 de hexanos/EtOAc como eluyente para proporcionar 0,16 g (rendimiento del 98 %) de un semisólido de color amarillo claro. CL-EM: 453,1 [M+H], pureza del 83 %.
10
EJEMPLO PREPARATIVO 3700-K:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 3600-K 15 usando el derivado de 3-H (0,20 g, 0,55 mmol) del Ejemplo Preparativo 2507-K y NIS (0,13 g, 0,60 mmol) para proporcionar 0,25 g (rendimiento del 97 %) de un semisólido de color amarillo. CL-EM: 464,3 [M+H], pureza del 99 %.
EJEMPLO 100-K (no de acuerdo con la invención): 20
Se añadió TFA (0,3 ml) en atmósfera de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo Preparativo 700-K (18 mg, 0,04 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, el disolvente se evaporó y el residuo se 25 mezcló con Na2CO3 sólido (100 mg) y CH2Cl2/MeOH 10:1 (2,0 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de N2 durante 10 min, la solución se retiró y se cargó en una placa de TLC preparativa de gel de sílice, que después se desarrolló con CH2Cl2/NH3 7 N 10:1 en MeOH. Se obtuvo un sólido de color amarillo pálido (5 mg, 35 %). CL-EM: 380 [M+H]. Pf = 106-109 ºC. SCH 773943.
30
EJEMPLOS 101-K-123-K:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 100-K, sustituyendo solamente por los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 800-K, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 800-K. 35
TABLA 800-K
- Ej.
- Columna 2 Columna 2 DATOS
- 118-K
- CLEM: M+ = 376 pf = 95-98 ºC
- 123-K
- CLEM: M+ = 332 pf = 200-203 ºC
- 124-K
- 125-K
- 126-K
EJEMPLO 900-K:
5
Una solución de HCHO al 37 % (0,002 ml) en H2O (0,02 ml) se añadió en atmósfera de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo Preparativo 123-K (9 mg, 0,027 mmol) en THF anhidro (1 ml) y MeOH (0,3 ml) y después la mezcla se agitó en atmósfera de N2 a 25 ºC durante 5 h. Después, se añadió NaBH(OAc)3 (8 mg, 0,038 mmol) y la 5 mezcla se agitó durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice con CH2Cl2/NH3 7 N 10:1 en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanco (8 mg, 85 %). CL-EM: 346 [M+]. Pf = 92-95 ºC.
EJEMPLO PREPARATIVO 3800-K:
10
A una mezcla del aducto de 7-amino (65 mg, 0,19 mmol) del Ejemplo Preparativo 2500-K en CH2Cl2 (2 ml) a 0 ºC se le añadió TFA (1 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a ta y se concentró a presión reducida. El material en bruto se repartió entre EtOAc (5 ml) y se Na2CO3 sat. ac. (2 ml) y las capas se separaron. La capa 15 acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml, 2 veces) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 ml, 1 vez), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (placas 1000 µM, 4 veces) usando una mezcla 20:1 de CH2Cl2/MeOH (NH3 7 M) como eluyente para proporcionar 41 mg (rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color marrón. Pf 111-113 ºC; CL-EM: 240,0 [M+H], pureza del 98 %. 20
EJEMPLO PREPARATIVO 3900-K:
25
A una solución del aducto de 7-metoxi (0,10 g, 0,30 mmol) del Ejemplo Preparativo 402-K en AcOH a ta se le añadió morfolina (29 µl, 0,33 mmol) seguida de formaldehído al 40 % en H2O (1 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h después de lo cual la mezcla se concentró a presión reducida. El semisólido en bruto se repartió entre CH2Cl2 (5 ml) y NaHCO3 sat. ac. (3 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5 ml, 2 veces) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 ml, 1 vez), se secó 30 (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,11 g (rendimiento en bruto del 84 %) de un semisólido de color amarillo claro. CL-EM: 432,1 [M+H], pureza del 94 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 4000-K:
35
A un tubo de presión cargado con una barra de agitación se le añadió 7-metoxi (96 mg, 0,22 mmol) del Ejemplo Preparativo 3900-K seguido de NH3 2 M en IPA (2 ml) y NH4OH conc. (2 ml). El tubo se tapó y se calentó a 85 ºC y se agitó durante 14 h. La mezcla se enfrió a ta, se concentró a presión reducida y se colocó en alto vacío para eliminar los volátiles traza. El producto en bruto se purificó mediante placas de cromatografía en capa fina preparativa (1000 µM, 4 veces) usando una mezcla 10:1 de CH2Cl2/MeOH como eluyente para proporcionar 40 mg 5 (rendimiento del 43 %) de un semisólido de color amarillo. CL-EM: 417,1 [M+H], pureza del 89 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 4100-K:
10
El compuesto del título se preparó a partir del aducto de 7-cloro (2,6 g, 7,7 mmol) del Ejemplo Preparativo 200-K y NaSMe (0,65 g, 9,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 1 para proporcionar 2,6 g (rendimiento del 98 %) de un sólido de color blanco pálido. CL-EM: 349,1 [M+H], pureza del 98 %.
15
EJEMPLO PREPARATIVO 4200-K:
El compuesto anterior se preparó a partir del aducto de 7-tiometilo (1,1 g, 3,1 mmol) del Ejemplo Preparativo 4100-K 20 de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,70 g (rendimiento del 90 %) de un semisólido de color amarillo. CL-EM: 249,1 [M+H], pureza del 98 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 4300-K:
25
A una solución del aducto de tiometilo (1,3 g, 3,13 mmol) del Ejemplo Preparativo 4200-K en CH2Cl2 (20 ml) a 0 ºC se le añadió Et3N (0,65 ml, 4,7 mmol) seguido de CbzCl (0,48 ml, 3,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (15 ml) y se NaHCO3 sat. ac. (5 ml) y las capas se 30 separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 ml, 2 veces) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml, 1 vez), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando CH2Cl2 como eluyente para proporcionar 0,96 g (rendimiento del 80 %) de un aceite de color amarillo. CL-EM: 383,1 [M+H], pureza del 91 %.
35
EJEMPLO PREPARATIVO 4400-K:
A una solución del aducto de 7-tiometilo (0,29 g, 0,75 mmol) del Ejemplo Preparativo 4300-K en DMF (3 ml) a 0 ºC se le añadió POCl3 (0,10 ml, 1,1 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a ta y se agitó durante 12 h. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se trató con hielo-agua (2 ml) y CH2Cl2 (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 5 con CH2Cl2 (5 ml, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml, 1 vez). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,28 g (rendimiento del 91 %) de un sólido de color amarillo. CL-EM: 433,2 [M+H], pureza del 84 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 4500-K:
10
A una mezcla de bromuro de benciltrifenilfosfonio (0,64 g, 1,48 mmol) y NaH (59 mg, 1,48 mmol) en THF seco (3 ml) a ta se le añadió el aducto de tiometilo (0,21 g, 0,50 mmol) del Ejemplo Preparativo 4400-K. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2Cl2 (5 ml) y salmuera (2 ml). Las capas se 15 separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5 ml, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml, 1 vez). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (1000 µM, 2 veces) usando una mezcla 1:1 de hexanos/EtOAc como eluyente para proporcionar 100 mg (rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color naranja claro. 20
EJEMPLO PREPARATIVO 4600-K:
25
El compuesto del título se preparó a partir del aducto de 7-tiometilo (0,10 g, 0,21 mmol) del Ejemplo Preparativo 4500-K de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 1500-K para proporcionar 0,11 g (rendimiento cuantitativo) de un sólido de color amarillo. CL-EM: 501,3 [M+H], pureza del 63 %.
EJEMPLO PREPARATIVO 4700-K: 30
El compuesto del título se preparó a partir del aducto de 7-sulfóxido (0,11 g, 0,21 mmol) del Ejemplo Preparativo 4600-K de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 1800-K para proporcionar 83 mg (rendimiento del 40 %) de un sólido de color amarillo. CL-EM: 454,1 [M+H], pureza del 90 %. 5
Ejemplo 1400-K - 1500-K:
10
El compuesto preparado en el Ejemplo 118-K se separó en enantiómeros individuales mediante HPLC semipreparativa usando una columna ChiralPak OD (caudal = 9 ml/min) y un gradiente de hexanos:isopropanol 85:15 con dietilamina al 0,2 % a hexanos:solución de isopropanol 75:25 con dietilamina al 0,2 % como eluyente.
Ejemplo 1400-K (primer isómero en eluir, (R)): CLEM: M+ = 376. 15
Ejemplo 1500-K (segundo isómero en eluir, (S)): M+ = CLEM: 376:
20
Ejemplo 1600-K, Ejemplo 1700-K, Ejemplo 1800-K y en Ejemplo1900-K: Mediante un procedimiento similar, también pueden prepararse los siguientes compuestos:
25
ENSAYO: 5
ESTRUCTURAS DE BACULOVIRUS: Las ciclinas A y E se clonaron en pFASTBAC (Invitrogen) mediante PCR, con la adición de una secuencia GluTAG (EYMPME) en el extremo amino-terminal para permitir la purificación en columnas de afinidad anti-GluTAG. Las proteínas expresadas tenían un tamaño de aproximadamente 46 kDa (ciclina E) y 50 kDa (ciclina A). También se clonó CDK2 en pFASTBAC mediante PCR, con la adición de una etiqueta de 10 epítopo de hemaglutinina en el extremo carboxi-terminal (YDVPD-YAS). La proteína expresada tenía un tamaño de aproximadamente 34 kDa.
PRODUCCIÓN DE ENZIMAS: Se infectaron baculovirus recombinantes que expresaban ciclinas A, E y CDK2, en células SF9 a una multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) de 5, durante 48 horas. Las células se 15 recogieron mediante centrifugación a 1000 RPM durante 10 minutos. Los sedimentos que contenían ciclina (E o A) se combinaron con sedimentos de células que contenían CDK2 y se lisaron en hielo durante 30 minutos en cinco veces el volumen de sedimento de tampón de lisis que contenía Tris 50°mM pH 8,0, NP40 al 0,5 %, DTT 1°mM e inhibidores de proteasa/fosfatasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Las mezclas se agitaron durante 30-60 minutos para promover la formación de complejo ciclina-CDK2. Después, los lisados mezclados se 20 centrifugaron a 15000 rpm durante 10 minutos y el sobrenadante se conservó. Después, se usaron 5 ml de perlas anti-GluTAG (para un litro de células SF9) para capturar complejos ciclina-CDK2. Las perlas unidas se lavaron tres veces en tampón de lisis. Las proteínas se eluyeron competitivamente con tampón de lisis que contenía 100-200 ug/ml del péptido GluTAG. El eluato se dializó durante la noche en 2 litros de tampón cinasa que contenía Tris 50°mM pH 8,0, DTT 1°mM, MgCl2 10°mM, ortovanadato de sodio 100 uM y glicerol al 20 %. La enzima se almacenó 25 en alícuotas a -70 ºC.
ENSAYO DE CINASA IN VITRO: Se realizaron ensayos de cinasa CDK2 (ya sea dependiente de ciclina A o E) en placas de 96 pocillos de baja unión a proteínas (Corning Inc, Corning, Nueva York). La enzima se diluyó a una concentración final de 50 µg/ml en tampón cinasa que contenía Tris 50°mM pH 8,0, MgCl2 10°mM, DTT 1°mM y 30 ortovanadato de sodio 0,1°mM. El sustrato utilizado en estas reacciones era un péptido biotinilado derivado de la Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongeló sobre hielo y se diluyó a 2 µM en tampón cinasa. Los compuestos se diluyeron en DMSO al 10 % a las concentraciones deseables. Para cada reacción de cinasa, se mezclaron 20 µl de la solución de enzima 50 µg/ml (1 µg de enzima) y 20 µl de la solución de sustrato 1 µM, después, se combinaron con 10 µl de compuesto diluido en cada pocillo para los ensayos. La reacción de 35 cinasa se inició mediante la adición de 50 µl de ATP 4°µM y 1 µCi de 33P-ATP (de Amersham, Reino Unido). La reacción se dejó avanzar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de 200 µl de tampón de parada que contenía Triton X-100 al 0,1 %, ATP 1°mM, EDTA 5°mM y perlas de SPA recubiertas con estreptavidina 5 mg/ml (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Después, las perlas de SPA se capturaron en una placa de filtro GF/B de 96 pocillos (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un 40 recolector universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Las señales no específicas se eliminaron mediante el lavado de las perlas dos veces con NaCl 2 M, después, dos veces con NaCl 2 M con ácido fosfórico al 1 %. Después, la señal radiactiva se midió usando un contador de centelleo líquido de 96 pocillos TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).
45
DETERMINACIÓN DE LA CI50: Las curvas de dosis-respuesta se representaron a partir de los datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, a partir de diluciones en serie con factor de dilución 8 de los compuestos
inhibidores. La concentración del compuesto se representó frente al % de actividad cinasa, calculado mediante el CPM de las muestras tratadas dividido por el CPM de las muestras sin tratar. Para generar los valores de CI50, las curvas de dosis-respuesta se ajustaron después a una curva sigmoidea convencional y los valores de CI50 derivaron del análisis de regresión no lineal. Estas actividades cinasa se generaron mediante el uso de ciclina A o ciclina E usando el ensayo descrito anteriormente. 5
Claims (21)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 REIVINDICACIONES1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos de fórmula:5y10o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. - 2. El compuesto de la reivindicación 1, que es15o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
- 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento. 20
- 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. 25
- 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el queuna cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, están en una forma para la administración conuna cantidad de por lo menos un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto dijo un agente antineoplásico; 5en el que las cantidades del primer compuesto y dicho segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico.
- 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el tratamiento comprende además radioterapia.10
- 7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que dicho agente antineoplásico se selecciona entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5 fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, lonafarnib, 6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)quinolinona, monoclorhidrato de 4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-3-oxo-1-piperazinil]metil]-1H-imidazol-1-il]metil]benzonitrilo, (R)-2,3,4,5,-15 tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra el EGFR, gleevec, intron, ara-c, adriamicina, cytoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, 20 daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, desoxiconformicina, mitomicina-c, l-asparaginasa, tenipósido, 17α-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, 25 procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrozol, letrozol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina, avastin, herceptin, bexxar, velcade, zevalin, trisenox, xeloda, vinorelbina, porfímero, erbitux, liposomal, tiotepa, altretamina, melfalán, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestano, fulvestrant, ifosfamida, rituximab, cetuximab y campath.30
- 8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente uno o más agentes 35 antineoplásicos seleccionados entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5 fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, lonafarnib, 6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)quinolinona, monoclorhidrato de 4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-3-oxo-1-piperazinil]metil]-1H-imidazol-1-il]metil]benzonitrilo, (R)-2,3,4,5,-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-40 1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra el EGFR, gleevec, intron, ara-c, adriamicina, cytoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, 45 desoxiconformicina, mitomicina-c, l-asparaginasa, tenipósido, 17α-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrozol, letrozol, capecitabina, reloxafina, 50 droloxafina, hexametilmelamina, avastin, herceptin, bexxar, velcade, zevalin, trisenox, xeloda, vinorelbina, porfímero, erbitux, liposomal, tiotepa, altretamina, melfalán, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestano, fulvestrant, ifosfamida, rituximab, cetuximab y campath.
- 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad 55 seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas.
- 11. El compuesto de la reivindicación 4, en el queuna cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato 60 farmacéuticamente aceptables del mismo, están en una forma para la administración conuna cantidad de temozolomida;en el que las cantidades del primer compuesto y dicha temozolomida dan como resultado un efecto terapéutico.
- 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que el tratamiento comprende además radioterapia. 65
- 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo y (ii) temozolomida.
- 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de una enfermedad 5 seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas.
- 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento del cáncer.10
- 16. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
- 17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en:15cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas;leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma de células del manto, mieloma y 20 linfoma de Burkett;leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;fibrosarcoma, rabdomiosarcoma;cáncer de cabeza y cuello, linfoma de células del manto, mieloma;astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; 25melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
- 18. El compuesto de la reivindicación 16, en el queuna cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato 30 farmacéuticamente aceptables del mismo, están en una forma para la administración conuna cantidad de por lo menos un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antineoplásico;en el que las cantidades del primer compuesto y dicho segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico.35
- 19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el tratamiento comprende además radioterapia.
- 20. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el agente antineoplásico se selecciona entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5 fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, 40 lonafarnib, 6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)quinolinona, monoclorhidrato de 4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-3-oxo-1-piperazinil]metil]-1H-imidazol-1-il]metil]benzonitrilo, (R)-2,3,4,5,-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra el EGFR, gleevec, intron, ara-c, adriamicina, cytoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, 45 carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, desoxiconformicina, mitomicina-c, l-asparaginasa, tenipósido, 17α-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, 50 triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrozol, letrozol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina, avastin, herceptin, bexxar, velcade, zevalin, trisenox, xeloda, vinorelbina, porfímero, erbitux, liposomal, tiotepa, altretamina, melfalán, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestano, fulvestrant, 55 ifosfamida, rituximab, cetuximab y campath.
- 21. El compuesto de la reivindicación 16 en el que (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo están en una forma para la administración con (ii) temozolomida. 60
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2012
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