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ES2572105T3 - Compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina, su método de preparación, su composición farmacéutica y su uso - Google Patents

Compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina, su método de preparación, su composición farmacéutica y su uso Download PDF

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ES2572105T3
ES2572105T3 ES14760712T ES14760712T ES2572105T3 ES 2572105 T3 ES2572105 T3 ES 2572105T3 ES 14760712 T ES14760712 T ES 14760712T ES 14760712 T ES14760712 T ES 14760712T ES 2572105 T3 ES2572105 T3 ES 2572105T3
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Spain
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oxa
azabicyclo
cancer
octanyl
substituted
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Jingkang Shen
Ke Yu
Tao Meng
Lanping Ma
Arie Zask
Lanfang Meng
Xin Wang
Yiyi Chen
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Fudan University
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Shandong Luoxin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fudan University
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Shandong Luoxin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina representado por la fórmula (Ia), el isómero, la sal farmacéuticamente aceptable, el éster, el profármaco o el solvato del mismo: donde, R1 y R2 son cada uno independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, o NRARB, y al menos uno de R1 y R2 es 3-10 oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo; donde, RA y RB son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C6 o halógeno, o alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, o RA y RB, junto con el N al que están unidos, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos de anillo que está no sustituido o sustituido con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno es un anillo de piperidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperazina, un anillo de N-metilpiperazina, un anillo de homomorfolina, un anillo de homopiperazina; y R3 es fenilo o piridilo no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes, donde el sustituyente es halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo C1-C7 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C7, halógeno o hidroxi; alcoxi C1-C7; -NHS(>=O)2alquilo C1-C7; -NH2; arilamino C5-C6; alquilamino C1-C7; di(alquil C1-C7)amino; -C(O)NH2; o -C(O)NHalquilo C1-C3.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina, su método de preparación, su composición farmacéutica y su uso
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la química farmacéutica. Específicamente, la presente invención se refiere a una clase de compuestos de piridopirimidina o pirimidopirimidina, sus isómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres, sus profármacos o sus solvatos de los mismos, un método para su preparación, la composición farmacéutica que comprende los mismos y su uso en la preparación de un inhibidor de mTOR. Este compuesto o su composición farmacéutica como el inhibidor de mTOR se puede usar para tratar una enfermedad o afección provocada por la disfunción de rutas de señalización de PI3K-AKT-mTOR.
Antecedentes
La investigación en los últimos años muestra que las rutas de señalización de PI3K-AKT-mTOR representan un papel clave en el crecimiento, la proliferación, la invasión y la metástasis de células tumorales, y el bloqueo de las rutas de señalización de PI3K-AKT-mTOR en las células puede inhibir la proliferación de células tumorales, e incluso promover la apoptosis de células tumorales. En diversos tipos de tumores humanos, algunas proteínas clave en las rutas de señalización de PI3K-AKT-mTOR se pueden activar excesivamente, debido a mutación o amplificación de genes codificantes, por ejemplo, la mutación o la amplificación de la tirosina cinasa receptora aguas arriba, la mutación o la amplificación del gen PIK3CA que codifica la subunidad catalítica p110a en diversas células tumorales, la sobreactivación de Akt y PDK1 y la eliminación general en el regulador negativo PTEN.
La diana en mamíferos de la rapamicina, mTOR, que es uno de los sustratos más importantes para Akt, es una serina/treonina proteína cinasa no clásica de la familia de cinasas relacionadas con fosfatidilinositol 3-cinasa (PIKK). La ruta de señalización de mTOR puede regular un gran número de procesos vitales al integrar las señales que se transmiten desde moléculas nutricionales, el estado energético y los factores de crecimiento, y así es una ruta clave para regular el crecimiento y la proliferación de células. La activación anormal de las rutas de señalización de mTOR es una característica común de la presencia y el desarrollo de diversos tumores, así se convierte en un punto de atracción en la investigación y el desarrollo de un inhibidor antitumoral.
Sin embargo, se ha encontrado que existen al menos dos complejos funcionales, es decir mTORC1 y mTORC2, que median en la señalización biológica tanto relacionada como independiente. El fármaco rapamicina clínicamente usado, incluyendo rapamicina y sus análogos, se une al dominio de unión de FKBP12-rapamicina (FRB) alrededor del sitio catalítico mTORC1 a través de alosterismo, para ejercer los efectos de inhibición parcial de la proteína mTOR. Estos compuestos no inhiben directamente mTORC2 ni bloquean completamente todas las señales mediadas por mTORC1. Aunque el fármaco rapamicina ha mostrado cierta eficacia clínica en algunos espectros tumorales, el modo de acción de este tipo de fármaco no puede alcanzar todo el potencial de los fármacos anticancerosos dirigidos a mTOR. Especialmente, en algunos tumores sólidos principales, la hiperfosforilación (activación) de AKT mediada por mTORC2 es vital para el mantenimiento y el desarrollo de los tumores, pero mTORC2 no se puede inhibir mediante fármacos de rapamicina.
El desarrollo de inhibidores de mTOR de molécula pequeña competitivos con ATP y específicos proporciona la posibilidad de tratar una variedad de cánceres. En comparación con los fármacos de rapamicina, algunos inhibidores competitivos con ATP presentados recientemente han mostrado mejor efecto inhibidor sobre el crecimiento y la supervivencia, la síntesis de proteínas, el metabolismo energético biológico de células tumorales. En estudios en animales, este tipo de fármaco tiene una fuerte actividad antitumoral con un solo fármaco sobre cáncer de mama MDA361, glioma U87MG, cáncer de pulmón A549 y H1975, cáncer de riñón A498 y 786-O.
En resumen, en vista de que la ruta de señalización de mTOR está implicada en una variedad de espectros tumorales, el desarrollo de un inhibidor de mTOR más eficaz proporciona una idea y una estrategia nuevas para un nuevo fármaco antitumoral de amplio espectro. Recientemente, varios inhibidores de mTOR se han incluido en la fase de investigación clínica, lo que indica que el inhibidor de mTOR competitivo con ATP puede ser una nueva generación de fármaco anticanceroso para ser usada en el entorno clínico. La solicitud de patente CN102887895 divulga derivados de piridopirimidina sustituidos que exhiben una buena actividad de inhibición de la proteína m-Tor. El presente inventor ha confirmado que el inhibidor de mTOR es un inhibidor competitivo con ATP, así, su mecanismo de acción es diferente al de los fármacos de rapamicina. Además, el presente inventor obtiene una clase de nuevos compuestos de piridopirimidina o pirimidopirimidina mediante un diseño racional y la consideración exhaustiva de factores tales como solubilidad en agua, estabilidad metabólica y similares de los compuestos, basado en compuestos previamente presentados. Estos compuestos muestran buena actividad de inhibición de mTOR a niveles enzimáticos y celulares. Después de optimizarse y rastrearse adicionalmente, se espera que estos compuestos se conviertan en fármacos anticancerosos con actividad superior fácilmente preparados.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN OBJETIVO TÉCNICO
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de piridopirimidina representado por la fórmula (Ia), su isómero, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar el compuesto.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar el uso del compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina representado por la fórmula (I), su isómero, sus sales farmacéuticamente aceptables, su éster, su profármaco o su solvato como un inhibidor de mTOR, y el uso para tratar una enfermedad o afección provocada por la disfunción de la ruta de señalización de PI3K-AKT-mTOR, especialmente una enfermedad tumoral.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda uno o más seleccionados del grupo que consiste en el compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina representado por la fórmula (I), su isómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su éster, sus profármacos y su solvato.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar una enfermedad o afección, especialmente una enfermedad tumoral, provocada por la disfunción de la ruta de señalización de PI3K-AKT-mTOR.
SOLUCIÓN TÉCNICA
Se divulga en la presente solicitud un compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina representado por la fórmula (I), su isómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su éster, su profármaco o su solvato:
Figure imgf000003_0001
en donde,
uno de U y V es N, el otro es CH, o tanto U como V son N;
cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C6 o halógeno, o alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1 -C6 , alcoxi C1-C6 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno incluye un anillo de piperidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperacina, un anillo de N-metilpiperacina, un anillo de homomorfolina, un anillo de homopiperacina y similares,
preferiblemente, cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, en donde cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C3 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C3 o halógeno, o alcoxi C1-C3 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 6 a 7 átomos de anillo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno preferiblemente es un anillo de morfolina,
más referiblemente, cada uno de Ri y R2 es independientemente
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
R3 es fenilo o piridilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes, en donde el sustituyente puede ser halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo C1-C7 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C7, halógeno o hidroxi; alcoxi C1-C7; -NHS(=O)2(alquilo C1-C7); amino no sustituido o sustituido con arilo C5-C6, alquilo C1-C7 o di(alquilo C1-C7); -C(O)NH2 ; o -C(O)NH(alquilo C1-C3),
preferiblemente, R3 es fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, en donde el sustituyente puede ser halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C4, halógeno o hidroxi; alcoxi C1-C4; -NHS(=O)2(alquilo C1-C4); amino no sustituido o sustituido con arilo C5-C6, alquilo C1-C4 o di(alquilo C1-C4); -C(O)NH2 ; o -C(O)NH(alquilo C1-C3),
más preferiblemente, R3 es
Figure imgf000004_0003
en donde, Rc es H o alquilo C1-C3, preferiblemente, Rc es H o metilo.
La presente solicitud trata del compuesto representado por la fórmula (Ia) según se describe en las reivindicaciones.
Figure imgf000004_0004
en donde,
cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, y al menos uno de R1 y R2 es 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo o 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo;
en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C6 o halógeno, o alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos de anillo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno incluye un anillo de piperidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperacina, un anillo de N-metilpiperacina, un anillo de homomorfolina, un anillo de homopiperacina,
preferiblemente, cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C3 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C3 o halógeno, o alcoxi C1-C3 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y RB, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 6 a 7 átomos de anillo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno preferiblemente es un anillo de morfolina,
más referiblemente, cada uno de R1 y R2 es independientemente
Figure imgf000004_0005
Figure imgf000004_0006
Figure imgf000005_0001
en donde, Rc es H o alquilo C1-C3, preferiblemente, Rc es H o metilo.
También se describen compuestos de fórmula (Ib) en la que U es CH, V es N en el compuesto representado por la fórmula (I)
Figure imgf000005_0002
en donde
cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C6 o halógeno, o alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos de anillo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno incluye un anillo de piperidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperacina, un anillo de N-metilpiperacina, un anillo de homomorfolina, un anillo de homopiperacina y similares,
preferiblemente, cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C3 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C3 o halógeno, o alcoxi C1-C3 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 6 a 7 átomos de anillo, que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno preferiblemente es un anillo de morfolina,
más referiblemente, cada uno de R1 y R2 es independientemente
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0004
R3 es fenilo o piridilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes, en donde el sustituyente puede ser halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo C1-C7 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C7, halógeno o hidroxi; alcoxi C1-C7; -NHS(=O)2(alquilo C1-C7); amino no sustituido o sustituido con arilo C5-C6, alquilo C1-C7 o di(alquilo C1-C7); -C(O)NH2 ; o -C(O)NH-(alquilo C1-C3),
preferiblemente, R3 es fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, en donde el sustituyente puede ser halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C4, halógeno o hidroxi; alcoxi C1-C4; -NHS(=O)2(alquilo C1-C4); amino no sustituido o sustituido con arilo C5-C6, alquilo C1-C4 o di(alquilo C1-C4); -C(O)NH2 ; o -C(O)NH(alquilo C1-C3),
Figure imgf000005_0005
más preferiblemente, R3 es en donde, Rc es H o alquilo C1-C3, preferiblemente, Rc es H o metilo.
También se describen compuestos de fórmula (Ic) en la que tanto U como V son N en el compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en donde,
cada uno de Ri y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C6 o halógeno, o alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos de anillo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1 -C6 , alcoxi C1-C6 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno incluye un anillo de piperidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperacina, un anillo de N-metilpiperacina, un anillo de homomorfolina, un anillo de homopiperacina y similares,
preferiblemente, cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C3 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C3 o halógeno, o alcoxi C1-C3 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 6 a 7 átomos de anillo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno preferiblemente es un anillo de morfolina,
más referiblemente, cada uno de R1 y R2 es independientemente
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
R3 es fenilo o piridilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes, en donde el sustituyente puede ser halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo C1-C7 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C7, halógeno o hidroxi; alcoxi C1-C7; -NHS(=O)2(alquilo C1-C7); amino no sustituido o sustituido con arilo C5-C6, alquilo C1-C7 o di(alquilo C1-C7); -C(O)NH2 ; o -C(O)NH-(alquilo C1-C3),
preferiblemente, R3 es fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, en donde el sustituyente puede ser halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C4, halógeno o hidroxi; alcoxi C1-C4; -NHS(=O)2(alquilo C1-C4); amino no sustituido o sustituido con arilo C5-C6, alquilo C1-C4 o di(alquilo C1-C4); -C(O)NH2 ; o -C(O)NH(alquilo C1-C3),
Figure imgf000006_0004
más preferiblemente, R3 es en donde, Rc es H o alquilo C1-C3, preferiblemente, Rc es H o metilo.
En la siguiente lista de compuestos, solo los compuestos 35-37, 39, 41,43-52 se consideran parte de la invención:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
La sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de piridopirimidina o pirimidopirimidina representados por la fórmula (I) en la presente invención se puede preparar al disolver el compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina representado por la fórmula (I) en una solución alcohólica saturada con un ácido correspondiente a la sal para realizar la reacción, por ejemplo, el compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina proporcionado por la presente invención se puede disolver en una solución metanólica saturada con HCl, agitar a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación evaporar el disolvente hasta sequedad para obtener el hidrocloruro correspondiente.
A menos que se indique otra cosa, entre los siguientes esquemas de reacción, todos los símbolos en los compuestos tiene el mismo significado que en la fórmula (I). Los compuestos de los esquemas de reacción pueden incluir sus sales, por ejemplo, las sales definidas por los compuestos que tienen la estructura de fórmula (I).
Con propósitos ilustrativos los esquemas de reacción mostrados posteriormente proporcionan posibles modos para sintetizar los compuestos de la presente invención así como productos intermedios clave. Una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales se puede encontrar en los siguientes Ejemplos. Los expertos en la técnica entenderán que se pueden usar otras vías sintéticas en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Aunque los esquemas de reacción mostrados y descritos posteriormente implican materias primas y reactivos específicos, se podrían reemplazar fácilmente por otras materias primas y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, a la vista de la divulgación de la presente invención, los compuestos preparados mediante el método se pueden modificar adicionalmente usando métodos químicos convencionales bien conocidos por un experto en la técnica.
El compuesto de pirido[2,3-d]pirimidina sustituido representado por la fórmula (la), o su isómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su éster, su profármaco o su solvato se puede preparar mediante el siguiente método y, en cuanto a los reactivos y las condiciones de reacción específicos de la reacción, se puede hacer referencia al Ejemplo 1.
Figure imgf000010_0001
El compuesto de pirimido[4,3-d]pirimidina sustituido representado por la fórmula (lb), o su isómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su éster, su profármaco o su solvato se puede preparar mediante el siguiente método y, en cuanto a los reactivos y las condiciones de reacción específicos de la reacción, se puede hacer referencia al Ejemplo 13.
Figure imgf000010_0002
El compuesto de pirido[4,5-d]pirimidina sustituido representado por la fórmula (lc), su isómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su éster, su profármaco o su solvato se puede preparar mediante el siguiente método y, en cuanto a los reactivos y las condiciones de reacción específicos de la reacción, se puede hacer referencia al Ejemplo 32.
Figure imgf000010_0003
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un uso del compuesto de piridopirimidina representado por la fórmula (Ia), su isómero, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato como un inhibidor de mTOR, y un uso para tratar una enfermedad o afección provocada por la disfunción de la ruta de señalización de PI3K-AKT-mTOR, especialmente una enfermedad tumoral. Específicamente, la enfermedad tumoral incluye, pero no se limita a melanoma, cáncer de hígado, cáncer de riñón, leucemia agua, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer tiroideo, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de mama, síndrome mielodisplásico, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal y mesotelioma.
Según otro aspecto de la presente invención, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más seleccionados del grupo que consiste en el compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina representado por la fórmula (I), su isómero, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, que se puede usar como un inhibidor de mTOR, y la composición farmacéutica puede comprender opcionalmente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a un vehículo farmacéutico convencional en la técnica farmacéutica, por ejemplo, un diluyente tal como agua y similares; una carga, tal como almidón, sacarosa; un aglutinante tal como un derivado de celulosa, un alginato, gelatina, polivinilpirrolidona; un agente humectante, tal como glicerol; un agente desintegrante, tal como agar, carbonato cálcico y bicarbonato sódico; un absorbente, tal como un compuesto de amonio cuaternario; un tensioactivo, tal como alcohol cetílico; un vehículo de adsorción, tal como caolín y bentonita; un lubricante, tal como talco, estearato cálcico y estearato magnésico, y polietilenglicol y similares. Además, también se pueden añadir a la composición farmacéutica otros adyuvantes tales como un agente aromatizante y un agente edulcorante, etc..
Según otro aspecto de la presente invención, también se proporciona un método para tratar una enfermedad o afección provocada por la disfunción de la ruta de señalización de PI3K-AKT-mTOR, especialmente una enfermedad tumoral, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más seleccionados de un grupo que consiste en el compuesto de piridopirimidina representado por la fórmula (Ia), su isómero, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, o la composición farmacéutica anterior de la presente invención a un paciente.
El compuesto o la composición farmacéutica proporcionados en la presente invención se pueden administrar oralmente, rectalmente o parenteralmente a un paciente que necesite este tratamiento. Cuando se administran oralmente, se pueden elaborar como una preparación sólida convencional tal como un comprimido, un polvo, un gránulo, una cápsula, etc., o como una preparación líquida, tal como una suspensión en agua o aceite, u otra preparación líquida tal como un jarabe y similares; y, cuando se administran parenteralmente, se pueden elaborar como una solución inyectable, una suspensión acuosa u oleosa y similares.
EFECTO VENTAJOSO
Los compuestos de la presente invención muestran buena actividad inhibidora sobre mTOR, y también muestran un fuerte efecto de inhibición de la proliferación sobre líneas celulares U87MG de glioma humano y LNCap de cáncer de próstata humano, en donde los compuestos que tienen las mejores actividades, tales como el compuesto 1, el compuesto 3 y el compuesto 8, tienen actividades comparativas a las de un compuesto similar en estudios clínicos de la técnica anterior, tal como AZD8055.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE UNA REALIZACIÓN EJEMPLAR
Se puede entender que un experto en la técnica podría hacer el mejor uso de la presente invención con la ayuda de la descripción precedente sin detalles adicionales. Así, los siguientes ejemplos se proporcionan meramente para ilustrar adicionalmente la presente invención y no pretenden limitar de ningún modo el alcance de la presente invención.
Las materias primas son productos disponibles comercialmente, o se pueden preparar mediante un método conocido en la técnica, o se pueden preparar según un método descrito en la presente.
Las estructuras de los compuestos se identificaron median espectros de resonancia magnética nuclear (1H-NMR) y/o espectrometría de masas (MS). La medida de NMR se efectuó en un aparato de NMR de tipo Varian AMX-400, el disolvente usado para la medida era cloroformo deuterado (CDCta) o dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-D6), y se usó TMS como el patrón interno. La medida de MS se efectuó en un cromatógrafo de líquidos-espectrómetro de masas tipo Thermo Finnigan LCQ-Deca XP (ESI). Se usó un instrumento de cromatografía de desarrollo rápido ISCO CombiFlash® Rf 75 para la purificación por cromatografía en columna de los productos, y el soporte era gel de sílice de malla 200-300 de Qingdao Haiyang Chemical Co Ltd. Se usó un sintetizador de microondas Biotage Initiator para realizar el calentamiento por microondas.
EJEMPLOS (solo los compuestos 35-37, 39, 41,43-52 se consideran parte de la invención)
EJEMPLO 1: preparación de 5-(2,4-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 1)
Figure imgf000012_0001
El esquema de reacción era como sigue:
Figure imgf000012_0002
Reactivos y condiciones: a) paraformaldehído, ácido clorhídrico concentrado, 60°C; b) ácido piválico, carbonato potásico, dimetilformamida, 65°C; c) t-butoxibis(dimetilamino)metano, 54°C; d) 6-aminouracilo, ácido acético glacial, agua, dimetilsulfóxido, 99°C; e) oxicloruro de fósforo, N,N-diisopropiletilamina, anisol, 80°C; f) hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, N,N-diisopropiletilamina, tetrahidrofurano, temperatura ambiente; g) hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, N,N-diisopropiletilamina, isopropanol, microondas, 160°C, 80 min; h) hidróxido potásico, tetrahidrofurano, metanol, temperatura ambiente.
a) 1 -(3-(clorometil)-4-metoxifenil)etanona
Se añadieron paraformaldehído (362 mg, 11,97 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (10,5 ml) a pmetoxiacetofenona (1,0 g, 6,65 mmol) y se agitaron durante la noche bajo 60 □. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre hielo triturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente orgánico se destiló bajo presión reducida para dar 1,2 g del compuesto del epígrafe como un sólido gris con un rendimiento de 92%.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,03-7,91 (m, 2H), 6,94 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
b) Pivalato de 5-acetil-2-metoxibencilo
Se disolvieron ácido piválico (868,4 mg, 8,51 mmol), carbonato potásico (1,2 g, 8,70 mmol) en dimetilformamida, y se añadió a esto bajo argón 1-(3-(clorometil)-4-metoxifenil)etanona (1,2 g, 6,06 mmol) obtenida como anteriormente disuelta en 3 ml de dimetilformamida. La mezcla se calentó hasta 65°C y se hizo reaccionar durante 4 horas, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (V/V=8:1) para proporcionar 1,4 g del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo con un rendimiento de 87,5%.
MS(EI): 264.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,01-7,88 (m,2H), 6,92 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,91(s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
c) (E)-pivalato de 5-(3-(d¡met¡lam¡no)acril)-2-metox¡benc¡lo
Se añadió ferc-butoxi-bis(dimetilamino)metano (2 g, 12 mmol) a pivalato de 5-acetil-2-metoxibencilo (750 mg, 3,0 mmol) obtenido como anteriormente. La mezcla se hizo reaccionar a 54°C durante 6 horas, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 900 mg del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo con un rendimiento de 94%. MS(ESI): 320(M+1), el compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
d) p¡valato de 5-(2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-metox¡benc¡lo
Se añadió 6-aminouracilo (726 mg, 5,71 mmol) a ácido acético glacial (7,1 ml) y agua (1,8 ml) y se calentó hasta 99°C. Se disolvió (E)-pivalato de 5-(3-(dimetilamino)acril)-2-metoxibencilo obtenido como anteriormente en 2,7 ml de dimetilsulfóxido y la solución resultante se añadió gota a gota en menos de 80 min a la mezcla anterior y se hizo reaccionar a 99°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadieron a la misma bajo un baño de hielo (pH=7) 7 g de hidróxido potásico disueltos en 14 ml de agua, seguido por la adición de una solución acuosa de carbonato potási
ambiente durante la noche. El precipitado beige se precipitó y se filtró, y el sólido se lavó con una solución acuosa de carbonato potásico. A continuación, el sólido resultante se disolvió en una solución de ácido cítrico bajo agitación durante 2 horas (pH=4), se filtró, se lavó con agua hasta que fuera neutro para dar 864 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo con un rendimiento de 40%.
ESI: 384(M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11,67 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,18 (s, 9H).
d) p¡valato de 5-(2,4-d¡clorop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-metox¡benc¡lo
Se disolvió en anisol pivalato de 5-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxibencilo (800 mg, 2,09 mmol) obtenido como anteriormente, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (675 mg, 5,22 mmol) y a continuación oxicloruro de fósforo (963 mg, 6,26 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C y a continuación se hizo reaccionar durante 4,5 horas a 80°C. Posteriormente, el oxicloruro de fósforo y parte del disolvente se retiraron bajo presión reducida y se añadieron 4 ml de hidrogenocarbonato dipotásico 2 M y acetato de etilo. La mezcla se dejó reposar durante la noche y se filtró, y el sólido se lavó con acetato de etilo para dar 700 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo.
MS(ESI): 420(M+1), el compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
f) p¡valato de 5-(4-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-2-clorop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-metox¡benc¡lo Se disolvió hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (490 mg, 3,27 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano, se añadió N,N-diisopropiletilamina (425 mg, 3,29 mmol) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la mezcla resultante se añadió a pivalato de 5-(2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxibencilo obtenido como anteriormente (580 mg, 1,62 mmol), que se disolvió en 30 ml de tetrahidrofurano, se añadió N,N-diisopropiletilamina (425 mg, 3,29 mmol) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se liberó de disolvente bajo presión reducida, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (V/V=1:1) para dar 560 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo con un rendimiento de 82,0%.
MS(ESI): 497(M+1).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,36 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=17,3, 5,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,00 (d, J=10,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (d, J=10,9 Hz, 2H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,30-1,15 (m,9H).
g) pivalato de 5-(2,4-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxibencilo
Pivalato de 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-cloropirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxibencilo (78 mg, 0,157 mmol) obtenido como anteriormente se disolvió en 2 ml de isopropanol, se añadió N,N-diisopropiletilamina (42,9 mg, 0,32 mmol) y a continuación hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (36 mg, 0,238 mmol). La mezcla se hizo reaccionar en microondas a 160°C durante 80 min, se evaporó el disolvente para dar aproximadamente 70 mg de un sólido amarillo terroso. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
h) 5-(2,4-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol
Se añadieron 5 ml de metanol, 3 ml de tetrahidrofurano y aproximadamente 80 mg de hidróxido potásico a 70 mg de pivalato de 5-(2,4-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxibencilo obtenido como anteriormente, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se liberó del disolvente bajo presión reducida, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (V/V=1:2) para dar 30 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo con un rendimiento de 50,0%.
MS(ESI): m/z 490[M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,21-8,13 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,17 (s, 1H), 4,04-3,97 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,77-3,68 (m, 5H), 3,49 (s, 1H), 2,17­ 1,93 (m,8H).
EJEMPLO 2: preparación de 5-(2,4-di(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 2)
Figure imgf000014_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en las etapas f y g se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 38,0%.
MS(ESI): m/z 490[M+H]+.
EJEMPLO 3: preparación de 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-((S)-3-metilmorfolina)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 3)
Figure imgf000014_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, f y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa g se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 64%.
MS(ESI): m/z 478[M+H]+.
EJEMPLO 4: preparación de 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-morfolinilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 4)
Figure imgf000015_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, f y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa g se reemplazó por morfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 47%.
MS(ESI): m/z 464[M+H]+.
EJEMPLO 5: preparación de 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 5)
Figure imgf000015_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, f y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa g se reemplazó por (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 79%.
MS(ESI): m/z 492[M+H]+.
EJEMPLO 6: preparación de 5-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-((2-metoxietil)metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 6)
Figure imgf000015_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, f y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa g se reemplazó por 2-metoxi-N-metiletilamina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 80%.
MS(ESI): m/z 466[M+H]+.
EJEMPLO 7: preparación de 5-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-((3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 7)
Figure imgf000016_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, f y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa g se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 60%.
MS(ESI): m/z 490[M+H]+.
EJEMPLO 8: preparación de 5-(2-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-((S)-3-metilmorfolina)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 8)
Figure imgf000016_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, g y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa f se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 82%.
MS(ESI): m/z 478[M+H]+.
EJEMPLO 9: preparación de 5-(2-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-morfolinilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 9)
Figure imgf000016_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, g y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa f se reemplazó por morfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 82%.
MS(ESI): m/z 464[M+H]+.
EJEMPLO 10: preparación de 5-(2-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmethan ol (compuesto 10)
Figure imgf000017_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, g y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa f se reemplazó por (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 48%.
MS(ESI): m/z 492[M+H]+.
EJEMPLO 11: preparación de 5-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 11)
Figure imgf000017_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, g y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa f se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 75%.
MS(ESI): m/z 490[M+H]+.
EJEMPLO 12: preparación de 5-(2-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-((2-metoxietil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenilmetanol (compuesto 12)
Figure imgf000017_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 1, y las etapas a, b, c, d, e, g y h eran las mismas que las del Ejemplo 1, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa f se reemplazó por 2-metoxi-N-metiletilamina, t. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 75%.
MS(ESI): m/z 466[M+H]+.
EJEMPLO 13: preparación de (5-(2,4-dimorfolinilpirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 13)
Figure imgf000018_0001
El esquema de reacción era como sigue:
Figure imgf000018_0002
Reactivos y condiciones: a) morfolina, 0°C, 2 horas; b) pivalato de 5-etinil-2-metoxibencilo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), yoduro de cobre, trietilamina, dimetilformamida, 45°C; c) f-butilamina, 120°C; d) i. ácido m-cloroperbenzoico, diclorometano, temperatura ambiente; ii. morfolina, dimetilsulfóxido, 75°C; e) hidróxido potásico, tetrahidrofurano, temperatura ambiente.
a) 2-metiltio-4-cloro-6-morfolinilprimidin-5-carboxaldehído
Se disolvió 2-(metiltio)-4,6-dicloropirimidin-5-carboxaldehído (1,5 g, 6,76 mmol) en 50 ml de metanol, se añadió gota a gota morfolina (590 g, 6,76 mmol) disuelta en 2 ml de metanol bajo un baño de hielo, se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró. El sólido se lavó con metanol para dar 1,24 g del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo con un rendimiento de 67%.
MS (ESI): m/z 274[M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCta) 510,21 (s, 1 H), 3,88-3,76 (m, 4H), 3,72-3,54 (m, 4H), 2,52 (s, 3H).
b) pivalato de 5 -((5 -formil-2-(metiltio)-6-morfolinilpirimidin-4-il)acetenil)-2-metoxibencilo
Se añadieron 5 ml de dimetilformamida, pivalato de 5-acetenil-2-metoxibencilo (814 mg, 3,31 mmol), yoduro de cobre (13 mg, 0,066 mmol) y trietilamina (668 mg, 6,61 mmol) a 2-metiltio-4-cloro-6-morfolinilprimidin-5-carboxaldehído (602 mg , 2,21 mmol) obtenido como anteriormente. La mezcla se burbujeó con argón durante varios minutos, se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), se hizo reaccionar a 45°C durante la noche, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (V/V=2:1) para dar 604 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo con un rendimiento de 57.0%.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 510,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83­ 3,69 (m, 8H), 2,54 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
c) pivalato 2-metoxi-5-(2-(metiltio)-4-morfolinilpirido[4,3-d]pirimidin-7-ilbencilo
Se añadieron 40 ml de terc-butilamina a pivalato de 5-((5-formil-2-(metiltio)-6-morfolinilpirimidin-4-il)acetenil)-2-metoxibencilo (590 mg, 1,22 mmol) obtenido como anteriormente, y se realizó una reacción en tubo cerrado herméticamente durante la noche a 120°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (V/V=2:1) para dar 389 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo con un rendimiento de 66,0%.
MS (ESI): m/z, 483[M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,18-8,04 (m, 3H), 7,82 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,00­ 3,94 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,91 -3,88 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,25 (s, 9H).
d) pivalato de 5-(2,4-dimorfolinilpirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxibencilo
Se añadieron 3 ml de diclorometano y ácido metacloroperbenzoico (369 mg, 2,14 mmol) a pivalato de 2-metoxi-5-(2-(metiltio)-4-morfolinilpirido[4,3-d]pirimidin-7-ilbencilo (258 mg, 0,54 mmol) obtenido como anteriormente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentró bajo presión reducida para retirar el disolvente, se añadió una cantidad apropiada de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se añadieron al residuo sin purificación adicional 10 ml de dimetilsulfóxido para ser disuelto, a continuación 250 mg de morfolina, se hicieron reaccionar a 75°C durante la noche, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 85 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo con un rendimiento total en dos etapas de 57,0%.
MS (ESI): m/z, 522[M+H]+, el compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
e) (5-(2,4-dimorfolinilpirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil) metanol
El pivalato de 5-(2,4-dimorfolinilpirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxibencilo (28 mg, 0,048 mmol) obtenido como anteriormente se disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano, se añadieron aproximadamente 30 mg de hidróxido potásico, se hicieron reaccionar durante 7 horas a temperatura ambiente, se retiró el disolvente bajo presión reducida y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó con una placa de gel de sílice y el producto se recogió y se eluyó con éter de petróleo/acetato de etilo (V/V=1:3) para dar 5 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo con un rendimiento de 47,0%.
MS (ESI): m/z, 438[M+H]+.
EJEMPLO 14: preparación de (S)-(2-metoxi-5-(2-(3-metilmorfolinil-4-morfolinil)pirido[4,3-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol (compuesto 14)
Figure imgf000019_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas a, b, c, y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en la etapa d se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 50%.
MS (ESI): m/z, 452[M+H]+.
EJEMPLO 15: preparación de 5-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolinil-4-morfolinil)pirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 15)
Figure imgf000020_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas a, b, c, y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en la etapa d se reemplazó por (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 52%.
MS (ESI): m/z, 466[M+H]+.
EJEMPLO 16: preparación de 5-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolinil-2-((S)-3-metilmorfolinil)pirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 16)
Figure imgf000020_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c, y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en la etapa a se reemplazó por (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina y la morfolina en la etapa d se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 35%.
MS (ESI): m/z, 480[M+H]+.
EJEMPLO 17: preparación de (5-(2,4-di((2S,6R)-2,6-dimetil)pirido[4,3-d] pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 17)
Figure imgf000020_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c, y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en las etapas a y d se reemplazó por (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 55%.
MS (ESI): m/z, 494[M+H]+.
EJEMPLO 18: preparación de (5-(2,4-di((S)-3-metilmorfolinil)pirido[4,3-d] pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 18)
Figure imgf000021_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c, y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en las etapas a y d se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 56%.
MS (ESI): m/z, 466[M+H]+.
EJEMPLO 19: preparación de (S)-(2-metoxi-5-(4-(3-metilmorfolinil)-2-morfolinilpirido[4,3-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol (compuesto 19)
Figure imgf000021_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c, d y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en la etapa a se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 30%.
MS (ESI): m/z, 452[M+H]+.
EJEMPLO 20: preparación de (5-(2,4-di(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) pirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 20)
Figure imgf000021_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en las etapas a y d se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 45%.
MS (ESI): m/z, 490[M+H]+.
EJEMPLO 21: preparación de (5-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-morfolinilpirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 21)
Figure imgf000022_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c, d y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en la etapa a se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 35%. MS (ESI): m/z, 464[M+H]+.
EJEMPLO 22: preparación de (5-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-((S)-3-metilmorfolinil)pirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 22)
Figure imgf000022_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en la etapa a se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, y la morfolina en la etapa d se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 35%.
MS (ESI): m/z, 478[M+H]+.
EJEMPLO 23: preparación de (5-(2,4-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 23)
Figure imgf000022_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en las etapas a y d se reemplazó por hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 50%. MS (ESI): m/z, 490[M+H]+.
EJEMPLO 24: preparación de (5-(4-(1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-morfolinilpirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 24)
Figure imgf000023_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c, d y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en la etapa a se reemplazó por hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 35%. MS (ESI): m/z, 464[M+H]+.
EJEMPLO 25: preparación de (5-(4-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-((S)-3-metilmorfolinil)pirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-metoxifenil)metanol (compuesto 25)
Figure imgf000023_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas b, c y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que la morfolina en la etapa a se reemplazó por hidrocloruro de 3-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, y la morfolina en la etapa d se reemplazó por (S)-8-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento de 35%.
MS (ESI): m/z, 478[M+H]+.
EJEMPLO 26: preparación de (4,4'-(7-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diil)-dimorfolina) (compuesto 26)
Figure imgf000023_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas a, c, d y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que el pivalato de 5-acetenil-2-metoxibencilo en la etapa b se reemplazó por fenilacetileno. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 52%.
MS (ESI): m/z, 378[M+H]+.
EJEMPLO 27: preparación de (S)-3-metil-4-(4-morfolinil-7-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-2-il)morfolina) (compuesto 27)
Figure imgf000024_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas a, c y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que el pivalato de 5-acetenil-2-metoxibencilo en la etapa b se reemplazó por fenilacetileno y la morfolina en la etapa d se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 42%.
MS (ESI): m/z, 391[M+H]+.
EJEMPLO 28: preparación de 3-(4-morfolinil-7-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (compuesto 28)
Figure imgf000024_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas a, c y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que el pivalato de 5-acetenil-2-metoxibencilo en la etapa b se reemplazó por fenilacetileno y la morfolina en la etapa d se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azadiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 42%.
MS (ESI): m/z, 404[M+H]+.
EJEMPLO 29: preparación de (S)-3-metil-4-(2-morfolinil-7-fenilpirido [4,3-d]pirimidin-4-il)morfolina (compuesto 29)
Figure imgf000024_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas c, d y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que el pivalato de 5-acetenil-2-metoxibencilo en la etapa b se reemplazó por fenilacetileno y la morfolina en la etapa a se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 42%.
MS (ESI): m/z, 392[M+H]+.
EJEMPLO 30: preparación de (3S,3'S)-4,4'-(7-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diil)-di(3-metilmorfolina) (compuesto 30)
Figure imgf000025_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas c y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que el pivalato de 5-acetenil-2-metoxibencilo en la etapa b se reemplazó por fenilacetileno y la morfolina en las etapas a y d se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 42%.
MS (ESI): m/z, 406[M+H]+.
EJEMPLO 31: preparación de 3-(4-((S)-3-metilmorfolinil)-7-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (compuesto 31)
Figure imgf000025_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, y las etapas c y e eran las mismas que las del Ejemplo 13, excepto que el pivalato de 5-acetenil-2-metoxibencilo en la etapa b se reemplazó por fenilacetileno, la morfolina en la etapa a se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina y la morfolina en la etapa d se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azadiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 52%.
MS (ESI): m/z, 418[M+H]+.
EJEMPLO 32: preparación de 4,4'-(7-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2,4-diil)-dimorfolina (compuesto 32)
Figure imgf000025_0003
El esquema de reacción era como sigue:
Figure imgf000026_0001
Reactivos y condiciones: a) fosfato potásico, acetato de paladio, dicloruro de 1,1'-bis(di-tbutilfosfino)ferrocenopaladio, dioxano, reflujo; b) cloroformiato de metilo, hidruro sódico, tetrahidrofurano, temperatura ambiente; c) peróxido de hidrógeno al 30% en peso, hidróxido sódico, etanol, reflujo; d) oxicloruro de fósforo, N,N-diisopropiletilamina, reflujo; e) morfolina, N,N-diisopropiletilamina, tetrahidrofurano, temperatura ambiente.
a) 4-amino-2-fenilpirimidin-5-carbonitrilo
Se añadieron 30 ml de dioxano, ácido fenilborónico (1,2 g, 9,70 mmol), fosfato potásico (2,7 g, 12,94 mmol), acetato de paladio (72,5 mg, 0,32 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferrocenopaladio (153 mg, 0,32 mmol) a 4­ amino-2-cloropirimidin-5-carbonitrilo (1 g, 6,47 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón tres veces, se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (V/V=8:1) para dar 500 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco con un rendimiento de 42%.
MS: m/z, 197[M+H]+.
b) 5-ciano-2-fenilpirimidin-4-ilcarbamato de metilo
Se suspendió hidruro sódico (350 mg, 14,3 mmol) en 60 ml de tetrahidrofurano. Se añadió gota a gota 4-amino-2-fenilpirimidin-5-carbonitrilo (1 g, 5,09 mmol) obtenido como anteriormente disuelto en 40 ml de tetrahidrofurano a la solución de hidruro sódico bajo un baño de hielo, se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas, y se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (722 mg, 7,65 mmol), y se hizo reaccionar adicionalmente durante la noche. Después de que el disolvente se retirara bajo presión reducida, se añadió agua a la mezcla resultante, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice al eluir con éter de petróleo/acetato de etilo (V/V=4:1) para dar 1 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco con un rendimiento de 78%.
MS (ESI): m/z, 255[M+H]+.
c) 7-fenil-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona
Se añadieron 8 ml de etanol, 30 mg de hidróxido sódico y 2 ml de peróxido de hidrógeno al 30% en peso a 5-ciano-2-fenilpirimidin-4-ilcarbamato de metilo (100 mg, 0,39 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, se añadieron 8 ml de agua, se concentró bajo presión reducida, y se filtró para dar un sólido blanco, que se lavó con agua tres veces para dar 30 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco con un rendimiento de 32%.
MS (ESI): m/z, 241[M+H]+.
d) 2,4-dicloro-7-fenilpirimido[4,5-d]pirimidina
Se añadieron 2 ml de oxicloruro de fósforo y N,N-diisopropiletilamina (18 mg, 0,14 mmol) a 7-fenilpirimido[4,5-d) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (30 mg, 0,13 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre hielo picado, se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato sódico hasta un pH de 7-8, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada en secuencia, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 32 mg del compuesto del epígrafe como un sólido de color canela con un rendimiento de 92%. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
e) 4,4'-(7-fenilpirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diil)dimorfolina
Se disolvió 2,4-dicloro-7-fenilpirimido[4,5-d]pirimidina (32 mg, 0,16 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano, se añadió N,N-diisopropiletilamina (35 mg, 0,27 mmol) y morfolina (50 mg, 0,57 mmol), y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se retirara bajo presión reducida, se añadió agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (V/V=2:1) para dar 21 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo con un rendimiento de 49%.
MS (ESI): m/z, 379[M+H]+.
EJEMPLO 33: preparación de (3S,3'S)-4,4'-(7-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2,4-diil)-di(3-metilmorfolina) (compuesto 33)
Figure imgf000027_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 32, y las etapas a, b, c y d eran las mismas que las del Ejemplo 32, excepto que la morfolina en la etapa e se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 66%.
MS (ESI): m/z, 407[M+H]+.
EJEMPLO 34: preparación de 3,3'-(7-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2,4-diil)-di(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano) (compuesto 34)
Figure imgf000027_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 32, y las etapas a, b, c y d eran las mismas que las del Ejemplo 32, excepto que la morfolina en la etapa e se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%.
MS (ESI): m/z, 431[M+H]+.
EJEMPLO 35: preparación de 3-(2,4-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 35)
Figure imgf000027_0003
El esquema de reacción era como sigue:
Figure imgf000028_0001
Reactivos y condiciones: a) dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, tolueno, reflujo; b) 6-aminouracilo, ácido acético glacial, agua, dimetilsulfóxido, 99°C; c) oxicloruro de fósforo, N,N-diisopropiletilamina, anisol, 80°C; d) hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, N,N-diisopropiletilamina, tetrahidrofurano, temperatura ambiente; e) hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, N,N-diisopropiletilamina, isopropanol, microondas a 160°C, 80 min.
a) Se sometieron 3-formamidoacetofenona y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida a una reacción de condensación para obtener (E)-3-(3-(dimetilamino)acril)-N-metilbenzamida; b) se sometieron (E)-3-(3-(dimetilamino)acril)-N-metilbenzamida y 6-aminouracilo a una reacción de condensación para dar 3-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-il)-N-benzamida; c) se hizo reaccionar 3-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-il)-N-benzamida en presencia de oxicloruro de fósforo para dar un producto intermedio diclorado; d) y e) el producto intermedio diclorado se sometió a una reacción de sustitución con hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano sucesivamente para dar el compuesto del epígrafe con un rendimiento de 64%.
MS (ESI): m/z, 487[M+H]+.
EJEMPLO 36: preparación de 3-(2,4-di(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 36)
Figure imgf000028_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, y c eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.35]octano en las etapas d y e se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%.
MS (ESI): m/z, 487[M+H]+.
EJEMPLO 37: preparación de 3-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-((S)-3-metilmorfolinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 37)
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, c, y e eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%.
MS (ESI): m/z, 475[M+H]+.
EJEMPLO 38: preparación de 3-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-((S)-3-metilmorfolinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 38)
Figure imgf000029_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, y c eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina y el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%. MS (ESI): m/z, 475[M+H]+.
EJEMPLO 39: preparación de 3-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-morfolinilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 39)
Figure imgf000029_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, c, d, y e eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por morfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 60%.
MS (ESI): m/z, 461[M+H]+.
EJEMPLO 40: preparación de 3-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-morfolinilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 40)
Figure imgf000029_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, y c eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por morfolina, y el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 60%.
MS (ESI): m/z, 461[M+H]+.
EJEMPLO 41: preparación de 3-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 41)
Figure imgf000030_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, c y e eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%.
MS (ESI): m/z, 489[M+H]+.
EJEMPLO 42: preparación de 3-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 42)
Figure imgf000030_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, y c eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina, y el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 66%. MS (ESI): m/z, 489[M+H]+.
EJEMPLO 43: preparación de 3-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-morfolinilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 43)
Figure imgf000030_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, c, y d eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por morfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%.
MS (ESI): m/z, 461[M+H]+.
EJEMPLO 44: preparación de 3-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-((S)-3-metilmorfolinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 44)
Figure imgf000031_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, c, y d eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%.
MS (ESI): m/z, 475[M+H]+.
EJEMPLO 45: preparación de 3-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 45)
Figure imgf000031_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, c y e eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 66%.
MS (ESI): m/z, 489[M+H]+.
EJEMPLO 46: preparación de 3-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-((2-metoxietil)metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 46)
Figure imgf000031_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, c y d eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por 2-(metoxietil)metilamina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 60%.
MS (ESI): m/z, 463[M+H]+.
EJEMPLO 47: preparación de 3-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-((3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 47)
Figure imgf000032_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, c y d eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 60%.
MS (ESI): m/z, 487[M+H]+.
EJEMPLO 48: preparación de 3-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-morfolinilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 48)
Figure imgf000032_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, y c eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por morfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%.
MS (ESI): m/z, 461[M+H]+.
EJEMPLO 49: preparación de 3-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-((S)-3-metilmorfolinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 49)
Figure imgf000032_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, y c eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por (S)-3-metilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%.
MS (ESI): m/z, 475[M+H]+.
EJEMPLO 50: preparación de 3-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 50)
Figure imgf000033_0001
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b y c eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 64%. MS (ESI): m/z, 489[M+H]+.
EJEMPLO 51: preparación de 3-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-((2-metoxietil)metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 51)
Figure imgf000033_0002
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b y c eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa e se reemplazó por (2-metoxietil)metilamina. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 60%.
MS (ESI): m/z, 463[M+H]+.
EJEMPLO 52: preparación de 3-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-((8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilbenzamida (compuesto 52)
Figure imgf000033_0003
El compuesto del epígrafe se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 35, y las etapas a, b, c y e eran las mismas que las del Ejemplo 35, excepto que el hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa d se reemplazó por hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. El compuesto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento de 66%.
MS (ESI): m/z, 487[M+H]+.
Experimento Farmacológico Materiales y Métodos
Prueba de cinasa mTOR
La prueba sobre la actividad contra cinasa mTOR se realizó usando una mTOR (Millipore, 14-770M) 1,7 nM, un ULight-4EBP1 (Perkin-Elmer, TRF0128M) 50 nM y un ATP 100 pM en un sistema de detección lAnCE® U ltra (PerkinElmer). El compuesto se preparó en primer lugar en una solución madre 20 mM, y a continuación se diluyó en gradiente a fin de añadirse al sistema de reacción enzimática de mTOR en placas de 384 pocillos. Las concentraciones de prueba eran 20, 4, 0,8, 0,16, 0,032, 0,0064, 0,00128, 0,000256 pM (n=3). Después de que la reacción enzimática de mTOR se realizara durante 1,5 horas, se terminó, y se usó el sistema LANCE® U ltra (PerkinElmer) para realizar la prueba durante 1 hora. Los resultados de la prueba se registraron en un lector de microplacas multimodal Synergy II (BioTek). La actividad relativa contra mTOR %=(valor lumínico de Lance del pocillo con fármaco - valor lumínico del grupo del blanco (sin mTOR))/(valor lumínico del grupo de DMSO - valor lumínico del grupo del blanco)x100%. Los datos experimentales se procesaron con Excel de Microsoft Office y PRISM 5 de Graphpad para calcular la IC50. La relación de inhibición de mTOR se expresaba como Media ± DE. Los resultados de la prueba se mostraban en la Tabla 1. Solo los compuestos 35-37, 39, 41,43-52 se consideran parte de la presente invención. Otros compuestos son comparativos.
Tabla 1: Resultados de actividad biológica obtenidos a partir de la prueba de cinasa mTOR de los compuestos preparados en los Ejemplos respectivos de la presente invención
Figure imgf000034_0001
Ensayo de proliferación celular
El ensayo de proliferación celular se basaba en dos tipos de líneas celulares, es decir, U87MG de glioma cerebral humano y LNCap de cáncer de próstata humano, ambas de las cuales eran de ATCC. U87MG y LNCap contienen la eliminación del gen PTEN, y pertenecen a células tumorales dependientes de la señal de mTOR. Los medios de cultivo celular y los reactivos relacionados eran de GIBCO. Las células U87MG se cultivaron en un medio completo MEM (que contiene 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina). Las células LNCap se cultivaron en un medio completo RPMI-1640 (que contiene 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina). Un día antes del experimento, las células U87MG y LNCap en fase de crecimiento se digirieron enzimáticamente mediante tripsina para preparar una suspensión celular añadida a una placa de 96 pocillos con 5x103 células por pocillo (150 pl/pocillo) y se cultivaron en una incubadora con CO2 al 5%, a 37°C para que fueran adherentes al día siguiente y estuvieran listas para el uso. La solución madre (20 mM) se diluyó en gradiente con el medio como estaba diseñado, se añadió a las células de prueba con 50 pl/pocillo y las concentraciones finales eran 60, 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,247, 0,0823, 0,027 pM (n=3). Las células/el compuesto se cultivaron durante 3 días, y se usó el método de MTS para probar la proliferación celular. El MTS y el PMS fueron adquiridos de la compañía Sigma, una solución madre de MTS/PMS (20:1) se añadió a las células de prueba con 20 pl/pocillo. Después de un tiempo de incubación adecuado, los resultados del ensayo de proliferación se registraron en un lector de microplacas para placas de 96 pocillos.
% Viabilidad celular relativa = (valor de A490 del grupo con administración - valor lumínico del grupo del blanco)/(valor lumínico del grupo de DMSO - valor lumínico del grupo del blanco) x 100%
Los datos experimentales se procesaron con Microsoft Office Excel y Graphpad PRISM 5 para calcular la IC50. El grado de inhibición de la proliferación celular se expresó por la Media ± DE. Los resultados de la prueba se mostraron en la Tabla 2.
Tabla 2: Resultados de la actividad biológica de los compuestos preparados en los Ejemplos respectivos de la presente invención obtenidos a partir de la prueba de inhibición de la proliferación de una célula tumoral:
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Los compuestos listados en la Tabla 1 y la Tabla 2 tienen una fuerte actividad inhibidora contra mTOR y una actividad antitumoral dependiente de mTOR.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de piridopirimidina representado por la fórmula (la), su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato:
Figure imgf000037_0001
en donde,
cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, y al menos uno de R1 y R2 es 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo o 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo;
en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C6 o halógeno, o alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos de anillo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno, el heterociclo saturado que contiene nitrógeno es un anillo de piperidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperacina, un anillo de N-metilpiperacina, un anillo de homomorfolina, un anillo de homopiperacina; y
Figure imgf000037_0002
donde, Rc es H o alquilo C1-C3.
2. El compuesto de piridopirimidina según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en donde,
cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, y al menos uno de R1 y R2 es 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo o 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo;
en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C3 no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C3 o halógeno, o alcoxi C1-C3 no sustituido o sustituido con halógeno, o Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que tiene de 6 a 7 átomos de anillo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o halógeno.
3. El compuesto de piridopirimidina según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en donde,
cada uno de R1 y R2 es independientemente 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo o NRaRb, y al menos uno de R1 y R2 es 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo o 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo;
en donde, Ra y Rb, junto con el N al que están ligados, forman un anillo de morfolina no sustituido o sustituido con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o halógeno.
4. El compuesto de piridopirimidina según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en donde,
Figure imgf000037_0003
5. El compuesto de piridopirimidina según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en donde,
Rc es H o metilo.
6. El compuesto de piridopirimidina según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en donde, el compuesto representado por la fórmula (Ia) se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
7. El compuesto de piridopirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de melanoma, cáncer de hígado, cáncer de riñón, leucemia agua, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer tiroideo, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de mama, síndrome mielodisplásico, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal y mesotelioma en un sujeto.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de piridopirimidina, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y, opcionalmente, un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de melanoma, cáncer de hígado, cáncer de riñón, leucemia agua, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer tiroideo, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de mama, síndrome mielodisplásico, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal y mesotelioma en un sujeto.
10. El compuesto según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en donde
Figure imgf000039_0001
reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en donde
12. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000039_0002
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
14. El compuesto para el uso en la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000040_0002
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