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ES2556947T3 - Composición sólida oral que comprende un agonista del receptor S1P y un alcohol de azúcar - Google Patents

Composición sólida oral que comprende un agonista del receptor S1P y un alcohol de azúcar Download PDF

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ES2556947T3
ES2556947T3 ES10184951.1T ES10184951T ES2556947T3 ES 2556947 T3 ES2556947 T3 ES 2556947T3 ES 10184951 T ES10184951 T ES 10184951T ES 2556947 T3 ES2556947 T3 ES 2556947T3
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ES
Spain
Prior art keywords
sugar alcohol
receptor agonist
mannitol
oral composition
solid oral
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES10184951.1T
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English (en)
Inventor
Tomoyuki Oomura
Madhusudhan Pudipeddi
Alan Edward Royce
Colleen Ruegger
Masaki Sasaki
Tokuhiro Tamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Novartis AG
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Publication date
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Abstract

Un procedimiento para producir una composición farmacéutica en forma de una formulación sólida adecuada para la administración oral en forma de una cápsula, que comprende: (a) mezclar un agonista del receptor de S1P con un alcohol de azúcar; (b) moler y/o granular la mezcla obtenida en (a); y (c) mezclar la mezcla molida y/o granulada obtenida en (b) con un lubricante, en donde el agonista del receptor de S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (FTY720) en su forma libre o sal farmacéuticamente aceptable; el alcohol de azúcar es manitol.

Description

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Un compuesto preferido de fórmula VIII es el (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1ol.
Cuando los compuestos de fórmulas I a XIII tienen uno o más centros asimétricos en la molécula los diversos isómeros ópticos, así como los racematos, diastereoisómeros y sus mezclas están incluidas.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas I a XIII incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y bencenosulfonato, o, cuando sea apropiado, sales con metales, tales como de sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tales como trietilamina y sales con ácidos de amino dibásicos, tales como lisina. Los compuestos y sales de la presente descripción abarcan formas de hidrato y solvato.
La unión a los receptores de S1P puede ser determinada de acuerdo con los siguientes ensayos.
A. Afinidad de unión de agonistas del receptor de S1P a receptores de S1P humanos individuales
Transfección transitoria de receptores de S1P humanos en células HEK293
Se clonan receptores de S1P y proteínas Gi, y se mezclan cantidades iguales de 4 cADN para el receptor de EDG, Gi-α, Gi-β y Gi-γ y se usan para transfectar monocapas de células HEK293 usando el método del precipitado de fosfato de calcio (M. Wigler et al., Cell. 1977; 11; 223 y DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753). Brevemente, una mezcla de ADN que contiene 25 µg de ADN y CaCl2 0,25 M se añade a Na2HPO4 2 mM tamponado con HEPES. Las monocapas subconfluentes de células HEK293 se envenenan con cloroquina 25 mM, y el precipitado de ADN se aplica entonces a las células. Después de 4 h, las monocapas se lavan con solución salina tamponada con fosfato y medio realimentado (1:1 medio modificado esencial de Dulbecco (DMEM):F-12 al 90% + suero bovino fetal al 10%). Las células se recogen 48-72 h después de la adición del ADN raspándolas en tampón HME (en mM: HEPES 20, MgCl2 5, EDTA 1, pH 7,4) conteniendo sacarosa al 10% en hielo, y se rompen usando un homogenizador Dounce. Después de una centrifugación a 800×g, el sobrenadante se diluye con HME sin sacarosa y se centrifuga a 100.000×g durante 1 h. El pelete resultante se homogeniza de nuevo y se centrifuga una segunda hora a 100.000×g. Este pelete de membranas crudo se suspende de nuevo en HME con sacarosa, se separa en alícuotas y se congelan instantáneamente por inmersión en nitrógeno líquido. Las membranas se almacenan a 70°C. La concentración de proteínas se determina espectroscópicamente mediante el ensayo de proteínas de Bradford.
Ensayo de unión de GTPγS usando preparaciones de receptor de S1P/membrana de HEK293
Se realizan experimentos de unión de GTPγS como se describe en DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753. La unión de GTPγS mediada por ligando a proteínas G se mide en tampón de unión de GTP (en mM: HEPES 50, NaCl 100, MgCl2 10, pH 7,5) usando 25 µg de una preparación de membranas a partir de células HEK293 transfectadas transitoriamente. El ligando se añade a las membranas en presencia de GDP 10 µM y [35S]GTPγS 0,1 nM (1200 Ci/mmol) y se incuba a 30°C durante 30 min. El GTPγS unido se separa del no unido usando un cultivador Brandel (Gaithersburg, MD) y se cuentan con un contador centelleante de líquidos.
La composición, especialmente la obtenida en el procedimiento de la invención, contiene preferiblemente de 0,01 a 20% en peso de agonistas del receptor de S1P, más preferiblemente de 0,1 a 10%, por ejemplo de 0,5 a 5% en peso, basado en el peso total de la composición.
El alcohol de azúcar puede actuar como un diluyente, vehículo, carga o agente de relleno y es, por ejemplo, manitol (D-manitol).
En una realización particularmente preferida del procedimiento de la presente invención, el alcohol de azúcar se prepara a partir de una composición secada por pulverización; por ejemplo, una composición de manitol, que tenga un área superficial altamente específica. El uso de este tipo de composición de manitol puede ayudar a promocionar una distribución uniforme del agonista del receptor de S1P de todo el manitol en la composición. Puede lograrse un área superficial mayor proporcionando una preparación de manitol que consista en partículas con un tamaño promedio más pequeño y/o una superficie más grande en cada partícula. El uso de un manitol secado por pulverización, por ejemplo con un tamaño de partículas promedio de 300 µm o menos, también se ha encontrado que mejora la compresibilidad y dureza de los comprimidos formados a partir de la composición.
Preferiblemente el área superficial de un solo punto de la preparación del alcohol de azúcar, por ejemplo, el manitol, tiene de 1 a 7 m2/g, por ejemplo de 2 a 6 m2/g o de 3 a 5 m2/g. La preparación de manitol puede tener adecuadamente un tamaño de partículas promedio de 100 a 300 µm, por ejemplo de 150 a 250 µm y una densidad aparente de 0,4 a 0,6 g/mL, por ejemplo de 0,45 a 0,55 g/mL. Un manitol de alta área superficial adecuada es Parteck M200, disponible comercialmente de E. Merck.
La composición farmacéutica obtenible de acuerdo con la invención preferiblemente contiene de 75 a 99,99% en peso del alcohol de azúcar, más preferiblemente de 85 a 99,9%, por ejemplo, de 90 a 99,5% en peso, basada en el peso total de la composición.
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El agonista del receptor de S1P, por ejemplo el hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol puede ser micronizado opcionalmente, y/o pre-cribado, por ejemplo, con una pantalla de malla de 400 a 500 µm, antes de la etapa (a) para eliminar grumos. La etapa de mezcla (a) puede comprender adecuadamente mezclar el agonista del receptor de S1P y el alcohol de azúcar, por ejemplo, el manitol en cualquier mezclador o combinador adecuado durante, por ejemplo, de 100 a 400 revoluciones.
El procedimiento se puede llevar a cabo mezclando en seco los componentes. En esta realización, la etapa de molido (b) puede comprender adecuadamente hacer pasar la mezcla obtenida en (a) a través de una malla, que preferiblemente tiene un tamaño de malla de 400 a 500 µm. La etapa del procedimiento (a) puede comprender la etapa de mezclar la cantidad total de agonista del receptor de S1P al principio con una baja cantidad de alcohol de azúcar, por ejemplo de 5 a 25% en peso del peso total de alcohol de azúcar, para formar una pre-mezcla. Posteriormente, la cantidad restante de alcohol de azúcar se añade a la pre-mezcla. La etapa (a) también puede comprender la etapa de añadir una solución de aglomerante, por ejemplo, una solución acuosa de metilcelulosa y/o xilitol, por ejemplo, a la mezcla. De forma alternativa, el aglomerante se añade a la mezcla seca y se añade agua en la etapa de granulación.
La mezcla molida obtenida en (b) puede mezclarse opcionalmente una vez más antes de mezclar con el lubricante. El lubricante, por ejemplo, el estearato de magnesio, preferiblemente se pre-criba, por ejemplo, con una malla de 800 a 900 µm, antes de mezclar.
De forma alternativa, se emplea un procedimiento de granulación en húmedo. En esta realización, el agonista del receptor de S1P preferiblemente primero se mezcla en seco con el alcohol de azúcar deseado, por ejemplo, manitol, y la mezcla de alcohol de azúcar/agonista del receptor de S1P obtenida se mezcla entonces en seco con un aglomerante tal como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Después se añade agua y la mezcla granulada, por ejemplo, usando un granulador automatizado. La granulación se seca después y se muele.
Si fuera deseable, puede añadirse una cantidad de aglomerante adicional en la etapa (c) a la mezcla obtenida en (b).
El procedimiento puede comprender una etapa más de preparación de comprimidos o encapsulación de la mezcla obtenida en (c), por ejemplo, en una cápsula de gelatina dura usando un dispositivo de encapsulación automatizado. Las cápsulas pueden colorearse o marcarse para impartirles una apariencia individual y para hacerlas instantáneamente reconocibles. El uso de tintes puede servir para potenciar la apariencia así como para identificar las cápsulas. Los tintes adecuados para uso en farmacia incluyen típicamente carotinoides, óxidos de hierro y clorofila. Preferiblemente, las cápsulas de la invención se marcan usando un código.
Las composiciones farmacéuticas obtenibles de acuerdo con la presente invención son útiles, tanto solas como en combinación con otros agentes activos, para el tratamiento y la prevención de condiciones, por ejemplo, como se describen en los documentos US 5.604.229 , WO 97/24112 , WO 01/01978 , US 6.004.565 , US 6.274.629 y JP14316985 .
En particular, las composiciones farmacéuticas son útiles para:
a) el tratamiento y la prevención del rechazo de transplantes de órganos o tejidos, por ejemplo, para el tratamiento de los receptores de transplantes de corazón, pulmón, combinado de corazón-pulmón, hígado, riñón, páncreas, piel
o de córnea, y la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped, tales como algunas veces ocurre después de un trasplante de médula ósea; particularmente en el tratamiento del rechazo agudo o crónico de aloinjerto o xenoinjerto o en el trasplante de células productoras de insulina, por ejemplo, células de islotes pancreáticos;
b) el tratamiento y la prevención de enfermedades autoinmunes o inflamatorias, por ejemplo la esclerosis múltiple, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis, etc.;
c) el tratamiento y la prevención de miocarditis viral y enfermedades virales causadas por miocarditis viral, incluyendo hepatitis y SIDA.
De acuerdo con esto, en otros aspectos la presente descripción proporciona:
1.
Una composición farmacéutica como se define anteriormente, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición como se define anteriormente.
2.
Un método para tratar a un sujeto con necesidad de inmunomodulación, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se define anteriormente.
3.
Un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición como se define anteriormente, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica como se define anteriormente.
4.
El uso de una composición farmacéutica como se define anteriormente para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o condición como se define anteriormente.
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Caudal de la solución de pulverización 15 mL/min Presión del aire de pulverización 15 N/cm2 Volumen del aire de pulverización 30 L/min Volumen de la solución de aglomerante 351 mL Ejemplos de 32 a 39 Se producen los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes (en mg):
Ex. 32
Ex. 33 Ex. 34 Ex. 35 Ex. 36 Ex. 37 Ex. 38 Ex. 39
FTY720
1 1 1 1 1 1 1 1
D-manitol
116,6 114,2 104,6 114,2 104,6 116,6 115,4 113
Estearato de magnesio
2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 - - -
Glicina HCl
- 2,4 12 - - - - -
Bicarbonato de sodio
- - - 2,4 12 - - -
Estearato de cinc
- - - - - 2,4 - -
Silicona fluida
- - - - - - 3,6 -
Aceite mineral
- - - - - - 6
Total
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1773307B8 (en) * 2004-07-30 2014-12-17 Novartis AG Compound formulations of 2-amino-1,3-propanediol compounds
CN1891212B (zh) * 2005-07-07 2010-10-13 马启明 一种口服制剂及其制备方法
AU2006289100B2 (en) 2005-09-09 2010-07-22 Novartis Ag Treatment of autoimmune diseases
PL1948678T3 (pl) 2005-11-09 2013-09-30 Onyx Therapeutics Inc Związki do hamowania enzymów
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
EP2041158B1 (en) 2006-06-19 2013-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1905434A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-02 Novartis AG Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use
AU2011235934A1 (en) * 2006-09-26 2011-11-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator
EP1923054A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
EP1923058A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
EP1923055A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
MX2009002993A (es) * 2006-09-26 2009-04-01 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden un modulador de s1p.
WO2008124210A1 (en) * 2007-02-14 2008-10-16 Emory University Methods and compositions for treating or preventing infection using leukocyte sequestration agents
WO2008129846A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 医薬組成物
PL2207791T5 (pl) 2007-10-04 2020-07-27 Onyx Therapeutics, Inc. Krystaliczne peptydo- epoksy ketonowe inhibitory proteazy i synteza keto-epoksydów Aminokwasowych
AU2012216630B2 (en) * 2007-10-12 2015-01-22 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
MY159358A (en) * 2007-10-12 2016-12-30 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
JP5534645B2 (ja) * 2008-01-11 2014-07-02 日医工株式会社 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤
JP5452237B2 (ja) 2008-02-07 2014-03-26 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
LT2278960T (lt) 2008-03-17 2017-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. S1p1 receptoriaus selektyvaus agonisto dozavimo režimas
MX2010014223A (es) 2008-06-20 2011-01-21 Novartis Ag Composiciones pediatricas para el tratamiento de esclerosis multiple.
CA2728436C (en) * 2008-06-20 2016-07-26 Merck Patent Gmbh Directly compressible and rapidly disintegrating tablet matrix
KR101651702B1 (ko) * 2008-09-04 2016-08-26 카아길, 인코포레이팃드 에리쓰리톨 정제
EP3090737A1 (en) 2008-10-21 2016-11-09 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
AU2013100531B4 (en) * 2008-11-11 2013-11-28 Novartis Ag Crystalline forms of fingolimod HCL
BRPI0921533A2 (pt) 2008-11-11 2016-01-12 Novartis Ag composto orgânicos
EP2356090B1 (en) * 2008-11-11 2017-07-05 Novartis AG Crystalline forms of fingolimod hcl
RU2464271C1 (ru) 2008-12-17 2012-10-20 Дайити Санкио Компани, Лимитед Способ получения производного диамина
EP2383272A4 (en) 2009-01-13 2012-07-25 Daiichi Sankyo Co Ltd INHIBITOR OF AN ACTIVE FACTOR OF BLOOD COAGULATION
CN102348688B (zh) 2009-03-10 2014-07-09 第一三共株式会社 用于制备二胺衍生物的方法
CN102348680B (zh) 2009-03-13 2014-11-05 第一三共株式会社 用于制备光学活性二胺衍生物的方法
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
JPWO2010147169A1 (ja) * 2009-06-18 2012-12-06 第一三共株式会社 溶出性の改善された医薬組成物
US9675566B2 (en) 2009-07-16 2017-06-13 Pathologica Llc Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
CA2791651C (en) 2010-03-01 2019-08-20 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
BR112012023654B1 (pt) 2010-03-19 2022-04-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Método para produzir grânulos contendo agente anticoagulante e método para produzir uma composição farmacêutica contendo o dito agente
WO2011115066A1 (ja) 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
EP2560619A2 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Ratiopharm GmbH A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod
KR101795096B1 (ko) 2010-07-02 2017-12-01 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 광학 활성 디아민 유도체의 염의 제조 방법
EP2646409A4 (en) 2010-11-25 2015-12-16 Shilpa Medicare Ltd FINGOLIMODE POLYMORPHS AND METHODS THEREOF
LT2661261T (lt) 2011-01-07 2019-10-25 Novartis Ag Imunosupresantų kompozicijos
ES2662373T3 (es) 2011-01-19 2018-04-06 Pathologica, Llc. Formas de dosificación farmacéutica oral de liberación controlada que comprenden MGBG
AR085749A1 (es) * 2011-04-01 2013-10-23 Novartis Ag Formulaciones
WO2013019872A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod
JPWO2013022059A1 (ja) 2011-08-10 2015-03-05 第一三共株式会社 ジアミン誘導体含有医薬組成物
WO2013091704A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising fingolimod
RU2482842C1 (ru) * 2012-04-26 2013-05-27 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
RU2506949C1 (ru) * 2012-06-13 2014-02-20 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
US20140105921A1 (en) 2012-07-09 2014-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of Peptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors
RU2496486C1 (ru) * 2012-07-11 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
JP6370804B2 (ja) 2013-01-08 2018-08-08 パソロジカ エルエルシー 脱髄疾患の治療のための方法および組成物
WO2014141298A2 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Astron Research Limited Stable pharmaceutical composition of fingolimod
JP6294872B2 (ja) * 2013-04-26 2018-03-14 国立大学法人京都大学 脳動脈瘤の形成および／または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物
MX370184B (es) * 2013-05-13 2019-12-04 Synthon Bv Composición farmacéutica que comprende fingolimod.
CA2920758A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 Aizant Drug Research Solutions Pvt Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
RU2530626C1 (ru) * 2013-10-21 2014-10-10 Ооо "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
CN106794159A (zh) * 2014-08-22 2017-05-31 广东东阳光药业有限公司 一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法
WO2016042493A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Aizant Drug Research Pvt. Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
CA2974375A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
WO2016135644A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
RU2577230C1 (ru) * 2015-04-09 2016-03-10 Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" Способ получения капсул финголимода гидрохлорида
US9690975B2 (en) * 2015-05-28 2017-06-27 Axogen Corporation Quantitative structural assay of a nerve graft
US11434200B2 (en) 2017-03-09 2022-09-06 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof
EP3419607B1 (en) 2017-03-29 2019-11-20 Deva Holding Anonim Sirketi Stable formulations of fingolimod
GR1009654B (el) 2018-08-31 2019-11-18 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
DE102018217334A1 (de) * 2018-10-10 2020-04-16 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel
JP7503420B2 (ja) * 2020-05-18 2024-06-20 東和薬品株式会社 フィンゴリモドを含む医薬組成物とその製造方法及び安定化方法
US11298412B2 (en) 2020-07-16 2022-04-12 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid compounds for prophylaxis and/or therapy of coronaviridae infection

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7607683A (nl) * 1976-07-12 1978-01-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan.
US4110332A (en) * 1977-05-05 1978-08-29 Chevron Research Company 1-Triorganostannyl-3-organothio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones
US4559153A (en) 1983-10-25 1985-12-17 Phillips Petroleum Company Metal working lubricant
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
JP2841857B2 (ja) * 1990-11-29 1998-12-24 田辺製薬株式会社 長期間安定な経口用医薬製剤
US5604229A (en) * 1992-10-21 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
DE69524962T4 (de) 1994-08-22 2003-08-28 Mitsubishi Pharma Corp., Osaka Benzolderivate und deren medizinische verwendung
PT812588E (pt) 1995-12-28 2005-01-31 Mitsubishi Pharma Corp Composicao farmaceutica externa para administracao topica contendo 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)-etil)-propano-1,3-diol para o tratamento de doencas provocadas por uma afeccao imunitaria
JP2002241272A (ja) * 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
US6476004B1 (en) * 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
RU2188004C2 (ru) * 1997-02-27 2002-08-27 Велфайд Корпорейшн Фармацевтическая композиция
CA2286315C (en) * 1997-04-04 2007-03-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. 2-aminopropane-1,3-diol compound, pharmaceutical use thereof and synthetic intermediates therefor
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
JP3545595B2 (ja) 1998-04-01 2004-07-21 花王株式会社 スフィンゴ糖脂質の製造法
JP4627356B2 (ja) * 1999-06-30 2011-02-09 松森　　昭 ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤
EP1195165A4 (en) * 1999-07-12 2005-08-10 Ono Pharmaceutical Co FIBROSIS INHIBITORS CONTAINING THE ACTIVE INGREDIENT OF SPHINGOSINE A PHOSPHATE OR ITS RECEPTOR AGONISTS
KR100812578B1 (ko) 2000-07-13 2008-03-13 상꾜 가부시키가이샤 아미노알코올 유도체
CA2421893A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
US6953332B1 (en) 2000-11-28 2005-10-11 St. Jude Medical, Inc. Mandrel for use in forming valved prostheses having polymer leaflets by dip coating
ES2254675T3 (es) 2001-03-26 2006-06-16 Novartis Ag Derivados del 2-amino-propanol.
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
US20040235794A1 (en) 2001-09-04 2004-11-25 Shinji Nakade Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller
DE60223699T2 (de) 2001-09-27 2008-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylsulfidderivat, dessen additionssalz und immunsuppressivum
ATE463478T1 (de) 2001-09-27 2010-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Diaryletherderivat, dessen additionssalz und immunosuppressivum
JP4709488B2 (ja) 2002-01-18 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｅｄｇ受容体作動薬としてのＮ−（ベンジル）アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類
AU2003207567B2 (en) 2002-01-18 2008-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Edg receptor agonists
AU2003214873A1 (en) 2002-01-18 2003-09-02 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
EP1772145B1 (en) * 2004-07-16 2011-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004307506A (ja) 2004-11-04
EP2319502A1 (en) 2011-05-11
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CY2011013I2 (el) 2014-04-09
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DE122011100047I1 (de) 2011-12-15
EP1613288A1 (en) 2006-01-11
AR043987A1 (es) 2005-08-17
HRP20100601B1 (hr) 2016-12-02
IL170888A (en) 2010-06-16
HRP20050886B1 (en) 2011-01-31
HUE028247T2 (en) 2016-12-28
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