ES2290844T3 - Composiciones que comprenden ecteinascidinas y un disacarido. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende una ecteinascidina y un disacárido.
Description
Composiciones que comprenden ecteinascidinas y
un disacárido.
La presente invención se refiere a
formulaciones. Más en particular, la presente invención se refiere a
composiciones y formulaciones de ecteinascidinas tales como la
ecteinascidina 743.
Las ecteinascidinas han sido identificadas y
caracterizadas estructuralmente, y han sido descritos métodos de
sintetización para fabricarlas. Véanse, por ejemplo, R. Sakai et
al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, páginas
11456-11460, "Additional antitumor ecteinascidins
from Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in
vivo"; R. Menchaca et al., 2003, J. Org. Chem.
68(23), páginas 8859-8866, "Synthesis of
natural ecteinascidins (ET-729,
ET-745, ET-759B,
ET-736, ET-637,
ET-594) from cyanosafracin B"; e I. Manzanares
et al., 2001, Curr. Med. Chem. -
Anti-Cancer Agents, 1, páginas
257-276, "Advances in the Chemistry and
Pharmacology of Ecteinascidins, A Promising New Class of Anticancer
Agents" y las referencias ahí contenidas. Estas referencias
describen ecteinascidinas. Constituyen ejemplos de ecteinascidinas
los tipos ET-743, ET-729,
ET-745, ET-759A,
ET-759B, ET-759C,
ET-770, ET-815,
ET-731, ET-745B,
ET-722, ET-736,
ET-738, ET-808,
ET-752, ET-594,
ET-552, ET-637,
ET-652, ET-583,
ET-597, ET-596,
ET-639, ET-641 y derivados de las
mismas, tales como formas acetiladas, formas formiladas, formas
metiladas y formas oxídicas, tales como las formas de N-óxido.
Las caracterizaciones estructurales de tales
ecteinascidinas no se indican aquí de nuevo explícitamente porque a
la luz de la descripción detallada que se da en tales referencias y
documentos que aquí se citan todo experto en la materia dentro del
campo de esta tecnología estará en condiciones de obtener tal
información directamente de las fuentes que aquí se citan y de
fuentes afines.
Ha sido extensivamente estudiado al menos uno de
los compuestos de ecteinascidina, que es concretamente la
ET-743, y en la presente se hará específicamente
referencia al mismo para ilustrar las características de esta
invención.
La ecteinascidina 743 (ET-743)
es un alcaloide de tetrahidroisoquinolina aislado del tunicado
marino Ecteinascidia turbinata y tiene la estructura
siguiente:
Está reivindicada en el documento US 5.256.663
una composición farmacéutica que comprende ET-743 en
combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Puede encontrarse un reciente estudio de la
ET-743, su química, su mecanismo de actuación y su
desarrollo preclínico y clínico en van Kesteren, Ch. et al.,
2003, Anti-Cancer Drugs, 14 (7), páginas
487-502: "Yondelis (trabectedin,
ET-743): the development of an anticancer agent of
marine origin" y en las referencias que ahí se citan.
La ET-743 posee una potente
actividad antineoplásica contra los de una variedad de xenoinjertos
tumorales humanos cuyo crecimiento se produce en ratones atímicos,
incluyendo el melanoma y el carcinoma ovárico y de mama.
En estudios de fase clínica I con
ET-743 fueron observadas prometedoras respuestas en
pacientes con sarcoma y carcinoma ovárico y de mama.
Por consiguiente, este nuevo fármaco está siendo
actualmente objeto de intensa investigación en varias pruebas
clínicas de fase II en pacientes de cáncer con una variedad de
enfermedades neoplásicas.
Como se explica en el documento WO 0069441, que
queda incorporado en su totalidad a la presente por referencia, la
ET-743 se suministra y se almacena en forma de
producto liofilizado estéril que tiene ET-743,
manitol y un tampón de fosfato. Una formulación preferida es una
que se obtiene a base de un 0,9% de cloruro sódico u otro adecuado
vehículo de infusión, 250 \mug de ET-743 con 250
mg de manitol, 34 mg de fosfato monopotásico y ácido fosfórico para
ajustar el pH. Esta formulación es luego reconstituida y diluida
para inyección intravenosa.
La ET-743 es una compleja
entidad química, como queda puesto de manifiesto por sus
características estructurales. Adicionalmente, la
ET-743 presenta una limitada solubilidad acuosa, y
es difícil predecir y lograr su estabilidad, particularmente en
formas y formulaciones biocompatibles. Estas características ponen a
prueba las pericias ordinarias y las metodologías convencionales en
esta tecnología, particularmente cuando se trata de la preparación
de formulaciones de ET-743 que puedan ser usadas
fácilmente con finalidades médicas. Tales usos preferiblemente se
basan en formulaciones cuyas características incluyen una o varias
de las siguientes: biocompatibilidad, estabilidad en condiciones
ambientes o en condiciones que sean lo más cercanas posibles a las
condiciones ambientes, con una duración de conservación lo mayor
posible, y con una fácil reconstituibilidad para formar soluciones
reconstituidas que tengan tal estabilidad por espacio de un periodo
de tiempo tan largo como sea posible en condiciones ambientes o en
condiciones cercanas a las condiciones ambientes.
Sin embargo, las formulaciones y metodologías
convencionales para preparar tales formulaciones no proporcionan
los atributos ni las características deseables tales como aquéllos a
los que se ha aludido anteriormente. Por ejemplo, el citado estudio
de 2003 hecho por van Kesteren Ch. et al. describe que
"La ET 743 tiene una limitada solubilidad
acuosa. Sin embargo, ajustando el pH a 4 pudieron alcanzarse
adecuadas concentraciones de ET 743. La inestabilidad de la ET 743
en solución acuosa requirió la liofilización a fin de incrementar
la estabilidad en almacenamiento del producto farmacéutico. La
ET-743 es actualmente puesta en forma de un
producto liofilizado estéril que contiene 250 \mug de sustancia
activa por unidad de dosificación, 250 mg de manitol en calidad de
ingrediente de carga y tampón de fosfato 0,05M a un pH de 4 a fin de
solubilizar la ET-743. Esta formulación es
inestable en condiciones de almacenamiento a largo plazo a
temperatura ambiente y a temperatura de refrigeración, y deberá ser
por consiguiente almacenada a una temperatura de entre -15 y -25ºC
y en condiciones en las que se encuentre protegida de la luz. La
reconstitución se efectúa añadiendo 5 ml de Agua para Inyección,
con una subsiguiente dilución en salina normal antes de la infusión
i.v. La solución reconstituida es estable a temperatura ambiente por
espacio de un periodo de tiempo de hasta 24 h."
En la práctica este producto que contiene 250
\mug de ET-743 se fabrica secando por congelación
5 ml de solución que contiene ET-743, manitol,
tampón de fosfato y agua en un vial moldeado. Se fabrican también
secando por congelación 20 ml de la solución viales moldeados que
contienen 1 mg de ET-743.
El secado por congelación típicamente supone
congelar la solución, reducir la presión por espacio de un periodo
de tiempo de secado primario para retirar el vapor de agua del
material congelado por sublimación y obtener una masa semisecada, e
incrementar la temperatura por espacio de un periodo de tiempo de
secado secundario para retirar el agua residual de la masa
semisecada. Los viales son entonces cerrados herméticamente.
La formulación de ET-743
convencional anteriormente descrita adolece de varias desventajas.
Una de ellas es la de que la formulación de ET-743
liofilizada tiene que ser almacenada a una temperatura de
aproximadamente -20ºC para impedir la descomposición de la
ET-743 a fin de alcanzar una duración de
conservación de al menos 18 meses.
Por añadidura, las formulaciones de
ET-743 se ven enfrentadas al problema de la
formación de relativamente grandes cantidades de
ET-701 como impureza. La ET-701 es
la principal impureza que es producida durante el proceso de
liofilización y durante el almacenamiento de la formulación de
ET-743. Dicha impureza procede de la hidrólisis de
la ET-743 y tiene la estructura siguiente:
La formación de impurezas, sin embargo, hace que
disminuya o incluso que se pierda de antemano la capacidad de
estandarizar las formulaciones. Es en consecuencia deseable aportar
formulaciones y métodos para hacerlas que proporcionen
realizaciones cuya composición no varíe fácilmente y de manera
imprevisible debido a la formación incontrolada de impurezas.
Además, otra desventaja de la metodología de
formulación de ET-743 convencional anteriormente
descrita es la de que a fin de obtener la formulación liofilizada
es necesario secar por congelación una relativamente gran cantidad
de solución con volúmenes de llenado del orden de 5 a 20 ml. En
contraste con ello, sería deseable desarrollar una metodología de
fabricación para la obtención de formulaciones con compuestos tan
complejos como la ET-743 que permita la fabricación
de formulaciones con más altas concentraciones de sustancia activa,
para que se vean en consecuencia reducidos los volúmenes a manejar.
En los métodos convencionales se necesita tiempo y energía para el
paso de secado por congelación, considerando los relativamente
grandes volúmenes de llenado de 5 o 20 ml. Junto con la necesidad
de tiempo y de energía hay también el riesgo de descomposición de
la ET-743, particularmente en el secado
secundario.
En vista del potencial de las formulaciones de
ET-743 como agentes antitumorales, hay necesidad de
aportar una formulación que pueda resolver los problemas que no son
abordados o completamente resueltos por las formulaciones y
metodologías de fabricación convencionales. Estos problemas incluyen
el problema de la estabilidad de la ET-743. Las
realizaciones de las formulaciones de ET-743 deberán
preferiblemente presentar unas favorables propiedades de secado por
congelación, deberán ser preferiblemente susceptibles de fácil
reconstitución, y deberán preferiblemente presentar propiedades de
dilución, tal como al efectuar una dilución con fluido para
infusión, presentando al mismo tiempo todas las características
deseables de las formulaciones para uso médico a las que aquí se
alude. Como se ha indicado anteriormente, las realizaciones de las
formulaciones de ET-743 deberán ser estables
durante el almacenamiento a largo plazo. Adicionalmente, la
formulación y su metodología de fabricación deberán satisfacer las
normas de biocompatibilidad y deberán por consiguiente permitir el
uso eficaz de un vehículo de formulación que sea atóxico, al menos
a las concentraciones que se usen para infusión.
Akers, MJ, aporta en el Journal of
Pharmaceutical Sciences, 91, 2002, 2283-2300 un
estudio general de las interacciones entre fármaco y excipiente en
las formulaciones parenterales. Esta referencia aporta, inter
alia, una parte que trata sobre los ingredientes de carga y los
lioprotectores, incluyendo este tema en el contexto de la
liofilización.
Se contempla que las metodologías y las
formulaciones que se desarrollan en el contexto de esta invención
sean aplicables a otras ecteinascidinas, además de la
ET-743.
Es un objeto de esta invención el de aportar
formulaciones estables de ecteinascidinas, y métodos para hacer
tales formulaciones.
Es un objeto específico de esta invención el de
aportar una nueva formulación estable de ET-743. En
particular es necesaria una formulación que tenga una mayor
estabilidad en almacenamiento. Hay especialmente necesidad de
evitar la formación de impurezas. En particular, es deseable contar
con realizaciones de formulaciones que estén en sustancia exentas
de ET-701.
Además, otros objetos de esta invención se
refieren al desarrollo de metodologías de fabricación que permitan
la preparación de formulaciones de ET-743 con
concentraciones de ET-743 que sean más altas que las
que son alcanzadas por los métodos convencionales. Adicionales
objetos son relativos al desarrollo de procesos para mejorar la
solubilidad de entidades químicas tan complejas como la
ET-743, incrementando finalmente la concentración
de ET-743 en la solución para liofilización, y
reduciendo así el volumen de llenado en los viales antes de
liofilizar la formulación.
Según la presente invención se aportan
composiciones de ET-743 que comprenden
ET-743 y un disacárido, y métodos para preparar
tales composiciones. Las realizaciones preferidas de tales
composiciones son de pureza farmacéutica.
Otras realizaciones de esta invención consisten
en composiciones que comprenden una ecteinascidina y un
disacárido.
Algunas realizaciones de tales composiciones
consisten en formulaciones liofilizadas que comprenden una
ecteinascidina tal como la ET 743 y un disacárido. Se aportan
métodos para preparar tales formulaciones.
La invención aporta métodos para reducir o
incluso prácticamente eliminar la formación de impurezas en las
formulaciones de ET-743. Algunas realizaciones
incluyen metodología para reducir o incluso prácticamente eliminar
la formación de ET-701 en las formulaciones de
ET-743.
La invención también aporta una metodología para
manejar más eficazmente las formulaciones de ecteinascidina tal
como la ET-743, incluyendo métodos para hacer
formulaciones de más alta concentración y métodos para reducir el
volumen de llenado de un vial cuando se produce una formulación
liofilizada.
La presente invención también aporta métodos
para solubilizar entidades químicas complejas tales como las
ecteinascidinas, incluyendo aunque sin carácter limitativo la
ET-743. Tales métodos permiten la fabricación de
una solución más concentrada de ET-743 en solución a
granel para liofilizar que conduce a una reducción de los volúmenes
de llenado.
Hemos descubierto en el contexto de esta
invención que los disacáridos estabilizan las formulaciones de
ecteinascidina. Las ecteinascidinas, incluyendo la
ET-743, son entidades químicas complejas cuyo
comportamiento en las formulaciones no es previsible en los
términos del comportamiento de otras sustancias químicas no
relacionadas con las mismas. Tal comportamiento es aún más difícil
de predecir cuando al menos una ecteinascidina está incluida como
sustancia activa en una formulación que deba satisfacer las normas
de biocompatabilidad, incluyendo las normas médicas. Hemos
descubierto adicionalmente a este respecto que el uso de disacáridos
como ingredientes de carga puede reducir drásticamente la formación
de impurezas durante el proceso de liofilización y el almacenamiento
de las composiciones ET-743.
Cuando las realizaciones de esta invención
consisten en aportar formulaciones de ET-743 que
estén prácticamente exentas de otras ecteinascidinas tales como la
ET-701, o que al menos tengan un contenido de
ET-701 lo más bajo posible, la
ET-701 es entonces considerara como una impureza
cuya presencia en la formulación debe ser al menos reducida.
Por añadidura, el uso de disacáridos también
mejora las condiciones de almacenamiento, permitiendo un
almacenamiento a largo plazo de la formulación liofilizada dentro
de una amplia gama de temperaturas que incluye la temperatura
ambiente y las condiciones de refrigeración. En el sentido en el que
se le utiliza en la presente, el vocablo "estable", por
ejemplo cuando se le utiliza en la expresión "una formulación de
ET-743 estable", hace referencia a una
formulación que satisface las características de estabilidad que
aquí se indican y equivalentes de las mismas que no son poseídas
por las formulaciones convencionales y que no se logran cuando la
formulación es preparada mediante las metodologías de fabricación
convencionales.
Ejemplos de realizaciones de la presente
invención los constituyen nuevas composiciones farmacéuticamente
aceptables que comprenden una ecteinascidina tal como la
ET-743 y un disacárido.
Como se ha señalado en la introducción, las
ecteinascidinas han sido extensamente descritas. Las mismas pueden
tener la siguiente fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{5} es OH, alcoxi o alcanoiloxi;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo o arilo;
R^{12} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo o arilo;
R^{16} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo o arilo;
R^{17} es OH, alcoxi o alcanoiloxi;
R^{18} es OH, alcoxi o alcanoiloxi;
R^{21} es H, OH, CN u otro grupo nucleofílico;
y
R^{a} es hidrógeno y R^{b} es amino
opcionalmente sustituido, o bien
R^{a} con R^{b} forman un =O con función
carbonilo, o bien
R^{a}, R^{b} y el carbono al cual los mismos
están unidos forman un grupo tetrahidroisoquinolina.
En estos compuestos los sustituyentes pueden ser
seleccionados de acuerdo con las pautas siguientes:
Los grupos alquilo y alcoxi preferiblemente
tienen de 1 a 12 átomos de carbono. Una clase más preferida de
grupos alquilo y alcoxi tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono, y con la máxima preferencia 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos metilo, etilo y propilo, incluyendo los isopropilo, son
grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la
presente invención. Los grupos metoxi, etoxi y propoxi, incluyendo
los isopropoxi, son grupos alquilo particularmente preferidos en los
compuestos de la presente invención. Otra clase más preferida de
grupos alquilo y alcoxi tiene de 4 a aproximadamente 12 átomos de
carbono, aún más preferiblemente de 5 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, y con la máxima preferencia 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo
"alquilo", a no ser que esté modificado de otro modo, hace
referencia a grupos tanto cíclicos como acíclicos, si bien los
grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros del anillo
carbónico.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en
los compuestos de la presente invención tienen uno o varios enlaces
insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Una clase
más preferida de grupos alquenilo o alquinilo tiene de 2 a
aproximadamente 6 átomos de carbono, y con la máxima preferencia 2,
3 o 4 átomos de carbono. Otra clase más preferida de grupos
alquenilo o alquinilo tiene de 4 a aproximadamente 12 átomos de
carbono, aún más preferiblemente de 5 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, y con la máxima preferencia 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.
En el sentido en el que se les utiliza en la presente, los vocablos
"alquenilo" y "alquinilo" hacen referencia a grupos tanto
cíclicos como acíclicos.
Los grupos arilo adecuados en los compuestos de
la presente invención incluyen compuestos de anillo único y de
anillo múltiple, incluyendo compuestos de anillo múltiple que
contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los típicos grupos
arilo contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a
aproximadamente 18 átomos de anillo carbónico. Los grupos arilo
especialmente preferidos incluyen grupos fenilo, naftilo, bifenilo,
fenantrilo y antracilo sustituidos o insustituidos.
Los grupos alcanoiloxi y alcanoilo adecuados
tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y
todavía más preferiblemente 2 átomos de carbono. Otra clase
preferida de grupos alcanoiloxi tiene de 12 a aproximadamente 20
carbonos, aún más preferiblemente de 14 a aproximadamente 18 átomos
de carbono, y con la máxima preferencia, 15, 16, 17 o 18 átomos de
carbono.
Los grupos anteriormente mencionados pueden
estar sustituidos en una o varias posiciones disponibles por uno o
varios grupos adecuados tales como OR', =O, SR', SOR', SO_{2}R',
NO_{2}, NHR', N(R')_{2}, =N-R', NHCOR',
N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno, C(=O)R',
CO_{2}R' y OC(=O)R', donde cada uno de los grupos R' es
seleccionado independientemente de entre los miembros del grupo que
consta de H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O,
C(=O)H, C(O)CH_{3}, CO_{2}H, alquilo de
C_{1}-C_{12} sustituido o insustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{12} sustituido o
insustituido, alquinilo de C_{2}-C_{12}
sustituido o insustituido y arilo sustituido o insustituido. Los
adecuados sustituyentes halógenos en los compuestos de la presente
invención incluyen el F, Cl, Br y I.
Son compuestos preferidos de la invención los de
fórmula general (I) en los que son de aplicación una o varias de
las definiciones siguientes:
R^{5} es un alcanoiloxi;
R^{6} es metilo;
R^{12} es metilo;
R^{16} es metilo;
R^{17} es metoxi;
R^{18} es OH;
R^{21} es H, OH o CN; y
R^{a} es hidrógeno y R^{b} es un grupo
amido, o
R^{a} con R^{b} forman =O, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a}, R^{b} y el carbono al cual los mismos
están unidos forman un grupo de fórmula (II):
Los ejemplos de compuestos para la presente
invención incluyen ecteinascidinas naturales tales como la
ecteinascidina 743 y otros compuestos de ecteinascidina fusionados
con unión en posición 1,4 como los que se describen, por ejemplo,
en los documentos US 5.089.273, US 5.478.932, US 5.654.426, US
5.721.362, US 6.124.293, US 5.149.804, US 09/546.877, US 5.985.876
y WO 01/77115.
Son particularmente preferidos los compuestos de
la siguiente fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{a} es hidrógeno y R^{b} es amido de
fórmula -NHR^{f}- donde R^{f} es alcanoilo, o
R^{a} con R^{b} forman =O, o
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a}, R^{b} y el carbono al cual los mismos
están unidos forman un grupo de fórmula (II):
R^{d} es alcanoilo; y
R^{21} es H, OH o CN.
Los grupos alcanoilo pueden ser acetilo o
superiores, como por ejemplo de hasta C_{20}.
Así, los compuestos preferidos de esta invención
incluyen los siguientes:
y compuestos afines con distintos
grupos
acilo.
Es particularmente preferida la ecteinascidina
743, también conocida como ET-743 o ecteinascidina
743.
Los ejemplos de disacáridos adecuados para las
composiciones de esta invención incluyen la lactosa, la trehalosa,
la sucrosa y combinaciones de las mismas. Adicionales ejemplos de
disacáridos que pueden ser usados en algunas realizaciones de esta
invención incluyen al menos uno de los miembros del grupo que consta
de maltosa, isomaltosa, celobiosa, isosacarosa, isotrehalosa,
sorbosa, turanosa, melibiosa, gentiobiosa y mezclas de las mismas.
Actualmente se prefiere la sucrosa.
En otras realizaciones de la invención la
composición comprende una ecteinascidina tal como la
ET-743 y un disacárido exento de lactosa. En otras
realizaciones de la invención, la composición comprende una
ecteinascidina tal como la ET-743 y un disacárido
exento de trehalosa. En otras realizaciones de la invención, la
composición comprende una ecteinascidina tal como la
ET-743 y un disacárido exento de sucrosa. En otras
realizaciones de la invención, la composición comprende una
ecteinascidina tal como la ET-743 y un disacárido
exento de maltosa. En otras realizaciones de la invención, la
composición comprende una ecteinascidina tal como la
ET-743 y un disacárido exento de isomaltosa. En
otras realizaciones de la invención, la composición comprende una
ecteinascidina tal como la ET-743 y un disacárido
exento de celobiosa. En otras realizaciones de la invención, la
composición comprende una ecteinascidina tal como la
ET-743 y un disacárido exento de isosacarosa. En
otras realizaciones de la invención, la composición comprende una
ecteinascidina tal como la ET-743 y un disacárido
exento de isotrehalosa. En otras realizaciones de la invención, la
composición comprende una ecteinascidina tal como la
ET-743 y un disacárido exento de sorbosa. En otras
realizaciones de la invención, la composición comprende una
ecteinascidina tal como la ET-743 y un disacárido
exento de turanosa. En otras realizaciones de la invención, la
composición comprende una ecteinascidina tal como la
ET-743 y un disacárido exento de melibiosa. En
otras realizaciones de la invención, la composición comprende una
ecteinascidina tal como la ET-743 y un disacárido
exento de gentiobiosa.
Así, en algunas realizaciones la composición de
esta invención contiene menos de un 2% o menos de un 1% o menos de
un 0,5% o menos de un 0,2% o menos de un 0,1% en peso de al menos
uno y preferiblemente de cada uno de los miembros del grupo que
consta de lactosa, trehalosa, sucrosa, maltosa, isomaltosa,
celobiosa, isosacarosa, isotrehalosa, sorbosa, turanosa, melibiosa
y gentiobiosa.
En el sentido en el que se las utiliza en la
presente, las expresiones "mezclas de los mismos" y
"combinaciones de los mismos" hacen referencia a al menos dos
entidades que constituyen la base antecedente para las expresiones
"mezclas de los mismos" o "combinaciones de los mismos". A
modo de ilustración, pero sin carácter limitativo, las expresiones
"producto que comprende al menos uno de los miembros del grupo que
consta de A, B, C y mezclas de los mismos" se refieren a
realizaciones del producto para las cuales se satisface cualquiera
de las condiciones siguientes: A está en el producto; B está en el
producto; C está en el producto; A y B están en el producto; A y C
están en el producto; B y C están en el producto; y A, B y C están
en el producto.
Además, se entiende que vocablos tales como
"reaccionar", "formar" y vocablos afines, aplicados aquí a
una entidad química, se refieren a cualquiera de los miembros del
grupo que consta de: (a) la entidad química como tal, y (b) la
entidad química en la forma en la cual tal entidad está presente en
el medio de reacción. Análogamente, al nombrar una entidad química
o al indicar su fórmula en el contexto de una operación o de un
paso de reacción, o al nombrarla o indicar su fórmula según la misma
esté en un medio, ya sea sólido o líquido, incluyendo productos,
formulaciones y combinaciones, se hace aquí referencia a cualquiera
de los miembros del grupo que consta de: (a) la entidad como tal, y
(b) la entidad en la forma en la cual tal entidad está presente en
el medio. Por ejemplo, al nombrar una entidad química ácida en la
presente se hace referencia a aquella forma o a aquellas formas en
la que o en las que tal entidad esté presente en el contexto en el
cual se la nombra. A título de ilustración, pero sin carácter
limitativo, al nombrarse la entidad química "cloruro sódico" o
al darse su fórmula química se hace aquí referencia a la entidad
NaCl como tal molécula diatómica, si tal es la forma en la cual el
cloruro sódico está presente en el medio en cuestión; pero también
se hace referencia a la colección de especies químicas indisociadas
y/o disociadas si el cloruro sódico en el medio en cuestión está
entera o parcialmente disociado, incluyendo las especies en tal
medio que estén solvatadas, sean parte de estructuras, estén
asociadas con otras especies, etc.
Todo compuesto al que se aluda en la presente
representará a tal compuesto específico, así como a ciertas
variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se
alude en la presente pueden tener centros asimétricos y pueden por
consiguiente existir en distintas formas enantioméricas. Se
considera que quedan dentro del alcance de las formulaciones y
metodologías de esta invención todos los isómeros ópticos y
estereoisómeros de los compuestos a los que aquí se alude, y todas
las mezclas de los mismos. Así, todo compuesto determinado al que
se aluda en la presente representará a cualquiera de los miembros
del grupo que consta de un racemato, una o varias formas
enantioméricas, una o varias formas diastoméricas, una o varias
formas atropisoméricas, y mezclas de los mismos.
Además, los compuestos a los que aquí se alude
pueden existir como isómeros geométricos (es decir, como isoméricos
cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.
Adicionalmente, todo compuesto al que aquí se aluda representará a
los hidratos, los solvatos y los polimorfos y a las mezclas de los
mismos cuando tales formas existan en el medio. Adicionalmente, los
compuestos a los que aquí se alude pueden existir en formas
marcadas isotópicamente. Se considera que queden dentro del alcance
de las formulaciones y metodologías de esta invención todos los
isómeros geométricos, los tautómeros, los atropisómeros, los
hidratos, los solvatos, los polimorfos y las formas marcadas
isotópicamente de los compuestos a los que aquí se alude, y todas
las mezclas de los mismos.
Para dar una descripción más concisa, algunas de
las expresiones cuantitativas que aquí se dan no se cualifican con
el vocablo "aproximadamente". Se entiende que tanto si se usa
explícitamente como si no se usa explícitamente el vocablo
"aproximadamente", cada cantidad que aquí se indique se
entiende que hará alusión al valor indicado de hecho, y se entiende
también que hará referencia a la aproximación a tal valor indicado
que sería razonablemente deducida sobre la base de pericia
ordinaria en la técnica, incluyendo los equivalentes y las
aproximaciones debidos a las condiciones experimentales y/o de
medición para tal valor indicado.
La sustancia activa o las sustancias activas en
el contexto de esta invención pueden ser de origen natural,
semisintético o sintético, incluyendo las combinaciones de orígenes.
En las realizaciones en las que la sustancia activa es una
ecteinascidina tal como la ET-743, la
ET-743 puede ser de origen natural, habiendo sido
aislada por ejemplo de un tunicado del género Ecteinascidia,
y preferiblemente de la especie Ecteinascidia turbinata. La
ET-743 puede ser de origen sintético o
semisintético. Se hace por ejemplo referencia a los documentos WO
0069862 y WO 0187895, que quedan ambos incorporados en su totalidad
a la presente por referencia.
La relación de la sustancia activa al
ingrediente de carga en las realizaciones de esta invención es
determinada según la solubilidad del ingrediente de carga y, cuando
la formulación es secada por congelación, también según la
secabilidad por congelación del ingrediente de carga. Se contempla
que esta relación (en peso) puede ser de aproximadamente 1:1 en
algunas realizaciones, de aproximadamente 1:5 en otras
realizaciones, y de aproximadamente 1:10 en aún otras
realizaciones, mientras que otras realizaciones ilustran relaciones
que están situadas dentro de la gama de relaciones que va desde la
de aproximadamente 1:10 hasta la de aproximadamente 1:1. Se
contempla que otras realizaciones tengan tales relaciones situadas
dentro de la gama de relaciones que va desde la de aproximadamente
1:10 hasta la de aproximadamente 1:100, y que aún otras
realizaciones tengan tales relaciones situadas dentro de la gama de
relaciones que va desde la de aproximadamente 1:100 hasta la de
aproximadamente 1:1500. Cuando el compuesto activo es
ET-743, la relación (en peso) de
ET-743 a ingrediente de carga es típicamente desde
poco más o menos 1:100 hasta poco más o menos 1:1500,
preferiblemente desde poco más o menos 1:200 hasta poco más o menos
1:800, más preferiblemente desde poco más o menos 1:250 hasta poco
más o menos 1:600, y aún más preferiblemente de poco más o menos
1:400.
El material liofilizado se presenta
habitualmente en un vial que contiene una cantidad especificada de
ecteinascidina o compuesto activo. Cuando el compuesto activo es
ET-743, las cantidades activas se ilustran como de
250 \mug y 1 mg.
La presente invención no queda limitada a
específicas formas o específicos diseños del envase, siempre que el
envase sea aceptable para su uso previsto y para las normas que lo
gobiernen. Las realizaciones de esta invención se dan en forma de
una formulación contenida en viales, y preferiblemente en viales
tubulares.
Las formulaciones liofilizadas de esta invención
pueden ser reconstituidas y diluidas para obtener una composición
de esta invención en forma de una solución lista para inyección
intravenosa. Las concretas cantidades de fluido reconstituyente no
constituyen características limitativas de las realizaciones de esta
invención. A manera de ilustración, pero sin carácter limitativo,
las realizaciones de formulaciones liofilizadas según esta invención
son reconstituidas con un volumen de agua. En su mayoría tales
volúmenes no sobrepasan los 20 ml aproximadamente, estando los
volúmenes preferidos situados dentro de la gama de volúmenes que va
desde aproximadamente 1 ml hasta aproximadamente 15 ml, más
preferiblemente dentro de la gama de volúmenes que va desde
aproximadamente 1 ml hasta aproximadamente 10 ml, y aún más
preferiblemente dentro de la gama de volúmenes que va desde
aproximadamente 1 ml hasta aproximadamente 4 ml. Cuando la
sustancia activa consiste en ET-743, la solución
reconstituida en tales realizaciones contiene una concentración de
ET-743 de hasta 500 \mug/ml, siendo preferidas las
concentraciones de aproximadamente 50 \mug/ml, aproximadamente
100 \mug/ml y aproximadamente 250 \mug/ml.
Las realizaciones reconstituidas de la presente
invención pueden ser adicionalmente diluidas, si ello se desea, no
constituyendo esta adicional dilución una limitación de la presente
invención. Esta adicional dilución es preferiblemente efectuada con
un sistema acuoso que tiene habitualmente un 0,9% de cloruro sódico
o un 5% de glucosa. La solución reconstituida será diluida en
dependencia de la concentración de la solución reconstituida y de
la deseada concentración de la solución diluida.
Las realizaciones de formulaciones de
ET-743 según esta invención pueden ser usadas en el
tratamiento de los de una variedad de cánceres, incluyendo el
tratamiento de cualquiera de los miembros del grupo que consta de
sarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, cáncer ovárico,
cáncer de mama, melanoma, cáncer colorrectal, mesotelioma, cáncer
renal, cáncer endometrial y cáncer de pulmón y estados con una
pluralidad de tales formas de cáncer. Se entiende que el vocablo
"tratamiento" en este contexto se refiere a una acción que
conduce a una mejoría del estado canceroso o de los estados
cancerosos. Las realizaciones de las formulaciones de
ET-743 según esta invención pueden también ser
usadas en el tratamiento de estados cancerosos recalcitrantes que
no hayan respondido favorablemente a otros tratamientos. Además, las
realizaciones de las formulaciones según esta invención pueden ser
usadas en las pruebas con tejidos de laboratorio, incluyendo, aunque
sin carácter limitativo, las pruebas clínicas, las pruebas
analíticas y los ensayos de modelación.
Las realizaciones de esta invención que
comprenden una ecteinascidina tal como la ET-743 son
preferiblemente administradas por infusión. El paso de infusión es
típicamente repetido de manera cíclica, pudiendo ser repetido según
sea apropiado realizando por ejemplo de 1 a 20 ciclos. El ciclo
incluye una fase de infusión de la formulación de
ET-743, y habitualmente también una fase en la que
no se efectúa infusión de ET-743. Típicamente el
ciclo se desarrolla en semanas, y por consiguiente el ciclo
normalmente comprende una o varias semanas de una fase de infusión
de ET-743, y una o varias semanas más para completar
el ciclo. Se prefiere un ciclo de 3 semanas, pero como alternativa
dicho ciclo puede ser de 1 a 6 semanas. La fase de infusión puede
ser en sí misma una administración única en cada ciclo de digamos 1
a 72 horas, y más habitualmente de poco más o menos 1, 3 o 24
horas; o bien una infusión diaria en la fase de infusión del ciclo
por espacio de un periodo de tiempo de preferiblemente 1 a 5 horas,
y especialmente de 1 o 3 horas; o una infusión semanal en la fase de
infusión de ciclo por espacio de un periodo de tiempo de
preferiblemente de 1 a 3 horas, y en especial de 2 o 3 horas. Se
prefiere una administración única al comienzo de cada ciclo.
Preferiblemente el tiempo de infusión es de poco más o menos 1, 3 o
24 horas.
Las soluciones reconstituidas y diluidas
constituyen ejemplos de realizaciones de esta invención. Una
formulación que está reconstituida y diluida puede ser administrada
por vía intravenosa usando los protocolos disponibles. La dosis
será seleccionada según el programa de dosificación, tomando en
consideración los datos existentes sobre la Toxicidad Limitadora de
la Dosis, sobre la cual véanse por ejemplo los documentos WO
0069441, WO 0236135 y WO 0339571, y el artículo de van Kesteren,
Ch. et al., 2003, Anti-Cancer Drugs, 14 (7),
487-502. Estas tres descripciones impresas de
patente WO y este artículo de van Kesteren quedan incorporados a la
presente por específica referencia.
Los preferidos protocolos de dosificación
incluyen los siguientes:
a) aproximadamente 1,5 mg/m^{2} de área
superficial corporal, administrados como infusión intravenosa a lo
largo de un periodo de tiempo de 24 horas con un intervalo de tres
semanas entre ciclos;
b) aproximadamente 1,3 mg/m^{2} de área
superficial corporal, administrados como infusión intravenosa a lo
largo de un periodo de tiempo de 3 horas con un intervalo de tres
semanas entre ciclos;
c) aproximadamente 0,580 mg/m^{2} de área
superficial corporal, administrados semanalmente como infusión
intravenosa a lo largo de un periodo de tiempo de 3 horas durante 3
semanas y un descanso de una semana.
Una ecteinascidina tal como la
ET-743 puede ser usada en combinación con otro
fármaco. Por ejemplo, la misma puede ser administrada con otro
fármaco antitumoral. Se remite al lector a la lista que aparece en
los documentos WO 0069441 y WO 0236135, que quedan ambos
incorporados a la presente por específica referencia. Los ejemplos
de tales otras drogas incluyen la doxorubicina, la cisplatina, el
paclitaxel, la carboplatina, la doxorubicina liposomal pegilada, el
docetaxel, la capecitabina y la gemcitabina. Pueden usarse fármacos
que tengan otros modos de actuación, incluyendo la dexametasona. La
administración del otro fármaco puede hacerse antes o después de la
administración de la ecteinascidina tal como la
ET-743 o bien durante dicha administración.
Las realizaciones de formulaciones de esta
invención que contengan una ecteinascidina tal como la
ET-743 pueden hacerse secando por congelación una
composición de esta invención en forma de una solución a granel que
incluya la ecteinascidina y disacárido. Habitualmente la solución a
granel será tamponada por ejemplo a un pH de aproximadamente 4. Los
adecuados agentes de tamponado incluyen el tampón de fosfato y el
tampón de citrato. Pueden usarse otros posibles tampones, tales
como un tampón de fosfato/citrato (una mezcla de tampón de fosfato y
tampón de citrato), un tampón de lactato, un tampón de ascorbato,
un tampón de citrato/tartárico, un tampón de bicarbonato/ácido
clorhídrico, un tampón de acetato, un tampón de succinato y un
tampón de glicina/ácido clorhídrico. Pueden usarse mezclas de
tampones. Proporcionan adicionales realizaciones de esta invención
los tampones biocompatibles que permiten el control del pH para
ajustarlo a un valor deseado.
Pueden incluirse en la solución a granel otros
componentes, como por ejemplo agentes superficiactivos tales como
polioxietileno 20 sorbitano monooleato o polioxil 40 estearato.
Otros posibles agentes superficiactivos incluyen fosfolípidos tales
como una lecitina; copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno tales como un
agente superficiactivo Pluronic; polioxietileno ésteres de ácido
12-hidroxiesteárico tales como un agente
superficiactivo Solutol; etoxilatos de colesterol tales como diacil
glicerol y dialquil glicerol; sales de la bilis tales como colato
sódico y deoxicolato sódico; ésteres de sucrosa tales como
monolaurato de sucrosa y monooleato de sucrosa;
polivinilpirrolidona (PVP); o alcohol polivinílico (PVA).
La formulación se suministra normalmente en
forma de un vial que contiene el producto liofilizado. Esta forma
de suministro, sin embargo, no constituye una limitación de la
presente invención. Para obtener un vial que contenga el producto
liofilizado, la solución a granel es introducida en un vial y secada
por congelación. Como aquí se ha mencionado, otro objeto de la
presente invención es el de aportar un proceso para mejorar la
solubilidad de una ecteinascidina tal como la ET-743
a fin de incrementar la concentración de ecteinascidina en la
solución y reducir el volumen de llenado de los viales antes de
proceder a ejecutar el proceso de liofilización. Esta metodología
desarrollada en el contexto de la presente invención permite la
fabricación de realizaciones de solución a granel con una
concentración de sustancia activa que es más alta que la que es
obtenida según las metodologías convencionales. Se obtienen por
consiguiente con la presente metodología unos reducidos volúmenes
de llenado en comparación con la formulación convencional con
manitol. Esta reducción de los volúmenes de llenado permite lograr
ahorros de tiempo y energía durante el paso de secado por
congelación. Adicionalmente hay también una disminución del riesgo
de descomposición de la ET-743, particularmente en
el secado secundario.
Como se ha señalado anteriormente, la ET 743
tiene una limitada solubilidad acuosa; véase, por ejemplo, van
Kesteren, Ch., et al., 2003, Anti-Cancer
Drugs, 14 (7), páginas 487-502. Las metodologías
convencionales prevén efectuar el ajuste del pH del medio a 4 con
tampón, para solubilizar la ET 743. Este control del pH se logra
convencionalmente con un tampón de fosfato 0,05M a un pH de 4. Se
descubrió en el contexto de esta invención que la solubilidad de la
ET-743 se ve mejorada en la solución a granel
formando una presolución de la ET-743 en un ácido.
Con esta predisolución puede incrementarse la concentración de
ET-743 en la solución a granel y en el vial, y
puede reducirse el volumen de llenado en los viales. En estas
realizaciones de la presente invención el volumen de llenado se ve
habitualmente reducido en aproximadamente un 80% con respecto al
volumen de llenado convencional. A modo de ilustración, pero sin
carácter limitativo, las realizaciones de esta invención
proporcionan un volumen de llenado de 1 ml para un vial que contiene
0,25 mg de ET-743, y de 4 ml para un vial que
contiene 1 mg de ET-743. El volumen de llenado puede
ser opcionalmente aún más reducido en otras realizaciones de esta
invención incrementando la concentración de
ET-743.
La metodología convencional comprendía la
disolución de ET-743, manitol y tampón de fosfato
0,05M a un pH de 4 junto con agua para inyección; estando la
solubilidad de la solución a granel limitada debido a la baja
solubilidad de la ET-743 en este medio. Se descubrió
en el contexto de la presente invención que el pretratamiento de la
ET-743 en una solución ácida mejora la solubilidad
de la ET-743 y permite contar con soluciones a
granel que tienen más altas concentraciones de
ET-743. Así, la presente invención aporta procesos
que son útiles para mejorar la solubilidad de la
ET-743 en la solución a granel y comprenden los
pasos de disolver la ET-743 en un medio ácido,
mezclar el medio con la ET-743 y con los otros
componentes de la solución a granel, y opcionalmente ajustar el pH.
En algunas realizaciones ilustrativas pero no limitativas de esta
invención, el ajuste del pH se lleva a cabo con un tampón de
fosfato. El medio ácido adecuadamente no contiene o prácticamente no
contiene componentes tamponantes, y consta habitualmente de ácido
acuoso.
Realizaciones ilustrativas de la solución a
granel para secado por congelación según la presente invención
consisten en una solución de ET-743 tamponada a un
pH de 4 con fosfato dihidrógeno de potasio y ácido fosfórico con
sucrosa como ingrediente de carga.
Una realización ilustrativa de la metodología
según esta invención prevé lo siguiente: Se disuelve
ET-743 en ácido fosfórico 0,1N. Entonces se mezclan
agua para inyección ("WFI"), fosfato dihidrógeno de potasio,
sucrosa y la ET-743 (predisuelta en ácido fosfórico
0,1N). Se verifica visualmente la disolución antes de continuar, y
se considera que la disolución es completa cuando ello se aprecia
así visualmente. Se verifica el pH de la solución y se le ajusta a
un valor situado dentro de la gama de valores que va desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5, más preferiblemente
dentro de la gama de valores que va desde aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 4,5, aún más preferiblemente dentro de la gama de
valores que va desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 4,5, y
con la máxima preferencia a un pH de aproximadamente 4,0 mediante
lenta adición de un ácido adecuado. Una realización preferida de
tal ácido es la del ácido fosfórico, en cuyo caso una concentración
preferida es la de aproximadamente 0,1N. Se añade opcionalmente para
el control del pH una base adecuada. Una realización preferida de
tal base es el hidróxido potásico, preferiblemente en solución, en
cuyo caso una concentración preferida es la de aproximadamente
0,1N. Finalmente se ajusta el volumen mediante adición de un
adecuado fluido biocompatible, que será preferiblemente agua para
inyección (WFI). La solución a granel es luego envasada en viales
según la dosis deseada.
El secado por congelación es efectuado en
algunas realizaciones de esta invención usando unos reducidos
tiempos de secado secundario. Un protocolo preferido supone
efectuar enfriamiento hasta una temperatura de aproximadamente
-40ºC, efectuar un secado primario a una presión de 40 a 80
\mubares por espacio de un periodo de tiempo de 10 a 50 horas, y
efectuar un secado secundario a una presión más baja y a una
temperatura de más de 0ºC por espacio de un periodo de tiempo de 10
a 50 horas. En otros protocolos en el contexto de esta invención se
lleva a cabo enfriamiento a temperaturas de menos de -40ºC.
Las realizaciones de esta invención comprenden
una liofilización que se efectúa enfriando el producto hasta una
temperatura de menos de -40ºC. El secado primario es llevado a cabo
a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente -26ºC
y a una presión de aproximadamente 60 \mubares por espacio de un
periodo de tiempo de aproximadamente 15 a 40 horas. El secado
secundario se efectúa a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 30ºC y a una presión de aproximadamente 100
\mubares por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente
20 a 40 horas.
Las realizaciones de las formulaciones
liofilizadas de esta invención son adecuadas para almacenamiento a
temperaturas significativamente más altas que las temperaturas de
almacenamiento de las formulaciones convencionales. Son ejemplos de
las temperaturas de almacenamiento para las formulaciones según esta
invención las de aproximadamente +5ºC. Estas temperaturas las
proporcionan fácilmente los frigoríficos ordinarios.
Figura 1. Estudio comparativo de la estabilidad.
Evaluación de la pureza de la ET-743 tras 6 meses de
almacenamiento a 5ºC.
Figura 2. Estudio comparativo de la estabilidad.
Evaluación de la pureza de la ET-743 tras 12 meses a
5ºC.
Figura 3. Producción de impureza de
ET-701 en distintas formulaciones almacenadas
durante 9 meses a 5ºC.
Figura 4. Evolución comparativa de la pureza
porcentual de la ET-743 de las nuevas formulaciones
y de 3 partidas de formulación de referencia, almacenadas durante 3
meses a 5ºC.
Figura 5. Producción de impureza de
ET-701 en distintas formulaciones almacenadas
durante 3 meses a 5ºC.
Figura 6. Evolución comparativa de la pureza
porcentual de la ET-743 de las nuevas formulaciones
y de 3 partidas de formulación de referencia, almacenadas durante 3
meses a 25ºC y con una humedad relativa de un 65%.
Figura 7. Producción de impureza de
ET-701 en distintas formulaciones, almacenadas
durante 3 meses a 25ºC y con una humedad relativa de un 65%.
Figura 8. Evolución comparativa de la pureza
porcentual de la ET-743 de las nuevas formulaciones
almacenadas a 40ºC y con una humedad relativa de un 70% durante 3
meses.
Figura 9. Evolución comparativa de la pureza
porcentual de la ET-743 de las nuevas formulaciones
almacenadas a 40ºC y con una humedad relativa de un 70% durante 3
meses.
Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra un estudio comparativo de
la estabilidad de 8 nuevas formulaciones en comparación con la
formulación de ET-743 convencional (con manitol). Se
usaron lactosa y sucrosa para ilustrar la presente invención. Se
realizó una formulación de referencia usando manitol. Se probaron a
efectos comparativos otros ingredientes de carga conocidos tales
como el dextrano (Dextrano 40) y la povidona (Kollidon 12, PVP).
Fueron usados en algunas formulaciones agentes superficiactivos de
polioxil 40 estearato (Myrj 45) o de polioxietileno
20-sorbitan monooleato (Polisorbato 80), y se omitió
el tampón en algunas formulaciones.
Las soluciones a granel fueron preparadas y
secadas por congelación por un procedimiento normalizado. Se preparó
un volumen de 150 ml de cada formulación:
La cantidad de fosfato potásico para la solución
final (1,02 g) fue pesada y disuelta en un 90% del volumen final
(135 ml) de agua. Entonces el pH fue ajustado a pH 4,0 con ácido
fosfórico 0,1N.
7,85 mg de ET-743 fueron
introducidos en un recipiente de vidrio de mezcla y disueltos
mediante agitación magnética en 2/3 del volumen (90 ml) de la
solución de fosfato potásico por espacio de un periodo de tiempo de
aproximadamente 1 h (la disolución fue verificada visualmente).
Fueron añadidas y disueltas en 1/3 del volumen
de la solución de fosfato potásico las cantidades de ingrediente de
carga y agente superficiactivo. La solución fue entonces añadida a
la solución de ET-743, y se mantuvo la agitación
por espacio de 1 hora adicional.
La solución fue llevada al peso final con agua
(fue adoptada para todas las formulaciones una densidad de 1,019
g/cm^{3}).
La solución fue filtrada a través de un filtro
de celulosa de 0,22 \mum.
La solución fue introducida en viales de vidrio
de 25 ml a razón de 5 ml/vial y fue mantenida a -20ºC hasta el
proceso de liofilización.
La liofilización fue llevada a cabo según la
siguiente tabla I:
Los viales fueron cerrados herméticamente tras
el secado por congelación. Los viales fueron transferidos a una
zona refrigerada (a -20ºC).
La composición para cada vial era la que se
indica a continuación (Tabla II), teniendo en cuenta que el agua se
evapora durante el procedimiento de secado por congelación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas de estabilidad fueron efectuadas a
una temperatura de 5 \pm 3ºC.
La evaluación de la pureza de las nueve
formulaciones a 5ºC durante 3 meses está indicada en la tabla III y
en la figura 1. En el caso de las formulaciones que presentaron una
más alta estabilidad (Referencia, Sucrosa, Lactosa y
ET-poly80sacc), las pruebas de estabilidad fueron
prolongadas hasta los 9 meses, y en el caso de las formulaciones
"Lactosa" y "Sucrosa" las pruebas de estabilidad fueron
incluso prolongadas hasta los 12 meses debido a su alta
estabilidad. Los datos de la tabla III y de la figura 2 demuestran
que las formulaciones que contenían sucrosa y lactosa presentaron
una estabilidad mejorada con una disminución de la pureza de tan
sólo un 2%. Esta disminución es significativamente menor que la
disminución que se observa en las otras formulaciones sometidas a
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se indica en la tabla IV y en la figura 3,
el principal producto de degradación de la formulación de
referencia, que es la ET-701, se vio
espectacularmente reducido cuando con la ET-743 se
hizo la formulación en presencia de sucrosa o lactosa.
Se descubrió en el contexto de esta invención
que los disacáridos mejoran la estabilidad de la
ET-743 en comparación con el manitol. Las
realizaciones de tales disacáridos incluyen la lactosa, la sucrosa y
mezclas de las mismas. La estabilidad de las formulaciones que
comprenden disacáridos se ve también mejorada en comparación con
otras formulaciones que contienen otros ingredientes de carga
convencionales tales como dextrano y povidona. Se determinó que las
realizaciones de las formulaciones con disacáridos según esta
invención son estables por espacio de un periodo de tiempo de al
menos 12 meses a 5ºC. Las realizaciones de las formulaciones según
esta invención tienen un contenido de impureza que está
significativamente reducido con respecto al de las formulaciones
convencionales. Se ve en consecuencia reducida la presencia de
ET-701. Las realizaciones de esta invención
comprenden al menos un agente superficiactivo tal como Polisorbato
80. Estas realizaciones presentaron unas favorables propiedades de
solubilidad de la ET-743 y características de
estabilización. La presencia de al menos un agente superficiactivo,
sin embargo, no constituye una característica limitativa de esta
invención, y otras realizaciones no comprenden un agente de este
tipo o agentes de este tipo.
La finalidad de este estudio era la de comparar
la estabilidad de la formulación estándar de ET-743
con la de cinco nuevas formulaciones. Este estudio evaluó la
estabilidad de las formulaciones a +5ºC.
Las composiciones de las formulaciones que
fueron sometidas a ensayo fueron las que se indican a continuación
(Tabla V), tomando en consideración que el agua se evapora durante
el procedimiento de secado por congelación:
Las soluciones a granel fueron preparadas y
secadas por congelación usando los siguientes protocolos
particulares:
Se preparó como se indica a continuación un peso
de 100 g de cada formulación:
La cantidad de fosfato potásico para la solución
final fue pesada y disuelta en un 90% del volumen final (90 ml) de
agua. Entonces se ajustó el pH a pH 4,0 con ácido fosfórico
0,1N.
La cantidad de ET-743 (5,0 mg)
fue introducida en un recipiente de vidrio de mezcla y disuelta
mediante agitación magnética en 2/3 del volumen (60 ml) de la
solución de fosfato potásico por espacio de un periodo de tiempo de
aproximadamente 1 h (la disolución era verificada visualmente).
Las cantidades de ingrediente de carga y agente
superficiactivo fueron añadidas y disueltas en 1/3 del volumen de
la solución de fosfato potásico. La solución fue entonces añadida a
la solución de ET-743, y se mantuvo la agitación
por espacio de un periodo de tiempo de 1 hora adicional.
La solución fue llevada al peso final con
agua.
La solución fue filtrada a través de un filtro
de celulosa de 0,22 \mum, tomando una parte alícuota antes de la
filtración para IPC (IPC = cromatografía de pares iónicos).
La solución fue introducida en viales de 25 ml a
razón de 5 ml/vial y mantenida a -20ºC hasta el proceso de
liofilización.
Se preparó como se indica a continuación un peso
de 30 g de cada formulación:
La cantidad de fosfato potásico o glicina para
la solución final fue pesada y disuelta en un 90% del volumen final
(27 ml) de agua. Entonces el pH fue ajustado a pH 4,0 con ácido
fosfórico 0,1N o HCl 0,1N.
La cantidad de polisorbato 80 fue pesada y
añadida a 1/3 del volumen de la solución tampón.
La cantidad de ET-743 (7,5 mg)
fue introducida en un recipiente de vidrio de mezcla y disuelta
mediante agitación magnética en 2/3 del volumen (60 ml) de la
solución de fosfato potásico por espacio de un periodo de tiempo de
aproximadamente 1 h (la disolución fue verificada visualmente).
La cantidad de ingrediente de carga fue añadida
y disuelta en 2/3 del volumen de la solución tampón. La solución
fue entonces añadida a la solución de ET-743, y se
mantuvo la agitación por espacio de 10 minutos.
La solución fue llevada al peso final con
agua.
La solución fue filtrada a través de un filtro
de celulosa de 0,22 \mum.
La solución fue introducida en viales de 10 ml a
razón de 1 ml/vial y mantenida a -20ºC hasta el proceso de
liofilización.
El proceso de liofilización en las seis
formulaciones fue llevado a cabo según lo que se indica en la
siguiente tabla VI:
Los viales fueron cerrados herméticamente tras
el secado por congelación. Los viales fueron transferidos a una
zona refrigerada (a -20ºC).
Las pruebas de estabilidad fueron efectuadas a
una temperatura de 5 \pm 3ºC.
A 5ºC todas las formulaciones eran más estables
que la formulación de referencia. No se observaron importantes
diferencias entre las nuevas formulaciones. La Tabla VII ilustra la
pureza cromatográfica de ET-743 de las
formulaciones en estudio:
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Ejemplo
3
Fueron fabricadas y usadas para un adicional
estudio de la estabilidad a distintas temperaturas seis
formulaciones llamadas ET-NF A,
ET-NF B, ET-NF C,
ET-NF D, ET-NF, E Y
ET-NF F.
Se seleccionaron como ingrediente de carga
sucrosa y lactosa. Se usaron dos distintos tampones: tampón de
citrato sódico 0,1M de pH 4 y tampón de fosfato potásico 0,05M de
pH 4. Fueron sometidas a ensayo dos distintas concentraciones de
ET-743 en la solución a granel: la de 0,250 mg/ml y
la de 0,100 mg/ml. Fueron usados dos distintos ciclos de secado por
congelación en dependencia del volumen de llenado (de 4 ml y de 10
ml). Se fabricó para cada formulación una partida de al menos 125
viales.
Para cada vial la composición de la solución a
granel era la que se indica a continuación (Tabla VIII), tomando en
consideración que el agua se evapora durante el procedimiento de
secado por congelación:
Las soluciones a granel fueron preparadas y
secadas por congelación usando los siguientes protocolos
particulares:
Preparación de 2 l de ácido cítrico
aproximadamente 0,2M: 76,96 g de ácido cítrico fueron disueltos en
un matraz aforado de 2 l, y la solución fue llevada al volumen
final con agua para inyección. La molaridad final de la solución de
ácido cítrico era la de 0,183M.
Preparación de 2 l de citrato sódico
aproximadamente 0,2M: 117,64 g de citrato sódico fueron disueltos en
un matraz aforado de 2 l, y la solución fue llevada al volumen
final con agua para inyección. La molaridad final de la solución de
citrato sódico era la de 0,175M.
Preparación de 4 l de tampón de citrato de pH 4
aproximadamente 0,1M: 1125 ml de solución de ácido cítrico 0,2M
fueron mezclados con 875 ml de solución de citrato sódico 0,2M en un
matraz aforado de 4 l. La solución fue llevada al volumen final con
agua para inyección. El pH de la solución fue verificado y ajustado
a pH 4. La molaridad final de la solución de tampón de citrato era
la de 0,089M.
143,83 mg de ET-743 fueron
introducidos en un recipiente de vidrio de mezcla y disueltos
mediante agitación magnética en aproximadamente un 80% del volumen
total requerido de tampón de citrato 0,1M por espacio de un periodo
de tiempo de aproximadamente 1 h (la disolución fue verificada
visualmente).
Entonces fue añadida la cantidad de sucrosa o
lactosa (55 g de sucrosa para la formulación A y B, y 27,5 g de
lactosa para la formulación F), y la mezcla fue agitada por espacio
de un periodo de tiempo adicional de aproximadamente 1 h hasta la
disolución.
Tras haber verificado el pH, la solución fue
llevada al volumen final añadiendo tampón de citrato 0,1M de pH 4.
Para la formulación A fue necesario un reajuste a pH 4 con ácido
cítrico. Densidad de la solución final: 1,04 g/l. Peso final: 572
mg.
La solución fue filtrada a través de un filtro
de PVDF (PVDF = fluoruro de polivinilideno) de 0,22 \mum.
La solución fue envasada en viales de 25 ml
usando una bomba automática y tubería de silicona curada al platino
de 3,2 mm. El volumen de llenado estándar era de 4 ml. El volumen
de llenado era verificado a intervalos regulares (cada 15 viales),
y se procedía a ajustar el volumen de llenado de ser necesario.
Tras el llenado se pusieron tapones de
liofilización, y los viales fueron cargados en el liofilizador a
5ºC.
El proceso de liofilización fue llevado a cabo
según la siguiente tabla IX:
Los viales fueron cerrados herméticamente. Fue
llevada a cabo una reconciliación final. Los viales fueron
transferidos a una zona refrigerada (a -20ºC).
Preparación de 1 l de ácido cítrico
aproximadamente 0,2M: 38,48 g de ácido cítrico fueron disueltos en
un matraz aforado de 1 l y la solución fue llevada al volumen final
con agua para inyección. La molaridad final de la solución de ácido
cítrico era la de 0,183M.
Preparación de 1 l de citrato sódico
aproximadamente 0,2M: 58,82 g de citrato sódico fueron disueltos en
un matraz aforado de 1 l y la solución fue llevada al volumen final
con agua para inyección. La molaridad final de la solución de
citrato sódico era la de 0,175M.
Preparación de 2 l de tampón de citrato de pH 4
aproximadamente 0,1M: 850 ml de solución de ácido cítrico 0,2M
fueron mezclados con 650 ml de solución de citrato sódico 0,2M en un
matraz aforado de 2 l. La solución fue llevada al volumen final con
agua para inyección. El pH de la solución fue verificado y ajustado
a pH 4. La molaridad final de la solución de tampón de citrato era
la de 0,89M.
141,21 mg de ET-743 fueron
introducidos en un recipiente de vidrio de mezcla y disueltos
mediante agitación magnética en aproximadamente un 80% del volumen
total de tampón de citrato 0,1M por espacio de un periodo de tiempo
de aproximadamente 1 h (la disolución fue verificada
visualmente).
Fue añadida la cantidad de sucrosa o lactosa
(135 g) y la mezcla fue agitada por espacio de un adicional periodo
de tiempo de aproximadamente 1 h hasta la disolución.
Tras haber verificado el pH, la solución fue
llevada al volumen final añadiendo tampón de citrato 0,1M a pH 4.
No fue necesario un reajuste del pH. Densidad de la solución final:
1,04 g/l. Peso final: 1404 mg.
La solución fue filtrada a través de un filtro
de PVDF de 0,45 \mum.
Fueron llenados con la solución viales de 25 ml
usando una bomba automática y tubería de silicona curada al platino
de 3,2 mm. El volumen de llenado estándar era de 10 ml. El volumen
de llenado fue verificado a intervalos regulares (cada 15 viales),
y se procedía a ajustar el volumen de llenado de ser necesario.
Tras el llenado se pusieron tapones de
liofilización y los viales fueron cargados en el liofilizador a
5ºC.
El proceso de liofilización fue llevado a cabo
como se ha descrito anteriormente para las Formulaciones
ET-NF A, ET-NF B y
ET-NF F (Tabla IX).
Debido al gran volumen en los viales, el ciclo
previsto no logró producir una adecuada liofilización, y se produjo
un colapso. Para evitar una nueva fabricación, todos los viales
fueron reconstituidos con 10 ml de agua purificada, fue verificado
el perfil de pureza de algunas soluciones reconstituidas, fueron
sustituidos por otros los tapones de dos orificios, y se usó el
nuevo ciclo que se indica a continuación (Tabla X):
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Tras el secado por congelación, los viales
fueron cerrados herméticamente. Fue llevada a cabo una
reconciliación final. Los viales fueron transferidos a una zona
refrigerada (a -20ºC).
141,21 mg de ET-743 fueron
introducidos en un recipiente de vidrio de mezcla y disueltos
mediante agitación magnética en 1080 ml de agua para infusión +
3.240 ml de ácido fosfórico 1N por espacio de aproximadamente 1 h
(la disolución fue verificada visualmente).
Fue añadida la cantidad de sucrosa (135 g) y de
fosfato potásico (9,18 g) y la mezcla fue agitada por espacio de un
adicional periodo de tiempo de aproximadamente 1 h hasta la total
disolución de la molécula.
Tras haber verificado el pH y haber efectuado un
reajuste a pH 4 con ácido fosfórico 1N, la solución fue llevada al
volumen final añadiendo agua para inyección. Densidad de la solución
final: 1,04 g/l. Peso final: 1404 mg.
La solución fue filtrada a través de un filtro
de PVDF de 0,45 \mum.
Fueron llenados con la solución viales de 25 ml
usando una bomba automática y tubería de silicona curada al platino
de 3,2 mm. El volumen de llenado estándar era de 10 ml. El volumen
de llenado fue verificado a intervalos regulares (cada 15 viales),
y se procedió a ajustar el volumen de llenado de ser necesario.
Tras la liofilización se pusieron tapones y los
viales fueron cargados en el liofilizador a 5ºC.
El proceso de liofilización fue llevado a cabo
como se ha indicado anteriormente para las Formulaciones
ET-NF A, ET-NF B y
ET-NF F (Tabla IX).
Debido al gran volumen en los viales, el ciclo
previsto no logró producir una adecuada liofilización, y se produjo
un colapso. Para evitar una nueva fabricación, todos los viales
fueron reconstituidos con 10 ml de agua purificada, fue verificado
el perfil de pureza de algunas soluciones reconstituidas, los
tapones de dos orificios fueron sustituidos por otros, y se usó un
nuevo ciclo como en el caso de las formulaciones
ET-NF C y ET-NF D (Tabla X).
Tras el secado por congelación, los viales
fueron cerrados herméticamente. Fue llevada a cabo una
reconciliación final. Los viales fueron transferidos a una zona
refrigerada (a -20ºC).
La deseada concentración de
ET-743 fue alcanzada en todos los casos y el perfil
de impureza era similar entre las formulaciones. No se observaron
durante la fabricación (antes y después de la filtración, o después
del llenado) diferencias en la concentración de
ET-743 ni entre los perfiles de impureza. El color
de la solución a granel era ligeramente amarillento en las
formulaciones que contenían lactosa.
Las formulaciones con un volumen de llenado de 4
ml o con un volumen de llenado de 10 ml fueron inicialmente secadas
por congelación siguiendo el protocolo indicado. Mientras que las
formulaciones con un volumen de llenado de 4 ml fueron
correctamente liofilizadas, las formulaciones con un volumen de
llenado de 10 ml experimentaron colapso. Una variación de la
presión en la desecación secundaria era indicativa de colapso y
ebullición de la torta secada por congelación. Los viales de las
formulaciones ET-NF C, ET-NF D y
ET-NF E fueron reconstituidos con 10 ml de agua
purificada. Fue verificado el perfil de pureza de las formulaciones.
Al no observarse modificación alguna del perfil de pureza en
comparación con las soluciones a granel, se decidió reliofilizar los
viales usando el ciclo de secado por congelación revisado indicado.
Las partidas que se liofilizaron como se ha descrito redundaron en
la obtención de un buen aspecto sin colapso pero con cierta
contracción del fondo.
El contenido de ET-743 de los
viales estaba dentro de las especificaciones (95% - 105%). Los
perfiles de impurezas presentaban similitud entre formulaciones, y
esos perfiles son equiparables a las impurezas de las soluciones a
granel. El contenido de agua residual era igual a un 2% o menos,
siendo los valores mayores los de las formulaciones con un volumen
de llenado de 10 ml.
El pH de las soluciones reconstituidas estaba
entre pH 4 y pH 4,2 en todos los casos. Las soluciones eran
transparentes e incoloras sin precipitación o materia extraña
visible. El tiempo de reconstitución era similar para todas las
formulaciones y de menos de 30 segundos.
Ejemplo
4
La finalidad del estudio era la de investigar la
estabilidad de la ET-743 en las distintas
formulaciones ET-NF A, ET-NF B,
ET-NF C, ET-NF D,
ET-NF E y ET-NF F a razón de 1
mg/vial en distintas condiciones de temperatura.
Fue fabricada según el ejemplo 3 una partida de
130 viales de cada formulación ET-NF A,
ET-NF B, ET-NF C,
ET-NF D, ET-NF E y
ET-NF F, a razón de 1 mg de
ET-743/vial.
Las pruebas de estabilidad fueron llevadas a
cabo a una temperatura de 5ºC, 25ºC/65% RH y 40ºC/70% RH (RH =
humedad relativa).
La figura 4 y la tabla XI indican la evolución
de la pureza de la ET-743 de las nuevas
formulaciones durante el almacenamiento a 5ºC, en comparación con
tres formulaciones convencionales (que contenían
ET-743, manitol y tampón de fosfato).
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La figura 6 y la tabla XII indican la evolución
de la pureza de la ET-743 de las nuevas
formulaciones durante el almacenamiento a 25ºC/65% RH, en
comparación con tres formulaciones convencionales (que contenían
ET-743, manitol y tampón de fosfato).
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\vskip1.000000\baselineskip
La figura 8 y la tabla XIII indican la evolución
de la pureza de la ET-743 de las nuevas
formulaciones durante el almacenamiento a 40ºC/70% RH, en
comparación con una formulación convencional (que contenía
ET-743, manitol y tampón de fosfato).
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Adicionalmente, la figura 5 y la tabla XIV
indican la producción de impureza de ET-701 de las
nuevas formulaciones durante el almacenamiento a 5ºC, en
comparación con tres formulaciones convencionales (que contenían
ET-743, manitol y tampón de fosfato).
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La figura 7 y la tabla XV indican la producción
de impureza de ET-701 de las nuevas formulaciones
durante el almacenamiento a 25ºC/65% RH, en comparación con tres
formulaciones convencionales (que contenían ET-743,
manitol y tampón de fosfato).
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Como se muestra en estas figuras, la estabilidad
de las nuevas formulaciones era más alta que la estabilidad de las
formulaciones convencionales. Adicionalmente, en las nuevas
formulaciones quedaba espectacularmente reducido el principal
producto de degradación de las formulaciones convencionales, que era
la ET-701.
\newpage
Ejemplo
5
Fueron usadas para adicionales estudios de la
estabilidad tres nuevas formulaciones basadas en sucrosa como
ingrediente de carga. Estas nuevas formulaciones se diferencian en
cuanto a la molaridad del tampón de fosfato (0,05M frente a 0,1M) y
al volumen de llenado, o en otras palabras, en cuanto a la
concentración de ET-743 en la solución a granel (10
ml frente a 4 ml).
Se describe la fabricación de una partida de al
menos 50 viales de cada una de estas formulaciones. Se da a
continuación (Tabla XVI) un resumen de la descripción de la fórmula,
teniendo en cuenta que el agua se evapora durante el procedimiento
de secado por congelación:
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Se preparó un volumen de 240 ml para las
formulaciones ET-NF-G y
ET-NF-I:
62,76 mg de ET-743 fueron
introducidos en un recipiente de vidrio de mezcla y disueltos
mediante agitación magnética en una solución de 192 ml de agua para
infusión + ácido fosfórico 1N (576 \mul para la NF G, 816 \mul
para la NF I) por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente
1 h (se verifica visualmente la disolución).
Las cantidades de sucrosa (24 g) y de fosfato
potásico (1,63 g para la NF G; 3,26 g para la NF I) fueron añadidas
y la mezcla fue agitada por espacio de un adicional periodo de
tiempo de aproximadamente 1 h hasta la disolución.
Tras haber verificado el pH y haberlo reajustado
a pH 4,00 de ser necesario con ácido fosfórico 1N, la solución fue
llevada al volumen final añadiendo agua para inyección. Densidad de
la solución final: 1,04 g/l. Peso final: 249,6 g. La solución fue
filtrada a través de un filtro de PVDF de 0,45 \mum.
Viales de 25 ml fueron llenados con la solución
usando una bomba automática y tubería de silicona curada al platino
de 3,2 mm. El volumen de llenado estándar era de 4 ml. El volumen de
llenado era verificado a intervalos regulares (cada 15 viales) y
ajustado de ser necesario.
Tras el llenado se pusieron los tapones de
liofilización y los viales fueron cargados en el liofilizador a
5ºC.
El proceso de liofilización fue llevado a cabo
según los parámetros siguientes (Tabla XVII):
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\vskip1.000000\baselineskip
Tras el secado por congelación fueron cerrados
herméticamente los viales. Fue llevada a cabo una reconciliación
final. Los viales fueron transferidos a una zona refrigerada (a
-20ºC).
Se preparó como se indica a continuación un
volumen de 600 ml de la formulación
ET-NF-H.
62,76 mg de ET-743 fueron
introducidos en un recipiente de vidrio de mezcla y disueltos
mediante agitación magnética en una solución de 480 ml de agua para
infusión + 1,44 ml de ácido fosfórico 1N por espacio de un periodo
de tiempo de aproximadamente 1 h (se verificó visualmente la
disolución).
Fueron añadidas las cantidades de sucrosa (60 g)
y de fosfato potásico (8,16 g), y la mezcla fue agitada por espacio
de un adicional periodo de tiempo de aproximadamente 1 h hasta la
disolución.
Tras haber verificado el pH y haberlo reajustado
a pH 4,00 de ser necesario con ácido fosfórico 1N, la solución fue
llevada al volumen final añadiendo agua para inyección. Densidad de
la solución final: 1,04 g/l. Peso final: 624 g.
La solución fue filtrada a través de un filtro
de PVDF de 0,45 \mum.
Fueron llenados con la solución viales de 25 ml
usando una bomba automática y tubería de silicona curada al platino
de 3,2 mm. El volumen de llenado estándar era de 10 ml. El volumen
de llenado era verificado a intervalos regulares (cada 15 viales) y
ajustado de ser necesario.
Tras el llenado se pusieron los tapones de
liofilización y se cargaron los viales en el liofilizador a 5ºC.
El proceso de liofilización fue llevado a cabo
según los parámetros siguientes (Tabla XVIII):
Tras el secado por congelación se procedió a
cerrar herméticamente los viales. Fue llevada a cabo una
reconciliación final. Los viales fueron transferidos a una zona
refrigerada (a -20ºC).
El contenido de ET-743 estaba
dentro de las especificaciones (95%-105%). Los perfiles de impurezas
presentaban similitud para todas las formulaciones y eran
equiparables a las impurezas de las soluciones a granel. El
contenido de agua residual era de menos de un 2%, siendo el valor
más alto el correspondiente a la formulación que tenía un volumen
de llenado de 10 ml.
El pH de las soluciones reconstituidas estaba
entre pH 4 y pH 4,28 en todos los casos. Las soluciones eran
transparentes e incoloras sin precipitación o materia extraña
visible. El tiempo de reconstitución era similar para todas las
formulaciones y de menos de 30 segundos.
Las pruebas de estabilidad fueron llevadas a
cabo durante 3 meses en condiciones de almacenamiento a una
temperatura de 40ºC/70% RH.
La figura 9 y la tabla XIX indican la evolución
de la pureza de la ET-743 de las nuevas
formulaciones durante el almacenamiento a 40ºC/70% RH.
Adicionalmente se muestran en la figura 8 los
datos de estabilidad en comparación con una formulación convencional
(que contenía ET-743, manitol y tampón de
fosfato).
Los resultados obtenidos en los Ejemplos 4 y 5
indican que todas las formulaciones que comprenden un disacárido
como ingrediente de carga son más estables que las formulaciones
convencionales que contienen manitol como ingrediente de carga. La
formulación ET-NF-G es una
formulación preferida.
Realizaciones de las formulaciones según esta
invención fueron analizadas tras almacenamiento bajo una pluralidad
de condiciones de almacenamiento (incluyendo las temperaturas de
-20ºC, 4ºC y 25ºC/60% RH) y por espacio de varios periodos de
tiempo de almacenamiento (incluyendo unos tiempos de almacenamiento
de 3 meses, 6 meses y 9 meses). Los resultados de los análisis
indicaron que tras 9 meses de almacenamiento a -20ºC quedaba al
menos un 99,5% de ET-743, tras 9 meses de
almacenamiento a 4ºC quedaba al menos un 99% de
ET-743, y tras 9 meses de almacenamiento a 25ºC/60%
RH quedaba al menos un 97% de ET-743. Las impurezas
totales, incluyendo la ET-701, la
ET-745 y otras impurezas, no sobrepasaban el 1,66%
tras 9 meses de almacenamiento a 25ºC/60% RH. Adicionalmente, el
nivel de impureza de ET-701 no sobrepasaba el 0,21%
tras 9 meses de dichas condiciones de almacenamiento.
Todas las referencias que aquí se citan quedan
incorporadas en su totalidad a la presente por referencia. A la luz
de la descripción que aquí se ha dado son obvias las características
y ventajas de esta invención. Sobre la base de esta descripción
pueden hacerse modificaciones y adaptaciones a distintas condiciones
y aplicaciones, generando así realizaciones que quedan dentro del
alcance de esta invención.
Claims (25)
1. Composición que comprende una ecteinascidina
y un disacárido.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que la ecteinascidina comprende ET-743.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
la que dicho disacárido es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de lactosa, trehalosa, sucrosa y mezclas de las
mismas.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que dicho disacárido es sucrosa.
5. Composición según cualquier reivindicación
precedente, en la que la relación (en peso) de
ET-743 a disacárido es de aproximadamente 1:100 a
aproximadamente 1:1500.
6. Composición según la reivindicación 5, en la
que la relación (en peso) de ET-743 a disacárido es
de aproximadamente 1:250 a aproximadamente 1:600.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que la relación (en peso) de ET-743 a disacárido es
de aproximadamente 1:400.
8. Composición según cualquier reivindicación
precedente, que comprende adicionalmente un agente tamponante.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que dicho agente tamponante es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de tampón de fosfato, tampón de citrato, tampón
de ácido clorhídrico/glicina y mezclas de los mismos.
10. Composición según cualquier reivindicación
precedente, que comprende adicionalmente un agente
superficiactivo.
11. Composición según la reivindicación 10, en
la que el agente superficiactivo es seleccionado de entre los
miembros del grupo que consta de polioxietileno 20 sorbitán
monooleato, polioxil 40 estearato y mezclas de los mismos.
12. Composición según cualquier reivindicación
precedente, en la que la composición está en forma de una
formulación liofilizada.
13. Formulación liofilizada según la
reivindicación 12, en la que la formulación liofilizada está en un
vial e incluye una cantidad de ET-743.
14. Formulación liofilizada según la
reivindicación 13, en la que dicha cantidad de
ET-743 es de aproximadamente 250 \mug.
15. Formulación liofilizada según la
reivindicación 14, en la que dicho vial contiene una formulación que
comprende aproximadamente 0,25 mg de ET-743,
aproximadamente 100 mg de sucrosa y aproximadamente 6,8 mg de
fosfato, donde dichos 6,8 mg de fosfato están calculados como
fosfato dihidrógeno de potasio.
16. Formulación liofilizada según la
reivindicación 13, en la que dicha cantidad de
ET-743 es de aproximadamente 1 mg.
17. Formulación liofilizada según la
reivindicación 16, en la que dicho vial contiene una formulación que
comprende aproximadamente 1,0 mg de ET-743,
aproximadamente 400 mg de sucrosa y aproximadamente 27,2 mg de
fosfato, donde dichos 27,2 mg de fosfato están calculados como
fosfato dihidrógeno de potasio.
18. Método que es para hacer un vial que
contiene una formulación liofilizada de una ecteinascidina y
comprende el paso de secar por congelación una solución a granel
que comprende la ecteinascidina y un disacárido.
19. Método según la reivindicación 18, en el que
la ecteinascidina es ET-743.
20. Método que es para reducir la formación de
ET-701 en una formulación de ET-743
y comprende el paso de secar por congelación una solución a granel
que comprende ET-743 y un disacárido.
21. Método que es para preparar una formulación
liofilizada como la definida en cualquiera de las reivindicaciones
12 a 17 y comprende los pasos de disolver una ecteinascidina en un
medio ácido, mezclar la ecteinascidina predisuelta con los otros
componentes de la solución a granel, y ajustar opcionalmente el pH
de la solución final.
22. Método según la reivindicación 21, en el que
la ecteinascidina es ET-743.
\newpage
23. Método que es para preparar una solución
para infusión intravenosa y comprende los pasos de prever un vial
que comprende ecteinascidina liofilizada y un disacárido, añadir
agua para formar una solución reconstituida, y diluir dicha
solución reconstituida con un sistema acuoso.
24. Método según la reivindicación 23, en el que
la ecteinascidina es ET-743.
25. Uso de una solución preparada según la
reivindicación 23 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer, donde la solución es administrada mediante
infusión intravenosa.
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