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ES2553340T3 - Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos - Google Patents

Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos Download PDF

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ES2553340T3
ES2553340T3 ES08860063.0T ES08860063T ES2553340T3 ES 2553340 T3 ES2553340 T3 ES 2553340T3 ES 08860063 T ES08860063 T ES 08860063T ES 2553340 T3 ES2553340 T3 ES 2553340T3
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ES
Spain
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alkyl
dotted line
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absent
carbon
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ES08860063.0T
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English (en)
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Ihab S. Darwish
Jiaxin Yu
Hui Hong
Rajinder Singh
Sambaiah Thota
Xiang Xu
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Rigel Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, en la que a) "B" representa**Fórmula** la línea de puntos que se denota mediante "b" es un enlace simple, la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace, J es -N(R38)- y D es un carbono; b) "B" representa**Fórmula** la línea de puntos que se denota mediante "b" está ausente, la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, J es -N(R38)- y D es un carbono; c) "B" representa**Fórmula** en la que X1 y X2 son, de forma independiente, un carbono o N, J es -O-, -N(R38)-, -CH2-, -CH(R26)- o -C(R26)2-, la línea de puntos que se denota mediante "b" está ausente, es un enlace simple o un doble enlace, la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace o está ausente, con la condición de que si la línea de puntos que se denota mediante "b" es un doble enlace, entonces la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, y D es un carbono o N cuando la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, y un carbono cuando la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace; o d) "B" representa**Fórmula** en la que R14 es -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, y R39 es H, -(alquilo C1 - C4), -C(O)-(alquilo C1 - C4) o -C(O)O-(alquilo C1 - C4), J es -O-, -N(R38)-, -CH2-, -CH(R26)- o -C(R26)2-, la línea de puntos que se denota mediante "b" está ausente, es un enlace simple o un doble enlace, la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace o está ausente, con la condición de que si la línea de puntos que se denota mediante "b" es un doble enlace, entonces la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, y D es un carbono o N cuando la línea de puntos que se denota mediante "a" está ausente, y un carbono cuando la línea de puntos que se denota mediante "a" es un enlace; y en el que E es -C(O)-, -S(O)2- o un enlace simple; R1 es H, -(alquilo C1 - C4), -C(O)-(alquilo C1 - C4) o -C(O)O-(alquilo C1 - C4); Q y G son cada uno, de forma independiente, un enlace, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, L o -S(O)2-; v es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R15 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar un oxo; R17 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN; cada R3 está sustituido en un carbono de benzo, de pirido o de pirazino del sistema de anillo que se denota mediante "B" y se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)- S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN; w es 0, 1, 2 o 3; cada R4 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, y dos R4 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar un oxo; x es 0, 1, 2, 3 o 4; el sistema de anillo que se denota mediante "A" es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada R5 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, e y es 0, 1, 2, 3 o 4, o y es 1 y R5 es -C(O)-Hca;

Description

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imagen5
cada R38 se selecciona, de forma independiente, de entre -H, -(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C1 -C4) y -C(O)O-(alquilo C1 -C4), cada Hca es un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada alquilo está opcionalmente sustituido, en los que sustituyentes opcionales en átomos de carbono saturados se seleccionan de entre -R60, halo,
5 -O-M+, =O, -OR70, -SR70 -S-M+, =S, -NR80R80, NR70, =N-OR70, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70,
-M+
-NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 , -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80,
10 -WO70(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80; sustituyentes opcionales en átomos de carbono insaturados se seleccionan de entre -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70,
-M+ -2(M+
-OSO2R70, -OSO3 , -OSO3R70, -PO3 )2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70,
-M+
-C(NR70)R70, -CO2 , -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70,
-M+ -M+
15 -OCO2 , -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 , -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, y sustituyentes opcionales en átomos de nitrógeno se seleccionan de entre -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70,
20 -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que cada R60 es H, alquilo o heteroalquilo
25 cada R70 es H, alquilo o heteroalquilo cada R80 es H, alquilo o heteroalquilo cada M+ es un contraión con una carga positiva individual neta.
En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula
30 estructural (I), R38 es -H. En otras realizaciones, R38 es -(alquilo C1 -C4), por ejemplo, metilo, etilo o propilo. En otras realizaciones, R38 es -C(O)-(alquilo C1 -C4), por ejemplo, acetilo. En otras realizaciones, R38 es -C(O)-O-(alquilo C1 -C4)-, por ejemplo, -C(O)-O-f-butilo. En determinadas realizaciones, no está sustituido alquilo alguno de R38 con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
35 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), cada R26 se selecciona, de forma independiente, de entre-(haloalquilo C1 -C3), -(alquilo C0 -C3)-L-R7, -(alquilo C0 -C3)-NR8R9, -(alquilo C0 -C3)-OR10, -(alquilo C0 -C3)-C(O)R10, -(alquilo C0 -C3)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, en los que cada R7, R8 y R10 se selecciona, de forma independiente, de entre H, -(alquilo C1 -C2), -(haloalquilo C1 -C2), -(alquilo C0 -C2)-L-(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-NR9(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-O
40 (alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-C(O)-(alquilo C0 -C2) y -(alquilo C0 -C2)-S(O)0-2-(alquilo C0 -C2), y en los que no está sustituido alquilo o haloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En determinadas realizaciones, cada R26 es metilo, etilo, propilo, o dos R26 se juntan para formar un oxo.
45 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), E es -C(O)-. En otras realizaciones, E es -S(O)2-
En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula
estructural (I), “B” representa
imagen6
la línea de puntos que se denota mediante “b” es un enlace simple, la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace, J es -N(R38)-y D es un carbono. En una de tales realizaciones, E es -C(O)-.
55 En otras realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), “B” representa
7
imagen7
la línea de puntos que se denota mediante “b” está ausente, la línea de puntos que se denota mediante “a” está ausente, J es -N(R38)-y D es un carbono. En una de tales realizaciones, E es -C(O)-.
En otras realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), “B” representa
imagen8
10 en la que X1 y X2 son, de forma independiente, un carbono (por ejemplo, CH o C sustituido con uno de los w grupos R3) o N, J es -O-, -N(R38)-, -CH2-, -CH(R26)-o -C(R26)2-, la línea de puntos que se denota mediante “b” está ausente, es un enlace simple o un doble enlace, la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace o está ausente, con la condición de que si la línea de puntos que se denota mediante “b” es un doble enlace, entonces la línea de puntos que se denota mediante “a” está ausente, y D es un carbono o N cuando la línea de puntos que se denota
15 mediante “a” está ausente, y un carbono cuando la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace; o cuando la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace. En una de tales realizaciones, E es -C(O)-. En determinadas realizaciones, uno de X1 y X2 es N y el otro es un carbono. En otras realizaciones, tanto X1 como X2 son un carbono. Los enlaces flotantes indican la unión en cualquier carbono del sistema de anillo. En algunas realizaciones, por ejemplo, el resto J se encuentra en un anillo del sistema de anillo, y el resto E se encuentra en el
20 otro anillo del naftaleno, y cualesquiera grupos R3 pueden encontrarse en uno u otro anillo del sistema de anillos condensados.
En otras realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (I), “B”
representa
imagen9
R14
en la que se selecciona de entre -(alquilo C1 -C6), -(haloalquilo C1 -C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquilo C0 -C6)-L-R7, -(alquilo C0 -C6)-NR8R9, -(alquilo C0 -C6)-OR10, -(alquilo C0 -C6)C(O)R10, -(alquilo C0 -C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, R39 es H, -(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C1 -C4) o 30 -C(O)O-(alquilo C1 -C4), J es -O-, -N(R38)-, -CH2-, -CH(R26)-o -C(R26)2-, la línea de puntos que se denota mediante “b” está ausente, es un enlace simple o un doble enlace, la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace
o está ausente, con la condición de que si la línea de puntos que se denota mediante “b” es un doble enlace, entonces la línea de puntos que se denota mediante “a” está ausente, y D es un carbono o N cuando la línea de puntos que se denota mediante “a” está ausente, y un carbono cuando la línea de puntos que se denota mediante 35 “a” es un enlace; cuando la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace. En determinadas de tales realizaciones, E es -C(O)-. En determinadas realizaciones, un R14 puede estar sustituido en el carbono del pirrolo. Por ejemplo, en una realización, R14 se selecciona de entre -(alquilo C1 -C3), -(haloalquilo C1 -C3), -(alquilo C0 -C3)L-R7, -(alquilo C0 -C3)-NR8R9, -(alquilo C0 -C3)-OR10, -(alquilo C0 -C3)-C(O)R10, -(alquilo C0 -C3)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, en los que cada R7, R8 y R10 se selecciona, de forma independiente, de entre H, -(alquilo C1 40 C2), -(haloalquilo C1 -C2), -(alquilo C0 -C2)-L-(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-NR9(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 C2)-O-(alquilo C0 -C2), -(alquilo C0 -C2)-C(O)-(alquilo C0 -C2) y -(alquilo C0 -C2)-S(O)0-2-(alquilo C0 -C2), y en los que no está sustituido alquilo o haloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. R14 puede ser, por ejemplo, halo (por ejemplo, -Cl o -F), ciano, -(alquilo C1 -C4) (por ejemplo, metilo o etilo) no sustituido, o -(haloalquilo C1 -C4) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) no
45 sustituido. En determinadas realizaciones, R14 es H o metilo; en otras, R14 es halo (por ejemplo, Cl). En otras realizaciones, no está sustituido R14 alguno en el carbono del pirrolo.
8
imagen10
imagen11
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imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
en la que todas las variables son tal como se ha descrito en lo que antecede.
5 En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (XXVIII):
imagen17
en la que R25 se selecciona de entre halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O
10 (alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2 y la totalidad de las otras variables son tal como se ha descrito en lo que antecede. R25 puede ser, por ejemplo, -Cl, -F, ciano, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, trifluorometilo, difluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi.
En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula
imagen18
en la que G es -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-y la totalidad de las otras variables son tal como se ha descrito en lo que antecede.
En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (XXX):
imagen19
25 en la que R27 se selecciona de entre H, y -(alquilo C1 -C6) y R29 es -H, -(alquilo C1 -C4), -CO-O-(alquilo C1 -C4) o -CO-O-(alquilo C1 -C4) en los que no está sustituido (alquilo C1 -C4) alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y la totalidad de las otras variables son tal como se ha descrito en lo que antecede. En una realización, R27 y R29 son ambos H. En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula
15
imagen20
imagen21
imagen22
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), el resto
imagen23
tiene la estructura
imagen24
en la que G es -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-. Por ejemplo, en una realización, G es -CH2-. En otra realización, G es -C(O)-o -S(O)2-. En otra realización, G es -C(O)-NH-.
tiene la estructura
imagen25
o
imagen26
en la que G es -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-, R27 se selecciona de entre H, y -(alquilo C1 -C6), y R29 es -H,
20 -(alquilo C1 -C4), -CO-(alquilo C1 -C4) o -CO-O-(alquilo C1 -C4) en los que no está sustituido (alquilo C1 -C4) alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En tales realizaciones, los compuestos pueden encontrarse presentes como mezclas racémicas o mezclas escalémicas, o en una forma enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, como un estereoisómero sustancialmente puro.
25 En otras realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), el resto
19
tiene la estructura
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en la que G es -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), el resto R17 tiene la estructura
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10 en la que R27 se selecciona de entre H, y -(alquilo C1 -C6), y R29 es -H, -(alquilo C1 -C4), -CO-(alquilo C1 -C4) o -COO-(alquilo C1 -C4) en los que no está sustituido (alquilo C1 -C4) alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
15 En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), w es 1, y R3 es -NR8R9. En determinadas de tales realizaciones, R3 está sustituido en una posición de anillo de benzo, de pirido o de pirazino en la posición meta en relación con el resto J.
En otras realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), w es 1, y R3 es -(alquilo
20 C0 -C3)-Il-(alquilo C1 -C3)-Y2-(alquilo C0 -C3), en el que cada uno de Y1 e Y2 es, de forma independiente, L, -O-, -So -NR9-. En determinadas de tales realizaciones, R3 está sustituido en una posición de anillo de benzo, de pirido o de pirazino en la posición meta en relación con el resto J.
En determinadas realizaciones que se han descrito en lo que antecede, cada R27 se selecciona de entre -(alquilo 25 C1 -C3), y cada R29 es H, metilo o etilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (XXII) -(XLI), por lo menos un resto R5 es un grupo haloalquilo, y en realizaciones a modo de ejemplo de estas fórmulas el resto
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es p-(trifluorometil)fenilo. A modo de ilustración adicional, determinados compuestos a modo de ejemplo incluyendo tales restos
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35 tienen la fórmula estructural (XLII) o (XLIII):
20
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en la que G, R1, R3, R17 y R38 son tal como se ha descrito en lo que antecede y R18 y R19 se definen tal como se ha descrito en lo que antecede con referencia a la fórmula estructural (XLIV). 5 En otra realización, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (XLVI):
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en la que Q, R1, R3, R5 y R38 se definen tal como se ha descrito en lo que antecede y R18 y R19 se definen tal como 10 se ha descrito en lo que antecede con referencia a la fórmula estructural (XLIV).
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15 en la que Q, R1, R3, R5 y R38 se definen tal como se ha descrito en lo que antecede, y R18 y R19 se definen tal como se ha descrito en lo que antecede con referencia a la fórmula estructural (XLIV).
En otra realización, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (XLVIII):
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en la que uno de X1 y X2 es N y el otro es un carbono; Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-; R1 y R3 son tal como se ha descrito en lo que antecede y R11, R12 y R13 se 5 seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una
10 particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una realización, R11 está unido en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, R11 está unido en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto quinolinilo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto quinolinilo.
15 En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula
en la que uno de X1 y X2 es N y el otro es un carbono; Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple,
20 -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-; R1 y R3 son tal como se ha descrito en lo que antecede y R12 y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o
25 heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R12 y R13 no es H. En una realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto quinolinilo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto quinolinilo.
30 En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula
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35 en la que Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o-C(O)-NH-; R1, R3 y R39 son tal como se ha descrito en lo que antecede; R14 es tal como se ha descrito en lo que antecede (por ejemplo,
R12
ausente, metilo o halo); y R11, y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O
28
(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una realización, R11 está unido en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, R11 está unido en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto benzo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto benzo.
En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula
imagen43
en la que Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o-C(O)-NH-; R1, R3 y R39 son tal como se ha descrito en lo que antecede; R14 es tal como se ha descrito en lo que antecede (por ejemplo, 15 ausente, metilo o halo); y R12 y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4) y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo,
20 cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R12 y R13 no es H. En una realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto benzo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto benzo.
25 En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula
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30 en la que Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o-C(O)-NH-; R1, R3 y R39 son tal como se ha descrito en lo que antecede; R14 es tal como se ha descrito en lo que antecede (por ejemplo,
R12
ausente, metilo o halo); y R11, y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -(haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser 35 -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una realización, R11 está unido en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, R11 está unido en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el
40 resto benzo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto benzo.
En determinadas realizaciones, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen la fórmula estructural (LXIX):
29
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en la que Q es -CH2-, -C(O)-o un enlace simple; G es un enlace simple, -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o-C(O)-NH-; R’, R3 y R39 son tal como se ha descrito en lo que antecede; R14 es tal como se ha descrito en lo que antecede (por ejemplo, 5 ausente, metilo o halo); y R12 y R13 se seleccionan, de forma independiente, de entre H, halo, ciano, -( haloalquilo C1 -C4), -O-(haloalquilo C1 -C4), -(alquilo C1 -C4), -O-(alquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O-(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), y NO2; o, cuando uno de R12 o R13 es H, el otro puede ser -C(O)-Hca en el que el Hca contiene un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual este está enlazado al -C(O)-, en los que no está sustituido alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo alguno con un grupo que contiene arilo, heteroarilo,
10 cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una particular de tales realizaciones, por lo menos uno de R12 y R13 no es H. En una realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición para en relación con el resto G; en otra realización, el nitrógeno del pirido está dispuesto en la posición meta en relación con el resto G. En una realización, no está sustituido R3 alguno en el resto benzo. En otra realización, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) está sustituido en el resto benzo.
15 En una realización de los compuestos que se divulgan en el presente documento de cualquiera de las fórmulas estructurales (I) -(XXI), el compuesto tiene la fórmula estructural (XXII), en la que el sistema de anillo “A” es un arilo
o heteroarilo; E es -C(O)-o -S(O)2 y en el que el compuesto tiene un conformador tridimensional de baja energía calculado en el que
20 el oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), o uno de los oxígenos del grupo E -S(O)2-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å);el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “B” está ubicado a no más de 3,5 Å de (-3,1 Å, 0,4 Å, 1,2 Å); el nitrógeno del azacicloalquilo derecho (es decir, el anillo al que está enlazado -G-R17) está ubicado a no más de
25 3,5 Å de (0,8 Å, 1,6 Å, -5,3 Å); el punto central del azacicloalquilo izquierdo (es decir, el anillo al que está enlazado -Q-(anillo A) -(R5)y) está ubicado a no más de 3,5 Å de (-6,2 Å, 0,1 Å, 7,4 Å); yel punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 3,5 Å de (-7,4 Å, -1,9 Å, 10,7 Å).
30 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (XXII), en un conformador tridimensional de baja energía calculado:
el oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), o uno de los oxígenos del grupo E -S(O)2-está
35 ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å); el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “B” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-3,1 Å, 0,4 Å, 1,2 Å);el nitrógeno del azacicloalquilo derecho está ubicado a no más de 1,8 Å de (0,8 Å, 1,6 Å, -5,3 Å);el punto central del azacicloalquilo izquierdo está ubicado a no más de 2,5 Å de (-6,2 Å, 0,1 Å, 7,4 Å); y
40 el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-7,4 Å, -1,9 Å, 10,7 Å).
En una realización de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (XXII), el sistema de anillo “A” es un arilo o heteroarilo que está sustituido con un resto hidrófobo; R17 está sustituido con un
45 aceptor de electrones; E es -C(O)-o -S(O)2-, y el compuesto tiene un conformador tridimensional de baja energía calculado en el queel oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), o uno de los oxígenos del grupo E-S(O)2-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å);el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “B” está ubicado a no más de 3,5 Å
50 de (-3,1 Å, 0,4 Å, 1,2 Å); el nitrógeno del azacicloalquilo derecho está ubicado a no más de 3,5 Å de (0,8 Å, 1,6 Å, -5,3 Å);el punto central del azacicloalquilo izquierdo está ubicado a no más de 3,5 Å de (-6,2 Å, 0,1 Å, 7,4 Å); yel punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 3,5 Å de (-7,4 Å, -1,9 Å, 10,7 Å);
30
el resto hidrófobo que está sustituido en el sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 3,5 Å de (-9,0 Å, -3,2 Å, 13,4 Å); y el aceptor de electrones que está sustituido en R17 está ubicado a no más de 3,5 Å de (7,0 Å, -2,7 Å, -7,0 Å). El resto hidrófobo puede ser, por ejemplo, cualquiera de los siguientes, tal como se define en el formato de consulta
5 SMARTS:
#INCLUDE [a]F group(2) [a]Cl group(2) [a]Br group(2) [a]I group(2) [a]C(F)(F)(F) group(2,3,4,5) [a][CH2]C(F)(F)(F) group(2,3,4,5,6) [a]O[CH3] group(2,3) [a]S[CH3] group(2,3)
15 [a]OC(F)(F)(F) group(2,3,4,5,6) C(F)(F)(F) group F group Cl group Br group I group default_aromatic_surface group default_aliphatic_surface group C[S;X2]C group [S;X2]CC group
25 [S;X2]C group.
El aceptor de electrones puede ser, por ejemplo, cualquiera de los siguientes, tal como se define en el formato de consulta SMARTS:
#INCLUDE [N;X1]#[#6] vector(1) [N;X1]#CC vector(1) [N;X2](=C~[C,c])C vector(1) [N;X2](O)=N[a] vector(1) [N;X2](=N-O)[a] vector(1)
35 [n;X2]1ccccc1 vector(1) [n;X2]([a])([a]) vector(1) [N;X2](=C~[C,c])(~[*]) vector(1) [N;X3](C)(C)[N;X3]C vector(1) [N;X2](=C)(~[*]) vector(1) [N;X2](~[C,c])=[N;X2] vector(1) [n;X2]1c[nH]cc1 vector(1) O=[S;X4](=O)([!#8])([!#8]) vector(1) [O;X2]C vector(1) [O;X2]N vector(1)
45 [O;X1=[C,c] vector(1)
o vector(1) [O;X2](C)C vector(1) [O;X2]c1ncccc1 vector(1) [O;X2]~[a] vector(1) O=PO([!#1]) vector(1) [O;X2] vector(1) [S;X2](C)C vector(1) [S;X2](=C)N vector(1) #EXCLUDE
55 O=C[O-,OH] point [O-,OH]C(=O) point [nH]([a])[a] point [#7;X3][*]=[O,S] point [N;X3](C)(C)[C;X3] point [N;X3][a] point N(=N=N)[#6] point [NH2](C(=O)[NH2]) point [NH](C=O)(C=O) point [NH2](S(=O)(=O)[#6])[#6] point
65 [NH](S(=O)(=O)[#6])[#6] point n1c([NH2])ccnc1([NH2]) point
31
o1nccc1 point o1cncc1 point olccccl point [O;X2]C=O point
5 [O;X2] point.
En una realización de los compuestos que se divulgan en el presente documento de la fórmula estructural (XXII), el sistema de anillo “A” es un arilo o heteroarilo que está sustituido con un resto hidrófobo; R17 está sustituido con un aceptor de electrones; E es -C(O)-o -S(O)2-, y el compuesto tiene un conformador tridimensional de baja energía
10 calculado en el que el oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), o uno de los oxígenos del grupo E -S(O)2-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å);el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “B” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-3,1 Å, 0,4 Å, 1,2 Å);
15 el nitrógeno del azacicloalquilo derecho está ubicado a no más de 1,8 Å de (0,8 Å, 1,6 Å, -5,3 Å); el punto central del azacicloalquilo izquierdo está ubicado a no más de 2,5 Å de (-6,2 Å, 0,1 Å, 7,4 Å); yel punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-7,4 Å, -1,9 Å, 10,7 Å);el resto hidrófobo que está sustituido en el sistema de anillo “A” está ubicado a no más de 2,5 Å de (-9,0 Å, -3,2 Å,
20 13,4 Å); y el aceptor de electrones que está sustituido en R17 está ubicado a no más de 2 Å de (7,0 Å, -2,7 Å, -7,0 Å).
En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, el conformador tridimensional de baja energía calculado presenta una desviación cuadrática media con respecto a los puntos dados
25 de no más de 3 Å, y una puntuación de vector de más de 0,2.
En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, el conformador tridimensional de baja energía calculado presenta una desviación cuadrática media con respecto a los puntos dadosde no más de 1,5 Å, y una puntuación de vector de más de 0,4.
30 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, el conformador tridimensional de baja energía calculado presenta una desviación cuadrática media con respecto a los puntos dadosde no más de 1,2 Å, y una puntuación de vector de más de 0,5.
35 Un punto central de un anillo carbocíclico o heterocíclico es la posición promedio de los átomos constituyentes del anillo (es decir, excluyendo cualesquiera sustituyentes) según su ubicación en el conformador tridimensional de baja energía. Por ejemplo, el punto central del azacicloalquilo izquierdo es la posición promedio de su átomo o átomos de carbono y nitrógeno de anillo. De forma similar, el punto central de un anillo de fenilo es la posición promedio de sus seis carbonos de anillo. Los puntos centrales se calculan solo en anillos únicos; los sistemas de múltiples anillos
40 tienen múltiples puntos centrales, uno para cada anillo. Por ejemplo, un benzofurano tendría dos puntos centrales, uno calculado como la posición promedio de los anillos de seis carbonos que constituyen la subunidad de benceno condensada, y el otro calculado como la posición promedio de los cuatro átomos de carbono y un átomo de oxígeno que constituyen la subunidad de furano condensada.
45 Los conformadores tridimensionales de baja energía se pueden calcular usando la versión 3.0 del paquete de soporte lógico Phase, facilitado por Schrodinger LLC. Los conformadores tridimensionales de baja energía se pueden generar mediante un procedimiento de búsqueda de torsión bajo un campo de fuerza OPLS_2005 con una constante dieléctrica dependiente de la distancia. Tal como apreciará el experto en la materia, el conformador de baja energía se debería trasladar y rotar de tal modo que el oxígeno del grupo E -C(O)-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0
50 Å), o uno de los oxígenos del grupo E -S(O)2-está ubicado en (0 Å, 0 Å, 0 Å), y de tal modo que la desviación cuadrática media del resto de las características enumeradas con respecto a los puntos dados se minimiza.
Tal como reconocerá el experto en la materia, las diversas realizaciones que se han descrito en lo que antecede pueden combinarse para formar otras realizaciones de la invención. Por ejemplo, en una realización, Q es -CH2-, tal
55 como se ha descrito en lo que antecede, y G es -CH2-, tal como se ha descrito en lo que antecede. En otra realización, el sistema de anillo que se denota mediante “A” es un fenilo, el sistema de anillo que se denota mediante “B” es un fenilo, J es -N(R38)-, D es un carbono, la línea de puntos que se denota mediante “a” es un enlace y la línea de puntos que se denota mediante “b” es un enlace simple, tal como se ha descrito en lo que antecede.
60 Los ejemplos de compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (I) incluyen los que se enumeran en la Tabla 1. Estos compuestos se pueden fabricar de acuerdo con los esquemas generales que se describen en lo sucesivo, por ejemplo, usando unos procedimientos análogos a los que se describen en lo sucesivo en los Ejemplos.
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Por simplicidad, los restos químicos se definen y se hace referencia a los mismos por la totalidad del presente documento principalmente como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). Sin embargo, tales expresiones también se usan para portar los restos multivalentes correspondientes bajo las circunstancias estructurales apropiadas evidentes para los expertos en la materia. Por ejemplo, a pesar de que un resto “alquilo”
5 puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), en algunas circunstancias un resto de enlace bivalente puede ser “alquilo”, caso en el cual los expertos en la materia entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), lo que es equivalente a la expresión “alquileno” (de forma similar, en unas circunstancias en las que un resto divalente se requiere y se expone como que es “arilo”, los expertos en la materia entenderán que la expresión “arilo” se refiere al resto divalente correspondiente, arileno). Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4, o 6 para S dependiendo del estado de oxidación del S). Los nitrógenos en los compuestos que se divulgan en el presente documento pueden ser hipervalentes, por ejemplo, un N-óxido o sal de amonio tetrasustituida. En ocasiones, un resto se puede definir, por ejemplo, como (A)a-B-, en el que a es 0 o 1. En tales casos, cuando a es 0 el resto es B-y cuando a es 1 el resto es A-B-.
15 Tal como se usa en el presente documento, la expresión “alquilo” incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de un número designado de átomos de carbono, de forma deseable de 1 a aproximadamente 12 carbonos (es decir, 1 y 12 inclusive). La expresión “alquilo Cm -Cn” quiere decir un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono (es decir, m y n inclusive). La expresión “alquilo Cm -Cn” quiere decir un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C1 -C6” es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los alquilo y los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y, dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente
o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno). En el caso de un alquilo o grupo alquilo que tiene cero átomos de carbono (es decir, “alquilo C0”), el grupo es simplemente un único enlace covalente si este es un radical divalente
o es un átomo de hidrógeno si este es un radical monovalente. Por ejemplo, el resto “-(alquilo C0 -C6)-Ar” significa la
25 conexión de un arilo opcionalmente sustituido a través de un enlace simple o un puente de alquileno que tiene de 1 a 6 carbonos. Los ejemplos de “alquilo” incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec-y tercbutilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, 3-hexenilo y propargilo. Si el número de átomos de carbono no se especifica, el “alquilo” o resto “alquilo” objeto tiene de 1 a 12 carbonos.
La expresión “haloalquilo” es un grupo alquilo que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, F, Cl, Br e I. Una expresión más específica, por ejemplo, “fluoroalquilo” es un grupo alquilo que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de “fluoroalquilo” incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hexafluoroisopropilo y similares. En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, cada haloalquilo es un fluoroalquilo.
35 La expresión “arilo” representa un sistema de anillo carbocíclico aromático que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) que está opcionalmente condensado con otros anillos de hidrocarburo aromáticos o anillos de hidrocarburo no aromáticos. “Arilo” incluye sistemas de anillo que tienen múltiples anillos condensados y en los que por lo menos uno es aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo y 6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[a]cicloheptenilo. Los grupos arilo en el presente documento están no sustituidos o cuando se especifiquen como “opcionalmente sustituidos”, pueden, a menos que se exponga lo contrario, estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, tal como se describe en lo sucesivo.
45 La expresión “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre en un anillo aromático. El heteroarilo puede estar condensado con uno o más anillos de cicloalquilo o de heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinil piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolil imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo,
55 benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil N-óxido, pirimidinil N-óxido, piridazinil N-óxido, pirazinil N-óxido, quinolinil N-óxido, indolil N-óxido, indolinil N-óxido, isoquinolil N-óxido, quinazolinil N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinil N-óxido, imidazolil N-óxido, isoxazolil N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxido, indolizinil N-óxido, indazolil N-óxido, benzotiazolil Nóxido, bencimidazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, triazolil N-óxido, tetrazolil Nóxido, benzotiopiranil S-óxido, benzotiopiranil S,S-dióxido. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. En determinadas realizaciones, cada heteroarilo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
65 tetrazolilo, isotiazolilo, piridinil N-óxido, pirrolil N-óxido, pirimidinilo, N-óxido, piridazinil N-óxido, pirazinil N-óxido, imidazolil N-óxido, isoxazolil N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil
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Haciendo referencia al Esquema 2, el ácido aldehídico 1, por ejemplo, se puede acoplar con la amina 2 para proporcionar la amida 3. La amida 3 a su vez se puede acoplar de forma reductiva con la piperazina 4 para proporcionar compuestos. Un ejemplo de la síntesis de un compuesto se proporciona en lo sucesivo en el Ejemplo 2.
Se pueden preparar compuestos de acuerdo con el Esquema 3, en lo sucesivo, o esquemas de síntesis análogos:
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Haciendo referencia al Esquema 3, el ácido hidroxinaftoico 1, por ejemplo, se acopla con una 4-aminopiperidina 2 protegida (por ejemplo, con bencilo) para formar la N-piperidin-4-il naftamida 3, que se acopla con la 410 hidroxipiperidina 4, por ejemplo, bajo condiciones de Mitsunobu, para formar el Compuesto 65 de la Tabla 1. Un ejemplo de la síntesis de un compuesto de la fórmula estructural (VI) se proporciona en lo sucesivo en el Ejemplo 3.
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Haciendo referencia al Esquema 4, el ácido metoxiquinolincarboxílico 1, por ejemplo, se convierte en el ácido hidroxiquinolincarboxílico 2 correspondiente, mediante la retirada del grupo metilo con, por ejemplo, tribromuro de
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de ACC reduce en gran medida su actividad catalítica, reduciendo de ese modo la concentración de malonil Co-A y aumentando la tasa de oxidación de ácidos grasos. Debido a que los compuestos que se divulgan en el presente documento pueden aumentar la tasa de fosforilación de ACC, estos pueden reducir la inhibición de la oxidación de ácidos grasos y, por lo tanto, aumentar su tasa global.
5 En otra realización, un método de disminución de la concentración de glicógeno en una célula incluye poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, Nóxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.
10 En otra realización, un método de aumento de la captación de glucosa en una célula incluye poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido (o solvato
o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.
En otra realización, un método de reducción de los niveles de triglicéridos en un sujeto incluye administrar al sujeto
15 una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.
En otra realización, un método de aumento de la sensibilidad a la insulina de un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato
20 de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.
Por consiguiente, los compuestos y composiciones que se divulgan en el presente documento pueden ser para su uso en el tratamiento de una diversidad de trastornos metabólicos. Por ejemplo, un método de tratamiento de la diabetes de tipo II en un sujeto que necesite tal tratamiento incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un
25 compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, N-óxido o composición que se han descrito en lo que antecede. Un método de tratamiento o de prevención de la aterosclerosis o la enfermedad cardiovascular en un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede.
30 Tal como se ha descrito en lo que antecede, los compuestos que se divulgan en el presente documento pueden actuar como activadores de la ruta de AMPK. Por consiguiente, un método comprende modular la ruta de AMPK (o bien in vitro o bien in vivo) al poner en contacto una célula con un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, Nóxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede, o administrar un
35 compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido (o solvato o hidrato de los mismos) o composición que se han descrito en lo que antecede a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad suficiente para modular la actividad de AMPK y estudiar los efectos que se inducen de ese modo. Tales métodos son útiles para estudiar la ruta de AMPK y su papel en mecanismos biológicos y patologías tanto in vitro como in vivo.
40 Los compuestos que se divulgan en el presente documento se pueden ligar a agentes de etiquetado, por ejemplo, para su uso en una diversidad de experimentos que exploran su enlace a receptor, eficacia y metabolismo. Por consiguiente, también se divulga en el presente documento un conjugado etiquetado que comprende un compuesto tal como se divulga en el presente documento que está ligado de forma covalente a un agente de etiquetado, de forma opcional a través de un ligador. Los agentes ligadores y de etiquetado adecuados serán fácilmente evidentes
45 para los expertos en la materia tras la consideración de la presente divulgación. El agente de etiquetado puede ser, por ejemplo, una etiqueta de afinidad tal como biotina o estreptavidina, un hapteno tal como digoxigenina, una enzima tal como una peroxidasa, o un marcador fluorofórico o cromofórico. Se puede usar cualquier enlazador adecuado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se usa un enlazador de etilen glicol, oligo(etilen glicol) o poli(etilen glicol). Otros ejemplos de enlazadores incluyen aminoácidos, que se pueden usar solos o en combinación con otros
50 grupos enlazadores, tales como etilen glicol, oligoetilen glicol o polietilen glicol. Los enlazadores adecuados incluyen, sin limitación, aminoácidos simples, así como di-y tripéptidos. En una realización, el enlazador incluye un residuo de glicina. El experto en la materia notará, por supuesto, que se pueden usar otros ligadores y agentes de etiquetado. Una cadena de alquileno puede ser el enlazador. El enlazador puede tener la estructura -[(alquilo C0 -C3)-Ym-]m-, en la que cada Ym es -O-, -N(R9)-, o L, y m se encuentra en el intervalo de 1 -40. Un conjugado etiquetado que tiene la
55 fórmula estructural (LXX) se divulga en el presente documento:
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(b) Ejemplo de síntesis: N-(1-(4-Cianobencil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (el Compuesto 24).
El Compuesto 24 se preparó de acuerdo con el Esquema 1(b), en lo sucesivo:
Etapa 1
10 Una solución de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de bencilo (1 en el Esquema 1(b)), 30,7 g, 131 mmol) y ácido 4hidrazinobenzoico (2, 20 g, 131 mmol) en ACN / ácido sulfúrico al 10 % (1 : 1.400 ml) se dejó agitar a reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración, se lavó con H2O (3 x 50 ml) y se secó a vacío durante la noche para proporcionar ácido 2-(benciloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxílico (3) como un sólido de color amarillo
15 pálido (35,2 g, 77 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 12,33 (s. a., 1H), 11,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 -7,32 (m, 6H), 5,14 (s, 2H), 4,72 -4,58 (m, 2H), 3,79 (s. a., 2H), 2,82 (s. a., 2H) ppm; EM (ES) 351 (M+H).
Etapa 2
20 A una solución de ácido 2-(benciloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxílico (3, 0,5 g, 1,4 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron HATU (0,65 g, 1,7 mmol), diclorhidrato de 4-amino-1-(4-cianobencil)piperidina (0,41 g, 1,4 mmol) y trietilamina (1,05 ml, 0,76 g, 7,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturada (75 ml) y se
25 extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color castaño. La cromatografía en columna (DCM puro → MeOH al 5 % / DCM) proporcionó 8-(1-(4-cianobencil)piperidin-4-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1Hpirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de bencilo (4a en el Esquema 1(b)) como un sólido de color blanco tras la trituración con etil éter (0,55 g, 70 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,14 (s. a., 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
30 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 -7,27 (m, 6H), 5,14 (s, 2H), 4,67 (s. a., 2H), 3,80 (s. a., 3H), 3,57 (s, 2H), 2,82 (s. a., 4H), 2,08 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,61 (q, J = 10,7 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 548 (M+H).
Etapa 3
35 A una solución de 8-(1-(4-cianobencil)piperidin-4-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-ib]indol-2(5H)-carboxilato de bencilo (4a, 50 mg, 91 μmol) en DCM (diclorometano) (1,0 ml) se añadió gota a gota una solución de HBr / AcOH (48 % p / v, 1,0 ml). Después de que la mezcla de reacción de color marrón resultante se agitara durante 30 min, los volátiles se evaporaron, MeOH (2 ml) se añadió y los volátiles se evaporaron de nuevo. El residuo de color marrón
40 resultante se disolvió en DMF (1,0 ml) y se añadieron trietilamina (0,5 ml, 0,36 g, 3,6 mmol) y cloruro de 4(trifluorometil)bencenosulfonilo (45 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturada (20 ml) para dar un precipitado de color marrón que se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Compuesto 24 tras la trituración con etil éter (18 mg, 31 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,21 (s. a., 1H),
45 11,18 (s. a., 1H), 9,75 (s. a., 1H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 3,55 -3,06 (m, 7H), 2,92 2,82 (m, 2H), 2,07 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,78 (q, J = 11,3 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 622 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos a los que se describen en el Ejemplo de 50 síntesis 1(b) y en el Esquema 1(b).
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Compuesto 19: trifluoroacetato de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (41 %). RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (s. a., 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 5H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,22 -4,08 (m, 1H), 3,65 -3,56 (m, 4H), 3,21 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,90 -2,82 (m, 2H), 2,28 (d,
5 J = 13,2 Hz, 2H), 1,90 (q, J = 11,6 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 597 (M+H).
Compuesto 25: trifluoroacetato de N-(1-(4-cianobencil)piperidin-4-il)-2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (13 %). RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 -7,55 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz; 1H), 4,49 (s, 2H),
10 4,00 -3,88 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,85 -2,82 (m, 2H), 2,28 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 1,75 (q, J = 11,8 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 579 (M+H).
Compuesto 26: trifluoroacetato de N-(1-(4-cianobencil)piperidin-4-il)-2-(piridin-3-ilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-6]indol-8-carboxamida (24 %). RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,7,
15 1,7 Hz, 1H), 8,36 -8,00 (m, 1H), 8,25 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 -7,54 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (s. a., 2H), 4,43 (s. a., 2H), 4,23 -4,10 (m, 1H), 3,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 -3,52 (m, 2H), 3,25 -3,15 (m, 2H), 2,90 -2,81 (m, 2H), 2,32 -2,22 (m, 2H), 1,98 -1,81 (m, 2H) ppm; EM (ES) 555 (M+H).
20 (c) Ejemplo de síntesis: N-(1-(4-Cianofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (el Compuesto 21).
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25 Etapa 1
8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de bencilo (8 en el Esquema 1(c)) se preparó tal como se ha descrito en la etapa 2 del Ejemplo de síntesis 1(b) en lo que antecede
30 como un sólido de color blanco apagado (95 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (s. a., 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 -7,27 (m, 6H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s. a., 2H), 4,06 -3,88 (m, 3H), 3,80 (s. a., 2H), 2,87 -2,77 (m, 4H), 1,84 -1,72 (m, 2H), 1,52 -1,35 (m, 11H) ppm; EM (ES) 533 (M+H).
Etapa 2
35 i) Una solución de 8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-carboxilato de bencilo (8, 20,98 g, 39 mmol) y Pd / C (10 % en peso) (4,0 g) en MeOH (300 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El paladio a continuación se filtró, se lavó con MeOH y la solución transparente resultante se concentró para dar 4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de
40 terc-butilo como un residuo espumoso de color blanco (11,63 g, 74 %) ppm; EM (ES) 399 (M+H).
ii) A una solución de 4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (11,63 g, 29,2 mmol) y 4-(trifluorometil)benzaldehído (4,8 ml, 6,12 g, 35,1 mmol) en DCM (200 ml), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (12,4 g, 8,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente
45 durante la noche y, a continuación, se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturada (300 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color blanco apagado. La trituración con etil éter proporcionó 4-(2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8
61
carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (9 en el Esquema 1(c)) como un sólido de color blanco (13,60 g, 84 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,03 (s. a., 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 -3,83 (m, 5H), 3,62 (s, 2H), 2,90 -2,77 (s. a., 6H), 1,82 -1,70 (m, 2H), 1,55 -1,30 (m, 11H) ppm; EM (ES) 557 (M+H).
Etapa 3
A una solución de 4-(2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamido)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (9, 50 mg, 90 μmol) en DCM (1,0 ml), se añadió TFA (1,0 ml). Después de dejar agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, los volátiles se evaporaron, DCM y tolueno (10 ml) se añadieron y los volátiles se evaporaron (2 x). El residuo resultante se disolvió en DMF (2,0 ml) y se añadieron trietilamina (0,5 ml), 0,36 g, 3,6 mmol) y cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (22 mg, 110 μmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturada (20 ml) para dar un sólido de color castaño que se trituró con etil éter para proporcionar N-(1-(4cianofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (el Compuesto 21, 54 mg, 97 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,04 (s. a., 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,82 -3,72 (m, 1H), 3,70 -3,59 (m, 4H), 2,90 -2,78 (m, 4H), 2,56 -2,44 (m, 2H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,64 -1,48 (m, 2H) ppm; EM (ES) 622 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos a los que se describen en el Ejemplo de síntesis 1(c) y en el Esquema 1(c).
Compuesto 22: N-(1-(piridin-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3b]indol-8-carboxamida (93 %). RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8,94 -8,93 (m, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,83 -7,79 (m, 1H), 7,69 -7,61 (m, 5H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,90 -3,83 (m, 5H), 3,72 (s, 2H), 2,95 -2,93 (m, 4H), 2,56 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,06 -1,96 (m, 2H), 1,78 -1,62 (m, 2H) ppm; EM (ES) 598 (M+H).
Compuesto 23: 2-(4-(trifluorometil)bencil)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (97 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,03 (s. a., 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,82 -3,74 (m, 1H), 3,67 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,90 -2,78 (m, 4H), 2,54 -2,47 (m, 2H), 1,92 -1,82 (m, 2H), 1,51 (q, J = 11,4 Hz, 2H) ppm; EM (ES) 665 (M+H).
Compuesto 28: N-(1-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3b]indol-8-carboxamida (10d) (79 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,03 (s. a., 1H), 7,83 -7,79 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 -7,45 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 -3,70 (m, 1H), 3,68 -3,55 (m, 4H), 2,84 (s. a., 4H), 2,41 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,66 -1,50 (m, 2H) ppm; EM (ES) 615 (M+H).
Compuesto 29: N-(1-(3-cianofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3b]indol-8-carboxamida (81 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,03 (s. a., 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,07
8,03 (m, 2H), 7,84 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,82 -3,72 (m, 1H), 3,67 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,84 (s. a., 4H), 2,53 -2,46 (m, 2H), 1,92 -1,82 (m, 2H), 1,65 -1,50 (m, 2H) ppm; EM (ES) 622 (M+H).
Compuesto 30: 2-(4-(trifluorometil)bencil)-N-(1-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (75 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,04 (s. a., 1H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,2, 6,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,82 -3,72 (m, 1H), 3,68 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,84 (s. a., 4H), 2,51 -2,45 (m, 2H), 1,92 -1,82 (m, 2H), 1,66 -1,52 (m, 2H) ppm; EM (ES) 665 (M+H).
Compuesto 32: trifluoroacetato de N-(1-(4-clorofenilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (59 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,45 (s. a., 1H), 10,41 (s. a., 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 10,5 Hz, 3H), 7,82 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,67 (s. a., 2H), 4,54 -4,32 (m, 2H), 3,77 (s. a., 2H), 3,65 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,60 -3,50 (m, 1H), 3,13 (s. a., 2H), 2,44 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,92 -1,81 (m, 2H), 1,66 -1,50 (m, 2H) ppm; EM (ES) 631 (M+H).
(d) Ejemplo de síntesis: N-(1-nicotinoilpiperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol8-carboxamida (el Compuesto 42).
N-(1-Nicotinoilpiperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carboxamida (el compuesto 42) se preparó tal como se ha descrito en la etapa 3 del Ejemplo de síntesis 1(c) en lo que antecede
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2627221T3 (es) 2006-12-28 2017-07-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso
KR101573091B1 (ko) * 2007-11-16 2015-11-30 리겔 파마슈티칼스, 인크. 대사성 장애를 위한 카르복스아미드, 술폰아미드 및 아민 화합물
CN101932728B (zh) * 2007-11-30 2013-06-19 西门子医疗保健诊断公司 脂连蛋白受体片段和使用方法
ES2553340T3 (es) * 2007-12-12 2015-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos
ES2552549T3 (es) 2008-04-23 2015-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos
MX2011007639A (es) * 2009-01-28 2011-09-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboxamida y metodos para usar los mismos.
US8648066B2 (en) 2009-05-22 2014-02-11 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/mTOR and methods of their use and manufacture
GB0915892D0 (en) * 2009-09-10 2009-10-14 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2011032320A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel alkene oxindole derivatives
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011123681A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds
WO2011142359A1 (ja) * 2010-05-10 2011-11-17 日産化学工業株式会社 スピロ化合物及びアディポネクチン受容体活性化薬
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
WO2012016217A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
US9005909B2 (en) 2011-01-06 2015-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Whole blood assay for measuring AMPK activation
WO2012119978A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Quinolinone derivatives
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013042782A1 (ja) 2011-09-22 2013-03-28 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013116491A1 (en) * 2012-02-01 2013-08-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them
WO2015046595A1 (ja) 2013-09-30 2015-04-02 国立大学法人東京大学 アディポネクチン受容体活性化化合物
JP2019502691A (ja) * 2015-12-17 2019-01-31 アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited H−pgds阻害剤としてのキノリン−3−カルボキサミド
RU2732075C1 (ru) * 2019-07-24 2020-09-11 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт аналитического приборостроения Российской академии наук Способ предварительной сепарации потока заряженных частиц в источнике ионов с ионизацией при атмосферном давлении
BR112022023359A2 (pt) 2020-05-19 2023-04-18 Kallyope Inc Ativadores de ampk
WO2021263039A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Kallyope, Inc. Ampk activators

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028A (en) * 1847-03-20 monohot
DE3382631D1 (de) * 1982-09-30 1992-12-03 Ciba Geigy Ag Mit bis- oder tris-(polyalkylpiperidinyl-amino)-1,3,5-triazine stabilisierte polyolefine.
GB8820115D0 (en) * 1988-08-24 1988-09-28 Ici Plc Insecticidal compounds
US5216156A (en) * 1992-05-05 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Non-migrating 1-hydrocarbyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1,3,5-triazine derivatives
US6137002A (en) * 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
ES2217404T3 (es) 1996-03-28 2004-11-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirrolopirrolona como inhibidores de la elastasa de neutrofilos.
GB9715584D0 (en) 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
DE19738615A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Clariant Gmbh Neue Lichtschutzmittel auf Basis von sterisch gehinderten Aminen
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
KR20010082184A (ko) 1998-08-28 2001-08-29 추후제출 p38-α 키나제의 저해체
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
PT1218380E (pt) * 1999-10-08 2004-05-31 Gruenenthal Gmbh Derivados de imidazo-3-il-amina biciclicos substituidos no anel de seis membros
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US6579328B2 (en) * 2000-05-01 2003-06-17 Ciba Specialty Chemicals Corporation Transition-metal-catalyzed process for the preparation of sterically hindered N-substituted aryloxyamines
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
ES2282299T3 (es) * 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
CA2445923A1 (en) 2001-05-10 2002-11-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Arylsulfonamide ethers, and methods of use thereof
WO2002094796A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Axxima Pharmaceuticals Ag Benzo[g]quinoxaline derivatives as effective compounds against infectious diseases
CA2455773A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
CA2460075A1 (en) 2001-09-12 2003-03-20 Donn Gregory Wishka Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases
TW200407307A (en) * 2001-11-26 2004-05-16 Ciba Sc Holding Ag Process for the synthesis of amine ethers from secondary amino oxides
EP1476449A1 (en) 2002-02-19 2004-11-17 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
BR0307874A (pt) 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
WO2004000820A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
WO2004054974A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
US7208491B2 (en) * 2003-02-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-monoacylated o-phenylenediamines
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB0314054D0 (en) 2003-06-17 2003-07-23 Pfizer Ltd Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
AU2004303790A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7544803B2 (en) * 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
CA2566526C (en) 2004-06-02 2012-10-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthaline derivatives useful as histamine-3-receptor ligands
DE602005006567D1 (de) * 2004-06-21 2008-06-19 Hoffmann La Roche Indolderivate als histaminrezeptorantagonisten
CN101044135B (zh) 2004-10-19 2011-11-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 喹啉衍生物
EP1807391A4 (en) 2004-10-29 2010-01-06 Astrazeneca Ab NOVEL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR AND FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
CN101098870B (zh) 2004-11-08 2010-11-03 万有制药株式会社 新型稠环咪唑衍生物
WO2006058905A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Devgen Nv 5-CARBOXAMIDO SUBSTITUTED THIAZOLE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH ION CHANNELS, IN PARTICULAR WITH ION CHANNELS FROM THE Kv FAMILY
PL1831227T3 (pl) 2004-12-17 2013-10-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nowe związki heterocykliczne użyteczne w leczeniu stanów zapalnych i dolegliwości alergicznych
JP2008524255A (ja) 2004-12-17 2008-07-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学物質
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2008526734A (ja) * 2004-12-31 2008-07-24 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 糖尿及び肥満治療予防に有効なキナゾリン誘導体
WO2006094235A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
CA2600570C (en) 2005-03-14 2011-12-06 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
JP2008534496A (ja) 2005-03-22 2008-08-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ CB1’受容体リガンドとしての新規なテトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール誘導体
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2612893A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric pyridyl and pyridonyl compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007007688A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-ジアミノ-1,2,4-トリアゾール誘導体
MX2008000745A (es) * 2005-07-15 2008-03-14 Schering Corp Derivados de quinazolina utiles en el tratamiento del cancer.
RU2008126391A (ru) * 2005-11-30 2010-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные 1,5-замещенного индол-2-иламида
EP1968967B1 (en) * 2005-11-30 2011-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG 1,1-dioxo-thiomorpholinyl indolyl methanone derivatives for use as h3 modulators
CN101316835A (zh) * 2005-11-30 2008-12-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 5-取代的吲哚-2-甲酰胺衍生物
AU2006319916A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Astellas Pharma Inc. 2-aminobenzamide derivative
US7879880B2 (en) 2005-12-21 2011-02-01 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine H3 antagonists
US20100280010A1 (en) 2006-01-25 2010-11-04 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
US20100227880A1 (en) 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
WO2007098086A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Avalon Pharmaceuticals Hydroxypiperidine derivatives and uses thereof
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
CN101421235A (zh) * 2006-04-12 2009-04-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 5-酰氨基-2-酰胺吲哚
ES2487967T3 (es) 2006-04-20 2014-08-25 Pfizer Products Inc. Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa
US20090170828A1 (en) 2006-06-12 2009-07-02 Elise Isabel Azetidine Derivatives as Inhibitors of Stearoyl-Coenzyme a Delta-9 Desaturase
EP2032570A4 (en) 2006-06-13 2010-10-27 Merck Frosst Canada Ltd AZACYCLOPENTATE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
TW200821303A (en) 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
ES2627221T3 (es) 2006-12-28 2017-07-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso
WO2008133975A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Avalon Pharmaceuticals Multi-ring compounds and uses thereof
JP5476307B2 (ja) * 2007-10-25 2014-04-23 エグゼリクシス, インコーポレイテッド トロパン化合物
KR101573091B1 (ko) * 2007-11-16 2015-11-30 리겔 파마슈티칼스, 인크. 대사성 장애를 위한 카르복스아미드, 술폰아미드 및 아민 화합물
ES2553340T3 (es) * 2007-12-12 2015-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos
ES2552549T3 (es) * 2008-04-23 2015-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos

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