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MX2008000745A - Derivados de quinazolina utiles en el tratamiento del cancer. - Google Patents

Derivados de quinazolina utiles en el tratamiento del cancer.

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MX2008000745A
MX2008000745A MX2008000745A MX2008000745A MX2008000745A MX 2008000745 A MX2008000745 A MX 2008000745A MX 2008000745 A MX2008000745 A MX 2008000745A MX 2008000745 A MX2008000745 A MX 2008000745A MX 2008000745 A MX2008000745 A MX 2008000745A
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MX
Mexico
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alkyl
aryl
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comp
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Prior art date
Application number
MX2008000745A
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English (en)
Inventor
Bernard R Neustadt
Henry A Vaccaro
Alan K Mallams
Bimalendu Dasmahapatra
Mark Demma
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Abstract

La presente invencion provee compuestos de formula I, en donde X, m, R1, R2, R3 y R4 son como se define en la descripcion, o una sal, solvato o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos; la presente invencion tambien provee composiciones que comprenden estos compuestos que son utiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, trastornos asociados con la actividad de mutantes de p53, o para causar la apoptosis de celulas cancerosas.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares, trastornos asociados con mutantes de la actividad de p53, o para causar apoptosis de las células cancerosas. Los compuestos de la presente invención son capaces de restaurar la actividad bioquímica y biológica de p53 mutante y causar la apoptosis de células cancerosas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El cáncer es una causa principal de muerte en los Estados Unidos y en todo el mundo. Las células cancerosas se caracterizan por señales proliferativas constitutivas, defectos en los puntos de verificación del ciclo celular y defectos de las rutas apoptóticas. Existe una gran necesidad de desarrollar agentes quimioterapéuticos nuevos que puedan bloquear la proliferación celular y aumentar la apoptosis de las células de tumor. La proteína supresora de tumor p53 pertenece a una superfamilia de factores de transcripción que incluye sus homólogos p63 y p73. La p53 está implicada en una amplia gama de actividades celulares que ayudan a asegurar la estabilidad del genoma, mientras que p63 y p73 están implicadas en la morfogénesis ectodérmica, morfogénesis de miembro, neurogénesís y control homeostático, y no se consideran genes supresores de tumor (1 ). La p53 está implicada en la reparación de daño al ADN, detención del ciclo celular y apoptosis, mediante regulación transcripcional de los genes implicados en estas actividades, o por interacción directa con otras proteínas (2-4). En más del 50% de los cánceres están presentes mutaciones que inactivan a p53 y son indicativas de cánceres agresivos difíciles de tratar por quimioterapia o radiación ionizante (2, 5). La mayoría de las mutaciones inactivadoras residen en el dominio de unión de ADN de núcleo central (DBD) de p53 (2, 5). Estas mutaciones se pueden dividir en dos clases principales, mutantes de contacto de ADN, como R273H, en donde la mutación altera un residuo implicado en el contacto con ADN, y mutantes estructurales como R249S, que producen cambios estructurales en el dominio de núcleo de p53 (6-8). Estas mutaciones afectan la función de p53 distorsionando la estructura y reduciendo la estabilidad térmica de la proteína (6-8). Esto puede alterar la capacidad de p53 para unirse a varios elementos de respuesta de p53 en una variedad de genes, impidiendo su regulación transcripcional (9). Además, estas mutaciones pueden alterar la estructura de p53, de tal manera que p53 ya no puede inducir apoptosis por unión a BcIXL, inhibiendo así su función antiapoptótica (10). Un enfoque terapéutico potencial para el cáncer sería la restauración de la actividad supresora de crecimiento de la p53 mutante. Se han hecho varias propuestas, que varían desde la microinyección del anticuerpo monoclonal 421 , péptido C-terminal de p53 y moléculas pequeñas (11-16). Recientemente se ha visto que moléculas pequeñas y péptidos tales como CP-31398, PRIMA1 y péptido CDB3, son eficaces para restaurar la función de p53 (17-25). Se ha visto que tanto PRIMA1 como CDB3 restauran la actividad de unión de ADN de la p53 in vitro (18-21 ), mientras que los efectos de CP-31398 se han mostrado principalmente en pruebas basadas en células (17, 22-25). Se ha visto que tanto CP-31398 como PRIMA1 reducen el tamaño del tumor en modelos de animal (17, 18). Se postula que estas dos moléculas realizan tareas similares pero por mecanismos diferentes. Se ha sugerido que PRIMA1 trabaja más ampliamente para restaurar la actividad de unión de ADN de la p53, pero no se conoce el mecanismo específico (18). Por otra parte, se ha sugerido que CP-31398 estabiliza la p53 como un protector contra la desnaturalización térmica, y mantiene la conformación del epítope 1620 del anticuerpo monoclonal en la p53 recién sintetizada (17). Recientemente también se observó que CP-31398 estabiliza la p53 de tipo silvestre en las células inhibiendo la ubiquitinacíón mediada por Mdm2 y la degradación (23). Informes de otros estudios sugieren que CP-31398 interacciona in vitro con ADN y no con p53, y se propone que actúa como un agente de daño al ADN (26). Como se indicó arriba, la proteína supresora de tumor p53 está mutada en muchos cánceres humanos y la tumorígénesis puede ser inhibida por reintroducción del gen de tipo silvestre. La mayoría de estas mutaciones, que se proyectan al DBD central, parecen causar cambios conformacionales en el dominio con pérdida de la unión de ADN y de funciones reguladoras transcripcionales específicas de secuencia. Por lo tanto, la restauración de la función reguladora transcripcional de la p53 mutante representa un blanco atractivo para desarrollar agentes quimíoterapéuticos novedosos. La publicación de patente internacional WO 200411 1014 (publicada el 4 de junio de 2004) se refiere a quinazolínas como moduladores de los transportadores de cásete de unión de ATP. Hori y otros (Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1993), 41 (6), 1114-17)) describen la preparación de algunas piperazinometil-quinazolinas.
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(2002), Oncogene 21 , 2119-2129 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Los compuestos de la presente ¡nvención, que incluyen quinazolinas 4-(hidroxi-sust¡tu¡das) y 4-(am¡no-sust¡tuidas)-2-(piperazin¡lo-sustituidas), son agentes anticancerosos capaces de restaurar la actividad bioquímica y biológica de la p53 mutante y causar la apoptosis de células cancerosas. En una modalidad, la presente invención provee un compuesto representado por la fórmula estructural I: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (i) m es de 0 a 2; (ii) X es OR5 o N(R6)2; (iii) R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; (iv) cada R3 es independientemente alquilo; (v) R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, R7-(C=0)-, R8-(S(O)2)- y -(C=O)-NR9R10-, en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados, puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aríl-[(alquil)-NHC=0)-1 -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alqu¡l-(C=0)-NH-, alquil-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, aril-(C=O)-NH-, ar??-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquíl-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (ar¡l)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquíl-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aríl-0-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquíl-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxí, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=0)-O-y (aril)2-N-(C=O)-O-; y cuando los sustítuyentes cicloalquilo y arilo anteriormente mencionados contienen dos porciones sobre el mismo carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; en donde opcionalmente cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilendioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinilo-, alquil-O-(C=O)-alquíl-O-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquínilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O>-, aril-(C=O>-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamíno, (alquil)2-amíno, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, (alquil)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-I (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-0-(C=OH(alquíl)-N]-> aril-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alqu¡l-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, fluorenilo, hídroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aríl-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0-y (aril)2-N-(C=O)-O-; y cuando dicha porción arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclilo de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contienen un arílo alternativo puede estar sustituido independientemente con uno o dos radicales, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (vi) R5 y cada R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R5 y R6, puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-. HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alqu¡l-(C=0)-NH-, alquil— (C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, ar¡l-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquíl)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, ar¡l-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alqu¡l-0-NH-(C=0)-, alquil-0-NH-(C=0)-alquil-NH-(C=0)-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0>-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aríl-S(0)2NH-, alquil-S-, alquil-S(O)2-, aríl-S(0)2-, aríl-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, aríloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-O-, H2N-(C=0>-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; y cuando dicho sustituyente cicloalquilo o arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco o seis miembros, dicho anillo carbocíclíco o heterocíclico puede estar fusionado opcionalmente con un anillo de arilo; en donde opcíonalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclílo y heteroarilo de dichos sustituyentes R5 y R6 puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilendioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinílo-, alquil-0-(C=O)-alquil-O-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-. alquil-O-(C=0)-, alquíl-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquíl)-N]-(C=O)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amíno, alquil-(C=0)-NH-, alquil— (C=0)— [(alquil)— NJ—, aril-(C=0)-NH-, aríl-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-[(alqu¡l)-N]- ar¡l-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-O-(C=OH(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alqu¡l-S(0)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquíl-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-O-, aríl-(C=0)-0-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0-y (aril)2-N-(C=O)-0-; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y cuando X es N(R6)2, opcionalmente los dos grupos R6 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo heterociclílo o heteroarilo, dicho anillo heterociclílo o heteroarilo opcionalmente puede estar sustituido independientemente con uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquíl-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0>-, alqu¡l-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=0)-, aríl-[(alquil)-NHC=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alqu¡l-(C=0)-[(alquil)-N]-, aríl-(C=0)-NH-, aril-(C=OH(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aríl-HN-(C=0)- [(alquilHMJ-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=O)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=O)-0-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=O)-O-; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada sustítuyente alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a dos porciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=O)-, alquil— 0-(C=0)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril— [(alquil)-N]-(C=O)-, -N02, amino, alquilamíno, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquíl-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, aríl-(C=0)-NH-, aril-(C=OH(alqu¡l)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquíl)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aríl-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil>-N]-, (ar¡l)2-N-(C=0)-[(alqu¡l)- N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquíl-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aríl-0-(C=0)-NH-, ar¡l-O-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquíl-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril— (C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=O)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando cada una de dichas porciones cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclíco de cinco o seis miembros; y cuando cada una de dichas porciones cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales sobre el mismo carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (vií) R7 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquílo, cícloalquenilo, arilo, heteroa lo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-O-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=O)-, aril— [(alquil)— N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquíl-(C=0)-[(alquil)-N]-, aríl-(C=O)-NH-, aril-(C=0)-[(alquíl)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=OH(alquíl)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (ar¡l)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]- alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=O)-NH-, aril-0-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-S-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxí, ariloxi, alquil-(C=O)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-O-, (alquil)2-N-(C=O>-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-0-; y cuando dicho sustituyente arilo o cícloalquilo de R7 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterociclilo de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contienen un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (viii) R8 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=O>-, alquil-O-(C=O>-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aríl-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amíno, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alqu¡l-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aríl-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquíl-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=O)-NH-, alquíl-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aríl-0-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxí, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxí, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-O-, alquil-HN-(C=O>-O-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aríl-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=O)-O-; y cuando dicho sustítuyente arilo o cicloalquilo de R8 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterociclilo de cinco o seis miembros, dicho anillo carbocíclico o heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquil-(C=O)-, perfluoroalquíl-(C=O)-, y halógeno; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contienen un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (ix) R9 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, arilo, heteroarilo y heterocíclilo, en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, arílo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aríl-[(alquil)-NHC=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquíl-(C=O)-NH-, alqu¡l-(C=OH(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, ar¡l-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquíl-HN-(C=O)-NH-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquíl)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (ar¡l)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquíl-O-(C=OH(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aríl-S(0)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxí, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aríl-HN-(C=O)-0- y (aril)2-N-(C=O)-O-; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclílo y heteroarílo pueden estar sustituidas independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metílendíoxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinilo-, alquil-O-(C=O)-alquíl-O-, halógeno, alquilo, alquenílo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=OK aril-(C=O>-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-I -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, aril-(C=0)-NH-, ar¡µ(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alqu¡l-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aríl)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]- alquil-0-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-0-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxí, alquil-(C=0)-0-, aríl-(C=0)-0-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=0)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=O)-0-y (aril)2-N-(C=0)-O-; en donde opcionalmente cada uno de dichos radicales que contienen un arilo alternativo puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y (x) R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; con las siguientes condiciones: (a) cuando X es OR5, entonces R4 y R5 son simultáneamente diferentes de alquilo no sustituido; (b) cuando X es OR5, entonces R4 es diferente de R8-(S(0)2)-; (c) cuando X es N(R6)2 en donde cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado sin más sustitución, y R4 es R8-(S(O)2)- en donde R8 es un arilo que puede estar sustituido opcionalmente, entonces los sustituyentes sobre dicho arilo son diferentes de alcoxi y halógeno; y (d) cuando X es N(R6)2 en donde los dos grupos R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo de piperidina, entonces R4 es diferente de R8-S(0)2-. También se proveen formulaciones o composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, trastornos asociados con la actividad de la p53 mutante, para restaurar la actividad biológica o bioquímica de la p53 mutante, o para causar la apoptosis de las células cancerosas en un sujeto, que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proveen métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, trastornos asociados con la actividad de la p53 mutante, para restaurar la actividad biológica o bioquímica de la p53 mutante, o para causar la apoptosis de las células cancerosas en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la invención. También se proveen procedimientos para preparar el compuesto de fórmula I. Aparte de los ejemplos de operación, o en donde se indique de otra manera, se entiende que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etcétera, usados en la especificación y las reivindicaciones, se modifican en todos los casos con el término "aproximadamente".
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una curva de crecimiento del tumor DLD-1 humano (no desarrollado). La figura 2 es una gráfica de la inhibición de crecimiento de tumor (no desarrollado) a varias concentraciones del compuesto #1 de la invención. La figura 3 es una curva de crecimiento del tumor DLD-1 humano (desarrollado). La figura 4 es una gráfica de la inhibición de crecimiento de tumor (desarrollado) a varias concentraciones del compuesto #1 de la invención. La figura 5 es una ilustración del incremento de la sensibilidad de las células pancreáticas cancerosas a la temozolamida en presencia del compuesto # 25-36 de la ¡nvención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos representados por la fórmula estructural I y sales y esteres farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las diversas porciones son como se describe arriba. En otra modalidad, X en la fórmula I anterior es N(R6)2. En otra modalidad, en la fórmula I, R1 y R2 son ambos hidrógeno. En otra modalidad, en la fórmula I, m es 0 o 1. En otra modalidad, en la fórmula I, m es 0. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 se selecciona del grupo de sustítuyentes que consiste en alquilo y alquenílo; en donde opcionalmente dichos sustituyentes alquilo y alquenilo de R4 pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquil-S-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquínilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclílo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril— (0=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alqu¡l-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aríl-NH-(C=O)-, aril-[(alqu¡l)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquílamino, (alquil)2-amino, alquíl-(C=0)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aríl-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquíl-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alqu¡l-HN-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aríl-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, ar¡l-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aríl-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aríl-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=0)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-0-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclílo y heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilendíoxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinilo-, alquíl-0-(C=0)-alquil-O-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquílo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(CO)-, alquil-0-(C=0 -, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alqu¡l)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquílamino, (alquil)2-amino, alqu¡l-(C=0)-NH-, alquil-ÍC^HÍa'qui'^-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aríl)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aríl-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=0)-O-, alquil-HN-(C=O>-O-, (alquil)2-N-(C=0)-O-, aril-HN-(C=0)-0-y (aril)2-N-(C=O)-O-; y cuando dicha porción arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contiene un arilo alternativo puede estar sustituido independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxí. En otra modalidad, además de todas las limitaciones de la modalidad precedente, cada uno de dichos sustituyentes alquilo y alquenilo de R4 puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil-S- y fluorenilo; en donde opcionalmente dicha porción arilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxí, halógeno, hídroxilo, cíano, alquil-S-, aril-S- alquil-S(0)2-, alquil-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=0)-, perhaloalquilo, arilo, ariloxi, aril-alquinílo-, y alquíl-O-(C=O)-alquil-0-; y cuando dicha porción arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada uno de dichos radicales que contiene un arilo alternativo puede estar sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde opcionalmente dicha porción cicloalquilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxi, ciano y alquil-O-(C=0)-; en donde opcionalmente dicha porción heterociclílo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales, seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi; en donde opcionalmente dicha porción heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo, heteroarilo, arilo y aril-S(0)2-; en donde opcionalmente cada uno de dichos radicales que contiene un arilo alternativo puede estar sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, cíano, perhaloalquilo y perhaloalcoxí. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y la porción cicloalquilo de los sustituyentes alquilo y alquenilo de R4 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutílo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y la porción heterociclilo de los sustituyentes alquilo y alquenilo de R4 se selecciona del grupo que consiste en dihidropíranilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R8)2, m es 0 o 1 , y la porción heteroarilo de los sustituyentes alquilo y alquenilo de R4 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y la porción arilo de los sustítuyentes alquilo y alquenilo de R4, incluyendo la porción arilo que contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos dichos radicales, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 se selecciona del grupo de sustítuyentes que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustituyente cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0>-, HO-(C=0)-, alquil-O-(C=0>-, alquíl-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, ar¡l-NH-(C=0)-. ar¡l-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil— (C=0)— [(alquil)— N]-, aril-(C=0>-NH-, aril-(C=0)-[(alquil>-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, aríl-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=OH(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aríl-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, fluorenilo, hidroxí, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alqu¡l-(C=0)-O-, aril-(C=O)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aríl-HN-(C=O)-0-y (aril)2-N-(C=O)-0-; y cuando cada sustituyente cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo anteriormente mencionados contiene dos porciones sobre el mismo carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; y cuando cada sustituyente cicloalquílo, cicloalquenilo y heterociclilo anteriormente mencionados contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente dicha porción arilo y cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo, pueden estar sustituidas independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y opcionalmente los sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo de R4 pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en ciano, alquilo, alquil-(C=0)-, perhaloalquilo, arilo y aríl-(C=O)-; y cuando cada sustituyente cicloalquílo, cicloalquenilo y heterociclilo anteriormente mencionados contiene dos porciones sobre el mismo carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco; y cuando cada sustítuyente cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocíclilo anteriormente mencionados contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente las porciones arílo y aríl-(C=0)- pueden estar sustituidas independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y el sustituyente cicloalquilo de R4, que incluye el sustituyente cicloalquilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, e incluye el sustituyente cicloalquílo que contiene dos porciones sobre el mismo átomo de carbono, que se toman junto con el átomo de carbono al que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en un sistema de anillo multicíclico, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenílo, ciciohexilo, cicioheptilo, policicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y el sustituyente heterociclilo de R4 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotíopiranilo y píperidinilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R7-(C=0)-; en donde R7 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo, cicloalquenílo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril— (C=O)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=O)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0 -, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -N02, amino, alquilamíno, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aríl-(C=O)-NH-, aril— (C=0)-[(alqu¡l)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquíl)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-O-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=O)-NH-, aríl-O-(C=0)-[(alquil)-N]-) alquil-S-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(0)2-, aríl-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxí, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-0-, aril-HN-(C=O)-0- y (aril)2-N-(C=O)-O-; y cuando cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, heterociclílo y cicloalquilo de R7 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterociclílo de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R7-(C=0)-, en donde R7 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocíclilo; y cuando cada uno de dichos sustituyentes arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocíclilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclílo, alquíl-S-, alquil-0-(C=0)-, arilo, ariloxi, aril-S-, y heteroarilo; en donde opcionalmente dicho sustituyente heterociclilo puede estar sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi y alquil-(C=0)-, en donde opcíonalmente dicho sustítuyente heteroarilo puede estar sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, halógeno y alcoxi; en donde opcionalmente dicho sustituyente arilo puede estar sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquil-S-, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, arilo, ciano, alquil-(C=O)-NH- y perhaloalquilo; en donde opcionalmente dicho sustítuyente cicloalquilo puede estar sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi y arilo; en donde opcionalmente dicha porción arilo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste en alquilo, ciano, halógeno, arilo y perhaloalquilo; en donde opcionalmente cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R7-(C=0)-como se indica arriba, en donde dicho sustituyente cícloalquilo de R7, que incluye el sustituyente cicloalquilo de R7 que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en un sistema de anillo multicíclico, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, policicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R7-(C=0)-, como se indica arriba, en donde dicho sustituyente heteroarilo de R7, que incluye el sustituyente heteroarilo de R7 que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a las que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, furanilo, tiofenilo pirrolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R7-(C=O)-, como se indica arriba, en donde dicho sustituyente heterociclilo de R7, que incluye el sustituyente heterociclílo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidínilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R7-(C=O)-, como se indica arriba, en donde dicho sustituyente arilo de R7, que ¡ncluye el sustituyente arilo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R8-(S(0)2)-en donde R8 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclílo, formílo, -C=N, alquil-(C=0>-, aril— (0=0)-, HO-(C=O)-, alquil-0-(C=O)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amíno, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril— (C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquíl-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O>-O-) alquíl-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=O)-0-; y cuando cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalquilo de R8 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, dicho anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquil-(C=O)-, perfluoroalquil-(C=O)-, y halógeno; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R8-(S(0)2)-como se indica arriba, en donde dicho R8 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, heteroarilo y arilo; en donde opcionalmente dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones arilo; en donde dicho sustituyente heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, heteroarilo, alquil-(C=O)-NH- y alquil-0-(C=O)-; en donde dicho sustituyente arilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, halógeno, ciano, alcoxi, alquil-(C=O)-, alquil-0-(C=O)-, alquil-S(O)2-, perhaloalquilo, perhaloalcoxi y ariloxi; y cuando cada uno de dichos sustituyentes arilo y heteroarilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco o seis miembros, dicho anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente pueden estar sustituidos independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquil-(C=O)-, perfluoroalquil-(C=0)-, y halógeno; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde dicha porción arilo de dichos sustituyentes alquilo y alquenilo puede estar sustituida opcíonalmente con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste en alquilo, ciano, halógeno, arilo y perhaloalquilo. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R8-(S(0)2)-como se indica arriba, en donde dicho sustituyente heteroarilo de R8, que ¡ncluye el sustituyente heteroarilo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es R8-(S(0)2)- como se índica arriba, en donde dicho sustituyente arilo de R8, que incluye el sustituyente arilo de R8 que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, es N(R6)2> m es 0 o 1 , y R4 es -(C=0)- NR9R10-; en donde R9 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinílo, cícloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquílo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=O)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alqu¡l-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil^-N-^OJ-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O>-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-O-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, ar¡l-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxí, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=0)-O-, H2N-(C=0)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-0-) aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=O)-O-; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilendioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-0-(C=0)-alqu¡l-0-, halógeno, alquilo, alquenilo, alqumilo, perhaloalquilo, arílo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aríl-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aríl-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquíl-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (ar¡l)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=OH(alquíl)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, alquil-O-(C=O -NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=0)-O-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0-y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde opcionalmente cada uno de dichos radicales que contiene un arilo alternativo puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es -(C=O)- NR9R10; en donde R9 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, cicloalquilo y arilo; en donde dicho sustituyente alquilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, hidroxilo, perhaloalquilo y arilo; en donde dicha porción arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, ciano, halógeno, arilo y perhaloalquilo; dicho sustituyente cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en arilo, halógeno, alquilo y alcoxi; dicho sustituyente arilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, ciano, alcoxi, perhaloalquilo, nitro y arilo; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; y R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es -(C=O)- NR9R10 como se indica arriba, en donde el sustituyente cicloalquilo de R9 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y R4 es -(C=0)-NR9R10 como se indica arriba, en donde el sustituyente arilo de R9, que incluye el sustítuyente arilo de R9 que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, X es N(R6)2, y m es 0 o 1 , en donde un R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno o alquilo, y el otro R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, cícloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo; en donde opcionalmente cada uno de los otros sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo de R6 puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=0)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]- (C=O)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amíno, alquil-(C=0)-NH-, alquil— (C=O)-[(alquil)-N]-, aríl-(C=O)-NH-, ar¡l-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril— O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aríl-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril— (C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-O-, aril-HN-(C=0)-O- y (aril)2-N-(C=0)-O-; y cuando cada uno de dichos sustituyentes cicloalquilo y arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclílo y heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en, metilendioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquílo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0>-, aril-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquíl)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil— (C=0)— [(alquil)— N]—, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil>-N]-, alquíl-S(O)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquíl-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxí, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0-y (aril)2-N-(C=0)-0-; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , y un R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno o alquilo, y el otro R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo; en donde el otro sustituyente alquilo de R6 está sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en amino, (alquil)2-amíno, alquil-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquil-O-NH-(C=0)-, alquil-0-NH-(C=0)-alquil-NH-(C=0)-, heterocíclilo, arilo, ariloxí y heteroarilo; en donde opcionalmente cada de una dichas porciones heterociclilo, arilo y ariloxí pueden estar sustituidas con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y cuando cada una de dichas porciones arilo y ariloxi contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; y cuando el otro sustituyente cicloalquilo de R6 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde el otro sustituyente heterociclilo de R6 puede estar sustituido opcionalmente con arilalquilo-; en donde el otro sustituyente arilo de R6 puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, ciano y alquil-S-. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , en donde un R6 es hidrógeno y el otro R6 es alquilo sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquil-(C=0)-, H2N-(C=O)-, amino y (alquil)2-amino. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , en donde N(R6)2 se selecciona del grupo que consiste en En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , en donde un R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno o alquilo, y el otro R6 es como se indica arriba, en donde la porción heteroarilo del otro sustituyente alquilo de R6 se selecciona del grupo que consiste en imídazolilo, piridinilo, furanilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , en donde un R6 se selecciona del grupo de sustítuyentes que consiste en hidrógeno o alquilo, y el otro R6 es como se indica arriba, en donde la porción heterociclilo del otro sustituyente alquilo de R6 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinílo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , en donde un R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno o alquilo, y el otro R6 es como se indica arriba, en donde las porciones arilo y ariloxí del otro sustítuyente alquilo de R6, que ¡ncluye las porciones arilo y ariloxi que contienen dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos dichos radicales para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclíco de cinco o seis miembros, se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, feniloxí, naftilo, naftiloxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , en donde los dos grupos R6 de N(R6)2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, y opcionalmente dicho anillo heterociclilo o heteroarilo puede estar sustituido independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil— (C=O)-[(alquil>-N]-, aríl-(C=0)-NH-, ar¡l-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, ar¡l-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (ar¡l)2-N-(C=OH(alqu¡l)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril— 0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril— (C=O)-O-, H2N-(C=0)-0-, alqu¡l-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=O)-0-; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustítuyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a dos porciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquílo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aríl-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil- 0-(C=OK alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, ar¡l-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alqu¡l>-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (ar¡l)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-0-(C=O)-[(alquil)-N]-, aríl-0-(C=0)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alqu¡l)-N]- alquil-S(O)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril— S(0)2— , aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril— (C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquíl)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando cada una de dichas porciones cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclico de cinco o seis miembros; y cuando cada una de dichas porciones cicloalquílo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales sobre el mismo carbono, opcionalmente dichos radicales se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo, puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , en donde los dos grupos R6 de N(R6)2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, y opcionalmente dicho anillo heterociclilo o heteroarilo puede estar sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, hídroxi, cicloalquílo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-(C=0)-, heteroc¡clil-(C=0)-, heteroaril-(C=0)-, ar¡lalqu¡l-0-(C=0)-. (alquil)2-N-(C=0)-, (alquil)2-amino, H2N-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, y alquil-(C=0)-; y cuando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo formado por dicho N(R6)2 contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho anillo heterociclilo o heteroarilo, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; y cuando cada uno de dichos sustituyentes cícloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de dicho anillo heterociclilo o heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde el sustituyente alquilo puede estar sustituido opcionalmente con una a dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alcoxi, halógeno y arilo, en donde cada una de dichas porciones arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno a dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, ciano, halógeno, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y cuando dicha porción arilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción arilo, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterociclílo de cinco o seis miembros; en donde el sustituyente arilo puede estar sustituido opcionalmente con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquilo; y cuando el sustituyente heterociclilo contiene dos porciones sobre el mismo átomo de carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , en donde los dos grupos R6 de N(R6)2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo heterociclilo, en donde dicho anillo heterociclilo, que incluye el anillo heterociclilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterociclilo de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, morfolinilo, hexametileniminilo, piperízínilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, azaciclopropilo, homopiperízinilo, tiazolidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, m es 0 o 1 , en donde los dos grupos R6 de N(R6)2 se toman junto con átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo heteroarilo, en donde dicho anillo heteroarilo, que incluye el anillo heteroarilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclíco o heterociclilo de cinco o seis miembros, es En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: FIG.
DÍA 0 DÍA 10 DÍA 13 DÍA 17 DÍA 20 DÍA 24 DÍA 27 DÍA 31 Fi COMP 1(10mpk) COMP t(30 pk) COMP 1(50mpk) FIG.
FIG.
FIG.
VECES 6 CAPAN 1 (MOTANTE) CAPAN 2 (TIPO SILVESTRE) o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En el cuadro anterior de compuestos, el # de compuesto corresponde al # de ejemplo particular indicado más abajo en la sección de "EJEMPLOS", en donde se muestra la preparación de dichos compuestos. Cuando un compuesto tiene dos números separados por un guión (-), el primer número representa el # de ejemplo en donde se muestra la preparación del compuesto, y el segundo número designa un número arbitrario para el compuesto particular. De esta manera, el compuesto # 11-1 indica que este es un compuesto cuya preparación se muestra en el ejemplo 11.
En otra modalidad muy preferida, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad muy preferida, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad muy preferida, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, X en la fórmula I es OR5; y m es 0 o 1 ; en donde R es como se indica arriba para la fórmula I.
En otra modalidad, X en la fórmula I es OR5, en donde R5 es como se indica arriba para la fórmula I; m es 0 o 1 ; y R1 y R2 son ambos hidrógeno. En otra modalidad, X en la fórmula I es OR5, en donde R5 es como se indica arriba para la fórmula I; m es 0; y R1 y R2 son ambos hidrógeno. En otra modalidad, X en la fórmula I es OR5; m es 0 o 1 ; y R1 y R2 son ambos hidrógeno; en donde R5 es alquilo; en donde dicho alquilo está sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste en heterociclilo, (alquil)2-amino, y alcoxi; en donde cada uno de los derivados alquilo de las porciones (alquil)2-amino y alcoxi anteriormente mencionadas puede estar sustituido opcionalmente con un radical (alquil)2-amino. En otra modalidad, X en la fórmula I es OR5; m es 0 o 1; R1 y R2 son ambos hidrógeno; R5 es alquilo; en donde dicho alquilo está sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste en heterociclilo, (alquil)2-amino, y alcoxi; en donde cada una de las alternativas alquilo de las porciones (alquil)2-amino y alcoxi puede estar sustituida opcionalmente con un radical (alquil)2-amino; y R4 es alquilo; en donde dicho alquilo está sustituido con dos sustituyentes fenilo; en donde cada sustituyente fenilo está sustituido con dos porciones halógeno. En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras modalidades, la presente invención provee procedimientos para producir dichos compuestos, formulaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento o prevención de una o más condiciones o enfermedades asociadas con la actividad de p53 mutante, como las que se exponen en detalle más abajo. Como se usa arriba y en toda la especificación, los siguientes términos se entenderán con los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera. "Sujeto" incluye animales mamíferos y no mamíferos. "Mamífero" incluye humanos y otros animales mamíferos. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición de no exceder la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y de que la sustitución origine un compuesto estable. La combinación de sustítuyentes y/o variables es permisible solo si origina compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente fuerte para resistir el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido opcionalmente" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificadas. Se debe notar que se supone que cualquier átomo con valencias incompletas, en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros, tiene el o los átomos de hidrógeno para completar las valencias. Como se usan aquí, los términos "sustituyente", "porción" y "radical" tienen significados específicos y diferentes, y representan una jerarquía en el uso de dichos términos. En general, la jerarquía usada es "sustituyente" -> "porción" -> "radical", empezando con "sustituyente" y terminando con "radical" al describir la ramificación de varios grupos. De esta manera, por ejemplo, un grupo R específico se describirá como seleccionado de un grupo de sustituyentes especificados. Después, se describirá que los sustituyentes tienen ciertas "porciones" y que dichas porciones tienen ciertos "radicales". Así, un "sustituyente alquilo", como se usa aquí, es diferente de una "porción alquilo", que a su vez es diferente de un "radical alquilo". El uso de esta terminología en general es consistente en toda la especificación para conservar las bases antecedentes apropiadas. El término "arilo alternativo" se refiere a una cierta "porción" o "radical" que contiene un grupo arilo como parte de un grupo más grande. Por ejemplo, en la frase "... sustituido con una o más porciones seleccionadas de alquilo, alcoxi, perfluoroalquilo, ariloxi, aril-O-(C=O)-NH, aril-S(O)2NH y aril-HN-(C=0)-0-, en donde opcionalmente cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo y ciano", el término "cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo", se refiere a las porciones ariloxi, aril-0-(C=O)-NH, aril-S(0)2NH y aril-HN-(C=0)-O-, y es el grupo arilo de estas porciones ariloxi, aril-0-(C=0)-NH, aril-S(O)2NH y aril-HN-(C=O)-O- el que puede estar sustituido con los radicales halógeno, alquilo y ciano.
Las siguientes definiciones se aplican sin importar si un término se usa solo o en combinación con otros términos, a menos que se indique de otra manera. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" y también a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc. Como se usa aquí, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo muy preferidos comprenden aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo ¡nferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena, que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, — NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alqu¡I)2, carboxi, -C(0)O-alquilo y -S(alquil), en donde dichos alquilo, cicloalquilo y arilo no están sustituidos. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. Siempre que sea aplicable, el término "alquilo" también incluye un alquilo divalente, es decir, un grupo "alquileno", obtenido por la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-C3H6-) y similares, que incluyen cuando sea aplicable estructuras tanto rectas como ramificadas. "Alquenílo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y de preferencia aproximadamente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a la cadena de alquilo lineal. "Alquenilo ¡nferior" significa aproximadamente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo), en donde dichos alquilo, cicloalquilo y arilo no están sustituidos. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena, muy de preferencia aproximadamente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El grupo alquínilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo, en donde dichos alquilo, arilo y cicloalquilo no están sustituidos. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en donde el grupo alquilo es como se describe arriba. Los grupos alcoxi adecuados pueden comprender aproximadamente de 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxí. El grupo alquilo del alcoxi está unido a una porción adyacente por medio del oxígeno del éter. El término "perhaloalquilo" significa, a menos que se indique de otra manera, alquilo sustituido con (2m'+1 ) átomos de halógeno, en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "perhaloalquilo" incluye trifluorometilo, pentacloroetilo, 1 ,1 ,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo, etcétera. El término "perhaloalcoxi" significa, a menos que se indique de ora manera, alquiloxi (es decir, alcoxi) sustituido con (2m'+1 ) átomos de halógeno, en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alcoxi. Por ejemplo, el término "perhaloalcoxi" incluye trifluorometoxi, pentacloroetoxi, 1 ,1 ,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetoxi, etcétera. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 6 a 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y se definen más abajo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. Como se usa aquí, "arilo" también incluye un grupo en el que un anillo de hidrocarburo aromático está fusionado con uno o más anillos no aromáticos carbocíclícos o que contienen heteroátomo, tales como indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, en donde el radical o punto de unión es en el anillo de hidrocarburo aromático. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo en el cual el arilo y el alquilo son como se describe arriba. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El aralquilo está unido a una porción adyacente mediante el grupo alquileno. "Cicloalquílo" significa un sistema de anillo hidrocarburo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 3 a 12 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente de 5 a 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define más abajo. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornílo, adamantilo y similares. Un cicloalquílo puede estar completamente saturado o puede contener una o más unidades de insaturación pero no es aromático. El término "cicloalquilo" también incluye anillos de hidrocarburo que están fusionados con uno o más anillos aromáticos, en donde el radical o punto de unión es sobre el anillo no aromático. "Halo" o "halógeno" se refiere a los radicales flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclíco o multíciclico de aproximadamente de 5 a 14 átomos de anillo, de preferencia aproximadamente de 5 a 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos del sistema de anillo son átomos diferentes de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define en la presente. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heteroarilo, significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado para formar el N-óxido correspondiente. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo y 4-pirídilo. Los ejemplos útiles de grupos heteroarilo de 6 miembros incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares, y los N-óxidos de los mismos. Los ejemplos útiles de anillos heteroarilos de 5 miembros incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los grupos bicíclicos útiles son sistemas de anillo benzofusionados derivados de los grupos heteroarilo anteriormente mencionados, por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolílo. Dentro del alcance del término "heteroarilo" también se incluye un grupo en el cual un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, en donde el radical o punto de unión es sobre el anillo heteroaromático. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas, tales como por ejemplo tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo, en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se describió anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con la porción principal es mediante el alquilo. "Heteroarilalcoxi" significa un grupo heteroaril-alquil-O-, en donde el heteroarilo y el alquilo son como se describió anteriormente. "Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente de 3 a 12 átomos de anillo, de preferencia aproximadamente de 5 a 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, o combinaciones de los mismos. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a 6 átomos de anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heterociclilo, significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. El heterocíclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar oxidado opcionalmente para formar el N-óxido, S-óxido o S-dióxido correspondientes. Los ejemplos no limitativos de dichos anillos de heterociclilo monocíclico adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotíopiranilo, lactama, lactona, y similares. Un anillo heterocíclico puede estar completamente saturado o puede contener una o más unidades de insaturación, pero no es aromático. "Heterociclilalquílo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo en donde el heterociclilo y el alquilo son como se describe arriba. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción principal es mediante el alquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible sobre el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hídroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquílsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-, Y?Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)- y Y1Y2NSO2-, en donde Y-, y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede significar una sola porción que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles sobre dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Los ejemplos de dichas porciones son metilendioxi, etilendíoxi, -C(CH3)2- y similares, que forman porciones tales como por ejemplo: "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo-, en donde el alquilo es como se define arriba. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxíalquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del nitrógeno están reemplazados con un grupo alquilo como el que se define arriba. "Haloalquilo" significa un grupo halo-alquilo- en donde el alquilo es como se define arriba. Los haloalquilos preferidos contienen alquilo ¡nferior. "Alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquilo en donde el alquilo es como se define arriba. Los alcoxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. También se ¡ncluyen en esta invención las formas oxidadas de los heteroátomos que están presentes en los compuestos de esta ¡nvención (por ejemplo nitrógeno y azufre). Tales formas oxidadas ¡ncluyen N(0) [N+-0" ], S(O) y S(O)2. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso sintético o fuente natural, o una combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma pura" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de uno o más procesos de purificación, que se describen en la presente o que son bien conocidos para el experto en la materia, en suficiente pureza para ser caracterizables mediante las técnicas analíticas estándares que se describen en la presente o que son bien conocidas para el experto en la materia. Cuando se dice que un grupo funcional de un compuesto está "protegido" esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias indeseables en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la materia y se pueden consultar en los libros de texto normales, tales como por ejemplo T. W. Greene y otros, "Protective Groups ¡n Organic Synthesis" (1991 ), Wiley, Nueva York. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. También se contemplan como parte de esta invención los isómeros de los compuestos de fórmula I (cuando estos existen), incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos. La invención incluye isómeros d y /, tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar usando las técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materias primas ópticamente puras u ópticamente enriquecidas, o separando isómeros de un compuesto de fórmula I. Los isómeros también pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo cuando existe un enlace doble. También se contemplan como parte de esta invención las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, ya sea cristalinas o amorfas. Los isómeros (+) de los presentes compuestos son los compuestos preferidos de la presente invención. A menos que se indique de otra manera, las estructuras aquí representadas también incluyen los compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, también se encuentran dentro del alcance de esta invención los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno con un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono con carbón enriquecido con 13C o 14C. Será evidente para el experto en la materia que algunos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas. Todas estas formas tautoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra manera, la representación de cualquier tautómero incluye al otro. Por ejemplo, se contemplan los isómeros (1 ) y (2): (1 ) (2) en donde R' es H o alquilo de C?.6 no sustituido. También se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se usa aquí, denota un compuesto que es un precursor de fármaco que, por administración a un sujeto, sufre conversión química por medio de procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo (por ejemplo un profármaco llevado al pH fisiológico o por medio de la acción de una enzima, es convertido a la forma de fármaco deseado). Una exposición sobre profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (1987), volumen 14 de la serie A. C. S.
Symposium Series, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design" (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Associatíon y Pergamon Press, las cuales se incorporan aquí como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas del disolvente se incorporan en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos en fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula disolvente es H2O. Uno o más compuestos de la invención también pueden existir como solvato, u opcionalmente se pueden convertir en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. De este modo, por ejemplo, M. Caira y otros, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del antifúngíco fluconazol en acetato de etilo, así como también de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describe en E. C. van Tonder y otros, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham y otros, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un proceso típico, no limitativo, involucra la disolución de un compuesto en las cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos), a una temperatura más elevada que la ambiente, y el enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales los cuales son luego aislados medíante los métodos estándares. Las técnicas analíticas, tales como por ejemplo espectroscopia IR, muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de un compuesto o composición de la presente invención eficaz para inhibir las cinesinas mitóticas, en particular la actividad de la cinesina KSP, y así producir el efecto terapéutico, inhibitorio, preventivo o de alivio deseado en un sujeto adecuado. Los compuestos de la fórmula I forman sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la fórmula I incluye la referencia a sus sales esteres y solvatos, a menos que se indique de otra manera. El término "sales", como se emplea aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como por ejemplo, sin limitación, una piridina o imidazol, como una porción acida, tal como por ejemplo, sin limitación, un ácido carboxílíco, se pueden formar zwitteriones ("sales internas"), y están incluidas en el término "sales" usado en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, inocuas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio adecuado para que precípite la sal, o en un medio acuoso, seguido por liofilización. Los ácidos (y bases) que son considerados generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos), se exponen por ejemplo en S. Berge y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P.
Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson y otros, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en el "The Orange Book" (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (2002), Int. Union of Puré and Applied Chemistry, p. 330-331. Estas descripciones se incorporan en la presente como referencia. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, cítratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hídroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metiisulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propíonatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (como los que se mencionan en la presente), tartratos, tíocianatos, toluenosulfonatos (conocidos también como tosilatos), undecanoatos, y similares. Las sales básicas ejemplares ¡ncluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como las sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo como las sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas), tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilamínas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), halogenuros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decílo, laurilo, miristilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas estas sales de ácido y sales de base se consideran farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención. Todas las sales de ácido y base, así como los esteres y solvatos, se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención. Los esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos ¡ncluyen los siguientes grupos: (1 ) esteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en donde la porción no carbonílo de la porción de ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, con halógeno, alquilo de C-|.4, o alcoxi de C?- o amino); (2) esteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) esteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato; y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato pueden estar esterificados adicionalmente, por ejemplo, con un alcohol de C?-20 o derivado reactivo del mismo, o con un 2,3-diacil(C6.24)glicerol. En dichos esteres, a menos que se especifique de otra manera, cualquier porción alquilo presente contiene preferiblemente de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier porción cicloalquilo presente en dichos esteres contiene preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.
Cualquier porción arilo presente en dichos esteres comprende preferiblemente un grupo fenilo. Generalmente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar medíante una variedad de métodos que se describen en los ejemplos más adelante. Una modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, Fórmula II con R5OH o HN(R6)2; en donde en la fórmula II, Y es un halógeno, y m, R1, R2, R3 y R4 son como se indica arriba para la fórmula I; en donde la reacción del compuesto de fórmula II con R5OH o HN(R6)2 produce el compuesto de fórmula I en donde X es respectivamente R5O, o N(R6)2. Otra modalidad de la presente invención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I en donde X es N(R6)2 y en donde el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con HN(R6)2. Otra modalidad de la presente invención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I en donde X es N(R6)2, en donde el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con HN(R6)2, y en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I en donde X es N(R6)2, en donde el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con HN(R6)2, en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno, y en donde m es 0 o 1. Otra modalidad de la presente invención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I en donde X es OR5, y en donde el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con R5OH. Otra modalidad de la presente ¡nvención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I en donde X es OR5, en donde el compuesto de fórmula II se hace reaccionar R5OH, y en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno. Otra modalidad de la presente ¡nvención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I en donde X es OR5, en donde el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con R5OH, en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno, y en donde m es 0 o 1. Otra modalidad de la presente ¡nvención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula lll, Fórmula lll con R4Z, en donde Z es un halógeno, R4 es como se indica arriba en la fórmula I, y m, X, R1, R2 y R3 en la fórmula lll son como se indica en la fórmula I. Otra modalidad de la presente invención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I de acuerdo con el método anterior, que incluye la fórmula lll y R4Z, en donde R1 y R2 en la fórmula I y lll son ambos hidrógeno. Otra modalidad de la presente ¡nvención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I de acuerdo con el método anterior, que incluye la fórmula lll y R4Z, en donde R1 y R2 en la fórmula I y lll son ambos hidrógeno, y en donde m en la fórmula I y lll es 0 o 1. Otra modalidad de la presente ¡nvención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV, Fórmula IV con un compuesto de fórmula V, Fórmula V en donde Hal en la fórmula IV es un halógeno; X, R1 y R2 en la fórmula IV, y R3 y RE4 en la fórmula V, son como se indica en la fórmula I, siempre que tanto R1 como R2 no sean alquilo. Otra modalidad de la presente ¡nvención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I de acuerdo con el método anterior, que incluye la fórmula IV y la fórmula V, en donde tanto R1 como R2 en la fórmula I y en la fórmula IV son hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención se refiere al método de preparación del compuesto de fórmula I de acuerdo con el método anterior, que ¡ncluye la fórmula IV y la fórmula V, en donde tanto R1 como R2 en la fórmula I y la fórmula IV son hidrógeno; y en donde m en la fórmula I y la fórmula V es 0 ó 1. Otra modalidad de la presente ¡nvención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I en donde R4 en la fórmula I es -(C=O)-NHR9, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula lll: Fórmula lll con un compuesto de fórmula R9-N=C=0; en donde R9, y m, X, R1, R2 y R3 son como se indica para la fórmula I. Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar enfermedades de proliferación celular. Dichos estados de enfermedad que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos aquí provistos incluyen, sin limitación, cáncer (que se expone adicionalmente mas abajo), hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fúngicos, artritis, rechazo de injerto, enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos inmunes, inflamación, proliferación celular inducida después de procedimientos médicos que incluyen sin limitación cirugía, angioplastía y similares. El tratamiento incluye inhibir la proliferación celular. Se aprecia que en algunos casos las células pueden no estar en un estado de hiper- o hipoproliferación (estado anormal) y no obstante requieren tratamiento. Por ejemplo, durante la cicatrización de heridas, las células pueden estar proliferando "normalmente", pero se puede desear un incremento de la proliferación. De esta manera, en una modalidad, la invención presente incluye la aplicación a células o sujetos que padecen o están en inminente propensión a padecer cualquiera de estos trastornos o estados. Los compuestos, composiciones y métodos aquí provistos son particularmente útiles para el tratamiento del cáncer, que incluye tumores sólidos tales como cáncer de la piel, mama, cerebro, colon, vesícula biliar, tiroides, carcinomas cervicales, carcinomas testiculares etc. Más particularmente, el cáncer que se puede tratar con los compuestos, composiciones y métodos de la invención ¡ncluye, sin limitaciones: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmonar: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: del esófago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), del estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), del páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcínoides, vípoma), del intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), del intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Genitourinario: del riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), de vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicíonal, adenocarcinoma), de la próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hepático: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Oseo: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiple, tumor de célula gigante maligno, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de célula gigante; Del sistema nervioso: del cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meningíoma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), gliobastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meníngioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: del útero (carcinoma endometrial), cerviz (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma del ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), de la vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma ¡ntraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), de la vagina (carcinoma de célula transparente, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional), de las trompas de falopio (carcinoma); Hematológico: de la sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda y crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno), linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de célula vellosa, linfoma de Burkett, leucemia promielocítica; De la piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; De las glándulas adrenales: neuroblastoma; y Otros tumores: incluyendo xenoderoma pigmentoso, queratocantoma y cáncer folicular tiroideo. Como se usa aquí, el tratamiento del cáncer incluye el tratamiento de células cancerosas, que incluyen células que padecen cualquiera de las condiciones anteriormente identificadas. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo del cáncer invasivo bloqueando el inicio del evento mutagénico, o bloqueando el avance de células premalignas que ya han sufrido un ataque, o inhibiendo la recaída de tumor. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis de tumor y la metástasis. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como agentes antifúngicos, modulando la actividad de los miembros fúngicos del subgrupo de kinesin bimC, como se describe en la patente de EE. UU. No. 6,284,480. Los presentes compuestos también son útiles en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos conocidos y agentes anticancerosos. Las combinaciones de los presentes compuestos con otros agentes anticancerosos o quimioterapéuticos están dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de dichos agentes se pueden encontrar en "Cáncer Principies and Practice of Oncology" de V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (15 de febrero de 2001 ), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la material podría discernir qué combinaciones de agentes serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Dichos agentes anticancerosos incluyen, sin limitación, los siguientes: moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógeno, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de la angiogénesís, inhibidores de la proliferación y señalización de supervivencia celular, agentes inductores de la apoptosis, y agentes que afectan los puntos de verificación del ciclo celular. Los presentes compuestos también son útiles cuando se coadministran con terapia de radiación. La frase "moduladores del receptor de estrógeno" se refiere a compuestos que afectan o inhiben la unión del estrógeno con su receptor, sin considerar el mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen, sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxífeno, LY353381 , LY117081 , toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-l-oxopropox¡-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dínitrofenilhidrazona, aid SH646.
La frase "moduladores del receptor de andrógeno" se refiere a los compuestos que afectan o inhiben la unión de los andrógenos con su receptor, sin considerar el mecanismo. Los ejemplos de los moduladores del receptor de andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona. La frase "moduladores del receptor retinoide" se refiere a los compuestos que afectan o inhiben la unión de los retínoides con su receptor, sin considerar el mecanismo. Los ejemplos de dichos moduladores del receptor retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retínoico, ácido 9-cis-retinoico, difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxífenil)-retinamida y N-4-carboxifeníl-retinamida. La frase "agentes citotóxicos/citostátícos" se refiere a los compuestos que ocasionan muerte celular o inhiben la proliferación celular, principalmente afectando directamente el funcionamiento de la célula, o inhibiendo o afectando la mitosis celular, que incluyen agentes alquilantes, factores de necrosis de tumor, intercaladores, compuestos activables por hipoxia, agentes inhibidores de microtúbulo /estabilizadores de microtúbulo, inhibidores de kinesinas mitótícas, inhibidores de cinasas implicadas en el avance mitótico, antimetabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/antíhormonales, factores de crecimiento hematopoyético, agentes terapéuticos dirigidos de anticuerpo monoclonal, terapia de anticuerpo monoclonal, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteasoma e inhibidores de ubiquitína ligasa. Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, sin limitación, sertenef, cachectin, ifosfamida, tasonermin, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustína, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), ciclofosfamida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, doxorrubicina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metíl-piridin)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100 (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1 ,6-diamina)-mu-[díamina-platino (ll)]bís[diamina(cloro)plat¡no(ll)] tetracloruro, diarizidínilspermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecílamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetílxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubícina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deansino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755, 4-demetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunombicina (véase WO 00/50032), metotrexate, gemcitabina, y mezclas de los mismos. Un ejemplo de un compuesto activable por hipoxia es la tirapazamina. Los ejemplos de los inhibidores de proteasoma incluyen, sin limitación, lactacistina y bortezomib. Los ejemplos de agentes inhibidores de microtúbulo /estabilizadores de microtúbulo ¡ncluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3', 4'-dídeshidro-4'-desox¡-8'-norvincaleucoblastina, docetaxel, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotin, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-bencenosulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolíl-L-prolin-t-butilamída, TDX258, los epotilones (véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos. 6,284,781 y 6,288,237) y BMS188797. Algunos ejemplos de los inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benciliden-chartreusin, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridín-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[1 ,2b]quinolin-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331 , N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidrox¡-5, 6-dimetíl-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1 -carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidrox¡-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hídroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bís[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-amínopropilamino)-7,10-dih¡droxi-2-(2-h¡droxietilam¡nometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2-(dietilamíno)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etíl)acridin-4-carboxamida, 6-[[2- (dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona, dimesna, y camptostar. Otros agentes anticancerosos útiles que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen inhibidores de timidilato sintasa tales como 5-fluorouracilo. En una modalidad, los inhibidores de kinesinas mitóticas incluyen, sin limitación, inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1 , inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, inhibidores de Kif14, inhibidores de Mphosphl , e inhibidores de Rab6-KIFL. La frase "inhibidores de cinasas implicadas en el avance mitótico" incluyen, sin limitación, inhibidores de aurora cinasa, inhibidores de cinasas de tipo Polo (PLK) (en particular inhibidores de PLK-1 ), inhibidores de bub-1 e inhibidores bub-R1. La frase "agentes antiproliferatívos" incluye olígonucleótidos de antisentído de ARN y ADN tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina ocfosfato, fosteabina de sodio hidratada, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidencitidina, 2'-fluoromet¡len-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]-adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo- 4,6,7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il-acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arab¡no-furanosil-citosina y 3-aminopirídin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos de anticuerpo monoclonal incluyen los agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a un anticuerpo monoclonal específico de célula de cáncer o específico de célula objetivo. Los ejemplos incluyen Bexxar. Los ejemplos de terapia de anticuerpo monoclonal útil para tratar el cáncer incluyen Erbitux (Cetuximab). El término "inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen, sin limitación lovastatina (MEVACOR®; véanse las patentes de EE. UU. Nos. 4,231 ,938, 4,294,926 y 4,319,039), simvastatina (ZOCOR®; véanse las patentes de EE. UU. Nos. 4,444,784, 4,820,850 y 4,916,239), pravastatina (PRAVACHOL®; véanse las patentes de EE. UU. Nos. 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatina (LESCOL®; véanse las patentes de EE. UU. Nos. 5,354,772, 4,911 ,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 y 5,356,896) y atorvastatina (LIPITOR®; véanse las patentes de EE. UU. Nos. 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar en los presentes métodos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, p. 85-89 (5 de febrero de 1996), y las patentes de EE. UU. Nos. 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa, como se usa aquí, incluye todas las formas de lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, en donde el anillo de lactona se abre para formar el ácido libre), así como también formas de sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa, y por lo tanto el uso de dichas sales, esteres, y formas de ácido abierto y lactona se incluyen en el alcance de esta ¡nvención. El término "inhibidor de prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera de las enzimas prenil-proteína transferasa o una combinación de las mismas, que incluyen la famesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa de tipo I (GGPTasa I), y geranílgeranil-proteína transferasa de tipo II (GGPTasa II, llamada también Rab GGPTasa). Los ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa se pueden encontrar en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, patentes de EE. UU. Nos. 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098, Publicación de Patente Europea 0 618 221 , Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604181 , Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, patente de EE. UU. No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, patente de EE. UU. No. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, W0 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO, 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y patente de EE. UU. No. 5,532,359. Para un ejemplo de la función de un inhibidor de prenil-proteína transferasa sobre la angiogénesis véase European of Cáncer, Vol. 35, No. 9, p.1394-1401 (1999). Los ejemplos de inhibidores de farnesil proteína transferasa incluyen SARASAR™ (4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihídro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -íl]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidincarboxamida, de Schering-Plough Corporation, Kenílworth, Nueva Jersey), tipifamib (Zamestra® o R115777 de Janssen Pharmaceutícals), L778.123 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, Nueva Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, Nueva Jersey).
El término "inhibidores de la angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de vasos sanguíneos nuevos, sin considerar el mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesís ¡ncluyen, sin limitación, inhibidores de tirosina cinasa, tales como los inhibidores de los receptores de tirosina cinasa Flt-1 (VEGFR1 ) y Flk-1 /KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblasto o derivados de plaqueta, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integrina, interferón a (por ejemplo Intron y Peg-lntron), interleucina 12, polisulfato de pentosan, inhibidores de ciclooxígenasa que incluyen antiinflamatorios no esteroidales (AINE's) como aspirina e ibuprofeno, así como también los inhibidores selectivos del ciclooxigenasa 2 como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rea, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin. Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrino!., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cáncer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), antiinflamatorios esteroidales (tales como corticosteroides, mineralcorticoides dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxamidotriazol, combrestatina A 4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talídomida, angiostatina, troponina 1 , antagonistas de angiotensina II (véase Fernandez y otros, J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuerpos para VEGF (véase Nature Biotechnology, Vol. 17, p. 963-968 (octubre de 1999); Kim y otros, Nature, 362, 841 -844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen los agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y fibrinólisis (véase la revisión en Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Los ejemplos de dichos ejemplos que modulan o inhiben las rutas de coagulación y fibrinólisis incluyen, sin limitación, heparina (véase Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas de peso molecular bajo e inhibidores de carboxipeptidasa U (conocidos también como inhibidores de fibrinólisis activable por trombina activa [TAFIa]) (véase Thrombosis Res. 101 :329-354 (2001 )). Los ejemplos de inhibidores de TAFIa se han descrito en la publicación de PCT WO 03/013,526. La frase "agentes que afectan los puntos de verificación del ciclo celular" se refiere a compuestos que inhiben proteínas cinasas que traducen las señales del punto de verificación del ciclo celular, sensibilizando así a la célula cancerosa a los agentes que dañan el ADN. Dichos agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las cinasas Chkl y Chk2 y los inhibidores de cinasa cdk y cdc, y son ejemplificados específicamente por 7-hidroxiestaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032. El término "inhibidores de la proliferación y ruta de señalización de supervivencia celular" se refiere a agentes que inhiben los receptores de superficie celular y las cascadas de traducción de señal posteriores a los receptores de superficie. Dichos agentes incluyen los inhibidores de EGFR (por ejemplo gefitinib y eriotinib), anticuerpos para EGFR (por ejemplo C225), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo trastuzumab), inhibidores de IGFR, inhibidores de receptores de citosina, inhibidores de MET, inhibidores de PI3K (por ejemplo LY294002), serina/treonina cinasas (incluyendo sin limitación inhibidores de Akt como los que se describen en WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de Raf cinasa (por ejemplo BAY-43-9006), inhibidores de MEEK (por ejemplo Cl-1040 y PD-098059), inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth CCI-779), e inhibidores de cinasa C-abl (por ejemplo GLEEVEC™, Novartis Pharmaceuticals). Dichos agentes incluyen compuestos inhibidores de molécula pequeña y antagonistas de anticuerpo. El término "agentes inductores de apoptosis" incluye activadores de los miembros de la familia del receptor de TNF (incluyendo los receptores TRAIL). En una modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y temozolomida. En otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y temozolomida. En otra modalidad, la presente invención provee un procedimiento para potenciar la actividad supresora de la actividad de crecimiento de la temolozamida en las células cancerosas, que comprende administrar a dichas células una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y temozolomida. En otra modalidad, las células cancerosas útiles en los procedimientos anteriores para potenciar la actividad supresora de la actividad de crecimiento de la temozolomida, se seleccionan del grupo que consiste en células pancreáticas y de glioma. La invención también abarca combinaciones con AINE's que son inhibidores selectivos de COX-2. Para los fines de esta especificación los AINE's que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como aquellos que tienen una especificidad para inhibir COX-2 sobre COX-1 , de por lo menos 100 veces, medida mediante la relación de CI5o para COX-2 sobre Cl50 parar COX-1 , evaluada mediante pruebas celulares o microsomales. Los inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente método de tratamiento son: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)feníl)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5 piridinil)piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y por lo tanto son útiles en la presente invención incluyen, sin limitación, parecoxib, CELIEBREX® y BEXTRA®, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, sin limitación, endostatin, ukrain, ranpimasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxíranil]-1-oxaespiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1 -[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101 , escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[ímino-N-metil-4,2-pírrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1 ,3-naftaleno disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416). Como se usa arriba, "bloqueadores de integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina avß3, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina avß5, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina avß3 como a la ¡ntegrina avßs, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de las integrinas particulares expresadas en las células endoteliales capilares. El término también se refiere a antagonistas de las integrinas avß6, avß8, a-iß-i, a?ßi, asß-i, a?ßi y a6ß . El término también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de integrinas avß3, avßs, avß6, ctvßß, ot?ß?, a2ß-?, «sßi, a6ß? y a6ß4. Algunos ejemplos de inhibidores de tirosina cinasa incluyen N-(trifluorometílfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-íl)-metílidenil)índolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quínazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9, 10,11 , 12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9, 12-epoxi-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteina, STI571 , CEP2563, 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-djpirimidinemetanosulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxi-quinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina y EMD121974. Los presentes métodos también abarcan combinaciones con compuestos diferentes de los compuestos anticancerosos. Por ejemplo, las combinaciones de los presentes compuestos con agonistas de PPAR-? (es decir PPAR-gamma) y agonistas de PPAR-d (es decir PPAR-delta), son útiles en el tratamiento de algunas malignidades. PPAR-? y PPAR-d son los receptores activados por peroxisoma nuclear ? y d. La expresión de PPAR-? sobre las células endoteliales y su implicación en la angiogénesis han sido informadas en la literatura (véase J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31 :909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121 ; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41 :2309-2317). Mas recientemente se ha mostrado que los agonistas de PPAR-? inhiben la respuesta angiogénica a VEGF in vitro; tanto la troglitazona como el maleato de rosiglitazona inhiben el desarrollo de neovascularización retínal en ratones (Arch. Ophthamol. 2001 ; 119:709-717). Los ejemplos de agonistas de PPAR-? y agonistas de PPAR-?/a incluyen, sin limitación, tiazolidindíonas (tales como DRF2725, CS-011 , troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-diprop¡l-3-trifluorometil-1 ,2-benzisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico, y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)-2-etilcromano-2-carboxílico. En una modalidad, los agentes anticancerosos útiles (conocidos también como antineoplásicos) que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, sin limitación, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobroman, trietilenmelamína, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustína, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubícina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina C, L-asparaginasa, tenipósido 17a-etinilestradíol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatíno, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrono, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafino, droloxafino, hexametilmelamina, doxorrubicína (adriamicina), ciclofosfamida (citoxan), gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux, y mezclas de los mismos. Otra modalidad de la presente invención es el uso de los presentes compuestos en combinación con terapia génica para el tratamiento del cáncer. Para una revisión general de las estrategias genéticas para tratar el cáncer véase Hall y otros (Am J Hum Genet 61 :785-789,1997) y Kufe y otros (Cáncer Medicine, 5a ed, p. 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). Se puede usar terapia génica para suministrar cualquier gen supresor de tumor. Ejemplos de dichos genes incluyen, sin limitación, p53, que puede ser suministrado mediante transferencia de gen mediada por virus recombinante (véase por ejemplo la patente de EE. UU. No. 6,069,134), un antagonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice" Gene Therapy, agosto de 1998; 5(8):1105-13), e interferón gamma (J Immunol 2000;164:217-222). Los presentes compuestos también se pueden administrar en combinación con uno o más inhibidores de resistencia múltiple de fármacos inherente (MDR), en particular MDR asociada con alto grado de expresión de proteínas transportadoras. Dichos inhibidores de MDR ¡ncluyen inhibidores de p-glicoproteína (P-gp), tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar). Los presentes compuestos también se pueden emplear en conjunto con uno o más agentes antieméticos para tratar la náusea o emesis, incluyendo emesis aguda, retrasada, de fase tardía y anticipada, que puede resultar del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con terapia de radiación. Para la prevención o tratamiento de la emesis, un compuesto de la presente ¡nvención se puede usar en conjunto con uno o más de otros agentes antieméticos, especialmente antagonistas del receptor de neurocinina 1 , antagonistas del receptor 5HT3, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron y zatisetron, agonistas del receptor GABAB tales como baclofeno, un cortícosteroide tal como Decadrón (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten, o los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 2,789,118, 2,990,401 , 3,048,581 , 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712, un antidopaminérgico tal como las fenotiazinas (por ejemplo como las fenotiazinas (por ejemplo procloperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. En una modalidad, un agente antiemético seleccionado de un antagonista del receptor de neurocinina 1 , un antagonista del receptor 5HT3 y un corticosteroide, se administran como un adyuvante para el tratamiento o prevención de la emesis que pueda resultar por la administración de los presentes compuestos. Los ejemplos de antagonistas del receptor de neurocinina 1 que se pueden usar en conjunto con los presentes compuestos se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, y 5,719,147, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia. En una modalidad, el antagonista del receptor de neurocinína 1 para usar en conjunto con los compuestos de la presente invención se selecciona de: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofeníl)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se describe en la patente de EE. UU. No. 5,719,147. Un compuesto de la presente ¡nvención también se puede administrar con uno o más fármacos incrementadores de inmunidad, tales como por ejemplo levamisol, ¡soprinosina y Zadaxin. De esta manera, la presente invención abarca el uso de los presentes compuestos (por ejemplo para el tratamiento o prevención de enfermedades proliferativas celulares) en combinación con un segundo compuesto, seleccionado de: un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente cítotóxico/cítostátíco, un agente antiprolíferativo, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia múltiple a fármacos inherente, un agente antiemético, un fármaco incrementador de inmunidad, un inhibidor de la proliferación y señalización de supervivencia celular, un agente que afecta un punto de verificación del ciclo celular y un agente inductor de apoptosis. En una modalidad, la presente invención abarca la composición y uso de los presentes compuestos en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: un agente citostático, un agente citotóxico, taxanos, un inhibidor de topoisomerasa 2, un inhibidor de topoisomerasa 1 , un agente de interacción con tubulina, un agente hormonal, un inhibidor de timidilato cinasa, antimetabolitos, un agente alquilante, un inhibidor de farnesil proteína transferasa, un inhibidor de la transducción de señal, un inhibidor de cinasa EGFR, un anticuerpo para EGFR, un inhibidor de C-abl cinasa, combinaciones de terapia hormonal, y combinaciones de aromatasa. El término "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero que sufre de una condición cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la condición cancerosa destruyendo las células cancerosas, pero también a un efecto que inhibe el crecimiento o metástasis del cáncer. En una modalidad, el inhibidor de angiogénesis para usar como el segundo compuesto se selecciona de un inhibidor de tirosina cinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblasto, un inhibidor del factor del crecimiento derivado de plaqueta, un inhibidor de MW (metaloproteasa de matriz), un bloqueador de integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosan, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatín A-4, escualamina, 6-(O-cloroacetilcarbonil)-fumagillol, talidomida, angiostatina, troponina 1 , o un anticuerpo para VEGF. En una modalidad, el modulador del receptor de estrógeno es tamoxifeno o raloxifeno. También se incluye en la presente invención un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con terapia de radiación y por lo menos un compuesto seleccionado de: un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia múltiple a fármaco inherente, un agente antiemético, un fármaco incrementador de inmunidad, un inhibidor de la proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que afecta un punto de verificación del ciclo celular, y un agente inductor de apoptosis. Otra modalidad de la invención es un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con paclitaxel o trastuzumab. La presente invención también incluye una composición farmacéutica útil para el tratamiento o prevención de enfermedades de proliferación celular (tales como cáncer, hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fúngicos, artritis, rechazo de injerto, enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos inmunes, inflamación y proliferación celular inducida después de procedimientos médicos), que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un compuesto seleccionado de: un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/cítostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de la proliferación y señalización de supervivencia celular, un agente que afecta un punto de verificación del ciclo celular, y un agente inductor de apoptosis. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Los términos "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva" significan aquella cantidad de un compuesto de fórmula I y otros agentes farmacológicos o terapéuticos aquí descritos, que provoca una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o sujeto (por ejemplo animal o humano), que es buscada por el administrador (tal como un investigador, doctor o veterinario), que ¡ncluye el alivio de los síntomas de la condición o enfermedad tratada y la prevención, retardo o detención del avance de una o más enfermedades de proliferación celular. Las formulaciones o composiciones, combinaciones y tratamientos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado que produzca el contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el cuerpo, por ejemplo de un mamífero o humano. Para la administración de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, los pesos anteriormente indicados se refieren al peso del equivalente ácido o el equivalente base del compuesto terapéutico derivado de la sal. Como se describió anteriormente, esta invención incluye combinaciones que contienen una cantidad de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos adicionales anteriormente mencionados (administrados juntos o secuencialmente), en donde las cantidades de los compuestos/tratamientos resultan en el efecto terapéutico deseado. Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente en necesidad de dicha administración, los agentes terapéuticos de la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden, tal como por ejemplo secuencialmente, concurrentemente, juntos, simultáneamente, etc. Las cantidades de los diversos agentes activos en dicha terapia de combinación pueden ser cantidades diferentes (cantidades de dosis diferentes) o las mismas cantidades (las mismas cantidades de dosis). De esta manera, para fines de ilustración, un compuesto de fórmula I y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosis) en una sola dosis unitaria (por ejemplo una cápsula, una tableta y similares). Un ejemplo comercial de dicha dosis unitaria sola que contiene cantidades fijas de dos compuestos activos diferentes es VYTORIN® (disponible de Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, Nueva Jersey). Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de la escala de dosis aquí descrita, y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su escala de dosis. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar secuencialmente con agentes terapéuticos conocidos cuando una formulación de combinación resulta inadecuada. La invención no se limita a la secuencia de administración; los compuestos de fórmula I se pueden administrar antes o después de la administración del agente terapéutico conocido. Dichas técnicas son del conocimiento de los expertos en la materia y de los médicos a cargo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas por medio de varias pruebas farmacológicas. La actividad antitumoral de los compuestos de la presente invención (que incluyen la actividad supresora de crecimiento y también la interferencia con la capacidad de las células tumorigénicas para crecer en ausencia de adhesión), se puede probar mediante los métodos conocidos, por ejemplo usando los métodos descritos en los ejemplos (véase por ejemplo la prueba de proliferación y la prueba de agar blando en los ejemplos). Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden por lo menos un ingrediente activo, como se define arriba, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada excipiente, adyuvante o vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para el mamífero en necesidad del tratamiento. Por consiguiente, esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, obleas y cápsulas se pueden usar como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania. El término composición farmacéutica también abarca tanto la composición a granel como las dosis unitarias individuales comprendidas de mas de un agente farmacéuticamente activo (por ejemplo dos), tal como por ejemplo un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales aquí descritos, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición a granel y cada dosis unitaria individual pueden contener cantidades fijas de "uno o más agentes farmacéuticamente activos" anteriormente mencionados. La composición a granel es material que aún no se le ha dado una forma de dosis individual. Una dosis unitaria ilustrativa es una dosis unitaria oral, tal como tableta, pildora, etc. Similarmente, el método aquí descrito de tratamiento de un sujeto administrando una composición farmacéutica de la presente invención, también abarca la administración de la composición a granel y las dosis unitarias individuales anteriormente mencionadas. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para controlar la velocidad de liberación de uno o más de los componentes o ingredientes activos, para optimizar los efectos terapéuticos. Las formas de dosis adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas de capas que contienen capas de velocidades de desintegración variables, o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y conformadas en tabletas o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua y propilenglicol para inyección parenteral, o la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones líquidas también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. También se incluyen preparaciones sólidas destinadas a ser convertidas, brevemente antes de usar, en preparaciones líquidas para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser suministrables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener las formas de crema, lociones, aerosoles o emulsiones, y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo de matriz o depósito, como es convencional en la técnica para este fin. Los compuestos de esta invención también se pueden suministrar por vía subcutánea. Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias dimensionadas adecuadamente que contienen las cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para obtener el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente a 1 mg a 100 mg, de preferencia aproximadamente de 1 mg a 50 mg, de preferencia aproximadamente de 1 mg a 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición tratada. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular es del dominio del experto en la materia. Por conveniencia, la dosis total diaria se puede dividir y administrar en porciones durante el día según sea necesario. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención, o sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables, estarán reguladas de acuerdo con el criterio del clínico a cargo considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente, así como también la severidad de los síntomas tratados. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para administración oral puede variar aproximadamente de 1 mg/día a 500 mg/día, de preferencia de 1 mg/día a 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de por lo menos un agente terapéutico adicional anteriormente indicado, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes resulta en el efecto terapéutico deseado. La invención aquí descrita es ejemplificada mediante las siguientes preparaciones y ejemplos, que no se consideran limitativos del alcance de la descripción. Para los expertos en la materia serán evidentes rutas mecanisticas alternativas y estructuras análogas. Los siguientes disolventes y reactivos pueden ser referidos por sus abreviaciones entre paréntesis: Cromatografía en capa delgada: TLC diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt o EtOAc metanol: MeOH trifluoroacetato: TFA trietilamina: Et3N o TEA butoxicarbonilo: n-Boc o Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN espectroscopia de masa /cromatografía de líquidos: LCMS espectroscopia de masa de alta resolución: HRMS mililitros: mL milimoles: mmol microlitros: µl gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25°C. dimetoxietano: DME EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención; sin embargo, no se consideran limitativos de la invención a sus detalles. En los siguientes ejemplos y en toda la especificación, todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique de otra manera.
EJEMPLO PREPARATIVO 1 1-(4,4'-Diclorobenzohidril)piperazina Se hizo reaccionar cloruro de bis-(4-clorofenil)metilo (3 g, 9.3 mmoles) [preparado como se describe en: S. Younes, G. Bazíard-Mouysset, G. de Saqui-Sannes, J. L. Stigliani, M. Payard, R. Bonnafous y J. Tisne-Versailles, Eur. J. Med. Chem., 28, 943-948 (1993)], usando un procedimiento como el que se describe en el artículo anterior pero modificado, con piperazina (1.68 g, 27.9 mmoles), yoduro de potasio anhidro (2.02 g, 10.23 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (1.68 g, 10.23 mmoles) en acetonitrilo anhidro (90 mL), y la mezcla se calentó a reflujo a 82°C durante 89 h. La suspensión resultante se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La capa de diclorometano se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30 X 5 cm) usando como eluente 3% de (NH4OH conc. 10% en metanol)-diclorometano, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2.99 g, 84%).
EJEMPLO PREPARATIVO 2 5-Bromo-2-fcloro-(2,4-diclorofenil)metiNpiridina A. 2,4-Dicloro-N-metoxi-N-metilbenzamida Se disolvieron cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (11.59 g, 7.76 mL, 55.3 mmoles) y clorhidrato de N.O-dimetíloxilamína (4.91 g, 50.3 mmoles) en diclorometano anhidro (550 mL), y la mezcla se enfrió a 0°C bajo argón. A la solución agitada se le agregó piridina anhidra (8.76 g, 8.96 mL, 110.6 mmoles), gota a gota y a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 6 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre éter dietílíco-diclorometano (1 :1 ) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x5cm), usando como eluente 1 % de (NH OH conc. 10% en metanol)-diclorometano para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (11.78 g, 100%): ESMS: m/z 234.0 (MH+); Encontrado: C, 46.16; H, 3.55; Cl, 29.81 ; N, 5.96. C9H9CI2NO2 requiere: C, 46.18; H, 3.88; Cl, 30.29; N, 5.98; dH (CDCI3) 3.34 (3H, s, NCH3), 3.48 (3H, s, OCH3), 7.26 (2H, s, H3, H5) y 7.43 ppm (1 H, s, H6); dcCDCI3) CH3: 32.3, 61.5; CH: 127.0, 128.7, 129.6; CH: 127.0, 128.7 129.6: C: 131.8, 133.8, 135.6, 165.1.
B. (5-Bromopir¡din-2-il)-(214-diclorofenil)metanona Se disolvió 2,5-dibromopiridina (10.2 g, 43.1 mmoles) en tolueno anhidro (510 mL) y la mezcla se agitó bajo argón a -78°C. Se le agregó a gotas durante 30 min n-butil-litio 2.5M en hexano (20.3 mL, 51.72 mmoles), a -78°C, y la mezcla se agitó 2 h a -78°C. A la solución agitada se le agregó a gotas una solución de 2,4-dicloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (10.04 g, 43.1 mmoles) en tolueno anhidro (2 ml), y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. La mezcla se dejó calentar a -10°C. Se le agregó una solución acuosa saturada de NH4CI (102 mL) y la mezcla se agitó y se dejó calentar a 25°C. La capa de tolueno se separó y se secó (MgS04); se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm), usando como eluente acetato de etilo al 2% en hexano para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (9.42 g, 68%): FABMS: m/z 330 (MH+); HRFABMS: m/z 331.9066 (MH+). Cale, para C12H7BrCI2NO: m/z 331.9065; Encontrado: C, 43.27; H, 1.70; Br, 23.78, Cl, 21.79, N, 4.09;. C12H6BrCI2NO requiere: C, 43.54; H, 1.83; Br, 24.14, Cl, 21.42, N, 4.23; dH (CDCI3) 7.38 (1 H, dd, H3 ), 7.45 (2H, d, H5' y H6 ), 8.05 (2H, dd, H3 y H4) y 8.70 ppm (1 H, s, H6); dc (CDCI3) CH: 124.9, 127.2, 130.0, 131.0, 140.0, 150.6; C: 125.6, 133.1 , 136.2, 137.4, 151.8, 193.5, así como también el compuesto del título del ejemplo preparativo 3A (380.9 mg, 3%): FABMS: m/z 330.1 (MH+); Encontrado: C, 43.80; H, 1.89; Br, 23.91 ; Cl, 21.82; N, 4.23. C12H6BrCI2NO requiere: C, 43.54; H, 1.83; Br, 24.14; Cl, 21.42; N, 4.23; dH (CDCI3) 7.38 (1 H, s, Hy), 7.42 (1 H, d, H5-), 7.53 (1 H, d, H6 ), 7.64 (1 H, d, H5), 7.97 (1 H, dd, H4) y 8.64 ppm (1 H, d, H2); dc (CDCI3) CH: 127.8, 128.6, 130.5, 130.6, 138.8, 151.7/151.8; C: 131.1 , 132.6, 135.4, 138.0, 147.7, 192.1 y bis-(2,4-diclorofenil)metanona (412.6 mg, 3%): FABMS: m/z 424 (MH+).
C. (5-Bromopiridin-2-il)-(2,4-diclorofenil)metanol El compuesto del título del paso A anterior (8.3 g, 25.1 mmoles) se disolvió en metanol (200 mL) y diclorometano (50 mL) y se enfrió a 0°C.
Se le agregó borohídruro de sodio (1.38 g, 36.6 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 h; después se dejó calentar a 25°C durante un periodo de 1 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente acetato de etilo 3-5% en hexano para dar el compuesto del título (6.93 g, 83%): FABMS: m/z 331.9 (MH+); dH (CDCI3) 6.18 (1 H, d, CHOH), 7.17 (1 H, d, H6 ), 7.25 (1 H, dd, H5 ), 7.36 (1 H, d, H3), 7.41 (1 H, d, H3 ), 7.77 (1 H, dd, H4) y 8.63 ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 70.5, 122.6, 127.8, 129.4, 129.7, 139.8, 149.4; C: 119.9, 133.3, 134.4, 138.8, 158.2.
D. 5-Bromo-2-[cloro-(2,4-diclorofenil)metillpiridina El compuesto del título del paso D anterior (2.83 g, 8.57 mmoles) y trietilamina (3.58 mL, 25.7 mmoles), se añadieron a ciciohexano anhidro (50 mL), y la mezcla se agitó a 25°C durante 15 min hasta que todo el material se disolvió. Se le agregó cloruro de tionilo (4.38 mL, 60 mmoles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 2.5 h, y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente acetato de etilo al 2% en hexano, para dar 5-bromo-2-[cloro-(2,4-diclorofenil)metil]pirid¡na (2.94 g, 98%).
EJEMPLO PREPARATIVO 3 A. (6-Bromopiridin-3-il)-(2,4-diclorofenil)metanona Se disolvió 2,5-dibromopiridina (10.8 g, 45.6 mmoles) en éter dietílico anhidro (541 mL), y la mezcla se agitó bajo argón a -78°C. Se le agregó a gotas n-butil-litio 2.5M en hexano (21.5 mL, 54.7 mmoles) a -78°C durante 10 min, y la mezcla se agitó durante 40 min a -78°C. A la solución agitada se le agregó a gotas una solución de 2,4-dicloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (10.64 g, 45.61 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 2, paso A) en éter dietílico anhidro (8 ml) durante 10 min, y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. La mezcla se dejó calentar a -10°C. Se le agregó una solución acuosa saturada de NH4CI (108 mL) y la mezcla se agitó y se dejó calentar a 25°C. La capa de éter se separó y se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente acetato de etilo al 2% en hexano para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (10.11 g, 67%): FABMS: m/z 330.1 (MH+); Encontrado: C, 43.80; H, 1.89; Br, 23.91 ; Cl, 21.82; N, 4.23. C12H6BrCI2NO requiere: C43.54; H, 1.83; Br 24.14; Cl, 21.42; N, 4.23; dH (CDCI3) 7.38 (1 H, d, H6 ), 7.42 (1 H, dd, H5 ), 7.53 (1 H, d, H ), 7.64 (1 H, d, H5), 7.97 (1 H, dd, H4) y 8.64 ppm (1 H, d, H2); dc (CDCI3) CH: 127.8, 128.6, 130.5, 130.6, 138.8, 151.7/151 .8; C: 131.1 , 132.6, 135.4, 138.0, 147.7, 192.1.
B. (6-Bromopiridin-3-il)-(2,4-diclorofenil)metanol El compuesto del título del paso A anterior (7.1 g, 21.5 mmoles) se disolvió en metanol (200 mL) y diclorometano (50 mL) y se enfrió a 0°C. Se le agregó borohidruro de sodio (1.18 g, 31.4 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 h, y después se dejó calentar a 25°C durante un periodo de 1 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm), usando como eluente acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del título (6.88 g, 96%): FABMS: m/z 331.9 (MH+); Encontrado: C, 43.32; H, 2.61 ; 23.33; Cl, 20.71 : N, 3.96. C?2H8BrCI2NO requiere: C, 43.28; H, 2.42; Br, 23.99; Cl, 21.29; N, 4.21 ; dH (CDCI3) 6.17 (1 H, d, CHOH), 7.32 (1 H, d, H5 ), 7.38 (1 H, d, H3 ), 7.46 (1 H, d, H6 ), 7.52 (1 H, dd, H4), 7.57 (1 H, d, H3) y 8.36ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 69.6, 127.9, 128.1 , 128.7, 129.6, 137.2, 149.0; C: 132.8, 134.7, 137.0, 138.5, 141.4.
C. 6-Bromo-3-fcloro-(2,4-diclorofenil)metillpiridina El compuesto del título del paso B anterior (3 g, 8.5 mmoles) y trietilamina (2.76 g, 3.8 mL, 25.5 mmoles) se disolvieron en ciciohexano anhidro (70 mL). Se le agregó cloruro de tionilo (7.56 g, 4.64 mL, 59.5 mmoles) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 81 °C durante 4h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm), usando como eluente acetato de etilo al 3% en hexano para dar 6-bromo-3-[cloro-(2,4-diclorofenil)metil]piridina como un aceite rojo (2.97 g, 96%): FABMS: m/z 350.0 (MH+); HRFABMS: m/z 349.8908 (MH+), Cale, para C12H8BrCI3N: m/z 349.8906; dH (CDCI3) 6.46 (1 H, s, CHCI), 7.34 (1 H, dd, H5 ), 7.42 (1 H, d, H3 ), 7.48 (1 H, d, H6 ), 7.54 (1 H, dd, H4), 7.58 (1 H, d, H3) y 8.38 ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 56.5, 128.1 , 128.2, 129.8, 130.5, 137.8, 149.4; C: 133.3, 134.9, 135.5, 135.5, 142.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 4 5-Bromo-2-[cloro-(3,5-diclorofenil)metillP¡ridina A. 3,5-Dicloro-N-metoxi-N-metilbenzamida Se disolvieron cloruro de 3,5-diclorobenzoilo (10.0 g, 47.7 mmoles) y clorhidrato de N,O-dimetiloxílamina (4.23 g, 43.4 mmoles) en diclorometano anhidro (475 mL), y la mezcla se enfrió a 0°C bajo argón. A la solución agitada se le agregó piridina anhidra (7.55 g, 7.79 mL, 95.5 mmoles), gota a gota a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre éter dietílico-diclorometano (1 :1 ) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x5cm) usando como eluente (NH4OH conc. al 10% en metanol) 0.75% /diclorometano, para dar 3,5-dicloro-N-metoxi-N-metilbenzamida como un aceite incoloro (9.66 g, 95%): FABMS: m/z 234.2 (MH+); HRFABMS: m/z 234.0090 (MH+), Cale, para C9H10CI2NO2: m/z 234.0089; dH (CDCI3) 3.34 (3H, s, NCH3), 3.54 (3H, s, OCH3), 7.44 (1 H, dd, H4), 7.56 ppm (2H, d, H2 y H6); dc (CDCI3) CH3: 33.5, 61.5; CH: 126.9, 126.9, 130.6; C: 134.8, 134.8, 136.7, 166.8.
B. (5-Bromopiridin-2-il)-(3,5-diclorofenil)metanona Se disolvió 2,5-dibromopiridina (9.21 g, 38.9 mmoles) en tolueno anhidro (462 mL) y la mezcla se agitó bajo argón a -78°C. Se le agregó n-butil-litio 2.5M en hexano (18.66 mL, 46.7 mmoles), gota a gota a -78°C durante 30 min, y la mezcla se agitó 2h a -78°C. A la solución agitada se le agregó a gotas una solución en tolueno anhidro (10ml) de 3,5-dicloro-N-metoxí-N-metilbenzamida (9.1 g, 38.9 mmoles) del paso A anterior, y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. La mezcla se dejó calentar a -10°C. Se le agregó NH4CI acuoso saturado (92 mL) y la mezcla se agitó y se dejó calentar a 25°C. La capa de tolueno se separó y se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (45x8cm) usando como eluente acetato de etilo al 1 % en hexano, para dar (5-bromopiridín-2-il)-(3,5-diclorofenil)metanona como un sólido de color crema (8.88 g, 69%): Encontrado: C, 43.55; H, 1.88; Br, 24.13; Cl, 21.82; N, 4.22. C?2H6BrCI2NO requiere: C, 43.54; H, 1.83; Br, 24.14; Cl, 21.42; N, 4.23; FABMS: m/z 331.8 (MH+); HRFABMS: m/z 331.9066 (MH+), Cale, para C12H7BrCI2NO: m/z 331.9065; dH (CDCI3) 7.57 (1 H, dd, H4 ), 7.97 (2H, d, H2- y H6 ), 7.99 (1 H, d, H3), 8.07 (1 H, dd, H4) y 8.78 ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 126.1 , 129.4, 129.4, 132.7, 140.2, 150.0; C: 125.4, 135.1 , 135.1 , 138.5, 152.1 , 189.9. (5-Bromopiridin-2-il)-(3,5-diclorofenil)metanol El compuesto del título del paso B anterior (8.18 g, 24.6 mmoles) se disolvió en metanol (200 mL) y diclorometano (50 mL) y se enfrió a 0°C. Se le agregó borohidruro de sodio (1.35 g, 35.9 mmoles) y la mezcla se agitó a 0CC durante 2.5h; después se dejó calentar a 25°C durante un periodo de 1 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente acetato de etilo al 4% en hexano, para dar (5-bromopiridin-2-il)-(3,5-diclorofenil)metanol (8.06 g, 99%): Encontrado: C, 43.20; H, 2.37; Br, 23.86; Cl, 21.69; N, 4.04. C12H8BrCI2NO requiere; C, 43.28; H, 2.42; Br, 23.99; Cl, 21.29; N, 4.21 ; FABMS: m/z 334.0 (MH+); HRFABMS: m/z 333.9223 (MH+). Cale, para C12H9BrCI2NO: m/z 333.9221 ; dH (CDCI3) 4.82 (1 H, d, CHOH), 5.66 (1 H, d, CHOH), 7.12 (1 H, d, H3), 7.27 (2H, d, H2' y H6 ), 7.81 (1 H, dd, H ) y 8.64ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 73.9, 122.5, 125.4, 125.4, 128.3, 139.9, 149.5; C: 120.0, 135.3, 135.3, 146.0, 158.3.
D. 5-Bromo-2-[cloro-(3,5-diclorofenil)met¡npiridina El compuesto del título del paso C anterior (0.303 g, 0.91 mmoles) y trietilamina (0.276 g, 0.38 mL, 2.73 mmoles) se disolvieron en ciciohexano anhidro (12 mL). Se le agregó cloruro de tionilo (0.764 g, 0.465 mL, 6.37 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 25°C durante 3.5h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm), usando como eluente acetato de etilo al 2% en hexano para dar 5-bromo-2-[cloro-(3,5-diclorofenil)metil]piridina como un aceite (0.314 g, 98%): FABMS: m/z 349.9 (MH+); HRFABMS: m/z 351.8881 (MH+). Cale, para C12H8CI3N: m/z 351 .8881 ; dH (CDCI3) 5.99 (1 H, s, CHCI), 7.30 (1 H, dd, H4 ), 7.34 (2H, d H2- y H6 ), 7.46 (1 H, d, H3), 7.88 (1 H, dd, H4) y 8.63 ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 62.2, 123.4, 126.4, 126.4, 128.7, 140.1 , 150.6; C: 120.5, 135.3, 135.3, 142.7, 157.0.
EJEMPLO PREPARATIVO 5 Cloruro de 4-trifluorometoxibenzohidrilo Se disolvió fenil-(4-tr¡fluorometoxifenil)metanol (463.5 mg, 17.3 mmoles) [preparado por medio de esencialmente el mismo procedimiento del ejemplo preparativo 4, paso C, por reducción de feníl-(4-trifluorometoxifenil)metanona, esta última preparada como se describe en: J. R. Desmurs, M. Labrouillere, C. Le Roux, H. Gaspard, A. Laporterie y J. Dubac, Tetrahedron Letters, 38(15), 8871-8874 (1997)], en tolueno anhidro (10 mL) a 0°C. Se le agregó cloruro de tionilo (0.882 mL, 12.1 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a 25°C durante un periodo de 18h. La solución se evaporó hasta sequedad y el material resultante se destiló azeotrópicamente con tolueno anhidro para producir cloruro de 4-trífluorometoxibenzohidrilo, que se usó sin más purificación en el ejemplo 10.
EJEMPLO PREPARATIVO 6 2-(Clorometil)-3H-quinazolin-4-ona Se disolvieron 2-aminobenzoato de etilo (50 g, 44.76 mL, 302.7 mmoles) y cloroacetonitrilo (68.56 g, 57.5 mL, 908.1 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (1L), y se pasó HCl gaseoso seco a través de la solución agitada a 25°C durante 5h. La reacción fue ligeramente exotérmica durante 4 h y después de aproximadamente 30 min se disolvió el precipitado blanco denso. Después de aproximadamente 1 h, la mezcla se hizo turbia y se formó nuevamente un precipitado. La mezcla de reacción se vació en hielo/agua (2L) y se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado hasta alcanzar un pH de 7.0. La mezcla resultante se evaporó hasta sequedad y el sólido se trituró con agua destilada; se filtró y se enjuagó con agua destilada, y después se secó al vacío a 50°C durante 18 h. El material se disolvió en 1 ,4-dioxano y se le agregó gel de sílice. La mezcla se evaporó entonces a sequedad y el sólido resultante se introdujo en una columna de gel de sílice (65x8.5cm) y se eluyó con metanol 3%-5%-10% en diclorometano, para dar 2-(clorometil)-3H-quinazolin-4-ona (47.6 g, 81 %): Encontrado: C, 55.45; H, 3.47; N, 14.26. C9H7CIN2O requiere: C, 55.54; H, 3.63; N, 14.39; FABMS: m/z 195.3 (MH+); dH (de-DMSO) 4.53 (2H, s, CH2CI), 7.51 (1 H, ddd, H6), 7.64 (1 H dd, H8), 8.00 (1 H, ddd, H7) y 8.09 ppm (1 H, dd, H5); dc (d6-DMSO) CH2: 43.2; CH: 125.9, 127.2, 127.2, 134.6; C: 121.2, 148.2, 152.3, 161.5.
EJEMPLO PREPARATIVO 7 2-[4-((4,4'-Diclorobenzohidril)piperazin¡l}-1-met¡n-3H-quinazolin-4-ona A. 2-(Piperazinil-1-metil)-3H-quinazolin-4-ona y 2-[4-metil-2-(3H- quinazolin-4-ona)piperazin-1-metil]-3H-quinazolin-4-ona Se añadieron 2-(clorometil)-3H-quinazolin-4-ona (2 g, 10.3 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 6), piperazina (2.66 g, 30.9 mmoles) y carbonato de sodio (0.54 g, 10.3 mmoles) a etanol absoluto (100 mL), y la suspensión se calentó bajo argón a 80°C durante 17 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el material resultante se trató con metanol-diclorometano (1 :1) (500 mL) y se le agregó gel de sílice.
La suspensión se evaporó hasta sequedad y se introdujo en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) y se eluyó con (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) 5% /díclorometano, para dar en orden de elución, 2-[4-metil-2-(3H-quinazolin-4-ona)piperazin-1-metil]-3H-qu¡nazolin-4-ona (305.2 mg, 7%): Encontrado: C, 62.95; H, 5.30; N, 19.51. C22H22N6O2 requiere: C, 65.66; H, 5.51; N, 20.88; FABMS: m/z 403.2 (MH+); dH (d6-DMSO) 2.59 (4H, s, CH2N), 3.51 (6H, s, NCH2CH2N), 7.39 (2H, ddd, He/He ), 7.55 (2H, dd, Hß/H8-), 7.68 (2H, ddd, H7/H7 ) y 8.12 ppm (1 H, dd, H5/H5 ), y 2-(píperaziníl-1-metil)-3H-quinazolin-4-ona (2.1 g, 84%): Encontrado: C, 63.22; H, 6.51; N, 22.53. C?3H16N40 requiere: C, 63.91 ; H, 6.60; N, 22.93; FABMS: m/z 245.3 (MH+); dH (d6-DMSO) 2.38 (4H, s, C bNChb), 2.68 (4H, s, CFbNHChb), 3.36 (2H, s, CH2N), 7.47 (1 H, ddd, H6), 7.61 (1 H, dd, H8), 7.77 (1 H, ddd, H7), y 8.08 ppm (1H, dd, H5); dc (d6-DMSO) CH2: 45.5, 45.5, 54.0, 54.0, 61.4; CH: 125.8, 126.4, 127.0, 134.4; C: 121.3, 148.4, 154.3, 161.6.
B. 2-f4-{(414'-Diclorobenzohidril)p¡perazinil)-1-metil1-3H-quinazolin-4-ona Método 1 Se añadieron 2-(piperazinil-1-metil)-3H-quinazolín-4-ona (500 mg, 2.0 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 7, método 1 , paso A), cloruro de bis-(4-clorofenil)metilo (667 mg, 2.4 mmoles) [preparado como se describe en: S. Younes, G. Baziard-Mouysset, G. de Saquí-Sannes, J. L. Stigliani, M. Payard, R. Bonnafous y J. Tisne-Versailles, Eur. J. Med. Chem., 28, 943-948 (1993)], carbonato de potasio anhidro (339.5 mg, 2.4 mmoles) y yoduro de potasio anhidro (407.7 mg, 2.4 mmoles), a acetonitrilo anhidro (15 mL), y la mezcla se calentó a reflujo y bajo argón a 82°C durante 19 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio conc. en metanol) 0.5% /diclorometano, para dar 2-[4-{(4,4'-diclorobenzohidril)piperazinil}-1 -metil]-3H-quinazolin-4-ona (446.7 mg, 46%): Encontrado: C, 64.40; H, 5.06; Cl, 15.62: N, 1 1.48. C26H24CI2N4O requiere: C, 65.14; H, 5.05; Cl, 14.79; N, 11.69; FABMS: m/z 479.4 (MH+); dH (CDCI3) 2.44 (4H, bs, CH2NCH2), 2.63 (4H, bs, CH2NCH2), 3.58 (2H, s, 2-CH2N), 4.24 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 7.25 (4H, dd, H3/H5/H3VH5 ), 7.32 (4H, d, H2/H6/H2/H6 ), 7.47 (1 H, ddd, H6), 7.66 (1 H, dd, H8), 7.76 (1 H, ddd , H7) y 8.27ppm (1 H, d, H5); dc (CDCI3) CH2: 51.6, 51.6, 53.6, 53.6, 60.4; CH: 74.5, 126.7, 126.8, 127.1 , 129.0, 129.0, 129.0, 129,0, 129.2, 129.2, 129.2, 129 2, 134.8; C: 121.8, 133.1 , 133.1 , 140.4, 140.4 149.0, 153.4 y 161.7.
Método 2 Se añadieron 2-(píperazinil-1-metil)-3H-quinazolin-4-ona (1.18 g, 4.8 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 7, método 1 , paso A), cloruro de bis-(4-clorofenil)metilo (2.63 g, 9.6 mmoles) [preparado como se describe en: S. Younes, G. Baziard-Mouysset, G. de Saqui-Sannes, J. L. Stiglíani, M. Payard, R. Bonnafous y J. Tisne-Versailles, Eur. J. Med. Chem., 28, 943-948 (1993)] y carbonato de potasio anhidro (734.4 mg, 5.28 mmoles), a acetonitrilo anhidro (100 mL), y la mezcla se calentó a reflujo y bajo argón a 82°C durante 51 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio conc. en metanol) 0.5% /diclorometano, para dar 2-[4-{(4,4'-diclorobenzohidril)piperazinil}-1 -metíl]-3H-quinazolin-4-ona (1.22 g, 52%).
Método 3 2-[4-((4,4'-Diclorobenzohidril)piperazinil)-1-metin-3H-quinazolin- 4-ona Se añadieron 2-(clorometil)-3H-quinazolin-4-ona (1.18 g, 6.1 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 6), 1-(4,4'-d¡clorobenzohidril)piperazina (2.99 g, 6.1 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 1 ), y carbonato de potasio anhidro (1.42 g, 6.71 mmoles), a acetonitrilo anhidro (100 mL), y la mezcla se agitó a reflujo a 80°C y bajo argón durante 18 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio conc. en metanol) 0.5% /diclorometano, para dar 2-[4-{(4,4'- diclorobenzohidril)piperazinil}-1-metil]-3H-quinazolin-4-ona (2.56 g, 57%).
EJEMPLO PREPARATIVO 8 2-{4-rbis-(4-Clorofenil)met¡npiperazin-1-ilmetil}-4-cloroquinazolina Método 1 Se agregó 2-[4-{(4,4'-diclorobenzohidril)piperazinil}-1 -metil]-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0.417 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 7) a diclorometano anhidro (5 mL), y a la suspensión se le agregó cloruro de tionilo (496.3 mg, 0.304 mL, 4.17 mmoles). Se le agregó DMF anhidra (18.9 mg, 0.020 mL, 0.258 mmoles) y la mezcla se calentó bajo argón y a reflujo a 80°C durante 3 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x1.5cm), usando como eluente acetato de etilo 20%-40%-50% en hexano para dar 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (119.7 mg, 58%): Encontrado: C, 60.05; H, 4.80; Cl, 22.12: N, 10.28. C26H23CI3N4 requiere: C, 62.73; H, 4.66; Cl, 21.36; N, 1 1.25; FABMS: m/z 497.5 (MH+); dH (CDCI3) 2.69 (4H, bs, CH2NCH2), 3.08 (4H, bs, CH2NCH2), 4.23 (2H, bs, CH2N), 4.32 (1 H, bs, NCH(C6H4CI)2), 7.23 (4H, dd, H3/H5/H3/H5 , 7.31 (4H, d, H2/H6/H2/H6 ), 7.77 (1 H, ddd, H6), 7.98 (1 H, ddd , H7), 8.09 (1 H, dd, H5), y 8.29 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) 51.6, 51.6, 53.6, 53.6, 64.7; CH: 74.7, 125.8, 128.6, 128.8, 128.8, 128.8, 128.8, 128.8, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 134.9; C: 122.5, 132.8, 132.8, 140.9, 140.9, 140.9, 151.4, 162.6. Cuando la reacción se escaló usando 4 g o 4.75 g de 2-[4-{(4,4'-diclorobenzohidril)piperazinil}-1-metil]-3H-qu¡nazolin-4-ona bajo las mismas condiciones anteriormente descritas, el rendimiento del compuesto del título fue de (1.47 g, 35%) y (1.63 g, 33%), respectivamente. El reactivo catalítico de Vilsmeier anteriormente usado fue desarrollado en el área de nucleósidos por: J. Zemlicka y F. Sorm, Collection Czechoslov. Chem. Commun., 30, 2052-2067 (1965).
Método 2 La 2-[4-{(4,4'-diclorobenzohidril)piperazinil}-1 -metil]-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0.417 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 7), se trató con oxicloruro de fósforo (639.7 mg, 0.389 mL, 4.17 mmoles) y la suspensión se calentó bajo argón y a reflujo a 110°C durante 3 h. La mezcla solidificó después de 30 min. Después de 3 h se le agregó N,N-dimetilanilina (50.55 mg, 0.0529 mL, 0.417 mmoles) y la mezcla se calentó a 110°C durante 1 h. El exceso de oxicloruro de fósforo se removió al vacío en un evaporador rotativo y el sólido se secó al vacío durante 17 h. Después, el sólido se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente acetato de etilo 10%-30% en hexano, para dar 2-{4-[bís-(4-clorofenil)metíl]piperazin-1-ilmetil}-4-cloroquinazolina (68.5 mg, 33%). La metodología anteriormente usada fue descrita por: I. Merino, A. Monge, M. Font, J. J. Martínez de Irujo, E. Alberdi, E Santiago, I. Prieto, J. J. Lasarte, P. Sarobe y F. Borras, // Fármaco, 54, 255-264 (1999).
EJEMPLO PREPARATIVO 9 Ester metílico del ácido 2(S)-(+)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3- meti I butírico Se añadieron 4-cloro-2-clorometilquinazolina (20 g, 93.9 mmoles) [preparada como lo describen: C. J. Shishoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti, K. S.
Jain y S. Anathan, J. Heterocyclic Chem., 27, 119-126 (1990)], clorhidrato del éster metílico de L-(+)-valina (15.74 g, 93.9 mmoles) y carbonato de potasio (14.28 g, 103.3 mmoles), a acetonitrilo anhidro (700 mL), y la mezcla se calentó a reflujo y bajo nitrógeno a 80°C durante 18 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x8.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 2% /diclorometano, para dar el éster metílico del ácido 2(S)-(+)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metílbutírico (23.54 g, 81 %): FABMS: m/z 308.2 (MH+); HRFABMS: m/z 308.1161 (MH+). Cale, para C15H19CIN3O2: m/z 308.1166; dH (CDCI3) 1.03 (3H, d, CH(CH3)2), 1.08 (3H, d, CH(CH3)2), 2.37 (3H, dq, CH(CH3)2), 3.81 (3H, s, COOCIH3), 4.61 (2H, s, CH2CI), 5.08 (1 H, dd, CHCH(CH3)2), 6.42 (1 H, d, NH), 7.44 (1 H, ddd, H6), 7.73 (1 H, ddd, H7), 7.77 (1 H, dd, H5) y 7.80ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 18.6, 19.1 , 58.6; CH2: 48.2; CH: 31.5, 52.4, 120.6, 126.5, 128.5, 133.0; C: 113.5, 149.9, 159.8, 161.3, 173.4; [a]D25°c -22.7° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 12 2(S)-(-)-(2-Clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida Se añadieron 4-cloro-2-clorometilquinazolina (30 g, 97.5 mmoles) [preparada como lo describen: C. J. Shishoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti, K. S. Jain y S. Anathan, J. Heterocyclic Chem., 27, 119-126 (1990), clorhidrato de L-(+)-valinamída ( 21.5 g, 140.9 mmoles) y carbonato de potasio (42.8 g, 309.7 mmoles) a acetonitrilo anhidro (500 mL), y la mezcla se calentó a reflujo y bajo argón a 80°C durante 24 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x8.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 2% /diclorometano, para dar 2(S)-(-)-(2-aminometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida (22.34 g, 78%): FABMS: m/z 293.0 (MH+); HRFABMS: m/z 293.1166 (MH+). Cale, para C?4H18CIN4O: m/z 293.1169; dH (CD3OD) 1.09 (6H, d, CH(CH3)2), 2.12 (3H, dq, CH(CH3)2), 4.57 (2H, s, CH2CI), 4.77 (1 H, d, CHCH(CH3)2), 4.87 (3H, s, NH y NH2), 7.49 (1 H, ddd, H6), 7.68 (1 H, ddd, H7), 7.75 (1 H, dd, H5) y 8.18 ppm (1 H, dd, H8); dc (CD3OD) CH3: 19.6, 19.6; CH2: se oscureció bajo MeOH; CH: 31.5, 61.7, 123.4, 127.7, 127.7, 134.4; C: 114.8, 150.4, 162.1 , 163.1 , 177.0; [a]D 2?5°C -10.6° (c=1.01 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 13 2(S)-(-)-(2-Clorometilquinazolin-4-ilamino)-3(R)-metilpentanamida y 2- Clorometil-4-etoxiquinazolina Se añadieron 4-cloro-2-clorometilquinazolina (6.39 g, 20.76 mmoles) [preparada como lo describen: C. J. Shíshoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti, K. S. Jain y S. Anathan, J. Heterocyclic Chem., 27, 119-126 (1990), clorhidrato de L-(+)-isoleucinamida (5 g, 20.76 mmoles) y carbonato de potasio (4.56 g, 20.76 mmoles), a acetonitrilo anhidro (250 mL), y la mezcla se calentó a reflujo y bajo argón a 80°C durante 25 h. Se le agregó más carbonato de potasio (4.56 g, 20,76 mmoles) junto con etanol absoluto (50 mL) y la suspensión se agitó a 80°C durante a total de 46 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 2% /diclorometano, para dar 2-clorometil-4-etoxiquinazolina (452.3 mg, 7%): Encontrado: C, 59.27; H, 5.01 ; Cl, 15.93; N, 12.58. CnHnCIISfeO requiere: C, 59.33, H, 4.98; Cl, 15.92; N, 12.58; FABMS: m/z 222.9 (MH+); dH (CDCI3) 1.52 (3H, dd, OCH2CH3), 4.63 (2H, q, OCH2CH3), 4.72 (2H, d, CH2CI), 7.55 (1 H, ddd, H6), 7.81 (1 H, ddd, H7) 7.90 (1 H, dd, H5) y 8.14 ppm (1 H dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 14.4; CH2: 47.8, 63.5; CH: 123.6, 127.3, 127.6, 133.8; C: 115.4, 151.0, 161.2, 167.5; y 2(S)-(-)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3(R)-metilpentanamida (5.33 g, 58%): FABMS: m/z 307.0 (MH+); HRFABMS: m/z 307.1323 (MH+). Cale, para C15H20CIN4O: m/z 307.1326; dH (CDCI3) 0.93 (3H t, CH3CHCH2CH3), 1.05 (3H, d, CH3CHCH2CH3), 1.30 (1 H, dq, CH3CHCH2CH3), 1 .70 (1 H, dq, CH3CHCH2CH3), 2.24 (1 H, ddq, CH3CHCH2CH3), 4.62 (2H, s, -CH2CI), 4.73 (1 H, dd, NHCHCONH2), 6.11 (1 H, bs, NH), 6.57 (1 H, bs NH2), 7.24 (1 h, bs, NH2), 7.34 (1 H, ddd, H6), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.70 (1 H, dd, H5) y 7.77 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 11.0, 15.7; CH2: 25.5, 47.9; CH: 35.9, 59.1 , 121.2, 126.7, 127.6, 133.3; C: 113.4, 148.5, 160.0, 160.7, 174.6; [a]D25°c -18.9° (c=0.53, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 14 2(S)-(+)-(2-Clorometilquinazolin-4-ilamino)-4-metilpentanamida Se añadieron 4-cloro-2-clorometilquinazolina (2 g, 6.5 mmoles) [preparada como lo describen: C. J. Shishoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti, K. S. Jain y S. Anathan, J. Heterocyclic Chem., 27, 119-126 (1990), clorhidrato de L-(+)-leucinamida (1.56 g, 6.5 mmoles) y carbonato de potasio (1.43 g, 6.5 mmoles), a acetonitrilo anhidro (50 mL), y la mezcla se calentó a reflujo y bajo argón a 80°C durante 18 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 2% /diclorometano, para dar 2(S)-(+)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-4-metilpentanamída (1.69 g, 59%): FABMS: m/z 307.1 (MH+), HRFABMS: m/z 307.1321 (MH+). Cale. para C15H20CIN4O: m/z 307.1326; dH (CDCI3) 0.97 (3H, s, CH(CH3)2), 1.02 (3H, s, CH(CH3)2), 1.83 (1 H, m, CH2CH(CH3)2), 1.92 (2H, m, CH2CH(CH3)2), 4.63 (2H, m, CH2CI), 4.97 (1 H, m, NHCHCONH2), 5.84 (1 H, bs, NH), 6.74 (1 H, bs, CONH2), 6.91 (1 H, bs, CONH2), 7.32 (1 H, m, H6), 7.66 ppm (3H, m, H5' H7 y H8); dc (CDCI3) CH3: 22.3, 23.1 ; CH2: 44.4, 48.4; CH: 25.0, 52.7, 120.9, 126.6, 1 28.1 , 133.1 ; C: 1 13.4, 149.4, 159.9, 160.7, 175.4; [a]D25°C +5.4° (c=0.53, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 21 Ester metílico del ácido 3-metil-2(S)-(-)-[(2-piperazin-1-ilmetil)quinazolin- 4-ilaminolbutírico y Ester metílico del ácido 2(S)-(-)-(2-{4-r4-(1- metoxicarbonil-2-metilpropilamino)quinazolin-2-ilmetinpiperazinil-1- ilmetil)quinazolin-4-ilamino)-3-metilbutírico Se añadieron éster metílico del ácido 2(S)-(+)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutírico (8 g, 27.7 mmoles) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 9), piperazina (13.44 g, 166.5 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (3.95 g, 30.5 mmoles), a acetonitrilo anhidro (400 mL), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno y a reflujo a 80°C durante 18 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en dos columnas de gel de sílice (60x5cm), usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 4% /diclorometano para dar, en orden de elución, éster metílico del ácido 2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-metoxicarbonil-2-metil-propilam¡no)quinazolin-2-ilmetil]piperazinil-1-ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-3-metilbutírico (734.5 mg, 4%): FABMS: m/z 629.3 (MH+); HRFABMS: m/z 629.3574 (MH+). Cale, para C34H45N8O4: m/z 629.3564; dH (CDCI3) 0.98 (6H, d, CH(CH3)2), 1.04 (6H, d, CH(CH3)2), 2.32 (2H, dq, CH(CH3)2), 2.77 (8H, bs, N(CH2CH2)2N), 3.73 (4H, d, 2-CH2N), 3.75 (6H, s, COOCH3), 5.07 (2H, dd, NHCHCOOCH3), 6.17 (2H, d, NHCHCOOCH3), 7.41 (2H, ddd, H6), 7.68 (2H, ddd, H7), 7.76 (2H, dd, H5) y 8.02 ppm (2H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 18.5, 18.5, 19.0, 19.0, 58.4, 58.4; CH2: 53.4, 53.4, 53.4, 53.4, 65.4, 65.4; CH: 31.5, 31.5, 52.3, 52.3, 120.5, 120.5, 125.7, 125.7, 128.6, 128.6, 132.6, 132.6; C: 113.4, 113.4, 150.1 , 150.1 , 159.1 , 159.1 , 162.9, 162.9, 173.2, 173.2; [a]D25°c -36.9° (c=0.48, MeOH); y después éster metílico del ácido 3-metil-2(S)-(-)-[(2-píperazin-1-ílmetil)qu¡nazolin-4-ilaminojbutírico (7.01 g, 74%): FABMS: m/z 358.1 (MH+); HRFABMS: m/z 358.2249 (MH+). Cale, para C?gH28N5O2: m/z 358.2243; dH (CDCI3) 1.00 (3H, d, CH(CH3)2), 1.05 (3H, d, CH(CH3)2), 1.99 (1 H, bs, N(CH2CH2)2NH), 2.34 (1 H, dq, CH(CH3)2), 2.62 (4H, bs, N(CH2CH2)2NH), 2.94 (4H, bs, N(CH2CH2)2NH), 3.70 (2H, d, 2-CH2N), 3.77 (3H, s, COOCH3), 5.07 (1 H, dd, NHCHCOOCH3), 6.18 (1 H, d, NHCHCOOCH3), 7.23 (1 H, ddd, Hß), 7.70 (1 H, ddd, H7), 7.77 (1 H, dd, H5) y 8.04 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 18.5, 19.0, 58.4; CH2: 46.1 , 46.1 , 54.8, 54.8, 66.0; CH: 31.5, 52.3, 120.5, 125.7, 128.6, 132.6; C: 113.4, 159.1 , 162.9, 173.2; [a]D25°c -21.6° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 22 3-Metil-2(S)-(-)-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-ilamino)butiramida y 2(S)-(-)-(2-(4-r4-(1-Carbamoil-2-metilpropilamino)quinazolin-2-ilmetill- piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida Se añadieron 2(S)-(-)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida (8 g, 27.3 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 12), piperazina (14.16 g, 164 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (4.16 g, 30.1 mmoles), a acetonitrilo anhidro (500 mL), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno y a reflujo a 80°C durante 18 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 8% /diclorometano, para dar, en orden de elución, 2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-carbamoil-2-metilpropilamino)quinazolín-2-ilmetil]-piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-ílamino)-3-metílbutiramida (1.34 g, 9%): FABMS: m/z 599.4 (MH+); HRFABMS: m/z 599.3565 (MH+). Cale, para C32H43N10O2: m/z 599.3570; dH (CDCI3) 1.00 (12H, d, CH(CH3)2), 2.33 (2H, dq, CH(CH3)2), 2.65 (4H, bs, N(CH2CH2)2N), 2.72 (4H, bs, N(CH2CH2)2N), 3.68 (4H, bs, 2-CH2N), 4.70 (2H, dd, NHCHCONH2), 6.74 (2H, m, NHCHCONH2), 6.78 (2H, bs, NHCHCONH2), 7.30 (1 H, bs, NHCHCONH2), 7.30 (2H, ddd, H6), 7.62 (2H, ddd, H7), 7.73 (2H, dd, H5) y 7.79 ppm (2H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 19.0, 19.0, 19.6, 19.6; CH2: 53.0, 53.0, 53.0, 53.0, 65.2, 65.2: CH: 30.1 , 30.1 , 60.0, 60.0, 121.0, 121.0, 125.8, 125.8, 128.1 , 128.1 , 132.8, 132.8; C: 113.6, 113.6, 149.8, 149.8, 159.6, 159.6, 162.9, 162.9, 175.1 , 175.1 ;[a]D25°C -1.4° (c=0.52, MeOH); y después 3-metil-2(S)-(-)-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-ilamino)butiramida (7.12 g, 76%): FABMS: m/z 343.1 (MH+); HRFABMS: m/z 343.2248 (MH+). Cale, para C18H27N60: m/z 343.2246; dH (CDCI3) 1.03 (6H, d, CH(CH3)2), 2.36 (1 H, dq, CH(CH3)2), 2.44 (1 H, bs, N(CH2CH2)2NH), 2.57 (2H, m, N(CH2CH2)2NH), 2.62 (2H, m, N(CH2CH2)2NH), 2.88 (4H, bs, N(CH2CH2)2NH), 3.63/3.73 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.78 (1 H, dd, NHCHCONH2), 6.05 (1 H, bs, NHCHCONH2), 6.69 (1 H, d, NHCHC0NH2), 7.38 (1 H, ddd, H6), 7.43 (1 H, bs, NHCHCONH_2), 7.68 (1 H, ddd, H7), 7.77 (1 H, dd, H5) y 8.01 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 19.0, 19.5; CH2: 45.9, 45.9, 54.5, 54.5, 66.1 ; CH: 30.1 , 59.7, 121.0, 125.8, 128.2, 132.8; C: 113.6, 149.9, 159.6, 162.7, 174.6; [a]D25°c -11.9° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 23 2-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)-3H-quinazolin-4-ona Método 1 Se añadieron 2-(clorometil)-3H-quinazolin-4-ona (30 g, 154.1 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 6), 1-N-bencilpiperazína (80.4 mL, 462.4 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (21 g, 154.1 mmoles), a acetonitrilo anhidro (1.5L), y la mezcla se calentó bajo argón y a reflujo a 80°C durante 20 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo; el filtrado combinado se evaporó a sequedad. El residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (65x9cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 0.5%-1.5%-2% /diclorometano, para dar 2-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-3H-quínazolin-4-ona (44.6 g, 87%): FABMS: m/z 335.2 (MH+); HRFABMS: m/z 335.1875 (MH+). Cale, para C20H22N4O: m/z 335.1872; Encontrado: C, 71.55; H, 6.55; N, 16.62. C20H22N4O requiere: C, 71.83; H, 6.63; N, 16.75; dH (CDCI3) 2.53 (4H, bs, N(CH2CH2)NBn), 2.62 (4H, bs, N(CH2CH2)NBn), 3.53 (2H, s, 2-CH2N), 3.57 (2H, s, C6H5CH2N), 7.25 (1 H, m, C6H5CH2N), 7.30 (4H, m, C6H5CH2N), 7.45 (1 H, ddd, H6), 7.63 (1 H, dd, H8), 7.74 (1 H, ddd, H7) y 8.26 ppm (1 H, dd, H5); dc (CDCI3) CH2: 52.9, 52.9, 53.4, 53.4, 60.5, 63.0; CH: 126.7, 126.8, 127.1 , 127.2, 127.2, 127.4, 129.2, 129.2, 134.8; C: 121.8, 137.9, 149.0, 153.6, 161.7.
Método 2 Se añadieron 2-(clorometil)-3H-quinazolin-4-ona (1 g, 5.14 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 6), 1-N-bencilpiperazina (2.68 mL, 15.4 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (0.71 g, 5.14 mmoles), a etanol 200 proof (50 mL), y la mezcla se calentó bajo argón y a reflujo a 80°C durante 20 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con etanol 200 proof; el filtrado combinado se evaporó a sequedad. El residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 1.5%-3.5% /diclorometano, para dar 2-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-3H-quinazolin-4-ona (1.653 g, 96%).
Método 3 Se añadieron 2-(piperazinil-1 -metil)-3H-quinazolin-4-ona (300 mg, 1.23 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 7, método 1 , paso A), cloruro de bencilo (0.424 mL, 3.69 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (170 mg, 1.35 mmoles), a acetonitrilo anhidro (8 mL), y la mezcla se agitó bajo argón a 25°C durante 22 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 3.5% /diclorometano, para dar 2-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-3H-quinazolin-4-ona (387.7 mg, 94%).
EJEMPLO PREPARATIVO 24 N1N-Dimetil-N'-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-il)propano-113-diamina 2-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)-4-cloroquinazolina Se disolvió 2-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-3H-quínazolin-4-ona (1.6 g, 4.78 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 23) en diclorometano anhidro (60 mL) y se le agregó cloruro de tionilo (3.49 mL, 47.8 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C hasta que se disolvió el sólido. Se le agregó DMF anhidra (0.237 mL, 3.06 mmoles) y la solución se calentó bajo argón y a reflujo a 80°C durante 2.5 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente acetato de etilo 10%-30%-40%-50% en diclorometano, para producir 2-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-4-cloroquinazolina (932.3 mg, 54%): FABMS: m/z 353.2 (MH+); HRFABMS: m/z 353.1532 (MH+). Cale, para C20H22CIN4: m/z 353.1533; dH (CDCI3) 2.62 (4H, bs, N(CH2CH2)NBn), 2.75 (4H, bs, N(CH_2CH2)NBn), 3.57 (2H, s, 2-CH2N), 3.96 (2H, s, C6H5CH2N), 7.26 (1 H, m, C6H5CH2N), 7.32 (4H, m, C6H5CH2N), 7.67 (1 H, ddd, H6), 7.92 (1 H, ddd, H7), 8.06 (1 H, dd, H5) y 8.23ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH2: 52.7, 52.7, 53.1 , 53.1 ; CH: 62.9, 64.6, 125.8, 127.3, 128.3, 128.3, 128.6, 128.8, 129.5, 129.5, 134.9; C: 122.5, -137.0, 151.4, 162.5, 162.6.
B. N'-[2-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-il]-N,N-dimetilpropano- 1 ,3-diamina Se disolvieron 2-(4-bencilpiperazin-1 -ilmetil)-4-cloroquinazolina (300 mg, 0.85 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24, paso A) y N,N-dimetilaminopropilamina (0.214 mL, 1.7 mmoles) en etanol 200 proof (26.5 mL), y la mezcla se calentó bajo argón y a reflujo a 80°C durante 21 h. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 4%-5% /diclorometano, para dar N'-[2-(4-bencílpiperazin-1-¡lmetil)quinazol¡n-4-il]-N,N-dimetilpropano-1 ,3-d¡am¡na (325.7 mg, 92%): FABMS: m/z 419.1 (MH+); HRFABMS: m/z 419.2932 (MH+). Cale, para C25H35N6: m/z 419.2923; dH (CDCI3) 1.86 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.20 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.56 (4H, bs, N(CH2CH2)NBn), 2.61 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.78 (4H, bs, N(CH2CH2)NBn), 3.53 (2H, s, 2-CH2N), 3.74 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.76 (2H, s, C6H5CH2N), 7.24 (1 H, m, C6H5CH2N), 7.32 (4H, m, C6H5CH2N), 7.37 (1 H, ddd, H6), 7.60 (1 H, dd, H5), 7.65 (1 H, ddd, H7), 7.79 (1 H, dd, H8) y 8.63 ppm (1 H, bs, NHCH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 45.4, 45.4; CH2: 24.6, 42.2, 59.6, 53., 1 , 53.1 , 53.4, 53.4, 63.2, 65.3; CH: 121.0, 125.3, 127.0, 128.2, 128.2, 128.2, 129.4, 129.4, 132.1 ; C: 114.1 , 138.2, 149.8, 159.8, 163.3.
C. N,N-Dimet¡l-N'-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-il)propano-1 ,3-diamina Se disolvieron N'-[2-(4-bencilpiperazin-1 -ilmetil)quinazolin-4-il]-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (293.3 mg, 0.70 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24, paso B) y formiato de amonio (221 mg, 3.5 mmoles) en metanol (16 mL). Se le agregó en porciones Pd 10% /C (270 mg) bajo argón; la mezcla se calentó bajo argón y a reflujo a 87°C durante 2 h. El catalizador se separó por filtración a través de Celite® y se lavó con metanol. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm), usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 15% /diclorometano, para dar N,N-dimetil-N'-(2-piperazin-1 ¡lmetilquinazolin-4-il)propano-1 ,3-diamina (226.2 mg, 98%): FABMS: m/z 329.1 (MH+); HRFABMS: m/z 329.2452 (MH+). Cale, para C?8H29N6: m/z 329.2454; dH (CDCI3) 1 -84 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.36 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.58 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.74 (4H, bs, N(CH2CH2)NH), 2.99 (4H, m, N(CH2CH2)NH), 3.14 (1 H, bs, N(CH2CH2)NIH), 3.74 (2H, s, 2-CH2N), 3.74 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 7.37 (1 H, ddd, H6), 7.56 (1 H, dd, H5), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.79 (1 H, dd, H8) y 8.67 ppm (1 H, bs, NHCH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 45.6, 45.6; CH2: 24.6, 42.6, 45.8, 45.8, 54.2, 54.2, 59.9, 65.9; CH: 120.9, 125.3, 128.3, 132.1 ; C: 114.1 , 149.8, 1 59.8, 163.4.
EJEMPLO PREPARATIVO 25 N'-f2-(2-lsobutilpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-¡n-N,N-dimetilpropano-1,3- diamina A. Ester etílico del ácido [bencil-{2(SH-Her-butoxicarbonilamino-4- metilpentanoil}amino]acético Se disolvieron N-ter-butoxicarbonil-S-(-)-leucina (25 g, 112.4 mmoles), éster etílico de N-bencilglicina (20.89 g, 108.1 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol al 98% (14.61 g, 112.4 mmoles), en diclorometano anhidro (400 mL). A la solución agitada se le agregó 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida 1 M en diclorometano (113.5 mL, 23.42 g, 118 mmoles), a 0°C y bajo argón, durante un periodo de 1 h. La mezcla se dejó calentar a 25°C durante 1 h y la agitación se continuó durante 72 h. El sólido se filtró, se enjuagó con diclorometano y el filtrado combinado se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x5cm) usando como eluente acetato de etilo al 20% en hexano, para dar el éster etílico del ácido [bencil-{2(S)-(-)-rer-butoxícarbonilamino-4-metilpentanoil}amino]acético (40.88 g, 93%): FABMS: m/z 407.3 (MH+); Encontrado: C, 65.06; H, 8.49; N, 6.81. C22H34N205 requiere: C, 65.00; 8.43; N, 6.89; dH (CDCI3) 0.90 (6H, d, CH(CH3)2), 1.25 (3H, dd, COOCH2CH3), 1.42 (9H, s, COOC(CH3)3), 4.16 (2H, m, COOCH2CH3) y 7.18-7.40 ppm (5H, m, CH2C6H5); dc (CDCI3) CH3: 14.2, 21.8, 24.6, 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 42.0/42.7, 47.0/48.4, 50.0/50.2, 61.3/61.7; CH: 23.4/23.5, 48.6/48.7, 127.5/127.7, 128.1/128.2, 128.1/128.2, 128.7/129.0, 128.7/129.0; C: 79.6/79.8, 135.6/136.3, 155.5/155.7, 169.1 , 174.1 ; [a]D25°c -22.0° (c=1.08, MeOH).
B. 1 -Bencil-3(SH+)-isobutilpiperazin-2.5-diona Se disolvió el éster etílico del ácido [bencil-{2(S)-(-)-ter-butoxicarbonilamino-4-metilpentanoil}amino]acético (39.83 g, 98.0 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 25, paso A) en diclorometano anhidro (300 mL), y se burbujeó HCl gaseoso seco a través de la solución agitada, a 25°C durante 30 min. La mezcla se agitó a 25°C durante 5 h. Se le burbujeó más HCl gaseoso seco durante 30 min. La mezcla se agitó entonces a 25°C durante 19 h más. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad, para dar 1-bencil-3(S)-(+)-isobutilpiperazin-2,5-diona (25.01 g, 98%): FABMS: m/z 261.1 (MH+); Encontrado: C, 69.04; H, 7.65; N, 10.72. C15H2oN2?2 requiere: C, 69.20; H, 7.74; N, 10.76; dH (CDCI3) 0.96 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 0.99 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 1.64 (1 H, m, CH2CH(CH3)2), 1.80 (2H, m, CH2CH(CH3)2), 3.79/3.88 (2H, sistema AB, CHzCeHs), 4.06 (1 H, m, 3-CH), 4.55/4.64 (2H, sistema AB, 6-CH2), 6.97 (1 H, bs, 4-NH), 7.26 (2H, m, CHzCeHs) y 7.36 ppm (3H, m, CH2C6H5); dc (CDCI3) CH3: 21.4, 24.3; CH2: 43.2, 48.9, 49.8; CH: 23.2, 54.0, 129.0, 129.0, 128.2, 128.3, 128.3; C: 135.3, 166.1 , 166.6; [a]D25°c +13.0° (c=0.62, MeOH).
C. 1 -Bencil-3(S)-(-)-isobutilpiperazina La 1-bencil-3(S)-(+)-isobutilpiperazin-2,5-diona (24.95 g, 96.0 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 25, paso B), se disolvió en THF anhidro (500 mL). A la solución agitada se le agregó LiAIH 1 M en THF (345.0 mL, 348.7 mmoles) durante 20 min, bajo argón y a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo a 65°C durante 5 h y se agitó a 25°C durante 16 h. Lentamente se le agregó agua destilada (100 mL), seguida de NaOH 1 N (62.5 mL). La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (45x8cm), usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 2.5%-3.0%-3.5% /diclorometano, para dar 1-bencil-3(S)-(-)-isobuitilpiperazina (19.06 g, 86%): FABMS: m/z 233.4 (MH+); HRFABMS: m/z 233.2018 (MH+). Cale, para C?5H25N2: m/z 233.2018; dH (CDCI3) 0.88 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 0.89 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 1.13 (1 H, m, CH2CH(CH3)2), 1.22 (1 H, m, CH2CH(CH3)2), 1.68 (2H, m, NHCHCH2N), 2.01 (1 H, m, CH2CH(CH3)2), 2.72-2.87 (4H, m, NCH2CH2NH), 2.93 (1 H, m, NHCHCH2N), 3.45/3.53 (2H, sistema AB, CH2C6H5), 7.27 (1 H, m, CH2CeH5) y 7.32 ppm (4H, m, CH2C6H5); dc (CDCI3) CH3: 22.4, 24.3; CH2: 43.8, 45.9, 54.0, 60.6, 63.6; CH: 23.4, 52.9, 127.1 , 128.2, 128.2, 129.3, 129.3; C: 138.2; [a]D25°c -5.9° (c=0.48, MeOH).
D. 2-[4-Bencil-2(S)-(+)-isobutilpiperazin-1-ilmetil1-3H-quinazolin-4-ona Se añadieron 2-(clorometil)-3H-quinazolin-4-ona (1.675 g, 8.61 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 6), 1-bencil-3(S)-(-)-isobutilpiperazina (2 g, 8.61 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 25, paso C) y carbonato de potasio anhidro (1.176 g, 8.61 mmoles), a acetonitrilo anhidro (84 mL), y la mezcla se calentó bajo argón y a reflujo a 80°C durante 43 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 1% /diclorometano, para dar 2-[4-bencil-2(S)-(+)-isobutílpiperazin-1 -ilmetil]-3H-quinazolín-4-ona (1.14 g, 34%): FABMS: m/z 391.1 (MH+); HRFABMS: m/z 391.2492 (MH+). Cale, para C2 H31N40: m/z 391.2498; dH (d6-DMSO) 0.76 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 0.78 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 1.41 (2H, bs, CH2CH(CH3)2), 2.47 (6H, s, NCH2), 3.47/3.64 (2H, sistema AB, C6H5CH2), 7.21 (2H, m, C6H5CH2), 7.28 (3H, m, C6H5CH2), 7.46/7.58 (1 H, ddd, H6), 7.55/7.71 (1 H, dd, H5), 7.77/7.96 (1 H, ddd, H7) y 8.06/8.17 ppm (1 H, dd, H8); dc (d6-DMSO) CH3: 21.9, 25.1 ; CH2: 44.6, 52.3, 52.3, 56.4, 62.1 , 62.1 ; CH: 23.8, 57.0, 125.9, 126.5, 127.0, 127.2/127.3, 128.2, 128.2, 128.8, 128.8, 134.5/134.9; C: 120.3/121.3, 138.4, 147.2, 159.6/161.7; [a]D25°c +9.1 ° (c=0.56, DMSO).
E. 2-[4-Bencil-2(SH+)-isobutilpiperazin-1-ilmetin-4-cloroquinazolina La 2-[4-bencil-2(S)-(+)-isobutilpiperazin-1-ilmetil]-3H-quinazolin-4-ona (1.04 g, 2.66 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 25, paso D) se disolvió en diclorometano anhidro (33 mL) y se le agregó cloruro de tionilo (1.94 mL, 26.6 mmoles), seguido por DMF anhidra (0.132 mL, 1.7 mmoles). La mezcla se calentó bajo argón a 80°C durante 2.5 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente acetato de etilo 10%-20%-30%-40%-50% en hexano, para dar 2-[4-bencil-2(S)-(+)-isobutilpiperazin-1-ilmetíl]-4-cloroquinazolina (174 mg, 16%): FABMS: m/z 409.1 (MH+); HRFABMS: m/z 409.2163 (MH+). Cale, para C24H30CIN4: m/z 409.2159; dH (CDCI3) 0.84 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 0.90 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 1.44 (1 H, d, CH2CH(CH3)2), 1.57 (1 H, d, CH2CH(CH3)2) 1.88 (1 H, m, CH2CH(CH3)2), 2.17 (1 H, dd, NCHCH2N), 2.37 (1 H, dd, NCHCH2N), 2.62-2.84 (4H, m, NCH2CH2N), 3.03 (1 H, m, NCHCH2N), 3.45/3.62 (2H, sistema AB, C6H5CH2), 4.03/4.25 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 7.24 (1 H, m, C6H5CH2), 7.30 (4H, m, C6H5CH2), 7.67 (1 H, ddd, H6), 7.93 (1 H, ddd, H7), 8.05 (1 H, dd, H5) y 8.23 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 22.0, 24.2; CH2: 38.6, 51.4, 52.5, 57.4, 59.6, 63.0; CH: 25.5, 57.7, 125.8, 127.1 , 128.3, 128.3, 128.5, 128.7, 129.3, 129.3, 134.8; C: 122.4, 137.9, 151.3, 162.4, 163.2; [a]D25°c +47.4° (c=0.33, MeOH).
F. N'-r2-(4-Bencil-2(SH+)-isobutilDÍoerazin-1-¡lmetil)quinazolin-4-ill-N.N- dimetilpropano-1 ,3-diamina Se disolvieron 2-[4-bencil-2(S)-(+)-isobutilpiperazin-1 -ilmetiI]-4-cloroquinazolína (164.3 mg, 0.402 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 25, paso E) y N,N-dimetilaminopropilamina (O.101 mL, 0.804 mmoles) en acetonitrilo anhidro (12 mL), y la mezcla se agitó bajo argón a 25°C durante 67 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar N'-[2-{4-bencil-2(S)-(+)-isobutilpiperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-¡l]-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (144.8 mg, 76%): FABMS: m/z 475.4 (MH+); HRFABMS: m/z 475.3543 (MH+). Cale, para C29H43N6: m/z 475.3549; dH (CDCI3) 0.82 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 0.91 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 1.40 (1 H, d, CH2CH(CH3)2), 1.57 (1 H, d, CH2CH(CH3)2), 1.83 (3H, multipletes traslapados, CH2CH(CH3)2 y NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.09 (1 H, dd, NCHCH2N), 2.34 (1 H, dd, NCHCH2N), 2.37 (6H, s, N(CH3)2), 2.54-2.69 (3H, multípletes traslapados, NCH2CH2N y NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.76-2.89 (3H, multipletes traslapados, NCH2CH2N), 3.07 (1 H, m, NCHCH2N), 3.42/3.58 (2H, sistema AB, C6H5CH2), 3.74 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.87/3.98 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 7.24 (2H, m, C6H5CH2), 7.30 (3H, m, C6H5CH2), 7.37 (1 H, ddd, H6), 7.54 (1 H, dd, H5), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.77 (1 H, dd, H8) y 8.55 ppm (1 H, bs, NHCH2CH2CH2N(CH3)2) ; dc (CDCI3) CH3: 22.0, 24.3, 45.6, 45.6; CH2: 24.8, 38.8, 42.6, 51.7, 52.9, 58.2, 60.0, 60.2, 60.2, 63.2; CH: 25.4, 57.2, 120.9, 125.1 , 126.9, 128.2, 128.2, 128.3, 129.2, 129.2, 132.0; C: 114.0, 138.4, 149.9, 159.7, 164.2; [a]D25°c +44.4° (c=0.40, MeOH).
G. N'-f2-(2(S)-(+)-lsobutilpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-il1-N.N- dimetilpropano-1 ,3-diamina Se disolvieron N'-[2-{4-bencil-2(S)-(+)-isobutilpiperazin-1-¡lmetil}quinazolin-4-il]-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (137.8 mg, 0.29 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 25, paso F) y formiato de amonio (91.8 mg, 1.45 mmoles) en metanol (7 mL), y se le agregó Pd 10% /C (112 mg) bajo argón. La mezcla se calentó bajo argón a 87°C durante 1.75 h. Después de 16 h a 25°C se le agregó más Pd 10% /C (50 mg) y la mezcla se calentó a 87°C durante 2 h más. El catalizador se filtró a través de Celite® y se lavó con metanol. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (15x2.5cm) usando como eluente (hidróxído de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar N'-[2-{4-bencil-2-isobutilpiperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-il]-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina sin reaccionar (36.5 mg, 27%) y N'-[2-{2(S)-(+)-ísobutilpiperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-il]-N,N-dímetilaminopropano-1 ,3-diamina (24.7 mg, 22%): FABMS: m/z 385.4 (MH+); HRFABMS: m/z 385.3076 (MH+). Cale, para C22H37N6: m/z 385.3080; Encontrado: C, 77.22; H, 10.18; N, 11.84; C?5H24N2 requiere: C, 77.53; H, 10.41 ; N, 12.06; dH (CDCI3) 0.82 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 0.93 (3H, d, CH2CH(CH3)2), 1.33 (2H, d, CH2CH(CH3)2), 1.63 (1H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.84 (3H, multipletes traslapados, CH2CH(CH3)2 y NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.09 (1 H, dd, NCHCH2N), 2.37 (1 H, dd, NCHCH2N), 2.37 (6H, s, N(CH3)2), 2.58 (3H, multipletes traslapados, NHCH2CH2CH2N(CH3)2 y NCHCH2N), 2.82/2.93 (4H, multipletes traslapados, NCH2CH2N), 3.08 (1 H, m, NCHCH2N), 3.74 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.88/3.98 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 7.36 (1 H, ddd, H6), 7.56 (1 H, dd, H5), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.77 (1 H, dd, H8) y 8.62 (1 H, bs, NHCH2CH2CH2N(CH3)2) ; dc (CDCI3) CH3: 22.0, 24.3, 45.5, 45.5; CH2: 24.7, 38.6, 42.7, 45.7, 50.4, 52.3, 59.9, 60.2; CH: 25.3, 57.6, 121.0, 125.2, 128.2, 132.0; C: 114.0, 149.8, 159.7, 164.2; [a]D25°c +30.6° (c=0.31 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 26 Dimetil-f3-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-iloxi)prop¡l1amina H3C^ N ^CH3 CxXrO A. {3-[2-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-iloxi]propil}-dimetilamina Se añadieron 2-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-4-cloroquinazolina (550 mg, 1.56 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 24, paso A), 3-dimetilaminopropanol (0.369 mL, 3.12 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (215.4 mg, 1.56 mmoles), a acetonitrilo anhidro (25 mL), y la mezcla se calentó bajo argón a 80°C durante 17 h. El sólido se filtró y se enjuagó con acetonitrilo y diclorometano, y el filtrado combinado se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 2%-5% /diclorometano, para dar {3-[2-(4-bencílpiperazin-1 -ilmetil)quinazolin-4-iloxi]propil}dimetilamina (324.9 mg, 50%): FABMS: m/z 420.0 (MH+); HRFABMS: m/z 420.2760 (MH+); Cale, para C25H34N5: m/z 420.2763; dH (CDCI3) 2.04 (2H, m, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 2,27 (6H, s, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.50 (2H, dd, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.56 (4H, bs, NCH2CH2N), 2.74 (4H, bs, NCH2CH2N), 3.52 (2H, s, CH2C6H5), 3.84 (2H, s, 3-CH2N), 4.62 (2H, dd, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 7.23 (2H, m, CH2C6H5), 7.28 (3H, m, CH2C6H5), 7.49 (1 H, ddd, H6), 7.77 (1 H, ddd, H7), 7.92 (1 H, dd, H4) y 8.12 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 45.6, 45.6; CH2: 27.2, 53.1 , 53.1 , 53.4, 53.4, 56.5, 63.2, 65.1 , 65.4; CH: 123.3, 126.4, 127.0, 127.7, 128.2, 128.2, 129.3, 129.3, 133.2; C: 115.2, 138.2, 151.3, 162.8, 166.7 y 2-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-3H-quínazolin-4-ona (94.5 mg, 18%).
B. Dimetil-f3-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-iloxi)propil1-amina Se disolvieron {3-[2-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-iloxi]propil}dímetilamina (269.5 mg, 0.64 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 26, paso A) y formiato de amonio (203 mg, 3.21 mmoles) en metanol (15 mL), y se le agregó Pd 10% /C (248 mg) bajo argón. La mezcla se calentó bajo argón a 87°C durante 1 h. El catalizador se separó por filtración a través de Celite® y esta se enjuagó con metanol. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 10% /díclorometano, para dar dimetil-[3-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-iloxi)propil]amina (148.4 mg, 70%): FABMS: m/z 330.2 (MH+); HRFABMS: m/z 330.229 (MH+). Cale, para C18H28N50: m/z 330.2294; dH (CDCI3) 2.04 (2H, m, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 2,26 (6H, s, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.32 (1 H, bs, NH), 2.48 (2H, dd, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.67 (4H, bs, NCH2CH2N), 2.96 (4H, m, NCH2CH2N), 3.82 (2H, s, 3-CH2N), 4.62 (2H, dd, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 7.49 (1 H, ddd, H6), 7.77 (1 H, ddd, H7), 7.92 (1 H, dd, H4) y 8.11 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 45.6, 45.6; CH2: 27.2, 46.0, 46.0, 54.6, 54.6, 56.5, 65.4, 65.7; CH: 123.4, 126.5, 127.7, 133.4; C: 115.2, 151.3, 162.7, 166.7.
EJEMPLO PREPARATIVO 27 2-Amino-N-metoxi-3-metilbutiramida A. Ester ter-butílico del ácido [1(S)-(-)-metoxicarbamoil-2- metilpropincarbámico Se disolvieron N-(ter-butoxicarbonil)-L(-)-valina (1 g, 4.58 mmoles), clorhidrato de metoxilamína (499.7 mg, 5.98 mmoles), clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.15 g, 5.98 mmoles), hidroxibenzotriazol (808.5 mg, 5.98 mmoles) y N-metilmorfolina (1.21 g, 1.316 mL, 11.91 mmoles) en DMF anhidra (20 mL), y la mezcla se agitó a 25°C durante 89 h. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 0.3%-3% /diclorometano, para dar el éster ter-butílico del ácido [1 (S)-(-)-metoxicarbamoíl-2-metilpropil]carbámico (857.7 mg, 76%): FABMS: m/z 247.4 (MH+); Encontrado: C, 54.03; H, 9.18; N, 11.38; CnH22N204 requiere: C, 53.64; H, 9.00; N, 11.37; dH (CDCI3) 0.96 (6H, d, CHCH(CH3)2), 1.43 (9H, s, NHCOOC(CH3)3), 2.05 (1 H, dq, CHCH(CH3)2), 3.76 (1 H, bs, NH), 3.76 (3H, s, CONHOCH3), 5.23 (1 H, m, CHCH(CH3)2) y 9.61 ppm (1 H, bs, NH); dc (CDCI3) CH3: 18.5, 19.2, 28.4, 28.4, 28.4, 57.8; CH: 30.8, 64.3; C: 80.4, 156.1 , 165.2, 169.2; [a]]D25°c -32.7° (c=1.02, MeOH).
B. 2(S)-(+)-Amino-N-metoxi-3-metilbutiramida VCH3 El éster ter-butílico del ácido [1(S)-(-)-metoxicarbamoil-2-metilpropil]carbámico (812 mg, 3.3 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 27, paso A), se disolvió en metanol (10 mL) y se le agregó ácido sulfúrico concentrado al 10% en 1 ,4-dioxano (v/v) (10 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 h. La reacción se diluyó con metanol y se le agregó resina BioRad® AG1 X8 (OH ) hasta que alcanzó un pH de 10. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm), usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar (S)-(+)-amino-N-metoxi-3-metilbutiramida (172.7 mg, 48%): FABMS: m/z 147.2 (MH+); Encontrado: C, 49.04; H, 9.39; N, 18.65; C6H14N2Q2 requiere; C, 49.30; H, 9.65; N, 19.16; dH (CDCI3) 0.87 (6H, d, CHCH(CH3)2), 0.98 (9H, s, NHCOOC(CH3)3), 1.40 (2H, bs, NH2), 2.29 (1 H, dq, CHCH(CH3)2), 3.25 (1 H, d, CHCH(CH3)2) y 3.78 (3H, s, CONHOCH3); dc (CDCI3) CH3: 16.2, 19.4, 64.5; CH: 31.0, 59.5; C: 171.5; [a]D25°c +39.5° (c=0.53, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 28 2(S)-(+)-Amino-N-etoxi-3-metilbutiramida A. Ester ter-butílico del ácido (1-etoxicarbamoil-2(S)-(-)- metilpropiQcarbámico Se disolvieron N-(ter-butoxicarbonil)-L(-)-valina (1 g, 4.58 mmoles), clorhidrato de etoxilamina (583.7 mg, 5.98 mmoles), clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.15 g, 5.98 mmoles), hidroxibenzotriazol (808.5 mg, 5.98 mmoles) y N-metilmorfolina (1.21 g, 1.316 mL, 11.91 mmoles), en DMF anhidra (20 mL), y la mezcla se agitó a 25°C durante 89 h. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 0.3%-3% /diclorometano, para dar el éster ter-butílico del ácido [1(S)-(-)-etoxicarbamoil-2-metilpropil]carbámico (934.1 mg, 78%): FABMS: m/z 261.3 (MH+); Encontrado: C, 55.83; H, 9.28; N, 10.78; C?2H24N204 requiere: C, 55.36; H, 9.29; N, 10.76; dH (CDCI3) 0.96 (6H, d, CHCH(CH3)2), 1 -27 (3H, t, OCH2CH3), 1.43 (9H, s, NHCOOC(CH3)3), 2.06 (1 H, dq, CHCH(CH3)2), 3.73 (1 H, t, NH), 3.95 (2H, q, CONHOCH2CH3), 5.18 (1 H, d, CHCH(CH3)2) y 9.32 ppm (1 H, bs, NH); dc (CDCI3) CH3: 13.5, 18.5, 19.2, 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 72.2; CH: 30.7, 57.9; C: 80.3, 156.1 , 169.2; [a]D25°c -35.9° (c=1.05, MeOH).
B. 2(S)-(+)-Amino-N-etoxi-3-metilbutiramida El éster ter-butílíco del ácido [1(S)-(-)-etoxicarbamoil-2-metilpropil]carbámico (894 mg, 3.4 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 28, paso A), se disolvió en metanol (10 mL) y se le agregó ácido sulfúrico concentrado al 10% en 1 ,4-dioxano (v/v) (10 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 h. La reacción se diluyó con metanol y se le agregó resina BioRad® AG1X8 (OH ) hasta que alcanzó un pH de 10. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 10% /diclorometano, para dar (S)-(+)-amino-N-etoxi-3-metilbutiramída (352 mg, 64%): FABMS: m/z 161.3 (MH+); Encontrado: C, 52.75; H, 9.84; N, 17.33; C7H16N202 requiere; C, 52.48; H, 10.07; N, 17.49; dH (CDCI3) 0.87 (6H, d, CHCH(CH3)2), 0.97 (9H, s, NHCOOC(CH3)3), 1.27 (3H, t, CONHOCH2CH3), 1.36 (2H, bs, NH2), 2.26 (1 H, dq, CHCH(CH3)2), 3.24 (1 H, d, CHCH(CH3)2), 3.97 (2H, q, CONHOCH2CH3) y 9.57 ppm (1 H, bs, NH); dc (CDCI3) CH3: 13.5, 16.3, 19.4, 64.5; CH2: 72.2; CH: 31.0, 59.5; C: 171.6; [a]D25°c +33.9° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 29 Acido 2(S)-(-)-fer-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico A. Acido 4-benciloxicarbonilamino-2(SH-)-ter-butoxicarbonilaminobutírico Usando el procedimiento descrito en la literatura para la conversión de ácido 2,4-diaminobutírico racémíco en ácido 4-benciloxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilaminobutírico racémico [A. D. Borthwick, S. J. Angier, A. J. Crame, A.M.Exall, T. M. Haley, G. J. Hart, A. M. Masón, A. M. K. Pennell y G. G. Weingarten, J. Med. Chem., 43(23), 4452-4464 (2000)], el ácido 2(S)-(-)-2,4-diaminobutírico (20.78 g, 108 mmoles) se convirtió a ácido 4-benciloxicarbonilamino-2(S)-(-)-ter-butoxicarbonilaminobutírico (17.07 g, 69%): FABMS: m/z 353.0 (MH+);dH (CDCI3) 1.43 (9H, s, COOC(CH3)3), 5.04/5.13 (2H, sistema AB, CH2C6H5) y 7.37 ppm (5H, m, CH2C6H5); dc (CDCI3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 33.4, 37.2, 67.1 ; CH: 50.9, 128.2, 128.2, 128.6, 128.6, 128.6; C: 80.5, 136.4, 156.0, 157.1 , 176.0; [a]D25°c -13.5° (c=0.51 , MeOH). El isómero (S)-(-) también se preparó, mediante un procedimiento alternativo [K. Vogler, R. O. Studer, P. Lanz, W. Lergier y E. Bohni, Helv. Chim. Acta, 48(5), 1161-1177 (1965)].
B. Acido 2(SH-)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilam¡nobutírico Se disolvieron ácido 4-benciloxicarbonilamino-2(S)-(-)-ter-butoxicarbonilaminobutírico (17 g, 48.2 mmoles) y formaldehído acuoso al 37% (9.03 mL, 115.8 mmoles) en metanol- agua destilada (1 :1 ) (260 mL). Se le agregó Pd 10% /C (húmedo; ~7g) bajo argón, y la mezcla se hidrogenó a 25°C y 3.5 kg/cm2 en un hidrogenador de Parr durante 74 h. El catalizador se separó por filtración a través de Celite® y esta se lavó con metanol- agua destilada (1 :1 ). El filtrado combinado se evaporó a sequedad para dar ácido 2(S)-(-)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutíríco (10.89 g, 92%): FABMS: m/z 247.0 (MH+); HRFABMS: m/z 247.1660 (MH+). Cale, para CnH^N^: m/z 247.1658; dH (CDCI3) 1.34 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.80 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 1.87 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.43 (6H, s, N(CH3)2), 2.68 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.79 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 3.74 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2) y 6.47 ppm (1 H, d, NH); dc (CDCI3) CH3: 28.3, 28.3, 28.3, 42.7, 42.7; CH2: 28.3, 56.2; CH: 53.9; C: 79.5, 155.8, 175.2; [a]D25°c -1.7° (c=0.30, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 30 Ester isobutílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-4- dimetilaminobutírico Se disolvieron ácido 2(S)-(-)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico (5 g, 20.3 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 29, paso B), N-metilmorfolina (2.26 g, 2.46 mL, 22.3 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (3.05 g, 2.9 mL, 22.3 mmoles), en THF anhidro (200 mL), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 h. Se le agregó hidróxido de amonio conc. (30%) (10 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el producto se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 1 % /diclorometano, para dar éster isobutílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamíno-4-dimetilaminobutírico (3.56 g, 58%): FABMS: m/z 303.1 (MH+); HRFABMS: m/z 303.2287 (MH+). Cale, para C15H31N204: m/z 303.2284; dH (CDCI3) 0.93 (6H, d, COOCH2CH(CH3)2), 1.42 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.83 (1 H, m, OCH2CH(CH3)2), 1 -92 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 1.97 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.22 (6H, s, N(CH3)2), 2.31 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.40 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 3.38 (2H, m, OCH2CH(CH3)2), 4.33 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2) y 5.90 ppm (1 H, m, NH); dc (CDCI3) 19.1 , 19.1 , 28.4, 28.4, 28.4, 45.4, 45.4; CH2: 29.5, 56.0, 71.3; CH: 27.8, 53.0; C: 79.6, 155.7, 172.8; [a]D25°c 0° (c=0.53, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 31 Ester isobutílico del ácido 2(S)-(+)-amino-4-dímetilaminobutírico El éster isobutílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico (1.6 g, 5.3 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 30) se disolvió en diclorometano anhidro (100 mL), y la solución se enfrió a 0°C bajo nitrógeno con agitación. A la solución agitada se le agregó en porciones triflato de estaño (II) (2.21 g, 5.3 mmoles), a 0°C. La mezcla se agitó entonces a 25°C durante 48 h. Una goma viscosa se separó y finalmente se solidificó. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (200 mL) y el extracto combinado se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 3% /diclorometano, para dar el éster isobutílico de ácido 2(S)-ter- butoxicarbonilamino-4-dimetílaminobutíríco sin reaccionar (410.5 mg, 26%) y el éster isobutílico de ácido 2(S)-(+)-amino-4-dimetilaminobutírico (77.1 mg, 7%). El éster isobutílico de ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico que no reaccionó (410.5 mg) se tomó en ácido sulfúrico concentrado al 10% (v/v) en dioxano (5 mL), y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. Se le agregó resina BioRad AG1 X8 (OH") hasta que alcanzó un pH de 8, y entonces la resina se separó por filtración y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x1.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar el éster isobutílico del ácido 2(S)-(+)-amino-4-dimetilaminobutírico (166.3 mg, 16%) (rendimiento total: 243.4 mg, 23%): LCMS: m/z 203.1 (MH+); HRFABMS: m/z 203.1756 (MH+). Cale, para C10H23N2?2: m/z 203.1760; dH (CDCI3) 0.99 (6H, d, COOCH2CH(CH3)2), 1.74 (1 H, m, COOCH2CH(CH3)2), 1.74 (2H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.00 (2H, m, NH2), 2.27 (6H, s, N(CH3)2), 2.41 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.47 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 3.58 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2) y 3.97 ppm (2H, m, COOCH2CH(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 19.5, 19.5, 45.9, 45.9; CH2: 32.9, 56.7, 71.4; CH: 28.2, 53.6; C: 176.6; [a]D25°c +2.90° (c=1.00, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 32 Ester metílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-4- dimetilaminobutírico El ácido 2(S)-(-)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutír¡co (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 29, paso B) se puede hacer reaccionar con diazometano, o trimetilsílíl-diazometano, en un disolvente inerte adecuado como THF, usando métodos muy conocidos para los expertos en la materia, para dar el éster metílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico.
EJEMPLO PREPARATIVO 33 Ester metílico del ácido 2(S)-amino-4-dimetilaminobutírico El éster metílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 32) se puede desproteger como se describe en el ejemplo preparativo 27, paso B, para dar el éster metílico del ácido 2(S)-amino-4-dimetilaminobutírico.
EJEMPLO PREPARATIVO 34 2(S)-ter-Butox¡carbonilamino-4-dimetilaminobutiramida El éster isobutílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico (1.5 g, 0.5 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 30) se disolvió en metanol anhidro (14 mL) y la solución se agitó y se enfrió a 0°C, y después se saturó con amoniaco anhidro durante 15 min. El recipiente se selló y se agitó a 25°C durante 243 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 10% /diclorometano, para dar 2(S)-ter-butoxicarbonílamino-4-dimetilaminobutiramida (599.5 mg, 49%): LCMS: m/z 246.1 (MH+); HRFABMS: m/z 246.1827 (MH+). Cale, para CpH24N303: m/z 246.1818; dH (CDCI3) 1.45 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.84 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 1.96 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.23 (6H, s, N(CH3)2), 2.40 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.48 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 4.23 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 5.23 (1 H, m, NH), 6.30 (1 H m , CONH2) y 7.40 ppm (1 H, m, CONH2); dc (CDCI3) CH3: 28.8, 28.8, 28.8, 45.6, 45.6; CH2: 29.9, 53.9, 57.0; CH: 53.9; C: 80.2, 156.0, 174.9.
EJEMPLO PREPARATIVO 35 2(S)-Amino-4-dimetilaminobutiramida La 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutiramida (570 mg, 2.3 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 34), se disolvió en diclorometano anhidro (40 mL) y la mezcla se enfrió a 0°C bajo nitrógeno con agitación. Se le agregó en porciones triflato de estaño (II) (969.1 mg, 2.3 mmoles), a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 66 h, durante las cuales se separó un sólido gomoso. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (200 mL) y el producto se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en metanol (2 mL) y se le agregó ácido sulfúrico concentrado al 10% (v/v) en dioxano (10 mL); la mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se le agregó resina BioRad AG1 X8 (OH") hasta que alcanzó un pH de 8. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol. El filtrado combinado se evaporó a sequedad para dar 2(S)-amino-4-dimetilaminobutiramida (38.7 mg, 11%): LCMS: m/z 146.1 (MH+).
EJEMPLO PREPARATIVO 36 Acido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-5-dimetilaminopentanoico Se disolvieron ácido 5-benciloxícarbonilamíno-2(S)-ter-butoxicarbonilaminopentanoico (20 g, 54.6 mmoles) y formaldehído acuoso al 37% (13.1 mL, 131 mmoles) en metanol-agua destilada (1 :1 ) (300 mL). Se le agregó en porciones Pd 10% /C (húmedo, ~7g), bajo argón, y la mezcla se hidrogenó a 25°C a 3.5 kg/cm2 en un hidrogenador de Parr durante 4 días. El catalizador se separó por filtración a través de Celite© y esta se lavó con metanol-agua destilada (1 :1 ). El filtrado combinado se evaporó a sequedad para dar ácido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminopentanoico (14.21 g, 100%): ESMS: m/z 261.0 (MH+); Encontrado: C, 55.15; H, 8.97: N, 10.38; C12H24N2?4 requiere: C, 55.36; H, 9.29; N, 10.96; dH (CDCI3) 1.40 (9H, s, COCC(CH3)3), 1.59 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) 1.77 (3H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.67 (6H, s, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.77 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2,90 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.06 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 5.68 ppm (1 H, d, NH); dc(CDCI3) CH3: 28.5, 28.5, 28.5, 42.7, 42.7; CH2: 21.0, 30.2, 57.9; CH: 54.5; C: 78.9, 155.5, 176.5; [a]D25°c +23.2° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 37 Ester isobutílico del ácido 2(S)-(+)-fer-butoxicarbonilamino-5- dimetilaminopentanoico Se disolvieron ácido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonílamino-4-dimetilaminopentanoico (7 g, 26.9 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 36), N-metilmorfolina (2.99 g, 3.25 mL, 29.6 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (4.04 g, 3.84 mL, 26.9 mmoles), en THF anhidro (270 mL), y la mezcla se agitó a -20°C durante 30 min. Se le agregó hidróxido de amonio conc. (30%) (13.5 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el producto se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar el éster isobutílíco del ácido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilamínopentanoico (6.48 g, 76%): FABMS: m/z 317.2 (MH+); HRFABMS: m/z 317.2437 (MH+). Cale, para C16H33N204: m/z 317.2440; dH (CDCI3) 0.93 (6H, d, COOCH2CH(CH3)2), 1.42 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.70-1.90 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.94 (1 H, d, COOCH2CH(CH3)2), 2.58 (6H, s, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.79 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.92 (2H, d, COOCH2CH(CH3)2), 4.26 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 5.52 ppm (1 H, d, NH); dc (CDCI3) CH3: 19.1 , 19.1 , 28.4, 28.4, 28.4, 43.7, 43.7; CH2: 21.4, 30.5, 57.8, 71.7; CH: 27.7, 52.7; C: 80.0, 155.8, 172.3; [a]D25°c +19.9° (c=0.52, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 38 Ester isobutílico del ácido 2(S)-amino-5-dimetilaminopentanoico El éster isobutílico del ácido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-5-dimetílaminopentanoico (1.0 g, 3.2 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 37) se disolvió en diclorometano anhidro (100 mL), y la mezcla se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Se le agregó en porciones triflato de estaño (II) (1.317 g, 3.2 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 25°C durante 23 h. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto combinado de diclorometano se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 10% /díclorometano para dar el éster metílico del ácido 2(S)-(+)-amíno-5-dimetilaminopentanoico (142.8 mg, 21 %): LCMS: m/z 217.1 (MH+); HRFABMS: m/z 217.1710 (MH+). Cale, para CHH25N2O2: m/z 217.1916; dH (CDCI3) 1.00 (6H, d, COOCH2CH(CH3)2), 1.62 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.77 (1 H, m , CHCjH2CH2CH2N(CH3)2), 1.98 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.28 (1 H, m, COOCH2CH(CH3)2), 2.31 (6H, s, N(CH3)2), 2.40 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.50 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 3.96 ppm (2H, m, COOCH2CH(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 18.4, 18.4, 44.2, 44.2; CH2: 23.2, 32.5, 59.3, 71.1 ; CH: 28.0, 54.0; C: 175.4; [a]D25°c +0.36° (c=0.88, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 39 Ester metílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-5- dimetilaminopentanoico Se puede hacer reaccionar ácido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminopentanoico (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 38) con diazometano o trimetilsilil-diazometano en un disolvente inerte adecuado como THF, usando los métodos conocidos para los expertos en la materia, para dar el éster metílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetílaminopentano¡co.
EJEMPLO PREPARATIVO 40 Ester metílico del ácido 2(S)-amino-5-dimetilaminopentanoico El éster metílico del ácido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-4-dimetílaminopentanoico (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 39) se puede desproteger como se describe en el ejemplo preparativo 27, paso B, para dar el éster metílico del ácido 2(S)-amino-4-dimetílaminopentanoico.
EJEMPLO PREPARATIVO 41 Ester ter-butílico del ácido f1-carbamoil-4(S)-(+)- dimetilaminobutillcarbámico A. Ester bencílico del ácido [4(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino- -carbamoilbutipcarbámico Se disolvieron ácido 5-benciloxicarbonilamino-2(S)-ter-butoxicarbonilaminopentanoico (10 g, 27.3 mmoles), N-metilmorfolina (3.04 g, 3.3 mL, 30.0 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (4.1 g, 3.89 mL, 30.0 mmoles) en THF anhidro (300 mL), y la mezcla se agitó a -20°C durante 15 min. Se le agregó hidróxido de amonio conc. (30%) (20 mL) y la mezcla se agitó de -20°C a 0°C durante 3 h, y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar el éster bencílico del ácido [4(S)-(+)-ter- butoxicarbonilamino-4-carbamoilbutil]carbámico (9.93 g, 100%): ESMS: m/z 366.2 (MH+); HRFABMS: m/z 366.2032 (MH+). Cale, para C18H28N3O5: m/z 366.2029; dH (d6-DMSO) 1.34 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.38 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 1.55 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 2.48 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 2.93 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 3.78 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 4.97 (2H, s, CH2C6H5), 6.68 (1 H, d, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 6.92 (1 H, d, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 7.20 (2H, m, CHzCeHg) y 7.32 ppm (3H, m, CH2CeH5); dc (de-DMSO) CH3: 29.2, 29.2, 29.2; CH2: 26.1 , 29.4, 65.1 ; CH: 53.8, 127.7, 127.7, 128.4, 128.4, 128.4; C: 77.9, 137.3, 155.3, 156.1 , 174.1 ; [a]D25°c +4.1 ° (c=0.52, MeOH).
B. Ester ter-butílico del ácido f1-carbamoil-4(S)-(+)-dimetilaminobutin-carbámico y Ester ter-butílico del ácido f4-dimetilamino-1 (S)-(-HhidroximetilcarbamoiDbutilcarbámico El éster bencílico del ácido [4(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-4-carbamoilbutil]carbámico (6 g, 16.4 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 41 , paso A) se disolvió en metanol (150 mL), y se le agregó agua destilada (50 mL) y formaldehído acuoso al 37% (3.19 mL, 39.4 mmoles). Se le agregó en porciones Pd 10% /C (húmedo, -3.5 g) bajo argón y la mezcla se hidrogenó a 25°C y 3.5 kg/cm2 en un hidrogenador de Parr durante 24 h. El catalizador se separó por filtración a través de Celite© y esta se lavó con metanol-agua destilada (1 :1 ). El filtrado combinado se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxído de amonio concentrado al 10% en metanol) 7% /diclorometano, para dar el éster ter- butílico del ácido [1-carbamoil-4(S)-(+)-dímetilaminobutil]carbámico (3.33 g, 78%): FABMS: m/z 260.2 (MH+); HRFABMS: m/z 260.1982 (MH+). Cale, para C12H26N3O3: m/z 260.1974; dH (CDCI3) 1.43 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.58 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.80 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.22 (6H, s, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.31 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.08 (H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 5.69 (1 H, bs, NH), 6.60 (1 H, bs, NH2) y 6.72 ppm (1 H, bs, NH2); dc (CDCI3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 23.5, 30.8, 58.9; CH: 53.8; C: 79.7, 156.2, 174.8; [a]D25°c +2.6° (c=0.50, MeOH); y éster ter-butílico del ácido [4-dimetilamino-1(S)-(-)-(hidroximetilcarbamoil)-butilcarbámico (466.5 mg, 10%): FABMS: m/z 290.2 (MH+); HRFABMS; m/z 290.2092 (MH+). Cale, para C14H28N403: m/z 290.2080; dH (CDCI3) 1.43 (3H, s, COOC(CH3)3), 1.60 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.77 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.81 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.24 (6H, s, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.30 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.42 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.09 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.78 (2H, m, CONHCH2OH), 6.49 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 7.92 ppm (1 H, bs, CONHCH2OH); dc (CDCI3) CH3: 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 23.2, 30.8, 58.6, 64.5; CH: 53.8; C: 79.8, 156.2, -174.0; [a]D25°c -6.2° (c=0.66, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 42 2(S)-(+)-Amino-5-dimetilaminopentanamida El éster ter-butílico del ácido [1-carbamoil-4(S)-(+)-dimetilaminobutiljcarbámico (3.12 g, 12.0 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 41 , paso B) se disolvió en metanol (15 mL) y se le agregó ácido sulfúrico concentrado al 10% (v/v) en dioxano (50 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante 3 h y después se diluyó con metanol. Se le agregó resina BioRad AG1X8 (OH ) hasta que alcanzó un pH de 8. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol, y el filtrado combinado se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (15x5cm) usando como eluente (hidróxído de amonio concentrado al 10% en metanol) 10% /diclorometano, para dar 2(S)-(+)-amino-5-dimetilaminopentanamida (592 mg, 31 %): LCMS: m/z 160.1 (MH+); HRFABMS: m/z 160.1457 (MH+). Cale, para C7H18N30: m/z 160.1450; dH (CDCI3) 1.70 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.70 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.83 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.47 (6H, s, N(CH3)2), 2.62 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 3.72 ppm (1H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 43.5, 43.5; CH2: 22.8, 33.0, 58.7; CH: 54.2; C: 176.8; [a]D25°c +4.07° (c=1.10, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 43 Acido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-6-dimetilaminohexanoico Se disolvieron 2-ter-butoxicarbonil-(S)-(+)-lisina (20 g, 81.2 mmoles) y formaldehído acuoso al 37% (19.5 mL, 19.5 mmoles) en agua destilada (300 mL). Se le agregó en porciones Pd 10% /C (húmedo, ~7g) bajo argón, y la mezcla se hidrogenó a 25°C y 3.5 kg/cm2 en un hidrogenador de Parr durante 4 días. El catalizador se separó por filtración a través de Celite® y esta se lavó con metanol-agua destilada (1 :1 ). El filtrado combinado se evaporó a sequedad para dar ácido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-6-dimetilaminohexanoico (22.53g, 100%): ESMS: m/z 275.0 (MH+); Encontrado: C, 55.08; H, 9.64; N, 9.69; C13H26N204 requiere: C, 56.91 ; H, 9.55; N, 10.21 ; dH (CDCI3) 1.32 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.42 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.44 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.70 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.79 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1 .90 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.68 (6H, s, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.80 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.88 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 4.08 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2) y 5.62 ppm (1 H, d, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 28.3, 28.3, 28.3; CH2: 22.2, 25.0, 32.8, 57.5; CH: 54.6; C: 78.7, 155.5, 177.2; [a]D25°c +18.5° (c=0.52, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 44 Ester metílico del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-6- dimetilaminohexanoico Se puede hacer reaccionar ácido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-6-dimetilaminohexanoico (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 43) con diazometano o trimetilsilil-diazometano en un disolvente inerte adecuado como THF, usando los métodos conocidos para los expertos en la materia, para dar el éster metílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonilamino-6-dimetilaminohexanoico.
EJEMPLO PREPARATIVO 45 Ester metílico del ácido 2-amino-6-dimetilaminohexanoico El éster metílico del ácido 2(S)-ter-butoxicarbonílamino-6-dimetilaminohexanoico (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 45), se puede desproteger como se describe en el ejemplo preparativo 27, paso B, para dar el éster metílico del ácido 2(S)-amino-6-dimetilaminohexanoico.
EJEMPLO PREPARATIVO 46 Ester ter-butílico del ácido f1(S)-(+)-carbamoil-5-dimetilaminopentin- carbámico Se disolvieron ácido 2(S)-(+)-ter-butoxicarbonilamino-6-dimetilaminohexanoico (10 g, 36.4 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 43), N-metilmorfolina (4.06 g, 4.41 mL, 40.1 mmoles) y cloroformiato de ¡sobutilo (5.48 g, 5.2 mL, 40.1 mmoles), en THF anhidro (370 mL) y la mezcla se agitó a -20°C durante 30 mín. Se le agregó hidróxido de amonio conc. (30%) (18.5 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el producto se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxído de amonio concentrado al 10% en metanol) 7% /diclorometano, para dar el éster ter-butílico del ácido [1(S)-(+)-carbamoil-5-dimetilamínopentil]carbámico (8.81 g, 88%): FABMS: m/z 274.2 (MH+); HRFABMS: m/z 274.2129 (MH+). Cale, para C13H28N303: m/z 274.2131 ; dH (CDCI3) 1 -43 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.43 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.58 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.67 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.84 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.32 (6H, s, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.42 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 4.13 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 5.45 ppm (1 H, d, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 5.84 (1 H, bs, CONH2) y 6.69 ppm (1 H, bs, CONH2); dc (CDCI3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 23.0, 26.4, 32.1 , 58.9; CH: 53.9; C; 80.0, 155.9, 174.8; [a]D25°c +2.2° (c=0.52, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 47 Amida del ácido 2(S)-(+)-amino-6-dimetilaminohexanoico El éster ter-butílico del ácido [1(S)-(+)-carbamoil-6-dimetilaminopentiljcarbámico (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 46) se puede desproteger como se describe en el ejemplo preparativo 27, paso B, para dar la amida del ácido 2(S)-amino-5-dimetilaminohexanoico.
EJEMPLO 1 N'-(2-{4 «-fbis-(4-Clorofenil)metippiperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-il)-N,N- dimetilpropano-1 ,3-diamina Método 1 Se disolvieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metilpíperazin-1-ilmetil}-4-cloroquinazolina (160 mg, 0.32 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8) y 3-dimetilaminopropilamina (65.7 mg, 0.0811 mL, 0.64 mmoles) en etanol 200 proof (10 mL) y la mezcla se calentó bajo argón a 80°C durante 21 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar la N'-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperaz¡n-1-ilmetil}quinazolin-4-il)-N,N-d¡metilpropano-1 ,3-diamina (126 mg, 70%): FABMS: m/z 563.4 (MH+); HRFABMS: m/z 563.2449 (MH+). Cale, para C31H37CI2N6: m/z 563.2457; Encontrado: C, 64.95; H, 6.51 ; Cl, 11.52; N, 14.39. C31H36CI2N6 requiere: C, 66.07; H, 6.44; Cl, 12.58; N, 14.91 ; dH (CDCI3) 1.84 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.38 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.46 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.60 (4H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.76 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.74 (4H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.20 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 7.23 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.32 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.38 (1 H, ddd, H6), 7.59 (1 H, dd, H5), 7.65 (1 H, ddd, H7), 7.78 (1 H, dd, H8) y 8.63 ppm (1H, bm, NH); dc (CDCI3) CH3: 45.6, 45.6; CH2: 24.7, 42.6, 51.9, 51.9, 53.7, 53.7, 60.0, 65.4; CH: 74.9, 120.9, 125.2, 128.3, 128.8, 128.8, 128.8, 128.8, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 132.0; C: 114.1 , 132.7, 132.7, 141.1 , 141.1 , 149.9, 159.8, 163.5.
Método 2 Se disolvieron N,N-dimetil-N'-(2-piperazin-1 -ilmetilquinazolin-4-il)propano-1 ,3-diamina (9 g, 27.4 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24), carbonato de potasio anhidro (3.79 g, 27.4 mmoles) y yoduro de potasio anhidro (4.55 g, 27.4 mmoles) en acetonítrilo anhidro (41 mL), y se le agregó una solución de cloruro de bís-(4-clorofenil)metilo (14.9 g, 54.8 mmoles) [preparado como se describe en: S. Younes, G. Bazíard-Mouysset, G. de Saqui-Sannes, J. L. Stigliani, M. Payard, R. Bonnafous y J. Tisne-Versaílles, Eur. J. Med. Chem., 28, 943-948 (1993)] en acetonitrilo anhidro (87 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante 117 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (45x8cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar la N'-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-il)-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (7.87 g, 51 %). Se disolvió N'-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-il)-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (1.72 g, 3.06 mmoles) en diclorometano anhidro (52 mL) y se le agregó a gotas HCl 4.0M en 1 ,4-dioxano (3.83 mL, 15.3 mmoles); la mezcla se agitó a 25°C durante 20 min. La solución se evaporó a sequedad y la sal clorhidrato se secó al vacío a 25°C durante 67 h (2.33 g): Encontrado: C, 50.97; H, 6.19; Cl, 25.57; N, 10.36 (C31H36CI2N6.4.5HCI.1.1C4H8?2). Se encontró que el compuesto tenía un % de T Residual a 2ug/mL de acuerdo con la prueba de proximidad de escintilación (SPA) de clasificación "A", y un valor de CE50 de acuerdo con la prueba de proliferación (MB468) de clasificación "A" (véanse las descripciones de las pruebas más abajo).
EJEMPLO 2 Ester metílico del ácido 2(S)-(-)-(2-{4-fbis-(4-clorofenil)metiHpiperazin-1- ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-3-metilbutírico Método 1 Se añadieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metilpiperazin-1 -ilmetíl}-4-cloroquinazolina (160 mg, 0.32 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8), clorhidrato del éster metílico de 2(S)-(+)-valina (107.8 mg, 0.64 mmoles) y trietilamina (195.2 mg, 0.268 mL, 1.92 mmoles) a 1 ,4-dioxano anhidro (10mL), y la suspensión se calentó bajo argón a 102°C durante 24 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 0.5% /diclorometano, para dar éster metílico del ácido 2(S)-(-)-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}quinazol¡n-4-ilamino)-3-metilbutírico (103.5 mg, 54%): FABMS: m/z 592.3 (MH+).
Método 2 Se añadieron éster metílico del ácido 2(S)-(+)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutírico (871.9 mg, 2.83 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 9), 1-(4,4'- diclorobenzohidril)piperazina (910 mg, 2.83 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 1 ) y carbonato de potasio anhidro (391.51 mg, 2.83 mmoles), a acetonitrilo anhidro (50 mL), y la mezcla se calentó bajo argón a 80°C durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y agua destilada. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio conc. en metanol) 2% /diclorometano, para dar éster metílico del ácido 2(S)-(-)-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetíl}quinazolin-4-¡lamino)-3-metilbutírico (1.53 g, 91 %): FABMS: m/z 592.4 (MH+); HRFABMS: m/z 592.2258 (MH+). Cale, para C32H36CI2N5?2: m/z 592.2246; Encontrado: C, 63.99; H, 5.64; Cl, 11.65; N, 11.71. C32H35Cl2N502 requiere: C, 64.86; H, 5.95; Cl, 11.97; N, 11.82; dH (CDCI3) 1.08 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 1.12 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 2.42 (1 H, m, NHCHCH(CH3)2), 2.50 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.80 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.82 (3H, s, COOCH3), 4.27 (2H, s, 2-CH2N), 5.15 (1 H, m, NHCHCH(CH3)2), 6.24 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 7.28 (4H, ddd, NCH(C6H4CI)2), 7.36 (4H, ddd, NCH(C6H4CI)2), 7.50 (4H, ddd, NCH(C6H4CI)2), 7.50 (1 H, ddd, H6), 7.76 (1 H, ddd, H7), 7.83 (1 H, dd, H5) y 7.89 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 18.5, 19.0, 58.4; CH2: 51.7, 51.7, 53.4, 53.4, 65.1 ; CH: 31.5, 52.2, 74.7, 120.5, 125.8, 128.7, 128.7, 128.7, 128.7, 128.7, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 132.7; C: 1 13.8, 132.8, 132.8, 141.0, 141.0, 150.1 , 159.1 , -163.1 , 173.1 ; [a]D25°C -19.6° (c=0.42, MeOH).
EJEMPLO 3 2-(2-{4-[bis-(4-Clorofenil)metinpiperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-3- metilbutiramida Se añadieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metilpiperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (160 mg, 0.32 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8), clorhidrato de 2(S)-(+)-valinamida (98 mg, 0.64 mmoles) y trietilamina (195.2 mg, 0.268 mL, 1.92 mmoles), a 1 ,4-dioxano anhidro (10 mL), y la suspensión se calentó bajo argón a 102°C durante 24 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 2% /diclorometano, para dar 2(SH-)-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1- ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida (77.7 mg, 42%): FABMS: m/z 577.3 (MH+); Encontrado: C, 63.25; H, 5.70; Cl, 12.77; N, 14.15. C3?H34CI2N60 requiere: C, 64.47; H, 5.93; Cl, 12.28; N, 14.55; dH (CDCI3) 1.07 (6H, d, NHCHCH(CH3)2), 2.40 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.65 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.66/3.78 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.18 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.72 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 5.70 (1 H, bs, CONH2), 6.43 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 6.99 (1 H, bs, CONH2), 7.27 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.30 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.43 (1 H, ddd, H6), 7.72 (1 H, ddd, H7), 7.78 (1 H, dd, H5) y 7.80 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 18.8, 19.6; CH2: 51.9, 51.9, 53.6, 53.6, 65.4; CH: 30.0, 59.6, 74.9, 120.8, 125.9, 128.5, 128.9, 128.9, 128.9, 128.9, 129.1 , 129.1 , 129.1 , 129.1 , 132.9; C: 113.6, 132.9, 132.9, 140.9, 140.9, 150.0, 159.5, 162.7, 174.1 ; [a]D25°c -12.5° (c=0.50, MeOH).
EJEMPLO 4 r2(S)-(-H4-fbis-(4-Clorofenil)metill-4-quinazolinillaminol-N-metoxi-3-metilbutanamida y (-)-f2-ff4-fbis-(4-Clorofenil)metin-4-quinazolininamino]- [2-[N-metoxi-3-metilbutanamidon-3-metil-butanamida (isómero 1) y (+)-[2- [[4-[bis-(4-Clorofenil)metil]-4-quinazolininam¡no]-[2-[N-metoxi-3- metilbutanamidon-3-metil-butanamida (isómero 2) Isómero 1 Isómero 2 Método 1 Se añadieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metilpiperazín-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (160 mg, 0.32 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8), (S)-(+)-amino-N-metoxi-3-metilbutiramida (94 mg, 0.64 mmoles) y trietilamina (195.2 mg, 0.268 mL, 1.92 mmoles) a 1 ,4-dioxano anhidro (10 mL), y la suspensión se calentó bajo argón y a reflujo a 102°C durante 24 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía, primero en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 1% /diclorometano, y los tres productos se purificaron después mediante TLC preparativa en placas de gel de sílice de 20x20cm, 250 µ, usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar, en orden de elución, [2(S)-(-)-[[4-[bis(4-clorofenil)metil]-4-quinazolinil]amino]-N-metoxi-3-metilbutanamida (16.7 mg, 9%): FABMS: m/z 607.6 (MH+); HRFABMS: m/z 607.2343 (MH+). Cale, para C32H37CI2N602: m./z 607.2355; dH (CDCI3) 1.08 (6H, d, NHCHCH(CH3)2), 2.47 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.75 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.68 (3H, s, NHOCH3), 3.65/3.76 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.24 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.24 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 6.39 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 7.25 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.31 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.38 (1 H, ddd, H6), 7.68 (1 H, ddd, H7), 7.73 (1 H, dd, H5) y 7.73 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 19.4/19.7, 19.4/19.7, 54.0; CH2: 51.4/51.9, 51.4/51.9, 53.7/54.0, 53.7/54.0, 65.2; CH: 29.0, 58.8/63.9, 74.7, 120.9, 126.0, 128.3, 128.9, 128.9, 128.9, 128.9, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 133.0; C: 113.4, 133.1 , 133.1 , 140.7, 140.7, 150.0, 159.6, 162.2; [a]D25°c -23.2° (c=0.44, MeOH), después (-)-[2-[[4-[bis-(4-clorofenil)metil]-4-quinazolinil]amino]-[2-[N-metoxi-3-metilbutanamido]]-3-metil-butanamida (isómero 1 ) (20.2 mg, 9%): FABMS: m/z 706.4 (MH+); HRFABMS: m/z 706.3028 (MH+). Cale: para C37H46CI2N703: m/z 706.3039; dH (CDCI3) 0.80 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 0.89 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 1.01 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 1.05 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 2.48 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.69 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.73 (3H, s, NHOCH3), 3.71/3.79 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.03 (1H, d, NHCHCH(CH3)2), 4.22 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.73 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 6.23 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 7.24 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.32 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.42 (1 H, ddd, H6), 7.71 (1 H, ddd, H7), 7.76 (1 H, dd, H5) y 8.03 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 18.5/18.8, 19.3/19.5, 56.7; CH2: 51.6, 51.6, 53.7, 53.7, 65.2; CH: 30.1/30.7, 60.1/64.4, 74.8, 120.6, 126.9, 128.7, 128.8, 128.8, 128.8, 128.8, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 133.0; C: 113.4, 132.9, 132.9, 140.9, 140.9, 150.1 , 159.4, 162.3, 172.2; [a]D25°c -37.6° (c=0.55, MeOH), y finalmente (+)-[2-[[4-[bis-(4-clorofenil)metil]-4-quinazolinil]am¡no]-[2-[N-metoxi-3-metilbutanam¡do]]-3-metil-butanamida (isómero 2) (44.2 mg, 19%): FABMS: m/z 706.4 (MH+); HRFABMS: m/z 706.3026 (MH+). Cale, para C37H46CI2N703: m/z 706.3039; dH (CDCI3) 0.96 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 0.92 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 1.01 (6H, d, NHCHCH(CH3)2), 2.45 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.68 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.52 (3H, s, NHOCH3), 3.66/3.88 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.12 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 4.22 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.69 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 6.38 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 7.23 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.31 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.38 (1 H, ddd, H6), 7.68 (1 H, ddd, H7), 7.72 (1 H, dd, H5) y 7.79 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 18.6/18.8, 19.5, 56.9; CH2: 51.5, 51.5, 53.6, 53.6, 65.3; CH: 30.2/30.9, 60.3/64.0, 74.7, 126.0, 127.0, 128.5, 128.9, 128.9, 128.9, 128.9, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 132.9; C: 113.4, 133.8, 133.8, 140.8, 140.8, 149.9, 159.5, 162.4, 172.6; [a]D25°c +18.7° (c=0.53, MeOH).
Método 2 Se añadieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metilpiperazin-1-ilmetil}-4-cloroquinazolina (160 mg, 0.32 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8), (S)-(+)-amino-N-metoxi-3-metilbutiramida (47 mg, 0.32 mmoles) y trietilamina (97.6 mg, 0.134 mL, 0.96 mmoles), a 1 ,4-dioxano anhidro (10 mL), y la suspensión se calentó bajo argón a 102°C durante 24 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa en placas de gel de sílice de 20x20cm, 250µ, usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) /5% diclorometano, para dar [2(S)-(-)-[[4-[bis(4-clorofenil)metil]-4-quinazolinil]amino]-N-metoxi-3-metílbutanamida (42.1 mg, 22%).
EJEMPLO 5 f2(S)-(-)-fr4-rbis-(4-Clorofenil)met¡n-4-quinazolinil1amino1-N-etoxi-3-metil- (2S)-butanamida y (-)-f2-[[4-[bis-(4-Clorofenil)met¡p-4-quinazolinil1aminol- f2-rN-etoxi-3-metilbutanamidon-3-metil-butanamida (isómero 1) y (+)-f2- f[4-rbis-(4-Clorofenil)metin-4-quinazolin¡namino1-[2-íN-etoxi-3- metilbutanamidoll-3-metil-butanamida (isómero 2) Isómero 1 Isómero 2 Se añadieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metilpiperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (160 mg, 0.32 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8), (S)-(+)-amino-N-etoxi-3-metilbutiramida (103 mg, 0.64 mmoles) y trietilamina (195.2 mg, 0.268 mL, 1.92 mmoles), a 1 ,4-dioxano anhidro (10 ml), y la suspensión se calentó bajo argón a 102°C durante 24 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se tomó en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa en placas de gel de sílice de 20x20cm, 250µ, usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar [2(S)-(-)-[[4-[bis(4-clorofenil)metil]-4-quinazolinil]amino]-N-etoxí-3-metilbutanamída (45.2 mg, 23%): FABMS: m/z 621.8 (MH+); HRFABMS: m/z 621.2523 (MH+). Cale, para C33H39CI2N602: m/z 621.2512; dH (CDCI3) 1 -04 (6H, d, NHCHCH(CH3)2), 1.23 (3H, dd, NHOCH2CH3), 2.44 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.71 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.64/3.74 (2H, sistema AB, 2CH2N), 3.92 (3H, m, NHOCH2CH3), 4.21 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.28 (1 H, dd, NHCHCH(CH3)2), 6.48 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 7.23 (4H, d, NCH(C6H4Cl)2), 7.29 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.33 (1 H, ddd, H6), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.68 (1 H, dd, H5) y 7.72 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 13.7, 19.4, 19.7; CH2: 65.3, 51.5, 51.5, 53.9, 53.9, 71.7; CH: 29.1 , 58.8, 74.8, 121.0, 125.9, 128.5, 128.9, 128.9, 128.9, 128.9, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 133.0; C: 113.4, 132.9, 132.9, 140.8, 140.8, 149.8, 159.6, 1262.2; [a]D25°c -43.6° (c=0.52, MeOH), después (-)-[2-[[4-[bis-(4-clorofenil)metil]-4-quínazolinil]amino]-[2-[N-etoxi-3-metílbutanamido]]-3-metil-butanamida (isómero 1 ) (17.8 mg, 8%): FABMS: m/z 720.8 (MH+); HRFABMS: m/z 720.3207 (MH+). Cale, para C38H48CI2N703: m/z 720.3196; dH (CDCI3) 0.78 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 0.87 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 0.97 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 1.01 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 1.23/1.24 (3H, dd, NHOCH2CH3), 2.43 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.67 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.69/3.77 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 3.92 (2H, m, NHOCH2CH3), 4.03 (1 H, dd, NHCHCH(CH3)2), 4.20 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.74 (1 H, dd, NHCHCH(CH3)2), 6.32 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 7.20 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.31 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.40 (1 H, ddd, H6), 7.69 (1 H, ddd, H7), 7.74 (1 H, dd, H5) y 7.80 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 13.5, 18.6/18.9, 19.3/19.5; CH2: 51.6, 51.6, 53.7, 53.7, 65.3, 72.3; CH: 28.9/29.4/30.2/30.7, 56.8/60.1 , 74.8, 120.7, 126.0, 128.6, 128.9, 128.9, 128.9, 128.9, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2; C: 113.4, 132.8, 132.8, 141.0, 141.0, 150.1 , 159.5, 162.3, 172.3; [a]D25°c -33.1 ° (c=0.53, MeOH), y finalmente (+)-[2-[[4-[bis-(4-clorofenil)metil]-4-quinazolinil]amino]-[2-[N-etoxi-3-metilbutanamido]]-3-metil-butanamída (isómero 2) (25.1 mg, 11 %): FABMS: m/z 720.7 (MH+); HRFABMS: m/z 720.3204 (MH+). Cale, para C38H48CI2N703: m/z 720.3196; dH (CDCI3) 0.92 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 0.95 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 0.98 (6H, d, NHCHCH(CH3)2), 2.42 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.67 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.63 (2H, sistema AB, m, 2-CH2N), 3.82 (2H, m, NHOCH2CH3), 4.10 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 4.19 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.67 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 6.38 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 7.22 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.30 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.39 (1 H, ddd, H6), 7.67 (1 H, ddd, H7), 7.76 (1 H, dd, H5) y 7.80 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 13.3, 18.5/18.9, 19.5; CH2: 51.5, 51.5, 53.6, 53.6, 65.3, 71.9; CH: 29.4/29.9/30.7, 57.0/60.4, 74.8, 120.8, 126.0, 128.5, 128.8, 128.8, 128.8, 128.8, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 132.9; C: 1 13.4, 132.9, 132.9, 140.8, 150.0, 159.6, 168.5, 172.7; [a]D25°c +14.6° (c=0.45, MeOH).
EJEMPLO 6 3-Metil-2(S)-(-)-[2-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4- ilaminolbutiramida Se añadieron 2(S)-(-)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida (500 mg, 1.71 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 12), 1-N-fenilpiperazina (277.1 mg, 1.71 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (259.6 mg, 1.88 mmoles) a acetonitrilo anhidro (50 ml), y la mezcla se calentó bajo argón a 80°C durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 3% /diclorometano, para dar la 3-metil-2(S)-(-)-[2-(4-fenílpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]butiramida (536 mg, 75%): FABMS: m/z 419.2 (MH+); HRFABMS: m/z 419.2561 (MH+). Cale, para C24H3?N60: m/z 419.2559; dH (CDCI3) 1.04 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 1.06 (3H, d, NHCHCH(CH3)2), 2.38 (1 H, m, NHCHCH(CH3)2), 2.63 (1 H, bs, NH), 2.78 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.20 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.70/3.80 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.73 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 5.97 (1 H, bs, CONH2), 6.68 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 6.83 (1 H, dd, NC6H5), 6.92 (2H, d, NC6H5), 7.12 (1 H, bs, CONH2), 7.24 (2H, dd, NC6H5), 7.39 (1 H, ddd, H6), 7.69 (1 H, ddd, H7) y 7.81 ppm (2H, dd, H5 y H8); dc (CDCI3) CH3: 18.9, 19.5; CH2: 49.1 , 49.1 , 53.4, 53.4, 65.6; CH: 30.0, 59.8, 1 16.1 , 116.1 , 119.8, 121.0, 125.9, 128.4, 129.2, 129.2, 132.9; C: 113.6, 149.9, 151.3, 159.6, 162.6, 174.5; [a]D25°c -11.3° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO 7 2(S)-(-)-f2-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]-3- metilbutiramida Se añadieron 2(S)-(-)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida (500 mg, 1.71 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 12), 1-N-bencilpiperazina (301 mg, 0.297 mL, 1.71 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (259.6 mg, 1.88 mmoles) a acetonitrilo anhidro (50 ml), y la mezcla se calentó bajo argón a 80°C durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 2% /diclorometano, para dar 3-metil-2(S)-(-)-[2-(4-fenílpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]butiramida (517.1 mg, 70%): FABMS: m/z 433.3 (MH+); HRFABMS: m/z 433.2720 (MH+). Cale, para C25H33N60: m/z 433.2716; dH (CDCI3) 1.07 (6H, d, NHCHCH(CH3)2), 2.42 (1 H, m, NHCHCH(CH3)2), 2.49 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.67 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.49 (2H, s, NCH2C6H5), 3.67/3.77 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.74 (1 H, dd, NHCHCH(CH3)2), 5.73 (1 H, bs, CONH2), 6.50 (1 H, d, NHCHCH(CH3)2), 7.24 (2H, m, NCH2C6H5), 7.29 (3H, m, NCH2C6H5), 7.39 (1 H, ddd, H6), 7.68 (1 H, ddd, H7) y 7.77 ppm (2H, dd, H5 y H8); dc (CDCI3) CH3: 19.0, 19.5; CH2: 53.2, 53.2, 53.2, 53.2, 63.2, 65.4; CH: 30.1 , 59.7, 120.9, 125.8, 127.1 , 128.3, 128.3, 128.4, 129.3, 129.3132.8; CH: 1 13.6, 138.0, 150.0, 159.5, 162.8, 174.3; [a]D25°c -9.8° (c=0.50, MeOH).
EJEMPLO 8 (-)-3(R)-Metil-2(S)-f2-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino1- pentanamida Se añadieron (-)-2(S)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3(R)-metilpentanamida (500 mg, 1.63 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 13), 1-N-fenilpiperazina (264.4 mg, 0.249 mL, 1.63 mmoles), y carbonato de potasio anhidro (247.8 mg, 1.8 mmoles), a acetonítrilo anhidro (50 ml), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio; la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 1-2% /diclorometano, para dar (-)-3(R)-metil-2(S)-[2-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]pentanamida (414 mg, 59%): FABMS: m/z 433.3 (MH+); HRFABMS: m/z 433.2721 (MH+). Cale, para C25H33N60: m/z 433.2716; dH (CDCI3) 0.89 (3H, t, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 1 .02 (3H, d, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 1.24 (1 H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 1 .64 (1 H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 2.08 (1 H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 2.31 (2H, bs, CONH2), 2.77 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.23 (4H, m, N(CH2CjH2)N), 3.71/3.82 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.98 (1 H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 5.78 (1 H, bs, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 6.86 (1 H, m, NC6H5), 6.92 (2H, d, NC6H5), 7.23 (2H, d, NC6H5), 7.40 (1 H, ddd, H6), 7.69 (1 H, ddd, H7), 7.77 (1 H, dd, H5) y 7.84 ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 10.8, 15.6; CH2: 25.3, 48.7, 48.7, 53.3, 53.3, 65.6; CH: 36.2, 57.7, 116.1 , 116.1 , 120.0, 121.2, 126.0, 127.9, 129.2, 129.2, 132.9; C: 113.7, 149.7, 151.2, 159.8, 162.2, 175.0; [a]D25°c -13.3° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO 9 (-)-2(S)-(2-{4-rbis-(4-Clorofenil)metippiperazin-1-ilmetil}quinazolin-4- ilamino)-3(R)-metilpentanamida Se añadieron (-)-2(S)-(2-clorometílquinazol¡n-4-¡lamino)-3(R)-metilpentanamida (500 mg, 1.63 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 13), 1-(4,4'-díclorobenzohidril)piperazina (523.6 mg, 1 .63 mmoles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 1 ), y carbonato de potasio anhidro (247.8 mg, 1.8 mmoles), a acetonitrilo anhidro (50 ml), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio; la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 1% /diclorometano, para dar (-)-2(S)-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-3(R)-metilpentanamida (621.4 mg, 64%): ESMS: m/z 591.1 (MH+); HRFABMS: m/z 591.2401 (MH+). Cale, para C32H37CI2N60: m/z 591.2406; dH (CDCI3) 0.88 (3H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 1.02 (3H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 1.27 (1 H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 1.66 (1 H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 2.17 (1 H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 2.40 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.64 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.69/3.76 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.18 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.80 (1 H, m, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 5.31 (1 H, bs, CONH2), 5.79 (1 H, bs, NHCHCH(CH3)CH2CH3), 6.53 (1 H, bs, CONH2), 7.06-7.37 (8H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.40 (1 H, m, H6), 7.69 (1 H, m, H7), 7.69 (1 H, dd, H5) y 7.77ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 11.1 , 15.7; CH2: 25.4, 51.8, 51.8, 53.6, 53.6, 65.4; CH: 36.0, 58.4, 74.8, 120.9, 125.9, 128.4, 128.9, 128.9, 128.9, 128.9, 129.1 , 129.1 , 129.1 , 129.1 , 132.9; C: 113.6, 132.9, 132.9, 140.9, 140.9, 149.9, 159.4, 162.6; [a]D25°c -12.6° (c=0.52, MeOH).
EJEMPLO 10 Amida del ácido 2-(2-{4-fbis-(4-clorofenil)metillpiperazin-1- ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-4-metilpentanoico Se pueden hacer reaccionar (+)-2(S)-(2-clorometilquinazolin-4- ¡lamino)-3(R)-4-metilpentanamida (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 13), 1-(4,4'-diclorobenzohidril)piperazina (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 1 ), y carbonato de potasio anhidro, esencialmente bajo las mismas condiciones del ejemplo 9, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 11 (+)-N,N-Dimetil-N'-f2-{4-ffenil-(4-trifluorometoxifenil)met¡n-piperazin-1- ilmetil}quinazolin-4-¡npropano-1,3-diamina (isómero 1) y (-)-N,N-Dimetil- N'-f2-{4-rfenil-(4-trifluorometoxifenil)metil1-piperazin-1-ilmetil}quinazolin- 4-¡l]propano-1,3-diamina (isómero 2) Isómero 1 Isómero 2 Se añadieron N,N-dimetil-N'-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-il)propano-1 ,3-diamina (283.8 mg, 0.864 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24, paso C), cloruro de 4-trifluorometoxibenzohidrilo (510.3 mg, 1.73 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 5), carbonato de potasio anhidro (119.4 mg, 0.864 mmoles) y yoduro de potasio anhidro (143 mg, 0.864 mmoles), a acetonitrilo anhidro (4 ml), y la mezcla se agitó a 25°C durante 41 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo anhidro (2x20 ml). El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /díclorometano, para dar (±)-N,N-dimetil-N'-[2-{4-[fenil-(4-trifluorometoxifenil)metil]-piperazin-1 -ilmetil}quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamína (167.4 mg, 33%). El racemato (165 mg) se sometió a HPLC quiral en una columna Chiralpak® AD usando hexano:alcohol isopropílíco:dietilamina, 90:10:0.2, para dar, en orden de elución, (+)-N,N-dimetíl-N'-[2-{4-[fenil-(4-trifluorometoxifenil)-metil]-piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (Isómero 1 ) (71.7 mg, 14%): FABMS: m/z 579.4 (MH+); HRFABMS: m/z 579.3066 (MH+). Cale, para C32H38F3N60: m/z 579.3059; dH (CDCI3) 1.84 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.36 NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.47 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.57 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.77 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.73 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.75 (2H, s, 2-CH2N), 4.26 (1 H, s, NCH(C6H5)(C6H4OCF3)), 7.10 (2H, d, C6H4OCF3), 7.19 (1 H, dd, C6H5), 7.27 (2H, dd, C6H5), 7.38 (1 H, ddd, H6), 7.40 (2H, d, C6H4OCF3), 7.44 (2H, d, C6H5), 7.56 (1 H, dd, H5), 7.65 (1 H, ddd, H7), 7.78 (1 H, dd, H8) y 8.63 ppm (1 H, bs, NHCHCH(CH3)CH2CH3); dc (CDCI3) CH3: 45.6, 45.6; CH2: 24.7, 42.5, 51.9, 51.9, 53.8, 53.8, 59.9, 65.4; CH: 75.6, 120.9, 120.9, 120.9, 125.2, 1 27.1 , 128.0, 128.0, 128.3, 128.6, 128.6, 129.2, 129.2, 132.0; C: 114.1 , 114.1 , 141.8, 142.4, 148.0, 149.9, 159.8, 163.5; [a]D25°c +6.3° (c=0.34, MeOH); y (-)-N,N-dimetil-N'-[2-{4-[fenil-(4-trifluorometoxifenil)metil]-piperazin-1 -ilmetil}- quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (Isómero 2) (70.6 mg, 14%): FABMS: m/z 579.4 (MH+); HRFABMS: m/z 579.3066 (MH+). Cale, para C32H38F3N60: m/z 579.3059; dH (CDCI3) 1.84 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.36 NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.49 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.59 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.77 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.73 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.75 (2H, 2, 2-CH2N), 4.26 (1 H, s, NCH(C6H5)(C6H4OCF3)), 7.10 (2H, d, C6H4OCF3), 7.19 (1 H, dd, C6H5), 7.27 (2H, dd, C6H5), 7.38 (1 H, ddd, H6), 7.39 (2H, d, C6H4OCF3), 7.43 (2H, d, C6H5), 7.56 (1 H, dd, H5), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.78 (1 H, dd, H8) y 8.63 ppm (1 H, bs, NHCHCH(CH3)CH2CH3); dc (CDCI3) CH3: 45.5, 45.5; CH2: 24.7, 42.5, 51.9, 51.9, 53.8, 53.8, 59.9, 65.4; CH: 75.6, 120.9, 120.9, 120.9, 125.2, 127.1 , 128.0, 128.0, 128.3, 128.6, 128.6, 129.2, 129.2, 132.0; C: 114.1 , 114.1 , 141.8, 142.4, 148.0, 149.9, 159.8, 163.5; [a]D25°c -8.3° (c=0.32, MeOH). Se encontró que tanto el isómero 1 como el 2 tienen un % de T residual a 2 ug/mL con una clasificación de "B" de acuerdo con la prueba de proximidad de escintilación (SPA), y una clasificación de CE50 de acuerdo con la prueba de proliferación (MB468) de "A" (véanse las descripciones de las pruebas más abajo).
EJEMPLO 12 (+)-N'-(2-{4-[(5-Bromopiridin-2-il)-(315-diclorofenil)met¡npiperazin-1- ilmetil}quinazolin-4-il)-N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (isómero 1) y (-)- N'-(2-{4-r(5-Bromopiridin-2-il)-(3,5-diclorofenil)met¡npiperazin-1- ilmetil}quinazolin-4-il)-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (isómero 2) La N,N-dimetil-N'-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-il)propano-1 ,3-diamina (334 mg, 1.02 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24, paso C), se disolvió en acetonitrilo anhidro (4 ml) y se le agregó 5-bromo-2-[cloro-(3,5-diclorofenil)metíl]piridina (530.2 mg, 1.52 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 4, paso D) disuelta en acetonitrilo anhidro (6 ml). Se le agregó carbonato de potasio anhidro (154.8 mg, 1.12 mmoles) y yoduro de potasio anhidro (169.2 mg, 1.02 mmoles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 44 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo anhidro y diclorometano. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxído de amonio concentrado al 10% en metanol) 4% /diclorometano, para dar (±)-N'-(2-{4-[(5-bromopiridin-2-il)-(3,5-diclorofenil)metíl]piperazin-1-¡lmetil}qu¡nazolin-4-¡l)-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (295.6 mg, 45%): FABMS: m/z 642.1 (MH+). El racemato (395.6 mg) se sometió a HPLC quiral en una columna Chiralpak® AD usando hexano:alcohol isopropílico:dietilamina, 95:5:0.2, para dar, en orden de elución, (+)-N'-(2-{4-[(5-bromopiridin-2-il)-(3,5-diclorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-il)-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (Isómero 1 ) (142.5mg): FABMS: m/z 642.1 (MH+); HRFABMS: m/z 643.1530 (Isótopo MH+). Cale, para C31H36BrCI2N6: m/z 643.1541 ; dH (CDCI3) 1.83 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.36 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.50 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.57 (2H, m, NHCHzCHzCJiNÍCHs^), 2.77 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.73 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.75 (2H, s, 2-CH2N), 4.36 (1 H, s, NCH(C5H3BrN)(C6H3CI2)), 7.18 (1 H, dd, C6H3CI2), 7.35 (2H, d, C6H3CI2), 7.37 (1H, ddd, H6), 7.41 (1 H, dd, C5H3BrN), 7.56 (1 H, d, H6), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.76 (1 H, dd, H8), 7.76 (1 H, dd, C5H3BrN), 8.56 (1 H, d, C5H3BrN) y 8.62 ppm (1 H, bs, NHCH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 45.5, 45.5; CH2: 24.7, 42.5, 51.8, 51.8, 53.4, 53.4, 59.8, 65.2; CH: 76.4, 121.0, 123.7, 125.3, 126.7, 126.7, 127.7, 128.3, 132.1 , 139.6, 150.6; C: 114.1 , 119.4, 135.1 , 135.1 , 144.3, 149.8, 159.4, 159.8, 163.3; [a]D25°c +4.9° (c=0.33, MeOH), y (-)-N'-(2-{4-[(5-bromopiridin-2-il)-(3,5-diclorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}quinazolin-4-il)-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (Isómero 2) (148.4mg): FABMS: m/z 642.1 (MH+); HRFABMS: m/z 643.1530 (Isótopo MH+). Cale, para C3?H36BrCI2N6: m/z 643.1541 ; dH (CDCI3) 1.83 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.37 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.50 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.58 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.78 (4H, m, N(CH2CH2)N), 3.73 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.75 (2H, s, 2-CH2N), 4.36 (1 H, s, NCH(C5H3BrN)(C6H3CI2)), 7.17 (1H, dd, C6H3CI2), 7.33 (2H, d, C6H3CI2), 7.37 (1 H, ddd, H6), 7.42 (1 H, dd, C5H3BrN), 7.55 (1 H, d, H6), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.76 (1 H, dd, H8), 7.77 (1 H, dd, C5H3BrN), 8.56 (1 H, d, C5H3BrN) y 8.64 ppm (1 H, bs, NHCH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 45.6, 45.6; CH2: 24.7, 42.5, 51.8, 51.8, 53.4, 53.4, 59.9, 65.2; CH: 76.4, 120.9, 123.7, 125.3, 126.7, 126.7, 127.7, 128.3, 132.1 , 139.6, 150.6; C: 114.1 , 119.4, 135.1 , 135.1 , 144.3, 149.8, 159.4, 159.9, 163.3; [a]D25°c -2.7° (c=0.31 , MeOH), y (±)-N,-(2-{4-[(5-bromopiridín-2-il)-(3,5-d¡clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}-quinazolin-4-il)-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (80 mg).
EJEMPLO 13 (+)-N'-(2-f4-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzor5,61cicloheptaf1,2- b]piridin-11-il)piperazin-1-ilmetillquinazolin-4-il)-N,N-dimetilpropano-1,3- diamina (isómero 1) y (-)-N'-f2-r4-(3-Bromo-8-cloro-6.11-dihidro-5H-benzo[5,6]cicloheptaf1,2-blpiridin-11-il)piperazin-1-ilmet¡nquinazolin-4-il}- N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (isómero 2) Se disolvieron N,N-dimetíl-N'-(2-piperazin-1 -ilmetilquinazolin-4-il)propano-1 ,3-diamina (200 mg, 0.61 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24, paso C) y trietilamina (0.255 mL, 1.83 mmoles) diclorometano anhidro (2 ml), se le agregó y 3-bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridina (312.2 mg, 0.91 mmoles) (preparada del alcohol como se describe en el ejemplo preparativo 40 en US 5,719,148; 17 de febrero de 1998), disuelta en diclorometano anhidro (5 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 20 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se tomó en diclorometano (10 ml) y se le agregó hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol (10 ml). La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 6% /diclorometano, para dar (±)-N'-{2-[4-(3-bromo-8-cloro-6,11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-íl)piperaz¡n-1-ilmetil]qu¡nazolin-4-il}-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (260 mg, 67%): FABMS: m/z 634.2 (MH+). El racemato (255 mg) se sometió a HPLC quiral en una columna Chiralpak® AD usando hexano:alcohol isopropílico:dietilamina, 90:10:0.2, para dar, en orden de elución, (+)-N'-{2-[4-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il)piperazin-1-ilmetil]quinazolin-4-il}-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamína (118.4 mg, 46%): FABMS: m/z 634.3 (MH+); HRFABMS: m/z 636.2051 (MH+ pico de isótopo). Cale, para C32H38BrCIN7: m/z 636.2042; dH (CDCI3) 1.81 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.32 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.58 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.70 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.70 (2H, s, 2-CH2N), 4.34 (1 H, s, Hn •), 7.06 (2H, m, H7» y H9 •••), 7.18 (1 H, d, H5), 7.36 (1 H, ddd, H6), 7.54 (1 H, d, H9»), 7.54 (1 H, d, H4-), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.76 (1 H, dd, H8), 8.34 (1 H, d, H2 ) y 8.64 ppm (1 H, bs, NHCH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 45.5, 45.5; CH2: 24.6, 30.3, 30.7, 42.5, 51.7, 51.7, 53.7, 53.7, 59.9, 65.3; CH: 79.4, 120.9, 125.2, 126.1 , 128.3, 130.5, 132.1 , 132.5, 141.0, 146.9; C: 114.1 , 119.7, 133.8, 136.2, 136.8, 140.7, 149.8, 157.0, 159.8, 163.5; [a]D25°c +14.1 ° (c=0.39, MeOH), y (-)-N'-{2-[4-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il)-piperazin-1-ilmetil]qu¡nazolin-4-il}-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (124.5 mg, 49%): FABMS: m/z 634.3 (MH+); HRFABMS: m/z 636.2051 (MH+ pico de isótopo). Cale, para C32H38BrCIN7: m/z 636.2042; dH (CDCI3) 1.83 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.34 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.58 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.70 (2H, s, 2-CH2N), 3.73 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.34 (1 H, s, H? r ), 7.06 (2H, m, H7» y H9«), 7.18 (1 H, d, H5), 7.36 (1 H, ddd, H6), 7.54 (1 H, d, H9-), 7.54 (1 H, d, H4~), 7.63 (1 H, ddd, H7), 7.76 (1 H, dd, H8), 8.34 (1 H, d, H2 ) y 8.63 ppm (1 H, bs, NHCH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 45.5, 45.5; CH2: 24.6, 30.3, 30.7, 42.5, 51.7, 51.7, 53.7, 53.7, 59.8, 65.3; CH: 79.4, 120.9, 125.2, 126.1 , 128.2, 130.5, 132.1 , 132.5, 141.0, 146.9; C: 114.1 , 119.7, 133.8, 136.2, 136.8, 140.7, 149.8, 156.9, 159.8, 163.5; [a]D25°c -12.7° (c=0.38, MeOH).
EJEMPLO 14 N'-{2-r4-(10,11-Dihidro-5H-dibenzofa,dpiclohepten-5-il)piperazin-1- ilmetipquinazolin-4-il}-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina Se disolvieron N,N-dimetil-N'-(2-piperazin-1 -ilmetilquinazolin-4-il)propano-1 ,3-diamina (200 mg, 0.61 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24, paso C) y trietilamina (0.255 mL, 1.83 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml), y se le agregó 5-cloro-10,11 -dihidro- 5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (5-clorodibenzosuberano) (209 mg, 0.91 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 20 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar N'-{2-[4-(10,11-dihidro-5H-díbenzo[a,d]ciclohepten-5-¡l)piperazin-1-ilmetil]qu¡nazol¡n-4-il}-N,N-dimetílpropano-1 ,3-diamina (216.1 mg, 68%): FABMS: m/z 521.4 (MH+); HRFABMS: m/z 521.3392 (MH+). Cale, para C33H41N6: m/z 521.3393; dH (CDCI3) 1.93 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.40 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.43 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.70 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.77 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.75 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.75 (2H, s, 2-CH2N), 4.00 (1 H, s, H? r ), 7.00-7.20 (8H, m, Ar-H), 7.38 (1 H, ddd, H6), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.74 (1 H, dd, H5), 7.77 (1 H, dd, H8) y 8.57 ppm (1 H, bs, NHCH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 44.9, 44.9; CH2: 24.4, 31.8, 31.8, 41.2, 51.7, 51.7, 53.8, 53.8, 58.7, 65.0; CH: 79.1 , 121.4, 125.4, 125.4, 125.4, 127.6, 127.6, 128.1 , 130.7, 130.7, 130.8, 130.8, 132.2; C: 1 14.0, 139.4, 139.4, 139.7, 139.7, 149.7, 159.8, 162.9.
EJEMPLO 15 N1-r2-rr4-rbis-(4-Clorofenil)metin-2(SW2-metilpropil)-1-piperazin¡nmetin- 4-quinazolinil)-N3,N3-dimetil-1 ,3-propanodiamina Se añadieron N'-[2-{4-bencil-2(S)-(+)-ísobutilpiperazin-1 -ilmetil}-quinazolin-4-il]-N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (137.8 mg, 0.29 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 25, paso G) (20 mg, 0.052 mmoles), cloruro de bis-(4-clorofenil)metilo [preparado como se describe en: S. Younes, G. Baziard-Mouysset, G. de Saqui-Sannes, J. L. Stigliani, M. Payard, R. Bonnafous y J. Tisne-Versailles, Eur. J. Med. Chem., 28, 943-948 (1993)] (28.3 mg, 0.104 mmoles), carbonato de potasio anhidro (7.2 mg, 0.052 mmoles) y yoduro de potasio anhidro (8.6 mg, 0.052 mmoles), a acetonitrilo anhidro (2 ml) y diclorometano anhidro (0.5 ml), y la mezcla se agitó a 25°C durante 165 h. La mezcla se filtró y el sólido se enjuagó con acetonitrilo anhidro y díclorometano. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a TLC preparativa en una placa de gel de sílice de 250 µ (20x20cm), usando como eluente metanol al 30% en diclorometano, para dar N1-[2-[[4-[bis-(4-clorofenil)metil]-2(S)-(2-metilpropil)-1-piperazinil]metil]-4-quinazolinil)-N3,N3-dimetil-1 ,3-propanodiamina (2 mg, 6%): ESMS: m/z 619.4 (MH+).
EJEMPLO 16 [3-(2-{4-[bis-(4-Clorofenil)metillpiperazin-1-ilmetil}quinazolin-4- iloxQpropilldimetilamina Se añadieron dimetil-[3-(2-piperazin-1-ilmetilquinazolin-4-iloxi)propil]amina (140 mg, 0.425 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 26, paso B), cloruro de bis-(4-clorofenil)metilo [preparado como se describe en: S. Younes, G. Baziard-Mouysset, G. de Saqui-Sannes, J. L. Stigliani, M. Payard, R. Bonnafous y J. Tisne-Versailles, Eur. J. Med. Chem., 28, 943-948 (1993)] (231 mg, 0.85 mmoles), carbonato de potasio anhidro (58.7 mg, 0.425 mmoles), y yoduro de potasio anhidro (70.5 mg, 0.425 mmoles), a acetonitrilo anhidro (4 ml), y la mezcla se agitó a 25°C durante 20 h. La mezcla se filtró y el sólido se enjuagó con acetonitrilo anhidro. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 5%/diclorometano, para dar [3-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-iloxi)propil]dimetilamina (34.6 mg) y dimetil-[3-(2-piperazin-1 -ilmetilquinazolin-4-iloxí)propil]amina que no reaccionó (79.2 mg, 33%). Esta se recicló como se describe arriba usando un tiempo de reacción de solo 45 h, para dar un rendimiento total de [3-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}quinazol¡n-4-iloxi)propil]dimetílamina (92.9 mg, 57%): FABMS: m/z 564.3 (MH+); HRFABMS: m/z 564.2288 (MH+). Cale, para C3?H36CI2N50: m/z 564.2297; dH (CDCI3) 2.07 (2H, dt, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.29 (6H, s, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.46 (4H, bs, NCH2CH2N), 2.54 (2H, dd, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.73 (4H, bs, NCH2CH2N), 3.84 (2H, s, 2-CH2N), 4.21 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.62 (2H, dd, OCH2CH2CH2N(CH3)2), 7.23 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.30 (4H, d, NCH(C6H4CI)2), 7.50 (1 H, ddd, H6), 7.78 (1 H, ddd, H7), 7.91 (1 H, dd, H5) y 8.13ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 45.5, 45.5; CH2: 27.0, 51.8, 51.8, 53.6, 53.6, 56.5, 65.0, 65.3; CH: 74.8, 123.4, 126.5, 127.7, 128.8, 128.8, 128.8, 128.8, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 133.4; C: 115.2, 132.8, 132.8, 141.0, 141.0, 151.3, 162.7, 166.7. Se encontró que el compuesto tenía un % de T residual a 2ug/mL con clasificación de "D" de acuerdo con la prueba de proximidad de escintilación (SPA), y una clasificación de "D" de CE50 de acuerdo con la prueba de proliferación (véanse las descripciones de las pruebas más abajo).
EJEMPLO 17 Reacción de éster metílico del ácido 3-metil-2(S)-(-)-[2-(piperazin-1- ilmetil)quinazolin-4-ilamino1butírico con una colección de aldehidos / cetonas Véase el cuadro Una solución de reserva del éster metílico del ácido 3-metil-2(S)- (-)-[2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]butírico (1 mL, 0.0279 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 21 ) en THF, se añadió a los tubos de cuatro Bohdan Miniblocks de 24 tubos. Después se agregó una solución de reserva 1 M de cada uno de los aldehidos R^HO y cetonas (R2COR3) individuales en THF (0.1 mL, 0.1 mmoles), una a cada tubo. A cada tubo se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (18 mg, 0.0865 mmoles), seguido por más THF (0.5 ml). Los Miniblocks se sellaron y se agitaron a 25°C durante 20 h. Se agregó metanol (0.5 ml) a cada tubo. Se agregó resina MP-TsOH (~0.12g) a cada tubo y los bloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó tres veces con metanol, agitando durante 5 min cada vez, para remover los reactivos que no reaccionaron. Se agregó amoniaco en metanol (2N, 2 ml) a cada tubo y los bloques se volvieron a agitar a 25°C durante 20 min. Los filtrados de metanol se recogieron y la resina se agitó nuevamente con amoniaco en metanol (2N, 2 ml). Los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y cualquier muestra con una pureza <70% se purificó adicionalmente por LCMS preparativa. Los compuestos preparados que tenían una pureza >70% se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 18 Reacción de éster metílico del ácido 3-metil-2(S)-(-)-[2-(piperazin-1- ilmetil)quinazolin-4-ilamino1butírico con una colección de ácidos Véase el cuadro Una solución de reserva del éster metílico del ácido 3-metil-2(S)-(-)-[2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]butírico (1 mL, 0.0233 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 21 ) en THF, se añadió a los tubos de tres Bohdan Miniblocks de 24 tubos. Después se agregó a cada tubo resina PS-EDC (41 mg, 0.0583 mmoles), seguida por una solución de reserva de HOBT en THF (0.5 mL, 0.0350 mmoles). A cada tubo se le agregó una solución de reserva 1 M de cada ácido (0.03 mL, 0.0303 mmol), y los minibloques se sellaron y se agitaron a 25°C durante 21 h. A cada tubo se le agregó resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0699 mmoles), seguida por resina PS-Trisamina (6 equivalentes, 0.1398 mmoles), y los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó con THF (2x 1 mL), agitando durante 5 min cada vez. Los filtrados de cada tubo se combinaron y se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y los de pureza >70% se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 18-1 A 18-72 EJEMPLO 19 Reacción de éster metílico del ácido 3-metil-2(S)-(-)-f2-(piperazin-1- ilmetil)quinazolin-4-ilamino]butírico con una colección de cloruros de sulfonilo Véase el cuadro Una solución de reserva del éster metílico del ácido 3-metil-2(S)- (-)-[2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]butírico (1 mL, 0.0233 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 21 ) en THF, se añadió a los tubos de tres Bohdan Miniblocks de 24 tubos. Después se agregó a cada tubo resina PS-DIEA (3 eq, 0.0699 mmoles), seguida por una solución 1 M de cada cloruro de sulfonilo (R5SO2CI) (1.5 equivalentes, 0.0350 mmoles) en THF. Se agregó más THF (0.5 mL) a cada tubo y los minibloques se sellaron y se agitaron a 25°C durante 22 h. A cada tubo se le agregó resina PS-isocianato (3 eq, 0.0699 mmoles), seguida por resina PS-Trisamina (6 equivalentes, 0.14 mmoles), y los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó con THF (2x 1 mL). Los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y los de pureza >70% se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 19-1 A 19-76 EJEMPLO 20 Reacción de éster metílico del ácido 3-metil-2(S)-(-)-r2-(piperazin-1- ilmetil)quinazolin-4-ilamino1butírico con una colección de isocianatos Véase el cuadro Una solución de reserva del éster metílico del ácido 3-metil-2(S)-(-)-[2-(piperazin-1 -ilmetil)quinazolin-4-ilamino]butírico (1 mL, 0.0233 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 21 ) en THF, se añadió a los tubos de tres Bohdan Miniblocks de 24 tubos. Se agregó una solución de reserva 1M de cada isocianato (R6NCO) en THF (0.05 mL, 0.0466 mmoles) a cada tubo. A cada tubo se le agregó resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0699 mmoles), seguida por resina PS-Trisamina (6 equivalentes, 0.14 mmoles), y los minibloques se agitaron a 25°C durante 18 h. Los bloques se drenaron sobre resina MP-TsOH (4 equivalentes, 0.0932 mmoles) y las resinas PS-Trisamina se lavaron con THF. Los minibloques se agitaron 4 h a 25 °C y después se drenaron; la resina se lavó con diclorometano y los filtrados se desecharon. A cada tubo se le agregó amoniaco en metanol (2N, 2 mL) y los minibloques se agitaron 4 h a 25 °C. Los filtrados de metanol se recolectaron y la resina se agitó nuevamente con amoniaco en metanol (2N, 2 mL). Los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y los de pureza >70% se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 20-1 A 20-50 EJEMPLO 21 Reacción de 2(S)-(-)-f2-(piperazin-1 -ilmetil)quinazol¡n-4-ilaminol-3- metilbutiramida con una colección de aldehidos / cetonas Véase el cuadro Una solución de reserva de 2(S)-(-)-[2-(piperazin-1 - ilmetil)quinazolin-4-ilamino]-3-metilbutiramida (1 mL, 0.0277 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 22) en THF se agregó a los tubos en cinco Bohdan Miniblocks de 24 tubos. Entonces se agregó una solución de reserva 1 M de cada aldehido R^HO y cetona (R2COR3) individuales en THF (0.1 mL, 0.0997 mmoles), una a cada tubo. A cada tubo se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (18 mg, 0.0859 mmoles), seguido por más THF (0.5mL). Los minibloques se sellaron y se agitaron a 25°C durante 20 h. A cada tubo se le agregó metanol (0.5 mL) y resina MP-TsOH (-0.12g) y los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó tres veces con metanol, agitando durante 5 min cada vez, para remover los reactivos que no reaccionaron. A cada tubo se le agregó amoniaco en metanol (2N, 2mL) y los minibloques se agitaron nuevamente a 25°C durante 20 min. Los filtrados de metanol se recolectaron y la resina se agitó nuevamente con amoniaco en metanol (2N, 2 mL) como se describe arriba. Los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y cualquier muestra con pureza <70% se purificó adicionalmente por LCMS preparativa. Los compuestos preparados que eran >70% puros se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLO 21 Reacción de 2(S)-(-)-[2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino1-3- metilbutiramida con una colección de aldehidos / cetonas Véase el cuadro Una solución de reserva de 2(S)-(-)-[2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]-3-metilbutiramida (1 mL, 0.0277 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 22) en THF se agregó a los tubos en cinco Bohdan Miniblocks de 24 tubos. Entonces se agregó una solución de reserva 1 M de cada aldehido R-iCHO y cetona (R2COR3) individuales en THF (0.1 mL, 0.0997 mmoles), una a cada tubo. A cada tubo se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (18 mg, 0.0859 mmoles), seguido por más THF (0.5mL). Los minibloques se sellaron y se agitaron a 25°C durante 20 h. A cada tubo se le agregó metanol (0.5 mL) y resina MP-TsOH (-0.12g) y los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h.
Los tubos se drenaron y la resina se lavó tres veces con metanol, agitando durante 5 min cada vez, para remover los reactivos que no reaccionaron. A cada tubo se le agregó amoniaco en metanol (2N, 2mL) y los minibloques se agitaron nuevamente a 25°C durante 20 min. Los filtrados de metanol se recolectaron y la resina se agitó nuevamente con amoniaco en metanol (2N, 2 mL) como se describe arriba. Los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y cualquier muestra con pureza <70% se purificó adicionalmente por LCMS preparativa. Los compuestos preparados que eran >70% puros se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 21-1 A 21-97 EJEMPLO 22 Reacción DE 2(s)-(-)-f2-(piperazin-1-llmetil)quinazolin-4-ilamino1-3- metilbutlramida con una colección de ácidos Véase el cuadro Una solución de reserva de 2(S)-(-)-[2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]-3-metilbutiramida (1 mL, 0.0233 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 22) en THF, se agregó a los tubos de tres Bohdan Miniblocks de 24 tubos. A cada tubo se le agregó resina PS-EDC (41 mg, 0.0583 mmoles), seguida por una solución de reserva de HOBT en THF (0.5 mL, 0.0350 mmoles). Se agregaron a los tubos soluciones de reserva 1 M de cada ácido individual (R COOH) (0.03 mL, 0.0303 mmoles) y los minibloques se sellaron y se agitaron a 25°C durante 21 h. A cada tubo se le agregó resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0699 mmoles), seguida por resina PS-Trisamina (6 equivalentes, 0.14 mmoles), y los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó con THF (2x1 mL), agitando durante 5 min cada vez. Los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y las de pureza >70% se indican en el cuadro siguiente.
EJEMPLOS 22-1 A 22-71 EJEMPLO 23 Reacción de 2(S)-(-)-f2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-ilamino]-3- metilbutiramida con una colección de cloruro de sulfonilo Véase el cuadro Una solución de reserva de éster metílico del ácido 3-metil-2(S)-(-)-[2-(piperazin-1 -ilmetil)quinazolin-4-ilamino]butírico (1 mL, 0.0233 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 22) en THF, se agregó a los tubos de cuatro Bohdan Miniblocks de 24 tubos. A todos los tubos se les agregó resina PS-DIEA (3 equivalentes, 0.0699 mmoles), seguida por una solución 1 M de cada uno de los cloruros de sulfonilo (R5S02CI) (1.5 equivalentes, 0.0350 mmoles) en THF. A cada tubo se le agregó más THF (0.5 mL) y los minibloques se sellaron y se agitaron a 25°C durante 22 h. A cada tubo se le agregó resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0699 mmoles), seguida por resina PS-Trisamina (6 equivalentes, 0.14 mmoles), y los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó con THF (2x1 mL), agitando durante 5 min cada vez. Los filtrados de cada tubo se combinaron y se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y las de pureza >70% se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 23-1 A 23-77 EJEMPLO 24 Reacción de 2(S)-(-)-f2-(piperazin-1 -ilmetil)quinazolin-4-ilamino)-3- metilbutiramida con una colección de isocianatos Véase el cuadro Una solución de reserva de 2(S)-(-)-[2-(piperazin-1 -ilmetil)quinazolin-4-ilamino]-3-metilbutiramida (1 mL, 0.0233 mmol) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 22) en THF, se agregó a los tubos de tres Bohdan Miniblocks de 24 tubos. A cada tubo se le agregó una solución de reserva 1M de cada isocianato (R6NCO) en THF (0.05 mL, 0.0466 mmol). A cada tubo se le agregó resina PS-isocianato (3 eq, 0.0699 mmol), seguida por resina PS-Trisamina (6 eq, 0.14 mmol) y los minibloques se agitaron a 25°C durante 18 h. Los bloques se drenaron sobre resina MP-TsOH (4 eq, 0.0932 mmol) y la resina PS-Trisamina se lavó con THF. Los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h y después se drenaron y la resina se lavó con diclorometano; los filtrados se desecharon. A cada tubo se le agregó amoniaco en metanol (2N, 2 mL) y los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los filtrados de metanol se recolectaron y la resina se volvió a agitar con amoniaco en metanol (2N, 2mL). Los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y las de pureza >70% se indican en el siguiente cuadro. EJEMPLOS 24-1 a 24-49 EJEMPLO 25 Reacción de N,N-dimetil-N'-[2-(piperaz¡n-1-ilmetil)quinazolin-4-¡ppropano- 1,3-diamina con una colección de aldehidos /cetonas Véase el cuadro Una solución de reserva de N,N-dimetil-N'-[2-(piperazin-1 -ilmetil)quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (1 mL, 0.0273 mmoles) (preparada como se descpbe arriba en el ejemplo preparativo 24) en DCE, se añadió a los tubos de cuatro Bohdan Miniblocks de 24 tubos. Después se agregó una solución de reserva 1 M de cada uno de los aldehidos RiCHO y cetonas (R2COR3) individuales en THF (0.1 mL, 0.0983 mmoles), una a cada tubo. A cada tubo se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (18 mg, 0.0846 mmoles), seguido por más DCE (0.5 ml). Los minibloques se sellaron y se agitaron a 25°C durante 20 h. Se agregó metanol (0.5 ml) a cada tubo. Se agregó resina MP-TsOH (-0.12 g) a cada tubo y los bloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó tres veces con metanol, agitando durante 5 min cada vez, para remover los reactivos que no reaccionaron. Se agregó amoniaco en metanol (2N, 2 ml) a cada tubo y los minibloques se volvieron a agitar a 25°C durante 20 min. Los filtrados de metanol se recolectaron y la resina se agitó nuevamente con amoniaco en metanol (2N, 2 ml). Los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y cualquier muestra con una pureza <70% se purificó adicionalmente por LCMS preparativa. Los compuestos que tenían una pureza >70% se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 25-1 A 25-94 EJEMPLO 26 Reacción de N1N-Dimetil-N'-[2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4- inpropano-1,3-diamina con una colección de ácido Véase el cuadro Una solución de reserva de N,N-dimetil-N'-[2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (1 mL, 0.0233 mmol) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24) en DCE, se agregó a los tubos de tres Bohdan Miniblocks de 24 tubos. Después se agregó a cada tubo resina PS-EDC (41 mg, 0.0583 mmol), seguida por una solución de reserva de HOBT en THF (0.5 mL, 0.0350 mmol). A cada tubo se le agregó una solución de reserva 1 M de cada ácido individual (R4COOH) (0.03 mL, 0.0303 mmol), y los minibloques se sellaron y se agitaron a 25°C durante 21 h. A cada tubo se le agregó resina PS-isocianato (3 eq, 0.0699 mmol), seguida por resina PS-Trisamina (6 eq, 0.1398 mmol), y los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó con THF (2x 1 mL), agitando durante 5 min cada vez. Los filtrados de cada tubo se combinaron y se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y los de pureza >70% se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 26-1 A 26-70 EJEMPLO 27 Reacción de N,N-dimetil-N'-f2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-inpropano- 1,3-diamina con una colección de cloruros de sulfonilo Véase el cuadro Una solución de reserva de N,N-dimetil-N'-[2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (1 mL, 0.0233 mmol) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24) en acetonitrilo, se agregó a los tubos de cuatro Bohdan Miniblocks de 24 tubos. A cada tubo se le agregó resina PS-DIEA (x mg, 0.0699 mmol), seguida por una solución 1 M de cada cloruro de sulfonilo (R5SO2CI) (1.5 eq, 0.0350 mmol) en CH3CN. Se agregó más acetonitrilo (0.5 mL) a cada tubo y los minibloques se sellaron y se agitaron a 25°C durante 22 h. A cada tubo se le agregó resina PS-isocianato (3 eq, 0.0699 mmol), seguida por resina PS-Trisamina (6 eq, 0.14 mmol), y los minibloques se agitaron a 25°C durante 4 h. Los tubos se drenaron y la resina se lavó con acetonitrilo (2x 1 mL), agitando durante 5 min cada vez. Los filtrados de cada tubo se combinaron y se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y los de pureza >70% se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 27-1 A 27-75 EJEMPLO 28 Reacción de N,N-dimetil-N'-f2-(piperazin-1-ilmetil)quinazolin-4-illpropano- 1 ,3-diamina con una colección de isocianatos Véase el cuadro Una solución de reserva de 2(S)-[2-(piperazin-1 -ilmetil)quinazolin-4-ilamino]-3-metilbutiramida (1 mL, 0.0233 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 24) en DCE, se agregó a los tubos de tres Bohdan Miniblocks de 24 tubos. Se agregó una solución de reserva 1 M de cada isocianato (R6NCO) en THF (0.05 mL, 0.0466 mmoles) a cada tubo. A cada tubo se le agregó resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0699 mmoles), seguida por resina PS-Trisamina (6 equivalentes, 0.14 mmoles), y los minibloques se agitaron a 25°C durante 18 h. Los bloques se drenaron sobre resina MP-TsOH (4 equivalentes, 0.0932 mmoles) y las resinas PS-Trisamina se lavaron con DCE. Los minibloques se agitaron 4 h a 25 °C y después se drenaron; la resina se lavó con diclorometano y los filtrados se desecharon. A cada tubo se le agregó amoniaco en metanol (2N, 2 mL) y los minibloques se agitaron 4 h a 25 °C. Los filtrados de metanol se recolectaron y la resina se agitó nuevamente con amoniaco en metanol (2N, 2 mL). Los filtrados combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad durante la noche en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y los de pureza >70% se muestran en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 28-1 A 28-48 EJEMPLO 29 Reacción de 2-{4-rbis-(4-clorofenil)met¡npiperazin-1 -ilmetil}-4- cloroquinazolina con una colección de aminas primarias Véase el cuadro Una suspensión de resina PS-DMAP (28 mg, 0.04 mmoles para aminas primarias libres; 84 mg, 0.12 mmoles para clorhidratos de amina primaria) en 1 ,4-dioxano anhidro, se introdujo en los tubos de un bloque agitador de 96 cavidades que contenía 1 ,4-dioxano anhidro (1 ml) en cada tubo. Se agregó a cada tubo una solución de reserva de 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}-4-cloroquinazolina (1 mL, 0.02 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8) en 1 ,4-dioxano anhidro. Se agregó a cada tubo una solución de reserva 1 M de cada amina primaria individual (R7NH2) (30µL, 0.03mmoles) en THF. El bloque se selló y se calentó a 60°C durante 72 h. El bloque se dejó enfriar a 25°C y el volumen del disolvente en cada tubo se llevó a -2 ml en 1 ,4-dioxano anhidro cuando fue necesario. Se agregó a cada tubo resina PS-isocianato (81.6 mg, 0.12 mmoles) y el bloque se volvió a sellar y se agitó a 25°C durante 17 h. El disolvente se separó por filtración en frascos adecuados y la resina se lavó con THF (2 mL/cavidad). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y cualquier muestra con pureza <70% se purificó adicionalmente por LCMS preparativa. Cada muestra se disolvió en DMSO 60% /acetonitrilo (muestras >16.9 mg en 1.5 mL; muestras <16.98 mg en O.dmL), y 0.8 mL de cada una se inyectaron en la columna de HPLC preparativa (usando una columna Phenomenex Luna 5n C-18(2); 60x21.2mm; 5n mieras; vel. de flujo de 20 mL/min; gradiente de elución usando agua-acetonitrilo /ácido fórmico acuoso 1 %), y las fracciones que correspondían al peso molecular deseado del producto +/- 1 mu se recolectaron. Cuando la cantidad de material resultó >0.8 mL, se hicieron inyecciones múltiples de 0.8 ml para producir compuesto adicional. Los compuestos preparados que tenían una pureza >70% se indican en el siguiente cuadro. Los compuestos de los ejemplos 29-27 a 29-67 también se pueden preparar usando procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 29-1 a 29-26.
EJEMPLOS 29-1 A 29-67 EJEMPLO 30 Reacción de 2-{4-fbis-(4-clorofenil)met¡ppiperazin-1-ilmetil}-4- cloroquinazolina con una colección de aminas secundarias Véase el cuadro Una suspensión de resina PS-DMAP (28 mg, 0.04 mmoles para aminas primarias libres; 84 mg, 0.12 mmoles para clorhidratos de amina primaria) en 1 ,4-dioxano anhidro, se introdujo en los tubos de un bloque agitador de 96 cavidades que contenía 1 ,4-dioxano anhidro (1 ml) en cada tubo. Se agregó a cada tubo una solución de reserva de 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (1 mL, 0.02 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8) en 1 ,4-dioxano anhidro. Se agregó a cada tubo una solución de reserva 1 M de cada amina secundaria individual (R8NHR9) (30µL, 0.03 mmoles) en THF. El bloque se selló y se calentó a 60°C durante 72 h. El bloque se dejó enfriar a 25°C y el volumen del disolvente en cada tubo se llevó a ~2 ml con 1 ,4-dioxano anhidro cuando fue necesario. Se agregó a cada tubo resina PS-isocianato (81.6 mg, 0.12 mmoles) y el bloque se volvió a sellar y se agitó a 25°C durante 17 h. El disolvente se separó por filtración en frascos adecuados y la resina se lavó con THF (2 mL/cavidad). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad en un concentrador Speedvac. Las muestras resultantes se analizaron por LCMS y cualquier muestra con pureza <70% se purificó adicionalmente por LCMS preparativa. Cada muestra se disolvió en DMSO 60% /acetonitrilo, y 0.8 mL de cada una se inyectaron en la columna de HPLC preparativa (usando una columna Phenomenex Luna 5n C-18(2); 60x21.2mm; 5n mieras; vel. de flujo de 20 mL/min; gradiente de elución usando agua-acetonitrilo /ácido fórmico acuoso 1 %), y las fracciones que correspondían al peso molecular deseado del producto +/- 1 mu se recolectaron. Cuando la cantidad de material resultó >0.8 mL, se hicieron inyecciones múltiples de 0.8 ml para producir compuesto adicional. Los compuestos preparados que tenían una pureza >70% se indican en el siguiente cuadro. Los compuestos de los ejemplos 30-31 a 30-58 también se pueden preparar usando procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 30-1 a 30-30.
EJEMPLOS 30-1 A 30-58 EJEMPLO 31 Reacción de 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metillpiperazin-1-ilmetil}-4- cloroquinazolina con una colección de aminoalcoholes Véase el cuadro Una solución de reserva de 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (50 mg, 0.1 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8) en acetonitrilo anhidro (5 mL), se puede poner en los recipientes de un sintetizador en fase de solución Miniblock XT junto con carbonato de potasio anhidro (0.1 mmoles). Se añade una solución de reserva 1 M de cada aminoalcohol (0.2 mmoles) en acetonitrilo anhidro y el Miniblock se puede sellar y agitar a 80°C durante 24 h. El Miniblock se enfría a 25°C y el contenido de cada recipiente se puede evaporar a sequedad y se puede someter a cromatografía sobre gel de sílice usando como eluente (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) 0.5-5% /diclorometano para dar los productos indicados en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS 31-1 A 31-6 EJEMPLO 43 2(S)-(-)-2-(2-{4-fbis-(4-Clorofenil)metinpiperazin-1-ilmetil)quinazolin-4- ilamino)-4-dimetilaminobutiramida Se disolvieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (62.5 mg, 0.1 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8) y 2(S)-amino-4-dimetilaminobutiramida (38 mg, 0.2 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 35), en etanol 200 proof (6 mL), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C durante 22 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) 5% /diclorometano, para dar 2(S)-(-)-2-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-4-dimetilaminobutiramida (46.3 mg, 58%): ESMS: m/z 607.86 (MH+); HRFABMS: m/z 606.2499 (MH+). Cale, para C32H38CI2N7O: m/z 606.2515; dH (CDCI3) 2.02 (2H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.27 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.43 (6H, s, N(CH3)2), 2.48 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.57 (1 H, m, CHCH2CjH2N(CH3)2), 2.70 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.97 (1 H, m, NH), 3.68/3.80 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.22 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.92 (1H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 5.45 (1 H, bs, CONH2), 7.30 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.36 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.48 (1 H, m, H6), 7.68 ( 1 H, m, H5), 7.74 (1 H, m, H7), 7.86 (1 H, m, H8) y 9.48 ppm (1 H, bs, CONH2); dc (CDCI3) CH3: 45.7, 45.7; CH2: 26.9, 52.3, 52.3, 54.1 , 54.1 , 57.7, 65.8; CH: 55.3, 75.2, 121.6, 126.2, 128.8, 129.5, 129.5, 129.5, 129.5, 129.6, 129.6, 129.6, 129.6, 133.0; C: 114.5, 133.2, 133.2, 141.3, 141.3, 150.3, 160.0, 163.5, 174.9; [a]D25°c -2.68° (c=0.50, MeOH). Se encontró que el compuesto tenía un % de T residual, a 2ug/mL, de acuerdo con la prueba de proximidad de escintilación (SPA), de clasificación "C".
EJEMPLO 44 Ester etílico del ácido 2(S)-(+)-2-(2-f4-rbis-(4-clorofenil)met¡ppiperazin-1- ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-4-dimetilaminobutírico Se disolvieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (174.7 mg, 0.4 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8) y éster isobutílico del ácido 2(S)-(+)-amino-4-dimetilaminobutírico (142 mg, 0.8 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 31 ), en etanol 200 proof (6 mL), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C durante 40 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 3% /diclorometano, para dar el éster etílico del ácido 2(S)-(+)-2-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-¡lmetil}quinazolin-4-ilamino)-4-dimetilaminobutíríco (162 mg, 73%): ESMS: m/z 635.12 (MH+); HRFABMS: m/z 635.2679 (MH+). Cale, para C34H41CI2N6O2: m/z 635.2668; dH (CDCI3) 1.28 (3H, t, COOCH2CH3), 2.05 (2H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.22 (2H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.42 (6H, s, N(CH3)2), 2.48 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.72 (4H, m N(CH2CH2)N), 2.77 (1 H, m, NH), 3.77 (1 H, s, NCjH(C6H4CI)2), 4.18/4.27 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.91 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 7.27 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.37 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.48 (1 H, m, H6), 7.67 (1 H, m, H7), 7.72 (1 H, m, H5). 7.87 (1 H, m, H8) y 9.41 ppm (1 H, bs, CONH2); dc (CDCI3) CH3: 14.7, 45.9, 45.9; CH2: 27.4, 52.2, 52.2, 53.8, 53.8, 57.4, 65.6; CH: 55.5, 75.5, 121.6, 125.6, 128.7, 129.1 , 129.1 , 129.1 , 129.1 , 129.6, 129.6, 129.6, 129.6, 132.7; C: 114.3, 133.1 , 133.1 , 141.4, 141.5, 150.4, 159.8, 163.3, 173.1 ; [a]D25°c +2.77° (c=0.97, MeOH). Se encontró que el compuesto tenía un % de T residual, a 2ug/mL, de acuerdo con la prueba de proximidad de escintilación (SPA), de clasificación "C".
EJEMPLO 45 Ester isobutílico del ácido 2(S)-(-)-2-(2-{4-fbis-(4-clorofenil)metin- piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-5-dimetilaminopentanoico Se disolvieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]píperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (141.5 mg, 0.3 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8) y éster isobutílico del ácido 2(S)-(+)-amino-5-dimetílaminopentanoico (123 mg, 0.6 mmoles) (preparado como se describe arriba en el ejemplo preparativo 38) en etanol 200 proof (6 mL) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C durante 22 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 4% /diclorometano, para dar éster isobutílico del ácido 2(S)-(-)-2-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazín-1-ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-5-dímetilaminopentanoico (113.2 mg, 59%): ESMS: m/z 677.14 (MH+); HRFABMS: m/z 677.3142 (MH+). Cale, para C37H47CI2N602: m/z 677.3138; dH (CDCI3) 0.91 (6H, d, COOCH2CH(CH3)3), 1.72 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.94 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.08 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.20 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.20 (1 H, m, COOCH2CH(CH3)2), 2.32 (6H, s, N(CH3)2), 2.42 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.48 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.76 (4H, m N(CH2CH2)N), 3.74 (2H, s, COOCH2CH(CH3)2), 3.88/3.95 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.23 (1 H, m, NH), 4.88 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 7.28 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.37 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.47 (1 H, m, H6), 7.72 (1 H, m, H7) y 7.88 ppm (2H, m, H5 y H8); dc (CDCI3) CH3: 19.5, 19.5, 46.0, 46.0; CH2: 23.9, 30.6, 52.2, 52.2, 53.9, 53.9, 60.1 , 65.7, 71.6; CH: 28.2, 54.4, 75.2, 121.7, 125.6, 128.8, 129.1 , 129.1 , 129.1 , 129.1 , 129.6, 129.6, 129.6, 129.6, 132.7; C: 114.1 , 133.1 , 133.1 , 141.4, 141.5, 150.5, 159.8, 163.3, 173.5; [a]D25°c -11.48° (c=0.95, MeOH). Se encontró que el compuesto tenía un % de T residual, a 2ug/mL, de acuerdo con la prueba de proximidad de escintilación (SPA), de clasificación "D" (véanse las descripciones de las pruebas más abajo).
EJEMPLO 46 2(S)-(+)-2-(2-{4-[bis-(4-Clorofenil)met¡ppiperazin-1-ilmetil}quinazolin-4- ilamino)-5-dimetilaminopentanamida Se disolvieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (234.5 mg, 0.5 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8) y 2(S)-(+)-amino-5-dimetilaminopentanamida (150 mg, 1.0 mmol) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 42) en etanol 200 proof (6 mL), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C durante 22 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 4%-6% /diclorometano, para dar 2(S)-(+)-2-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-5-dimetilaminopentanamida (134.4 mg, 72%): ESMS: m/z 620.08 (MH+); HRFABMS: m/z 620.2678 (MH+). Cale, para C33H40CI2N7O: m/z 620.2671 ; dH (CDCI3) 1.72 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.89 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.11 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.30 (6H, s, N(CH3)2), 2.38 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.47 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.70 (4H, m N(CH2CH2)N), 3.70/3.80 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.23 (1H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.87 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 5.57 (1 H, m, NH), 7.28 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.34 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.48 (1 H, m, H6), 7.74 (1 H, m, H7) y 7.87 ppm (2H, m, H5 y H8); dc (CDCI3) CH3: 45.9, 45.9; CH2: 24.0, 30.7, 52.2, 52.2, 54.1 , 54.1 , 60.0, 65.8; CH: 54.4, 75.2, 121.8, 126.0, 128.8, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 129.5, 129.5, 129.5, 129.5, 133.1 ; C: 114.2, 133.2, 133.2, 141.3, 141.3, 150.4, 160.0, 163.3, 175.3; [a]D25°c +3.23° (c=0.96, MeOH). Se encontró que el compuesto tenía un % de T residual, a 2ug/mL, de acuerdo con la prueba de proximidad de escintilación (SPA), de clasificación "D" (véanse las descripciones de las pruebas más abajo).
EJEMPLO 47 2(S)-(+)-2-(2-{4-fbis-(4-Clorofenil)met¡npiperazin-1-ilmetil}quinazolin-4- ilamino)-6-dimetilaminohexanamida Se disolvieron 2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1 -ilmetil}-4-cloroquinazolina (200 mg, 0.5 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 8) y 2(S)-(+)-amino-6-dimetilaminohexanamida (139.2 mg, 1.0 mmoles) (preparada como se describe arriba en el ejemplo preparativo 47) en etanol 200 proof (10 mL), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C durante 40 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2.5cm) usando como eluente (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol) 6%-20% /diclorometano, para dar 2(S)-(+)-2-(2-{4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}quinazolin-4-ilamino)-6-dimetilamino- hexanamida (146.4 mg, 57%): ESMS: m/z 634.09 (MH+); HRFABMS: m/z 634.2838 (MH+). Cale, para C3 H42CI2N7O: m/z 634.2828; dH (CDCI3) 1.53 (4H, m, CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.93 (1 H, m, CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.08 (1 H, m, CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.22 (6H, s, N(CH3)2), 2.29 (1 H, m, CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.40 (1 H, m, CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.47 (4H, m, N(CH2CH2)N), 2.68 (4H, m N(CH2CH2)N), 3.68/3.79 (2H, sistema AB, 2-CH2N), 4.22 (1 H, s, NCH(C6H4CI)2), 4.97 (1 H, m, CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 5.73 (1 H, m, CONH2), 6.77 (1 H, m, CONH2), 7.28 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.36 (4H, m, NCH(C6H4CI)2), 7.43 (1 H, m, H6), 7.72 (1 H, m, H7), 7.84 (1 H, m, H5) y 7.88 ppm (1 H, m, H8); dc (CDCI3) CH3: 45.7, 45.7; CH2: 23.5, 27.5, 31.6, 52.2, 52.2, 54.0, 54.0, 59.3, 65.9, 75.2; CH: 54.1 , 121.5, 126.2, 128.7, 129.2, 129.2, 129.2, 129.2, 129.5, 129.5, 129.5, 129.5, 133.2; C: 114.0, 133.2, 133.2, 141.3, 141.3, 150.3, 159.6, 163.1 , 175.1 ; [a]D25 C +2.53° (c=1.09, MeOH). Se encontró que el compuesto tenía un % de T residual, a 2ug/mL, de acuerdo con la prueba de proximidad de escintilación (SPA), de clasificación "C" (véanse las descripciones de las pruebas más abajo).
Prueba de proliferación Esta prueba mide los efectos supresores de crecimiento de moléculas pequeñas en células con p53 mutante en comparación con una referencia p53 nula. Se usa calcein AM para medir la viabilidad celular. Las células (p53 nulas y mutantes) se cosechan y se depositan a 5000 células por pocilio en una placa de cultivo de tejido de 96 pocilios. El volumen de las células en el medio de crecimiento es de 100 µl. Se hacen entonces diluciones en serie (concentración 2x) de los compuestos, y se transfieren a la placa de las células. El volumen de los compuestos en el medio de crecimiento es de 100 µL. Esta dilución de compuesto con células da una dilución final 1x de compuesto (200 µL de volumen total). Después, las placas se incuban a 37 °C durante 72 horas. Después el medio se vacía y se añade calcein AM a la concentración adecuada y las placas se incuban en la oscuridad durante 15 minutos y se lee la fluorescencia. Se ha asignado una clasificación por letra que corresponde a los valores de CE50 (uM; MB468) de esta prueba, de la siguiente manera: a los compuestos que tienen valores de CE50 menores de 2 uM se les asigna la letra "A"; a los compuestos que tienen valores de CE50 de 2 uM a menos de 5 uM se les asigna la letra "B"; a los compuestos que tienen valores de CE50 de 4 uM a menos de 6 uM se les asigna la letra "C"; a los compuestos que tienen valores de CE50 de 6 uM o mayores se les asigna la letra "D". Esta clasificación de letras se ha usado en todos los cuadros de datos anteriores. Los valores CE50 específicos para algunos compuestos ilustrativos se dan en el siguiente cuadro 2.
CUADRO 2 Prueba de proximidad de escintilación (SPA) La mayoría de los mutantes oncogénicos de la proteína supresora de tumor p53 carecen de actividad de unión de ADN específica de secuencia a la temperatura fisiológica, debido a cambios conformacionales en el dominio de unión de ADN. Moléculas pequeñas y péptidos que se unen al dominio de unión de ADN de p53 estabilizan la conformación y restauran la actividad de unión de ADN para la proteína p53 mutante (Science 286, 2507-2510, 1999; PNAS, 99, 937-942, 2002). Usando el compuesto estándar marcado con 3H (que es el compuesto #1 de la presente invención marcado con 3H; el átomo de carbono * es el marcado; la estructura se muestra abajo), Compuesto estándar una molécula pequeña radiomarcada que se une a p53, y el dominio de unión de ADN de GST-p53 (aa 92-aa 312), los presentes autores han desarrollado una prueba de selección cuantitativa. La prueba se basa en la tecnología de proximidad de escintilación (SPA), desarrollada por Amersham Biosciences para medir interacciones moleculares. Brevemente, el complejo de GST-p53, 3H-estándar y cuentas de Glutathione-SPA (Amersham Biosciences), se incuban con agitación durante 1 h a temperatura ambiente en presencia de los compuestos novedosos por seleccionar. La señal se lee en un Microbeta. Se seleccionan los compuestos que tienen la capacidad de desplazar el 3H-compuesto estándar. Tales moléculas estabilizarán la conformación y restaurarán la actividad de unión de ADN para la proteína p53 mutante. Esta prueba se usó para determinar la capacidad de los compuestos de esta invención para restaurar la actividad de unión de ADN para p53 mutante, y los resultados de los compuestos seleccionados se dieron arriba en varios cuadros. Un valor bajo del "% de unión total residual a 2 ug/mL de fármaco" indica acción superior. Partiendo de esta prueba se ha asignado una clasificación de letras que corresponden al % de unión total (T) residual a 2 ug/mL de fármaco (es decir, el compuesto de la presente invención), de la siguiente manera: A los compuestos que tienen valores de % T residual de 0% a menos de 20% se les asignó la letra "A"; a los compuestos que tienen valores de % T residual de 20% a menos de 40% se les asignó la letra "B"; a los compuestos que tienen valores de % T residual de 40% a menos de 80% se les asignó la letra "C"; a los compuestos que tienen valores de % T residual de 80% o mayores se les asignó la letra "D". Los valores de % T residual exactos a 2 ug/mL para algunos compuestos ilustrativos se muestran abajo: Prueba de agar blando Este método determina la capacidad de las células para crecer en ausencia de adhesión, que es una característica de las líneas de células tumorigénicas. En esta prueba se evalúa la actividad antitumoral de moléculas pequeñas y los resultados se presentan en el cuadro 3. Células de tumor humano DLD1 que contienen p53 mutante se suspenden en medio de crecimiento que contiene 0.3% de agarosa y una concentración indicada de molécula pequeña. La solución se extiende sobre medio solidificado con 0.6% de agarosa que contiene la misma concentración de la molécula pequeña que la capa superior. Después de que la capa superior se solidifica, las placas se incuban durante 10-16 días a 37 °C bajo 5% de C02 para permitir el desarrollo de la colonia. Después de la incubación, las colonias se tíñen extendiendo sobre el agar una solución de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio; azul de tiazolilo; 91 mg/mL en PBS). Se cuentan las colonias para medir el crecimiento y la eficacia de la molécula pequeña.
CUADRO 3 Estudios antitumorales in vivo Modelo no desarrollado En este modelo la terapia se inició inmediatamente después de haber inoculado las células de tumor. A ratones sin pelo hembras de 5-6 semanas de edad se les inoculó 5x106 células de adenocarcinoma de colon humano DLD-1 el día 1 y se distribuyeron aleatoriamente el día 3. La dosificación de estos ratones se inició el día 4. Los grupos 1 a 4, con 10 ratones por grupo, recibieron por vía oral cada 12 horas: vehículo, SCH 529074 10 mpk, SCH 529074 30 mpk, y SCH 529074 50 mpk, respectivamente, durante 31 días. Todos los animales se monitorearon cuidadosamente por lo menos diariamente y cada tumor se midió dos veces a la semana. Más abajo se muestran las curvas del crecimiento de tumor (figura 1 ) y de la inhibición de crecimiento de tumor (figura 2).
Modelo desarrollado En este modelo el inicio de la terapia se demoró hasta que los tumores habían alcanzado un cierto volumen.
A ratones sin pelo hembras de 5-6 semanas de edad se les inoculó 5x106 células de adenocarcinoma de colon humano DLD-1 el día 1 y después se distribuyeron aleatoriamente el día 10. La dosificación de estos ratones se inició el día 10. Los grupos 1 a 5, con 10 ratones por grupo, recibieron por vía oral cada 12 horas: ningún tratamiento, vehículo, SCH 529074 10 mpk, SCH 529074 30 mpk, y SCH 529074 50 mpk, respectivamente, durante 26 días. Todos los animales se monitorearon cuidadosamente por lo menos diariamente y cada tumor se midió dos veces a la semana. Más abajo se muestran las curvas del crecimiento de tumor (figura 3) y de la inhibición de crecimiento de tumor (figura 4).
Potenciación de la supresión de tumor con temozolomida El hecho de que los compuestos de la presente invención potencian la actividad supresora de crecimiento de la temozolomida es ilustrado por el hecho de que los compuestos reducen la Cl50 de temozolomida en varias líneas de células. La prueba de proliferación usada es similar a la indicada anteriormente, y comprende los siguientes pasos generales: • La TMZ se diluye 2 veces en medio completo. • Las células se cosechan y colocan en cada pocilio con TMZ diluida; la concentración celular es de 5000 células por pocilio en medio completo. • Se agrega entonces la concentración adecuada de los compuestos de la presente invención a cada pocilio en combinación con TMZ diluida. • Las placas se incuban a 37 °C durante 72 h. • El medio se decanta y se agregan 50 µL por pocilio de Calcein AM (10 uM); después, la placa se lee en la lectora de placa fluorescente. Los resultados se muestran el siguiente cuadro.
CUADRO 4 Los datos del cuadro anterior muestran que los compuestos de la presente invención aumentan la sensibilidad de las células pancreáticas a la temozolomida. El grado de aumento se puede cuantifícar como se muestra en la figura 5. Los expertos en la materia apreciarán que se pueden hacer cambios a las modalidades anteriormente descritas sin apartarse del amplio concepto inventivo de la misma. Por lo tanto, se entiende que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, sino que cubre las modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención definida por las reivindicaciones anexas.

Claims (76)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula
Fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (i) m es de 0 a 2; (ií) X es OR5 o N(R6)2; (iii) R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; (iv) cada R3 es independientemente alquilo; (v) R4 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, R7-(C=O)-, R8-(S(O)2)- y -(C=0)-NR9R10-, en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados, puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril- (0=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquílamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alqu¡l-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH- aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O>-NH-I alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=O)-NH-, aril-O-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril— S(0)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=0)-O-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando los sustituyentes cicloalquílo y arilo anteriormente mencionados contienen dos porciones sobre el mismo carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco; en donde opcionalmente cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilendioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinilo-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=OK aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alqu¡l-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=OH(alquil)-N)-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O>-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=OH(alquil)-N]-, aril-0-(C=O)-NH-, aril-O-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxí, alquil-{C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-O-, aril-HN-(C=O>-0-y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando dicha porción arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclíco o heterociclilo de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contienen un arilo alternativo puede estar sustituido independientemente con uno o dos radicales, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (vi) R5 y cada R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R5 y R6, puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=0>-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquil-NH-(0=O)-, (alquil)2-N-(0=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH- alquil-(C=OH(alquil)-N]-, aríl-(C=0)-NH-, aril-(C=OH(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(0=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-O-NH-(0=0)-, alquil-0-NH-(C=0)-alqu¡l-NH-(C=0)-, alquil-0-(C=OH(alqu¡l)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxí, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aríl-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando dicho sustituyente cícloalquilo o arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, dicho anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar fusionado opcionalmente con un anillo de arilo; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cícloalquilo, heterociclilo y heteroarilo de dichos sustituyentes R5 y R6 puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilendioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinilo-, alquil-O-(0=O)-alquil-O-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(0=O)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(0=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquíl-(C=OH(alquil)-N]-, aril-(0=O)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-I (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=OH(alquil)-NJ-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alqu¡l-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(0=O)-O-, aril-(C=0)-0- H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-O-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0>-0-; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y cuando X es N(R6)2, opcionalmente los dos grupos R6 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente puede estar sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=OH(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(0=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0>-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-O-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=O)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(0=O)-O-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionado puede estar sustituido independientemente con una o dos porciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-O-(0=O)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(0=O)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil— (C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=OH(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=OH(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril— O-(0=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(0=O)-O-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0>-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(0=O)-O- y (aril)2-N-(0=O)-O-; y cuando cada una de dichas porciones cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco o seis miembros; y cuando cada una de dichas porciones cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales sobre el mismo carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (vii) R7 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0>-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, ar¡l-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil— (C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, ar¡l-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alqu¡l-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0>-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril— O-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0>- O-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando dicho sustituyente arilo o cicloalquilo de R7 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclíco o heterociclilo de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contienen un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (viii) R8 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(0=0)-, aril-[(alqu¡l)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(0=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril- HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alqu¡l-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril— O-(0=O)-NH-, aril-0-(C=OH(alquíl)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil— (C=0)-0-, aril-(0=O)-O-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0- y (aríl)2-N-(C=0)-0-; y cuando dicho sustituyente arilo o cicloalquilo de R8 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterociclilo de cinco o seis miembros, dicho anillo carbocíclico o heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquil-(0=O)-, perfluoroalquil-(C=0)-, y halógeno; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contienen un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (ix) R9 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionado puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alqu¡l)2-N-(C=0>-, aril-NH-(0=0)-, aril— [(alquil)— N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]- H2N-(C=0)-NH-, alqu¡l-HN-(C=0)-NH-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(0=O)-[(alquil)-N]- (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]- aril— HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, ar¡l-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril— O-(C=0)-NH-, aril-0-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil— (C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(0=O)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar sustituidas independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilendioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinilo-, alquil-O-(0=O)-alquil-O-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(0=0)-, aril— [(alquil)— N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamíno, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril— HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alqu¡l-0-(C=0)-NH-, alquii-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril— O-(0=O)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(0=O)-O-, alquil-HN-(0=O)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-O-, aril-HN-(C=0)-0- y (aríl)2-N-(0=O)-O-; en donde opcionalmente cada uno de dichos radicales que contienen un arilo alternativo puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y (x) R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; con las siguientes condiciones: (a) cuando X es OR5, entonces R4 y R5 son simultáneamente diferentes de alquilo no sustituido; (b) cuando X es OR5, entonces R4 es diferente de R8-(S(0)2)-; (c) cuando X es N(R6)2 en donde cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado sin más sustitución, y R4 es R8-(S(0)2)- en donde R8 es un arilo que puede estar sustituido opcionalmente, entonces los sustituyentes sobre dicho arilo son diferentes de alcoxi y halógeno; y (d) cuando X es N(R6)2 en donde los dos grupos R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo de piperidina, entonces R4 es diferente de R8-S(0)2-. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N(R6)2.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 y R2 son ambos hidrógeno.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque m es 0 o 1.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque m es 0.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo y alquenilo; en donde opcionalmente dichos sustituyentes alquilo y alquenilo de R4 pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquil-S-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril— (C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril— (C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-O-(0=O)-NH-, alquil-0-(C=OH(alquil -N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril— S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(0=O)-O-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(0=O)-O-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilendioxí, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinilo-, alquil-O-(0=O)-alquil-O-, halógeno, alquilo, alquenílo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-1 aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0 -, alquil-NH-(0=O)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0>-, aril-[(alquil)-NHC=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=OH(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(0=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=OH(alquil>-N]-, alquil-O-(0=O)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-O-(0=O)- [(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(0=O)-O-, aril-HN-(0=O)-O-y (aríl)2-N-(C=0)-0-; y cuando dicha porción arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contiene un arilo alternativo puede estar sustituido independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque cada uno de dichos sustituyentes alquilo y alquenilo de R4 puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil-S- y fluorenilo; en donde opcionalmente dicha porción arilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, ciano, alquil-S-, aril-S- alquil-S(0)2-, alquil-(0=O)-NH-, alquil-0-(C=0)-, perhaloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquinilo-, y alquil-0-(C=0)-alquil-0-; y cuando dicha porción arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada uno de dichos radicales que contiene un arilo alternativo puede estar sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde opcionalmente dicha porción cicloalquilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxi, ciano y alquil-0-(C=0)-; en donde opcionalmente dicha porción heterociclilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales, seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi; en donde opcionalmente dicha porción heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo, heteroarilo, arilo y aril-S(0)2-; en donde opcionalmente cada uno de dichos radicales que contiene un arilo alternativo puede estar sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicha porción cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicha porción heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicha porción heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicha porción arilo, incluyendo la porción arilo que contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos dichos radicales, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustituyente cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0>-, aril-NH-(0=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(0=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, ar¡l-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril— O-(0=0)-NH-, aril-0-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-alquil-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-O-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando cada sustituyente cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo anteriormente mencionados contiene dos porciones sobre el mismo carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; y cuando cada sustituyente cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo anteriormente mencionados contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente dicha porción arilo y cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo, pueden estar sustituidas independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dichos sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclílo de R4 pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en ciano, alquilo, alquil-(C=0)-, perhaloalquilo, arilo y aril-(C=0)-; y cuando cada sustituyente cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo anteriormente mencionados contiene dos porciones sobre el mismo carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; y cuando cada sustituyente cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo anteriormente mencionados contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente las porciones arilo y aril-(C=0)- pueden estar sustituidas independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho sustituyente cicloalquilo, que incluye el sustituyente cicloalquilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, e incluye el sustituyente cicloalquilo que contiene dos porciones sobre el mismo átomo de carbono, que se toman junto con el átomo de carbono al que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en un sistema de anillo multicíclico, ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, policicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcíonalmente.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho sustítuyente heterocíclilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotíofenilo, tetrahidrotiopiranilo y piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado además porque R4 es R7-(C=0)-; en donde R7 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustítuyente alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aríl-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(0=0)-, aril-[(alquil)-NHC=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquíl)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)- NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, (alquíl)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aríl-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril— O-(0=O)-NH-, aril-0-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-S-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-0-, H2N-(0=O)-O-, alquil-HN-(C=0)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo de R7 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterociclilo de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; y cuando cada uno de dichos sustituyentes arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquil-S-, alquil-0-(C=0)-, arilo, ariloxi, aril-S-, y heteroarilo; en donde opcionalmente dicho sustituyente heterociclilo puede estar sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi y alquil-(C=0)-, en donde opcionalmente dicho sustituyente heteroarilo puede estar sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, halógeno y alcoxi; en donde opcionalmente dicho sustituyente arilo puede estar sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquil-S-, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, arilo, ciano, alquil-(C=0)-NH- y perhaloalquilo; en donde opcionalmente dicho sustituyente cicloalquilo puede estar sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi y arilo; en donde opcionalmente dicha porción arilo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste en alquilo, ciano, halógeno, arilo y perhaloalquilo; en donde opcionalmente cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho sustituyente cicloalquilo, que incluye el sustituyente cicloalquilo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en un sistema de anillo multicíclico, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, policicloalquilo, HCO cad na uno de lo.s cu Jaleso puede e.star sustituido opcionalm
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho sustituyente heteroarilo, que incluye el sustituyente heteroarílo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a las que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, furanilo, tiofenilo pirrolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho sustituyente heterociclilo, que incluye el sustituyente heterociclilo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho sustituyente arilo, que incluye el sustituyente arilo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado además porque R4 es R8-(S(0)2)- en donde R8 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cícloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-O-(0=O)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(0=0)-, aril-[(alqu¡l)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamíno, (alquil)2-amíno, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-<C=0)-NH-, (alqu¡l)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil>-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH- aril-HN-(C=0>-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-O-(0=O)-[(alquil)-N]-, aril- 0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquíl-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil— (C=0)-0-, aril-(0=O)-O-, H2N-(0=O)-O-, alquil-HN-(0=O)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(0=O)-O- y (aril)2-N-(0=O)-O-; y cuando cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalquilo de R8 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, dicho anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquil-(C=0)-, perfluoroalquil-(C=0)-, y halógeno; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R8 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, heteroarilo y arilo; en donde opcionalmente dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos independientemente con una a cuatro porciones arilo; en donde dicho sustituyente heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, heteroarilo, alquil-(C=0)-NH- y alquil-O-(0=O)-; en donde dicho sustituyente arilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, halógeno, ciano, alcoxi, alquil-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-S(0)2-, perhaloalquilo, perhaloalcoxi y ariloxi; y cuando cada uno de dichos sustituyentes arilo y heteroarilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, dicho anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente pueden estar sustituidos independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquil-(C=0)-, perfluoroalquil-(C=0)-, y halógeno; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde dicha porción arilo de dichos sustituyentes alquilo y alquenílo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste en alquilo, ciano, halógeno, arilo y perhaloalquilo.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque donde dicho sustituyente heteroarilo, que incluye el sustituyente heteroarilo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque donde dicho sustituyente arilo, que incluye el sustituyente arilo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado además porque R4 es -(C=0)-NR9R10-; en donde R9 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril— (C=0)— , HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(0=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amíno, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(0=O)-NH-, alquil-(C=OH(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=OH(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril— HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(0=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]- alqu¡l-0-(C=0)-NH-, alquil-O-(0=O)-[(alqu¡l)-N]-, aríl-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil— (0=0)-O-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alqu¡l-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(0=O)-O-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilendioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-0-(C=0)-alquil-0-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil— 0-(C=0)_ alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(0=O)-[(alquil)-N]-, aril-(0=O)-NH-, aril-(C=OH(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alqu¡l) -N-(C=OH(alqu¡l)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aríl-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(0=O)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, aril-O-(0=O)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-O-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(0=O)-O-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(0=O)-O-; en donde opcionalmente cada uno de dichos radicales que contiene un arilo alternativo puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R9 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, cícloalquilo y arilo; en donde dicho sustituyente alquilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, hidroxilo, perhaloalquilo y arilo; en donde dicha porción arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, ciano, halógeno, arilo y perhaloalquilo; dicho sustituyente cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en arilo, halógeno, alquilo y alcoxi; dicho sustituyente arilo puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, ciano, alcoxi, perhaloalquilo, nitro y arilo; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; y R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho sustituyente cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho sustituyente arilo, que incluye el sustituyente arilo que contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas dichas porciones para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
30.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-21 , caracterizado además porque un R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno o alquilo, y el otro R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo; en donde opcionalmente cada uno de los otros sustituyentes alquilo, cícloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo de R6 puede estar sustituido independientemente con una a cuatro porciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0>-, alquil-O-(0=O)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil— (C=0)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (ar¡l)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=OH(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2- aril— S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril— (C=0)-0-, H2N-(0=O)-O-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-<C=0)-0-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; y cuando cada uno de dichos sustituyentes cicloalquilo y arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclílo y heteroarilo puede estar sustituida independientemente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en, metilendioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(0=O)-alquil-O-, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(0=O)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril- [(alquil)— N]-(C=0)-, -N0 , amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alquil>-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alqu¡l-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-0-(C=OH(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(C=0)-O-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(0=O)-O-, aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(C=0)-0-; en donde opcionalmente cada una de dichas porciones que contiene un arilo alternativo puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque un R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en hidrógeno o alquilo, y el otro R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclílo y arilo; en donde el otro sustituyente alquilo de R6 está sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en amino, (alquil)2-amino, alquil-O-(0=O)-, H2N-(C=0)-, alquil-O-NH-(0=O)-, alquil-O-NH-(0=O)-alquil-NH-(C=O)-, heterociclilo, arilo, ariloxi y heteroarilo; en donde opcionalmente cada de una dichas porciones heterociclilo, arilo y ariloxi pueden estar sustituidas con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y cuando cada una de dichas porciones arilo y ariloxi contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; y cuando el otro sustituyente cicloalquilo de R6 contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde el otro sustituyente heterociclilo de R6 puede estar sustituido opcionalmente con arilalquilo-; en donde el otro sustituyente arilo de R6 puede estar sustituido opcionalmente con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, ciano y alquil-S-.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque un R6 es hidrógeno y el otro R6 es alquilo sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquil-(C=0)-, H2N-(C=0)-, amino y (alquil)2-amino.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque N(R6)2 se selecciona del grupo que consiste en
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque la porción heteroarilo del otro sustituyente alquilo de R6 se selecciona del grupo que consiste en imidazolilo, piridínilo, furanilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque la porción heterociclilo del otro sustítuyente alquilo de R6 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque las porciones arilo y ariloxi del otro sustituyente alquilo de R6, que incluye las porciones arilo y ariloxi que contienen dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos dichos radicales para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros, se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, feniloxi, naftilo, naftiloxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
37.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-21 , caracterizado además porque los dos grupos R6 de N(R6)2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, y opcionalmente dicho anillo heterociclilo o heteroarilo puede estar sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquínilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril— (C=0)-, HO-(C=0 -, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2- amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(C=0)-[(alqu¡l)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=OH(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0>-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, aril-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=0)-[(alquil>-N]-, alquil-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-O-(0=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(0=O)-O-, aril-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil-HN-(C=0)-O-, (alquil)2-N-(C=0)-0-, aril-HN-(0=O)-O- y (aril)2-N-(C=0)-O-; y cuando dicho sustituyente arilo contiene dos porciones sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada sustituyente alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclílo anteriormente mencionados puede estar sustituido independientemente con una o dos porciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquilo-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil— (C=0)-, aril-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=0)-, (alquil)2-N-(C=0)-, aril-NH-(C=0)-, aril-[(alqu¡l)-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=0)-NH-, alquil-(0=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=0)-NH-, aril-(0=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil-HN- (C=0)-NH-, (alquil)2-N-(C=0)-NH-, alquil-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=0)-NH-, (aril)2-N-(C=0)-NH-, ar¡l-HN-(C=0)-[(alquil)-N]-, (ar¡l)2-N-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquíl-0-(C=0)-NH-, alquil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aríl-0-(C=0)-[(alquil)-N]-, alquil-S(0)2NH-, aril-S(0)2NH-, alquil-S(0)2-, aríl-S(0)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=0)-0-, aril-(0=O)-O-, H2N-(0=O)-O-, alquil-HN-(C=0)-0-, (alquil)2-N-(C=0)-0-) aril-HN-(C=0)-0- y (aril)2-N-(0=O)-O-; y cuando cada una de dichas porciones cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales sobre átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; y cuando cada una de dichas porciones cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales sobre el mismo carbono, opcionalmente dichos radicales se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco o seis miembros; en donde opcionalmente cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alternativo, puede estar sustituida con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque los dos grupos R6 de N(R6)2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, y opcionalmente dicho anillo heterociclilo o heteroarilo puede estar sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, hidroxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril— (C=0)-, heteroc¡clil-(C=0)-, heteroaril-(C=0)-, arilalquil-0-(C=0)-, (alquil)2-N-(0=O)-, (alquil)2-amino, H2N-(C=0)-, alquil-0-(C=0)-, y alquil-(C=0)-; y cuando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo formado por dicho N(R6)2 contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho anillo heterociclilo o heteroarilo, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; y cuando cada uno de dichos sustituyentes cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de dicho anillo heterociclilo o heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichas porciones se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclíco o heterocíclico de cinco o seis miembros; en donde el sustituyente alquilo puede estar sustituido opcionalmente con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alcoxi, halógeno y arilo, en donde cada una de dichas porciones arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, ciano, halógeno, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y cuando dicha porción arilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción arilo, opcional e independientemente en cada ocurrencia, dichos radicales se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterociclilo de cinco o seis miembros; en donde el sustituyente arilo puede estar sustituido opcionalmente con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno y perhaloalquílo; y cuando el sustituyente heterociclilo contiene dos porciones sobre el mismo átomo de carbono, opcionalmente dichas porciones se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros.
39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque los dos grupos R6 de N(R6)2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos para formar un anillo heterociclilo, en donde dicho anillo heterociclilo, que incluye el anillo heterociclilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, que se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un anillo carbocíclico o heterociclilo de cinco o seis miembros, se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, morfolinilo, hexametileniminilo, piperizinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, azaciclopropilo, homopiperizinilo, tiazolidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 o 3, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: Comp. Estructura Comp. Estructura # # isómero (-) Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # 18-62 H,C CH, 18-69 HN*^° O f XXXN- y" MXH XX" ?CH, rQ-0 O Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructur # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: Comp. Estructura Comp. Estructura # # enantiómero (+) Comp. Estructura Comp. Estructura # # Comp. Estructura Comp. Estructura # # o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: Comp. Estructura Comp. Estructura # # 11-1 11-2 enan mero - Comp. Estructura Comp. Estructura # # o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: Compuesto Estructura # 11-1 enantiómero (+) enantiómero (-) o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es OR5.
45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque R1 y R2 son ambos hidrógeno.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque m es 0 o 1.
47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque m es 0.
48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46 o 47, caracterizado además porque R5 es alquilo, en donde dicho alquilo está sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste en heterociclilo, (alquil)2-amino y alcoxi; en donde cada uno de los derivados alquilo de las porciones (alquil)2-amino y alcoxi anteriormente mencionadas puede estar sustituido opcionalmente con un radical (alquil)2-amino.
49.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46-48, caracterizado además porque R4 es alquilo; en donde dicho alquilo está sustituido con dos sustituyentes fenilo; en donde cada sustituyente fenilo está sustituido con dos porciones halógeno.
50.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 44-47, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: Compuesto Estructura # o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
51.- Una forma aislada o purificada de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-50.
52.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-51 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
53.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque comprende uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un agente anticanceroso, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente antiemético, y un fármaco incrementador de inmunidad.
54.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque el agente anticanceroso se selecciona del grupo que consiste en un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de la proliferación y señalización de supervivencia celular, un agente que afecta un punto de verificación del ciclo celular, y un agente inductor de apoptosis.
55.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada además porque el agente citotóxico es la temozolomida.
56.- Una composición farmacéutica que comprende una combinación de por lo menos un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-51 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y temozolomida.
57.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque comprende uno o más agentes anticancerosos seleccionados del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, taxano, un inhibidor de topoisomerasa II, un inhibidor de topoisomerasa I, un agente de interacción con tubulina, un agente hormonal, un inhibidor de timidilato sintasa, un antimetabolito, un agente alquilante, un inhibidor de farnesil proteína transferasa, un inhibidor de la transducción de señal, un inhibidor de EGFR cinasa, un anticuerpo para EGFR, un inhibidor de C-abl cinasa, una combinación de terapia hormonal, y una combinación de aromatasa.
58.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada además porque comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina C, L-asparaginasa, tenipósido 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafino, droloxafino, hexametilmelamina, doxorrubicina, ciclofosfamida, gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux, y mezclas de los mismos.
59.- El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-51 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad proliferativa celular en un sujeto.
60.- El uso como se reclama en la reivindicación 59, en donde la enfermedad proliferativa celular es el cáncer, hiperplasía, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos micóticos, artritis, rechazo de injerto, enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos inmunes, inflamación, proliferación celular inducida después de procedimientos médicos.
61.- El uso como se reclama en la reivindicación 60, en donde el cáncer se selecciona de cáncer del cerebro, tracto genitourinario, corazón, gastrointestinal, del hígado, hueso, sistema nervioso y pulmón.
62.- El uso como se reclama en la reivindicación 60, en donde el cáncer se selecciona de adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer pancreático y carcinoma mamario.
63.- El uso como se reclama en la reivindicación 60, en donde dicho cáncer se selecciona de cáncer pancreático y cáncer del cerebro.
64.- El uso como se reclama en la reivindicación 60, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable con terapia de radiación.
65.- El uso como se reclama en la reivindicación 59, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agente anticanceroso, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente antiemético, y un fármaco incrementador de inmunidad.
66.- El uso como se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad proliferativa celular es el cáncer.
67.- El uso como se reclama en la reivindicación 66, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable con terapia de radiación.
68.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 65-67, en donde el agente anticanceroso se selecciona del grupo que consiste en un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la angiogénesís, un inhibidor de la proliferación y señalización de supervivencia celular, un agente que afecta un punto de verificación del ciclo celular, y un agente inductor de apoptosis.
69.- El uso como se reclama en la reivindicación 68, en donde el agente citotóxico es temozolomida.
70.- El uso de una combinación de por lo menos un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-51 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y temozolomida, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad proliferativa celular en un sujeto.
71.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 65-67, en donde el medicamento también comprende uno o más agentes anticancerosos seleccionados del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, taxano, un inhibidor de topoisomerasa II, un inhibidor de topoisomerasa I, un agente de interacción con tubulina, un agente hormonal, un inhibidor de timidilato sintasa, un antimetabolito, un agente alquilante, un inhibidor de farnesil proteína transferasa, un inhibidor de la transducción de señal, un inhibidor de EGFR cinasa, un anticuerpo para EGFR, un inhibidor de C-abl cinasa, combinaciones de terapia hormonal, y combinaciones de aromatasa.
72.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 65-67, en donde el medicamento también comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformícina, mitomicína C, L-asparaginasa, tenipósido 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafino, droloxafino, hexametilmelamina, doxorrubicina, ciclofosfamida, gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux, y mezclas de los mismos.
73.- El uso de una combinación de por lo menos un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-51 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y temozolomida, para la fabricación de un medicamento útil para potenciar la actividad supresora de crecimiento de temozolomida en células cancerosas.
74.- El uso como se reclama en la reivindicación 73, en donde dichas células cancerosas se seleccionan del grupo que consiste en células pancreáticas y células de glioma.
75. Un procedimiento in Vitro para potenciar la actividad de supresión de crecimiento de temolozomida en células cancerosas que comprende administrar a dichas células una combinación de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-51 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y temozolomida.
76.- El procedimiento in Vitro de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque dichas células cancerígenas se seleccionan del grupo que consiste en células pancreáticas y células de glioma.
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