ES2552723T3

ES2552723T3 - Formulación de bencimidazol estable

Info

Publication number: ES2552723T3
Application number: ES09742569.8T
Authority: ES
Inventors: Valerie Azoulay; Avi Avramoff; Adel Penhasi; Maxim Gomberg
Original assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Current assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Priority date: 2008-05-06
Filing date: 2009-05-05
Publication date: 2015-12-01
Anticipated expiration: 2029-05-05
Also published as: EP2293782A2; EP2293782B1; US20110038933A1; US20180271790A1; HK1156209A1; WO2009136398A2; US20140178469A1; US20220031622A1; WO2009136398A3

Abstract

Un método para preparar una composición estable que comprende un derivado de bencimidazol seleccionado del grupo que consiste en omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol, perprazol, rabeprazol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprendiendo el método: aplicar una disolución o dispersión que comprende un polímero de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) neutralizado obtenido neutralizando el HPMCAS con hidróxido de amonio y monoetanolamina; en el que el pH de la disolución o dispersión es 7 - 9, a un sustrato que comprende el derivado de bencimidazol para formar una única capa de recubrimiento sobre dicho sustrato sin una capa intermedia entre dicho sustrato y dicho recubrimiento entérico, en el que una disolución o dispersión preparada a partir de la capa de recubrimiento de la composición estable tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5 como se mide en 30 ml de agua destilada a 20-25 ºC, y en el que dicha composición estable comprende menos de aproximadamente 500 partes por millón de hidróxido de amonio residual con respecto al peso total de la composición.

Description

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Formulacion de bencimidazol estable Descripcion

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a una formulacion estable novedosa para un bencimidazol labil a acidos, y metodos de preparacion y administracion de la misma, y en particular, para una formulacion estable de un bencimidazol que es adecuado para administracion por via oral, y tiene bajos niveles de excipientes volatiles residuales tales como disolventes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

El omeprazol, pantoprazol, lansoprazol y otros derivados del bencimidazol, que son inhibidores de la bomba de protones activos y se usan convencionalmente para disminuir la secrecion gastrica, son conocidos por ser susceptibles a la degradacion y transformacion en medios acidos. El omeprazol, 5-metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metil)sulfinil)-1 H-bencimidazol, se desvela y se describe en la patente europea N° 5129 y la patente europea N° 124495, ademas de en numerosas otras patentes y solicitudes de patente publicadas.

La susceptibilidad de estas sustancias inhibidoras de la bomba de protones activas a la degradacion y transformacion en medios acidos aumenta la dificultad de preparacion de una forma farmaceutica disenada para administracion por via oral. Si la sustancia activa se pone en contacto con el contenido del estomago, que es un medio altamente acido, estas sustancias qulmicas llegan a degradarse. Asl, estos derivados de bencimidazol deben protegerse tanto durante el almacenamiento como durante su paso a traves del medio acido del estomago.

La estabilidad del omeprazol se ha estudiado ampliamente (vease, por ejemplo, A. Pilbrant y C. Cederberg, Scan. J. Gastroenterol., 20: 113-120, 1985). El omeprazol se degrada con una semivida inferior a 10 minutos en un entorno con valores de pH inferiores a 4,0. A pH 6,5, la semivida del omeprazol es 18 horas y a pH 11 aproximadamente 300 dlas. Por tanto, el entorno del omeprazol debe mantenerse a un valor de pH suficientemente alto con el fin de mantener la estabilidad del compuesto, en una formulacion que es adecuada como producto para la administracion por via oral, por ejemplo, poniendo el omeprazol dentro de un nucleo que tambien contiene constituyentes alcalinos. Esto conduce a una reaccion alcalina que pretende mejorar la estabilidad de la sustancia activa durante la fabrication de la misma y durante el almacenamiento de la formulacion farmaceutica.

Ademas, una formulacion tal debe proteger al omeprazol del medio acido del estomago, ya que si el omeprazol se administra por via oral sin ningun recubrimiento protector, se degradara en el medio acido del estomago. La patente europea N° 237.200 desvela una disolucion que es para recubrir directamente el nucleo solido que contiene el omeprazol, u otro derivado de bencimidazol, con una capa de recubrimiento enterico.

Sin embargo, esta evidente solution a la inestabilidad del omeprazol causo complicaciones adicionales, porque se encontro que el nucleo alcalino que contiene el omeprazol reaccionaba con el recubrimiento enterico, haciendo asl que el recubrimiento enterico se degradara. Una solucion a estas complicaciones adicionales se desvela en la solicitud de patente del Reino Unido N° 2.189.698, en la que el omeprazol esta contenido dentro de un nucleo activo solido, que se recubre primero con una capa de sub-recubrimiento y a continuation con una capa de recubrimiento enterico. La capa de recubrimiento enterico protege al omeprazol durante el paso a traves del estomago, mientras que la capa de sub-recubrimiento protege la capa de recubrimiento enterico de reaccionar negativamente con el nucleo alcalino que contiene el omeprazol.

La tecnica anterior describe otros intentos por proporcionar formulaciones que son adecuadas para administracion por via oral de sustancias labiles a acidos. Por ejemplo, la solicitud PCT N° WO 97/12581 desvela una composition adaptada para administracion por via oral que contiene omeprazol que no incluye especlficamente compuestos que reaccionen con alcalinos. En su lugar, la composicion se caracteriza por un nucleo compuesto de un nucleo y omeprazol comprimidos juntos, una capa intermedia y una capa enterica.

La solicitud de patente europea N° 519.144 desvela una formulacion para omeprazol, que se caracteriza por un nucleo neutro (azucar). El omeprazol se pulveriza sobre el nucleo de azucar, despues de que una capa de recubrimiento intermedia y una capa de recubrimiento enterico se pulvericen sobre el nucleo.

La solicitud PCT N° WO 98/00114 desvela una modification a otras formulaciones de la tecnica anterior para omeprazol, en las que la capa de sub-recubrimiento intermedia se neutraliza parcialmente con un compuesto alcalino. Sin embargo, esta formulacion modificada todavla caracteriza la capa de sub-recubrimiento, que es una desventaja porque complica el proceso de fabricacion y aumenta el coste y dificultad de fabricacion. Asl, la formulacion desvelada en la solicitud PCT N° WO 98/00114, al igual que la desvelada en la solicitud de patente europea N° 519.144 y otras referencias de la tecnica anterior, tiene la desventaja de requerir la capa intermedia.

La solicitud PCT N° WO 83/00435 desvela una forma de dosificacion solida, tal como una capsula o comprimido, que

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contiene un agente farmacologicamente activo recubierto con un pollmero anionico, que es insoluble en jugo gastrico y en jugo intestinal por debajo de pH 7. El pollmero anionico preferido es un pollmero de acido metacrllico parcialmente esterificado con metilo en el que la relacion de grupos carboxllicos libres con respecto a grupos ester es aproximadamente 1:2. A diferencia de la presente invencion, el omeprazol no se desvela como uno de los agentes activos.

La solicitud francesa N° 2.692.146 desvela composiciones estables de microgranulos de omeprazol gastro-protegido. La composicion se caracteriza por un centro de omeprazol diluido en manitol. Este centro esta recubierto con una capa intermedia que caracteriza el manitol. Entonces se anade un recubrimiento enterico sobre esta capa intermedia. La solicitud PCT N° WO 97/12581 desvela una formulacion en la que una capa intermedia entre el nucleo y un recubrimiento enterico contiene dioxido de silicio.

La solicitud PCT N° WO 96/37195 desvela una formulacion que carece de una capa de sub-recubrimiento, pero que se caracteriza por un nucleo que contiene dioxido de titanio. Tanto el nucleo que contiene omeprazol como la capa de recubrimiento enterico dispuesta encima del nucleo incluyen dioxido de titanio como componente. Desafortunadamente, el dioxido de titanio solo es capaz de enmascarar la decoloracion producida por la reaccion entre el omeprazol y la capa de recubrimiento enterico, pero no puede prevenir una reaccion no deseable tal. Asl, la formulacion desvelada no previene la reaccion no deseable entre el derivado de bencimidazol y el recubrimiento enterico, que se conoce en la tecnica.

La solicitud de patente alemana N° 196 26 045 A1 desvela un metodo para estabilizar omeprazol recubriendo pequenos comprimidos o pellas, que contienen grandes cantidades de manitol, con un sub-recubrimiento de Eudragit L. El sub-recubrimiento de Eudragit L se neutraliza, despues de que se aplique una cubierta enterica final de Eudragit L no neutralizado.

Una formulacion de un derivado de bencimidazol, tal como omeprazol, que carece de una capa de recubrimiento intermedia y que todavla es estable tanto durante el almacenamiento como durante el paso a traves del estomago, se describe en la solicitud de patente de EE.UU. N° 10/018.992. Esta formulacion implica la neutralization del recubrimiento enterico con un compuesto alcalino, tal como hidroxido de amonio. La formulacion es simple de fabricar y expone el derivado de bencimidazol sensible a menos etapas de production, disminuyendo asl la degradacion del compuesto activo durante la produccion.

Sin embargo, la neutralizacion de recubrimientos entericos con un agente alcalinizante normalmente produce una cierta cantidad del agente alcalinizante que queda en el producto final. Ademas, las formulaciones de bencimidazol se preparan frecuentemente usando disolventes organicos volatiles, una cantidad residual de los cuales tambien se encuentra en el producto final. Como no hay beneficio terapeutico de los agentes alcalinizantes residuales y disolventes residuales, y estos pueden, en realidad, tener un efecto perjudicial, se desea mantener los niveles de tales disolventes residuales tan bajos como sea posible por motivos de toxicidad/seguridad.

El documento WO 2004/089333 desvela metodos para preparar formulaciones farmaceuticas orales recubiertas que contienen compuestos de bencimidazol, que implican ajustar el pH de la disolucion de recubrimiento a un pH de entre 4,5 y 5,5 usando disolucion de amoniaco y posteriormente recubrir la disolucion sobre un material de nucleo, que contiene la sustancia activa.

El documento WO 2000/12064 se refiere a metodos para preparar composiciones farmaceuticas que comprenden omeprazol, en las que el pH de una disolucion de recubrimiento de disolvente basado en organico se ajusta a 5,0 por medio de hidroxido sodico.

El documento US 2004/028737 desvela un metodo para preparar una composicion farmaceutica estable recubierta enterica que contiene un compuesto activo labil a acidos, que comprende la preparation de una capa de recubrimiento interna que tiene un pH esencialmente neutro y una capa de recubrimiento externo que tiene un pH acido.

El documento WO1999/27917 desvela metodos para preparar medicamentos perorales que contienen bencimidazoles, recubriendo un nucleo que contiene el principio activo con un recubrimiento resistente a los jugos gastricos, que habia sido neutralizado antes del recubrimiento por medio de carbonato sodico.

El documento US 2002/054913 se refiere a farmacos que contienen bencimidazol para administration por via oral que habian sido preparados aplicando dos capas sobre el nucleo activo, siendo la interna parcialmente neutralizada y presentando la externa un pH menor para proporcionar resistencia.

El documento WO2000/78284 desvela metodos para preparar composiciones estables que contienen derivados de bencimidazol, que comprenden recubrir un nucleo que contiene el compuesto activo con un recubrimiento, que habia sido neutralizado con hidroxido sodico.

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RESUMEN DE LA INVENCION

La tecnica anterior no ensena o sugiere una formulacion de bencimidazol, particularmente para omeprazol, que carece de una capa intermedia y que todavia es estable tanto durante el almacenamiento como durante el paso a traves del estomago, y que tiene bajos niveles de agentes alcalinizantes residuales y disolventes residuales.

La presente invencion vence estos inconvenientes de la tecnica anterior proporcionando una formulacion de bencimidazol que carece de una capa intermedia y que todavia es estable tanto durante el almacenamiento como durante el paso a traves del estomago, y que tiene bajos niveles de excipientes volatiles residuales, que incluyen, pero no se limita a, agentes alcalinizantes residuales y/o disolventes residuales.

Segun algunas realizaciones de la presente invencion, se proporciona una composition estable para un derivado de bencimidazol, composicion que comprende un sustrato que comprende el derivado de bencimidazol y una unica capa de recubrimiento que consiste en acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) tratado por monoetanolamina e hidroxido de amonio como agentes alcalinizantes antes de aplicarlos sobre el sustrato. La composicion comprende menos de 500 partes por millon de agentes alcalinizantes volatiles residuales con respecto al peso de la composicion, y un pH de la capa de recubrimiento esta en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5 como se mide en 30 ml de agua destilada a 20-25 °C.

Opcionalmente y preferentemente, el pH esta en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 6; mas preferentemente el pH es aproximadamente 5.

Opcionalmente, el polimero enterico se disuelve en un disolvente organico antes de la aplicacion. Opcionalmente y preferentemente, una composicion tal comprende menos de aproximadamente 1000 partes por millon de disolvente organico residual.

Ejemplos no limitantes de disolventes organicos incluyen acetona, etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos.

Opcionalmente y preferentemente, el sustrato es un nucleo activo para contener el derivado de bencimidazol, tal como, por ejemplo, una pella, una perla o un comprimido.

Opcionalmente y preferentemente, el nucleo activo es un comprimido formado por compresion.

Segun algunas realizaciones de la presente invencion, el sustrato se caracteriza por un nucleo neutro; y un recubrimiento activo que contiene el derivado de bencimidazol, en el que el recubrimiento activo se aplica en capas sobre el nucleo neutro; de forma que la composicion este en una forma de una pella.

Opcionalmente y preferentemente, el sustrato se caracteriza por un nucleo que contiene el derivado de bencimidazol con un aglutinante adecuado, preparandose el nucleo por esferonizacion y peletizacion; de forma que la composicion este en forma de una pella.

El bencimidazol es opcionalmente uno o mas de omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol, perprazol, rabeprazol, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, o combinaciones de los mismos.

Opcionalmente, el sustrato comprende ademas una carga, tal como, por ejemplo, una o mas de celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, acetato de celulosa, almidon, lactosa, glucosa, fructosa, sacarosa, fosfato de dicalcio, sorbitol, manitol, mantitol, lactitol, xilitol, isomalt, eritritol e hidrolizados de almidon hidrogenados, o una mezcla de los mismos.

Opcionalmente, el sustrato comprende ademas un disgregante, tal como, por ejemplo, uno o mas de carboximetilcelulosa de sodio de baja sustitucion, polivinilpirrolidona reticulada, glicolato sodico de almidon, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidon pregelatinizado, almidon microcristalino, almidon insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio e hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion-silicato de aluminio y magnesio, o una mezcla de los mismos.

Opcionalmente, el sustrato comprende ademas un lubricante, tal como, por ejemplo, uno o mas de estearilfumarato de sodio, polietilenglicol, silice coloidal anhidra y estearato de magnesio, o una mezcla de los mismos.

Opcionalmente, el sustrato comprende ademas un agente alcalinizante tal como, por ejemplo, uno o mas de estearato de sodio, meglumina, difosfato de sodio y amoniaco, o una mezcla de los mismos.

Opcionalmente, la capa de recubrimiento comprende ademas un plastificante, tal como, por ejemplo, uno o mas de un ester de acido citrico y un ester de acido ftalico.

Opcionalmente, la capa de recubrimiento comprende ademas un tensioactivo, tal como, por ejemplo, uno o mas de polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio.

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Opcionalmente, la capa de recubrimiento comprende ademas un deslizante, tal como, por ejemplo uno o mas de talco y dioxido de titanio.

Opcionalmente, la capa de recubrimiento comprende ademas al menos uno de un agente colorante y un agente de pulido.

Segun la invencion se proporciona un metodo para preparar una composicion estable para un derivado de bencimidazol, comprendiendo el metodo neutralizar acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) con hidroxido de amonio y monoetanolamina; y disponer en capas el pollmero enterico neutralizado sobre un sustrato que comprende el derivado de bencimidazol para formar una capa de recubrimiento, comprendiendo la composicion el sustrato y la capa de recubrimiento, de forma que la composicion comprenda menos de 500 partes por millon de agente alcalinizante volatil residual con respecto al peso de la composicion.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La invencion se describe en el presente documento, a modo de ejemplo solo, con referencia a los dibujos adjuntos. Con referencia especlfica ahora a los dibujos en detalle, se enfatiza que los datos mostrados son a modo de ejemplo y para fines de discusion ilustrativa de las realizaciones preferidas de la presente invencion solo, y se presentan a favor de proporcionar lo que se cree que es la descripcion mas util y facilmente entendida de los principios y aspectos conceptuales de la invencion. A este respecto, no se ha hecho ningun intento por mostrar detalles estructurales de la invencion en mas detalle del que es necesario para un entendimiento fundamental de la invencion, haciendo evidente la descripcion tomada con los dibujos para aquellos expertos en la materia como las varias formas de la invencion pueden ser integradas en la practica.

En los dibujos:

las Figuras 1-6 se refieren a la idoneidad del metodo de prueba para la determinacion de monoetanolamina residual.

DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS

La formulacion de la presente invencion contiene un derivado de bencimidazol, tal como omeprazol, y es capaz de mantener la estabilidad de este principio activo sin una capa de separation entre el compuesto activo y una capa de recubrimiento enterico. En su lugar, la capa de recubrimiento enterico se prepara como una dispersion acuosa o en disolvente organico y se neutraliza con hidroxido de amonio y monoetanolamina, antes de ser aplicada como una disolucion directamente al sustrato de derivado de bencimidazol.

La dispersion acuosa tiene un pH en el intervalo de 7 a 9.

Despues de ser aplicada al sustrato, la dispersion acuosa se seca para formar una capa de recubrimiento, que preferentemente tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5, y mas preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, como se mide en 30 ml de agua destilada a 22 °C.

La formulacion resultante comprende menos de aproximadamente 500 partes por millon de agente alcalinizante volatil residual con respecto al peso total de la composicion.

Preferentemente, la composicion comprende menos de aproximadamente 1000 partes por millon de disolvente organico residual y mas preferentemente menos de aproximadamente 500 ppm.

La formulacion resultante mantiene la estabilidad del derivado de bencimidazol durante el almacenamiento y al mismo tiempo protege el producto durante el paso a traves del medio acido del estomago. El problema de la interaction entre la cubierta enterica y el nucleo alcalino se elimina as! completamente, ya que la cubierta enterica en esta etapa no libera los protones libres que son responsables de sus propiedades acidas. Al mismo tiempo, la formulacion tiene bajos niveles de agente alcalinizante volatil residual y disolvente organico residual en el producto final.

La preparation de las composiciones que contienen bencimidazol de la presente invencion se describe primero con referencia a la siguiente descripcion general y luego con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes de la preparacion y aplicacion de las composiciones de la presente invencion.

La formulacion de la presente invencion incluye un sustrato que se caracteriza por el derivado de bencimidazol. Se prepara una suspension de recubrimiento, que tiene un valor de pH de 7 a 9, con el material de recubrimiento enterico acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). El valor de pH en el intervalo deseado se obtiene anadiendo hidroxido de amonio y monoetanolamina a un material de recubrimiento enterico.

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Esta disolucion de recubrimiento enterico se aplica entonces en capas directamente sobre el sustrato para formar la composicion de la presente invencion.

El termino “sustrato” se refiere a sustancialmente cualquier estructura que se caracteriza por el derivado de bencimidazol, tal como omeprazol. Por ejemplo, esta estructura podrla ser un nucleo activo que contiene el derivado de bencimidazol. El nucleo activo puede comprender, por ejemplo, una pella, una perla o un comprimido. Este nucleo activo podrla prepararse de varias formas diferentes que se conocen en la tecnica. Por ejemplo, el nucleo activo podrla formarse comprimiendo el derivado de bencimidazol con una sustancia alcalina. Como otro ejemplo, el nucleo activo podrla prepararse mezclando el derivado de bencimidazol con una sustancia alcalina, esferonizando la mezcla y luego formando nucleos mediante peletizacion. Como todavla otro ejemplo, el nucleo activo se prepara opcionalmente y preferentemente incorporando el principio activo en un poloxamero y comprimiendo el material incorporado en comprimidos. El nucleo activo tambien se forma opcionalmente granulando el principio activo con una sustancia alcalina y comprimiendo la granulacion en comprimidos.

Alternativamente y opcionalmente, la estructura podrla incluir un nucleo neutro, tal como una perla de azucar que no contiene el derivado de bencimidazol, sobre el que esta recubierto el derivado de bencimidazol. El recubrimiento incluye omeprazol u otro derivado de bencimidazol con un pollmero adhesivo adecuado. La pella puede opcionalmente prepararse por esferonizacion y peletizacion del derivado de bencimidazol y un aglutinante adecuado.

El derivado de bencimidazol de la presente invencion puede comprender, por ejemplo, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol, perprazol o rabeprazol, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Preferentemente, el derivado de bencimidazol es omeprazol.

Opcionalmente, el sustrato puede comprender ademas una carga. Ejemplos de cargas adecuadas incluyen celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, acetato de celulosa, almidon, lactosa, glucosa, fructosa, sacarosa, fosfato de dicalcio, sorbitol, manitol, mantitol, lactitol, xilitol, isomalt, eritritol e hidrolizados de almidon hidrogenados, o una mezcla de los mismos.

Opcionalmente adicionalmente, el sustrato puede comprender un disgregante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio de baja sustitucion, polivinilpirrolidona reticulada, glicolato sodico de almidon, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidon pregelatinizado, almidon microcristalino, almidon insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio e hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion-silicato de aluminio y magnesio, o una mezcla de los mismos.

Tambien opcionalmente, el sustrato puede comprender ademas un lubricante, tal como, por ejemplo, estearilfumarato de sodio, polietilenglicol, sllice coloidal anhidra y estearato de magnesio, o una mezcla de los mismos.

El sustrato puede comprender opcionalmente ademas un agente alcalinizante, tal como, por ejemplo, estearato de sodio, meglumina, difosfato de sodio, carbonato de magnesio y amoniaco, o una mezcla de los mismos.

Como se usa en el presente documento, el termino “material de recubrimiento enterico neutralizado” se refiere al material de recubrimiento enterico acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) que ha sido al menos parcialmente neutralizado mediante reaccion con los agentes alcalinizantes, monoetanolamina y hidroxido de amonio.

Preferentemente, el material de recubrimiento enterico se neutraliza al menos aproximadamente el 60 %, mas preferentemente el material de recubrimiento enterico se neutraliza al menos aproximadamente el 80 %, y lo mas preferentemente el material de recubrimiento enterico se neutraliza al menos aproximadamente el 95 %.

El recubrimiento enterico se prepara opcionalmente en un disolvente organico, tal como, por ejemplo, acetona, etanol o isopropanol, o una combinacion de los mismos; tal como una mezcla de etanol y agua (30/70 o 40/60); o una mezcla de alcohol isopropllico y etanol.

El recubrimiento enterico contiene opcionalmente al menos uno de un plastificante (tal como, por ejemplo, un ester de acido cltrico o un ester de acido ftalico), un tensioactivo (tal como, por ejemplo, polisorbato 80 o laurilsulfato de sodio), un deslizante (tal como, por ejemplo, talco o dioxido de titanio), un agente colorante y un agente de pulido.

El metodo para aplicar el material de recubrimiento enterico al sustrato puede variar. Sustancialmente puede usarse cualquier metodo de recubrimiento, tal como recubrimiento en bombo o recubrimiento en lecho fluidizado, con la disolucion de la cubierta enterica elegida.

Una realizacion preferida de la formulacion de la presente invencion se presenta en el Ejemplo 1 a continuacion. El agente alcalinizante residual en el recubrimiento se analizo como se describe en los Ejemplos 2 y 3, respectivamente.

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Los siguientes ejemplos especlficos ilustran diversos aspectos de las composiciones de la presente invention, y no pretenden ser limitantes de ningun modo. Se hace referencia especlfica al omeprazol para los fines de description solo y sin pretender ser limitantes.

EJEMPLOS

Se hace referencia al omeprazol para los fines de descripcion solo y sin pretender ser limitantes.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Comprimidos de liberation retardada, 20 mg de formulation de OTC

Ingredientes: Funcion Farmaceutica Cantidad mg/tableta Porcentaje/tableta

Constituyente activo

Omeprazol USP: Activo 20.00 6.51

Nucleo

Monohidrato de Lactosa NF: Relleno 203.00 66.12

Glicolato sodico de almidon NF: desintegrante 10.00 3.25

Estearato de sodio NF: Agente alcalinizante 10.00 3.25

Estearil fumarato de sodio NF: lubricante 7.00 2.28

Recubrimiento

Acetato de hipromelosa succinato NF: Pollmero de recubrimiento enterico 32.00 10.42

Citrato de trietilo NF: plastificante 4.50 1.47

Lauril Sulfato de Sodio NF: Agente humectante 0.50 0.16

Talco USP: deslizante 8.14 2.65

Solution de amonio Fuerte NF: Agente alcalinizante NA* -

Monoetanolamina NF: Agente alcalinizante 1.00 0.33

Sepisperse AP 3527: Agente colorante 10.80 3.52

Cera carnauba NF: Agente de pulido 0.06 0.02

Agua purificada: Solvente NA* -

Peso Total: 307.00 Ca 100

* una solucion fuerte de amonio es empleada como un agente alcalinizante volatil el cual es evaporado durante el proceso de revestimiento.

Preparation del sustrato: Se mezclo minuciosamente omeprazol con lactosa, glicolato sodico de almidon, estearato de sodio y estearilfumarato de sodio. La mezcla se comprimio entonces en comprimidos que pesaban 250 mg cada uno. Los comprimidos se transfirieron entonces a un bombo de recubrimiento convencional y se recubrieron con el recubrimiento enterico, preparado como se ha descrito mas adelante.

Preparacion del recubrimiento enterico

Recubrimiento A: Se disolvio citrato de trietilo en agua, entonces se anadio laurilsulfato de sodio a esta disolucion, se dispersaron HPMCAS y talco en esta disolucion, de forma que la concentration de HPMCAS fuera de aproximadamente el 7 % en peso por volumen. Se anadio monoetanolamina a esta dispersion. Se anadio amoniaco en una disolucion al 25 % para ajustar el valor de pH en un intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente pH 9. Entonces se anadio el pigmento a la dispersion de recubrimiento enterico.

Recubrimiento B: Se disolvio citrato de trietilo en una mezcla de alcohol isopropllico y alcohol, entonces se anadio laurilsulfato de sodio a esta disolucion, se dispersaron HPMCAS y talco en esta disolucion, de forma que la concentracion de HPMCAS fuera de aproximadamente el 6 % en peso por volumen. Se anadio amoniaco en una disolucion al 25 % para ajustar el valor de pH en un intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente pH 9. Entonces se anadio el pigmento a la dispersion de recubrimiento enterico. Los nucleos de comprimido se transfirieron entonces en un tambor de recubrimiento convencional y se recubrieron con la capa de recubrimiento

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enterico.

Recubrimiento C: Se disolvio citrato de trietilo en agua para formar una disolucion acuosa; entonces se anadio laurilsulfato de sodio a esta disolucion acuosa. Se dispersaron HPMCAS, dioxido de silicio coloidal y talco en esta disolucion, de forma que la concentration de HPMCAS fuera de aproximadamente el 7 % en peso por volumen. Se anadio amoniaco en una disolucion al 25 % para ajustar el valor de pH de la dispersion de recubrimiento en un intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente pH 9.

Recubrimiento D: Se disolvio citrato de trietilo en agua para formar una disolucion acuosa; entonces se anadio laurilsulfato de sodio a esta disolucion acuosa. Se dispersaron HPMCAS, talco y monoetanolamina en esta disolucion. Se anadio amoniaco en una disolucion al 25 % para ajustar el valor de pH de la dispersion de recubrimiento en un intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente pH 9.

Ejemplo 2: Comprimidos de liberation retardada de omeprazol 20 mg - Determination de amoniaco

Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente antes del analisis.

Las muestras se analizaron segun Standard Methods for Examination of Water and Waste Water, Ed. 19, 1995, Method 4500-NH3F (metodo de fenato). Las muestras se prepararon por triplicado anadiendo 30 ml de agua de calidad para HPLC a un comprimido, agitando durante la noche en una agitadora con inversion, seguido de centrifugation a 4000 rpm durante 15 minutos. Esta disolucion se filtro a traves de 2 capas de filtros de cartucho de fibra de vidrio (GFC) y se analizo segun el metodo anteriormente mencionado. La cuantificacion se realizo usando una curva de calibration preparada a partir de disoluciones de NH4O en agua en el intervalo de concentracion de 0,05 pg/ml a 1,0 pg/ml de NH3. Los comprimidos sin recubrir sirvieron de muestra de control para el analisis de los comprimidos recubiertos.

Los resultados se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Lab N°: Banera N° (basado en Ejemplo 1) NH3 mg/tableta

3789: BO415 (recubierto) 0.011; 0.07; 0.011 Promedio 0.010

3980: BO425 (recubierto) 0.09; 0.010; 0.010 Promedio 0.010

3981: BO515 (recubierto) 0.010; 0.012; 0.011 Promedio 0.011

Ejemplo 3: Comprimido de liberation retardada de omeprazol 20 mg - Determination de monoetanolamina residual

Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente antes del analisis.

Materiales

Cloruro de dansilo

Hidrogenocarbonato de sodio

Acetona

Acetonitrilo

Hidroxido sodico

Agua de calidad para HPLC

Monoetanolamina

Acido clorhidrico

Equipo

Tubos de ensayo PP 50 ml Material de vidrio de laboratorio Clase A Papel de filtro GFC 12,5 cm Agitadora

Centrlfuga capaz de mantener 4000 rpm Instrumento y condiciones de HPLC

Across 1158500 Merck 106329 J.T. Baker 9002 J.T. Baker 9017 J.T. Baker 3722 Milli-Q interna Analyst sample 5015 Riedel de Haen 30721

Whatman 1822-125 Heidolf

Aparato:

Columna:

Volumen de inyeccion: Velocidad de flujo:

Agilent 1100 con detector de longitud de onda variable e inyector automatico y software Chemstation Rev A 10.01 Symmetry C 18 4,6 x 150 mm, 3,5 p 10 pl

1,0 ml/min

5

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Deteccion:

Temperatura de la columna:

Tiempo de ejecucion:

Tiempo de retencion del derivado de MEA:

Disoluciones

Se preparo acido clorhldrico 4 N mezclando 83,3 ml de acido clorhldrico concentrado (gravedad especlfica 1,19, 37 %) con 200 ml de agua en un matraz volumetrico de 250 ml. El volumen se enraso con agua.

Se preparo acido clorhldrico diluido anadiendo 1,2 ml de acido clorhldrico (gravedad especlfica 1,19, 37 %) a un matraz volumetrico de 1 l que contenla aproximadamente 500 ml de agua, enrasando con agua y mezclando bien.

Se preparo fase movil mezclando 600 ml de agua con 400 ml de acetonitrilo, mezclando bien y sonicando para desgasificar.

Se preparo 0,2 % de cloruro de dansilo pesando con exactitud aproximadamente 100 mg de cloruro de dansilo en un matraz volumetrico de 50 ml y diluyendo con acetona.

Se preparo hidrogenocarbonato de sodio 0,1 M pesando aproximadamente 840 mg de hidrogenocarbonato de sodio en un matraz volumetrico de 100 ml, diluyendo con agua para dar un pH de 9,0.

Se preparo disolucion madre patron de monoetenolamina (1000 pg/ml) por duplicado pesando con exactitud aproximadamente 100 mg de monoetanolamina en un matraz volumetrico de 100 ml, disolviendo y diluyendo con agua.

Se preparo disolucion madre patron intermedia de monoetanolamina (100 pg/ml) anadiendo 5,0 ml de disolucion madre patron a un matraz volumetrico de 50 ml con acido clorhldrico diluido.

Se preparo disolucion patron de trabajo de monoetanolamina (10 pg/ml) a partir de la disolucion madre patron intermedia anadiendo 5,0 ml a un matraz volumetrico de 50 ml acido clorhldrico diluido.

Preparacion de muestras

Las muestras se prepararon por duplicado. Se dispuso un comprimido por tubo de ensayo conico de 50 ml y se anadieron 50 ml de agua. Los tubos de ensayo se dispusieron sobre una agitadora con inversion a velocidad 6 durante 2-3 horas, hasta la disgregacion de los comprimidos, luego se acidifico anadiendo 200 pl de HCl 4 N. Los tubos de ensayo se centrifugaron durante 15 minutos a 4000 rpm y se filtraron a traves de Whatman GFC.

Reaccion de derivatizacion

El procedimiento se realizo en agua como control y en todos los patrones y muestras, directamente en viales de inyector automatico.

Se mezclaron 100 pl de agua, disolucion patron o de muestra, con 200 pl de disolucion al 0,2 % de cloruro de dansilo. Se anadieron 400 pl de hidrogenocarbonato de sodio 0,1 M y 400 pl de acetona. Los viales se cerraron, se mezclaron y se calentaron durante 20 minutos en un bano de agua a 60 °C. El contenido de los viales se enfrio a temperatura ambiente y se inyectaron en el sistema de HPLC.

Los resultados se presentan en la Tabla 2.

254 nm ambiente 10 minutos -5,3 minutos

Tabla 2

Lab N°: Nombre muestra Monoetanolamina mg/tableta

3789: BO415 0.77 (%RSD=6.0)

3980: BO425 0.730; 0.681 Promedio 0.71

3981: BO515 0.822; 0.755 Promedio 0.79

5273: BO615 0.908; 0.780 Promedio 0.84

Ejemplo 4: Idoneidad del metodo de prueba para la determinacion de monoetanolamina residual

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

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65

Con el fin de evaluar la idoneidad del metodo como se ha descrito anteriormente, el metodo se evaluo para especificidad, linealidad, precision (sistema y metodo) y recuperacion.

Con el fin de demostrar la especificidad, se analizaron las siguientes muestras y disoluciones: un blanco de muestra (agua); un patron que contenla 10 pg/ml de monoetanolamina que se habla sometido al procedimiento de derivatizacion; comprimidos de omeprazol, preparados sin el uso de monoetanolamina, preparados segun el metodo de prueba; y agua.

Especificidad

Como se muestra en las Figuras 1 a 6, no se registraron picos interferentes en el tiempo de retencion de la monoetanolamina en los cromatogramas de la muestra de blanco, agua, o el comprimido sin monoetanolamina.

Linealidad

La linealidad del metodo se demostro en el intervalo de 1 a 50 pg/ml de monoetanolamina, correspondiente a 0,05 a 2,5 mg/comprimido. Los resultados se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Concentracion (mg/mL): Area de pico mAU*s % diferencia

0/96: 7.4978E600 43.7

1.92: 1.5817E601 10.9

4.81: 4.4112E601 -2.5

9.62: 9.2365E601 -6.0

19.24: 2.0443 6 02 -0.4

48.10: 5.2640602 0.3

correlacion: 0.99982

Correlacion cuadrada: 0.99963

pendiente: 1.1074E+01

intercepcion: -7.8104E+00 -7.6

Precision

La precision del metodo se evaluo por inyecciones duplicadas de un patron que contenla 10 pg/ml nominales de monoetanolamina derivatizada segun el metodo de prueba (precision del sistema) y preparando una muestra de comprimidos de omeprazol en 6 duplicados independientes segun el metodo de prueba (precision del metodo).

Los resultados de la precision del sistema como se presentan en la Tabla 4 muestran que se obtuvo buena precision para las areas de picos, ademas de para los tiempos de retencion.

Tabla 4

Replica: Tiempo retencion (min) Areas de picos mAU*s

1: 5.291 9.0628E+01

2: 5.286 8.9055E+01

3: 5.283 9.1252E+01

4: 5.283 8.8879E+01

5: 5.262 8.9296E+01

6: 5.225 9.0930E+01

Promedio: 5.272 9.0007E+01

% RSD: 0.5 1.2

5

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65

La precision del metodo se realizo usando 6 preparaciones de comprimidos de omeprazol (analyst sample 3789). Los resultados se calcularon contra un patron que contenia 9,62 pg/ml de MEA con un area de picos promedio de 9,5519E+01 mUA*s, usando la siguiente formula:

mg/tableta = area smp x Cst x 50 area stx 1000

area smp = area del pico de monoetanolamina en el cromatograma de muestra

area st = area del pico promedio del patron “10 pg/ml”

cst = concentracion de patron en pg/ml

50 = volumen de extraccion de la muestra (ml)

1000 = factor de conversion de pg a mg

Un cromatograma representativo se presenta en la Figura 5.

Los datos de precision del metodo y resultados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5

N° analista y replica: Nombre muestra MEA area de picos mAU*s Concentracion de MEA en solucion de muestra (mg/mL) MEA en tabletas mg/tableta

3789-1: BO4 15 Recubierto 1.4518E+0.2 14.6 0.731

3789-2: 1.6711 E+0.2 16.8 0.842

3789-3: 1.4151 E+0.2 14.3 0.713

3789-4: 1.5385E+0.2 15.5 0.775

3789-5: 1.5710E+0.2 15.8 0.791

3789-6: 1.5804E+0.2 15.9 0.796

PROMEDIO: 0.774

% RSD: 6.0

Recuperacion

La recuperacion del metodo se demostro enriqueciendo control (no monoetanolamina) y comprimidos de omeprazol que contenian monoetanolamina con tres niveles de monoetanolamina.

Los comprimidos de omeprazol que contenian monoetanolamina (muestra 3789, lote BO415) se enriquecieron al 0,1 % en peso/peso de nivel por triplicado. Los comprimidos de control de omeprazol (no MEA) se enriquecieron a tres niveles con 0,15, 0,3 y 0,9 mg/comprimido, correspondientes al 0,05, 0,1 y 0,3 % en peso/peso. La prueba se realizo transfiriendo los comprimidos a tubos de ensayo de 50 ml, anadiendo volumenes adecuados de una disolucion de 1000 pg/ml de MEA, seguido de 50 ml de agua y preparacion segun el metodo descrito anteriormente.

Los resultados como se presentan en las Tablas 6 y 7 muestran buenos resultados de recuperacion, dentro de los Kmites generalmente aceptados para el analisis de residuos. Los resultados de recuperacion se calcularon contra un patron que contenia 9,62 pg/ml de MEA con un area de picos promedio de 9,5519E+01 mUA*s. Los resultados de recuperacion en los comprimidos que contienen MEA se calcularon del siguiente modo:

% recuperacion = mg/ tableta encontrada X 100

promedio mg/tableta (no enriquecida) + mg/tableta anadida

Un cromatograma representativo de comprimidos de omeprazol (analyst sample 3789 lote BO415) enriquecido con MEA se presenta en la Figura 6.

5

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25

30

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40

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50

55

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65

Tabla 6

N° analista y replica: Nombre muestra MEA area de pico (mAu*s) Nivel de enriqueci- miento mg/tableta Concentracion de MEA en solucion de muestra (mg/mL) MEA en tabletas % Recupera- cion

5274-1: omeprazol 0.0000E+00 0.0 0.000

5274-2: 20 mg sin recubr. 0.0000E+00 0.0 0.000

5274-3: 100605 0.0000E+00 0.0 0.000

Promedio: 0.000

5274-1: omeprazol 2.4417E+0.1 2.46 0.123 85.5

5274-2: 20 mg sin recubr. 2.4339E+01 0.144 2.45 0.123 85.2

5274-3: 100605 2.4966E+01 2.51 0.126 87.4

Promedio: 0.124 86.0

% RSD: 1.4 1.4

5274-1+0.1%: omeprazol 4.9693E+01 5.00 0.252 87.2

5274-2+0.1%: 20 mg sin recubr. 5.1115E+01 0.289 5.15 0.259 89.7

5274-3+0.1%: 100605 5.1356E+01 5.17 0.260 90.1

Promedio: 0.257 89.0

% RSD: 1.8 1.8

5274-1+0.3%: omeprazol 1.845E+02 18.59 0.948 98.5

5274-2+0.3%: 20 mg sin recubr. 1.8919E+02 0.962 19.05 0.972 101.0

5274-3+0.3%: 100605 1.8982E+02 19.12 0.975 101.4

Promedio: 0.965 100.3

% RSD: 1.5 1.5

Tabla 7

3789-1: Recubier. 1.4518E+02 14.6 0.731

3789-2: BO415 1.6711E+02 16.8 0.842

3789-3: 1.4151E+02 14.3 0.713

Promedio: 0.762

% RSD: 9.2

3789-1+0.1%: Recubier. 2.1507E+0.2 1.083 107.6

3789-2+0.1%: BO415 2.1576E+0.2 0.289 21.721.723.8 1.086 107.9

3789-3+0.1%: 2.3641 E+0.2 1.1190 118.2

Promedio: 1.120 111.2

%RSD: 5.5 5.5

Estabilidad de la disolucion patron y de muestra

Durante el desarrollo del metodo, se demostro la estabilidad de la disolucion madre durante 48 horas a temperatura ambiente. Ademas, se encontro que el intervalo de MEA es estable en viales de inyector automatico a temperatura ambiente durante al menos 48 horas, debido a que la respuesta del derivado de MEA no cambio tras la inyeccion.

5

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Ejemplo 5: Comprimidos de liberation retardada de omeprazol 20 mg - Determination del pH final del recubrimiento enterico

Se prepararon comprimidos de omeprazol con recubrimiento enterico segun la composicion del Ejemplo 1 (Lote n° B0425). El recubrimiento enterico se preparo en dispersion acuosa, y el valor de pH de la dispersion de recubrimiento se ajusto al intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente pH 9 por una combinacion de monoetanolamina y disolucion concentrada de amoniaco. La disolucion de amoniaco se evaporo durante el proceso de recubrimiento.

Se midio el pH de la capa de recubrimiento tras la evaporacion de la disolucion de amoniaco en las siguientes disoluciones de prueba:

1. Agua purificada (pH 5,9 a 22 °C), obtenida del sistema MILI Q; y

2. Disolucion al 1 % de tampon de Intestinal Fluid NF (pH 6,9 a 22 °C) usando dihidrogenofosfato de potasio (lote N° B36148 comprado de Baker), e hidroxido sodico (lote N° B452998549 de Merck), sin pancreatina anadida.

Para cada disolucion de prueba, se dividieron tres comprimidos recubiertos y el nucleo se elimino lavando usando agua purificada. Los recubrimientos de pellcula resultantes se transfirieron entonces a un vial que contenla 30 ml de disolucion de prueba, y se agitaron durante 2 horas con un agitador magnetico a 1000 rpm. Se determino el pH del medio.

Se encontro que en agua purificada las pellculas de recubrimiento se disgregaron parcialmente y se disolvieron parcialmente. Se encontro que el valor de pH del medio era 5,4.

En llquido intestinal, las pellculas de recubrimiento se disgregaron completamente y se disolvieron completamente (excepto por talco y el polvo colorante de Sepisperse). Se encontro que el valor de pH del medio era 5,3. Por tanto, se muestra que el pollmero retiene sus propiedades acidas y as! proporciona una reaccion acida.

Como el pH de la disolucion de recubrimiento era inicialmente basico, puede llegarse a la conclusion de que el cambio en el pH se produce debido a la evaporacion de disolucion de amoniaco, causando que el pollmero, acetato- succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) se invierta a su forma acida, que tiene propiedades entericas. La forma acida de HPMcAs puede ser soluble en agua solo mediante ionizacion de todos los grupos acidos libres en un medio acuoso con valores de pH superiores a 5,5. Esto es, de hecho, el motivo por el que el pollmero se caracteriza como un pollmero enterico. Mientras que el valor de pH nativo de la dispersion acuosa de HPMCAS puro es aproximadamente 4,5, el valor de pH de aproximadamente 5,3 encontrado usando la composicion de la presente invention puede ser debido a la presencia de monoetanolamina residual, que se usa como segundo agente alcalinizante para la neutralization de HPMCAS.

El presente estudio muestra que cuando el pollmero de recubrimiento entrante se dispone en agua purificada como medio de prueba, tiene lugar primero una disolucion parcial del pollmero, que continua en tanto que el pH del medio siga siendo basico. Una vez el pH del medio alcanza un valor de acido de aproximadamente 5,4, la disolucion del pollmero se detiene y se disgrega el pollmero. En disolucion de tampon neutra diluida -1 % de llquido intestinal simulado, por otra parte, se logro un pH acido solo despues de la completa disolucion del pollmero.

El recubrimiento de HPMCAS temporalmente neutralizado preparado usando una alta concentration de amoniaco durante el proceso de recubrimiento proporciona una cubierta de pellcula enterica que rodea los nucleos que contienen omeprazol que pueden resistir a valores de pH de hasta aproximadamente 5. Esto puede proveer el material activo de una protection apropiada, mientras que pasa a traves del estomago, aunque los valores de pH del llquido gastrico sean elevados.

Claims

5

10

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30

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Reivindicaciones

1. Un metodo para preparar una composicion estable que comprende un derivado de bencimidazol seleccionado del grupo que consiste en omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol, perprazol, rabeprazol, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, comprendiendo el metodo:

aplicar una disolucion o dispersion que comprende un pollmero de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) neutralizado obtenido neutralizando el HPMCAS con hidroxido de amonio y monoetanolamina;

en el que el pH de la disolucion o dispersion es 7 - 9,

a un sustrato que comprende el derivado de bencimidazol para formar una unica capa de recubrimiento sobre dicho sustrato sin una capa intermedia entre dicho sustrato y dicho recubrimiento enterico, en el que una disolucion o dispersion preparada a partir de la capa de recubrimiento de la composicion estable tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5 como se mide en 30 ml de agua destilada a 20-25 °C, y

en el que dicha composicion estable comprende menos de aproximadamente 500 partes por millon de hidroxido de amonio residual con respecto al peso total de la composicion.
2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la disolucion o dispersion que comprende el pollmero de HPMCAS neutralizado comprende ademas un disolvente organico, en el que dicho disolvente organico se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en acetona, etanol, isopropanol y una mezcla de los mismos.
3. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho sustrato es un nucleo activo para contener el derivado de bencimidazol, estando dicho nucleo activo opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en una pella, una perla y un comprimido.
4. El metodo de la reivindicacion 3, en el que dicho nucleo activo es un comprimido formado por compresion.
5. El metodo de la reivindicacion 1, en el que dicho sustrato esta en una forma de una pella que se caracteriza por:

(i) un nucleo neutro; y

(ii) un recubrimiento activo que contiene el derivado de bencimidazol, estando dicho recubrimiento activo dispuesto en capas sobre dicho nucleo neutro.
6. El metodo de la reivindicacion 1, en el que dicho sustrato esta en forma de una pella que se caracteriza por un nucleo que contiene el derivado de bencimidazol, siendo dicho nucleo preparado por esferonizacion y peletizacion del nucleo con un aglutinante adecuado.
7. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho sustrato comprende ademas un agente alcalinizante, en el que dicho agente alcalinizante se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en estearato de sodio, meglumina, difosfato de sodio y amoniaco, o una mezcla de los mismos.
8. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho sustrato comprende ademas al menos uno de una carga, un disgregante y un lubricante.
9. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la disolucion o dispersion que comprende el pollmero de HPMCAS neutralizado comprende ademas al menos uno de un plastificante, un tensioactivo y un deslizante.
10. Una composicion obtenible por un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes.