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ES2431466T3 - Inhibidores de piridinonil pdk1 - Google Patents

Inhibidores de piridinonil pdk1 Download PDF

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ES2431466T3
ES2431466T3 ES07810166T ES07810166T ES2431466T3 ES 2431466 T3 ES2431466 T3 ES 2431466T3 ES 07810166 T ES07810166 T ES 07810166T ES 07810166 T ES07810166 T ES 07810166T ES 2431466 T3 ES2431466 T3 ES 2431466T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
heterocycloalkyl
heteroaryl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07810166T
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth Egnard Lind
Kathy Cao
Edward Yin-Shiang Lin
Thinh Ba Nguyen
Bradley T. Tangonan
Daniel A. Erlanson
Kevin Guckian
Robert Lowell Simmons
Wen-Cherng Lee
Lihong Sun
Stig Hansen
Nuzhat Pathan
Lei Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biogen Inc
Millennium Pharmaceuticals Inc
Biogen MA Inc
Viracta Therapeutics Inc
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc
Sunesis Pharmaceuticals Inc
Biogen Idec Inc
Biogen Idec MA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals Inc, Sunesis Pharmaceuticals Inc, Biogen Idec Inc, Biogen Idec MA Inc filed Critical Millennium Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: donde n es un número entero de 1 a 5; L1 es -NH-L1A-, formando así un sustituyente con la fórmula R1-NH-L1A (cuando X está ausente y L2 estáausente), donde L1A está ausente, o es alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sinsustituir; L2, independientemente, está ausente o es -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, oheteroalquileno sustituido o sin sustituir; X está ausente, cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arilenosustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; R1 es pirimidinilo sustituido o sin sustituir; R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituidoo sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido osin sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituidoo sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido osin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así uncicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, oheteroarilo sustituido o sin sustituir; R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir,cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, oheteroarilo sustituido o sin sustituir; R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir,cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, oheteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1o 2, entonces R11 no es hidrógeno.

Description

Inhibidores de piridinonil pdk1
5 Antecedentes de la invención
La proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítido (PDK1) incluye una proteína de 556 aminoácidos, un domino catalítico N-terminal, y un dominio de homología pleckstrin (HP) C-terminal que activa quinasas sustrato mediante fosforilación en bucles de activación (Belham, C. et al., Curr. Biol., 9, págs. R93-R96, 1999). La PDK1 interviene en 10 la regulación de la actividad de la subfamilia AGC de las proteínas quinasas (Alessi, D. et al., Biochem. Soc. Trans,
29: 1 (2001)) tales como isoformas de la proteína quinasa B (PKB, también conocida como AKT), S6 quinasa (S6K) p70 ribosomal (Avruch, J. et al., Prog. Mol. Subcell. Biol., 26: 115, (200 1)), S6 quinasa p90 ribosomal (Frodin, M. et al., EMBO J., 19: 2924-2934, (2000)) y proteína quinasa C (PKC) (una enzima de 80kDa que el glicerol, y en muchos casos el calcio, incorpora en la membrana plasmática) (Le Good et al., Science 281: 2042-2045 (1998). La 15 señalización mediada por PDK1 aumenta en respuesta a la insulina, a factores de crecimiento y la unión a células de la matriz extracelular (señalización de integrina) produce diversos acontecimientos celulares tales como, supervivencia, crecimiento, proliferación celular y regulación de glucosa [(Lawlor, M. A. et al., J. Cell Sci., 114, págs. 2903-2910, 2001), (Lawlor, M. A. et al., EMBO J., 21, págs. 3728-3738, 2002)]. En diversos cánceres se ha detectado una elevada señalización de PDK1 resultante de distintos acontecimientos genéticos tales como
20 mutaciones de PTEN o sobreexpresión de determinadas proteínas reguladoras clave [(Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets, 6, págs. 103-113, 2002), (Brognard, J., et al., Cancer Res., 61, págs. 3986-3997, 2001)]. El documento US 2005/182061 describe derivados de ftalimida útiles como inhibidores de proteínas quinasas, particularmente AKT, PDK1, p7056K o ROCK quinasas, proteínas quinasas de mamíferos que intervienen en trastornos proliferativos y neurodegenerativos.
25 La fosfatasa supresora tumoral con homología a tensina (PTEN) es un importante regulador negativo de la ruta de señalización de supervivencia celular iniciada por la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). La ruta PDK1/Akt está activada en muchos cánceres mediante mutaciones en Tirosina Quinasas Receptoras (RTK), Ras, PI-3 quinasa o PTEN (Cully et al., Nature Reviews Cancer 6:184-192 (2006)). El potencial de los inhibidores de PDK1 como
30 compuestos anti-cancerosos se demostró mediante transfección de una línea celular de cáncer humano PTEN negativa (U87MG) con oligonucleótidos antisentido dirigidos contra PDK1. La disminución resultante de los niveles de proteína PDK1 conduce a una reducción de la proliferación y supervivencia celular (Flynn, P., et al., Curr. Biol.,
10: 1439-1442 (2000)).
35 Por otra parte, inhibidores actualmente conocidos de PDK1 típicamente influyen tanto en la fosforilación de Akt mediada por PDK1 como en la fosforilación de PKC mediada por PDK1 generando de este modo preocupación en cuanto a efectos clínicos secundarios. Feldman et al., J. Biol. Chem. 280: 19867-19874 (2005) .
Por consiguiente, en la técnica existe una gran necesidad de inhibidores de PDK1 eficaces. La presente invención 40 satisface esta y otras necesidades.
Breve sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. En un segundo
45 aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de cáncer u otra enfermedad o trastorno. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método de disminución de la actividad catalítica de PDK1, comprendiendo dicho método poner en contacto una PDK1 con una cantidad eficaz de un inhibidor de piridinonil PDK1, un inhibidor de bencil-piridinonil PDK1, o un inhibidor de bencil-piridinonilamida PDK1, donde el inhibidor comprende un compuesto de una
50 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 siempre que el método no sea un método de tratamiento del organismo humano o animal por cirugía o terapia o un método de diagnóstico realizado en el organismo humano o animal. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un inhibidor de piridinonil PDK1, un inhibidor de bencilpiridinonil PDK1, o un inhibidor de bencil-piridinonilamida PDK1, donde el inhibidor comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 ilustra la inhibición selectiva de fosforilación de Akt mediada por PDK1 con respecto a la fosforilación de isoformas de PKC mediada por PDK1 usando diferentes concentraciones de compuestos de la presente invención.
60 La Figura 2 ilustra la inhibición selectiva de fosforilación de Akt mediada por PDK1 con respecto a la fosforilación de isoformas de PKC mediada por PDK1 usando un compuesto de la presente invención (compuesto 144 de la Tabla 2) a las 2 horas y 18 horas.
Descripción detallada de la invención
Abreviaturas y definiciones
5 Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen sus significados habituales dentro de las técnicas química y biológica. Las estructuras químicas y las fórmulas expuestas en el presente documento se construyen de acuerdo con las reglas convencionales de valencia química conocidas en las técnicas químicas.
Cuando se especifican grupos de sustituyentes por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, éstos abarcan por igual los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo -CH2O-es equivalente a -OCH2-.
El término "alquilo", por sí mismo, o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique otra cosa, una cadena lineal (es decir no ramificada) o ramificada, o combinaciones de los mismos, que pueden estar
15 totalmente saturados, mono o poliinsaturados y pueden incluir radicales di y multivalente, que tienen el número de átomos de carbono designados (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero sin limitación, grupos, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexilo) metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo no sustituido es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero sin limitación, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1, 4-pentadienil), etinilo, 1-y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. Un alcoxi es un alquilo unido al resto de la molécula mediante un engarce de oxígeno (-O-).
El término "alquileno" por sí mismo, o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente obtenido a partir
25 de un alquilo, según se ilustra, pero sin limitarse a, -CH2CH2CH2CH2-, y además incluye aquellos grupos descritos a continuación como "heteroalquileno." Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferidos aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o junto con otro término, significa, a menos que se indique otra cosa, una cadena estable lineal o ramificada, o un radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste en al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de 35 nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heteroátomos O, N, P y S y Si pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3 y -CN. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3. De forma análoga, el término "heteroalquileno" por sí mismo, o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente obtenido a partir de heteroalquilo, según se ilustra por, pero sin limitarse a, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos de los extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Además, también, para grupos enlazadores de alquileno y
45 heteroalquileno, ninguna orientación del grupo enlazador viene determinada por la dirección en la que esté escrita la fórmula del grupo enlazador. Por ejemplo, la fórmula -C(O)2R'-representa -C(O)2R'-y -R'C(O)2-. Como se ha descrito anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usan en el presente documento, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tal como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' y/o-SO2R'. Cuando se enumera un "heteroalquilo", seguido de enumeraciones de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes ni mutuamente exclusivos. En cambio, los grupos heteroalquilo específicos se enumeran para añadir claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse en el presente documento como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares.
55 Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o junto con otros términos, representan, a menos que se indique otra cosa, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno", solos o como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente obtenido a partir de un cicloalquilo y un heterocicloalquilo, respectivamente.
65 Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos, o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos, tales como "haloalquilo" pretenden
incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo-alquilo (C1-C4)" pretende incluir, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "acilo" significa -C(O)R, en el que R es un alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin 5 sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir .
El término "arilo" significa, a menos que se indique otra cosa, un sustituyente hidrocarburo, aromático, poliinsaturado, que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (preferiblemente de 1 a 3 anillos) que están condensados entre sí (es decir un anillo arilo condensado) o enlazados covalentemente. Un anillo arilo condensado se refiere a múltiples anillos condensados entre sí, en los que al menos uno de los anillos condensados es un anillo arilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y uno o más de los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Por lo tanto, el término "heteroarilo" incluyen 15 grupos heteroarilo de anillo condensado (es decir, múltiples anillos condensados entre sí, en los que al menos uno de los anillos es un anillo heteroaromático). Un heteroarileno de anillo 5, 6-condensado se refiere a dos anillos condensados entre sí, en los que un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo heteroarilo. De forma análoga, un heteroarileno de anillo 6,6-condensado se refiere a dos anillos condensados entre sí, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Y un heteroarileno de anillo 6,5-condensado se refiere a dos anillos condensados entre sí, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
25 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2benzoimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan entre el grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación. Un "arileno" y un "heteroarileno", sólo o como parte de otros sustituyente se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un arilo y heteroarilo, respectivamente.
Por brevedad, el término "arilo" cuando se usa junto con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos arilo y heteroarilo como se han definido anteriormente. Por lo tanto, el término "arilalquilo" pretende
35 incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) se ha reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3(1-naftiloxi)propilo y similares).
El término "oxo" como se usa en el presente documento, significa un que está enlazado mediante un doble enlace a un átomo de carbono.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, significa un resto que tiene la fórmula formula -S(O2)-R', donde R' es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. R' puede tener un número especificado
45 de carbonos (por ejemplo, "alquilsulfonilo C1-C4").
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") pretenden incluir formas sustituidas y sin sustituir del radical indicado. A continuación, se proporcionan sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos denominados habitualmente alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una diversidad de una diversidad de grupos seleccionados entre, pero sin limitación:-OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', 55 CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que varía de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. Cada uno de R', R", R"' y R"" se refiere preferible e independientemente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), alquilo sustituido o sin sustituir, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo hacen uno de los grupos R', R", R'" y R"" cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" pretende incluir, pero no se limita a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la 65 descripción anterior de sustituyentes, un experto en la materia entenderá que el término "alquilo" pretende incluir grupos que incluyen enlaces de átomos de carbono a grupos distintos de grupos hidrógeno, tales como haloalquilo
(por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O) CH3, -C(O) CF3, -C(O) CH2OCH3 y similares).
Similares a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan entre, por ejemplo: halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', 5 C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'") =NR"", NR-C(NR'R") =NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH (Ph)2, fluoro-alcoxi (C1-C4) y fluoro-alquilo (C1-C4), en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromático; y donde R', R", R"' y R"" se seleccionan preferible e independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo
10 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo hacen cada uno de los grupos R', R", R'" y R"", cuando más de uno de estos grupos está presente.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo
15 de la fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, donde T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'-o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar reemplazados opcionalmente por un sustituyente de la fórmula-A-(CH2)r-B-, donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'-o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede estar reemplazado opcionalmente
20 por un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar reemplazados opcionalmente por un sustituyente de la fórmula-(CRR')s-X'-(C"R"')d-, donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X' es-O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-o -S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R'" se seleccionan preferible e independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y
25 heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroátomo" o "anillo heteroaromático" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).
30 Un "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos:
(A)-OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2 oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre:
(i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin 40 sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre:
45 (a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente
seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, 50 cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupos sustituyente de tamaño limitado", como se usa en el presente documento significa un grupo seleccionado entre todos los sustituyentes mencionados anteriormente para un "grupo sustituyente", donde cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, cada
55 heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C4-C8 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o sin sustituir.
Un "sustituyente inferior" o " grupo sustituyente inferior", como se usa en el presente documento, significa un grupo
60 seleccionado entre todos los sustituyentes mencionados anteriormente para un "grupo sustituyente", donde cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C5-C7 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o sin sustituir.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicas, dependiendo dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de bases poniendo en 5 contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, tanto pura como en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, tanto puro como en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas a partir de ácidos orgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, y similares, así como las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácidos acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico,
15 succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, oxálico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades básicas y ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o ácidos.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención puede existir en forma de sales, tales como con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por
25 ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos, tales como ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la materia.
Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y asilando el compuesto precursor de la manera convencional. La forma precursora del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares.
Además de formas de sal, la presente invención proporciona compuestos, que están en forma de profármaco. Son
35 profármacos de los compuestos descritos en el presente documento, compuestos que experimentan rápidamente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, pueden convertirse profármacos en los compuestos de la presente invención por métodos químicos y bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, pueden convertirse lentamente profármacos en los compuestos de la presente invención cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con con una enzima o reactivo químico adecuado.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar, así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas sin solvatar y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Determinados compuestos de la presente
45 invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen los que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para su síntesis y/o aislamiento.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos
55 en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, tanto radiactivas como si no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
El símbolo " " representa el punto de unión de un resto químico al resto de la molécula o fórmula química.
I. Inhibidores de piridinonil PDK1
En el primer aspecto, la presente invención proporciona un inhibidor de piridinonil PDK1. Los inhibidores de
65 piridinonil PDK1 de la presente invención incluyen un núcleo piridinonilo, típicamente un núcleo 2-piridinonilo, y un sustituyente amida, típicamente en la posición 3 del núcleo piridinonilo. Adicionalmente, el inhibidor de piridinonil
PDK1 puede incluir un sustituyente bencilo sustituido o no sustituido en la posición 1 del núcleo piridinonil formando de este modo un inhibidor de bencil-piridinonilamida PDK1. Los inhibidores de piridinonil PDK1, inhibidores de bencil-piridinonil PDK1 e inhibidores de bencil-piridinonilamida PDK1 incluyen los compuestos descritos a continuación en las Fórmulas (I)-(XV) y en el presente documento también reciben el nombre de compuestos de la
5 presente invención.
Los inhibidores de piridinonil PDK1 de la presente invención disminuyen la actividad catalítica de PDK1 después de ponerse en contacto con una proteína PDK1. En algunas realizaciones, el inhibidor de piridinonil PDK1 incluye un enlace hidrógeno donante y un enlace hidrógeno aceptor. Sin querer quedar ligado a ninguna teoría, el enlace
10 hidrógeno aceptor puede interaccionar con el nitrógeno estructural amida de A162 de PDK1 y el enlace hidrógeno donante puede interaccionar con el oxígeno estructural amida de S160 de PDK1.
En algunas realizaciones, el inhibidor de piridinonil PDK1 de la presente invención tiene la fórmula:
15 En la Fórmula (I), n es un número entero de 0 a 5 (por ejemplo, de 1 a 5, tal como 1 o 2). En una realización, n es 1 a 3. En otra realización, n es 1. En otra realización, n es 2. En otra realización, n es 3.
L2 puede, independientemente, estar ausente o ser -O-,-NH, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir o
20 heteroalquileno sustituido o sin sustituir. L2 también puede ser alquileno C1-C10 sustituido o sin sustituir o heteroalquileno de 2 a 20 miembros sustituido o sin sustituir. Los sustituyentes adecuados para L2 incluyen, por ejemplo, hidroxilo, ciano, halógeno, oxo, amino, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, hetercicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo,
25 isotiazolilo, isooxazolilo y pirazolilo).
En algunas realizaciones, L2 es independientemente -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno C2-C20 sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir. L2 también puede ser independientemente -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno C3-C20 sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir. L2 también puede ser
30 independientemente -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno C3-C10 sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir.
En otra realización, L2 es independientemente-O-, -S-, -NH-o una cadena de alquildieno C1-C6 sustituido o sin sustituir o alquenildieno C2-C6 donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes están opcional e
35 independientemente reemplazadas por -C(=O)-, -CO2-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NRA1-, -OC(=O)-, -OC(=O)NRA1-, -NRA1NRB1-, -NRA1NRBC(=O)-, -NRA1C(=O)-, -NRA1CO2-, -NRA1C(=O)NRB1-, -S (=O)-, -SO2-, -NRA1SO2-, -SO2NRA1-, -NRA1SO2NRB1-; donde cada aparición de RA1 y RB1 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o acilo sustituido o sin sustituir.
40 En otra realización, L2 , independientemente, está ausente o es -(CH2)oO(CH2)p-, -(CH2)oS (CH2)p-, (CH2)oNRA2(CH2)p-, -(CH2)oC(=O)(CH2)p-, -(CH2)oCO2(CH2)p-, -(CH2)oC(=O)C(=O)(CH2)p-, -(CH2)oC(=O)NRA2(CH2)p-, -(CH2)oOC(=O)(CH2)p-, -(CH2)oOC(=O)NRA2(CH2)p-, -(CH2)oNRA2NRB2(CH2)p-, -(CH2)oNRA2NRB2C(=O)(CH2)p-, (CH2)oNRA2C(=O)(CH2)p-, -(CH2)oNRA2CO2(CH2)p-, -(CH2)NRA2C(=O)NRB2(CH2)p-, -(CH2)oS(=O)(CH2)p-,
45 (CH2)oSO2(CH2)p-, -(CH2)oNRA2SO2(CH2)p-, -(CH2)oSO2NRA2(CH2)p-, -(CH2)oNRA2SO2NRB2(CH2)p-, donde cada aparición de RA2 y RB2 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o acilo, y cada uno de o y p es independientemente un número entero de 0 a 5.
50 En una realización, L2, independientemente, está ausente o es -(CH2)oO(CH2)p-, -(CH2)oS(CH2)p-, -(CH2)oNRA3(CH2)p, -(CH2)oC(=O)(CH2)p-, -(CH2)oCO2(CH2)p-, -(CH2)oC(=O)C(=O)(CH2)p-, -(CH2)oC(=O)NRA3(CH2)p-, (CH2)oOC(=O)(CH2)p-, -(CH2)oOC(=O)NRA3(CH2)p-, -(CH2)oNRA3NRB3(CH2)p-, -(CH2)oNRA3NRB3C(=O)(CH2)p-, (CH2)oNRA3C(=O)(CH2)p-, -(CH2)oNRA3CO2(CH2)p-, -(CH2)NRA3C(=O)NRB3(CH2)p-, -(CH2)oS(=O)(CH2)p-,
55 (CH2)oSO2(CH2)p-, -(CH2)oNRA3SO2(CH2)p-, -(CH2)oSO2NRA3(CH2)p-, -(CH2)oNRA3SO2NRB3(CH2)p-, donde cada aparición de RA3 y RB3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o acilo C1-C6,y cada uno de o y p es independientemente un número entero de 0 a 2.
X está ausente o es cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, X está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14 o alquilo sin sustituir. R10, R11, R12, R13 y R14 son, independientemente, como se define más adelante. En otra realización, X está opcionalmente
5 sustituido con uno o más oxo, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, o alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, X está ausente. En otras realizaciones, X es un arileno sustituido o sin sustituir. X también puede ser fenileno opcionalmente sustituido con uno o más oxo, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -NO2, halógeno o alquilo C1-C3. En otra realización, X es fenileno opcionalmente sustituido con Cl, F, OH, -NH2, -CN, -CF3 o CH3. En algunas realizaciones, X es fenileno sustituido o sin sustituir y L2 está ausente. X también puede ser tetrahidronaftalenileno sustituido o sin sustituir, adamantanileno sustituido o sin sustituir, o naftilenileno sustituido o sin sustituir.
En determinadas realizaciones, X es un ciclopentileno sustituido o sin sustituir, o un ciclohexileno sustituido o sin sustituir. En otras realizaciones, X es un ciclopentileno sin sustituir o un ciclohexileno. X también puede ser
15 ciclopentileno o ciclohexileno opcionalmente sustituido con uno o más oxo, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -NO2, halógeno o alquilo C1-3. En otra realización, X es un ciclopentileno o un ciclohexileno opcionalmente sustituido con -Cl, -F, -OH, -NH2, -CN, -CF3 o -CH3.
En otras realizaciones, X es un pirrolidinileno sustituido o sin sustituir, imidazolidinileno sustituido o sin sustituir o piperidinileno sustituido o sin sustituir. X también puede ser un pirrolidinileno sin sustituir, imidazolidinileno, o piperidinileno. En determinadas realizaciones, X es un pirrolidinileno, imidazolidinileno o piperidinileno opcionalmente sustituido con uno o más oxo, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -NO2, halógeno o alquilo C1-3. En otra realización, X es un pirrolidinileno, imidazolidinileno o piperidinileno opcionalmente sustituido con Cl, F, OH,-NH2, -CN, -CF3 o CH3.
25 En otras realizaciones, X es un heteroarileno sustituido o sin sustituir. En otra realización, X es un triazinileno sustituido o sin sustituir, 1-óxido de piridinileno sustituido o sin sustituir, furanileno sustituido o sin sustituir, pirrolileno sustituido o sin sustituir, oxazolileno sustituido o sin sustituir, imidazolileno sustituido o sin sustituir, pirazolileno sustituido o sin sustituir, isoxazolileno sustituido o sin sustituir, isotiazolileno sustituido o sin sustituir, tiazolileno sustituido o sin sustituir, piridinileno sustituido o sin sustituir, pirimidinileno sustituido o sin sustituir o piridazinileno sustituido o sin sustituir. X también puede ser pirrolopiridileno sustituido o sin sustituir, pirrolopirimidinileno sustituido
o sin sustituir, pirrolopirazinileno sustituido o sin sustituir, pirazolopiridileno sustituido o sin sustituir, pirazolopirimidinileno sustituido o sin sustituir, pirazolopirazinileno sustituido o sin sustituir, aminobenzoimidazolileno sustituido o sin sustituir, 2-indolinonileno sustituido o sin sustituir, 2-benzoimidazolinonileno sustituido o sin sustituir, 2-pirrolidinonileno sustituido o sin sustituir, benzoimidazolileno sustituido o sin sustituir, indazolileno sustituido o sin
35 sustituir, tetrazolileno sustituido o sin sustituir, piridinonileno sustituido o sin sustituir (por ejemplo, piridin-2-onaileno), 5,8-dihidro-6H-piridopirimidin-7-ona-ileno sustituido o sin sustituir, imidazopiridinon-2-ileno sustituido o sin sustituir (por ejemplo, 1, 3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-onileno), indolileno sustituido o sin sustituir, benzotiadiazolileno sustituido o sin sustituir, benzooxodiazolileno sustituido o sin sustituir, imidazopiridinileno sustituido o sin sustituir, triazolopiridinonileno sustituido o sin sustituir, dihidro-pirazolonileno sustituido o sin sustituir, triazolopiridinileno sustituido o sin sustituir (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinileno). En algunas realizaciones, el pirrolopiridileno sustituido o sin sustituir es 7-azaindolileno sustituido o sin sustituir (es decir, 1H-pirrolo[2,3b]piridinileno). El 7-azaindolileno puede estar sustituido en la posición 4, 5 o 6. El 7-azaindolileno puede estar unido al resto de la molécula en la posición 2. En algunas realizaciones, X es indazolileno.
45 En otra realización, X es furanileno sustituido o sin sustituir, pirrolileno sustituido o sin sustituir, oxazolileno sustituido
o sin sustituir, imidazolileno sustituido o sin sustituir, pirazolileno sustituido o sin sustituir, isoxazolileno sustituido o sin sustituir, isotiazolileno sustituido o sin sustituir, tiazolileno sustituido o sin sustituir, piridinileno sustituido o sin sustituir, pirimidinileno sustituido o sin sustituir, o piridazinileno sustituido o sin sustituir.
En otra realización, X es furanileno, pirrolileno, oxazolileno, imidazolileno, pirazolileno, isoxazolileno, isotiazolileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno o piridazinileno, opcionalmente sustituido con uno o más oxo, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -NO2, halógeno o alquilo C1-3. En otra realización, X es furanileno, pirrolileno, oxazolileno, imidazolileno, pirazolileno, isoxazolileno, isotiazolileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, o piridazinileno opcionalmente sustituido con Cl, F, OH, -NH2, -CN, -CF3, o CH3. En otra realización, X es tiofenileno, imidazolileno o tiazolileno
55 opcionalmente sustituido con uno o más oxo, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -NO2, halógeno o alquilo C1-3. En otra realización X es tiofenonileno, imidazolileno o tiazolileno opcionalmente sustituido con Cl, F, OH, -NH2, -CN, -CF3 o CH3.
En determinadas realizaciones, X es un heteroarileno de anillo condensado, tal como un anillo heteroarileno 5,6condensado, un anillo heteroarileno 6,5-condensado, o un anillo heteroarileno 6,6-condensado. En algunas realizaciones, X está ausente.
En algunas realizaciones, si X es fenileno sustituido o sin sustituir y L1 está ausente, entonces R1 no es piridinilo sustituido o sin sustituir, benzo-oxazolilo sustituido o sin sustituir, quinazolinilo sustituido o sin sustituir, o fenilo 65 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, si X es fenileno sustituido o sin sustituir, entonces R1 no es ciclohexilo. En otras realizaciones, si X es fenileno sustituido o sin sustituir, entonces R1 es heterocicloalquilo
sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En determinadas realizaciones, si X es fenileno sustituido o sin sustituir y L1 está ausente, entonces R1 es pirrolopiridilo sustituido o sin sustituir, quinolinileno sustituido o sin sustituir, pirrolopirimidinilo sustituido o sin sustituir, 5 pirrolopirazinilo sustituido o sin sustituir, pirazolopiridilo sustituido o sin sustituir, pirazolopirimidinilo sustituido o sin sustituir, 1-óxido de piridinilo sustituido o sin sustituir, pirazolopirazinilo sustituido o sin sustituir, aminobenzoimidazolilo sustituido o sin sustituir, 2-indolinonilo sustituido o sin sustituir, 2-benzoimidazolinonilo sustituido o sin sustituir, 2-pirrolidinonilo sustituido o sin sustituir, benzoimidazolilo sustituido o sin sustituir, tetrazolilo sustituido o sin sustituir, piridinonilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, piridin-2-on-ilo), pirazolilo sustituido o sin sustituir, 5,8-dihidro-6H-piridopirimidin-7-ona-ilo sustituido o sin sustituir, indazolilo sustituido o sin sustituir, dihidroimidazopiridinon-2-ilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, 1, 3-dihidroimidazo[4,5-c]piridin-2-onilo), indolilo sustituido o sin sustituir, benzotiadiazolilo sustituido o sin sustituir, benzooxodiazolilo sustituido o sin sustituir, imidazopiridinilo sustituido o sin sustituir, triazolopiridinonilo sustituido o sin sustituir, dihidropirazolonilo sustituido o sin sustituir, triazolopiridinilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo), tetrahidronaftalenilo 15 sustituido o sin sustituir, adamantanilo sustituido o sin sustituir, o naftilenilo sustituido o sin sustituir, o pirimidinilo sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, el pirrolopiridilo sustituido o sin sustituir es 7-azaindolilo sustituido
o sin sustituir (es decir 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo), tiofenilo sustituido o sin sustituir, tiazolilo sustituido o sin sustituir, tiofenilo sustituido o sin sustituir, furanilo sustituido o sin sustituir, imidazolilo sustituido o sin sustituir, triazinilo sustituido o sin sustituir, pirrolilo sustituido o sin sustituir, oxazolilo sustituido o sin sustituir, pirazolilo sustituido o sin sustituir, isoxazolilo sustituido o sin sustituir, isotiazolilo sustituido o sin sustituir, o piridazinilo sustituido o sin sustituir. En otras realizaciones, si X es fenileno sustituido o sin sustituir, entonces R1 no es ciclohexilo.
En algunas realizaciones, cuando R1 es fenilo sustituido o sin sustituir y X está ausente, el L1 no está ausente. Por ejemplo, L1 puede ser -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o 25 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cuando R1 es fenilo sustituido o sin sustituir, entonces X no es piridinonilo sustituido o sin sustituir ni imidazolileno sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir, entonces X es un triazinileno sustituido o sin sustituir, furanileno sustituido o sin sustituir, pirrolileno sustituido o sin sustituir, oxazolileno sustituido o sin sustituir, pirazolileno sustituido o sin sustituir, isoxazolileno sustituido o sin sustituir, isotiazolileno sustituido o sin sustituir, tiazolileno sustituido o sin sustituir, piridinileno sustituido o sin sustituir, pirimidinileno sustituido o sin sustituir, o piridazinileno sustituido o sin sustituir, pirrolopiridileno sustituido o sin sustituir, pirrolopirimidinileno sustituido o sin sustituir, pirrolopirazinileno sustituido o sin sustituir, pirazolopiridileno sustituido o sin sustituir, pirazolopirimidinileno sustituido o sin sustituir, pirazolopirazinileno sustituido o sin sustituir, aminobenzoimidazolileno sustituido o sin sustituir, 2-indolinonileno sustituido o sin sustituir, 2-benzoimidazolinonileno sustituido o sin sustituir, benzoimidazolileno sustituido o sin
35 sustituir, indazolileno sustituido o sin sustituir, tetrazolileno sustituido o sin sustituir, piridinonileno sustituido o sin sustituir (por ejemplo, piridin-2-onileno), 5,8-dihidro-6H-piridopirimidin-7-ona-ileno sustituido o sin sustituir, imidazopiridinon-2-ileno sustituido o sin sustituir (por ejemplo, 1,3-dihidroimidazo[4,5-c]piridin-2-onileno), indolileno sustituido o sin sustituir, benzotiadiazolileno sustituido o sin sustituir, benzo-oxodiazolileno sustituido o sin sustituir, imidazopiridinileno sustituido o sin sustituir, triazolopiridinonileno sustituido o sin sustituir, dihidropirazolonileno sustituido o sin sustituir, triazolopiridinileno sustituido o sin sustituir (por ejemplo, [1,2,4] triazolo[1,5-a]piridinileno).
R1 también puede pirimidinilo ser sustituido o sin sustituir cuando L1 es -NH-L1A-, formando así un sustituyente con la fórmula R1-NH-L1A, donde L1A está ausente, es alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, el pirimidinilo sustituido o sin sustituir es un pirimidin-2-ilo sustituido o sin sustituir.
45 R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
R2, R4, R5, R6, R7 y R8 pueden ser, independientemente, hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11,C(O)R12, -NR13R14, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R3 puede ser hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, 55 cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R6 puede ser hidrógeno, halógeno, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R10 puede ser, independientemente, -C(O)R15, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, sustituido o sin sustituir heteroalquilo de 2 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R11 puede ser, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o 65 sin sustituir. R12 y R15 puede ser, independientemente, hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir,
heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R13 puede ser, independientemente, hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o
5 sin sustituir. R14, R17 R18, R19, R20 y R21 pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
10 En algunas realizaciones, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, Cl, F, -CF3, -NO2, -NH2, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 también puede ser, independientemente, hidrógeno, Cl, F, -CF3, -NO2-NH2, o alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, o heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin
15 sustituir. En otras realizaciones, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, Cl, F, -CF3, -NO2, -NH2, alquilo C1-C5 sin sustituir, o heteroalquilo de 2 a 5 miembros sin sustituir. R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 también pueden ser independientemente hidrógeno, Cl, F, -CF3 o alquilo C1-C5 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, Cl, F, -CF3 o alquilo C1-C5 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R2 es un halógeno (por ejemplo, flúor) y n es 2 o 3. En algunas realizaciones, R2 está sustituido
20 únicamente en las posiciones meta y para.
En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno, halógeno, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12,-NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
25 En determinadas realizaciones, R4, R5 y R6 son hidrógeno. En algunas realizaciones, R7 y R8 son hidrógeno.
R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir
30 o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, cuando R3 es un arilo de heteroarilo, el arilo o heteroarilo es un anillo arilo o heteroarilo condensado, respectivamente, tal como tetrahidronaftalenilo, indazolilo o naftalenilo. En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo seleccionado entre pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, 1,1-ciclopropilenilo y pirazolilo. En alguna realización, R3 es hidrógeno.
35 R3 está opcionalmente unido a X formando así un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Por lo tanto, donde R3 está unido a X, el R3, el nitrógeno de amida, L1 y X se combinan para formar un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, el arilo o heteroarilo es un anillo arilo o heteroarilo condensado, respectivamente.
40 Determinados compuestos donde R3 está unido a X para formar un tetrahidro-quinolinilo sustituido y un piperazinilo se muestran a continuación:
R10
es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir,
45 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1 o 2, entonces R11 no es hidrógeno. R12 y R15 son independientemente hidrógeno,
50 NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin
sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R13 es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R14, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente
5 hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Un experto en la materia comprenderá que el compuesto de Fórmula (I) pueden incluir más de uno de un grupo R específico. Donde más de uno de un grupo R específico está presente, cada grupo R es opcionalmente diferente. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) puede incluir más de uno de R10, R11, R12, R13 R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y/o R21. Cuando más de uno de R10 está presente, por ejemplo, cada R10 es opcionalmente diferente. Lo mismo
15 se aplica a más de uno de R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 o R21.
En algunas realizaciones, R1 incluye un donador de enlace de hidrógeno y un aceptor de enlace de hidrógeno, o L2-R1 incluye un donador de enlace de hidrógeno y un aceptor de enlace de hidrógeno. La distancia entre el donador de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona puede ser aproximadamente 7-8 Å cuando dicho compuesto está enlazado a PDK1. Un conjunto ejemplar de coordinados para PDK1 que puede usarse es 1z5m.pdb depositado en el banco de datos de proteínas RSCB. La distancia entre el aceptor de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona puede ser aproximadamente 8,5-9,5 Å cuando dicho compuesto está enlazado a PDK1. La determinación de la distancia entre y el nitrógeno de amida de piridinona y el aceptor de enlace de hidrógeno y el donador se determina usando técnicas de modelado por ordenador conocidas en la técnica. Por
25 ejemplo, los programas de modelado adecuados incluyen Macromodel (versión 9.1, Schrodinger LLC, New York, NY 2005) e ICM (versión 3.406, Molsoft LLC, San Diego CA 2006).
En determinadas realizaciones del compuesto de Fórmula (I), la distancia entre el donador de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona es aproximadamente 7-8 Å. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es tal, que la distancia entre el aceptor de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona esaproximadamente 8,5-9,5 Å. En otras realizaciones determinadas, el compuesto de Fórmula (I) incluye 6 átomos (es decir, al menos 6 átomos) entre el donador de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona. El compuesto de Fórmula (I) también puede incluir 8 átomos entre el aceptor de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona. El número de átomos entre el donador o aceptor de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de
35 amida de piridinona no incluyen el átomo de nitrógeno de amida ni el donador o aceptor de enlace de hidrógeno. El número de átomos se cuenta a lo largo de la ruta más corta sin tener en cuenta estructuras cíclicas. Con propósitos ilustrativos, el compuesto de más adelante incluye 4 átomos entre el donador de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona, y 6 átomos entre el aceptor de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona:
Por claridad, el nitrógeno de amida de piridinona está marcado con un asterisco. Por el contrario, el siguiente compuesto incluye 6 átomos entre el donador de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona y 8 átomos entre el aceptor de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona:
En algunas realizaciones, si X es fenileno y R1 es quinazolina o fenilo, entonces el compuesto incluye 6 átomos entre el donador de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona.
R1 o -L2-R1 pueden incluir un átomo entre el donador de enlace de hidrógeno y el aceptor de enlace de hidrógeno. El aceptor de enlace de hidrógeno puede formar parte de R1 y el donador de enlace de hidrógeno puede formar parte de L2 o R1.
El donador de enlace de hidrógeno es la combinación de un heteroáromo fuertemente electronegativo en relación a carbono (por ejemplo, tal como oxígeno o nitrógeno) enlazado covalentemente a un átomo de hidrógeno que forma
parte del enlace de hidrógeno. En algunas realizaciones, el donador de enlace de hidrógeno es -N(H)-o -NH2. El aceptor de enlace de hidrógeno es un heteroátomo que tiene un par de electrones solitario que forma parte del enlace de hidrógeno. En algunas realizaciones, el aceptor de enlace de hidrógeno es =O o -N=.
5 En algunas realizaciones, el aceptor y el donador de enlace de hidrógeno que forman parte de los sustituyentes R1 o -L2-R1 son capaces de enlace de hidrógeno al nitrógeno de la estructura principal de amida de A162 de PDK1 y y el oxígeno de la estructura principal de amida de S160 de PDK1, respectivamente.
En algunas realizaciones, R1 es una purina mimética. Una "purina mimética", como se usa en el presente
10 documento, es un anillo de seis miembros sustituido o sin sustituir condensado con un anillo de cinco miembros que tiene al menos dos nitrógeno. Por lo tanto, los miméticos de purina de la presente invención incluyen anillos condensados con arilo sustituidos o sin sustituir, anillos condensados con heteroarilo sustituidos o sin sustituir , tales como benzotiadiazolilo sustituido o sin sustituir, benzooxodiazolilo sustituido o sin sustituir, imidazopiridinilo sustituido o sin sustituir, pirrolopiridinilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, 7-azaindol) y triazolopiridinilo sustituido
15 o sin sustituir.
En determinadas realizaciones, donde X es fenileno, R1 es un heteroarilo de anillo condensado sustituido o sin sustituir que comprende al menos un heteroátomo en cada anillo. En otras realizaciones, cuando R1 es fenilo y X está ausente, entonces el R1 de fenilo está sustituido con -NH-C(O)-R9, donde R9 es alquilo C1-C10 sin sustituir o
20 NH2. En otras realizaciones, cuando R1 es imidazolilo y X está ausente, entonces el R1-imidazolilo no está sustituido con ningún sustituyente que contiene fenilo. En otras realizaciones, cuando R1 es imidazolilo y X está ausente, entonces el compuesto incluye 6 átomos entre el donador de enlace de hidrógeno y el nitrógeno de amida de piridinona.
25 En determinadas realizaciones, X está ausente o es cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 6 miembros o heteroarilo sustituido o sin sustituir. X también puede estar ausente o ser heteroarilo sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, X es tiazolilo sustituido o sin sustituir. L2 puede ser alquileno C1-C5 sin sustituir o estar ausente. R1 puede ser pirrolopiridilo sustituido o sin sustituir.
30 En algunas realizaciones, X está ausente. L2 puede estar ausente o ser -O-. L1 puede ser alquileno C1-C5 sin sustituir. R1 puede ser 2-benzoimidazolinonilo sustituido o sin sustituir.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula:
35 En la Fórmula (II), las variables son como se han definido la Fórmula (I) anterior, excepto L1 que,
independientemente, está ausente o es -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir. R22 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. El
40 símbolo t representa un número entero de 1 a 4. En alguna realización, t es 1. En algunas realizaciones, X es un heteroarilo de 5 miembros sustituido o sin sustituir. Un experto en la materia reconocerá que R22 puede estar en cualquier posición en el grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo (por ejemplo, en la porción pirrolo o piridinilo).
En otras realizaciones de Fórmula (I) o (II), X tiene la fórmula: 45
En la Fórmula (III), Z1, Z2 yZ3 son independientemente -N=, -NH-, -O-, -S-o -CH=. R23 es hidrógeno, halógeno, OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin 50 sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir,
o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Un experto en la materia reconocerá que R23 puede estar unido a Z1, Z2 o Z3
según lo permitan las reglas normales de valencia química. Por ejemplo, donde Z1 es -NH-, R23 puede estar unido a nitrógeno para formar -N(R23)-.
En otras realizaciones de Fórmula (I) o (II), L1 es -C(R24)(R25)-, donde R24 y R25 son independientemente hidrógeno,
5 halógeno, -OH, -CF3, NO2, -OR10, S(O)nR11, C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En otras realizaciones, L2 está ausente. R10, R11, R12, R13 y R14 son, independientemente, como se han definido anteriormente en la descripción de Fórmula (I).
10 En otras realizaciones de Fórmula (I) o (II), X es fenileno sustituido o sin sustituir y L2 está ausente.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula:
15 En la Fórmula (IV), las variables son como se han definido la Fórmula (I) anterior y R23, Z1, Z2 yZ3 son como se han definido anteriormente en la descripción de Fórmula (III). En algunas realizaciones de Fórmula (IV), L1 es -C(R24) (R25)-, donde R24 y R25 son como se han definido anteriormente en la descripción de la Fórmula (II). En otras realizaciones, L2 está ausente. En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno. R4, R5 y R6 también pueden ser
20 hidrógeno. Un experto en la materia reconocerá que R23 puede estar unido a Z1, Z2 o Z3 según lo permitan las reglas normales de valencia química. Por ejemplo, donde Z1 es-NH-, R23 el compuesto puede estar unido a nitrógeno para formar N(R23)-.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula: 25
En la Fórmula (V), las variables son como se han definido la Fórmula (I) anterior, excepto porque L1, independientemente, está ausente o es -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o R31 R32 es 30 heteroalquileno sustituido o sin sustituir. Z4 es-N(R28)-, -C(R29) (R30)-, o
El símbolo v es un número entero de 1 a 3, R26, R27, R28, R29, R30, R31 y R32 se seleccionan independientemente
35 entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R26, R27, R28, R29, R30, R31 y R32 también pueden ser independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, sin sustituir C1-C10 alquilo, o heteroalquilo de 2 a 20 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, R27 no es hidrógeno. En
40 determinadas realizaciones, R26 y R28 son hidrógeno y R27 es hidrógeno o halógeno. En otras realizaciones, R26 es metilo y R28 es hidrógeno. R10, R11, R12, R13 y R14 son, independientemente, como se ha definido anteriormente en la descripción de la Fórmula (I). En algunas realizaciones de Fórmula (V), R4, R5 y R6 son hidrógeno. R3 también
pueden ser hidrógeno. R5 puede ser halógeno (por ejemplo, Cl).
En algunas realizaciones, R29 y R30 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10 sin sustituir (por ejemplo, un alquilo C1-C5, tal como metilo). En otras realizaciones, R31 es un heteroarilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, un 5 heteroarilo de cinco miembros) o alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir. R32 puede ser hidrógeno.
En algunas realizaciones de Fórmula (V), X está ausente. L2 puede ser -O-. L1 puede ser alquileno sustituido o sin sustituir y L2 puede estar ausente. L1 también puede ser -C(R24)(R25)-, donde R24 y R25 son independientemente es hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2-OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir,
10 heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula
En la Fórmula (VI), las variables son como se han definido la Fórmula (I) anterior. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula
En la Fórmula (VII), las variables son como se han definido la Fórmula (I) anterior. En algunas realizaciones, X es heteroarileno sustituido o sin sustituir, tal como piridinileno sustituido o sin sustituir.
En otras realizaciones el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula:
30 En la Fórmula (VIII), RC es hidrógeno, o alquilo C1-3 y las variables restantes son como se han definido en la Fórmula
(I) anterior. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula:
Las variables de Fórmula (IX) son como se han definido anteriormente en la descripción de la Fórmula (I), excepto L1 que, independientemente, está ausente o es -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir. R1 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin
sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Z5 yZ6 son independientemente =N-y =C(R23)-. R23 es como se ha definido en la descripción de la Fórmula (III). R33 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o
5 heteroarilo sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, uno de Z5 yZ6 es =N-y uno de Z5 yZ6 es =C(R23)-. En otras realizaciones Z6 es =N-y Z5 es =CH-. R33 puede ser halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10 (por ejemplo, metoxi), C(O)R12 (por ejemplo -C(O)OCH3, C(O)NHCH3 o -C(O)N (CH3)2), o alquilo C1-C10 sin sustituir.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula: 10
Las variables de Fórmula (X) son como se han definido anteriormente en la descripción de la Fórmula (I). R34 y R35 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 15 NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Z6 es =N(R36)-, -O-, -S-o -C(R37R38)-. R36, R37 y R38 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o
20 heteroarilo sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, Z6 es -O-.
En otra realización, el compuesto de Fórmula (X) tiene la fórmula:
En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula:
Las variables de Fórmula (XII) son como se han definido anteriormente en la descripción de la Fórmula (I). En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula:
Las variables de Fórmula (XIII) son como se han definido anteriormente en la descripción de la Fórmula (I). El símbolo w representa 0 o 1. En algunas realizaciones, R2 es un halógeno, tal como flúor. En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula:
Las variables de Fórmula (XIV) son como se han definido anteriormente en la descripción de la Fórmula (I). R39, R40
y R41 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo
sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo 15 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En algunas
realizaciones, R39 es hidrógeno, -OH, -NHR13, R39 pueden ser simplemente hidrógeno hidrógeno. En algunas
realizaciones, R40 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo
sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. R40 también puede ser hidrógeno o un alquilo C1-C10 20 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R40 es hidrógeno. R41 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-C10 sin
sustituir. R41 también puede ser hidrógeno. En alguna realización, X es tiofenileno. L1 puede ser un enlace.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la fórmula:
Las variables de Fórmula (XV) son como se han definido anteriormente en la descripción de la Fórmula (I) y la Fórmula (IX). En algunas realizaciones, Z5 y Z6 son =N-.
30 En algunas realizaciones, cada grupo sustituido descrito anteriormente en el compuesto de las Fórmulas (I) -(XV) está sustituido con al menos un grupo sustituyente. Más específicamente, en algunas realizaciones, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir descrito
35 anteriormente en los compuestos de las Fórmulas (I)-(XV) está sustituido con al menos un grupo sustituyente. En otras realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo de sustituyentes de tamaño limitado. Como alternativa, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo de sustituyentes inferior.
40 En otras realizaciones de los compuestos de Fórmulas (I)-(XV), cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C4-C8 sustituido o sin sustituir, cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada alquileno sustituido o sin sustituir es un alquileno C1-C20 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquileno
sustituido o sin sustituir es un heteroalquileno de 2 a 20 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquileno sustituido o sin sustituir es un cicloalquileno C4-C8 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquileno de 4 a 8 miembros sustituido o sin sustituir.
5 Como alternativa, cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C5-C7 sustituido o sin sustituir, cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o sin sustituir, cada alquileno sustituido
o sin sustituir es un alquileno C1-C8 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquileno sustituido o sin sustituir es un
10 heteroalquileno de 2 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquileno sustituido o sin sustituir es un cicloalquileno C5-C6 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir de 5 a 7 miembros.
II. Síntesis ejemplares
15 Los compuestos de la invención se sintetizan mediante una combinación adecuada de métodos sintéticos generalmente bien conocidos. Son técnicas útiles en la síntesis de los compuestos de la invención son tanto evidentes como accesibles para los expertos en la técnica pertinente. La descripción posterior se ofrece para ilustrar ciertos de los diversos métodos disponibles para uso en el armado de los compuestos de la invención. Sin embargo,
20 la descripción no pretende definir el alcance de las reacciones ni de las secuencias de reacción que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención.
25 Los compuestos que tienen la fórmula 7s pueden sintetizarse como se muestra anteriormente en el Esquema 1. X, R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7 y R8 son como se han definido anteriormente. El compuesto 3s se sintetiza usando química de formación de enlace de amida convencional para acoplar la amina de 1s y el ácido carboxílico libre de 2s. El éster de ácido borónico activado 6s se proporciona mediante sustitución del bromo de 5s con el éster de ácido
30 borónico precursor 4s. El acoplamiento de 3s y 5s se realiza en condiciones de Suzuki convencionales para producir el 7s deseado. Como alternativa, pueden usarse [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con con diclorometano (1:1); Na2CO3; y dioxano/agua, en lugar de Pd(PPh3)4; K2CO3; y DME/agua.
Como alternativa, los sustituyentes R1 pueden acoplarse de acuerdo con el Esquema 2 anterior. Aquí, 9s se prepara usando química de formación de enlace de amida convencional, después se hace reaccionar con un sustituyente R1 activado usando condiciones de Suzuki convencionales para proporcionar el 7s deseado.
Esquema 3
En otras realizaciones, 7s se sintetiza de acuerdo con el Esquema 3. La sustitución de 3s bromado usando R1-OH en presencia de carbonato potásico proporciona el 7s deseado.
III. Métodos
5 En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de disminución de la actividad catalítica de PDK1. El método incluye poner en contacto una PDK1 con una cantidad eficaz de un inhibidor de piridinonil PDK1. Por lo tanto, la presente invención proporciona adicionalmente un método de inhibición de la actividad catalítica de PDK1 poniendo en contacto una PDK1 con un inhibidor de piridinonil PDK1 de la presente invención.
La actividad catalítica de PDK1, como se usa en el presente documento, se refiere a actividad catalítica de PDK1 quinasa. Por tanto, cuando la actividad catalítica de PDK1 disminuye, la fosforilación de un sustrato PDK1 (por ejemplo, Akt) disminuye con respecto a la tasa de fosforilación en ausencia del inhibidor de piridinonil PDK1. En algunas realizaciones, la CI50 del inhibidor de piridinonil PDK1 contra PDK1 es menor de 1 !M. En otras
15 realizaciones, la CI50 del inhibidor de piridinonil PDK1 contra PDK1 es menor de 500 nM. En otras realizaciones, la CI50 del inhibidor de piridinonil PDK1 contra PDK1 es menor de 100 nM. En otras realizaciones, la CI50 del inhibidor de piridinonil PDK1 contra PDK1 es menor de 10 nM. En otras realizaciones, la CI50 del inhibidor de piridinonil PDK1 contra PDK1 es menor de 1 nM. En otras realizaciones, la CI50 del inhibidor de piridinonil PDK1 contra PDK1 es de 0,1 nM a 10 !M. En otras realizaciones, la CI50 del inhibidor de piridinonil PDK1 contra PDK1 es de 0,1 nM a 1 !M. En otras realizaciones, la CI50 del inhibidor de piridinonil PDK1 contra PDK1 es de 0,1 nM a 100 nM. En otras realizaciones, la CI50 del inhibidor de piridinonil PDK1 contra PDK1 es de 0,1 nM a 10 nM.
En otro aspecto, la inhibición (es decir, disminución) de la actividad catalítica de PDK1 es útil para el tratamiento de enfermedades y trastornos que pueden aliviarse (por ejemplo cáncer). Por “enfermedades” se entiende
25 enfermedades o síntomas de enfermedades. Por tanto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesite. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de piridinonil PDK1. El término “cáncer” incluye enfermedades y trastornos que implican crecimiento y/o proliferación celular anómalos, tales como glioma, carcinoma tiroideo, carcinoma mamario, cáncer de pulmón (por ejemplo carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar no microcítico), carcinoma gástrico, tumores estromales gastrointestinales, carcinoma pancreático, carcinoma de conductos biliares, carcinoma de ovario, carcinoma endometrial, carcinoma de próstata, carcinoma de células renales, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia (por ejemplo leucemia mieloide aguda, leucemia de linfocitos T, leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple, mesotelioma maligno, melanoma maligno, cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorrectal microsatélite inestablemente alto).
35 En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para reducir selectivamente la fosforilación de Akt mediada por PDK1 con respecto a la fosforilación de PKC. El método incluye poner en contacto la PDK1 con un compuesto de la presente invención en presencia de Akt y PKC. La fosforilación de Akt mediada por PDK1 se reduce con respecto a la fosforilación de PKC mediada por PDK1 (por ejemplo isoformas zeta, delta y/o theta de PKC). En algunas realizaciones, la fosforilación de Akt mediada por PDK1 se inhibe al menos 5, 10, 50, 100 o 1000 veces con respecto a la fosforilación de PKC mediada por PDK1. En los siguientes ejemplos se proporcionan ensayos para determinar la inhibición de la fosforilación de Akt y PCK mediada por PDK1.
En algunas realizaciones, la fosforilación de Akt mediada por PDK1 se reduce con respecto a la fosforilación de PKC
45 en una célula. Por tanto, la presente invención proporciona métodos para reducir selectivamente la fosforilación de Akt mediada por PDK1 con respecto a la fosforilación de PKC en una célula. El método incluye poner en contacto la célula con un compuesto de la presente invención. La fosforilación de Akt mediada por PDK1 se reduce con respecto a la fosforilación de PKC mediada por PDK1 (por ejemplo, isoformas zeta, delta y/o theta de PKC). En algunas realizaciones, la fosforilación de Akt mediada por PDK1 se inhibe al menos 5, 10, 50, 100 o 1000 veces con respecto a la fosforilación de PKC mediada por PDK1. En los siguientes ejemplos se proporcionan ensayos para determinar la inhibición de la fosforilación de Akt y PKC mediada por PDK1. La célula en la que se reduce la fosforilación de Akt mediada por PDK1 es típicamente una célula de mamífero, tal como de un animal doméstico (por ejemplo gato, perro, caballo, vaca, etc.) o ser humano.
55 IV. Ensayos
Para desarrollar inhibidores de PDK1 útiles, pueden identificarse in vitro inhibidores candidatos capaces de disminuir la actividad catalítica de PDK1. La actividad de compuestos inhibidores puede ensayarse utilizando métodos conocidos en la técnica y/o los métodos presentados en este documento.
Los compuestos que disminuyen la actividad catalítica de PDK1 pueden identificarse y ensayarse usando la PDK1 biológicamente activa, tanto recombinante como de origen natural. La PDK1 puede encontrarse en células naturales, aisladas in vitro o co-expresadas o expresadas en una célula. La medición de la reducción de la actividad catalítica de PDK1 en presencia de un inhibidor con respecto a la actividad en ausencia del inhibidor puede realizarse usando
65 diversos métodos conocidos en la técnica, tales como el ensayo descrito en el Ejemplo 44. En la técnica se conocen otros métodos para ensayar actividad de PDK1. La selección de métodos de ensayo apropiados se encuentra bien
dentro de las capacidades de los expertos en la técnica.
Una vez identificados los compuestos que son capaces de reducir la actividad catalítica de PDK1, los compuestos también pueden ensayarse con respecto a su capacidad para inhibir selectivamente la PDK1 con respecto a otras
5 enzimas. La inhibición por un compuesto de la presente invención se mide usando ensayos in vitro o in vivo convencionales tales como los ensayos bien conocidos en la técnica o como se describe de otra manera en el presente documento.
Los compuestos también pueden ensayarse en modelos con células o en modelos con animales con respecto a su capacidad para producir un cambios detectable en el fenotipo relacionado con la actividad de PDK1. Además de cultivos celulares, pueden usarse modelos con animales para ensayar inhibidores de PDK1 con respecto a su capacidad para tratar el cáncer en un modelo animal.
V. Composiciones farmacéuticas
15 En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto inhibidor de PDK1 de la invención o un compuesto inhibidor de PDK1 en combinación con un excipiente (por ejemplo, un transportador) farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas incluyen isómeros ópticos, diaestereómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores descritos en el presente documento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen un compuesto de la presente invención y un citrato como una sal farmacéuticamente aceptable. El inhibidor de PDK1 incluido en la composición farmacéutica puede estar unido covalentemente a un resto transportador, como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, el inhibidor de PDK1
25 incluido en la composición farmacéutica no está unido covalentemente a un resto transportador.
Como se usa en el presente documento, un “transportador farmacéuticamente aceptable”, se refiere a excipientes farmacéuticos, por ejemplo, sustancias transportadoras, orgánicas o inorgánicas, farmacéutica y fisiológicamente aceptables, adecuadas para aplicación enteral o parenteral que no reaccionan de manera perjudicial con el extracto. Como transportadores adecuados farmacéuticamente aceptables se incluyen agua, soluciones salinas (tal como solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas e hidratos de carbonos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidina. Dichas preparaciones pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, sustancias colorantes y/o aromáticas y
35 similares que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en solitario o pueden coadministrarse al paciente. Coadministración significa incluir administración simultánea o secuencial de los compuestos individualmente o en combinación (más de un compuesto). Por tanto, las preparaciones también pueden combinarse, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica).
A. Formulaciones
Los inhibidores de PDK1 de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de
45 formas de dosificación oral, parenteral y tópica. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal). Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica. También se contempla que puedan usarse vías de administración múltiples (por ejemplo, intramuscular, oral, transdérmica) para administrar los compuestos de la invención. Por consiguiente, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los transportadores
55 farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saporíferos, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulaste.
En polvos, el transportador es un sólido finamente dividido, que se mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el transportador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en el tamaño y forma deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferentemente del 5% al 70% del compuesto activo. Son transportadores
65 adecuados el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de baja fusión, manteca de cacao y
similares. El término “preparación” pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un transportador, proporcionando una cápsula donde el componente activo, con o sin otros transportadores, se rodea por un transportador, que está de este modo en asociación con este. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas para chupar pueden usarse
5 como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Para la preparación de supositorios, primero se mezcla una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente, tal como agitando, en su interior. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por tanto solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en una solución acuosa de polietilenglicol.
15 Cuando se necesite o se desee la aplicación parenteral, particularmente mezclas adecuadas de los compuestos de la invención , son inyectables, soluciones estériles, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones, o implantes, incluyendo supositorios. En particular, los transportadores para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de dextrosa, solución salina, agua pura, etanol, glicerol, polietilenglicol, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, polímeros de bloque de polioxietileno y similares. Las ampollas son dosificaciones unitarias convenientes. Los compuestos de la invención también pueden incorporarse en liposomas o administrarse mediante bombas o parches transdérmicos. Se incluyen mezclas farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención como las descritas, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences (17ª Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) y en el documento WO 96/05309.
25 Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo, según se desee, colorantes, saporíferos, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando en agua el componente activo finamente dividido con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida, que pretenden transformarse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saporíferos,
35 estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
La preparación farmacéutica es preferentemente en forma de dosificación unitaria. En dicha forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades específicas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser de por sí una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.
45 La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 10000 mg, más típicamente de 1,0 mg a 1000 mg, más típicamente de 10 mg a 500 mg, de acuerdo con la aplicación particular y con la fuerza del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
Algunos compuestos pueden tener solubilidad limitada en agua y por lo tanto pueden requerir un tensioactivo u otro co-disolvente apropiado en la composición. Dichos co-disolventes incluyen: Polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic F-68, F84 y P-103; ciclodextrina; y aceite de ricino polioxil 35. Dichos co-disolventes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 2% en peso.
55 Puede ser deseable una viscosidad mayor que la de las soluciones acuosas simples para disminuir la variabilidad en la dispensión de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de formulación y/o de otra manera mejorar la formulación. Dichos agentes potenciadores de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sales de los mismos, ácido hialurónico y sales de los mismos, combinaciones de los anteriores. Dichos agentes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 2% en peso.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar liberación sostenida y/o bienestar. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso
65 molecular, polisacáridos gelificados y sustratos transportadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se analizan con más detalle en las Patentes de Estados Unidos Nos 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162;
y 4.861.760.
B. Dosificaciones eficaces
5 Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo se incluye en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para conseguir el objetivo deseado. La cantidad real eficaz para una aplicación particular dependerá, entre otras cosas, de la afección que vaya a tratarse. Por ejemplo, cuando se administra en métodos para tratar cáncer, dichas composiciones incluirán una cantidad del ingrediente activo eficaz para conseguir el resultado deseado (por ejemplo disminuir el número de células cancerosas en un sujeto).
La dosificación y frecuencia (dosis sencillas o múltiples) de lo administrado a un mamífero puede variar dependiendo de diversos factores, incluyendo una enfermedad que dé como resultado una actividad aumentada de PDK1, tanto si el mamífero padece cualquier otra enfermedad, y su vía de administración; tamaño, edad, sexo, altura, peso
15 corporal, índice de masa corporal y dieta del receptor; naturaleza y grado de los síntomas de la enfermedad a tratar (por ejemplo cáncer), tipo de tratamiento simultáneo, complicaciones de la enfermedad que vaya a tratarse u otros problemas relacionados con la salud. Junto con los métodos y compuestos de la invención pueden usarse otros regímenes u agentes terapéuticos.
Para cualquier compuesto descrito en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse inicialmente a partir de ensayos realizados en cultivos celulares. Las concentraciones diana serán aquellas concentraciones del compuesto (o compuestos) activo que sean capaces de reducir la actividad de la actividad catalítica de PDK1, medida, por ejemplo, usando los métodos descritos.
25 Pueden determinarse cantidades terapéuticamente eficaces para su uso en seres humanos a partir de modelos animales. Por ejemplo, puede formularse una dosis para seres humanos para conseguir una concentración que se ha observado que es eficaz en animales. La dosificación en seres humanos puede ajustarse controlando la inhibición de PDK1 y ajustando por aumento o por reducción la dosificación, como se ha descrito anteriormente.
Las dosificaciones pueden modificarse dependiendo de las necesidades del paciente y del compuesto que vaya a emplearse. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente a lo largo del tiempo. El tamaño de la dosis también vendrá determinado por la existencia, naturaleza y grado de cualquier efecto secundario adverso. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más bajas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después de
35 esto, la dosificación aumenta en pequeños incrementos hasta que se consigue el efecto óptimo en determinadas circunstancias En una realización de la invención, el intervalo de dosificación es del 0,001% al 10% en p/v. En otra realización, el intervalo de dosificación es del 0,1% al 5% en p/v.
Las cantidades e intervalos de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles eficaces del compuesto administrado para la indicación clínica particular que vaya a tratarse. Esto proporcionará un régimen terapéutico que está en consonancia con la gravedad de la patología del individuo.
Utilizando las instrucciones proporcionadas en el presente documento, puede planificarse un régimen de tratamiento terapéutico o profiláctico eficaz sin producir toxicidad sustancial y sea incluso totalmente eficaz para tratar los
45 síntomas clínicas demostrados por el paciente en particular. Esta planificación debe implicar la selección cuidadosa del compuesto activo teniendo en cuenta factores tales como la fuerza del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y gravedad de efectos secundarios adversos, el modo de administración preferido y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.
C. Toxicidad
La proporción entre toxicidad y efecto terapéutico para un compuesto particular es su índice terapéutico y puede expresarse como la proporción entre la DL50 (la cantidad de compuesto letal en el 50% de la población) y la DE50 (la cantidad de compuesto eficaz en el 50% de la población). Se prefieren compuestos que presenten índices
55 terapéuticos altos. Los datos de índice terapéutico obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y/o estudios realizados con animales pueden usarse en la formulación de una serie de dosificaciones para su uso en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones plasmáticas que incluyen un valor DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada. Véase, por ejemplo, Fingl et al., en: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Cáp.1, pág.1, 1975. El médico del individuo puede seleccionar la formulación, la vía de administración y la dosificación exacta a la vista de la afección del paciente y el método particular donde se usa el compuesto.
IV. Ejemplos
65 Los ejemplos posteriores pretenden ilustrar determinadas realizaciones de la invención, y no limitar el alcance de la
invención. En caso de que no entren dentro del del alcance de las reivindicaciones, son ejemplos de referencia. Abreviaturas: AcCN = acetonitrilo; BuOH = butanol; DCM = diclorometano; DIEA, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina; DMA = N,N-dimetilacetamida; DMAP = N,N-dimetilaminopiridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetisulfóxido; EDC = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; EtOAc = Acetato de etilo; HOBt = 1-hidroxibenzotriazol; HPLC = cromatografía líquida de alta presión; EM = espectrometría de masas; MsCl = cloruro de metanosulfonilo; RMN = resonancia magnética nuclear; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano.
Ejemplo 1
1.1 En un vial de 2 dracmas se añadieron éster terc-butílico del ácido (5-amino-pentil)-carbámico (0,04 g, 0,2 mmol) y ácido 1-(3-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,047 g, 0,2 mmol) en 2 ml de CH3CN. A esta mezcla se le añadieron cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (0,037 g, 0,22 mmol) y diisopropiletilamina (0,031 g, 0,24
15 mmol). El vial se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró usando un evaporador de disolventes GeneVac HT-12. En este vial se añadieron 3 ml de CH2Cl2 y 1,5 ml de agua. El vial se agitó vigorosamente y el agua se retiró. El disolvente orgánico se retiró usando el GeneVac HT-12 para dar el Compuesto 1.1 en forma de un líquido oleoso. EN (+) EM m/e = 448 (M+1).
20 1.2 En el líquido seco del Compuesto 1.1 en un vial de 2 dracmas se añadieron 2 ml de CH2Cl2 y 1 ml de HCl (4,0 M en dioxano). El vial se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente mixto se retiró usando el GeneVac HT-12. Al compuesto seco en un vial de 2 dracmas se añadieron s-BuOH (2 ml), N(-6-cloro-pirimidin-4il)-acetamida (0,034 g, 0,2 mmol) y 3 equivalentes de K2CO3. El vial se tapó y se agitó a 110 ºC durante 16 horas. El disolvente se filtró y se concentró usando GeneVac HT-12. El producto en bruto se disolvió en DMSO (3 ml) y se
25 purificó usando HPLC (fase inversa) para dar el Compuesto 1.2. EN (+) EM m/e = 483,19 (M+1). RMN 1H (400 MHz, 400 MHz, CD3OD) ∀ ppm 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 3,45 (m, 5H), 5,25 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 8,00 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
Ejemplo 2 30
2.1 Se combinó ácido 1-(3-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (2,59 gramos, 9,82 mmol) con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2,07 gramos, 10,80 mmol) y monohidrato 135 hidroxibenzotriazol (1,65 gramos, 10,80 mmol) en DMF (25 ml). Se añadió éster terc-butílico del ácido (5-aminopentil)-carbámico (1,99 gramos, 9,82 mmol) disuelto en DMF (25 ml) seguido de diisopropiletilamina (6,0 ml, 34,37 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, se concentró y se añadió EtOAc. La mezcla de reacción se lavó con hidrógeno sulfato sódico monohidrato 1 M, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 3,76 gramos de intermedio protegido con Boc que se usaron
40 sin purificación adicional. Esto se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió HCl 4,0 M p-dioxano (21 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, los disolventes se retiraron para dar el Compuesto 2.1 (3,20 gramos, 8,33 mmol, 85%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 1,31 (m, 2 H) 1,52 (m, 4 H) 2,73 (m, 2 H) 3,26 (m, 2 H) 5,24 (m, 2 H) 6,57 (m, 1H) 7,25 (m, 1H) 7,37 (m, 3 H) 8,09 (s a, 3 H) 8,27 (m, 1 H) 8,34 (m, 1 H) 9,63 (m, 1 H).
45 2.2 El Compuesto 2.1 (0,096 gramos, 0,25 mmol) y 2-cloro-benzooxazol (0,038 gramos, 0,25 mmol) se disolvieron en etanol (1 ml) y se añadió diisopropiletilamina (0,152 ml, 0,875 mmol). La reacción se calentó en un tubo cerrado
herméticamente con agitación a 70 ºC durante 16 horas, se enfrió, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo en bruto se disolvió en acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa para dar el Compuesto 2.2. ES (+) EM m/e = 467 (M+3). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) ∀ ppm 1,40 (m, 2 H) 1,61 (m, 4 H) 3,30 (m, 2 H) 3,38 (m, 2 H) 5,10 (m, 2 H) 6,43 (m, 1 H) 7,18 (m, 5 H) 7,36 (m, 1 H) 7,88 (m, 1 H) 8,26 (m, 1 H).
Ejemplo 3
3.1 Éste se preparó como en el Ejemplo 2,2 excepto porque se hizo reaccionar el Compuesto 2.1 con 2-Cloro-4metoxi-pirimidina. ES (+) EM m/e = 458 (M +3). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) ∀ ppm 1,36 (m, 2 H) 1,58 (m, 4 H) 3,19 (m, 1 H) 3,29 (m, 2 H) 3,42 (m, 1 H) 3,91 (m, 3 H) 5,11 (m, 2 H) 6,23 (m, 1 H) 6,44 (m, 1 H) 7,17 (m, 4 H) 7,80 (m, 1 H) 7,89 (m, 1 H) 8,30 (m, 1 H).
15 Ejemplo 4
20 4.1 Se disolvieron 3-hexin-1,6-diol (10,0 gramos, 88,0 mmol) en 100 ml de DCM seco y se enfriaron en un baño de agua con hielo. A esto, se añadió lentamente trietilamina (24,5 ml, 176 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (13,8 ml, 178 mmol). Tras ~15 minutos, se retiró la reacción del baño de hielo, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. Luego se filtró esto a través de una frita sinterizada mediana y se aclaró el precipitado con 50 ml de DCM. Se evaporó el filtrado a sequedad, produciéndose 30,9 gramos de gel naranja que se usó sin
25 purificación adicional. EM (EN+) m/e = 293 (M+23). Se suspendió esto en 100 ml de DMF seca y se añadió azida sódica (32,3 g, 495 mmol). Se calentó la reacción a 70 ºC durante 17 horas, tras lo que se añadieron 150 ml de agua y se extrajo la reacción con 4 x 75 ml de éter dietílico. Se lavaron las fracciones de éter combinadas con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron, produciéndose el Compuesto 4.1 (12,74 g, 77,7 mmol, 88 %) en forma de un líquido amarillo que se almacenó a -20 ºC. EM (EN+) m/e
30 = 329 (2M+1).
4.2 Se disolvió el Compuesto 4.1 (4,52 g, 27,6 mmol) en 100 ml de THF y se añadió trifenilfosfina (14,5 g, 55,2 mmol) junto con agua (1,1 ml, 61 mmol). Se dejó la reacción en agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, tras lo que se añadieron 100 ml de éter dietílico y 15 ml de HCl 4 M en dioxano,
35 produciéndose un precipitado blanco intenso. Se filtró esto a través de una frita sinterizada mediana, se aclaró el precipitado 2 veces con éter dietílico y luego se secó el precipitado, dando el Compuesto 4.2 (4,577 g, 24,7 mmol, 90 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)™ ppm 2,61 (m, 4 H), 3,09 (m, 4 H).
40 4.3 Se disolvió el Compuesto 4.2 (4,551 g, 24,6 mmol) en hidróxido sódico acuoso 1 N (50 ml) y luego se añadió dicarbonato di-terc-butílico (5,306 g, 24,3 mmol) previamente disuelto en 40 ml de para-dioxano. Después de dos horas, se añadieron 50 ml de agua, la reacción se extrajo con 4 x 30 ml de acetato de etilo, se aclararon las fases orgánicas combinadas con 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a sequedad. A continuación, se purificó esto usando cromatografía ultrarrápida sobre una columna de 13 x 6,5 cm,
45 eluyendo inicialmente con DCM a metanol con amoníaco 2 M 95:5, cambiando luego a DCM a metanol con amoníaco 2 M 4:1. Las fracciones que contenían el Compuesto 4.3 se combinaron y se evaporaron, dando
0,33 gramos (1,56 mmol, 6,3 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) m/e = 213 (M+1).
4.4 Se suspendieron ácido 1-(3-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridin-carboxílico (0,456 g, 1,73 mmol), 1hidroxibenzotriazol (0,237 g, 1,76 mmol), y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,328 g, 5 1,71 mmol) en 5 ml de DMF seca y se añadieron al Compuesto 4.3 (0,33 g, 1,56 mmol) junto con otros 5 ml de DMF. Se añadió diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,1 mmol) y se agitó la reacción durante 22 horas a temperatura ambiente. Luego se inundó la reacción con 80 ml de acetato de etilo, se aclaró con 2 x 40 ml de bisulfato sódico acuoso 1 M, 2 x 40 ml de bicarbonato sódico saturado y 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta obtenerse un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de 14 x
10 4,5 cm, primero con acetato de etilo a hexano 60:40 y luego con acetato de etilo a hexano 75:25. Se combinaron las fracciones puras y se evaporaron, produciéndose el Compuesto 4.4 en forma de una resina incolora (0,292 g, 41 %). EM (EN+) m/e = 458 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D)TM ppm 1,43 (m, 9H), 2,36 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 10,00 (m, 1H).
4.5 Se preparó como en el Ejemplo 3.1, pero partiendo del Compuesto 4.4. EM (EN+) m/e = 466,9 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D)™ ppm 2,45 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,16 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 10,03 (m, 1H), 10,28 (m, 1H).
20 Ejemplo 5
25 5.1 El Compuesto 5.1 se aisló durante la síntesis del Compuesto 4.3 en forma de un sólido de color blanco en un rendimiento del 38 %. EM (EN+) m/e = 335 (M+23).
5.2 Se disolvió el Compuesto 5.1 (0,757 g, 2,43 mmol) en 15 ml de THF seco y se añadió a 50-100 ml de amoníaco líquido enfriado en un baño de acetona y hielo seco. Se troceó un cubo de metal de sodio (0,8 g, 34 mmol) y se
30 añadió a la reacción, que se volvió azul oscura. Después de dos horas, se interrumpió la reacción con cloruro de amonio (2,02 g) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después se diluyó la reacción con 80 ml de acetato de etilo y se lavó con 50 ml de agua, 40 ml de bicarbonato sódico saturado y 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, produciéndose el Compuesto 5.2 en forma de un sólido de color blanquecino (0,719 g, 2,29 mmol, 94 %). EM (EN+) m/e = 337 (M+23).
5.3 Se desprotegió el Compuesto 5.2 (0,716 g, 2,28 mmol) con 20 ml de HCl 4 M en dioxano durante 75 minutos y después se evaporó a sequedad. Luego se suspendió esto en 15 ml de DMF seca que se añadió a una suspensión que contenía ácido 1-(3-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridin-carboxílico (0,603 g, 2,29 mmol), 1hidroxibenzotriazol (0,319 g, 2,36 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,445 g, 40 2,32 mmol) en 10 ml de DMF seca. Se añadió diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,19 mmol) y se agitó la reacción durante 17 horas a temperatura ambiente, tras lo que se añadió dicarbonato di-terc-butílico (0,513 g, 2,35 mmol) y se dejó que la reacción prosiguiera durante tres días. A continuación, se diluyó la reacción con 50 ml de bisulfato de sodio acuoso 1 M, se extrajo con 4 x 30 ml de acetato de etilo y se aclararon las fases orgánicas combinadas con 50 ml de bisulfato de sodio acuoso 1 M, 2 x 50 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 50 ml de salmuera, se secaron
45 sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron a sequedad y se purificaron tres veces usando cromatografía ultrarrápida, primero con acetato de etilo a hexano 80:20, luego con DCM a metanol 97:3 y finalmente acetato de etilo a hexano 80:20. Se aisló el Compuesto 5.3 en forma de un aceite de color amarillo (39 mg, 0,085 mmol, 3,7 %). EM (EN+) m/e = 460 (M+1).
5.4
Se preparó como en el Ejemplo 3,x, pero partiendo del Compuesto 5.3. EM (EN+) m/e = 468 (M+1). Ejemplo 6
6.1
Se combinaron 2-cloro-4-metoxi-pirimidina (1,09 gramos, 7,51 mmol) y éster terc-butílico del ácido (5-aminopentil)-carbámico (1,52 gramos, 7,51 mmol) y diisopropiletilamina (6,54 ml, 37,6 mmol) en sec-butanol (10 ml) y se calentó a 160 ºC mediante radiación de microondas durante 20 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc
10 y se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM al 5 %), produciéndose el Compuesto 6.1 (0,459 gramos, 1,48 mmol, 20 %). RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) ∀ ppm 1,26 (m, 2H), 1,31 (m, 9 H), 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 5,87 (m, 1H), 7,78 (m, 1H).
15 6.2 Se disolvió el Compuesto 6.1 (0,459 gramos, 1,48 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió HCl 4,0 M en p-dioxano (3 ml). Después de 30 minutos, se concentró la reacción y se formó el residuo en una solución 0,3 M en dimetilacetamida. Se combinó 1,0 ml (0,185 mmol) de esta solución con ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico (0,055 gramos, 0,185 mmol), clorhidrato N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,043 gramos, 0,22 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,034 gramos, 0,22 mmol) y diisopropiletilamina
20 (0,161 ml), 0,925 mmol). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se añadió EtOAc y se lavó la reacción con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se disolvieron en DMSO y se purificó por HPLC prep, dando el Compuesto 6.2. EM (EN+) m/e = 492 (M+2). RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) ∀ ppm 1,37 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 3,29 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,91 (m, 3H), 5,11 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
7.1 Se añadió lentamente malonato de dietilo (160 g, 1,0 mol) a una solución agitada a reflujo de bis(dimetilacetal)
30 de maloaldehído (246,3 g, 1,5 mol), anhídrido acético (306 g, 2,0 moles) y cloruro de cinc (10 g, 0,073 mol) durante un período de 30 minutos. Se calentó la mezcla durante 1 hora, y tras ello, se conectó un aparato de Dean-Stark y se separaron por destilación los componentes de punto de ebullición más bajo. Se añadió más anhídrido acético (150 ml) y se continuó el reflujo durante 1 hora. Se destiló la mezcla de reacción, dando el Compuesto 7.1 en forma de un aceite de color amarillo (100 g, 45 %), p.e.: 139-143 ºC a 0,8 mm de Hg. EM (EN+) m/e = 229 (M+1).
7.2 Se añadió el [3-metoxipro-2-eniliden]malonato de dietilo (1,0 g, 4,4 mmol), Compuesto 7,1, a un vial de 2 dracmas en 2 ml de s-BuOH. Se añadió a la mezcla 1-(4-cloro-fenil)-etilamina (0,71 g, 4,6 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 ºC durante 16 horas. Cuando la reacción se hubo completado, se retiró el disolvente con el GeneVac HT-12, dando el Compuesto 7.2. EM (EN+) m/e = 306 (M+1).
7.3 A un vial de 2 dracmas, se añadieron éster terc-butílico del ácido (5-amino-pentil)-carbámico (0,04 g, 0,2 mmol) y 2-cloro-4-metoxi-pirimidina (0,029 g, 0,2 mmol) en 2 ml de s-BuOH y 0,2 ml de diisopropiletilamina. Se tapó el vial y se agitó a 140 ºC durante 16 horas. Se filtró el disolvente y eliminó usando el GeneVac HT-12, dando el Compuesto
7.3. EM (EN+) m/e = 111 (M+1). 10
7.4 Al vial de Compuesto 7,3, se añadieron 2 ml de MeOH y 1 ml de HCl (4,0 M en dioxano). Se tapó el vial y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el disolvente mixto usando el GeneVac HT-12. Al compuesto seco en un vial de 2 dracmas, se añadieron éster etílico del ácido 1-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico, (Compuesto 7.2, 0,061 g, 0,2 mmol) y 2 ml de THF seco. Se agitó la mezcla vigorosamente para 15 proporcionar una solución homogénea. A esta mezcla, se añadió AlMe3 (0,2 ml, 2,0 M en tolueno). Se tapó el vial y se agitó a 65 ºC durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con 1 ml de HCl (4,0 M en agua). Se concentró el disolvente usando GeneVac HT-12. Se disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó usando HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 7,4. EM (EN+) m/e = 470,2 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD)™ ppm 1,13 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 5H), 3,45 (m, 3H), 3,55 (1H), 4,05 (m, 4H), 6,34 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 7,37
20 (m, 5H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,40 (m, 1H).
25 8.1 A DMF anhidra (60 ml) a 50 ºC con agitación, se añadió cloruro de cloroacetilo (9,95 ml, 125 mmol). Se calentó la mezcla a 70 ºC y se añadió oxicloruro de fósforo (11,44 ml, 125 mmol) mediante una bomba de jeringa a 5 ml/hora. Una vez completada la adición, se agitó la reacción a esta temperatura durante 3 horas más tras lo que se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de adición. En un segundo embudo de adición, se puso NaOH 5 N (70 ml). Se añadieron estos simultáneamente durante 1 hora a una solución a 0 ºC que contenía NaOH 5
30 N (37 ml), agua (150 ml) y ácido hexafluorofosfórico ac. al 60 % (19 ml). Se maceró la mezcla 1 hora más y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado de recorrido. Se secó el precipitado, produciéndose el Compuesto 8,1 (23,15 gramos, 75 mmol, 60 %); RMN de 1H (400 MHz) ∀ ppm 3,28 (s, 6H) 3,46 (s, 6H) 7,78 (s, 2H).
8.2 Se disolvieron éster dimetílico del ácido malónico (2,88 ml, 25,13 mmol) en THF seco (50 ml) en una atmósfera
35 de nitrógeno, se enfrió hasta 0 ºC en un baño de hielo, y se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M en THF, 26,39 ml, 26,39 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición. Tras completarse la adición, se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción durante 45 minutos. Se añadió el Compuesto 8.1 (11,56 gramos, 37,70 mmol) en una porción y se calentó la reacción a 45 ºC durante 6 horas, luego se concentró, produciéndose el Compuesto 8.2 que se usó sin purificación adicional.
8.3 Se disolvió el Compuesto 8.2 (1,24 gramos, 5 mmol) en DMF (17 ml), se enfrió en un baño de hielo, se añadió 1(4-cloro-fenil)-etilamina (0,778 ml, 5 mmol) y se calentó la reacción a 85 ºC con agitación durante 24 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M, agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Este residuo se purificó por cromatografía en
5 columna sobre sílice (EtOAc/Hexanos al 30 %), produciéndose el Compuesto 8.3 (0,642 gramos, 1,97 mmol, 39 %).
8.4 A un vial de 2 dracmas, se añadieron éster terc-butílico del ácido (6-amino-hex-3-inil)-carbámico (0,04 g, 0,2 mmol, Compuesto 4.3), 2-cloro-4-metoxi-pirimidina (0,029 g, 0,2 mmol), 2 ml de s-BuOH y 0,2 ml de diisopropiletilamina. Se tapó el vial y se agitó a 130 ºC durante 16 horas. Se filtró el disolvente y se retiró con el GeneVac HT
10 12, dando el Compuesto 8,4. EM (EN+) m/e = 321 (M+1).
8.5 Al vial de Compuesto 8.4, se añadieron 2 ml de MeOH y 1 ml de HCl (4,0 M en dioxano). Se tapó el vial y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el disolvente mixto con el GeneVac HT-12. Al compuesto seco en un vial de 2 dracmas, se añadieron éster metílico del ácido 5-cloro-1-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2-oxo-1,215 dihidropiridin-3-carboxílico (0,065 g, 0,2 mmol) y 2 ml de THF seco. Se agitó la mezcla vigorosamente para proporcionar una solución homogénea. A esta mezcla, se añadió AlMe3 (0,3 ml, 2,0 M en tolueno). Se tapó el vial y se agitó a 65 ºC durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con 1 ml de HCl (4,0 M en agua). Se concentró el disolvente con el GeneVac HT-12. Se disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó usando HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 8.5. EM (EN+) m/e = 514,1 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD)™ ppm 1,75
20 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,15 (m, 4H), 6,50 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 8,00 (s, 2H), 8,40 (s, 1H).
Ejemplo 9
9.1 Se mezclaron 2-cloro-4-metoxipirimidina (Aldrich, 0,144 g, 1 mmol) y éster terc-butílico del ácido N-(5aminoamil)carbámico (TCI, 0,202 g, 1 mmol) en 2-butanol y se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,7 ml, 4 mmol). Se calentó la reacción a 135 ºC durante 16 horas y se retiró el disolvente al vacío, produciéndose un gel claro. Se
30 disolvieron este gel en 2 ml de dicloroetano y 1 ml de metanol, a lo que se añadió 1 ml de HCl 4,0 M en paradioxano. Se agitó la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a sequedad. EM (EN+) m/e = 211 (M+1).
9.2 Se disolvieron (3-metoxipro-2-eniliden)malonato de dietilo (0,5 g, 2,19 mmol) en 2 ml de 2-butanol y se añadió
35 3,4-difluorobencilamina (0,31 g, 2,19 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó a 90 grados durante una noche. La masa diana se identificó como el producto principal y se retiró el disolvente mediante GeneVac. EM (EN+) m/e = 295 (M+1).
9.3 Se disolvieron el Compuesto 9.2 (86 mg, 0,3 mmol) y Compuesto 9.1 (63 mg, 0,3 mmol) en 1 ml de N,N
40 dimetilformamida y 2 ml de tetrahidrofurano, y luego se añadió trimetilaluminio (2,0 M en tolueno, 0,4 ml). Se calentó la reacción a 70 ºC durante 14 horas. A continuación, se añadieron 0,5 ml de HCl 3 N junto con 1 ml de acetonitrilo, que formó dos capas. La capa superior contenía el producto deseado y se retiró el disolvente. Se purificó el producto mediante cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa y se liofilizó, produciéndose polvo blanco. EM (EN+) m/e = 459 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 9,62 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,60 (s a, 1H), 8,32 (d, 1H, J
45 = 6 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,10 (s a, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,16 (s a, 1H), 6,57 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,19 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,54 (s a, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,58 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,33 (t, 2H, J = 7 Hz).
Ejemplo 10
5 10.1 Se suspendió cloruro de aluminio (2,8 gramos, 21,0 mmol) en DCM seco en una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo de tres bocas secado a la llama. Se añadió 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,5 gramos, 4,2 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo que se añadió cloruro de 5-bromo-pentanoílo (2,81 ml, 21 mmol) gota a gota. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla a 0 ºC y se añadió MeOH (20 ml) con cuidado para inactivar. Tras calentar hasta la temperatura ambiente durante 30
10 minutos, se concentró la reacción y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/ DCM al 2 %), produciéndose el Compuesto 10.1 (0,750 gramos, 2,67 mmol, 64 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6), ∀ ppm 1,74 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,48 (m, 2H), 12,46 (m, 1H).
10.2 A una suspensión enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 3,66 ml) en dimetoxietano
15 anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo secado a la llama, se añadió cloruro de aluminio (0,949 gramos, 7,11 mmol) en porciones. Se añadió el Compuesto 10.1 (0,5 gramos, 1,78 mmol) disuelto en dimetoxietano (36 ml) gota a gota. Se retiró el baño de hielo, se agitó la reacción durante 40 minutos, y se añadió agua (10 ml) con cuidado para inactivar. Se extrajo la mezcla con DCM, se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre sílice
20 (EtOAc/hexanos al 30 %), produciéndose el Compuesto 10.2 (0,357 gramos, 1,34 mmol), 75 %). EM (EN+) m/e = 269 (M+2).
10.3 Se disolvió el Compuesto 10.2 (0,341 gramos, 1,28 mmol) en amoníaco 7 N en MeOH (10 ml) y se colocó en
una bomba de vidrio. Se cerró herméticamente La reacción y se calentó a 80 ºC durante 16 horas, se enfrió a 25 temperatura ambiente, se concentró y se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 204 (M+1).
10.4 Se mezcló el Compuesto 10.3 (0,041 gramos, 0,2 mmol) con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,091 gramos, 0,239 mmol) y diisopropiletilamina (0,200 ml, 0,351 mmol) en dimetilacetamida (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró, se disolvieron
30 en DMSO y se purificó por HPLC prep, produciéndose el Compuesto 10.4, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 1,35 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,66 (m, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 3,26 (m, 2 H), 5,22 (m, 2 H), 6,57 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,37 (m, 4 H), 8,27 (m, 4 H), 9,63 (m, 1 H), 11,94 (m, 1 H).
Ejemplo 11 35
11.1 Se preparó el Compuesto 11.1 según lo descrito en Wipf et al. Org. Lett. 2004 6(20) 3593-3595.
11.2 Se disolvió el Compuesto 11.1 (3,664 g, 18,37 mmol) en 35 ml de THF seco y se añadieron 8 ml de n-butillitio 2,5 M en THF (20 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la reacción durante 30 minutos, tras lo que se
5 añadieron 2,8 ml de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (18,5 mmol). Se calentó la reacción a 60 ºC durante 23 horas, se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se aclaró con 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, produciéndose 5,707 g de Compuesto 11.2 en forma de un aceite de color pardo que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 184 (M+1).
10 11.3 Se desprotegió el Compuesto 11.2 en 20 ml de acetonitrilo con 100 ml de HCl acuoso 1 M durante 90 minutos, y después se extrajo con 2 x 30 ml de éter dietílico. Se filtró la capa acuosa y se evaporó hasta obtenerse un aceite negro que se disolvió de nuevo en metanol mínimo y se trituró con 100 ml de DCM frío. Se filtró esto a través de una frita sinterizada mediana, y el precipitado se recogió y se usó sin purificación adicional (1,18 g, 8,74 mmol, 48 % de 11.1). EM (EN+) m/e = 100 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)TM ppm 2,44 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,74 (m, 2
15 H).
11.4 Se suspendió el Compuesto 11.3 (1,179 g, 8,73 mmol) en 10 ml de acetonitrilo seco, y luego se añadieron trietilamina (2,5 ml, 17,9 mmol), dicarbonato di-terc-butílico 1,925 g, 8,82 mmol) y 10 ml más de acetonitrilo. Después de 30 minutos, se añadieron 10 ml de THF seco. Después de cuatro días, se inundó la reacción con 50 ml bisulfato
20 sódico acuoso 1 M y se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Se aclararon las fases orgánicas combinadas con 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron hasta obtenerse un aceite negro que se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de 16 x 4,25 cm, eluyendo con DCM a metanol
95:5. El Compuesto 11.4 se recuperó en forma de un aceite de color amarillo (1,057 g, 5,31 mmol, 61 %). EM (EN+)
m/e = 222 (M+23). 25
11.5 Se preparó el Compuesto 11.5 como el Compuesto 4.1, partiendo del Compuesto 11.4 en lugar de 3-hexin-1,6diol. EM (EN+) m/e = 247 (M+23). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D)TM ppm 1,45 (s, 9 H), 2,47 (m, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 4,66 (m, 1 H).
30 11.6 Se disolvió el Compuesto 11.5 (1,158 g, 5,17 mmol) en 5 ml de THF seco y luego se añadieron trifenilfosfina (1,489 g, 5,68 mmol) y agua (0,2 ml, 11,1 mmol) junto con otros 5 ml de THF. Se calentó la reacción a 60 ºC durante 23 horas en atmósfera de nitrógeno, tras lo que se evaporó el disolvente y se purificó el producto sobre cromatografía de gel de sílice con una columna de 17 x 4,25 cm, eluyendo primero con DCM:amoníaco 2 M en metanol 95:5, luego cambiando a DCM:amoníaco 2 M en metanol 90:10. Se evaporó el producto, produciéndose el
35 Compuesto 11.6 en forma de un aceite de color amarillo (0,772 g, 3,90 mmol, 75 %). EM (EN+) m/e = 199 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D)™ ppm 1,45 (s, 9 H), 2,32 (m, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 4,77 (m, 1 H).
11.7 Se preparó el Compuesto 11.7 como en el Ejemplo 3,x, pero partiendo del Compuesto 11.6. 40
11.8
Se preparó el Compuesto 11.8 de manera análoga al Ejemplo 21.4, pero partiendo del Compuesto 11.7 en lugar del Compuesto 21.3. EM (EN+) m/e = 453,9 (M+1).
12.1
Se preparó como en el Ejemplo 10.1, a excepción de que se hizo reaccionar 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina con cloruro de 3-bromo-propionilo. (60 %) EM (EN+) m/e = 255 (M+2).
Ejemplo 12 45
12.2 Se preparó como en el Ejemplo 10.2, a excepción de que se partió del Compuesto 12.1, (72 %) EM (EN+) m/e = 241 (M+2).
12.3 Se mezcló el Compuesto 12.2 (0,635 gramos, 2,66 mmol) con cianuro potásico (0,264 gramos, 3,98 mmol). Se
5 añadió DMSO (9 ml) y se calentó la reacción a 50 ºC durante 16 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en EtOH (7,5 ml) y se añadió NaOH 2,5 N (7,5 ml), y se enfrió la mezcla a 0 ºC en un baño de hielo. Se añadió aleación de níquel-aluminio (Fluka Nº 72240, 3,70 gramos) mediante un embudo de adición de polvo durante 30 minutos, se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción durante 2 horas más. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, se añadió agua (20 ml) y se
10 extrajo la mezcla con DCM, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 12.3 (0,305 gramos, 1,91 mmol, 1,61 mmol, 84 %). EM (EN+) m/e = 190 (M+1).
12.4 Se preparó como en el Ejemplo 10.4, a excepción de que se usó el Compuesto 12.3 y ácido 1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 1,54 (m, 2 H), 1,67 (m, 2 H),
15 2,73 (m, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 5,18 (m, 2 H), 6,55 (m, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 7,40 (m, 3 H), 8,25 (m, 4 H), 9,64 (m, 1 H), 11,81 (m, 1 H).
13.1 Se disolvieron Boc-Mamb-OH (Chem-Impex, 1,765, 7,02 mmol) en 20 ml de THF seco, se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadió N-metil-morfolina (0,77 ml, 7,0 mmol), seguida de cloroformiato de isobutilo (0,91 ml, 7,0 mmol). Se agitó la reacción sobre hielo durante 10 minutos, tras lo que se filtró a través de una frita sinterizada mediana, se aclaró el precipitado con 2 x 10 ml de THF seco, y se volvió a enfriar el filtrado en el baño de agua con
25 hielo. Se añadió borohidruro sódico (0,815 g, 21,5 mmol), seguido de 10 ml de metanol, y se dejó proseguir la reacción durante 30 minutos, tras lo que se evaporó a sequedad, se volvió a suspender en 80 ml de acetato de etilo, se aclaró con 2 x 40 ml bisulfato sódico acuoso 1 M, 2 x 40 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, produciéndose el Compuesto 13.1 (1,542 g, 6,51 mmol, 93 %). EM (EN+) m/e = 260 (M+23).
13.2 Se enfriaron 10 ml de THF seco en atmósfera de nitrógeno en un baño de acetona y hielo seco. Se añadió cloruro de oxalilo (0,57 ml, 6,54 mmol), seguido de DMSO (0,46 ml, 6,48 mmol). Se agitó la reacción a -78 ºC durante 15 minutos, tras lo que se añadió el Compuesto 13.1 (1,542 g, 6,51 mmol) en forma de solución en 10 ml de THF seco. Se agitó la reacción a -78 ºC durante 15 minutos, y luego se añadió trietilamina (4,5 ml, 32,3 mmol) y se 35 retiró la reacción del baño de acetona y hielo seco. Se agitó la reacción durante 30 minutos, y luego se añadió trifenilfosfina de carboetoximetileno (2,281 g, 6,54 mmol) junto con 20 ml de DCM seco. Se dejó la reacción en agitación durante una noche, tras lo que se retiró el disolvente por evaporación rotatoria y se volvió a disolver el residuo de nuevo en 100 ml de acetato de etilo, se aclaró con 2 x 50 ml de bisulfato sódico acuoso 1 M, 2 x 50 ml bicarbonato sódico acuoso saturado, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se evaporó y se
40 purificó por cromatografía ultrarrápida con hexano a acetato de etilo 80:20 (Rf = 0,23), produciéndose el Compuesto
13.2 en forma de un aceite incoloro (0,913 g, 2,99 mmol, 46 %). EM (EN+) m/e = 328 (M+23). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D)™ ppm 1,34 (m, 3 H), 1,47 (s, H), 4,26 (m, 2 H), 4,34 (m, 2 H), 4,91 (m, 1 H), 6,44 (m, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,43 (m, 2 H), 7,67 (m, 1 H).
45 13.3 Se disolvió el Compuesto 13.2 (0,913 g, 2,99 mmol) en nitrometano (0,82 ml, 15,1 mmol) y se añadió 1,8diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU, 0,45 ml, 3,01 mmol). Se dejó proseguir la reacción durante 80 minutos, tras lo que se inundó con 80 ml de acetato de etilo, se aclaró con 2 x 40 ml de bisulfato sódico acuoso 1 M, 2 x 40 ml de agua, 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, produciéndose el Compuesto 13.3 en forma de un aceite de color amarillo (1,082 g, 2,95 mmol, 94 %) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/e
50 = 389 (M+23).
13.4 Se hidrogenó el Compuesto 13.3 (0,5 g, 1,36 mmol) en 10 ml de etanol en un agitador Parr durante 1 hora a 22 psi (151,98 kPa) con 0,7 ml de suspensión de níquel Raney al 50 % en agua. Se filtró la reacción a través de celite y se evaporó a sequedad. Se disolvió el residuo de nuevo en tolueno seco y se calentó a 115 ºC durante 5 días en atmósfera de nitrógeno. Luego se evaporó la reacción a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida con
5 DCM a metanol 95:5, produciéndose el Compuesto 13.3 (0,205 g, 0,707 mmol, 52 %). EM (EN+) m/e = 313 (M+23). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D)™ ppm 1,47 (s, 9 H), 2,49 (m, 1 H), 2,73 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,73 (m, 2 H), 4,31 (m, 2 H), 4,87 (m, 1 H), 5,74 (m, 1 H), 7,18 (m, 3 H), 7,32 (m, 1 H).
13.5 El Compuesto 13.5 se preparó de manera análoga al Ejemplo 21.4, pero partiendo del Compuesto 13.4 en lugar 10 de Compuesto 21.3. EM (EN+) m/e = 437,9 (M+1).
Ejemplo 14
14.1 Se preparó como en el Ejemplo 10.1, a excepción de que se usó bromuro de bromoacetilo. El producto se recristalizó en MeOH. EM (EN+) m/e = 241 (M+2).
14.2 Se disolvieron éster terc-butílico del ácido carbamoilmetil-carbámico (10,88 gramos, 62,46 mmol) y reactivo de
20 Lawesson (15,66 gramos, 38,72 mmol) en THF (200 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/hexanos al 20 %), produciéndose el Compuesto 14.2 (9,21 gramos, 48,41 mmol, 78 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 1,36 (s, 9 H), 3,80 (m, 2 H), 7,03 (m, 1 H), 8,99 (m, 1 H), 9,66 (m, 1 H).
25 14.3 Se mezcló el Compuesto 14.1 (0,308 gramos, 1,28 mmol) con Compuesto 14.2 (0,245 gramos, 1,28 mmol), y se añadió AcCN (6 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 horas seguido de 80 ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 14.3 (0,344 gramos, 1,04 mmol, 81 %). EM (EN+) m/e = 331 (M+1).
14.4 Se desprotegió este compuesto como en el Ejemplo 6.2, a excepción de que se usó el Compuesto 14.3 y luego se acopló como en el Ejemplo 12.4. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 2,49 (m, 1 H), 4,88 (m, 2 H), 5,25 (m, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,76 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 8,41 (m, 1H), 8,59 (m, 1 H), 10,38 (m, 1H), 12,01 (m, 1H).
Ejemplo 15
15.1 Se disolvieron N-(2-hidroxi)carbamato terc-butílico (Chem-Impex, 1,02 gramos, 6,3 mmol) en 10 ml de
5 tetrahidrofurano seco, y se añadió a bis(trimetilsilil)-amida de potasio (0,5 M en tolueno, 13,8 ml, 6,9 mmol) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió 3,4-dinitrofluorobenceno (1,15 g, 6,3 mmol) y se calentó a 60 ºC durante 3 horas. Se evaporó el disolvente al vacío y se repartió el residuo entre 50 ml de DCM y 50 ml de agua dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, y se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. Se cargó el
10 residuo sobre una columna ultrarrápida de 5 cm x 20 cm, eluyendo luego con acetato de etilo en hexano (20 % al 50 %). Se combinaron las fracciones con la masa deseada y se sometieron a rotavapor a sequedad, produciéndose 0,309 g de aceite amarillo oscuro (15 %). EM (EN+) m/e = 360 (M+23).
15.2 Se disolvió el Compuesto 15.1 (0,309 g, 0,95 mmol) en 5 ml de etanol, y se añadió paladio (10 % (peso) sobre
15 carbono activado (100 mg, 0,95 mmol), y luego se conectó un balón de hidrógeno. Después de 3 horas, se completó la reacción mediante CL-EM, se retiró el paladio por filtración a través de celite y se evaporó el disolvente al vacío, produciéndose 0,24 g de sólido de color pardo oscuro (95 %). EM (EN+) m/e = 268 (M+1).
15.3 Se disolvió el Compuesto 15.2 (0,24 g, 0,9 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilformamida y se añadió 1,1'-carbonil
20 diimidazol (162 mg, 1,0 mmol). Se puso el recipiente de reacción en el agitador con la temperatura fijada a 60 ºC durante 4 horas. Se retiró el disolvente usando GeneVac y se usó el residuo para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 193 (M-Boc).
15.4 Se disolvió el Compuesto 15.3 (0,205 g, 0,7 mmol) en 1 ml de dicloroetano y 0,5 ml de metanol, luego se añadió
25 1,0ml de HCl 4,0 M en para-dioxano. Después de 2,5 horas, se retiró el disolvente soplando aire en una placa caliente a sequedad. Se acopló el residuo con ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,186 g, 0,7 mmol, Compuesto 20.2), usando 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluroniohexafluorofosfato (0,304 g, 0,8 mmol) como agente de acoplamiento, y N,N-diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,3 mmol) como base en 4 ml de N,N-dimetilacetamida durante 2 horas. Tras eliminar el disolvente con el GeneVac, se purificó el residuo
30 usando HPLC de fase inversa y se liofilizó, dando polvo blanco (30 mg, 0,07 mmol). EM (EN+) m/e = 441 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 10,51 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 9,88 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 7 Hz, J = 2 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,59-6,52 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 4,01 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,63 (dt, 2H, J = 5,8 Hz, J = 5,4 Hz).
35 Ejemplo 16
16.1 Se suspendieron Boc-D-ala-NH2 (5 g, 26,56 mmol) y Reactivo de Lawesson (6,66 g, 16,47 mmol) en 90 ml de THF y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de tres días, se concentró la mezcla al vacío y se purificó el producto en bruto por cromatografía, dando el Compuesto 16.1 (3,68 g, 68 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) m/e = 205 (M+1).
16.2 Se suspendieron el Compuesto 16.1 (1,23 g, 6 mmol) y el Compuesto 14.1 (1,43 g, 6 mmol) en 30 ml de acetonitrilo. Se calentó la mezcla a 50ºC durante 1 hora, se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se calentó a 80ºC durante 30 minutos. Se enfrió la reacción, se filtró, y se recogió el Compuesto 16.2 (1,12 g, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 345 (M+1).
16.3 Se preparó como en el Ejemplo 15.4, a excepción de que se partió del Compuesto 16.2. EM (EN+) m/e = 492 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 1,66 (d, J = 6,85 Hz, 3 H), 5,25 (m, 2 H), 5,47 (m, 1 H), 6,62 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,78 (m, 1 H), 8,03 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,28 (m, 2 H), 8,41 (dd, J = 7,34, 2,45 Hz, 1 H), 8,66 (m, 1 H), 10,46 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 12,06 (m, 1 H).
15 Ejemplo 17
20 17.1 Se disolvieron 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina (7,54 gramos, 64 mmol) en disulfuro de carbono (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo de tres bocas secado a la llama dotado de un condensador de reflujo y un embudo adicional. Se añadió tricloroaluminio (30 gramos, 225 mmol) en porciones con agitación vigorosa a temperatura ambiente y luego se calentó la mezcla a 50 ºC. Se añadió bromuro de 2-bromo-propionilo (6,77 ml, 64 mmol) en disulfuro de carbono (50 ml) gota a gota mediante un embudo de adición a 50 ºC. Después, se
25 agitó la reacción durante 40 minutos más a esta temperatura, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió lentamente agua (250 ml) para inactivar. Se separaron las capas, se concentraron las orgánicas y se recristalizaron en MeOH, produciéndose el Compuesto 17.1 (8,74 gramos, 34,53 mmol, 54 %). ES (+) EM m/e = 255 (M+2).
17.2 Se disolvieron el Compuesto 17.1 (1,0 g, 3,95 mmol) y el Compuesto 14.2 (0,752 gramos, 3,95 mmol) en EtOH
30 (20 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 17.2 (0,254 gramos, 0,737 mmol, 19 %). EM (EN+) m/e = 345 (M+1).
17.3 Se desprotegió este compuesto como en el Ejemplo 6.2 a excepción de que se usó el Compuesto 17.2 y luego
35 se acopló como en el Ejemplo 12.4. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 2,51 (m, 3 H), 4,81 (m, 2 H), 5,25 (m, 2 H), 6,61 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,75 (m, 1 H), 8,28 (m, 2 H), 8,41 (m, 1 H), 8,56 (m, 1 H), 10,35 (m, 1 H), 12,05 (m, 1 H).
Ejemplo 18
18.1 Se disolvieron éster terc-butílico del ácido cianometil-carbámico (10 gramos, 64,02 mmol) y ácido 2-acetilamino
5 3-mercapto-propiónico (10,45 gramos, 64,02 mmol) en amoníaco 7 N en metanol (140 ml) y se calentó a 60 ºC en una bomba de vidrio cerrada herméticamente durante 5 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se retiró el disolvente y se disolvió el residuo en agua (250 ml). Se lavó la capa acuosa con éter y luego se cargó en una columna de intercambio iónico (Amberlite IRA-400Cl) cargada con cloruro de amonio saturado, eluyendo con agua. Se combinaron las fracciones puras y se liofilizaron, produciéndose el Compuesto 18.1 (11,30 gramos,
10 53,89 mmol, 84 %). EM (EN+) m/e = 174 (M+1).
18.2 Se disolvieron el Compuesto 14.1 (1,49 gramos, 6,22 mmol) y bicarbonato de potasio (1,04 gramos, 10,37 mmol) en EtOH (35 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió el Compuesto 18.1 (1,45 gramos, 6,91 mmol) y se calentó la reacción a 50 ºC durante 16 horas seguido de 60 ºC durante 4 horas. Se
15 enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado mediano, se lavó la torta con etanol caliente, se concentró el filtrado y se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre sílice (MeOH/DCM al 1-10 %), produciéndose el Compuesto 18.2 (0,272 gramos, 0,868 mmol, 16 %). EM (EN+) m/e = 314 (M+1).
20 18.3 Se preparó como en Ejemplo 6.2, a excepción de que se usó con el Compuesto 18.2 y ácido 1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4), ∀ ppm 3,23 (m, 1 H), 4,59 (m, 2 H), 5,09 (m, 2 H), 6,43 (m, 1 H), 7,12 (m, 4 H), 7,57 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 8,12 (m, 2 H), 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 19 25
Compuesto 19.4 se preparó del mismo modo que el Compuesto 15.4 (a no ser que se indique más adelante)usando el N-(2-mercaptoetil)carbamato tiol-terc-butílico, Aldrich) en lugar del N-(2-hidroxi)carbamato de alcohol terc-butílico .
19.1 Se usó carbonato potásico como base, siendo el rendimiento tras la cromatografía de columna del 22 %. EM 5 (EN+) m/e = 366 (M+23).
19.2 El rendimiento tras la reducción fue del 89 %. EM (EN+) m/e = 306 (M+23).
19.3 Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía de capa fina preparatoria con metanol al 7 % en
10 diclorometano como eluyente, dando un sólido de color pardo (rendimiento del 41 %). EM (EN+) m/e = 210 (M-Boc).
19.4 El procedimiento es el mismo que en 15,4, a excepción de que se usaron 1,2 equivalente de hidrato de 1hidroxibenzotriazol (HOBt) y clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) como agentes de
15 acoplamiento en lugar de hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU). EM (EN+) m/e = 458 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 10,66 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,79 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,31 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 2 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 2 Hz), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,18 (s a, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,55 (t, 1H, J = 7 Hz), 5,20 (s, 2H), 3,41 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,8 Hz).
20 Ejemplo de referencia 20
20.1 Se añadió el [3-metoxipro-2-eniliden]malonato de dietilo (0,288 g, 1 mmol, Compuesto 7.1) a un vial de 2
25 dracmas en 2 ml de s-BuOH. Se añadió a la mezcla 3,4-diflurobencilamina (0,143 g, 1 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100 ºC durante 3 horas. Se retiró el disolvente, dando el Compuesto 20.1. EM (EN+) m/e = 294 (M+1).
20.2 A un vial que contenía Compuesto 20.1 (0,293 g, 1 mmol), se añadió 1,1 equivalentes de NaOH 6,0 M. Se calentó la mezcla a 60 ºC durante una noche. Cuando se completó la hidrólisis, se añadieron 1,2 equivalentes de
30 HCl 4,0 M, dando un precipitado. Se filtró el sólido y se lavó tres veces con agua. El sólido amarillo resultó tener una pureza de más del 90 % determinada mediante HPLC-ELSD. El rendimiento fue del 80 %. EM (EN+) m/e = 266 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 5,3 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 8,40 (m, 2H), 14,30 (a, 1H).
35 20.3 A un vial de 2 dracmas, se añadieron N-(4-hidroxi-fenil)-acetamida (0,151 g, 1,0 mmol), éster terc-butílico del ácido (2-bromo-etil)-carbámico (0,224 g, 1,0 mmol) y K2CO3 (0,414 g, 3,0 mmol) en 2 ml de acetona. Se tapó el vial y se agitó a 70 ºC durante 16 h. Se filtró el disolvente y se concentró con el GeneVac HT-12, dando el Compuesto
20.3. EM (EN+) m/e = 295 (M+1).
40 20.4 Al Compuesto 20.3 en bruto en un vial de 2 dracmas, se añadieron 2 ml de MeOH y 1 ml de HCl (4,0 M en dioxano). Se tapó la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el disolvente usando el GeneVac HT-12. Se añadieron a este residuo 2 ml de DMF, ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico (0,265 g, 1,0 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,169 g, 1,1 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (0,210 g, 1,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,15 g, 1,1 mmol). Se tapó el vial y se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró el disolvente con el GeneVac HT-12. Se disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó usando HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 20.4. EM (EN+) m/e = 441,9 (M+1), RMN de 1H (400 MHz, CD3OD)™ ppm 2,10 (s, 3H), 3,75 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 8,05 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 21
10 21.1 Se disolvieron 4-cloro-3-nitrofenol (2,96 g, 17,0 mmol) y bromuro de 2-(Boc-amino)etilo (3,79 g, 16,9 mmol) en 10 ml de DMF seca, se añadió carbonato potásico (2,37 g, 17,1 mmol), junto con otros 10 ml de DMF seca, y se calentó la reacción durante 2,5 horas a 60 ºC. Luego se inundó la reacción con 100 ml de acetato de etilo, se aclaró con 2 x 50 ml de agua, 50 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta obtenerse un sólido de color amarillo (4,764 g, 15,0 mmol, 89 %) que se usó sin
15 purificación adicional. EM (EN+) m/e = 339 (M+23).
21.2 Se calentó el Compuesto 21.1 (2,059 g, 6,50 mmol) con 20 ml de metilamina 2 M en THF en una bomba a 130 ºC durante una noche, aunque llegó un punto en el que se rompió el cierre hermético y se evaporó la mayoría de la reacción. Se volvió a disolver el residuo restante en 50 ml de acetato de etilo, se aclaró con 50 ml de agua, 50 ml de
20 salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se evaporó hasta obtenerse un aceite de color rojo oscuro, y se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de 15,5 x 4,25 cm con hexano a acetato de etilo (70:30), produciéndose Compuesto 21.2 parcialmente puro (contaminado con ~50 % del Compuesto 21.1) en forma de un sólido rojo oscuro (0,4 g, 1,29 mmol). EM (EN+) m/e = 334 (M+23).
25 21.3 Se hidrogenó el Compuesto 21.2 impuro (0,4 g, 1,29 mmol) a presión atmosférica con Pd/C (0,281 g de Pd húmedo al 10 % sobre C) en 40 ml de metanol durante 2,5 horas, se filtró a través de celite con más metanol, y se evaporó hasta obtenerse un aceite rojo. Esto se disolvió en 5 ml de DMF seca y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,219 g, 1,35 mmol) junto con otros 5 ml de DMF seca y trietilamina (0,53 ml, 3,81 mmol). Se calentó la reacción en atmósfera de nitrógeno hasta 80 ºC durante 40 minutos, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó
30 durante una noche. Luego se inundó la reacción con acetato de etilo y se aclaró con 2 x 40 ml bisulfato sódico acuoso 1 M, 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta obtenerse un aceite de color naranja que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en una columna de 14,5 x 2,5 cm eluyendo con DCM a metanol (97:3), proporcionando el Compuesto 21.3 en forma de un sólido de color blanquecino (0,08 g, 0,261 mmol, 21 %). EM (EN+) m/e = 308 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, Disolvente)™ ppm 1,44 (s, 9 H), 3,34 (m, 3
35 H), 3,40 (m, 2 H), 3,97 (m, 2 H), 6,72 (m, 2 H), 6,98 (m, 1 H).
21.4 Se desprotegió el Compuesto 21.3 (80 mg, 0,261 mmol) en 5 ml de HCl 4 M en dioxano durante 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad, se coevaporó dos veces en DCM, y se sometió al vacío hasta obtenerse un sólido de color púrpura. Mientras tanto, se disolvieron ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,240 dihidropiridin-3-carboxílico (72 mg, 0,272 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (40 mg, 0,296 mmol) y clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (53 mg, 0,276 mmol) en 1 ml de DMF seca y se añadieron a la amina con otros 2 ml de DMF seca, seguidos de trietilamina (0,11 ml, 0,791 mmol). Se dejó que la reacción prosiguiera durante 16,5 horas, tras lo que se inundó con 40 ml de acetato de etilo, se aclaró con 2 x 20 ml bisulfato sódico acuoso 1 M, 2 x 20 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se
45 evaporó, se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, y se liofilizó, produciéndose el Compuesto 21.4 en forma de un sólido blanquecino. EM (EN+) m/e = 455 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, Disolvente)TM ppm 3,34 (s, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 4,12 (m, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 6,56 (m, 1 H), 6,75 (m, 2 H), 6,97 (m, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 8,45 (m, 1 H).
Ejemplo 22
22.1 En un matraz de fondo redondo de tres bocas secado a la llama, se disolvieron 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (7,54
5 gramos, 64 mmol) en disulfuro de carbono (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno con agitación mecánica. Se añadió tricloroaluminio (30 gramos, 225 mmol) en porciones. Se calentó la mezcla a 50 ºC y se añadió bromuro de bromoacetilo (5,59 ml, 64 mmol) en disulfuro de carbono (50 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. Se agitó la reacción a 50 ºC durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de hielo hasta 0 ºC y se inactivó cuidadosamente con agua (500 ml). Se filtró la mezcla a través de un embudo de vidrio
10 sinterizado mediano y se recristalizó la torta en MeOH, produciéndose el Compuesto 22.1 (6,95 gramos, 28,86 mmol, 45 %). EM (EN+) m/e = 241 (M+2).
22.2 Se disolvieron el Compuesto 22.1 (2,0 gramos, 8,37 mmol) y azida sódica (1,63 gramos, 25,10 mmol) en DMF (40 ml), y se calentó a 50 ºC durante 2 horas. Se evaporó el DMF, se suspendió el residuo en agua y se extrajo con
15 EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 22.2 (1,55 gramos, 7,70 mmol, 92 %) EM (EN+) m/e = 202 (M+1).
22.3 Se disolvió el Compuesto 22.2 (0,760 gramos, 3,85 mmol) en THF (16 ml) y agua (4 ml). Se añadió trimetilfosfina (1,0 M en THF, 13,2 ml, 13,22 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y luego 20 se concentró. EM (EN+) m/e = 176 (M+1). Se disolvieron este residuo en dimetilacetamida (19 ml) y se combinó con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,870 gramos, 4,54 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,695 gramos, 4,54 mmol), ácido benciloxicarbonilamino-acético (0,791 gramos, 3,78 mmol) y diisopropiletilamina (3,29 ml, 18,9 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró, se disolvieron en EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato
25 sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 22.3 (0,889 gramos, 2,43 mmol, 6 4 % en 2 etapas). EM (EN+) m/e = 367 (M+1).
22.4 Se disolvió el Compuesto 22.3 (0,684 gramos, 1,87 mmol) en DMF (10 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (0,513 ml, 5,60 mmol). Se calentó la reacción a 50 ºC durante 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se
30 inactivó con agua (10 ml). Se basificó la mezcla con NaOH 4 N a pH 11 y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM al 5 %), produciéndose el Compuesto
22.4 (0,244 gramos, 0,7 mmol, 29 %). EM (EN+) m/e = 349 (M+1).
35 22.5 Se disolvió el Compuesto 22.4 en MeOH (3 ml) y se añadió una cucharada pequeña de espátula de paladio sobre carbono (tipo E101 NE/W húmedo de Degussa). Se puso la mezcla bajo un balón de hidrógeno durante 1 hora y se filtró la mezcla a través de celite y se concentró. EM (EN+) m/e = 215 (M+1). Se extrajo este residuo como en el Ejemplo 18.3, produciéndose el Compuesto 22.5. EM (EN+) m/e = 462 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6), ∀ ppm 4,70 (m, 2 H), 5,24 (m, 2 H), 6,61 (m, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,43 (m, 3 H), 7,87 (m, 1 H), 8,29 (m, 3 H), 8,39 (m, 1
H), 10,21 (m, 1 H), 12,16 (m, 1 H). Ejemplo 23
23.1 Se disolvieron el 7-azaindol (5,0 gramos, 42,3 mmol) en 100 ml de DCM anhidro. A esto, se añadió cloruro de aluminio (19,7 gramos, 148 mmol) en porciones mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió lentamente una solución de cloruro de tricloroacetilo (4,75 ml, 42,3 mmol) en 25 ml de DCM seco. Se agitó la 10 mezcla a temperatura ambiente durante seis horas. Después se enfrió la mezcla en un baño de agua con hielo y se añadieron 60 ml de agua muy lentamente, produciéndose una gran cantidad de precipitado blanco. Se filtró esto, se volvió a suspender el precipitado en DCM y se lavó con abundante HCl al 2 %. Se volvió a filtrar esto y se secó, dando el Compuesto 23.1 (8,63 g, 77 %) en forma de un sólido de color blanco, que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 7,36 (dd, J = 7,83; 4,40 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 4,89; 1,47 Hz, 1 H), 8,50 (dd,
15 J = 8,31; 1,96 Hz, 1 H), 8,68 (m, 1 H), 13,16 (m, 1 H).
23.2 Se suspendió el Compuesto 23.1 (1,71 g, 6,49 mmol) en 120 ml de amoníaco 0,5 M en dioxano en una botella cerrada herméticamente y se calentó a 80 ºC durante tres días. Después, se filtró la mezcla y se recogió el Compuesto 23.2 (0,72 g, 69 %) en forma de un sólido de color pardo que se usó sin purificación adicional. EM (EN+)
20 m/e = 162 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 6,93 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 7,83; 4,40 Hz, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 8,14 (m, 1H), 8,24 (d, J = 4,40 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 12,06 (m, 1 H).
23.3 Se suspendieron el Compuesto 23.2 (0,5 g, 3,10 mmol) y Reactivo de Lawesson (0,78 g, 1,92 mmol) en 15 ml de THF, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Luego se calentó la
25 reacción a 50 ºC durante tres horas en atmósfera de nitrógeno, tras lo que se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto por cromatografía, produciéndose el Compuesto 23.3 (0,539 g, 98 %) en forma de un sólido de color pardo. EM (EN+) m/e = 178 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ ppm 7,19 (dd, J = 8,31; 4,89 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 4,40; 0,98 Hz, 1 H), 8,97 (m, 2 H), 9,10 (m, 1 H), 12,29 (m, 1 H).
30 23.4 Se enfrió una solución de glicina protegida con Boc (2,92 g, 16,67 mmol) en 85 ml de THF seco en atmósfera de nitrógeno hasta -20 ºC. Se añadió cloroformiato de isobutilo (2,16 ml, 16,67 mmol) seguido de N-metilmorfolina (1,83 ml, 16,67 mmol) gota a gota. Después de 20 minutos, se filtró rápidamente la mezcla de reacción y se añadió a solución en éter de diazometano (50 mmol) previamente enfriada (0 ºC). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Luego se inundó la reacción con éter y agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de
35 etilo. Se aclararon las capas orgánicas combinadas con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se evaporaron, obteniéndose un aceite de color pardo. Se disolvieron este aceite en 20 ml de THF, se enfrió en un baño de agua con hielo, y se añadió una solución de HBr al 33 % en ácido acético (3,02 ml, 16,67 mmol). Se agitó la mezcla durante 20 minutos, se evaporó, luego se coevaporó con tolueno un par de veces, obteniéndose un aceite de color amarillo. Se purificó esto por cromatografía, dando el Compuesto 23.4 (2,12 g, 46 %) en forma de un aceite de color
40 amarillo pálido. EM (EN+) m/e = 274 (M+Na).
23.5 Se disolvió el Compuesto 23.3 (0,2 g, 1,13 mmol) en 6 ml de etanol absoluto y se añadió Compuesto 23.4 (0,285 g, 1,13 mmol). Se calentó la reacción a 80 ºC durante 2 horas y luego se inundó con acetato de etilo, se aclaró con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó,
45 produciéndose el Compuesto 23.5 (0,34 g, 92 %) en forma de un aceite de color pardo que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 331 (M+1).
23.6 Se preparó como en el Ejemplo 15.4, pero usando el Compuesto 23.5. EM (EN+) m/e = 478 (M+1). RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,64 (d, J = 5,38 Hz, 2 H), 5,23 (m, 2 H), 6,60 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,30 50 (m, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 8,21 (d, J = 2,93 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 6,85; 2,45 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 3,42 Hz, 1 H), 8,40
(dd, J = 7,34; 2,45 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 7,83; 0,98 Hz, 1 H), 10,26 (t, J = 5,38 Hz, 1 H), 12,28 (m, 1 H). Ejemplo de referencia 24
24.1 A un vial de 2 dracmas, se añadieron éster terc-butílico del ácido (4-hidroxi-fenil)-carbámico (0,209 g, 1,0 mmol), éster terc-butílico del ácido (2-bromo-etil)-carbámico (0,224 g, 1,0 mmol) y K2CO3 (0,414 g, 3,0 mmol) en 2 ml de acetona. Se tapó el vial y se agitó a 70 ºC durante 16 h. Se filtró el disolvente y se concentró usando el
10 GeneVac HT-12, dando un Compuesto 24.1 en bruto. EM (EN+) m/e = 353 (M+1).
24.2 A el producto intermedio de Compuesto 24.1 en bruto, se añadieron 2 ml de MeOH y 2 ml de HCl (4,0 M en dioxano). Se tapó la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el disolvente usando el GeneVac HT-12. Se añadieron al residuo 2 ml de CH3CN, ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
15 carboxílico (0,133 g, 0,5 mmol, Compuesto 20.2, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (0,101 g, 0,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,29 g, 2,3 mmol). Se tapó el vial y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró el disolvente con el GeneVac HT-12, dando un producto en bruto de Compuesto 24.2. EM (EN+) m/e = 400 (M+1).
20 24.3 Al vial que contenía el Compuesto 24.2 en bruto, se añadieron 1 ml de ácido acético, 1 ml de agua y KNCO (0,162 g, 2 mmol). Se tapó el vial y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró el disolvente con el GeneVac HT-12. Se disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml), y se purificó usando HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 24.3. EM (EN+) m/e = 442,9 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD)™ ppm 2,60 (s, 2H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,0 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 7H), 7,90 (s,
25 1H), 8,40 (s, 1H).
Ejemplo 25
5 25.1 Se disolvieron 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,0 gramos, 42,29 mmol) en cloroformo (67 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió bromo (2,17 ml, 42,29 mmol) diluido en tetracloruro de carbono (85 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. Se agitó la reacción durante 30 minutos más a 0 ºC y se añadió agua (100 ml), se separó la capa acuosa, se filtró, se basificó con NaOH 5 N a pH 11, y se recogió el precipitado por filtración, produciéndose el Compuesto 25.1 (6,02 gramos, 35,12 mmol). EM (EN+) m/e = 199 (M+2).
25.2 Se disolvió el Compuesto 25.1 (5,4 gramos, 27,11 mmol) en THF seco (87 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -78 ºC. Se añadió n-Butil-litio (1,6M en Hexanos, 18,9 ml, 30,15 mmol) lentamente y tras 30 minutos más de agitación a -78 ºC, se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (4,55 gramos, 30,15 mmol) en THF (30 ml) mediante un embudo de adición. Se retiró el baño de refrigeración y se agitó la reacción durante 3 horas, se inundó
15 con éter (200 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice (DCM/hexanos al 5-50 %), produciéndose el Compuesto 25.2 (4,79 gramos, 15,39 mmol, 56 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ∀ ppm 0,63 (m, 6 H), 0,94 (m, 9 H), 7,10 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 8,30 (m, 1 H).
20 25.3 Se disolvió el Compuesto 25.2 (1,0 g, 3,21 mmol) en THF seco (16 ml) en una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo secado a la llama y se enfrió hasta -90 ºC, y se añadió terc-butillitio (1,7 M en pentano, 3,78 ml, 6,42 mmol). Se agitó la reacción durante 5 minutos a -90 ºC y luego se añadió cloruro de trimetilestaño (1,0 M en éter dietílico, 4,82 ml, 4,82 mmol) y se agitó la reacción 1 hora a -90 ºC. Se retiró el baño de refrigeración y se agitó la reacción durante 1 hora y luego se inactivó con agua (2 ml). Se diluyó la reacción con éter, se lavó con
25 salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando el Compuesto 25.3 que se extrajo en bruto (1,25 gramos, 3,16 mmol, 99 %).
25.4 Se disolvieron el Compuesto 25.3 (0,814 gramos, 2,06 mmol), 5-bromo-nicotinonitrilo (0,754 gramos, 4,12 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,476 gramos, 0,412 mmol) y cloruro de litio (0,262 gramos,
30 6,18 mmol) en THF seco (11 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadieron éter dietílico (10 ml) y HCl al 10 % (20 ml) y se separaron las capas. Se basificó la capa acuosa con NaOH al 40 % a pH 11 y se extrajo con DCM. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM al 3 %), produciéndose el Compuesto 25.4 (0,231 gramos, 1,05 mmol, 51 %). EM (EN+) m/e = 221 (M+1).
25.5 Se disolvió el Compuesto 25.4 (0,218 gramos, 0,992 mmol) en EtOH (3,9 ml), se añadió NaOH 2,5 N (3,9 ml) y se enfrió la mezcla a 0 ºC en un baño de hielo. Se añadió aleación de níquel y aluminio (Fluka Nº 72240, 1,92 gramos) con un embudo de adición de polvo durante 30 minutos, se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción durante 30 minutos más. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, se añadió agua (10 ml) y se extrajo la
40 mezcla con DCM, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 25.5 (0,168 gramos,0,749 mmol, 76 %). EM (EN+) m/e = 225 (M+1).
25.6 Se disolvieron el Compuesto 25.5 (0,168 gramos, 0,749), ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico (0,200 gramos, 0,749 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,172 gramos, 0,899 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,138 gramos, 0,899 mmol), y diisopropiletilamina (0,652 ml, 3,75 mmol) en dimetilacetamida (4 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se diluyó la reacción
5 con EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM al 3 %), produciéndose el Compuesto 25.6 (0,066 gramos, 0,140 mmol, 19 %). EM (EN+) m/e = 472 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6), ∀ ppm 4,59 (m, 2 H), 5,20 (m, 2 H), 6,58 (m, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 8,00 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 8,29 (m, 2 H), 8,39 (m, 2 H), 8,84 (m, 1 H), 10,11 (m, 1 H), 12,06 (m, 1 H).
10 Ejemplo 26
15 26.1 Se disolvió el Compuesto 23.1 (2,5 g, 9,51 mmol) en 25 ml solución de KOH acuosa al 20 % mientras se agitaba. Después de dos horas, se ajustó la solución a pH 2 con HCl concentrado. Se formó un precipitado blanco en esta fase. Se separó el sólido por centrifugación, se lavó con abundante agua y se secó, dando el Compuesto
26.1 (1,63 g) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) m/e = 163 (M+1).
20 26.2 Se suspendieron el Compuesto 26.1 (5,72 g, 35,3 mmol), hidruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6,77 g, 35,3 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (5,4 g, 35,3 mmol) en 90 ml de DMF. Luego se añadió carbazato terc-butílico (4,67 g, 35,3 mmol) seguido de diisopropiletilamina (12,3 ml, 70,6 mmol). Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después se retiró el disolvente al vacío y se inundó el residuo con acetato de etilo, se aclaró con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
25 evaporó a sequedad. Se purificó esto usando cromatografía ultrarrápida, dando el Compuesto 26.2 (4,06 g, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) m/e = 277 (M+1).
26.3 Se desprotegió el Compuesto 26,2 (2,57 g, 9,3 mmol) con 20 ml de HCl 4 M en dioxano durante 30 minutos y después se evaporó a sequedad. Se acopló un tercio de esto (3 mmol) con Boc-glicina (526 mg, 3 mmol) siguiendo
30 el procedimiento descrito en el Ejemplo 26.2. El Compuesto 26,3 se aisló en forma de un aceite de color pardo (0,62 g, 62 %). EM (EN+) m/e = 334 (M+1).
26.4 Se suspendieron el Compuesto 26.3 (540 mg, 1,62 mmol) y Reactivo de Lawesson (680 mg, 1,68 mmol) en 6 ml de THF seco y se calentó a 60 ºC durante dos horas. Después, se retiró el disolvente por evaporación y se
35 purificó el producto en bruto por cromatografía, dando el Compuesto 26.4 (388 mg, 72 %). EM (EN+) m/e = 332 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ ppm 1,41 (m, 9 H) 4,51 (d, J = 6,36 Hz, 2 H) 7,27 (dd, J = 7,83; 4,40 Hz, 1H) 7,84 (t, J = 5,87 Hz, 1 H) 8,34 (m, 2 H) 8,51 (dd, J = 8,31; 1,47 Hz, 1H) 12,44 (m, 1H).
26.5 Se desprotegió el Compuesto 26.4 (388 mg, 1,17 mmol) con 20 ml de HCl 4 M en dioxano durante 30 minutos y
40 después se evaporó a sequedad. Se extrajo parte de esto (180 mg, 0,3 mmol), obteniéndose el producto final según lo descrito en el Ejemplo 15.4. EM (EN+) m/e = 479 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,92 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 5,22 (m, 2 H), 6,61 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,26 (dd, J = 7,83; 4,89 Hz, 1H), 7,44 (m, 2 H), 8,29 (m, 2 H), 8,34 (dd, J = 4,40; 1,47 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 7,83; 0,98 Hz, 1H), 10,32 (t, J = 6,36 Hz, 1H), 12,42 (m, 1H).
Ejemplo 27
5 27.1 Se preparó como en el Ejemplo 26.3 a excepción de que se usó N-Cbz-glicina. El producto se aisló en forma de un sólido de color blanco (447 mg, 41 %). EM (EN+) m/e = 368 (M+1).
27.2 se suspendió el Compuesto 27.1 (287 mg, 0,78 mmol) en 8 ml de acetonitrilo anhidro y se añadió cloruro de fosforilo (80 !l, 0,86 mmol). Se calentó la reacción a 70 ºC durante seis horas, tras lo que se añadió más cloruro de
10 fosforilo (80 !l, 0,86 mmol), y se dejó que prosiguiera la reacción durante una noche. Después, se enfrió la reacción, se inundó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, produciéndose el Compuesto 27.2 (250 mg, 90 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) m/e = 350 (M+1).
15 27.3 Se desprotegió el Compuesto 27.2 (195 mg, 0,56 mmol) por hidrogenación durante una noche con Pd al 10 %/C en MeOH en un agitador Parr. Después, se filtró la mezcla a través de Celite. Se evaporó el filtrado, obteniéndose un sólido de color amarillo, que se hizo reaccionar de acuerdo con Ejemplo 15.4, dando el Compuesto
27.3 en forma de un sólido de color blanquecino. EM (EN+) m/e = 463 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™
ppm 4,83 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 5,23 (m, 2 H), 6,60 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,26 (dd, J = 7,34; 4,89 Hz, 1 20 H), 7,44 (m, 2 H), 8,28 (m, 2 H), 8,38 (m, 3 H), 10,22 (t, J = 5,87 Hz, 1 H), 12,56 (m, 1 H).
Ejemplo 28
28.1 Se preparó como en Ejemplo 25.2, a excepción de que se usó cloruro DE 4-metil-bencenosulfonilo. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (DCM) (63 %). EM (EN+) m/e = 351(M).
28.2 Se combinaron el Compuesto 28.1 (0,600 gramos, 1,71 mmol), ácido 3-benzonitriloborónico (0,170 gramos,
30 1,16 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,198 gramos, 0,171 mmol), carbonato potásico (0,827 gramos, 5,98 mmol) con dimetoxietano 97,5 ml), agua (1,8 ml) y se calentó mediante radiación con microondas a 130 ºC durante 10 minutos. Se diluyó la reacción con EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/hexanos al 20 %), produciéndose el Compuesto 28.2 (0,386 gramos, 1,03 mmol, 60 %). EM (EN+) m/e = 374
35 (M+1).
28.3 Se disolvió el Compuesto 28.2 (0,386 gramos, 1,04 mmol) en THF (10 ml) y se añadió LiOH 2 N (6 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 70 ºC durante 16 horas. Se diluyó la reacción con EtOAc, se lavó con carbonato sódico 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. EM
40 (EN+) m/e = 220 (M+1). Este nitrilo se convirtió en una bencilamina mediante el procedimiento del Ejemplo 25.5, produciéndose el Compuesto 28.3 (0,141 gramos, 0,632 mmol, 81 %). EM (EN+) m/e = 224 (M+1).
28.4
Se preparó como en el Ejemplo 25.6, a excepción de que se usó el Compuesto 28.3. EM (EN+) m/e = 471 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 4,56 (m, 2 H), 5,10 (m, 2 H), 6,45 (m, 1 H), 7,10 (m, 5 H), 7,29 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,89 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 8,38 (m, 1 H).
Ejemplo 29
29.1
Se suspendió cloruro de aluminio (17,5 gramos, 131 mmol) en 200 ml de DCM anhidro en atmósfera de
10 nitrógeno y se añadió 7-azaindol (5,16 g, 43,6 mmol). Después de una hora, se añadió cloruro de 3-nitrobenzoílo (24,3 g, 131 mmol) en porciones. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante dos horas, y luego se añadió más cloruro de aluminio (17,5 gramos, 131 mmol) Después de dos días, se enfrió la reacción en un baño de agua con hielo y se añadieron 200 ml de MeOH lentamente, produciéndose un precipitado blanco intenso. Se filtró esto, y se volvió a suspender el precipitado en 500 ml de DCM y se lavó con abundante HCl al 2 %. A continuación, se filtró
15 la suspensión y se aisló el Compuesto 29.1 en forma de un sólido de color blanco (8,09 g, 72 %). EM (EN+) m/e = 268 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 7,33 (dd, J = 7,83; 4,89 Hz, 1 H), 7,83 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,25 (m, 2 H), 8,40 (dd, J = 4,89; 1,47 Hz, 1 H), 8,44 (m, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 8,56 (dd, J = 7,83; 1,47 Hz, 1 H), 12,84 (m, 1H).
20 29.2 Se suspendió el Compuesto 29.1 (500 mg, 1,87 mmol) en 20 ml de MeOH y se añadieron 200 mg de Pd al 10 %/C. Se hidrogenó esto (balón de H2) durante una noche. Se filtró la mezcla a través de Celite, se evaporó el filtrado, dando el Compuesto 29.2 en forma de un sólido de color amarillo claro (520 mg, cuant.). EM (EN+) m/e = 238 (M+1).
29.3 Se preparó como en el Ejemplo 15.4. EM (EN+) m/e = 485 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 5,29
25 (m, 2 H), 6,69 (dd, J = 7,34; 6,36 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,83; 4,89 Hz, 1 H), 7,48 (m, 4 H), 7,82 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,93 Hz, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 8,32 (dd, J = 6,85; 1,96 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 4,40 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 6,85; 2,45 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 12,14 (m, 1 H), 12,66 (m, 1 H).
Ejemplo 30 30
30.1 Se enfrió una suspensión de hidruro de litio y aluminio 1,0 M (1,74 ml, 1,74 mmol) en 8 ml de dimetoxietano anhidro en un baño de agua con hielo en atmósfera de nitrógeno, y se añadió lentamente cloruro de aluminio (0,45
35 g, 3,38 mmol). A continuación, se añadió lentamente una solución del Compuesto 29.2 (200 mg, 0,84 mmol) en 30 ml dimetoxietano anhidro. Después de ~10 minutos, se retiró la reacción del baño de agua con hielo, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se interrumpió la reacción con 10 ml de agua y se extrajo con DCM dos veces. Se secaron las capas de DCM combinadas sobre sulfato sódico y se concentraron, dando el Compuesto 30.1 (162 mg, 86 %) en forma de un aceite de color pardo. EM (EN+) m/e = 224 (M+1).
30.2 Se preparó como en el Ejemplo 15.4. EM (EN+) m/e = 471 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,05 (m, 2 H), 5,26 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,24 (t, J = 7,34 Hz, 1 H), 7,48 (m, 5 H), 7,98 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 4,89 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 6,85; 1,47 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 6,85; 1,96 Hz, 1H), 11,70 (m, 1 H), 11,92 (m, 1H).
Ejemplo 31
5 31.1 Se disolvieron N-(terc-butoxicarbonil)-2-aminoacetonitrilo (4 g, 25,6 mmol) en 10 ml de etanol y se añadió una solución acuosa de hidroxilamina al 50 % (2,36 ml, 38,4 mmol). Se calentó la reacción a 80 ºC durante una noche. Se retiró el disolvente al vacío y se extrajo el residuo con DCM. Se secaron las capas de DCM combinadas sobre sulfato sódico y se evaporaron, produciéndose el Compuesto 31.1 (4,62 g, 95 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 1,37 (m, 9 H) 3,48 (d, J = 6,36 Hz, 2 H) 5,22 (m, 2 H) 6,94 (t, J = 5,87 Hz, 1
10 H) 8,97 (m, 1 H).
31.2 Se suspendió el Compuesto 26.1 (0,81 g, 5 mmol) en una mezcla de MeOH y tolueno (10 ml, 1:3) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió una solución de (trimetilsilil)diazometano 2 M en hexanos (3 ml, 6 mmol) gota a gota. Luego se retiró la reacción del baño de agua con hielo, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se
15 agitó durante 1 hora. Se evaporó la reacción y se coevaporó con DCM un par de veces, dando el Compuesto 31.2 (785 mg). EM (EN+) m/e = 177 (M+1).
31.3 Se disolvió el Compuesto 31.1 (380 mg, 2 mmol) en 15 ml de THF seco que contenía tamices moleculares en polvo de 4 Å (0,8 g). Se agitó esta mezcla durante 30 minutos. Se añadió hidruro de sodio (84 mg de dispersión al 60
20 % en aceite, 2,1 mmol) y se calentó la mezcla a 60 ºC durante 20 minutos. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, y se añadió una solución de Compuesto 31.2 (0,9 g, 5 mmol) en THF seco. Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 22 horas, se enfrió, se filtró y se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía, proporcionando el Compuesto 31.3 (214 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) m/e = 316 (M+1).
31.4 Se preparó como en el Ejemplo 15.4, pero partiendo del Compuesto 31.3. EM (EN+) m/e = 463 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,71 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 5,23 (m, 2 H), 6,60 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 8,27 (dd, J = 6,36; 1,96 Hz, 1 H), 8,40 (m, 3 H), 8,52 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 10,22 (t, J = 5,87 Hz, 1 H), 12,83 (m, 1 H).
30 Ejemplo 32
32.1 Se disolvieron 4-cloro-3-nitrofenol (Aldrich, 3,08 gramos, 17,8 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida seca y se añadieron Boc-2-aminoetilbromuro (Chem-Impex, 3,94 g, 17,6 mmol) y carbonato potásico (2,45 g, 17,8 mmol) . Se calentó la reacción a 60 ºC durante 4 horas y luego se inundó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con 50 ml de agua dos veces, con 50 ml de solución de hidróxido sódico 3 N dos veces, se trató con salmuera y se secó sobre
5 Na2SO4. Se retiró al vacío el disolvente orgánico, produciéndose aceite amarillo (2,2 g, 40 %). EM (EN+) m/e = 339 (M+23).
32.2 Se disolvió el Compuesto 32.1 (0,7 g, 2,2 mmol) en N-(2-aminoetil)pirrolidina (5,0 g, 44 mmol) y se calentó a 90 ºC en un recipiente a presión. Después de 60 horas, se diluyó con 30 ml de diclorometano y se lavó con 25 ml de
10 HCl 0,5 M dos veces, se trató con salmuera y se secó sobre Na2SO4, Se evaporó el disolvente al vacío, produciéndose 0,33 g de mezcla en bruto, que se purificó usando cromatografía de capa fina preparatoria con metanol al 7 % en diclorometano como eluyente. El material seco resultó pesar 56 mg (rendimiento del 6 %). EM (EN+) m/e = 396 (M + 1).
15 32.3 Se disolvió el Compuesto 32.2 (56 mg, 0,14 mmol) en 3 ml de etanol y se añadió paladio (10 % en peso sobre carbono activado, 15 mg, 0,14 mmol). Se agitó la reacción vigorosamente bajo un balón de H2 durante 2 horas hasta que la reducción se hubo completado. Luego se filtró la reacción a través de celite y se retiró el disolvente al vacío, produciéndose sólido de color pardo (50 mg, 98 %). EM (EN+) m/e = 366 (M +1).
20 32.4 El Compuesto 32.4 se preparó a partir del Compuesto 32.3 usando el mismo método descrito en el Ejemplo 15 (15.3). EM (EN+) m/e = 392 (M +1).
32.5 Se acopló el Compuesto 32.4 con ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico con el mismo método descrito en el Ejemplo 15 (15.4).
25 RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)™ ppm 10,35 (s a, 1H), 8,45 (dd, 1H, J = 7 Hz, J = 2 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 7 Hz, J = 2 Hz), 7,34-7,17 (m, 3H), 7,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,56 (t, 1H, J = 7 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,60 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,15 (d a, 2H, J = 8 Hz), 2,16 (s a, 2H), 2,00 (d a, 2H, J = 5 Hz).
30 Ejemplo 33
33.1 Se fusionaron el Compuesto 23.2 (1,61 g, 10 mmol) y 1,3-dicloroacetona (3,81 g, 30 mmol) a 115 ºC en
35 atmósfera de nitrógeno. Después de la fusión, se agitó la mezcla durante 1 hora. Luego se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron y se evaporaron las capas orgánicas. Se disolvieron el residuo resultante y azida sódica (1,95 g, 30 mmol) en 30 ml de DMF y se calentó la reacción a 60ºC durante 90 minutos. Luego se inundó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad. Se purificó esto por cromatografía, dando el Compuesto 33.1 (470 mg, 20 %) en forma de un sólido de color
40 blanquecino. EM (EN+) m/e = 241 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,41 (m, 2 H), 7,26 (dd, J = 7,83; 4,40 Hz, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 4,89; 1,47 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 7,83; 0,98 Hz, 1 H), 12,39 (m, 1 H).
33.2 Se disolvió el Compuesto 33.1 (464 mg, 1,93 mmol) en una mezcla de THF y agua (10 ml, 4:1) y se añadió una
45 solución de trimetilfosfina 1,0 M en THF (6,76 ml, 6,76 mmol) con una jeringa. Se agitó la reacción durante 40 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se evaporó esto, se coevaporó con tolueno un par de veces, dando el Compuesto 33.2 (765 mg, 1,93 mmol) en forma de un aceite de color pardo que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 215 (M+1).
50 33.3 Se preparó como en el Ejemplo 15.4. EM (EN+) m/e = 462 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,46 (d, J = 5,38 Hz, 2 H), 5,21 (m, 2 H), 6,59 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,95 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 6,85; 2,45 Hz, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 8,39 (t, J = 1,96 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 10,05 (dd, J = 10,27; 4,89 Hz, 1 H), 12,37 (m, 1 H).
Ejemplos 34-36
5 34 Se prepara como el Compuesto 27.3, pero partiendo de ácido N-Cbz-1-amino-ciclopropanocarboxílico en lugar de N-Cbz-glicina. 35 Se prepara como el Compuesto 27.3, pero partiendo de N-Cbz-serina en lugar de N-Cbz-glicina. 10 36 Se prepara como el Compuesto 27.3, pero partiendo del ácido 2-benciloxicarbonilamin-3-terc-butoxicarbonilaminpropiónico de N-Cbz-glicina, seguido de una desprotección final (HCl). Ejemplos 37-39
37 Se prepara como el Compuesto 14.4, pero partiendo del éster terc-butílico del ácido (1-carbamoil-ciclopropil)carbámico en lugar de éster terc-butílico del ácido carbamoilmetil-carbámico.
20 38 Se prepara como el Compuesto 14.4, pero partiendo del éster terc-butílico del ácido (1-carbamoil-2-hidroxi-etil)carbámico en lugar de éster terc-butílico del ácido carbamoilmetil-carbámico.
39 Se prepara como el Compuesto 14.4, pero partiendo del éster bencílico del ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-2carbamoil-etil)-carbámico en lugar de éster terc-butílico del ácido carbamoilmetil-carbámico, seguido de una 25 hidrogenólisis final.
Ejemplo de referencia 40
40.1 El Compuesto 40.1 se preparó usando el mismo procedimiento que en el Compuesto 8.3; pero con piridin-3-ilmetilamina en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-etilamina, dando el Compuesto 40.1. EM (EN+) m/e = 279 (M+1).
40.2 Al vial de 2 dracmas de Compuesto 40.1, se añadió Compuesto 9.1, (42 mg, 0,2 mmol) y 2 ml de THF seco. Se 35 agitó la mezcla vigorosamente, proporcionando una solución homogénea. A esta mezcla, se añadió AlMe3 (0,2 ml,
2,0 M en tolueno). Se tapó el vial y se agitó a 65 ºC durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con 1 ml de HCl (4,0 M en agua). Se concentró el disolvente usando GeneVac HT-12. Se disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó usando HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 40.2. EM (EN+) m/e = 456,9 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD)™ ppm 1,1-1,5 (m, 2H), 1,6-18 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,3-6,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 4H), 8,25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,50 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 41
41.1 El Compuesto 41.1 se preparó usando el mismo procedimiento que en el Compuesto 8.3; pero con piridin-2-ilmetilamina en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-etilamina, dando el Compuesto 41.1. EM (EN+) m/e = 279 (M+1).
41.2 El Compuesto 41,2 se preparó usando el mismo procedimiento que en el Compuesto 40.2; pero con éster
15 metílico del ácido 5-cloro-2-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 5-cloro-2-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico, dando el Compuesto 41.2 tras la purificación usando HPLC (fase inversa). EM (EN+) m/e = 456,9 (M+1).
Ejemplo 42 20
42.1 El Compuesto 42.1 se preparó usando el mismo procedimiento que en el Compuesto 8.3; pero con (6-cloro
piridin-3-il)-metilamina en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-etilamina, dando el Compuesto 42.1. EM (EN+) m/e = 313 (M+1). 25
42.2 El Compuesto 42.2 se preparó usando el mismo procedimiento que en el Compuesto 40.2; pero con éster metílico del ácido 5-cloro-1-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 5-cloro-2-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico, dando el Compuesto 42.2 tras la purificación mediante HPLC (fase inversa). EM (EN+) m/e = 492 (M+1).
Ejemplo 43
5 43.1 Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 10.1, a excepción de que se usó cloroacetilbromuro en lugar de cloruro de 5-bromo-pentanoílo. EM (EN+) m/e = 196 (M+1).
43.2 Se disolvieron el Compuesto 43.1 (1,5 g, 7,69 mmol) y azida sódica (1,5 g, 23 mmol) en N,N-dimetil-formamida (38 ml) y se calentó a 50 ºC. Después de 30 minutos, se completó la reacción y se apagó el calor. Se diluyó la
10 mezcla de reacción con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Se trató la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, produciéndose el Compuesto 43.2 (1,5 g, 97 %). EM (EN+) m/e = 202 (M+1).
43.3 Se añadieron el Compuesto 43.2 (1,5 g, 7,46 mmol) y 26 ml de trimetilfosfina 1,0 M a la mezcla disolvente de
15 30 ml de THF y 7,4 ml de agua. Se formaron burbujas y, tras ello, la solución se volvió transparente. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se evaporó el disolvente al vacío y se usó el residuo para acoplarlo con Boc-glicina usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19 (Compuesto 19.4). Se retiró el disolvente al vacío y se purificó el residuo con columna de sílice usando metanol del 5 al 7 % en diclorometano, produciéndose 0,6 g de sólido (25 %). EM (EN+) m/e = 333 (M+1).
43.4 Se disolvieron el Compuesto 43.3 (0,5 g, 1,5 mmol) y Reactivo de Lawesson (0,38 g, 0,93 mmol) en 10 ml de THF y se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió más Reactivo de Lawesson (0,16 g, 0,4 mmol) y se calentó la reacción a 40 ºC durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno, tras lo que se retiró el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto con columna de sílice usando metanol al 5 % en
25 diclorometano, produciéndose 0,18 g de sólido blanco (36 %). EM (EN+) m/e = 331 (M+1).
43.5 La desprotección de BOC y el acoplamiento se hicieron como en el Ejemplo 19 (Compuesto 19.4), partiendo del Compuesto 43.4 en lugar de 19.3. Se retiró el disolvente al vacío y se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa. EM (EN+) m/e = 479 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H),
30 6,62 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,43 (m, 1H), 10,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,13 (s, 1H).
Ejemplo 44
44.1 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2002, 67, 7424-7428. El producto se cristalizó en agua, produciéndose un sólido gris oscuro en un rendimiento del 47 %. EM (EN+) m/e = 173 (M+23).
44.2 Se disolvieron el Compuesto 44.1 (230 mg, 1,53 mmol) y 2,6-difluronitrobenceno (252 mg, 1,58 mmol) en 8 ml de DMF seca y se añadieron 1,6 ml de t-butóxido de potasio 1 M en THF. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche, luego se inundó con 50 ml de EtOAC, se aclaró con 2 x 25 ml de bicarbonato sódico saturado, 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó parcialmente a sequedad. Se volvió
5 a suspender el sólido en 5 ml de THF seco y se filtró, produciéndose 58 mg de de sólido amarillo. Se purificó la solución resultante por cromatografía en columna usando una columna de 15,5 x 2,5 cm y eluyendo con DCM:metanol 95:5, produciéndose 43 mg más de sólido blanquecino. Se combinaron ambos, produciéndose un total de 92 mg (0,318 mmol, 21 %). EM (EN+) m/e = 290 (M+1).
10 44.3 Se disolvió el Compuesto 44.2 (92 mg, 0,318 mmol) en 10 ml de metanol y 5 ml de EtOAc. A esto, se añadió Pd húmedo al 10 %/C (76 mg), y se puso el compuesto bajo un balón que contenía hidrógeno durante dos horas antes de filtrarlo y evaporarlo, produciéndose un sólido beis pálido (79 mg, 0,305 mmol, 96 %). EM (EN+) m/e = 260 (M+1). A continuación, se acopló esto a la piridinona según lo descrito en el Ejemplo 21.4. La purificación mediante HPLC del producto final produjo el Compuesto 44.3 en forma de un sólido de color amarillo pálido (14 mg, 0,0276 mmol, 9
15 %). EM (EN+) m/e = 507 (M+1).
Ejemplo 45
45.1 Se disolvieron 2-bromotiazol-5-carboxilato de metilo (Combi-blocks, 4,94 g, 0,023 mol) en 45 ml de metanol y se añadió borohidruro sódico (8,5 g, 0,23 mol) lentamente durante 30 minutos. La reacción se completó tras 1 hora, tras lo que se retiró el disolvente al vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se trató la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se secó, dando sólido amarillo.
25 (3,67 g, 86 %). EM (EN+) m/e = 193 (M+1).
45.2 Se suspendieron el Compuesto 45.1 (3,67 g, 19 mmol) y trietilamina (3,0 ml, 22 mmol) en 30 ml de diclorometano, a lo que se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,7 ml, 22 mmol) lentamente en un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora y se retiró el disolvente al vacío. Se repartió el
30 producto en bruto entre acetato de etilo y agua, y se trató la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se secó, dando 4,5 g de sólido (rendimiento del 87 %). EM (EN+) m/e = 272 (M+1).
45.3 Se disolvieron el Compuesto 45.2 (4,5 g, 16,6 mmol) y azida sódica (1,18 g, 18,1 mmol) en 20 ml de N,N
35 dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo y éter dietílico. Se trató la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se secó al vacío, produciéndose aceite amarillo (3,5 g, 96 %). EM (EN+) m/e = 220 (M+1). A este aceite amarillo (3,5 g, 16,0 mmol), se añadieron 30 ml de THF, trifenilfosfina (4,2 g, 16,0 mmol) y agua (0,6 ml, 33,3 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche y se retiró el disolvente al vacío. Se
40 disolvieron el producto en bruto en diclorometano y luego se añadió HCl 4,0 M en p-dioxano (4 ml, 16 mmol), y se agitó la reacción durante media hora. Se filtraron los precipitados a través de una frita sinterizada y se lavaron bien con diclorometano y éter dietílico. Se secó el sólido en un horno de vacío durante una hora, produciéndose sólido amarillo claro. EM (EN+) m/e = 195 (M+1).
45 45.4 Se acoplaron el Compuesto 45.3 (1,0 g, 4,35 mmol) y ácido 1-(3, 4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico como en el Ejemplo 1 (Compuesto 1.1) a excepción de que se usó diisopropiletilamina en exceso (3,78 ml, 16,0 mmol). La reacción se completó en 10 minutos y se retiró el disolvente al vacío. Se repartió el residuo en bruto entre NaOH 0,5 N y acetato de etilo, y se trató la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se
filtró y se secó al vacío, produciéndose 1,1 g de sólido (63 %). EM (EN+) m/e = 441 (M+1).
45.5 Se disolvieron el Compuesto 45.4 (0,1 g, 0,23 mmol), Compuesto 57.3 (0,096 g, 0,25 mmol), carbonato sódico acuoso 2,0 M (0,5 ml, 1,0 mmol) y complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen]paladio (II) y diclorometano 5 (1:1) (0,022 g, 0,027 mmol) en 2 ml de p-dioxano y se calentó la mezcla de reacción a 110 ºC durante 2 horas. Se retiró el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía de capa fina preparatoria usando metanol del 2 al 4 % en diclorometano, produciéndose sólido blanco (45 mg, 32 %). EM (EN+) m/e = 619 (M+1). Se desprotegió el sólido puro (45 mg, 0,07 mmol)usando carbonato potásico (40 mg, 0,29 mmol) en 2 ml de metanol a temperatura de reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el producto en
10 bruto mediante cromatografía de capa fina preparatoria usando metanol al 4 % en diclorometano, obteniéndose sólido blanco (17 mg, 50 %). EM (EN+) m/e = 478 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,71 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 5,19 (m, 2 H), 6,60 (m, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,42 (m, 2 H), 7,68 (m, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 8,24 (m, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 8,40 (m, 1 H), 8,47 (m, 1 H), 10,08 (m, 1 H), 12,21 (m, 1 H).
15 Ejemplo 46
46.1 Se disolvieron serina protegida con N-Boc (1,337 g, 6,51 mmol) y 5-fluoro-2-nitroanilina (1,010 g, 6,47 mmol) en
20 20 ml de DMF seca, a lo que se añadió hidruro sódico al 60 % en aceite mineral (0,573 g, 14,3 mmol). Se agitó la solución de color rojo oscuro durante una noche a temperatura ambiente y luego se calentó a 60 ºC durante un día. A continuación, se evaporó la reacción a sequedad, se suspendió en 50 ml de agua y se extrajo con 2 x 50 ml de EtOAc. Se acidificó la capa acuosa (que contenía producto) con NaHSO4 1 M y después se extrajo con 3 x 30 ml de EtOAc. Se aclararon estos extractos combinados con 50 ml de salmuera y después se secaron sobre sulfato sódico
25 y se evaporaron a sequedad, produciéndose un sólido de color amarillo (1,539 g, 70 %) que se usó sin purificación adicional. Se disolvieron este en 20 ml de tolueno y 3 ml de metanol a lo que luego se añadió TMS-diazometano 2 M en hexano (3 ml, 6 mmol). A continuación, se evaporó la reacción a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, produciéndose el Compuesto 46.1 (0,516 g, 1,45 mmol) en un rendimiento del 32 %. EM m/e = 378 (M+23).
46.2 Se disolvió el Compuesto 46.1 (0,514 g, 1,45 mmol) en una mezcla de 15 ml de metanol y 15 ml de EtOAc, se añadió Pd húmedo al 10 %/C (0,317 g), y se hidrogenó la reacción bajo un balón durante 72 horas. Se filtró la reacción a través de Celite y se evaporó a sequedad, produciéndose el Compuesto 46.2 en forma de una espuma oscura negruzca (0,451 g, 1,39 mmol) que se usó sin purificación adicional. EM m/e = 348 (M+23).
46.3 Se disolvió el Compuesto 46.2 (0,451 g, 1,39 mmol) en 10 ml de DMF seca, y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,24 g, 1,48 mmol). Después de dos horas, se inundó la reacción con 50 ml de EtOAc, se aclaró con 2 x 25 ml de agua, 2 x 25 ml de bicarbonato sódico saturado, 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, produciéndose el Compuesto 46.3 en forma de un sólido de color pardo (0,397 g, 1,13 mmol)
40 en rendimiento del 82 %. EM m/e = 374 (M+23).
46.4 El Compuesto 46.4 se preparó de manera análoga al Ejemplo 21.4, pero partiendo del Compuesto 46.3 en lugar del Compuesto 21.3. EM (EN+) m/e = 499 (M+1).
Ejemplo 47
5 47.1 Se disolvieron ácido (D)-2-terc-butoxicarbonilamin-3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiónico (3,50 gramos, 8,21 mmol) en DMF (41 ml), se enfrió hasta 0 ºC, se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N'N'-tetrametiluronio (4,06 gramos, 10,67 mmol) seguido de diisopropiletilamina (4,3 ml, 24,64 mmol) y luego cloruro de amonio (0,878 gramos, 16,41 mmol). Se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, se inundó con EtOAc, se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró
10 y se concentró. Se añadieron Reactivo de Lawesson, p-dioxano (41 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) y se calentó la reacción a 50 ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 3 % en diclorometano), produciéndose el Compuesto 47.1 (2,04 gramos, 4,62 mmol). EM (EN+) m/e = 464 (M+Na).
15 47.2 Se disolvieron el Compuesto 47.1 (0,5 gramos 1,13 mmol) y el Compuesto 14.1 (0,271 gramos, 1,13 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y se calentó a 80 ºC durante 1,5 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, produciéndose el Compuesto 47.2 (0,465 gramos, 0,799 mmol). EM (EN+) m/e = 481 (M-Boc).
20 47.3 Se disolvió el Compuesto 47.2 (0,465 gramos, 0,799 mmol) en tetrahidrofurano y se colocó en un reactor de resina con tapón a rosca que contenía resina de N-(2-mercaptoetil)aminometil-poliestireno (6,24 gramos), y luego se añadió DBU (60 !l, 0,399 mmol). Se purgó el reactor con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se recogió la solución de resina y se lavó la resina con tetrahidrofurano y metanol. Se concentraron las capas orgánicas combinadas y se mezclaron con el Compuesto 20.2 (0,212 gramos, 0,799 mmol) y hexafluorofosfato de O
25 (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,334 gramos, 0,879 mmol). Se añadió N,N-dimetilformamida (4 ml) seguida de diisopropiletilamina (0,487 ml, 2,79 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se inundó con acetato de etilo, se lavó con HCl 0,1M, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 47.3 (0,440 gramos, 0,725 mmol). EM (EN+) m/e = 607 (M+H).
47.4 Se disolvió el Compuesto 47.3 (0,340 gramos, 0,5 mmol) en diclorometano (3 ml) y se añadió HCl 4,0 M en pdioxano (5 ml). Se agitó la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se concentró. Se disolvieron una pequeña cantidad de este sólido (~50 mg) en diclorometano (0,5 ml), se añadieron diisopropiletilamina (86 !l, 0,5 mmol) seguida de anhídrido acético (9 !l, 0,1 mmol), se agitó la solución a temperatura ambiente durante 10
35 minutos y luego se concentró. Se disolvió el residuo en metanol y se purificó por HPLC prep, produciéndose el Compuesto 47.4 (0,008 gramos, 0,015 mmol). EM (EN+) m/e = 549 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6), ∀ ppm 1,77 (s, 3 H), 3,54 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 5,26 (d, J = 4,89 Hz, 2 H), 5,52 (m, 1 H), 6,61 (dd, J = 13,69; 6,85 Hz, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,78 (m, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 8,27 (m, 2 H), 8,39 (m, 1 H), 8,64 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 10,49 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 11,99 (s, 1 H).
Ejemplo 48
5 48.1 Se mezcló el Compuesto 14.1 (4,18 gramos, 17,50 mmol) con azida sódica (1,71 gramos, 26,25 mmol), se suspendió en acetona (90 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de un embudo de vidrio sinterizado mediano y se retiró el disolvente, produciéndose el Compuesto 48.1 (3,50 gramos, 17,39 mmol). EM (EN+) m/e = 202 (M+H).
10 48.2 Se suspendieron el Compuesto 48.1 (0,386 gramos, 1,92 mmol) y paladio sobre carbono (50 miligramos de tipo E101 NE/W húmedo de Degussa) en metanol (10 ml), se añadió HCl 12 N (0,243 ml) y se puso la mezcla en un agitador Parr a 20 psi (137,89 kPa) durante 2 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite, se coevaporó con IPA, se suspendió con éter dietílico y se filtró, produciéndose el Compuesto 48.2 en forma de una torta blanca (2,22 gramos, 0,895 mmol). EM (EN+) m/e = 176 (M+H).
48.3 Se disolvieron Compuesto 48.2 (2,22 gramos, 8,95 mmol), 4-aliléster de ácido 2-terc-butoxicarbonilaminosuccínico (2,44 gramos, 8,95 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2,23 gramos, 11,64 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,78 gramos, 11,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (45 ml), y se añadió diisopropiletilamina (8 ml, 44,75 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 17 horas, se
20 inundó con acetato de etilo, se lavó con HCl 0,1M, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, produciéndose el Compuesto 48.3 (2,98 gramos, 6,92 mmol). EM (EN+) m/e = 330 (M-Boc).
48.4 Se disolvieron el Compuesto 48.3 (2,98 gramos, 6,92 mmol) y Reactivo de Lawesson (2,80 gramos, 6,92 mmol)
25 en tetrahidrofurano (35 ml) y se calentó a 60 ºC durante 2 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 5 % en diclorometano), produciéndose el Compuesto 48.4 (2,75 gramos, 6,42 mmol). EM (EN+) m/e = 429 (M+H).
48.5 Se disolvió el Compuesto 48.4 (2,65 gramos, 6,18 mmol) en diclorometano (31 ml) y HCl 4,0 M, y se añadió p
30 dioxano (20 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró. Se añadió a este residuo el Compuesto 20.2 (1,64 gramos, 6,18 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'tetrametiluronio (2,82 gramos, 7,42 mmol) y N,N-dimetilformamida (31 ml) seguida de diisopropiletilamina (5,24 ml, 30 mmol). Se agitó la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, se inundó con acetato de etilo, se lavó con HCl 0,1 M, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó,
35 produciéndose el Compuesto 48.5 (1,21 gramos, 2,1 mmol). EM (EN+) m/e = 576 (M+H).
48.6 Se disolvió el Compuesto 48.5 (1,16 gramos, 2,02 mmol) en metanol (10 ml) y se añadió LiOH 2,0 N (2,12 ml, 4,24 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas tras lo que se añadió HCl al 10 % (10 ml) y se concentró la mezcla, se coevaporó con alcohol isopropílico, se disolvieron (en metanol al 10 % en
40 dicolorometano), se filtró a través de un embudo de frita sinterizada mediana, y se concentró. Se combinó este residuo (0,16 gramos, 0,3 mmol) con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (69 miligramos,
0,36 mmol), monohidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (55 miligramos, 0,36 mmol) y se disolvieron en N,Ndimetilformamida (2 ml). Se añadió metilamina 2,0 M en tetrahidrofurano (0,375 ml, 0,75 mmol) seguida de diisopropiletilamina (0,261 ml, 1,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inundó con acetato de etilo, se lavó con HCl 0,1 M, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato
5 sódico, se filtró y se evaporó. Este residuo se purificó por prep. HPLC, produciéndose el Compuesto 48.6 (33 miligramos, 0,05 mmol). EM (EN+) m/e = 549 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 2,53 (d, J = 4,40 Hz, 3 H), 2,88 (s, 2 H), 5,22 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 5,69 (m, 1 H), 6,59 (m, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,43 (m, 2 H), 7,89 (m, 1 H), 7,98 (m, 2 H), 8,24 (m, 2 H), 8,30 (m, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 10,51 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 12,12 (s, 1H).
10 Ejemplo 49
49.1 El [3-metoxipro-2-eniliden]malonato de dietilo (1,0 g, 4,4 mmol), Compuesto 7.1, se añadió a un vial de 2
15 dracmas en 2 ml de s-BuOH. A la mezcla, se añadió 3,4,5-trifluorobencilamina (0,74 g, 4,6 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 ºC durante 16 horas. Cuando la reacción se completó, se retiró el disolvente con el GeneVac HT-12, dando el Compuesto 49.1. EM (EN+) m/e = 312 (M+1).
49.2 Al vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 49.1 en bruto, se añadieron 1,1 equivalente de NaOH (solución
20 3,0 M). Se tapó el vial y se agitó a T.A. durante 3 h. Se interrumpió la reacción con 1,1 equivalentes de HCl (solución 3,0 M). Se filtró el sólido y se lavó con agua tres veces. EM (EN+) m/e = 284 (M+1).
49.3 A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió 7-azaindol (15 g, 127 mmol) en 50 ml de CH2Cl2, A esto, se añadió AlCl3 (35 g, 2 equiv.) y se agitó a T.A. durante 30 minutos seguido de la adición de cloruro de tricloro-acetilo
25 (23,45 g, 128 mmol) lentamente a T.A.. Después de 2 h, se interrumpió la reacción con agua. Se filtró el sólido y se lavó con agua tres veces. EM (EN+) m/e = 264 (M+1).
49.4 Al matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía Compuesto 49.3, se añadió MeOH (100 ml) y se agitó la reacción para disolver el sólido Después de 30 minutos, se añadió KOH (solución al 20 %, 1,1 equivalentes) y se
30 agitó la reacción durante 3 h. Se interrumpió la reacción con HCl (1,1 equiv.) y se usó acetato de etilo para hacer el tratamiento. La eliminación del acetato de etilo proporcionó un sólido. EM (EN+) m/e = 177 (M+1).
49.5 A un matraz de fondo redondo (500 ml) se añadió Compuesto 49.4 en dioxano (200 ml) y s-BuOH (200 ml). A esto, se añadieron Compuesto 31.1 (1 equivalente) y t-BuOK (2,2 equivalentes). Se calentó la reacción a reflujo a
35 110 ºC durante 16 h. Se enfrió la reacción y se añadió agua hasta que apareció la precipitación. Se filtró el sólido y se comprobó mediante HPLC. EM (EN+) m/e = 316 (M+1).
49.6 A un vial de 10 dracmas que contenía Compuesto 49.5 (0,4 mmol), 2 ml de CH2Cl2 y 1 ml de MeOH, se añadieron 6 equivalentes de HCl (4,0 M en dioxano). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 40 3 h. Se retiró el disolvente al vacío y se disolvió el residuo en 2 ml de DMA (dimetilacetamida). A esto, se añadieron Compuesto 49.2 y DIPEA (6 equiv.) seguidos de HATU (1,1 equiv.): hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1il)-1,1-3,3-tetrametiluronio. Se agitó la reacción a T.A. durante 2 h. Se concentró el disolvente usando el GeneVac HT-12. Se disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó mediante HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 49.6. EM (EN+) m/e = 481 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 4,72 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,63 (t,
45 J = 8 Hz, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 8,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,41 (m, 3H), 8,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H), 12,84 (s,
1H). Ejemplo 50
50.1 Se desprotegió el Compuesto 31.3 (0,063 g, 0,2 mmol) y se acopló con ácido 1-(4-trifluorometil-bencil)-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (ASDI-Inter, 0,066 g, 0,2 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida como se ha descrito en el Ejemplo 19.4. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,70 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) 5,33 (m, 2H) 7,30 (m, 1H) 7,56
10 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,76 (m, 1H) 10,09 (m, 1 H) 12,82 (s, 1 H).
Ejemplo 51
dracmas en 2 ml de s-BuOH. A la mezcla, se añadió 1-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina (mezcla de enantiómeros) (0,74 g, 4,6 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 ºC durante 16 horas. Cuando la reacción se hubo 20 completado, se retiró el disolvente con el GeneVac HT-12, dando el Compuesto 51.1. EM (EN+) m/e = 340 (M+1).
51.2 Al vial de 2 dracmas que contenía el Compuesto 51.1 en bruto, se añadieron 1,1 equivalente de NaOH (solución 3,0 M). Se tapó el vial y se agitó a T.A. durante 3 h. Se interrumpió la reacción con 1,1 equivalente de HCl (solución 3,0 M). Se filtró el precipitado y se lavó con agua tres veces. EM (EN+) m/e = 312 (M+1).
51.3 A un vial de 10 dracmas que contenía Compuesto 49.5 (0,17 mmol) y 2 ml de CH2Cl2 y 1 ml de MeOH, se añadieron 6 equivalentes de HCl (4,0 M en dioxano). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 3 h. Se retiró el disolvente al vacío y se disolvió el residuo en 2 ml de DMA. A esto, se añadieron Compuesto 51.2 (0,1 mmol) y DIPEA (6 equiv.) seguido de HATU (1,1 equiv.):hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1-3,3
30 tetrametiluronio. Se agitó la reacción a T.A. durante 2 h. Se concentró el disolvente con el GeneVac HT-12. Se disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó mediante HPLC (fase inversa), dando el Compuesto
51.3. EM (EN+) m/e = 509 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 1,47 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,43 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,23 (c, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 7 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 10,18 (t, J = 6 Hz, 1H), 12,76 (s, 1H).
Ejemplo 52
5 52.1 Se añadió el [3-metoxipro-2-eniliden]malonato de dietilo (1,0 g, 4,4 mmol), Compuesto 7.1, a un vial de 2 dracmas en 2 ml de s-BuOH. A la mezcla, se añadió 3-fluoro-4-trifluorometilbencilamina (0,74 g, 4,6 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 ºC durante 16 horas. Cuando la reacción se completó, se retiró el disolvente con el GeneVac HT-12, dando el Compuesto 52.1. EM (EN+) m/e = 344 (M+1).
10 52.2 Al vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 52.1 en bruto, se añadieron 1,1 equivalente de NaOH (solución 3,0 M). Se tapó el vial y se agitó a T.A. durante 3 h. Se interrumpió la reacción con 1,1 equivalentes de HCl (solución 3,0 M). Se filtró el precipitado y se lavó con agua tres veces. EM (EN+) m/e = 316 (M+1).
52.3 A un vial de 10 dracmas que contenía el Compuesto 49.5 (0,17 mmol) y 2 ml de CH2Cl2 y 1 ml de MeOH, se
15 añadieron 6 equivalentes de HCl (4,0 M en dioxano). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 3 h. Se retiró el disolvente al vacío y se disolvió el residuo en 2 ml de DMA. A esto, se añadieron Compuesto 52.2 (0,1 mmol) y DIPEA (6 equiv.) seguidos de HATU (1,1 equiv.): hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1-3,3tetrametiluronio. Se agitó la reacción a T.A. durante 2 h. Se concentró el disolvente con el GeneVac HT-12. Se disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó mediante HPLC (fase inversa), dando el Compuesto
20 52.3. EM (EN+) m/e = 513 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 4,64 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 8,47 (s, 1H), 10,12 (t, J = 6 Hz, 1H), 12,76 (s, 1H).
Ejemplo 53 25
53.1 Se disolvieron 7-azaindol (1,18 gramos, 10 mmol) en disulfuro de carbono (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno, y se añadió cloruro de aluminio (10 gramos, 75 mmol) en porciones a temperatura ambiente. Se calentó la
30 mezcla a 50 ºC y se añadió anhídrido acético (2,9 ml, 21,16 mmol) gota a gota. Se agitó la reacción a 50 ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (50 ml). Se separaron las capas, se concentró la capa acuosa, se disolvieron en HCl 1 N (25 ml) y se lavó con hexanos. Se basificó la solución con NaOH 4 N a pH 9 y después se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, produciéndose
el Compuesto 53.1 (1,06 gramos, 6,62 mmol). EM (EN+) m/e = 161 (M+H).
53.2 Se disolvió el Compuesto 53.1 (1,0 g, 6,24 mmol) en tetrahidrofurano (31 ml), y se añadió hidruro sódico (0,302 gramos, 7,55 mmol) en porciones a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura
5 ambiente y después se enfrió hasta 0 ºC en un baño de hielo. Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (0,941 gramos, 6,24 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) gota a gota a 0 ºC. Después de 15 minutos, se vertió la reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, produciéndose el Compuesto 53.2 (1,65 gramos, 6,01 mmol). EM (EN+) m/e = 161 (M-TBDMS).
53.3 Se suspendió el Compuesto 53.2 (0,560 gramos, 2,04 mmol) en tolueno (5 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1,0 M en tetrahidrofurano (2,25 ml) rápidamente y se dejó agitando la mezcla a 0 ºC durante 2 minutos, tras lo que se añadió éster bencílico del ácido clorocarbonilmetil-carbámico (2,04 mmol, preparado haciendo reaccionar ácido benciloxi-carbonilamino-acético con reactivo de Vilsmeier) en THF (2 ml). Se 15 retiró el baño de hielo y se agitó la reacción durante 1 minuto, se añadió ácido acético (2 ml) seguido de etanol (10 ml) y, finalmente, de tetrahidrofurano (3 ml). Se añadió hidrazina (1,1 ml, 34,99 mmol), colocó un condensador de reflujo en la reacción, se agitó durante 30 minutos, se vertió en NaOH 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (metanol 5 % en diclorometano), produciéndose el Compuesto 53.3 (94 miligramos,
20 0,204 mmol). EM (EN+) m/e = 348 (M-TBDMS).
53.4 Se disolvió el Compuesto 53.3 (0,094 gramos, 0,204 mmol) en metanol (5 ml). Se añadió una cucharada de paladio sobre carbono (tipo E101 NE/W húmedo de Degussa) seguida de HCl 4,0 M en p-dioxano (1 ml). Se puso esta mezcla en un agitador Parr a 40 psi (275,79 kPa) durante 48 horas, se filtró a través de Celite y se concentró. 25 Se mezcló este residuo con Compuesto 20.2 (54 miligramos, 0,204 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)N'-etilcarbodiimida (47 miligramos, 0,245 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (38 miligramos, 0,245 mmol), se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añadió diisopropiletilamina (0,178 ml, 1,02 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inundó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 53.4
30 (2,8 miligramos, 0,006 mmol). EM (EN+) m/e = 461 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4), ∀ ppm 4,60 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 6,49 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 8,40 (m, 1 H), 8,69 (d, J = 8,31 Hz, 1 H).
Ejemplo 54 35
54.1 El [3-metoxipro-2-eniliden]malonato de dietilo (1,0 g, 4,4 mmol), Compuesto 7.1, se añadió a un vial de 2 dracmas en 2 ml de s-BuOH. A la mezcla, se añadió 4-trifluorometilbencilamina (0,74 g, 4,6 mmol). Se calentó la
40 mezcla de reacción a 110 ºC durante 16 horas. Cuando la reacción se completó, se retiró el disolvente con el GeneVac HT-12, dando el Compuesto 54.1. EM (EN+) m/e = 326 (M+1).
54.2 Al vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 54.1 en bruto, se añadieron 1,1 equivalente de NaOH (solución
3,0 M). Se tapó el vial y se agitó a T.A. durante 3 h. Se interrumpió la reacción con 1,1 equivalentes de HCl (solución 45 3,0 M). Se filtró el precipitado y se lavó con agua tres veces. EM (EN+) m/e = 298 (M+1).
54.3 A un vial de 10 dracmas que contenía el Compuesto 49.5 (0,17 mmol) y 2 ml de CH2Cl2 y 1 ml de MeOH, se añadieron 6 equivalentes de HCl (4,0 M en dioxano). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 3 h. Se retiró el disolvente al vacío y se disolvió el residuo en 2 ml de DMA. A esto, se añadieron Compuesto 54.2 (0,1 mmol) y
50 DIPEA (6 equiv.) seguidos de HATU (1,1 equiv.): hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1-3,3tetrametiluronio. Se agitó la reacción a T.A. durante 2 h. Se concentró el disolvente con el GeneVac HT-12. Se
disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó mediante HPLC (fase inversa), dando el Compuesto
54.3. EM (EN+) m/e = 495 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 4,83 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,69 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,56 (t, J = 6 Hz, 2H).
Ejemplo 55
10 55.1 Se acopló D-fenilglicinol (1,03 g, 7,5 mmol) con ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico (1,59 g, 6 mmol, Compuesto 20.2), usando hidruro 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,15 g, 6 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,92 g, 6 mmol) como agente de acoplamiento, y N,N-diisopropiletilamina (3,15 ml, 18 mmol) como base en 10 ml de DMF a temperatura ambiente durante una noche. Luego se retiró el disolvente al vacío y se inundó el residuo con acetato de etilo, se aclaró con bicarbonato sódico saturado y salmuera,
15 se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad. Se purificó esto mediante cromatografía ultrarrápida, dando el Compuesto 55.1 (1,94 g, 84 %) en forma de un aceite de color pardo. EM (EN+) m/e = 385 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 3,65 (m, 2 H), 5,01 (m, 2 H), 5,23 (m, 2 H), 6,57 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 7,45 (m, 2 H), 8,21 (dd, J = 6,85; 2,45 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1 H), 10,26 (d, J = 7,83 Hz, 1 H).
55.2 Se disolvió el Compuesto 55.1 (1,93 g, 5,02 mmol) en 20 ml de DMF seca y se añadió hidruro sódico (0,81 g, 5,17 mmol) seguido de 5-fluoro-2-nitroanilina (0,23 g, 5,77 mmol). Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de N2, Luego se retiró el disolvente al vacío y se inundó el residuo con acetato de etilo, se aclaró con hidróxido sódico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta
25 obtenerse un aceite de color rojo. Se purificó esto mediante cromatografía ultrarrápida, dando el Compuesto 55.2 (1,373 g, 53 %) en forma de un aceite de color pardo. EM (EN+) m/e = 521 (M+1).
55.3 Se disolvió el Compuesto 55.2 (0,72 g, 1,38 mmol) en 20 ml alcohol isopropílico y 10 ml de MeOH, y se añadió HCl 1 N (13,8 ml, 13,8 mmol), luego polvo de Zn (1,8 g, 27,7 mmol). Después de dos horas, se añadieron 100 ml de
30 bicarbonato sódico saturado y 80 ml de acetato de etilo. Se agitó la mezcla vigorosamente y se produjo un precipitado intenso. Se filtró esto a través de Celite y se aclaró el Celite con más acetato de etilo. Se separó la capa orgánica del filtrado combinado y luego se aclaró con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, obteniéndose 0,75 g del Compuesto 55.3 en forma de un aceite de color pardo. EM (EN+) m/e = 491 (M+1).
55.4 Se hizo reaccionar el Compuesto 55.3 con 1,1'-carbonil-diimidazol según lo descrito en el Ejemplo 15.3. El Compuesto 55.4 se obtuvo en forma de un polvo rojo tras la purificación mediante HPLC inversa. EM (EN+) m/e = 517 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,22 (m, 2 H), 5,23 (dd, J = 22,01; 14,18 Hz, 2 H), 5,37 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,58 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,37 (m, 7 H), 8,22 (dd, J = 6,36;
40 1,96 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 6,85; 1,96 Hz, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 10,44 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 10,51 (m, 1 H).
Ejemplo 56
5 56.1 Se disolvieron 7-azaindol (5,33 g, 0,045 mol) en 30 ml de acetonitrilo y se añadió N-yodosuccinimida (11,18 g, 0,050 mol). Se formaron precipitados blancos inmediatamente y se filtraron a través de una frita sinterizada, luego se lavaron con una cantidad abundante de acetonitrilo y se secaron en el horno de vacío durante una noche. EM (EN+) m/e = 246 (M+1).
10 56.2 Se disolvieron yodo-azaindol (11,0 g, 0,045 mol) en 300 ml de p-dioxano, y se añadieron 10,8 g de dicarbonato di-t-butilo (0,049 mol) y 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina (0,004 mol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche, cuando la reacción se completó. Se evaporó el disolvente a sequedad y se extrajo el sólido residual con 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua dos veces. Se trató la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando 15 g de sólido. EM (EN+) m/e = 345 (M+1).
56.3 Se disolvieron Boc-yodo-azaindol (Compuesto 56.2, 7,5 g, 0,022 mol), bis(pinacolato)diboro (16,6 g, 0,065 mol), acetato potásico (12,8 g, 0,13 mol) y complejo de diclorometano y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen]paladio
(II) (1:1) (1,78 g, 0,002 mol) en 80 ml de N,N-dimetilformamida y se calentó a 90 ºC durante 3 horas. Se retiró el disolvente mediante evaporación rotatoria, se disolvieron el sólido residual en diclorometano, y se purificó mediante
20 purificación en columna ISCO usando acetato de etilo al 15-25 % en hexano (rendimiento del 10 %). EM (EN+) m/e = 345 (M+1).
56.4 A un vial de 10 dracmas, se añadió 3-bromobencilamina (2 mmol) en CH3CN (3 ml). A esto, se añadieron Compuesto 54.2 (2 mmol), DIPEA (4 equiv.) y DMC (1,1 equiv., cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio). Se agitó la
25 mezcla de reacción a T.A. durante 2 h. Se inactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. La retirada del disolvente proporcionó el Compuesto 56.4. EM (EN+) m/e = 466 (M+1).
56.5 Al vial de 10 dracmas que contenía Compuesto 56.4, se añadió DMA (2 ml), Na2CO3 (3 equiv., solución 2,0 M), Compuesto 56.3 (1 mmol) y PdCl2(dppf)2 (3 % molar). Se agitó la mezcla de reacción a 130 ºC durante 16 h. Se 30 inactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Tras eliminar el acetato de etilo, se disolvió el residuo en MeOH (3 ml) en un vial de 10 dracmas, y a esto, se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el disolvente al vacío. Se disolvieron el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó usando HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 56.5. EM (EN+) m/e = 503 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4) ™ 4,60 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,58 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m,
35 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (s, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 7 Hz, 1H).
Ejemplo 57
5 57.1 Se disolvieron 7-azaindol (18,18 gramos, 154 mmol) en diclorometano (308 ml) y se enfrió hasta 0 ºC en un baño de hielo. Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (21,6 ml, 169 mmol) gota a gota a 0 ºC y se agitó la reacción durante una noche dejando que se caliente hasta la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de un embudo de vidrio sinterizado mediano, se lavó el filtrado con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se recristalizó el residuo en acetato de etilo, produciéndose el Compuesto 57.1
10 (19,76 gramos, 76,5 mmol). EM (EN+) m/e = 259 (M+H).
57.2 Se disolvió el Compuesto 57.1 (19,72 gramos, 76,5 mmol) en tetrahidrofurano (153 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió carbonato potásico (12,67 gramos, 91,66 mmol) seguido de N-bromosuccinimida (15 gramos, 84,02). Se agitó la reacción durante una noche y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se inactivó con agua (100 ml),
15 se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 30 % en diclorometano), produciéndose el Compuesto 57.2 (4,7 gramos, 13,94 mmol). EM (EN+) m/e = 337 (M).
57.3 Se mezcló el Compuesto 57.2 (4,63 gramos, 13,73 mmol) con bis(pinacolato)diboro (3,90 gramos, 15,24 mmol),
20 acetato potásico (4,07 gramos, 41,46 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen-paladio (1,12 gramos, 1,37 mmol), se añadió tetrahidrofurano (70 ml) y se calentó la mezcla a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 21 horas. Se añadió agua (200 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 0-2 % en diclorometano), produciéndose el Compuesto 57.3 (4,15 gramos, 10,80 mmol). EM (EN+) m/e = 385 (M+H).
57.4 Se disolvieron el Compuesto 57.3 (1,5 gramos, 3,9 mmol), 2,4-dicloro-pirimidina (0,756 gramos, 5,07 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,451 gramos, 0,39 mmol) en dimetoxietano (20 ml) y se añadió carbonato sódico 2 M (6 ml). Se desgasificó la reacción, se purgó con nitrógeno y se sometió a reflujo durante 2,5 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre
30 sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó este residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetona al 3 % en diclorometano), produciéndose el Compuesto 57.4 (0,960 gramos, 2,59 mmol). EM (EN+) m/e = 373 (M+3).
57.5 Se suspendieron el Compuesto 57,4 (0,424 gramos, 1,14 mmol), cianuro de cinc (0,074 gramos, 0,629 mmol) y
35 tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0,109 gramos, 0,0946 mmol) en dimetilacetamida (6 ml) y se calentó a 140 ºC durante 4 horas y luego a 160 ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se inundó con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (acetona al 5 % en diclorometano), produciéndose el Compuesto 57.5 (0,152 gramos, 0,421 mmol). EM (EN+) m/e = 362 (M+H).
5 57.6 Se suspendió el Compuesto 57.5 (0,1 gramos, 0,277 mmol) en tolueno (2 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M (0,304 ml) gota a gota y se agitó la reacción durante una noche, dejando que se calentara hasta la temperatura ambiente. Se interrumpió la reacción con una solución saturada acuosa de sal de Rochelle, se filtró a través de Celite, se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se mezcló este residuo con ácido 1-(3, 4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2
10 dihidropiridin-3-carboxílico (73 miligramos, 0,277 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (64 miligramos, 0,332 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (51 miligramos, 0,332 mmol), disuelto en N,Ndimetilformamida (2 ml), y se añadió diisopropiletilamina (0,241 ml, 1,39 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inundó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 57.6 (90,7 miligramos,
15 0,148 mmol). EM (EN+) m/e = 613 (M+H).
57.7 Se disolvió el Compuesto 57,6 (0,091 gramos, 0,148 mmol) en metanol (1 ml), se añadió carbonato potásico (0,102 gramos, 0,740 mmol) y se sometió la reacción a reflujo durante 30 minutos. Se retiró el metanol y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo, se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se
20 purificó el residuo por HPLC prep, produciéndose el Compuesto 57.7 (6 miligramos, 0,0127 mmol). EM (EN+) m/e = 473 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 4,77 (d, J = 5,38 Hz, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 8,42 (m, 1 H), 8,63 (m, 2 H), 8,83 (m, 1 H), 10,47 (m, 1 H), 12,43 (s, 1 H).
25 Ejemplo 58
58.1 Se enfrió una solución de Boc-4-fluoro-D-fenilglicina (1,08 g, 4 mmol) en 20 ml de THF seco en atmósfera de
30 nitrógeno hasta -30 ºC. Se añadió N-metilmorfolina (0,44 ml, 4 mmol) seguida de cloroformiato de isobutilo (0,52 ml, 4 mmol) gota a gota. Después de 10 minutos, se añadió NaBH4 (0,46 g, 12 mmol) seguido inmediatamente de 1 ml de H2O. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Entonces se inundó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se aclaró con 1 N bisulfato de sodio, bicarbonato sódico saturado y salmuera, y se evaporó, obteniéndose un aceite incoloro. Se purificó esto por cromatografía sobre gel de sílice,
35 dando el Compuesto 58.1 (0,927 g, 91 %) en forma de un aceite incoloro. EM (EN+) m/e = 278 (M+23).
58.2 El Compuesto 58.2 se preparó del mismo modo que el Compuesto 55.2 usando el Compuesto 58.1 como material inicial en lugar del Compuesto 55.1. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (0,5 g, 35 %). EM (EN+) m/e = 414 (M+23).
58.3 El Compuesto 58,3 se preparó a partir del Compuesto 58.2 usando el mismo método descrito en el Ejemplo 55.3, pero partiendo del Compuesto 58.2 en lugar del Compuesto 55.2. El producto se obtuvo forma de un sólido de color amarillo (0,5 g). EM (EN+) m/e = 384 (M+23).
45 58.4 Se preparó con el mismo método descrito en Ejemplo 55.4, usando EL Compuesto 58.3 en lugar del Compuesto 55.3. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (0,35 g, 71 %). EM (EN+) m/e = 332 (M-Boc). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 1,36 (m, 9 H), 3,97 (m, 2 H), 4,86 (m, 1 H), 6,47 (m, 2 H), 6,76 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,41 (dd, J = 8,80; 5,87 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 10,36 (m, 1 H), 10,47 (m,
1 H).
58.5 Se desprotegió el Compuesto 58.4 (0,34 g, 0,878 mmol) con HCl 4 M en dioxano durante 30 minutos y después se evaporó a sequedad. Se acopló la mitad del residuo (0,44 mmol) con Compuesto 20.2 como se ha descrito en el
5 Ejemplo 55.1. El producto final se obtuvo en forma de un polvo blanquecino tras la purificación con cromatografía ultrarrápida. EM (EN+) m/e = 535 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,22 (m, 3 H), 5,23 (dd, J = 22,99; 14,67 Hz, 2 H), 5,37 (m, 1 H), 6,51 (m, 2H), 6,58 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,17 (m, 3 H), 7,43 (m, 4 H), 8,22 (dd, J = 6,36; 1,96 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1 H), 10,44 (m, 2 H).
10 Ejemplo 59
59.1 Se preparó con el mismo método descrito en el Ejemplo 58.5, usando ácido 1-(4-trifluorometil-bencil)-2-oxo-1,2
15 dihidropiridin-3-carboxílico (Compuesto 49.2) en lugar del Compuesto 20.2. El producto final fue un polvo blanquecino. EM (EN+) m/e = 567 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,22 (m, 2 H), 5,35 (m, 3 H), 6,49 (m, 2 H), 6,61 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,47 (m, 4 H), 7,72 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 8,24 (dd, J = 6,85; 1,47 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J = 7,34; 1,47 Hz, 1 H), 10,40 (m, 2 H), 10,51 (m, 1 H).
20 Ejemplo 60
60.1 Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 57.4, a excepción de que 25 se usó 4,6-dicloro-pirimidina en lugar de 2,4-dicloro-pirimidina (62 %). EM (EN+) m/e = 373 (M+3).
60.2 Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 57.5, a excepción de que se usó el Compuesto 60.1 en lugar del Compuesto 57.4 (11 %). EM (EN+) m/e = 362 (M+H).
30 60.3 Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 57.6, a excepción de que se usó el Compuesto 60.2 en lugar del Compuesto 57.5 (14 %). EM (EN+) m/e = 613 (M+H).
60.4 Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 57.7, a excepción de que se usó el Compuesto 60.3 en lugar del Compuesto 57.6 (11 %). EM (EN+) m/e = 473 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4), ∀ ppm 4,67 (s, 2 H), 5,21 (s, 2 H), 6,51 (m, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 8,40 (m, 1 H), 8,85 (m, 1 H), 8,99 (s, 1 H).
Ejemplo 61
61.1 A un vial de 10 dracmas, se añadió 3-bromobencilamina (2 mmol) en CH3CN (3 ml). A esto, se añadieron
10 Compuesto 49.2 (2 mmol), DIPEA (4 equiv.) y DMC (1,1 equiv., cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 2 h. Se inactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EA. La retirada del disolvente proporcionó el Compuesto 61.1. EM (EN+) m/e = 452 (M+1).
61.2 Al vial de 10 dracmas que contenía Compuesto 61.1, se añadió DMA (2 ml), Na2CO3 (3 equiv., solución 2,0 M),
15 Compuesto 57,3 (1 mmol) y PdCl2 (dppf)2 (3 % molar). Se agitó la mezcla de reacción a 130 ºC durante 16 h. Se inactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EA. Tras eliminar el EA, se disolvió el residuo en MeOH (3 ml) en un vial de 10 dracmas y, a esto, se añadió K2CO3 (4 equiv.) y se calentó a 100 ºC durante 2-3 horas. Tras refrigerar hasta la T.A., el compuesto precipitó en la solución de reacción. Se filtró el sólido y se lavó con agua para retirar el K2CO3. Se secó el compuesto 61.2 y se comprobó la pureza mediante HPLC y RMN. EM (EN+) m/e = 489
20 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ 4,58 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,61 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,2-8,3 (m, 3H), 8,41 (d, J = 7 Hz, 1H), 10,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 11,92 (s a, 1H).
Ejemplo 62 25
62.1 [5-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico.
Éster terc-butílico del ácido 3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico.
Se disolvieron 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,00 g, 0,0169 mol; Aldrich) en piridina (17 ml, 0,21 mol; Acros) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de 1,00 M de monocloruro de yodo en cloruro de metileno (18,6 ml; Aldrich) durante 5 min. Después de 15 min, se retiró el baño de refrigeración, y tras otros 30 min se diluyó la solución con 200 ml de acetato de etilo. Se lavó la solución orgánica secuencialmente con cloruro de hidrógeno 1 N e hidróxido sódico 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se disolvieron el material en 1,4-dioxano (85 ml, 1,1 mol; Acros) y se trató con di-terc-butildicarbonato (4,07 g, 0,0186 mol; Aldrich) y 4-dimetilaminopiridina (0,216 g, 0,00177 mol; Aldrich). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se destruyó el di-tercbutildicarbonato en exceso mediante la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (1,7 ml, 0,015 mol). Después de agitar durante 30 min, se evaporó la solución a sequedad, se extrajo en acetato de etilo, luego se lavó con HCl diluido y después con NaCl saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título en un rendimiento de 2,03 g (35 %). EM m/z = 345,01 (M+1). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3)™ ppm 8,527 (dd, J = 4,8; 1,5 Hz, 1H), 7,796 (s, 1H), 7,717 (dd, J = 7,9; 1,5 Hz, 1H), 7,276 (dd, J = 7,9; 4,8 Hz, 1H), 1,671 (s, 9H). TLC Rf = 0,50 en hexanos/acetato de etilo 3:1.
Éster terc-butílico del ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico.
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico (490 mg, 0,00142 mol), bis(pinacolato)diboro (1,11 g, 0,00436 mol; Aldrich), acetato potásico (0,86 g, 0,0087 mol; Aldrich) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,117 g, 0,000143 mol; Strem) en N,Ndimetilformamida (8 ml, 0,1 mol; Aldrich). Se calentó la reacción en un tubo cerrado herméticamente a 80 ºC durante 2,5 h. Se evaporó la reacción a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, produciéndose el compuesto del título (234 mg, 48 %). EM m/z = 345,24 (M+1). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3)™ ppm 8,478 (dd, J = 4,6; 1,5 Hz, 1H), 8,234 (dd, J = 7,7; 1,7 Hz, 1H), 8,031 (s, 1H), 7,191 (dd, J = 7,9; 4,8 Hz, 1H), 1,644 (s, 9H), 1,352 (s, 12H). TLC Rf = 0,43 en hexanos/acetato de etilo 3:1.
Éster terc-butílico del ácido [5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-carbámico.
En un vial, se disolvieron éster terc-butílico del ácido (5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-carbámico (115 mg, 0,000394 mol; Maybridge), éster terc-butílico del ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico (119 mg, 0,000346 mol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (28 mg, 0,000034 mol; Strem) en 1,4-dioxano (6,0 ml, 0,077 mol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (1,5 ml). Se purgó la reacción con Ar y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 110 ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se recogió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa, produciéndose el compuesto del título en un rendimiento de 33,4 mg (22 %) en forma de la sal TFA. EM m/z =330,15 (M+1). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3)™ ppm 13,919 (s, 1H), 8,703 (dd, J = 7,9; 1,1 Hz, 1H), 8,246 (dd, J = 5,7; 1,0 Hz, 1H), 7,676 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,464 (dd, J = 7,9; 5,8 Hz, 1H), 7,111 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,985 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,981 (s a, 1H), 4,508 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,485 (s, 9H).
[5-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico.
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido [5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-carbámico (33,4 mg, 0,000101 mol) en cloruro de metileno (2,0 ml, 0,031 mol; Aldrich) y ácido trifluoroacético (2,0 ml, 0,026 mol; Acros). Se agitó la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se concentró la reacción a sequedad.
Se disolvieron el residuo y ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (32 mg, 0,00012 mol) y HATU (54 mg, 0,00014 mol; Applied Biosystems) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml, 0,026 mol; Acros). A esto, se añadió N,N-diisopropiletilamina (88 ul, 0,00050 mol; Aldrich) y se agitó la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 5 %, se lavó con cloruro sódico saturado, se secó con sulfato sódico y se evaporó. El residuo se recogió en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa, produciéndose el compuesto del título en un rendimiento de 35 mg (58 %) en forma de la sal TFA. EM m/z = 477,09 (M+1). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)™ ppm 11,933 (s a, 1H), 10,053 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,399 (dd, J = 7,5; 2,5 Hz, 1H), 8,387 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,298-8,188 (m, 3H), 7,782 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,533-7,334 (m, 3H), 7,250-7,122 (m, 3H), 7,008 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,757 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,594 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,280 (s, 1H), 5,195 (s, 2H), 4,669 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 63
63.1 [6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 1-(3, 4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvieron C-(6-bromo-piridin-2-il)-metilamin-HCl (8,0E1 mg; ChemPacific), ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (101 mg, 0,000381 mol) y HATU (164 mg, 0,000431 mol; Applied Biosystems) en N,Ndimetilformamida (2,0 ml, 0,026 mol; Aldrich). A esto, se añadió N,N-diisopropiletilamina (280 ul, 0,00161 mol; Aldrich) y se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se evaporó la reacción. El residuo se recogió en DMF y se purificó por HPLC preparativa, produciéndose el compuesto del título en un rendimiento de 100 mg (51 %) en forma de la sal TFA. EM m/z = 434,07 (M+1).
[6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
En un vial, se disolvieron (6-bromo-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico (1,00E2 mg, 0,000230 mol), éster terc-butílico del ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico (68 mg, 0,00020 mol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (18 mg, 0,000022 mol; Strem) en 1,4-dioxano (4,0 ml, 0,051 mol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (1,0 ml). Se purgó la reacción con Ar y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 110 ºC en una atmósfera de argón durante 4 horas. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se recogió en DMF y se purificó por HPLC preparativa, produciéndose el compuesto del título como la sal de bis-TFA en un rendimiento de 21,0 mg (15 %). EM m/z = 472,40 (M+1). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6), ™ ppm 12,181 (s a, 1H), 10,403 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,877 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,417 (dd, J = 7,1; 1,9 Hz, 1H), 8,360 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8-2908,203 (m, 2H), 7,839-7,475 (m, 2H), 7,498-7,308 (m, 2H), 7,228-7,125 (m, 2H), 6,967 (dd, J = 7,9; 4,7 Hz, 1H), 6,607 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,258 (s, 2H), 4,718 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
Ejemplo 64
5 64.1 Ácido 3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico
Se mezcló ácido (3-aminometilfenil)borónico, HCl (2,14 g, 0,0142 mol; Frontier) con piridina (23 ml, 0,28 mol; Acros) durante 1 hora antes de añadir una solución de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (2,51 g, 0,00946 mol) en N,N-dimetilformamida (4,0E1 ml, 0,52 mol; Acros) y se añadió hexafluorofosfato de 10 N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (5,4 g, 0,014 mol; Applied Biosystems). Se agitó la reacción durante una noche. Se evaporó la reacción a sequedad, luego se dividió entre agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo usando cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/DCM al 0-5 % como eluyente y luego se volvió a purificar usando MeOH/EtOAc al 0-10 % como eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, dando el
15 compuesto del título en un rendimiento de 2,18 g (58 %). EM m/z = 398,99 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)™ ppm 10,102 (m, 1H), 8,555 (dd, J = 7,1; 2,2 Hz, 1H), 7,806-7,294 (m, 4H), 7,119 (m, 2H), 7,007 (m, 1H), 6,447 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 5,488 (s a, 1H), 5,120 (s, 2H), 4,734-4,580 (m, 2H).
Ejemplo 65 20
65.1 [5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
25 Se disolvieron tiofen-2-metanamina (0,562 g, 0,00496 mol; Acros) y ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico (1,32 g, 0,00496 mol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1il)uronio (2,08 g, 0,00546 mol; Applied Biosystems) en N,N-dimetilformamida (15,0 ml, Acros). A esto, se añadió N,Ndiisopropiletilamina (4,32 ml, 0,0248 mol; Acros) y se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente.
30 Se evaporó la reacción a sequedad, luego se dividió entre ácido cítrico al 5 % y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, dando el producto en un rendimiento de 1,04 g. EM m/z = 361,06 M+H.
35 Se disolvieron (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (1,04 g, 0,00288 mol) en N,N-dimetilformamida (50 ml, Acros) y se añadió N-bromosuccinimida (0,566 g, 0,00318 mol; Aldrich). Se dejó la reacción en agitación durante 75 min. Se evaporó la reacción, luego se extrajo en cloruro de metileno y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, después se lavó con ácido cítrico al 5 %, a continuación, se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Luego se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, dando el material en bruto. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente (Rf = 0,25 en hexanos/acetato de etilo 1:1), dando el producto (1,12 g). EM m/z = 438,90/441,28 M+H.
5 Se disolvieron (5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (614 mg, 0,00140 mol) y bis(pinacolato)diboro (1,77 g, 0,00699 mol; Aldrich) y acetato potásico (830 mg, 0,00846 mol; Aldrich) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (1,20E2 mg, 0,000147 mol; Strem) en N,N-dimetilformamida (15 ml, Acros). Se calentó la reacción en un tubo
10 cerrado herméticamente a 80 ºC. Después de 60 min, se evaporó la reacción, luego se extrajo en DCM, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El material se recogió en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente (Rf = 0,67 en acetato de etilo), dando el producto en un rendimiento de 650 mg. EM 487,33 M+H. El producto contiene parte del producto hidrolizado (ácido borónico).
15 Ejemplo 66
20 66.1 3-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
En un matraz de fondo redondo, se añadió 2-cloro-piridin-3-carbaldehído (5,20 g, 0,0367 mol; Aldrich) e hidrato de
hidrazina (1,0E1 ml, 0,20 mol; Aldrich), y se calentó la reacción durante 24 horas a reflujo. Se retiraron el disolvente 25 y la hidrazina en exceso a presión reducida. Se recogió el material en benceno caliente, se filtró y se dejó enfriar a
temperatura ambiente, y luego se enfrió en un refrigerador. Después de 30 min, se filtró el material. Se filtró el
filtrado una segunda vez, y se evaporó el filtrado y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente, dando el compuesto del título en un rendimiento de 225 mg (5 %). EM m/z
= 120,02 (M+1). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3)™ ppm 13,235 (s a, 1H), 8,665 (dd, J = 4,6; 1,6 Hz, 1H), 8,170 (d, J = 30 1,5 Hz, 1H), 8,142 (s, 1H), 7,192 (dd, J = 8,0; 4,4 Hz, 1H). TLC Rf = 0,26 en hexanos/acetato de etilo 1:1.
Se disolvieron 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,225 g, 0,00189 mol) en piridina (2,0 ml, 0,025 mol; Acros) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de 1,00 M de monocloruro de yodo en cloruro de metileno (2,1 ml; Aldrich) durante 5 min. Después de 15 min, se retiró el baño de refrigeración, y tras otros 30 min, se diluyó la solución con 200 ml de acetato de etilo. Se lavó la solución orgánica secuencialmente con cloruro de hidrógeno 1 N e hidróxido
5 sódico 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se recogió en DMF y se purificó por HPLC preparativa, produciéndose el producto deseado en forma de sal TFA en un rendimiento de 55,5 mg (8 %). EM m/z = 245,87 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 14,070 (s a, 1H), 8,564 (dd, J = 4,5; 1,6 Hz, 1H), 7,917 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,253 (dd, J = 8,1; 4,5 Hz, 1H).
10 En un vial, se disolvieron ácido 3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)fenilborónico (62 mg, 0,00016 mol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (3,0E1 mg, 0,00012 mol) y complejo de [1,1'bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (15 mg, 0,000018 mol; Strem) en 1,4-dioxano (3,0 ml, 0,038 mol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (0,75 ml). Se purgó la reacción con Ar y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 110 ºC en una atmósfera de Argón durante 75 minutos. Se
15 diluyó la reacción con cloruro de metileno y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se recogió en DMF y se purificó por HPLC preparativa, produciéndose el compuesto del título en forma de la sal TFA en un rendimiento de 25,8 mg (3 %). EM m/z = 472,38 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 13,801 (s a, 1H), 10,109 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,573-8,536 (m, 2H), 8,401 (dd, J = 7,2; 2,2 Hz, 1H), 8,230 (dd, J = 6,7; 2,2 Hz, 1H), 7,977 (m, 1H), 7,896 (dt, J = 7,8; 1,4 Hz, 1H), 7,504-7,342 (m, 4H), 7,234 (m, 1H),
20 7,157 (m, 1H), 6,954 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,206 (s, 2H), 4,618 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 67
67.1 [5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
En un matraz de fondo redondo, se disolvieron 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,699 g, 0,00285 mol) en
30 tetrahidrofurano (7,5 ml, 0,092 mol; Acros). Se enfrió la reacción hasta 0 grados Celsius, y se añadió hidruro sódico, 60 % en aceite mineral (150 mg; Aldrich). Se produjo un burbujeo vigoroso. Se agitó la reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se enfrió hasta 0 grados Celsius. Se añadió cloruro de [#-(trimetilsilil)etoxi]metilo (6,0E2 ul, 0,0034 mol; Aldrich) gota a gota y se agitó la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con bicarbonato sódico saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro sódico saturado y se
35 secó con sulfato sódico. Se filtró la mezcla y se concentró. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciéndose 0,351 g del compuesto del título (33 %). EM m/z = 376,14 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)™ ppm 8,606 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,834 (d, J = 7,9, 1H), 7,230 (dd, J = 8,3; 4,9 Hz, 1H), 5,859 (s, 2H), 3,665 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,932 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,053 (s, 9H).
En un vial, se disolvieron ácido 5-cianotiofen-2-borónico (50 mg, 0,00033 mol; Ryscor), 3-yodo-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (101 mg, 0,000269 mol) y complejo de [1,1'bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (23 mg, 0,000028 mol; Strem) en 1,4-dioxano (6,0 ml, 0,077 mol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (1,5 ml). Se purgó la reacción con Ar y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 110 ºC en una atmósfera de argón durante 90 minutos. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto del título en un rendimiento de 32 mg (33 %). EM m/z = 357,17 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)™ ppm 8,656 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,304 (d, J = 8,0, 1H), 7,683 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,610 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,315 (dd, J = 8,3; 4,5 Hz), 5,917 (s, 2H), 3,714 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,959 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,045 (s, 9H). Rf = 0,30 en hexanos/acetato de etilo 3:1.
En un matraz de fondo redondo, se disolvieron 5-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-tiofen-2carbonitrilo (32 mg, 0,000090 mol) en etanol (0,50 ml, 0,0086 mol; Fisher). A esto, se añadió 2,50 M de hidróxido sódico en agua (0,50 ml) y se enfrió la mezcla a 0 ºC. Se añadió aleación de níquel y aluminio (níquel:aluminio 1:1, 188 mg; Fluka) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre agua, cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad, produciéndose el compuesto del título en un rendimiento de 23 mg (en bruto). EM m/z = 361,53 (M+1).
Se disolvieron C-{5-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-tiofen-2-il}-metilamina (23 mg, 0,000064 mol), ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (2,0E1 mg, 0,000075 mol) y HATU (44 mg, 0,00012 mol; Applied Biosystems) en N,N-dimetilformamida (1,25 ml, 0,0161 mol; Acros). A esto, se añadió N,N-diisopropiletilamina (56 ul, 0,00032 mol; Aldrich) y se agitó la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con ácido cítrico al 5 % en agua, luego se extrajo con acetato de etilo. Se añadió cloruro sódico saturado para facilitar la separación. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado, se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó, produciéndose el compuesto del título en bruto. EM m/z = 608,34 (M+1).
En un vial, se disolvieron {5-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-tiofen-2-ilmetil}-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (39 mg, 0,000064 mol) en tetrahidrofurano (1,0 ml, 0,012 mol; Acros) y 1,00 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1,0 ml; Aldrich). Se agitó la reacción a 60 ºC durante 1 hora. Se añadió 1,0 ml más de solución de TBAF (nuevo lote, Aldrich) y se calentó la reacción a 70 ºC durante 1 hora. La CL-EM no mostró pruebas del producto tras ninguna de las adiciones. Se evaporó la reacción, luego se extrajo en etanol (3,0 ml, 0,051 mol; Fisher). A esto, se añadió 12 M de cloruro de hidrógeno en agua (3,0 ml; Fisher) y más etanol (3,0 ml), y se calentó la reacción a 90 ºC durante 2,5 horas. Se evaporó la reacción a sequedad, se extrajo en DMF y se purificó por HPLC preparativa, produciéndose 8,4 mg (16 % en tres etapas) del compuesto del título en forma de sal TFA. EM m/z = 478,02 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6), ™ ppm 13,709 (s a, 1H), 10,096 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,552 (dd, J = 2,9; 1,5 Hz, 1H), 8,532 (m, 1H), 8,402 (dd, J = 7,2; 2,2 Hz, 1H), 7,619 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,479-7,349 (m, 2H), 7,266 (dd, J = 8,0; 4,6 Hz, 1H), 7,161 (m, 1H), 7,086 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,597 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,201 (s, 2H), 4,698 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
Ejemplo 68
68.1 3-(5-Ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
Se disolvieron 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (505 mg, 0,00353 mol; Adesis) en piridina (5,00 ml, 0,0618 mol; Acros) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió monocloruro de yodo 1,00 M en cloruro de metileno (3,88 ml, 0,00388 mol; Aldrich) gota a gota a la mezcla de reacción lentamente y se agitó la reacción a 0 ºC durante 15 minutos. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron 5 ml de piridina (5,00 ml, 0,0618 mol; Acros) 15 min antes de completarse para facilitar la agitación. Se evaporó la reacción a sequedad.
Se suspendió 3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (0,00353 mol) en bruto en cloruro de metileno (25 ml, Acros). A esto, se añadió cloruro de bencenosulfonilo (495 ul, 0,00388 mol; Aldrich), 4-dimetilaminopiridina (48 mg, 0,00039 mol) y N,N-diisopropiletilamina (3,07 ml, 0,0176 mol; Aldrich) y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 60 min, se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró.
Se recogió el residuo en acetato de etilo/N,N-dimetilformamida, se cargó sobre gel de sílice y se evaporó. La muestra se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (usando hexanos/acetato de etilo como eluyente), produciéndose material protegido con N en un rendimiento de 1,158 g (80 %). EM m/z = 409,87 M+H.
En un vial, se disolvieron ácido 3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)fenilborónico (205 mg, 0,515 mmol) y 1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (253 mg, 0,618 mmol) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (47 mg, 0,058 mmol; Strem) en 1,4-dioxano (6,40 ml, Acros). A esto, se añadió 2,0 M carbonato sódico en agua (1,6 ml, 0,0032 mol). Se purgó la reacción con argón y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 110 ºC en una atmósfera de argón durante 75 minutos. Después de un período de refrigeración, se diluyó la reacción con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto.
Se recogió el material en bruto en cloruro de metileno, se filtró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo como eluyente), dando el producto en un rendimiento de 256 mg (78 %). EM m/z = 635,98 M+H.
Se disolvieron 3-(1-bencenosulfonil-5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)
2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (128 mg, 0,000201 mol) en metanol (4,5 ml; Fisher) y agua (1,5 ml, Fisher). A
5 esto, se añadió carbonato potásico (129 mg, 0,000933 mol; Fisher) y se calentó la reacción a reflujo durante 1 hora.
Se evaporó la reacción, se extrajo en N,N-dimetilformamida, se neutralizó con TFA (200 ul) y se purificó por
cromatografía HPLC preparativa, produciéndose el producto en un rendimiento de 26,9 mg (22 %). RMN de 1H (400
MHz, DMSO-d6), ∀ ppm 12,582 (s a, 1H), 10,078 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,804 (s, 1H), 8,648 (s, 1H), 8,405 (d, J = 7,2 Hz,
1H), 8,224 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,098 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,750 (s, 1H), 7,639 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,470-7,334 (m, 10 3H), 7,236 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,183-7,128 (m, 1H), 6,589 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,212 (s, 2H), 4,596 (d, J = 6,0 Hz, 2H);
EM m/z = 496,02 M+H.
Ejemplo 69
69.1 3-(5-Hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
20 A no ser que se indique lo contrario, la 3-(5-hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, ácido 3-(5-ciano-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico, usando ácido 3({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico como especie de boro activada y (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-metanol como heterociclo bicíclico sustituido, produciéndose el compuesto
25 del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 11,935 (s, 1H), 10,072 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,402 (dd, J = 7,4; 2,0 Hz, 1H), 8,269-8,228 (m, 2H), 8,221 (dd, J = 6,7; 2,0 Hz, 1H), 7,848 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,679 (s, 1H), 7,594 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,464-7,332 (m, 3H), 7,193 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,175-7,120 (m, 1H), 6,589 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,198 (s, 2H), 4,610-4,549 (m, 4H); EM m/z = 501,21 M+H.
30 Se protegió (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-metanol como éster de TBS antes de la yodación.
5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
En un matraz de fondo redondo de una boca, se disolvieron (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-metanol (0,506 g,
35 0,00342 mol; Adesis) y cloruro de terc-butildimetilsililo (575 mg, 0,00381 mol; Aldrich) y 1H-imidazol (355 mg, 0,00521 mol; Fluka) en N,N-dimetilformamida (2,0E1 ml, 0,25 mol; Acros). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la reacción con bicarbonato sódico saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro sódico saturado. Se extrajeron luego las capas acuosas con cloruro de metileno. Se combinaron todas las capas orgánicas y se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se recogió el residuo
40 en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente (Rf =0,52 en hexanos/acetato de etilo 1:1), produciéndose el producto en un rendimiento de 478 mg (53 %). EM m/z = 263,17 M+H.
Se sometió el producto del acoplamiento mediado por paladio a desprotección de TBAF antes de la hidrólisis del 5 carbonato potásico.
En un matraz de fondo redondo de una boca, se disolvieron 3-[1-bencenosulfonil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (78 mg, 0,00010 mol) en tetrahidrofurano (1,00 ml, Acros) y 1,00 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano
10 (1,00 ml, 0,001 mol; Aldrich). Se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 2 h, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se lavó con cloruro sódico saturado, se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó, dando 86 mg del material en bruto que contenía parte del producto doblemente desprotegido.
15 Ejemplo 70
70.1 3-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-320 carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la 3-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando ácido 3-({[1-(3,4-difluoro
25 bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico como especie de boro activado y 5-fluoro-3yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como heterocilo bicíclico sustituido, produciendo el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ∀ ppm 12,504 (s, 1H), 10,457 (m, 1H), 8,609 (dd, J = 7,3; 2,1 Hz, 1H), 8,541 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,259 (m, 1H), 7,788 (s, 1H), 7,605 (s, 1H), 7,576 (dd, J = 6,5; 2,0 Hz, 1H), 7,522-7,366 (m, 3H), 7,221-7,094 (m, 2H), 7,044-6,993 (m, 1H), 6,517 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,178 (s, 2H), 4,739 (d, J = 5,7 Hz, 2H); EM m/z = 489,33 M+H.
30 Ejemplo 71
5 71.1 [5-(5-Fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la [5-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,310 b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando [5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico como especie de boro activado y 5-fluoro-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como heterocilo bicíclico sustituido, produciendo el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-MeOH-d4) ∀ ppm 8,570 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,500 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,287 (s, 1H), 7,744 (s, 1H), 7,555 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,186-6,972 (m, 5H), 6,478 (t, J
15 = 6,7 Hz, 1H), 5,135 (s, 2H), 4,788 (s, 2H); EM m/z = 495,29 M+H.
Ejemplo 72
72.1 [5-(5-Hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la [5-(5-hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido
25 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando [5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico como especie de boro activado y (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-metanol como heterocilo bicíclico sustituido, produciéndose el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 11,888 (s, 1H), 10,052 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,401 (dd, J = 7,3; 2,1 Hz, 1H), 8,255-8,211 (m, 2H), 8,171 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,782 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,472-7,350 (m, 2H), 7,181 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,192-7,131 (m, 1H), 7,017 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,594
5 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,193 (s, 2H), 4,672 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,616 (s, 2H); EM m/z = 507,33 M+H.
Se protegió el (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-metanol como éter de TBS antes de la yodación [para conocer las condiciones, véase 1137 3-(5-hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida] de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico.
10 El producto del acoplamiento mediado por paladio se sometió a hidrólisis de HCl antes del carbonato potásico.
72.2 3-(1-Bencenosulfonil-5-hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
15 En un matraz de fondo redondo de una boca, se disolvieron 3-[1-bencenosulfonil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,17 mmol, 0,00017 mol) en etanol (3,00 ml, Fisher; ). A esto, se añadió 12 M de cloruro de hidrógeno en agua (1,00 ml, 0,012 mol; Fisher) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h y después se evaporó, dando
20 el producto en bruto.
Ejemplo 73
73.1 3-(5H-Pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la 3-(5H-pirrolo[2,3-b] pirazin-7-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)30 bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando ácido 3-({[1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico como especie de boro activado y 5Hpirrolo[2,3-b]pirazina como heterocilo bicíclico sustituido, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,287 (s, 1H), 10,040 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,448 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,410-8,374 (m, 1H), 8,386 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,286 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,224 (dd, J = 7,0; 2,3 Hz, 1H), 8,182 (s, 1H), 8,104 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,462-7,337
35 (m, 3H), 7,170 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,190-7,125 (m, 1H), 6,592 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,192 (s, 2H), 4,556 (d, J = 5,8 Hz, 2H); EM m/z = 472,29 M+H.
Ejemplo de referencia 74
74.1 [5-(5H-Pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-35 carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la [5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida ácido 1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico)usando [5-(4,4,5,5-tetrametil10 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico como especie de boro activado y 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina como heterocilo bicíclico sustituido, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,269 (s, 1H), 10,059 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,472 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,404 (dd, J = 7,2; 2,2 Hz, 1H), 8,299 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,256-8,214 (m, 2H), 7,497 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,4717,347 (m, 2H), 7,182-7,127 (m, 1H), 6,993 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,598 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,193 (s, 2H), 4,678 (d, J =
15 5,8 Hz, 2H; EM m/z = 478,09 M+H.
Ejemplo 75
75.1 Ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, el ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando ácido 3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico como especie de boro
5 activado y éster metílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico como heterocilo bicíclico sustituido, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,312 (m, 1H), 10,078 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,829 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,709 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,400 (dd, J = 7,4; 2,2 Hz, 1H), 8,211 (dd, J = 6,4; 2,0 Hz, 1H), 7,954 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,669 (s, 1H), 7,594 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,462-7,328 (m, 3H), 7,236 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,1737,119 (m, 1H), 6,579 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,188 (s, 2H), 4,582 (d, J = 5,8 Hz, 2H); EM m/z = 515,29 M+H.
10 Cabe señalar que la desprotección final de la bencenosulfonamida se produjo con la hidrólisis concomitante del éster en el ácido carboxílico.
Ejemplo 76 15
76.1 Ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-carboxílico
20 A menos que se indique lo contrario, el ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]amino}-metil)-tiofen-2-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando [5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2
25 dihidropiridin-3-carboxílico como especie de boro activado y éster metílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxílico como heterocilo bicíclico sustituido, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,338 (m, 1H), 10,072 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,829 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,688 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,403 (dd, J = 7,3; 2,2 Hz, 1H), 8,234 (dd, J = 6,6; 2,2 Hz, 1H), 7,944 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,480-7,347 (m, 2H), 7,224 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,188-7,134 (m, 1H), 7,040 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,591 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,194 (s, 2H), 4,685 (d, J = 5,9 Hz, 2H); EM
30 m/z = 521,05 M+H.
Cabe señalar que la desprotección final de la bencenosulfonamida se produjo con la hidrólisis concomitante del éster en el ácido carboxílico
35 Ejemplo 77
5 77.1 3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la 3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-310 il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando ácido 3-({[1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico como especie de boro activado y 5-cloro-3yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como heterocilo bicíclico sustituido, generándose el producto. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3-MeOH-d4) ∀ ppm 8,564 (dd, J = 7,3; 2,2 Hz, 1H), 8,332 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,230 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,584 (s, 1H), 7,565 (s a, 1H), 7,538 (dd, J = 6,8; 2,1 Hz, 1H), 7,468-7,370 (m, 2H), 7,303 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,168-7,061 (m,
15 2H), 7,027-6,955 (m, 1H), 6,461 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,134 (s, 2H), 4,716-4,659 (m, 2H); EM m/z = 505,05 M+H.
Ejemplo 78 78.1 [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4
5 difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando [5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico como especie de boro activado y 5-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como heterocilo bicíclico sustituido, generándose el producto. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3-MeOH-d4) ∀ ppm 8,533 (dd, J = 7,4; 2,2 Hz, 1H),
10 8,413 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,262 (s, 1H), 7,594 (s, 1H), 7,550 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 1H), 7,198-6,950 (m, 5H), 6,458 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,114 (s, 2H), 4,758 (s, 2H), ; EM m/z = 511,13 M+H.
Ejemplo 79
79.1 3-(5-Aminometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxílico
20 A menos que se indique lo contrario, la 3-(5-aminometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando ácido 3-({[1(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico como especie de boro activado y éster terc-butílico del ácido (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-carbámico como heterocilo bicíclico sustituido,
25 generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,034 (s, 1H), 10,051 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,437 (s, 1H), 8,393 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,334 (s, 1H), 8,230 (d, J = 6,5, 1H), 8,096 (s a, 2H), 7,917 (m, 1H), 7,687 (s, 1H), 7,630 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,455-7,345 (m, 3H), 7,217 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,169-7,119 (m, 1H), 6,596 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,194 (s, 2H), 4,583 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,209-4,142 (m, 2H), ; EM m/z = 500,10 M+H.
30 El producto del acoplamiento mediado por paladio se sometió a hidrólisis de TFA antes de la desprotección del carbonato potásico.
79.2 3-(5-Aminometil-1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico. En un vial, se disolvieron éster terc-butílico del ácido {1-bencenosulfonil-3-[3-({[1
35 (3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil-carbámico (0,259 mmol) en cloruro de metileno (2,00 ml, Acros) y ácido trifluoroacético (2,00 ml, 0,0260 mol; Acros). Se agitó la
reacción durante 30 min, luego se evaporó la reacción a sequedad, dando la amina en bruto.
Ejemplo 80
80.1 3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
10 A menos que se indique lo contrario, la 3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 68, 3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando ácido 3-({[1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico como especie de boro activado y 5-bromo-3yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como heterocilo bicíclico sustituido, produciendo el compuesto del título. RMN de 1H
15 (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,169 (s, 1H), 10,093 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,422 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,387 (s, 1H), 8,309 (s, 1H), 8,228 (d, J = 6,5, 1H), 7,943 (s, 1H), 7,672 (s, 1H), 7,580 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,469-7,372 (m, 3H), 7,202 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,183-7,130 (m, 1H), 6,602 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,210 (s, 2H), 4,586 (d, J = 5,6 Hz, 2H); EM m/z = 548,98 M+H.
20 El acoplamiento catalizado por paladio se realizó usando diferentes condiciones para que reaccionara selectivamente con el 3-yoduro en presencia del 5-bromuro.
80.2 3-(1-Bencenosulfonil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
25 En un vial, se disolvieron 1-bencenosulfonil-5-bromo-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (581 mg, 0,00125 mol) y ácido 3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico (453 mg, 0,00114 mol) y acetato de paladio (13 mg, 0,000057 mol; Strem) y trifenilfosfina (32 mg, 0,00012 mol; Aldrich) en acetona (5,4 ml, Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (1,8 ml). El vial se lavó abundantemente en una
30 atmósfera de argón, se cerró herméticamente y se calentó a 75 grados Celsius durante 1 hora. Se evaporó la reacción, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente (Rf = 0,33 en hexanos/acetato de etilo 1:3), produciéndose 663,8 mg (85 %) del producto. EM m/z = 689,09 M+H.
35 Ejemplo 81
81.1 Amida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H5 pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
La amida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-carboxílico se preparó como en.
10 En un vial, se disolvieron ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (53 mg, 0,00010 mol) y cloruro de amonio (15 mg, 0,00028 mol, Aldrich) y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (58 mg, 0,00015 mol, Applied Biosystems) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml, Acros). A esto, se añadió N,N-diisopropiletilamina (89 ul, 0,00051 mol, Aldrich) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó la reacción con ácido trifluoroacético (100 ul)
15 y se purificó directamente mediante HPLC preparativa, produciéndose el compuesto del título en un rendimiento de 30,2 mg (47 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-MeOH-d4) ∀ ppm 9,158 (m, 1H), 8,849 (m, 1H), 8,378 (m, 1H), 7,679 (m, 1H), 7,601-7,477 (m, 2H), 7,435-7,289 (m, 2H), 7,066-6,868 (m, 4H), 6,396 (m, 1H), 5,035 (m, 2H), 4,561 (m, 2H); EM m/z = 514,29 M+H.
20 Ejemplo 82
82.1 Metilamida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H25 pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la metilamida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 81, amida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
30 carboxílico usando ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (53 mg, 0,00010 mol) como ácido carboxílico y cloruro de metilamonio (15 mg, 0,00022 mol; Aldrich) como amina, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-MeOH-d4) ∀ ppm 9,257 (m, 1H), 8,868 (m, 1H), 8,468 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,734 (m, 1H), 7,623 (s, 1H), 7,588-7,510 (m, 2H), 7,485-7,393 (m, 2H), 7,356-7,308 (m, 1H), 7,142-7,048 (m, 2H), 7,007-6,946 (m, 1H), 6,447 (m, 1H), 5,102 (s, 2H), 4,644 (s, 2H),
35 2,985 (s a, m, 3H); EM m/z = 528,32 M+H.
Ejemplo 83
5 83.1 Dimetilamida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la dimetilamida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 81, amida de ácido
10 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxílico usando ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (53 mg, 0,00010 mol) como ácido carboxílico y 2,00 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (127 ul, 0,254 mmol; Aldrich) como amina, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-MeOH-d4) ∀ ppm 8,751 (m, 1H), 8,481 (m, 1H), 8,424 (m, 1H), 7,755 (m, 1H), 7,562 (m, 1H), 7,525 (m, 1H), 7,454
15 7,379 (m, 2H), 7,342 (m, 1H), 7,138-7,032 (m, 2H), 7,005-6,936 (m, 1H), 6,450 (m, 1H), 5,096 (m, 2H), 4,640 (m, 2H), 3,082 (m, 6H); EM m/z = 542,33 M+H.
Ejemplo 84
84.1 Etilamida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
25 A menos que se indique lo contrario, la etilamida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 81, amida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxílico usando ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (53 mg, 0,00010 mol) como ácido carboxílico y clorhidrato de etilamina (15 mg,
30 0,00018 mol; Aldrich) como amina, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ∀ ppm 12,550 (s, 1H), 10,727 (s a, 1H), 9,373 (s, 1H), 9,026 (s, 1H), 8,682-8,286 (m, 2H), 7,917 (s, 1H), 7,705 (s, 1H), 7,633-7,293 (m, 4H), 7,218-7,091 (m, 2H), 7,030 (m, 1H), 6,511 (m, 1H), 5,163 (s, 2H), 4,756 (m, 2H), 3,603 (m, 2H), 1,339 (t, J = 7,5 Hz, 3H); EM m/z = 542,38 M+H.
35 Ejemplo 85
5 85.1 Propilamida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la propilamida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 81, amida de ácido
10 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxílico usando ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (53 mg, 0,00010 mol) como ácido carboxílico y 1-propanamina (20 mg, 0,00034 mol; Aldrich) como amina, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ∀ ppm 12,514 (s, 1H), 10,791 (m, 1H), 9,331 (s, 1H), 9,039 (s, 1H), 8,617 (m, 1H), 8,274 (m, 1H), 7,881-7,566 (m, 3H), 7,566-7,320 (m, 3H),
15 7,196-7,088 (m, 2H), 7,055-6,991 (m, 1H), 6,534 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,164 (s, 2H), 4,757 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,503 (m, 2H), 1,736 (m, 2H), 0,999 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM m/z = 556,36 M+H.
Ejemplo 86
86.1 (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico A menos que se indique lo contrario, la (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2
25 dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 81, amida de ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-carboxílico usando ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (53 mg, 0,00010 mol) como ácido carboxílico y 2-metoxietilamina (22 ul, 0,00025 mol; Aldrich) como amina, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,168 (s,
30 1H), 10,063 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,794 (m, 1H), 8,686 (m, 1H), 8,403 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,236 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,141 (s a, 1H), 7,855 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,475-7,353 (m, 3H), 7,287 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,184-7,131 (m, 1H), 7,046 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,595 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,194 (s, 2H), 4,683 (d, J = 5,7 Hz, 2H), ; EM m/z = 572,41 M+H.
Ejemplo 87
5 87.1 Amida de ácido 3-[5-( [1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la amida de ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 81, amida de 10 ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxílico usando ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (43 mg, 0,000083 mol) como ácido carboxílico y cloruro de amonio (14 mg, 0,00026 mol; Aldrich) como amina, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,169 (s, 1H), 10,068 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,754 (s, 1H), 8,638 (s, 1H), 8,582 (m, 1H), 8,405 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,241 (d, J =
15 6,8 Hz, 1H), 7,863 (s, 1H), 7,481-7,339 (m, 2H), 7,233 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,191-7,127 (m, 1H), 7,053 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,598 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,197 (s, 2H), 4,687 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,819 (d, J = 3,8 Hz, 3H); EM m/z = 520,06 M+H.
Ejemplo 88 20
88.1 Metilamida de ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
25 A menos que se indique lo contrario, la metilamida de ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en 1233 3-amida de ácido [3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxílico usando ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]
30 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (43 mg, 0,000083 mol) como ácido carboxílico y cloruro de metilamonio (17 mg, 0,00025 mol; Aldrich) como amina, generándose el producto. EM m/z = 534,61 M+H.
Ejemplo 89
5 89.1 Etilamida de ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la etilamida de ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 81, amida de 10 ácido 3-[3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxílico usando ácido 3-[5-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (43 mg, 0,000083 mol) como ácido carboxílico y clorhidrato de etilamina (17 mg, 0,00021 mol; Aldrich) como amina, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,161 (s, 1H), 10,066 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,760 (s, 1H), 8,634 (s, 1H), 8,606 (m, 1H), 8,404 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,237 (d, J =
15 6,5 Hz, 1H), 7,855 (s, 1H), 7,479-7,347 (m, 2H), 7,272 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,187-7,129 (m, 1H), 7,055 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,597 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,195 (s, 2H), 4,686 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,324 (cd, J = 6,5 Hz, 6,5 Hz, 2H), 1,147 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM m/z = 548,19 M+H.
Ejemplo 90 20
90.1 3-[5-(1H-Tetrazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
25 Se disolvió 3-(1-bencenosulfonil-5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (64 mg, 0,00010 mol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml, Acros) y azida sódica (11 mg, 0,00017 mol; Aldrich), y luego se añadió cloruro de amonio (5 mg, 0,00009 mol; Aldrich). Se calentó la mezcla a 110 ºC durante 1,5 horas en una atmósfera de argón. Se añadieron más azida sódica (29 mg, 0,00045 mol;
30 Aldrich) y cloruro de amonio (19 mg, 0,00036 mol; Aldrich) y se calentó la reacción a 110 ºC en una atmósfera de argón. Después de 4 h (total), se diluyó la reacción con N,N-dimetilformamida, se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciéndose el producto en un rendimiento de 2,0 mg (3 %). EM m/z = 539,07 M+H.
Ejemplo 91
91.1 3-(5-Tiofen-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxílico
En un vial, se disolvieron 1-bencenosulfonil-5-bromo-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (581 mg, 0,00125 mol), ácido 3({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenilborónico (453 mg, 0,00114 mol), acetato de paladio (13 mg, 0,000057 mol; Strem) y trifenilfosfina (32 mg, 0,00012 mol; Aldrich) en acetona (5,4 ml, Acros). A esto, se añadió carbonato sódico 2,0 M en agua (1,8 ml, 0,0036 mol). Se lavó el vial abundantemente con argón, se cerró herméticamente y se calentó a 75 grados Celsius durante 1 hora. Se evaporó la reacción, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente (R = 0,33 en hexanos/acetato de etilo 1:3), produciéndose 663,8 mg (85 %) del compuesto del título. EM m/z = 689,09 M+H.
En un vial, se disolvieron ácido 3-tienilborónico (12 mg, 0,094 mmol; Aldrich), 3-(1-bencenosulfonil-5-bromo-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (45 mg, 0,065 mmol) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (6 mg, 0,007 mmol; Strem) en 1,4-dioxano (0,900 ml, Acros). A esto, se añadió carbonato sódico 2,0 M en agua (0,22 ml, 0,00044 mol). Se purgó la reacción con argón y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 110 ºC en una atmósfera de argón durante 75 minutos. Después de un período de refrigeración, se diluyó la reacción con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto.
En la reacción, se disolvieron 3-(1-bencenosulfonil-5-tiofen-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico en bruto (0,065 mmol) en metanol (1,50 ml, Fisher) y agua (0,50 ml, Fisher). A esto, se añadió carbonato potásico (43 mg, 0,00031 mol; Fisher) y se calentó la reacción a reflujo durante 1 hora. Se evaporó la reacción, se extrajo en N,N-dimetilformamida, se neutralizó con TFA (100 ul) y se purificó por HPLC preparativa cromatografía, generándose el producto en un rendimiento de 27,6 mg (64 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 11,973 (s, 1H), 10,108 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,659 (s, 1H), 8,471 (s, 1H), 8,404 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,211 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,915 (m, 1H), 7,868 (s, 1H), 7,777 (s, 1H), 7,688-7,611 (m, 3H), 7,4377,294 (m, 3H), 7,205 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,152-7,086 (m, 1H), 6,580 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,161 (s, 2H), 4,597 (d, J = 5,6 Hz, 2H); EM m/z = 553,29 M+H.
Ejemplo 92
92.1 3-(5-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la 3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 91, 3-(5-tiofen-3-il-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (Esquema10), usando ácido 3-piridilborónico como ácido borónico, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,153 (s, 1H), 10,089 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,177 (s, 1H), 8,714 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,670 (s, 1H), 8,603 (s, 1H), 8,546 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,374 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,197 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,954 (s, 1H), 7,797 (s, 1H), 7,8137,742 (m, 1H), 7,684 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,440-7,307 (m, 3H), 7,220 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,142-7,083 (m, 1H), 6,555 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,147 (s, 2H), 4,594 (d, J = 5,8 Hz, 2H); EM m/z = 548,07 M+H.
Ejemplo 93
93.1 3-(5-Piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la 3-(5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 91, 3-(5-tiofen-3-il-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando ácido 4-piridilborónico como ácido borónico, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 12,280 (s, 1H), 10,090 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,864-8,712 (m, 4H), 8,384 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,302-8,233 (m, 2H), 8,201 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,983 (s, 1H), 7,797 (s, 1H), 7,694 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,458-7,302 (m, 3H), 7,239 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,134-7,079 (m, 1H), 6,567 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,146 (s, 2H), 4,605 (d, J = 5,6 Hz, 2H); EM m/z = 548,29 M+H.
Ejemplo 94
94.1 3-(5-Furan-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la 3-(5-furan-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 91, 3-(5-tiofen-3-il-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando ácido furan-3-borónico como ácido borónico, generándose el producto. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 11,973 (s, 1H), 10,118 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,568 (s, 1H), 8,400 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,374 (s, 1H), 8,248 (s, 1H), 8,221 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,863 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,755 (m, 2H), 7,622 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,439-7,308 (m, 3H), 7,198 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,144-7,100 (m, 1H), 7,073 (s, 1H), 6,586 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,168 (s, 2H), 4,593 (d, J = 6,2 Hz, 2H); EM m/z = 537,36 M+H.
Ejemplo 95
95.1 3-(5-Tiofen-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxílico
10 Se disolvieron 3-(1-bencenosulfonil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (297 mg, 0,000431 mol), bis(pinacolato)diboro (224 mg, 0,000882 mol; Aldrich), acetato potásico (253 mg, 0,00258 mol; Aldrich) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (37 mg, 0,000045 mol; Strem) en N,N-dimetilformamida (5,00 ml, Acros). Se calentó la reacción
15 en un tubo cerrado herméticamente a 80 ºC en atmósfera de argón. Después de 60 min, se añadió más bis(pinacolato)diboro (242 mg, 0,000953 mol; Aldrich) y se calentó la reacción a 80 ºC durante 1 hora. Se añadió más complejo de [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (35 mg, 0,000043 mol; Strem) y se calentó la reacción a 80 ºC en una atmósfera de argón durante 1 hora. Se evaporó la reacción, luego se extrajo en diclorometano, se filtró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
20 como eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, dando 116 mg del producto (contiene material de partida de bromuro al 20 %). EM m/z = 737,00 M+H.
En un vial, se disolvieron 3-[1-bencenosulfonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (58 mg, 0,079 mmol) y complejo
25 de [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (6,4 mg, 0,0079 mmol; Strem) en 1,4dioxano (1,20 ml, Acros). A esto, se añadió 2-bromotiofeno (12 ul, 0,12 mmol; Aldrich) y luego carbonato sódico 2,0 M en agua (0,30 ml, 0,0006 mol). Se purgó la reacción con argón y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 110 ºC en una atmósfera de argón durante 75 minutos. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto.
30 Se disolvió 3-(1-bencenosulfonil-5-tiofen-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,079 mmol, 0,000079 mol) en metanol (1,8 ml, Fisher) y agua (0,60 ml, Fisher). A esto, se añadió carbonato potásico (46 mg, 0,00033 mol; Fisher) y se calentó la reacción a reflujo durante 1 hora. Se evaporó la reacción, se extrajo en N,N-dimetilformamida, se neutralizó con TFA (100 ul) y se purificó por
35 cromatografía HPLC preparativa, generándose el producto en un rendimiento de 3,4 mg . RMN de 1H (500 MHz, CDCl3-MeOH-d4) ∀ ppm 10,244 (s, 1H), 8,734 (s, 1H), 8,550-8,480 (m, 2H), 7,677 (s, 1H), 7,604 (s, 1H), 7,537 (s, 1H), 7,506-7,393 (m, 3H), 7,390-7,326 (m, 2H), 7,144-7,035 (m, 3H), 6,999-6,938 (m, 1H), 6,442 (m, 1H), 5,070 (s, 2H), 4,689 (m, 2H); EM m/z = 552,95 M+H.
Ejemplo 96
5 96.1 3-(5-Furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxílico
A menos que se indique lo contrario, la 3-(5-furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico se sintetizó como en el Ejemplo 95, 3-(5-tiofen-2-il-1H10 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico usando 2bromo-furano como bromuro en el segundo acoplamiento con paladio, generándose el producto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-MeOH-d4) ∀ ppm 10,237 (m, 1H), 8,813 (s, 1H), 8,594 (s, 1H), 8,510 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,669 (s, 1H), 7,587 (s, 1H), 7,543 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,508 (s, 1H), 7,490-7,391 (m, 2H), 7,346 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,132-7,014 (m, 2H), 6,991-6,925 (m, 1H), 6,868 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,495 (m, 1H), 6,440 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,079 (s, 2H), 4,677
15 (m, 2H); EM m/z = 537,31 M+H.
Ejemplo 97
97.1 El ácido 3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-borónico se produjo de acuerdo con los métodos expuestos en el Ejemplo 64 anterior.
97.2 3-[1,2,4]-Triazolo[1,5-a]piridin-6-il-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-325 carboxílico
EM (EN+) m/z 472,26 (M+1).
30 RMN de 1H de (MeOH-d4, 300 MHz):™ 9,36 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,77-7,65 (m, 2H), 7,60 -7,35 (m, 3H), 6,81 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,8 (s, 2H).
97.3 3-(1H-Indazol-5-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
EM (EN+) m/z 472,26 (M+1). RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz):™ 8,51 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,68-7,55 (m, 5H), 7,45 (t, 1H), 7,36 -7,32 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,60 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,61 (s, 2H).
97.4 4-(3-((1-(3,4-Difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)metil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
EM (EN+) m/z 478,31 (M+1). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz):™ 10,05 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,10-7,13 (m, 5H), 6,94 (m, 1H), 6,39 (t, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,80 (s, 3H)
Ejemplo 98
10 Se añadió N-4-Boc-aminociclohexanona (2,2 g, 0,010 mol; Astatech) a una mezcla de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,60 g, 0,0051 mol; Aldrich) y etóxido de sodio al 21 % en etanol (10 ml; Aldrich), y se calentó a reflujo durante una noche. La CL-EM demostró la formación del producto deseado. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se neutralizó cuidadosamente el residuo a pH ~7-8 y después se extrajo con
15 EtOAc. Se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó sobre columna de gel de sílice con 50-100 % en hexano, dando el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (1,6 g, rendimiento del 92 %). EM (EN+) m/z 314,10 (M+1). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz):™ 11,09 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,05 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,39-1,33 (m, 9H)
20 Se hidrogenó una mezcla de éster terc-butílico del ácido [4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-ciclohex-3-enil]-carbámico (750 mg, 0,0024mol) e hidróxido de paladio (150 mg, 0,0011mol) en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante una noche y, mediante CL-EM, se demostró la finalización de la reacción. Se separó el catalizador por filtración a través de una torta de Celite y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc al 10-100 % en cloruro de metileno, dando el producto deseado en forma de un sólido de
25 color blanco (0,59 g, rendimiento del 78 %). EM (EN+) m/z 316,12 (M+1).
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido [4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-ciclohexil]-carbámico (0,5 g, 0,002 mol) y ácido trifluoroacético (10 ml) en cloruro de metileno (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 h hasta que la CL-EM mostró la eliminación completa de Boc. Se separaron los disolventes por evaporación y se purificaron en
30 semi-HPLC preparativa, dando cis-y trans-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-ciclohexilamina como productos separados. Enantiómero cis: EM (EN+) m/z 216,12 (M+1). RMN de 1H (MeOH-d4, 300 MHz):™ 8,76 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 1,73 (m, 4H). Enantiómero trans: EM (EN+) m/z 216,08 (M+1). RMN de 1H (MeOH-d4, 300 MHz):™ 8,71 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,01 (m, 8H).
98.1 [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-cis-ciclohexil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico Se agitó una solución de 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-ciclohexilamina (cis-/12615-3-a, sal TFA) (50,0 mg,
0,23 mmol) en metanol se agitó con resina de carbonato MP (200 mg) a temperatura ambiente durante una noche.
5 Se separó la resina por filtración y se concentró al vacío. Luego se disolvió el residuo en DMF anhidra (10 ml) y, a
continuación, se añadió ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (74 mg, 0,28 mmol), DIEA
(0,2 ml, 1,2 mmol), y HATU (220 mg, 0,58 mmol), y se agitó durante una noche. Se trató con agua y EtOAc. Se secó
sobre MgSO4. Se purificó sobre HPLC de Gilson con B al 5-75 %, dando el producto deseado en forma de una sal
TFA (65 mg, rendimiento del 60 %). EM (EN+) m/z 463,50 (M+1). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz):™ 11,75 (s, 1H), 10 10,21 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,22 (m, 1H),
7,12 (dd, 1H), 6,61 (t, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 1,95-1,7 (m, 8H).
98.2 [4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-trans-ciclohexil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
EM (EN+) m/z 463,49 (M+1). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz):™ 11,62 (s, 1H), 9,66 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,25-8,19 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,59 (t, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,82 (t, 1H), 2,05 (d, 4H), 1,63 (c, 2H), 1,45 (c, 2H).
Ejemplo 99
3-Isopropoxi-5-(1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) benzaldehído
Se disolvieron 3-bromo-1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (750 mg, 0,0022 mol) y ácido 3-formil-5-isopropoxi
5 fenilborónico (510 mg, 0,0024 mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml, 0,2 mol) y luego se añadió 1,2 M de bicarbonato sódico en agua (6 ml) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (20 mg, 0,00002 mol). Se lavó abundantemente con nitrógeno y se sometió la reacción a microondas a 50 vatios, 120ºC durante 15 minutos. La CL-EM demostró la finalización de la reacción (1,99 min, EN+/ 421,07). Se trató con DCM y agua. Se secó sobre MgSO4, Se purificó sobre columna de gel de sílice con EtOAc al 0-100 %, dando el producto
10 deseado en forma de un jarabe amarillo (665 mg, 71 %) EM (EN+) m/z 421,07 (M+1). RMN de 1H (CDCl3,400 MHz):™10,03 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,38 (s, 2H) 7,26 (dd, 1H), 4,72 (cd, 1H), 1,41 (d, 6H).
(3-Isopropoxi-5-(1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3 -b]piridin-3-il) fenil)-metanamina
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (3000 mg, 0,04 mol) a una solución de 3-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-5-isopropoxi-benzaldehído (3500 mg, 0,0083 mol) en metanol (130 ml, 3,3 mol) y se agitó durante una noche. La CL-EM demostró la formación principal de la oxima deseada (1,88 min, EN+/ 436,20). Se separaron los 20 disolventes por evaporación y se trataron con DCM y NaHCO3 sat., se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc al 0-100 %, dando el producto en forma de un sólido de color blanco (3,5 g, 96 %). Se calentó este material y cinc (1 g, 0,02 mol) en ácido acético (50 ml, 0,9 mol) a 100 ºC durante una noche. La CL-EM demostró la finalización de la reacción (1,33 min, EN+/ 422,14). Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se separaron los sólidos por filtración. Se concentró y luego se trató con EtOAc y Na2CO3
25 saturado. Se secó sobre MgSO4 y se concentró. No se realizaron más purificaciones. EM (EN+) m/z 422,14 (M+1). RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz):™ 8,38 (dd, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,03 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,14 (dd, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,30 (a, 2H), 1,28 (d, 6H)
99.1 1-(3,4-Difluorobencil)-N-(3-isopropoxi-5-(1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-2-oxo-1,230 dihidropiridin-3-carboxamida
Se agitó una solución de [A] 3-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-isopropoxi-bencilamina (1,7 g, 0,0040 mol), [B] ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (1,1 g, 0,0040 mol), N,N35 diisopropiletilamina (4 ml, 0,02 mol) y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (2,3 g, 0,0060 mol) en N,N-dimetilformamida (20 ul, 0,0002 mol) durante 1 hora. La CL-EM demostró la finalización de la reacción (2,03 min, EN+/ 669,19). Se trató con agua y EtOAc, y se secó sobre MgSO4, se concentró y se
purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc al 0-100 %, dando el producto deseado en forma de un sólido rosado (1,65 g, 61 %); EM (EN+) m/z 669,19 (M+1); RMN de 1H de (CDCl3,400 MHz):™ 8,60 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62-7,52 (m, 4H), 7,28 (s, 2H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,49 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,63 (m, 1H), 1,37 (d, 6H).
99.2 1-(3,4-Difluorobencil)-N-(3-isopropoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3carboxamida
10 Se calentó una mezcla de [A] 3-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-isopropoxi-bencilamida de ácido 1(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (60 mg, 0,00009 mol) y carbonato potásico (60 mg, 0,0004 mol) en pentanol (10 ml, 0,2 mol) a reflujo durante 30 min y, mediante CL-EM, se demostró la eliminación completa de PhSO2. Se separaron los disolventes por evaporación y se trataron con DCM y cloruro de amonio sat. Se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificaron sobre HPLC de Gilson, dando el producto deseado en
15 forma de una sal TFA (10 mg, 60 %); EM (EN+) m/z 529,30 (M+1); RMN de 1H de (CDCl3,400 MHz):™ 13,20 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,107,02 (m, 3H), 6,98-6-92 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,61 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 1,30 (d, 6H).
20 Ejemplo 100
100.1 1-(3,4-Difluorobencil)-N-(3-hidroxi-5-(1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-2-oxo-1,225 dihidropiridin-3-carboxamida
Se agitó una mezcla de [A] 3-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-isopropoxi-bencilamida de ácido 1(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (500 mg, 0,0007 mol; ) y tricloruro de aluminio (500 mg,
30 0,004 mol) en cloruro de metileno (50 ml, 0,8 mol) a temperatura ambiente durante 1 hora. La CL-EM demostró la formación del producto deseado (1,73 min, EN+/ 627,09). Se trató con cloruro de amonio saturado y DCM. Se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc al 0-100 % en hexano, dando el producto deseado (120 mg, 20 %) EM (EN+) m/z 627,09 (M+1).
100.2 1-(3,4-Difluorobencil)-N-(3-hidroxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3carboxamida
5 Se calentó una mezcla de 1-(3,4-difluorobencil)-N-(3-hidroxi-5-(1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (120 mg, 0,00019 mol) y carbonato potásico (100 mg, 0,001 mol) en metanol (15 ml, 0,37 mol) a reflujo durante 30 min. La CL-EM demostró la finalización de la reacción (EN+ 487,2). Se separaron los disolventes por evaporación y se purificaron en HPLC de Gilson, dando el producto en forma de una sal TFA (45 mg, 48 %) EM (EN+) m/z 487,2 (M+1). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz):™ 8,82 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,42
10 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,22-7,12 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (t, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,61 (s, 2H)
100.3 1-(3,4-Difluorobencil)-2-oxo-N-(3-(2-(morfolin-1-il)etoxi)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-1,2-dihidropiridin3-carboxamida
Se calentó una mezcla de 1-(3,4-difluorobencil)-N-(3-hidroxi-5-(1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-2
oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (70 mg, 0,0001 mol), 4-(2-cloroetil)morfolina (30 mg, 0,0001 mol), y carbonato
potásico (100 mg, 0,001 mol) en acetonitrilo (19 ml, 0,37 mol) N,N-dimetilformamida (3 ml, 0,04 mol) hasta 80 ºC 20 durante una noche. La CL-EM demostró la finalización de la reacción (1,50 min, EN+/ 739,97). Entonces, se añadió
etanol (10 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h y CL-EM demostró la finalización de la reacción (1,11 min, EN+/
600,08). Se separaron los disolventes por evaporación y se trataron con EtOAc y agua. Se secaron sobre MgSO4 y
se concentraron. Se purificaron en HPLC de Gilson, dando el producto deseado en forma de una sal bis-TFA (25 mg,
40 %) EM (EN+) m/z 600,08 (M+1). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz):™ 8,40 (dt, 2H), 8,20 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,67 25 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17-7,05 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 6,51 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,96 (a, 2H),
3,73 (a, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,50 (a, 2H)
100.4 1-(3,4-Difluorobencil)-N-(3-(2-(dimetilamin)etoxi)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina3-carboxamida
EM (EN+) m/z 487,2 (M+1). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz):™ 8,40 (dd, 1H), 8,25-8,22 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,63 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 2,94 (s, 6H)
35 Ejemplo 101
101.1 2-(3-((1-(3,4-Difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)metil)-5-(1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il) fenoxi)acetato terc-butílico
Se calentó una mezcla de 1-(3,4-difluorobencil)-N-(3-hidroxi-5-(1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-2
oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (155 mg, 0,000247 mol) y carbonato potásico (200 mg, 0,001 mol) en 10 acetonitrilo (10 ml, 0,2 mol) y N,N-dimetilformamida (5 ml, 0,06 mol) hasta 80 ºC durante una noche y, mediante CL-
EM, se demostró la finalización de la reacción (2,03 min, EN+/ 741,51). Se enfrió a temperatura ambiente y se trató
con Et2O y agua. Se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc al
0-100 % en hexano, dando el producto deseado (180 mg, 98 %) EM (EN+) m/z 741,51 (M+1); 1H RMN
de(CDCl3,400 MHz) : ™10,05 (t, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,13 (dd, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,78 (s, 15 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,12-7,00 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,36 (t, 1H),
5,07 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
101.2 Ácido 2-(3-((1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)metil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
il)fenoxi)acético
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido [3-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-({[1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-acético (20 mg, 0,00003 mol) y ácido trifluoroacético (20 mg, 0,0001 mol) en cloruro de metileno (8 ml, 0,1 mol) durante una noche. La CL-EM demostró solamente la formación de SO2 desf. y producto saponificado C (1,24 min, EN+/ 545,64). Se separaron los
5 disolventes por evaporación, se disolvieron en DMSO y agua, y se purificaron en HPLC de Gilson, dando el producto deseado (6 mg, 40 %) EM (EN+) m/z 545,64 (M+1). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 88,41 (dd, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,24 (dd, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,55 (d, 2H).
10 101.3 Ácido 2-(3-((1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)metil)-5-(1-(fenil-sulfonilo)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il) fenoxi)acético
Se agitó una solución de [A] éster terc-butílico de ácido [3-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-({[1-(3,4
15 difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-acético (150 mg, 0,00020 mol) en ácido trifluoroacético (2 ml, 0,02 mol) y cloruro de metileno (2 ml, 0,03 mol) a temperatura ambiente durante una noche. La CL-EM demostró la finalización de la reacción (1,75 min, EN+/ 685,36). Se separaron por evaporación los disolventes. No se realizaron más purificaciones. EM (EN+) m/z 685,36 (M+1).
20 101.4 N-(3-(2-amino-2-oxoetoxi)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina3-carboxamida
Se agitó una mezcla de ácido 2-(3-((1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)metil)-5-(1
25 (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenoxi)acético (50 mg, 0,00007 mol), cloruro de amonio (20 mg, 0,0004 mol) y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)piridin (0,06 g, 0,0001 mol) en N,Ndimetilformamida (5 ml, 0,06 mol) N,N-diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,0004 mol) durante una noche y, mediante CL-EM, se demostró la formación completa de la amida (1,71 min, EN+/ 684,37). Se trató con EtOAc y agua. Se secó sobre MgSO4 y se concentró. Luego se disolvió el residuo en metanol (10 ml, 0,2 mol), se añadió carbonato potásico
30 (50 mg, 0,0004 mol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La CL-EM demostró la formación del producto de PhSO2 des. C (1,24 min, EN+/ 544,53). Se separaron los disolventes por evaporación, se disolvieron en DMSO y agua, y se purificaron en HPLC de Gilson, dando el producto deseado (15 mg, 40 %) EM (EN+) m/z 544,53 4 (M+1). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) : ∀ 8,41 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,60 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,49 (s, 2H).
35 101.5 1-(3,4-Difluorobencil)-N-(3-(2-(dimetilamin)-2-oxoetoxi)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida
5 EM (EN+) m/z 544,53 4 (M+1). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): ∀ 852 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,14-7,04 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,49 (t, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 102 10
102.1 1-Bencenosulfonil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
15 Se disolvió 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (7,07 g, 0,0598 mol) en tetrahidrofurano (100 ml, 1 mol) y se añadió Nbromosuccinimida (12 g, 0,066 mol). Se dejó la reacción en agitación a T.A o/n. La CL-EM demostró la aparición del producto a 0,84 con 198,92 y una impureza sin identificar a 1,73. Se trató la reacción por dilución con cloruro de metileno y lavando 1 vez con bicarbonato sódico saturado y 1 vez con salmuera antes de secar con sulfato de magnesio y concentrar. Se disolvió aproximadamente la mitad del producto en bruto en acetato de etilo y se añadió
20 sílice para la carga de sólido sobre una columna de 120 g para la purificación mediante CombiFlash. Se usó un gradiente de hexanos al 0-100 % y acetato de etilo. Tras la purificación quedó parte de la impureza, pero se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 197,03.
Se disolvió 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,37 g, 0,0222 mol) en tetrahidrofurano (100 ml, 1 mol) y se enfrió la
25 reacción hasta 0 grados. A continuación, se añadió hidruro sódico, 60 % en aceite mineral (60: 40, hidruro sódico:aceite mineral, 2,2 g) en dos porciones y se agitó la reacción durante 5-10 minutos antes de añadir cloruro de bencenosulfonilo (3,4 ml, 0,027 mol). Después, se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente o/n. La CL-EM demostró la formación del producto a 1,78 con 338,89. Se trató la reacción por dilución con cloruro de metileno, luego se lavó 1 vez con bicarbonato saturado, 1 vez con ácido cítrico al 5 %, y 1 vez con salmuera, después se secó
30 con sulfato de magnesio y se concentró, dando el producto en bruto que se extrajo directamente en la siguiente etapa. EM (EN+) m/e = 338,89.
Se disolvieron 3-bromo-1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (300 mg, 0,0009 mol), bis(pinacolato)diboro (0,678 g, 0,00267 mol; Aldrich), Acetato de potasio (0,52 g, 0,0053 mol; Aldrich) y complejo de [1,1’-bis 35 (difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,085 g, 0,00010 mol; Strem) en N,Ndimetilformamida (8,5 ml, 0,11 mol; Acros). Se calentó la reacción en un tubo cerrado herméticamente a 80 ºC, tras 2 horas, la CL-EM mostró la conversión completa en un nuevo pico coincidente con el producto (2,03 con 384,92). Se concentró la reacción y luego se extrajo en DCM, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se purificó la solución de DCM por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como
40 eluyente, generándose el producto. EM (EN+) m/e = 384,92.
Ejemplo 103
5 103.1 3-(4-Amino-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió 5-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1 g, 0,009 mol) en formamida (10 ml, 0,3 mol) y se calentó a 180 grados durante una noche. Después de la refrigeración se formó un precipitado que se filtró y lavó varias veces con 10 éter y brevemente con acetona. Es algo soluble en acetona. Se extrajo entonces el sólido en bruto para la siguiente etapa. EM (EN+) m/e = 136,05.
Se disolvió 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidina (1 g, 0,007 mol), el producto en bruto de la última etapa, en N,Ndimetilformamida (25 ml, 0,32 mol) (solo parcialmente soluble) y se añadió N-yodosuccinimida (1,8 g, 0,0081 mol). 15 Se calentó la reacción a 50 grados durante 4 horas. La CL-EM demostró la aparición del producto, pero pareció quedar una gran cantidad del material de partida, por lo que se añadieron otros 0,5 equivalentes de NIS y se calentó la reacción durante otra hora. Siguió quedando material de partida, pero aún así se trató la reacción. Primero se concentró la reacción y luego se aisló una pequeña parte, en primer lugar, disolviendo en acetato de etilo y lavando con bicarbonato saturado. La mayor parte del producto no pasó a ninguna solución. Tras un tratamiento con
20 ultrasonidos, el compuesto pasó al bicarbonato saturado y después se extrajo con acetato de etilo. La concentración dio el producto en bruto que se llevó directamente a la siguiente etapa. EM (EN+) m/e = 261,93
Se disolvió 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (0,08 g, 0,0003 mol) en 1,4-dioxano (2 ml, 0,02 mol), y luego se añadieron N,N-dimetilformamida (1 ml, 0,01 mol). ácido 3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-325 carbonil]-amino}-metil)-borónico (Esquema x) (0,2 g, 0,0006 mol), complejo de [1,1’-bis (difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,05 g, 0,00006 mol) y fosfato de potasio (0,2 g, 0,0009 mol) y se sometió la reacción a microondas a 180 durante 10 min. La purificación se realizó mediante la inyección directa de la reacción en el sistema Gilson, y la concentración de las fracciones puras dio el producto. EM (EN+) m/e = 488,14. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 4,58 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,22 (s, 2H), 6,60 (t, 1H, J = 8 30 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 10,05
(t. 1H, J = 6 Hz), 12,55 (s, 1H).
Ejemplo 104 104.1 [7-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
Se añadieron 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-amina (Chembridge) (0,0938 g, 0,000415 mol), ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,100 g, 0,000377 mol), hexafluorofosfato de N,N,N’,N’tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,16 g, 0,00041 mol), N,N-diisopropiletilamina (0,2 g, 0,002 mol) y cloruro de metileno (3: 6 ml, 0,056 mol) a un matraz de 50 ml y se agitó durante 2 a 3 horas. La CL-EM demostró la formación del producto a 2,04. Se trató la reacción diluyendo con cloruro de metileno y lavando 1 vez con ácido cítrico al 5 %, 1 vez con bicarbonato saturado y 1 vez con salmuera antes de secar y concentrar, dando el material en bruto. Luego se extrajo el producto en bruto en diclorometano y se purificó por CombiFlash usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo al 0-100 por ciento, dando el producto puro (0,150 g 84 %). EM (EN+) m/e = 472,83.
En un vial, se disolvieron (7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico (0,074 g, 0,16 mmol), 1-bencenosulfonil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (50 mg, 0,1 mmol) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (17 mg, 0,021 mmol; Strem) en 1,4-dioxano (2,21 ml, 28,4 mmol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (0,55 ml). Se purgó la reacción con Ar y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 100 ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. La reacción demostró la conversión total en el producto a 2,16 con la masa correcta 651,03. Se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó 1 vez con ácido cítrico al 5 %, 1 vez con bicarbonato saturado y 1 vez con salmuera antes de secar con sulfato de magnesio y concentrar, dando el material en bruto. A continuación, se disolvió el material en bruto en cloruro de metileno y se purificó por CombiFlash usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo al 0-100 %, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 651,03.
Se disolvió [7-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-amida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,063 g, 0,000097 mol) en 0,5 M de metóxido sódico en metanol (3 ml) y cloruro de metileno (3 g, 0,04 mol), y se calentó a 75 ºC durante 1 hora. La CL-EM demostró la desaparición del material de partida y la aparición del producto. Se concentró la reacción y se disolvió en DMSO y metanol 1:1 para la purificación mediante HPLC preparativa de Gilson. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 511,37; (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 1,84 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 5,22 (d, 2H, 5 Hz), 5,25 (m, 1H), 6,62 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,52 (m, 'H), 7,60 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (m, 2H), 8,46 (m, 1H), 10,10 (d. 1H, J = 8 Hz), 12,55 (s, 1H).
104.2 [7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-naftalen-1-il]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
Se disolvió ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,17 g, 0,00063 mol) en cloruro de metileno (10 ml, 0,2 mol) y N,N-diisopropiletilamina (500 ul, 0,003 mol), y se añadió hexafluorofosfato de N,N,N’,N’tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,31 g, 0,00082 mol). Se dejó la reacción en agitación hasta que la solución se volvió casi transparente, y luego se añadió 8-amino-naftalen-2-ol (0,100 g, 0,000628 mol). Tras agitar, se formó el producto a 1,75 407,03. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno y se lavó una vez con ácido cítrico, luego se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio y se concentró. A continuación, se purificó el producto en bruto por dilución con cloruro de metileno, y luego se purificó mediante CombiFlash usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo al 0-100 %. EM (EN+) m/e = 407,03.
Se disolvió (7-hidroxi-naftalen-1-il)-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,085 g, 0,00021 mol) en cloruro de metileno (10 ml, 0,2 mol), y se añadieron piridina (30 ul, 0,0004 mol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (42 ul, 0,00025 mol). Después de una hora, la reacción no se había completado, por lo que se añadieron 2 equiv. de anhídrido trifluorometanosulfónico y 4 equiv. de piridina, y para proseguir luego la reacción hasta su finalización con la aparición del producto a 2,21 539,08. Se concentró la reacción y se diluyó en cloruro de metileno para la purificación mediante CombiFlash usando a gradiente de hexanos/acetato de etilo al 0-100 %, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 539,08.
En un vial, se disolvieron 8-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonil]-amino}-naftalen-2-iléster del ácido trifluorometanosulfónico (0,092 g, 0,17 mmol) y 1-bencenosulfonil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridina (60 mg, 0,2 mmol) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (17 mg, 0,021 mmol; Strem) en 1,4-dioxano (2,20 ml, 28,2 mmol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (0,55 ml). Se purgó la reacción con Ar y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 100 ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. La CL-EM demostró la formación del producto a 2,31 con la masa correcta de 647,30. Se trató la reacción disolviendo en cloruro de metileno, luego lavando 1 vez con ácido cítrico, 1 vez con bicarbonato saturado y 1 vez con salmuera antes de secar con sulfato de magnesio y concentrando, dando el producto en bruto. Se disolvió el producto en bruto en cloruro de metileno y se purificó por CombiFlash usando a gradiente de hexanos/acetato de etilo al 0-100 %. EM (EN+) m/e = 647,30.
Se disolvió [7-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-naftalen-1-il]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,035 g, 0,000054 mol) en cloruro de metileno (2 g, 0,02 mol) y 0,5 M de metóxido sódico en metanol (2 ml), luego se calentó a 80 grados durante 1 hora. La CL-EM demostró la aparición del producto a 1,64 con 506,91. Se concentró el producto en bruto y se disolvió en una mezcla de metanol y DMSO, luego se inyectó directamente en el sistema Gilson para su purificación. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron, dando el producto. EM (EN+) m/e = 506,91; (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 5,43 (s, 2H), 6,76 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,36-7,6 (m, 3H), 8,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,35 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,10 (s. 1H), 12,63 (s, 1H).
104.3 [5-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indazol-3-il]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxílico
Se añadieron ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,150 g, 0,000566 mol), hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,24 g, 0,00062 mol), N,Ndiisopropiletilamina (500 ul, 0,003 mol) y N,N-dimetilformamida (6,6 ml, 0,085 mol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml y se agitó durante 10 a 15 minutos, y después se añadió 5-bromo-1H-indazol-3-ilamina (JW phar mlab) (0,12 g, 0,00056 mol). La CL-EM demostró la formación del producto a 1,77 con 458,80. Se inyectó directamente el producto en bruto en el sistema Gilson para su purificación, dando 135 mg de producto puro. EM (EN+) m/e = 458,80.
Se disolvió (5-bromo-1H-indazol-3-il)-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,135 g, 0,000294 mol) en tetrahidrofurano (10 ml, 0,1 mol) y se enfrió hasta 0 ºC, luego se añadió hidruro sódico, 60 % en aceite mineral (hidruro sódico:aceite mineral 60:40, 29 mg). Se dejó la reacción en agitación durante un par de minutos, y luego se añadió cloruro de [#-(trimetilsilil)etoxi]metilo (57 ul, 0,00032 mol). Después de 2 horas, la CL-EM mostró la finalización de la reacción a 2,40 con 589,07. Se trató la reacción por dilución con cloruro de metileno, y luego lavando 1 vez con bicarbonato saturado, 1 vez con ácido cítrico al 5 % y 1 vez con salmuera. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio y luego se concentró. Se disolvió el material concentrado en cloruro de metileno y luego se purificó mediante CombiFlash usando a gradiente de hexanos/acetato de etilo al 0-100 %, dando 123 mg de producto puro. EM (EN+) m/e = 589,07.
[5-(1-Bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-amida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
En un vial, se disolvieron [5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-amida de ácido 1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,123 g, 0,209 mmol) y 1-bencenosulfonil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (88 mg, 0,23 mmol) y complejo de [1,1’bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (21 mg, 0,025 mmol; Strem) en 1,4-dioxano (2,69 ml, 34,4 mmol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (0,67 ml). Se purgó la reacción con Ar y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 100 ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. La CL-EM demostró la formación del producto a 2,41 con la masa correcta de 767,28. Se trató la reacción disolviendo en cloruro de metileno, luego lavando 1 vez con ácido cítrico, 1 vez con bicarbonato saturado y 1 vez con salmuera antes de secar con sulfato de magnesio y concentrar, dando el producto en bruto. Luego se purificó el producto en bruto mediante CombiFlash con un gradiente de hexano al 0-100 %, dando 66 mg de producto puro. EM (EN+) m/e = 767,28.
[5-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió [5-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,066 g, 0,000086 mol) en cloruro de metileno (4 ml, 0,06 mol) y 0,5 M de metóxido sódico en metanol (4 ml). Se calentó la reacción a 80 ºC durante 1 hora y, mediante CL-EM, se demostró la formación del producto a 1,81 con 627,21. Se concentró el material en bruto y se disolvió en una mezcla de metanol y DMSO, y se inyectó en el sistema Gilson para su purificación. EM (EN+) m/e = 627,21.
Se disolvió [5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-amida de ácido 1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (40 mg, 0,00006 mol) en etanol (3 ml, 0,05 mol), y se añadió cloruro de hidrógeno (1 ml, 0,03 mol). Se calentó la reacción a 100 ºC durante 1,5 horas. Se formó un precipitado que se analizó mediante CL-EM. El precipitado contenía producto y, por tanto, se filtró y se tomó una RMN que indicó que el precipitado era el producto puro. EM (EN+) m/e = 496,56; (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 5,33 (s, 2H), 6,72 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,41-7,58 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,32-8,45 (m, 4H), 8,60 (m, 1H), 12,10 (s. 1H), 12,35 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 105
105.1 3-(3-Oxo-2, 3-dihidro-[1,2,4]triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió 5-bromo-2-cloro-piridina (3,5 g, 0,018 mol) en hidrazina (20 ml) y se calentó a 100 grados durante 6 horas. Después se diluyó la reacción con agua y se extrajo con éter 2 veces. A continuación, se secó la capa acuosa para retirar la hidrazina y se volvió a echar en agua. Se volvió básico el pH mediante la adición de KOH sólido y luego se extrajo 2 veces con éter. A continuación, se combinaron las capas de éter, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron, dando 2,25 gramos del producto que se llevó directamente a la siguiente etapa. EM (EN+) m/e = 189,01.
Se puso (5-bromo-piridin-2-il)-hidrazina (2,25 g, 0,021 mol) en un tubo cerrado herméticamente con urea y se calentó durante 2 h a 170. Se disolvió el producto en bruto en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de TFA al 5-40 % a agua/TFA al 0,1 % a acetonitrilo al 0,1 %. EM (EN+) m/e = 213,88.
Se disolvió ácido 3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-borónico (0,150 g, 0,000377 mol) en dioxano y se añadieron 6-bromo-2H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3-ona (54 mg, 0,00025 mol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,03 g, 0,00002 mol) y 2 M de carbonato sódico en agua (0,4 ml). Luego se colocó la reacción sobre un lecho de argón y se tapó. Se calentó la reacción a 100 grados durante 4-5 horas. La CL-EM demostró la aparición del producto, aproximadamente en el mismo tiempo de retención que el ácido borónico. Para hacer que la reacción finalizara, se añadió más bromuro y se agitó la reacción o/n. Siguió quedando parte del ácido borónico, pero de todos modos se intentó realizar la purificación. Se hizo la purificación mediante inyección directa sobre el sistema de HPLC preparativa de Gilson usando un gradiente de 30-90 durante 14 minutos. Se observó la separación y se combinaron varias fracciones limpias y se secaron, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 488,07. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,54 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,88 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 10,04 (t, 1H, J = 6 Hz).
105.2 3-Imidazo[1,2-a]piridin-6-il-bencilamida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió ácido 3-({[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-metil)-borónico (Esquema X) (0,0758 g, 0,000190 mol) en dioxano y se añadieron 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina (25 mg, 0,00013 mol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,01 g, 0,00001 mol) y 2 M de carbonato sódico en agua (0,2 ml). Luego se colocó la reacción sobre un lecho de argón y se tapó. Se calentó la reacción a 100 grados durante 4-5 horas. La CL-EM mostró la aparición del producto a 1,22 con la masa correcta de 471,08. La purificación se hizo mediante inyección directa en el sistema de HPLC preparativa de Gilson usando un gradiente de 10-90 durante 14 minutos. Se observó la separación y se combinaron varias fracciones limpias y se secaron, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 471,08; RMN de 1H (400 MHz DMSO-d6) ∀ ppm 4,63 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,22 (s, 2H), 6,60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,54 (t 1H, J = 8 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,3-8,15 (m, 4H), 8,4 (dd. 1H), 9,24 (s, 1H), 10,09 (t 1H, J = 7 Hz).
Ejemplo 106
Ácido (R)-3-(1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)-3-(tiofen-2-il)propanoico
En un matraz de fondo redondo, se añadieron ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,400 g, 0,00151 mol), hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,573 g, 0,00151 mol), cloruro de metileno (14 ml, 0,23 mol) y N,N-diisopropiletilamina (1310 ul, 0,00754 mol). Se agitó la reacción hasta que se disolvió todo el contenido y se completó la preactivación. Se añadió ácido (R)-3-amino-3tiofen-2-il-propiónico (0,28 g, 0,0016 mol) y se dejó la reacción en agitación durante 1-2 horas, luego se tomó una CL-EM que mostró producto a 1,47. Se trató la reacción lavando con ácido cítrico y salmuera, y luego secando con sulfato de magnesio. La reacción concentrada en bruto se tomó directamente para la siguiente etapa. EM (EN+) m/e
= 419,08.
Éster metílico del propiónico
ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-tiofen-2-il-
Se
disolvió ácido (R)-3-(1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)-3-(tiofen-2-il)propanoico
(0,631 g, 0,00151 mol) en metanol (10 ml, 0,2 mol) y se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, se añadió cloruro de tionilo (600 ul, 0,008 mol) y se dejó calentar la reacción hasta o/n. La CL-EM demostró la formación del producto a 1,63 con 432,97. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, luego se lavó 1 vez con bicarbonato sódico y 1 vez con salmuera antes de secar y concentrar. Después, se concentró la reacción y se disolvió en cloruro de metileno para la purificación mediante CombiFlash usando a gradiente de hexanos/acetato de etilo al 0-100 %. EM (EN+) m/e = 432,97.
Éster metílico del ácido (R)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]amino}-propiónico
Se disolvió éster metílico del ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-tiofen2-il-propiónico (0,420 g, 0,000971 mol) en N,N-dimetilformamida (20 ml, 0,2 mol), y se añadió N-bromosuccinimida (0,19 g, 0,0011 mol). Se dejó la reacción en agitación o/n y, mediante CL-EM, se demostró la formación del producto a 1,87 con 510,95. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno y se lavó 1 vez con bicarbonato saturado, 1 vez con ácido cítrico al 5 % y 1 vez con salmuera. A continuación, se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio y se concentró, dando el material en bruto. Se disolvió el producto en bruto en cloruro de metileno y se purificó por CombiFlash con hexanos/acetato de etilo al 0-100 %, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 510,95.
Éster metílico del ácido (R)-3-[5-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-3-{[1-(3,4-difluorobencil)2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-propiónico
En un vial, se disolvieron éster metílico del ácido (R)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidro-piridina-3-carbonil]-amino}-propiónico (0,080 g, 0,16 mmol), 1-bencenosulfonil-3-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50 mg, 0,1 mmol) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfin) ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (17 mg, 0,021 mmol; Strem) en 1,4-dioxano (2,21 ml, 28,4 mmol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (0,55 ml). Se purgó la reacción con argón y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 100 ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. La CL-EM demostró la formación del producto a 1,97 con la masa correcta de 689,16. Se trató la reacción disolviendo en cloruro de metileno, y luego lavando 1 vez con ácido cítrico, 1 vez con bicarbonato saturado y 1 vez con salmuera antes de secar con sulfato de magnesio y concentrar, dando el producto en bruto. Se disolvió el producto en bruto en diclorometano y se purificó mediante CombiFlash usando un gradiente de hexanos/EA al 0-100 %, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 689,16.
Ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)tiofen-2-il]-propiónico
Se disolvió éster metílico del ácido (R)-3-[5-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-3-{[1-(3,4difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-propiónico (0,050 g, 0,000072 mol) en 0,5 M de metóxido sódico en metanol (3 ml) y cloruro de metileno (3 g, 0,04 mol). Se calentó la reacción a 75 ºC durante 1 hora. La CL-EM demostró la desaparición del material de partida y la aparición del producto a 1,25 con 535,55. Se observaron algo de éster metílico y ácido, pero en el momento que se realizó la inyección en el sistema Gilson, solamente había ácido. Se concentró la reacción y se disolvió en DMSO y metanol 1:1 para la purificación mediante HPLC preparativa de Gilson. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron. EM (EN+) m/e = 535,55; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 2,98 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,22 (s, 2H, ), 5,66 (m, 1H), 6,66 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,4 (dd. 1H), 10,27 (d, 1H).
{(R)-2-Dimetilcarbamoil-1-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-etil}-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-[5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-propiónico (0,026 g, 0,000049 mol) en N,N-dimetilformamida (2 ml, 0,03 mol) y 2,0 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (0,243 ml), luego se añadió hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7azabenzotriazol-1-il)uronio (0,024 g, 0,000063 mol). Se dejó la reacción en agitación durante 2 horas y, mediante CL-EM, se demostró la desaparición del material de partida y la aparición del producto a 1,28 con 562,10. Se purificó la reacción mediante HPLC preparativa de Gilson y se concentraron las fracciones puras. EM (EN+) m/e = 562,10; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 2,79 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,06 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 5 Hz), 5,7 (m, 1H), 6,60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,54 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,79 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,4 (dd. 1H), 10,29 (d, 1H).
{(R)-2-metilcarbamoil-1-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-etil}-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-[5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-propiónico (0,026 g, 0,000049 mol) en N,N-dimetilformamida (2 ml, 0,03 mol) y se añadieron 2,0 M de metilamina en tetrahidrofurano (0,2432 ml) y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7azabenzotriazol-1-il)uronio (0,024 g, 0,000063 mol). Se comprobó la reacción tras 2 horas y se observó que había producto y material de partida. Se prosiguió la reacción mediante la adición adicional de metilamina y HATU, pero la reacción no pudo proseguir tras haberse completado en un 60-70 por ciento. Por lo tanto, se trató la reacción mediante la concentración y la posterior disolución en cloruro de metileno y lavando 1 vez con bicarbonato saturado, y 1 vez con salmuera antes de secar con sulfato de magnesio y concentrar. El producto en bruto mostró muy poco material de partida tras el tratamiento, siendo el ácido más probablemente retirado mediante el lavado con bicarbonato. Se disolvió el producto en bruto en DMSO y se inyectó sobre el sistema de Gilson para la purificación por HPLC, dando el producto puro a 1,20 con 548,54. EM (EN+) m/e = 548,54; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 2,55 (s, 3H), 2,78 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,22 (m, 2H), 6,66 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,4 (dd. 1H), 10,25 (d, 1H), 11,97 (s, 1H).
{(R)-2-Carbamoil-1-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-etil}-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-[5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-propiónico (0,026 g, 0,000049 mol) en N,N-dimetilformamida (2 g, 0,03 mol) y se añadieron cloruro de amonio (0,0065 g, 0,00012 mol), N,N-diisopropiletilamina (42,4 ul, 0,000243 mol) y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,024 g, 0,000063 mol). Después de 2 horas, se observó que la reacción se había completado mediante CL-EM a 1,17 con 534,06. Se inyectó la reacción en bruto directamente en el sistema Gilson para su purificación, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 534,06; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 2,78 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,22 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 6,66 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,38-7,49 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,4 (dd. 1H), 10,22 (d, 1H), 11,95 (s, 1H)
{(R)-2-Etilcarbamoil-1-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-etil}-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-[5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-propiónico (0,040 g, 0,000075 mol) en N,N-dimetilformamida (3 ml, 0,04 mol), y se añadió etilamina (7 mg, 0,0001 mol) y luego hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,037 g, 0,000097 mol). Se dejó la reacción en agitación durante 2 horas y, mediante CL-EM, se demostró la desaparición del material de partida y la aparición del producto a 1,28 con 562,10. Se purificó la reacción mediante HPLC preparativa de Gilson y se concentraron las fracciones puras. EM (EN+) m/e = 562,10; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,76 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 6,66 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,4 (dd. 1H), 10,22 (d, 1H), 11,95 (s, 1H).
{(R)-2-propilcarbamoil-1-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-etil}-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-[5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-propiónico (0,040 g, 0,000075 mol) en N,N-dimetilformamida (3 ml, 0,04 mol), y se añadió 1propanamina (9 mg, 0,0001 mol) y luego hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,037 g, 0,000097 mol). Se dejó la reacción en agitación durante 2 horas y, mediante CL-EM, se demostró la desaparición del material de partida y la aparición del producto a 1,28 con 575,98. EM (EN+) m/e = 575,98; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 0,72 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,31 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,76 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 6,66 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,4 (dd. 1H), 10,22 (d, 1H), 11,95 (s, 1H).
{(R)-2-Ciclopropilcarbamoil-1-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-etil}-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-[5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-propiónico (0,040 g, 0,000075 mol) en N,N-dimetilformamida (3 ml, 0,04 mol), y se añadió ciclopropilamina (20 ul, 0,0004 mol) y luego hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,037 g, 0,000097 mol). Se dejó la reacción en agitación durante 2 horas y, mediante CL-EM, se demostró la desaparición del material de partida y la aparición del producto a 1,28 con 573,87 Se purificó la reacción mediante HPLC preparativa de Gilson y se concentraron las fracciones puras. EM (EN+) m/e = 573,87; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 0,28 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 6,60 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,4 (dd. 1H), 10,22 (d, 1H), 11,95 (s, 1H).
{(R)-2-(2-Metoxi-etilcarbamoil)-1-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-etil}-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió ácido (R)-3-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-3-[5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-propiónico (0,040 g, 0,000075 mol) en N,N-dimetilformamida (3 ml, 0,04 mol) y se añadió 2metoxietilamina (30 ul, 0,0004 mol) y luego hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,037 g, 0,000097 mol). Se dejó la reacción en agitación durante 2 horas y, mediante CL-EM, se demostró la desaparición del material de partida y la aparición del producto a 1,28 con 592,07. Se purificó la reacción mediante HPLC preparativa de Gilson y se concentraron las fracciones puras. EM (EN+) m/e = 592,07; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 2,80 (m, 2H), 3,17 (m, 5H), 3,25 (t, 2H, J = 7 Hz), 5,22 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 6,60 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,4 (dd. 1H), 10,22 (d, 1H), 11,95 (s, 1H).
Ácido {[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-tiofen-2-il-acético
Se disolvió ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,23 g, 0,00088 mol) en N,Ndimetilformamida (9 ml, 0,1 mol), y se añadieron N,N-diisopropiletilamina (800 ul, 0,004 mol) y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,37 g, 0,00097 mol). Después de 5 minutos de preactivación, se añadió ácido amino-tiofen-2-il-acético (0,266 g, 0,00169 mol). El tratamiento consistió en el aclarado con ácido cítrico al 5 % y luego con salmuera tras disolver el producto en bruto en acetato de etilo. Después se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio y se concentró. El material en bruto se llevó directamente a la siguiente etapa. EM (EN+) m/e = 404,81.
Éster metílico del ácido {[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-tiofen-2-il-acético
Se disolvió ácido {[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-tiofen-2-il-acético (0,360 g, 0,000890 mol) en metanol (10 ml, 0,2 mol) y luego se enfrió hasta 0 ºC, se añadió cloruro de tionilo (325 ul, 0,00445 mol) y se dejó la reacción en agitación o/n. Se concentró el producto en bruto, luego se disolvió en acetato de etilo y se lavó 1 vez con ácido cítrico, 1 vez con bicarbonato saturado y 1 vez con salmuera. A continuación, se secó el acetato de etilo con sulfato de magnesio y se concentró. Después se disolvió el producto en bruto en cloruro de metileno y se inyectó sobre el CombiFlash para su purificación. Se eluyó el compuesto en EA al casi 100 %, usando un gradiente de hexanos y acetato de etilo al 0-100 %. Se concentraron las fracciones puras, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 418,86.
Éster metílico del ácido (5-bromo-tiofen-2-il)-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}acético
Se disolvió éster metílico del ácido {[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-tiofen-2-ilacético (0,190 g, 0,000454 mol) en N,N-dimetilformamida (6 ml, 0,07 mol) y se añadió N-bromosuccinimida (0,089 g, 0,00050 mol). Se dejó la reacción en agitación a temperatura ambiente o/n. La CL-EM demostró la formación del producto a 1,89 con 498,45. Se concentró la reacción y se disolvió en acetato de etilo. A continuación, se lavó la reacción 1 vez con bicarbonato saturado y 1 vez con salmuera antes de secar con sulfato de magnesio y concentrar. Luego se disolvió el producto en bruto en cloruro de metileno y se inyectó en el CombiFlash y se eluyó usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo al 0-100 %. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron, dando el producto. EM (EN+) m/e = 498,45.
Ácido [5-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carbonil]-amino}-acético
En un vial, se disolvieron éster metílico del ácido (5-bromo-tiofen-2-il)-{[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-acético (0,173 g, 0,348 mmol) y [A] 1-bencenosulfonil-3-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (160 mg, 0,42 mmol) y complejo de [1,1’bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (45 mg, 0,056 mmol; Strem) en 1,4-dioxano (5,92 ml, 75,8 mmol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (1,5 ml). Se purgó la reacción con Ar y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 100 ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. La CL-EM demostró la formación del producto de ácido a 1,80 con la masa correcta de 660,93, se hidrolizó el éster metílico en las condiciones de reacción. Se trató la reacción disolviendo en cloruro de metileno, y luego lavando 1 vez con ácido cítrico y 1 vez con salmuera antes de secar con sulfato de magnesio y concentrar, dando el producto en bruto. Se disolvió el producto en bruto en diclorometano y se purificó mediante CombiFlash usando un gradiente de hexanos/EA al 0-100 %, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 660,93.
Ácido {[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]acético
Se disolvió éster metílico de ácido [5-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-{[1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-acético (0,085 g, 0,00012 mol) en cloruro de metileno (3 ml, 0,05 mol), luego se añadió 0,5 M de metóxido sódico en metanol (3 ml) y se calentó la reacción a 75 ºC durante 1 hora. La CL-EM demostró la desaparición del material de partida y la aparición del producto a 1,34 con 520,75 Se concentró la reacción y se disolvió en DMSO y metanol 1:1 para su purificación mediante HPLC preparativa de Gilson. EM (EN+) m/e = 520,75.
{Carbamoil-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-il]-metil}-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió ácido {[1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil]-amino}-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)tiofen-2-il]-acético (0,039 g, 0,000075 mol) en N,N-dimetilformamida (3 g, 0,04 mol), y se añadieron cloruro de amonio (0,010 g, 0,00019 mol), N,N-diisopropiletilamina (65,2 ul, 0,000374 mol), y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,037 g, 0,000097 mol). Después de 2 horas se observó que la reacción se había completado mediante CL-EM a 1,18 con 520,03. La reacción en bruto se inyectó directamente en el sistema Gilson para su purificación, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 520,03; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) ∀ ppm 5,22 (m, 2H), 5,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 4 Hz) 7,38-7,49 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 8,19-8,30 (m, 3H), 8,37 (dd. 1H), 10,53 (d, 1H), 11,95 (s, 1H)
Ejemplo 107
(4-Bromo-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se añadieron C-(4-bromo-tiofen-2-il)-metilamina (0,200 g, 0,00104 mol), ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico (0,251 g, 0,000946 mol), hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1il)uronio (0,40 g, 0,0010 mol), N,N-diisopropiletilamina (800 ul, 0,005 mol) y cloruro de metileno (9,1 ml, 0,14 mol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml y se agitó durante 2 a 3 horas. La CL-EM demostró la formación del producto a 1,78 con 438,92. El tratamiento consistió en la dilución con cloruro de metileno lavando 1 vez con ácido cítrico, 1 vez con bicarbonato saturado y 1 vez con salmuera antes de secar y concentrar, dando el material en bruto. Luego se purificó el producto en bruto mediante CombiFlash con un gradiente de hexanos/acetato de etilo al 0-100 %, dando el material puro. EM (EN+) m/e = 438,92.
[4-(1-Bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxílico
En un vial, se disolvieron 4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico ((0,0953 g, 0,217 mmol), 1-bencenosulfonil-3-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-diox-aborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (100 mg, 0,3 mmol) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (28 mg, 0,035 mmol; Strem) en 1,4-dioxano (3,69 ml, 47,3 mmol; Acros). A esto, se añadió 2,0 M de carbonato sódico en agua (0,92 ml). Se purgó la reacción con Ar y se cerró herméticamente. Se calentó la reacción a 100 ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. La CL-EM demostró la formación del producto a 1,80 con la masa correcta de 661,13. Se trató la reacción disolviendo en cloruro de metileno, luego lavando 1 vez con ácido cítrico, 1 vez con bicarbonato saturado y 1 vez con salmuera antes de secar con sulfato de magnesio y concentrar, dando el producto en bruto. Luego se purificó el producto en bruto mediante CombiFlash usando un gradiente de hex/EA al a 0-100 %, dando el producto puro. EM (EN+) m/e = 661,13.
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxílico
Se disolvió [4-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(3,4-difluoro-bencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,050 g, 0,000081 mol) en cloruro de metileno (3 ml, 0,05 mol), y luego se añadió 0,5 M de metóxido sódico en metanol (3 ml) y se calentó la reacción a 75 ºC durante 1 hora. La CL-EM demostró la desaparición del material de partida y la aparición del producto a 1,34 con 477,10. Se concentró la reacción y se disolvió en DMSO y metanol (1:1) para la purificación mediante HPLC preparativa de Gilson. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron. EM (EN+) m/e = 477,10; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 4,72 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,37-7,50 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 10,04 (t, 1H, J = 6 Hz).
Ejemplo 108
5 Se añadió el 2-(3-metoxialiliden)malonato de dimetilo (2,00 g, 10 mmol) a un matraz en 20 ml de i-BuOH. A la mezcla, se añadió 3,4-diflourobencilamina (1,43 g, 10 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 3 h y se controló mediante CL-EM. La solución de reacción se usó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
10 Ejemplo 109
Se añadió un disolvente mixto de metanol en agua (50 %) a la solución de reacción anterior. Se añadieron 1,1 equiv.
15 de NaOH 6,0 M y se calentó la mezcla a 60 ºC durante una noche. A esta mezcla, se añadieron 1,2 equiv. de HCl 4,0 M, y se recogió el precipitado y se lavó tres veces con agua. Se secó el sólido al vacío. Se obtuvieron 2,14 g del compuesto producto (rendimiento: 94,3 %). m/z 266 (M+H+).
Ejemplo 110 20
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml, dotado de una varilla magnética, con THF (10 ml) y (3bromofenil)metanamina (1,86 g, 10 mmol) y bicarbonato sódico (1,68 g, 20 mmol), se añadió el dicarbonato di-terc
25 butílico (2,4 g, 11 mmol) Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción y luego se eliminaron los disolventes a presión reducida, siendo el residuo lo suficientemente puro para la siguiente etapa sin purificación adicional (2,86 g, rendimiento: 100 %). m/z 286 (M+H+).
Ejemplo 111 30
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (588 mg, 2,0 mmol), reactante (286 mg, 1,0 mmol), carbonato potásico (276 mg,
35 2,0 mmol) y PdCl2(dppf)CH2Cl2 (25 mg, 0,03 mmol) a un matraz de reacción que se purgó en profundidad con N2. Se añadieron 10 ml de dioxano seco con una jeringa y se calentó la reacción a 80 ºC durante una noche. Cuando la CL-EM mostró que la reacción se había completado, se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente y se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (EtOAc:hexano al 0-10 %), dando 288 mg del producto en forma de un sólido de color blanco, rendimiento: 86,5 %. m/z 334 (M+H+).
40 Ejemplo 112
5 Se enfrió una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3 g) en acetato de etilo (20 ml) a 0-5 ºC, a la solución fría, se añadieron 7 g de mCPBA, se calentó la solución resultante hasta la temperatura ambiente y se dejó agitando a esta temperatura hasta que el azaindol se hubo consumido por completo, luego se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 ºC, se filtró y se recogió, se lavó el sólido con la adición de acetato de etilo y después se secó. Se trató el sólido resultante en agua desionizada a T.A. con una cantidad suficiente de una solución acuosa que contenía K2CO3 para
10 elevar el pH de la suspensión a aproximadamente 10, se añadió agua de adición a la mezcla y se enfrió la suspensión hasta 0 ºC durante 2 h, se filtró y se secó, proporcionando 2,2 g del producto, rendimiento: 64,7 %.
Ejemplo 113
Se calentó una solución de 2 g de reactante en DMF a aproximadamente 50 ºC y se añadieron 4,5 g de cloruro de metanosulfonilo a la solución caliente a una temperatura de aproximadamente 80 ºC hasta que se consideró que la reacción se había completado según un análisis de HPLC en fase inversa. Se enfrió la mezcla de reacción hasta
20 aproximadamente 30 ºC, y luego se inactivó con agua. Tras la refrigeración de la mezcla de reacción inactivada a 5 ºC, se añadió suficiente NaOH 10 N para ajustar el pH de la solución a aproximadamente 7. Se calentó la suspensión resultante hasta 25 ºC, se agitó durante aproximadamente 1 h, y luego se filtró para recoger el sólido. Se lavó el producto con más agua y se secó a alto vacío, proporcionando 1,3 g del producto, rendimiento: 57,2 %.
25 Ejemplo 114
Se cargó un matraz de 50 ml con 1,52 g de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (preparada de acuerdo con tetrahedron
30 Letters (2007), 48 (9), 1527-1529), 2,7 g NBS y 29 ml de DMF. Se agitó la mezcla a T.A. durante 6 h. Se separó el disolvente por evaporación y se purificó por cromatografía, dando los 2,11 g del producto, rendimiento: 90,9 %.
Ejemplo 115
35 Se disolvió 3-bromo-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,32 g) en THF anhidro y se enfrió hasta 0 ºC, se añadió el NaH (60 %, 1,2 g) lentamente y se agitó la mezcla a 0 ºC durante 40 min. Se añadió el cloruro de bencenosulfonilo, y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se inactivó la mezcla de reacción con H2O, y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4. Después se evaporó el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo con cromatografía sobre gel de sílice, dando 3-bromo-4-cloro
40 1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: (2,63 g), rendimiento: 71 %.
Ejemplo 116
5 Se añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato terc-butílico (333 mg, 1,0 mmol), 3-bromo4-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (372 mg, 1,0 mmol), carbonato potásico (270 mg, 2 mmol) y PdCl2(dppf)CH2Cl2 (41 mg, 0,05 mmol) a un matraz de reacción que se purgó en profundidad con N2. Se añadieron 10 ml de dioxano seco con una jeringa y se calentó la reacción hasta 90 ºC durante una noche. Cuando la CL-EM
10 mostró que la reacción se había completado, se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente, y se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía (EtOAc:hexano al 0-50 %), dando 201 mg de 3-(4-cloro-1(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencilcarbamato terc-butílico en forma de un sólido de color blanco, rendimiento: 40,4 %.
15 Ejemplo 117
20 Se disolvió 3-(4-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)bencilcarbamato terc-butílico (50 mg) en una solución de HCl en acetato de etilo, se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se retiró la mayoría del disolvente en un rotavapor y se filtró, dando 31 mg de (3-(4-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)fenil)metanamina en forma de sal HCl. rendimiento: 72,1 %.
25 Ejemplo 118
30 Se cargó el matraz con diclorometano, 20 mg de ácido 1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico, DMF, y se añadió (COCl)2 lentamente con una jeringa. Entonces se dejó la mezcla resultante en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Cuando la TLC mostró que la reacción se había completado, se retiró el disolvente a alto vacío, dando 25 mg del producto en bruto, que se usó para la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional.
35 Ejemplo 119
5 Se disolvieron 43 mg de (3-(4-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)metanamina, 32 mg de cloruro de 1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carbonilo en bruto en DCM, se añadió TEA, luego se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el disolvente en un rotavapor y se purificó el producto en bruto por cromatografía, dando 32 mg de N-(3-(4-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
10 il)bencil)-1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida, rendimiento: 50 %.
Se disolvieron 120 mg del producto anterior en 20 ml de MeOH, se añadieron 123 mg de K2CO3 y se calentó la mezcla resultante a reflujo. Después, la TLC mostró que la reacción se había completado. Se retiró el disolvente en un rotavapor, y se purificó el residuo sobre gel de sílice, dando 77 mg de N-(3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
15 il)bencil)-1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida. Rendimiento: 81,9 %. m/z: 505 (M+H+). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): ∀ 8,600 (s, 1H), 8,124 (s, 1H), 7,540-7,451 (m, 3H), 7,386 (m, 3H), 7,257 (m, 2H), 7,164-7,104 (m, 2H), 7,029 (s, 1H), 6,461 (d, 1H), 5,137 (d, 2H), 4,708-4,688 (d, 2H).
20 Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar..
m/z: 611 (M+H+); RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz):™ 10,212 (s, 1H), 8,604-8,583 (s, 1H), 8,246 (s, 1H), 7,7077,439 (m, 7H), 7,269-7,028 (m, 5H), 6,442 (s, 1H), 5,132 (d, 2H), 4,759-4,749 (d, 2H).
m/z: 611 (M+H+); RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz):™ 10,129 (s, 1H), 8,616-8,515 (d, 1H), 8,097 (s, 1H), 7,804-7,775 (d, 1H), 7,656-7,624 (d, 2H), 7,544-7,498 (m, 2H), 7,444-7,360 (m, 3H), 7,177-7,008 (m, 3H), 6,480-6,434 (t, 1H), 5,132 (d, 2H), 4,731-4,711 (d, 2H).
30 Ejemplo 120
5 Se llevó a reflujo una mezcla de 5,0 g (30 mmol) de dimetilacetal de bromoacetaldehído, 1,0 ml de solución acuosa concentrada de HBr y 4,0 ml de agua destilada durante 1 h. Tras la reacción, se alcalinizó la mezcla y se extrajo con éter. Se añadió esta fase orgánica a una solución de 1,0 g (4,0 mmol) de 3, 5-dibromopirazin-2-amina en 2 ml de DMF. Se retiró el éter y se agitó la mezcla en una corriente de nitrógeno durante 12 h. Tras la reacción, se retiró la
10 DMF y se disolvió el residuo en 5 ml de etanol anhidro y luego se llevó a reflujo durante 1 h. Entonces, se eliminó el alcohol y se disolvió el residuo en agua, se alcalinizó con Na2CO3 y se extrajo con diclorometano. Después de la cromatografía con columna de alúmina (eluyendo con éter), se obtuvieron 900 mg (rendimiento: 82 %) de 6,8dibromoimidazo[1,2-a]pirazina. ESI-EM (M+H+): 278.
15 Ejemplo 121
20 Se agitó una mezcla de 100 mg (0,36 mmol) de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina en 5 ml de una solución de metilamina acuosa 25 % durante 12 h. Tras eliminar el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía (columna de sílice eluyendo con éter), proporcionando 78 mg (rendimiento: 96 %) de 8-bromo-6-metilaminoimidazo[1,2a]pirazina. ESI-EM (M+H+): 227.
25 Ejemplo 122
30 Se disolvieron 8-bromo-6-metilaminoimidazo[1,2-a]pirazina (100 mg, 0,442 mmol) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (10 mg, 0,0884 mmol) en THF (2 ml). Se añadió dicarbonato di-terc-butílico (193 mg, 0,884 mmol), y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h. Después, se enfrió la solución a temperatura ambiente, y se retiró el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía con columna de alúmina, dando 78 mg (rendimiento: 95 %) de producto puro. ESI-EM (M+H+): 327.
35 Ejemplo 123
1-(3,4-Difluorobencil)-N-((5-(8-(metilamin)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)tiofen-2-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida
A una solución de tiefen-2-ilmetanamina (5 g, 44,18 mmol) en THF (20 ml), se añadió NaHCO3 (3,712 g, 44,18 mmol) y (Boc)2O (10,12 g, 46,38 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante dos horas. Después, la TLC mostró que el material de partida había desaparecido. Se filtró la reacción a
10 través de 3,0 g de sílice y se concentró, dando 9,03 g del producto, rendimiento: 96 %.
Ejemplo 124
15 Se agitó la mezcla de reactante (11 g, 51,57 mmol), NBS (10,09 g, 56,72 mmol) en DMF(20 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Se controló la reacción por CL-EM, y tras completarse la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua tres veces. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice, dando 12,01 g (80 %) del producto.
20 Ejemplo 125
25 Se disolvió el reactante (8,322 g, 0,0285 mmol) en 150 ml de acetato de etilo anhidro. Se indujo de manera continua el HCl seco durante dos horas y se formó una gran cantidad de precipitado. Se retiró el disolvente y se lavó el residuo con acetato de etilo anhidro (3 x 50 ml), éter (3 x 50 ml) sucesivamente, dando el producto 01-0034-1 (5,862 g), rendimiento: 95 %.
30 Ejemplo 126 A una solución de reactante (3,0 g, 11,3 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) y DMF (83 mg, 1,13 mmol), se añadió cloruro de oxalilo (2,88 g, 22,6 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 60 min. Se evaporó el disolvente, dando el correspondiente cloruro de acetilo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
5 A una solución de ácido clorhídrico de c-(S-bromo-tiofen-2-il)-metilamina (4,0 g, 15,6 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml), se añadió trietilamina (2,88 g, 28 mmol) gota a gota. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, se disolvió el cloruro de ácido preparado anteriormente en diclorometano anhidro (100 ml) y se añadió gota a gota con un baño de agua con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
10 ambiente durante 4 h. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el producto de compuesto (4,455 g) en forma de un sólido de color blanco, rendimiento: 90 %.
Ejemplo de referencia 127
Se lavó abundantemente con nitrógeno un matraz cargado con reactante (300 mg, 0,68 mmol), bis(pinacolato)diboro (691 mg, 2,72 mmol), KOAc (133 mg, 1,36 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16,6 mg, 0,0204 mmol) y 0,04 ml de DMSO. Se añadió 1,4-dioxano (15 ml) y se agitó la reacción a 90ºC durante 2 h. Tras enfriar la solución a temperatura
20 ambiente, se añadieron 8-bromo-6-metilamnoimidazo[1,2-a]pirazina protegida con Boc (148 mg, 0,45 mmol), PdCl2(dppf) (16 mg, 0,020 mmol) y Na2CO3 2 M (0,45 ml, 2,0 equiv.) y se agitó la mezcla resultante a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante otras 2 h. Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente, se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, dando 150 mg del producto de compuesto de piridinona protegido con Boc (rendimiento: 55 %). ESI-EM (M+H+): 607.
25 El 6-(5-((1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)metil)tiofen-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8il(metil)carbamato terc-butílico (102 mg, 0,168 mmol) se preparó de manera similar al Ejemplo 68, pero usando 6bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il(metil)carbamato) terc-butílico disuelto en 2 ml de acetato de etilo anhidro. Se indujo el HCl seco de manera continua durante dos horas y se formó una gran cantidad de precipitado. Se retiró el
30 disolvente al vacío y se lavó el residuo con acetato de etilo anhidro (3 x 50 ml), éter (3 x 50 ml) sucesivamente, dando el producto (82 mg), rendimiento: 88 %. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): ∀ 10,068 (s, 1H), 8,467-8,387 (t, 2H), 8,368-8,363 (d, 1H), 8,271-8,249 (d, 1H), 8,092-8,037 (d, 2H), 7,455-7,362 (m, 3H), 7,159-7,021 (t, 2H), 6,6036,557 (t, 1H), 5,191 (s, 2H), 4,670-4,651 (d, 2H), 3,025 (s, 3H) ESI-EM (M+H+) : 608, HPLC: 98 %.
35 Ejemplo 128
N-((5-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)tiofen-2-il)metil)-1-(3,4-difluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3carboxamida
El compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo 68, pero usando 3-bromo-4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina.
10 Se lavó abundantemente con nitrógeno un matraz cargado con reactante (100 mg, 0,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (240 mg, 0,94 mmol), KOAc (48 mg, 0,48 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6,0 mg, 0,0072 mmol) y 1 ml de DMSO. Se añadió 1,4-dioxano (5 ml) y se agitó la reacción a 90ºC durante 2 h. Después de enfriar la solución hasta la temperatura ambiente, se añadieron pirrolo-piridina bromada (84 mg, 0,36 mmol), PdCl2(dppf) (6,0 mg, 0,0072 mmol) y Na2CO3 2 M (51 mg, 0,48 mmol), y se agitó la mezcla a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante otras 2 h. Se enfrió la solución
15 a temperatura ambiente, se retiró el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna, dando 43 mg de compuesto de pirrolo-piridin-piridinona protegido con N resultante (rendimiento: 29 %). ESI-EM (M+H+): 652.
Se añadió carbonato potásico (101 mg, 0,736 mmol, 6,0 equiv.) a una solución del compuesto 10-0005-1 (80 mg, 0,123 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y se agitó durante 3 h. Tras
20 enfriarse la reacción hasta la temperatura ambiente, se retiró el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna, dando el producto 10-0005 (47 mg) en forma de un sólido de color blanco; rendimiento del 75 %.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) : ∀ 13,072 (s, 1H), 10,048-10,027 (d, 1H), 8,405-8,373 (m, 1H), 8,231-8,201 (m, 1H), 8,052 (s, 1H), 7,929 (s, 1H), 7,608-7,336 (m, 4H), 7,272, 7,258 (d, 2H), 7,173-7,160 (d, 2H), 7,000-6,988 (d, 1H).
25 6,606-6,561 (t, 1H), 5,192 (s, 2H), 4,665-4,645 (d, 2H). ESI-EM (M+H+): 477.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar.
Ejemplo de referencia 129
5 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): ∀ 13,072 (s, 1H), 10,048-10,027 (d, 1H), 8,405-8,373 (m, 1H), 8,231-8,201 (m, 1H), 8,052 (s, 1H), 7,929 (s, 1H), 7,608-7,336 (m, 4H), 7,272-7,258 (d, 2H), 7,173-7,160 (d, 2H), 7,000-6,988 (d, 1H), 6,606-6,561 (t, 1H), 5,192 (s, 2H), 4,665-4,645 (d, 2H). ESI-EM (M+H+): 477.
10 Ejemplo 130
15 RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) ∀: 13,27 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,21-8,40 (m, 3H), 7,20-7,50 (m, 6H), 7,09-7,20 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,69-4,70 (s, 2H). CL-EM (ESI-EM): m/z = 477,1 (M+1); HPLC (pureza) : 99,14 %.
Ejemplo 131
5 RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) ∀:13,02 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,66 (s, 2H); CL-EM (ESI-EM): m/z = 477,1(M+1).
10 Ejemplo 132
132.1 Se añadió el [3-metoxipro-2-eniliden]malonato de dietilo (1,0 g, 4,4 mmol), Compuesto 7.1, a un vial de 2
15 dracmas en 2 ml de s-BuOH. A la mezcla, se añadió 3,5-difluorometilbencilamina (0,74 g, 4,6 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 ºC durante 16 horas. Cuando la reacción se completó, se retiró el disolvente con el GeneVac HT-12, dando el Compuesto 132.1. EM (EN+) m/e = 294 (M+1). 132,1.
132.2 Al vial de 2 dracmas que contenía el Compuesto 132.1 en bruto, se añadieron 1,1 equivalente de NaOH
20 (solución 3,0 M). Se tapó el vial y se agitó a 60 ºC durante 3 h. Se interrumpió la reacción con 1,1 equivalentes de HCl (solución 3,0 M). Se filtró el precipitado y se lavó con agua tres veces. EM (EN+) m/e = 266 (M+1).
132.3 A un vial de 10 dracmas que contenía Compuesto 49.5 (0,5 mmol) y 2 ml de CH2Cl2 y 1 ml de MeOH, se añadieron 6 equivalentes de HCl (4,0 M en dioxano). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 3 h. Se retiró el
25 disolvente a presión reducida, y se disolvió el residuo en 2 ml de DMF. A esto, se añadieron Compuesto 132.2 (0,5 mmol) y DIPEA (6 equivalentes) seguidos de HATU (1,1 equivalentes): hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1Hbenzotriazol-1-il)-1,1-3,3-tetrametiluronio. Se agitó la reacción a T.A. durante 2 h. Se concentró el disolvente usando el GeneVac HT-12. Se disolvió el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó usando HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 132.3. EM (EN+) m/e = 463 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 4,73 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,63 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,20 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 6 y 7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4 y 2 Hz, 1H), 8,4-8,5 (m, 3H), 8,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).
Ejemplo 133
10 133.1 Se disolvió una mezcla de éster metílico de (R)-(-)-2-clorofenilglicina (2,0 g, 10 mmol) y dicarbonato di-tercbutílico (2,19 g, 10 mmol) en 80 ml de THF más 5 ml de metanol. Luego se añadió trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) y se calentó la mezcla a 50 ºC durante una noche. Una TLC mostró que la reacción se había completado. En este momento, se añadió N,N-dimetiletil-enodiamina (330 !l, 3 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Entonces, se retiró el disolvente al vacío y se inundó el residuo con acetato de etilo, se aclaró con HCl 0,1 N y salmuera, se secó sobre
15 sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose 2,71 g del compuesto en bruto. Se disolvió este producto en bruto en 30 ml de MeOH y se añadió NaBH4 sólido (3,14 g, 8,3 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más NaBH4 (1,57 g, 4,15 mmol) y se dejó agitando la reacción durante el fin de semana. Luego se retiró el disolvente al vacío y se inundó el residuo con acetato de etilo, se aclaró con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, obteniéndose el
20 compuesto 133.1 en forma de un sólido de color blanco (2,28 g, 93 %). EM (EN+) m/e = 294 (M+23).
133.2 El Compuesto 133.2 se preparó del mismo modo que el Ejemplo 55.2, usando el Compuesto 133.1 como material de partida. Se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (1,56 g, 46 %). EM (EN+) m/e = 430 (M+23).
25 133.3 El Compuesto 133.3 se preparó a partir del Compuesto 133.2, usando el mismo método descrito en el Ejemplo
55.3. Se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (1,344 g). EM (EN+) m/e = 384 (M+23).
133.4 Este se preparó con el mismo método descrito en el Ejemplo 55.4, usando el Compuesto 133.3 en lugar del Compuesto 55.3. Se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (0,56 g, 40 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™
30 ppm 1,36 (m, 9 H), 3,93 (m, 2 H), 5,30 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,36 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 7,83, 1,47 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 10,50 (m, 1 H).
133.5 Se desprotegió el Compuesto 133.4 (0,56 g, 1,386 mmol) con HCl 4 M en dioxano durante 30 minutos y
35 después se evaporó a sequedad. Se acopló un tercio del residuo (0,46 mmol) con el Compuesto 49.2 según lo descrito en el Ejemplo 55.1. El producto final se obtuvo en forma de un polvo blanquecino después de la purificación con cromatografía ultrarrápida. EM (EN+) m/e = 569 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,22 (m, 2 H), 5,24 (dd, J = 25,43; 14,18 Hz, 2 H), 5,71 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,59 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,33 (m, 4 H), 7,47 (m, 2 H), 8,21 (dd, J = 6,36; 1,96 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1 H), 10,38 (m, 1 H), 10,52
40 (m, 2 H).
Ejemplo 134
5 134.1 Se disolvió el Compuesto 53.3 (0,276 gramos, 0,599 mmol) en metanol (3 ml). Se añadió una cucharada de paladio sobre carbono (tipo E101 NE/W húmedo de Degussa) seguida de HCl 4,0 M en p-dioxano (1 ml). Se colocó esta mezcla en un agitador Parr a 40 psi (275,79 kPa) durante 48 horas, se filtró a través de Celite y se concentró. Se mezcló este residuo con Compuesto 49.2 (0,146 gramos, 0,516 mmol), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,235 gramos, 0,619 mmol) y diisopropiletilamina (0,450 ml,
10 2,58 mmol) en DMF (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se inundó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico 2 M al 5-10 % en diclorometano, produciéndose el Compuesto 134.1, (0,128 gramos, 0,268 mmol) EM (EN+) m/e = 479 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) ∀ ppm 4,56 (m, 2 H) 5,07 (m, 2 H) 6,46 (m, 1 H) 6,50 (m, 1
15 H) 7,02 (m, 2 H) 7,08 (m, 1 H) 7,63 (m, 1 H) 7,89 (m, 1 H) 8,14 (m, 1 H) 8,38 (m, 1H).
Ejemplo 135
135.1 El Compuesto 135.1 se preparó del mismo modo que el Compuesto 55.2, usando Boc-L-serina como material de partida. El producto en bruto se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (16,2 g, 46 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 342 (M+1).
25 135.2 El Compuesto 135.2 se preparó a partir del Compuesto 135.1 usando el mismo método descrito en el Ejemplo
31.2. El aceite color pardo resultante se purificó por cromatografía (dos veces), proporcionando el Compuesto 135.2 (5,58 g, 33 % para dos etapas). EM (EN+) m/e = 356 (M+1).
135.3 Se suspendió el Compuesto 204.2 (3,75 g, 10,56 mmol) en una mezcla de 25 ml de MeOH y 25 ml de acetato
30 de etilo, y se añadieron 1,12 g de Pd al 10 %/C (1,056 mmol). Esto se hidrogenó (balón de H2) durante una noche. Se filtró la mezcla a través de Celite, se evaporó el filtrado, dando el Compuesto 135.3 en forma de un aceite negro (3,24 g). EM (EN+) m/e = 326 (M+1).
135.4 Se preparó como en el Ejemplo 55.4, dando un sólido de color pardo claro (2,02 g, 58 %). EM (EN+) m/e =
35 352 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 1,38 (m, 9 H), 3,65 (m, 3 H), 4,11 (m, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 10,39 (m, 1 H), 10,52 (m, 1 H).
135.5 Se desprotegió el Compuesto 135.4 (2,0 g, 5,69 mmol) con HCl 4 M en dioxano durante 30 minutos y después se evaporó a sequedad. Esto se acopló con el Compuesto 49.2 según lo descrito en el Ejemplo 55.1. El producto final se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (2,52 g, 86 %) después de la purificación por cromatografía ultrarrápida. EM (EN+) m/e = 517 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 3,67 (m, 3 H), 4,20 (dd, J = 9,78;
5 3,42 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 10,27; 3,91 Hz, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 5,22 (m, 2 H), 6,52 (m, 2 H), 6,60 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 8,24 (dd, J = 6,36; 1,96 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 6,85; 1,47 Hz, 1 H), 10,34 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 10,41 (m, 1 H), 10,54 (m, 1 H).
Ejemplo 136 10
El Compuesto 136 se preparó calentando el Compuesto 135.5 en una mezcla de HCl al 30 % y THF (1:2 v/v) a 50 ºC durante una noche. Se concentró la mezcla y luego se purificó mediante HPLC (fase inversa), dando el Compuesto
15 136. EM (EN+) m/e = 503 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4)™ ppm 4,30 (dd, J = 9,78; 3,42 Hz, 1 H), 4,50 (dd, J = 9,78; 3,42 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 2,93 Hz, 1 H), 5,22 (dd, J = 22,50; 14,67 Hz, 2 H), 6,57 (m, 1 H), 6,68 (dd, J = 8,31; 2,45 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 8,03 (dd, J = 6,36; 1,96 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1 H).
20 Ejemplo 137
137.1 Se suspendió una mezcla de EDC (1,49 g, 7,77 mmol), HOBT (1,073 g, 7,95 mmol) y Compuesto 20.2 en
25 10 ml de DMF seca, a lo que se añadió etanolamina (0,47 ml, 7,81 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,8 mmol) seguida de 30 ml más de DMF. Después de dos horas, se añadieron otros 1,1 ml de trietilamina (23,7 mmol en total). Después de una semana, se concentró la reacción por evaporación rotatoria, se inundó con 100 ml de EtOAc, se aclaró con 2 x 50 ml de HCl 1 M, 2 x 50 ml de NaOH 1 M y 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad, produciéndose el Compuesto 137.1 en forma de un sólido de color salmón (1,115 g,
30 3,62 mmol, 47 %). EM (EN+) m/e = 309 (M+1).
137.2 Se disolvió una mezcla de Compuesto 137.1 (369 mg, 1,198 mmol) y 4,5-difluoro-2-nitroanilina (220 mg, 1,26 mmol) en 5 ml de DMF seca, se añadió hidruro sódico (60 mg de 60 % en suspensión de aceite mineral, 1,5 mmol), seguido de otros 5 ml de DMF seca. Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente,
35 luego se inundó con 80 ml de EtOAc, se aclaró con 2 x 40 ml de agua, 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad, produciéndose el compuesto 137.2 en forma de un sólido de color naranja que se
usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 463 (M+1).
137.3 Se suspendió el Compuesto 137.2 en bruto en 20 ml de metanol y luego se añadió HCl 1 M en agua (12 ml), seguido de 40 ml de isopropanol y polvo de cinc (3,195 g, 49 mmol). Se agitó vigorosamente la reacción
5 heterogénea durante dos horas, luego se añadieron 50 ml de biocarbonato sódico saturado y se filtró la reacción a través de Celite con 70 ml de EtOAc. Se drenó la capa acuosa, y se aclaró la capa orgánica con 50 ml de bicarbonato sódico saturado, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad, produciéndose el Compuesto 137.3 en forma de una espuma negruzca que se usó sin purificación adicional (471 mg, rendimiento del 91 %, dos etapas). EM (EN+) m/e = 433 (M+1).
137.4 Se disolvió el Compuesto 137.3 (471 mg, 1,09 mmol) en 10 ml de DMF seca y se añadió CDI (188 mg, 1,16 mmol). Se dejó que la reacción prosiguiera durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se inundó con 80 ml de EtOAc, se aclaró con 2 x 40 ml de bicarbonato sódico saturado, 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, produciéndose un aceite negro. Se purificó esto por cromatografía sobre gel de
15 sílice usando inicialmente DCM:MeOH 97,5:2,5 en una columna de 15,5 x 2,5 cm, seguido de DCM:MeOH 95:5. Se secaron las fracciones que contenían el producto hasta obtenerse una película de color pardo que se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa, produciéndose el Compuesto 137.4 en forma de un sólido de color violeta pálido. EM (EN+) m/e = 459 (M+1).
20 Ejemplo 138
Se acopló el Compuesto 136 (0,25 g, 0,5 mmol) con cloruro de amonio (0,054 g, 1 mmol), usando hexafluorofosfato
25 de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,285 g, 0,75 mmol) como agente de acoplamiento, y N,Ndiisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) como base en DMF durante una noche. Se concentró la mezcla y luego se purificó mediante HPLC de fase inversa, dando el Compuesto 138 en forma de un polvo blanquecino. EM (EN+) m/e = 503 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, ÁCIDO ACÉTICO-d4)™ ppm 3,50 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 5,26 (m, 3 H), 6,63 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 8,31; 1,96 Hz, 1 H), 6,95
30 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 7,11 (m, 4 H), 7,95 (dd, J = 6,85; 1,96 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1 H).
Ejemplo 139
35 Se acopló el Compuesto 136 (0,25 g, 0,5 mmol) con metilamina (2 M en THF, 0,25 ml, 0,5 mmol), usando HOBt y EDC como agente de acoplamiento. El Compuesto 139 se obtuvo en forma de un polvo blanquecino después de la purificación mediante HPLC de fase inversa. EM (EN+) m/e = 516 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 2,60 (d, J = 4,40 Hz, 3 H), 4,05 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 5,20 (m, 2 H), 6,53 (m, 2 H), 6,59 (m, 1 H),
40 6,77 (m, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 8,10 (m, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 8,36 (m, 1 H), 10,19 (m, 1 H), 10,39 (m, 1 H), 10,53 (m, 1 H).
Ejemplo 140
5 140.1 Este compuesto se preparó de manera análoga al Compuesto 137.4, usando la misma secuencia a excepción de la sustitución de 3,5-difluoro-2-nitroanilina por 4,5-difluoro-2-nitroanilina en la segunda etapa. EM (EN+) m/e = 459 (M+1).
Ejemplo 141 10
141.1 Se preparó como en el Ejemplo 55.1 a excepción de que se usó (R)-2-amino-pero-3-en-1-ol (0,5 g, 4 mmol) y
Compuesto 49.2 como material de partida. Se obtuvo como un aceite de color rojo. EM (EN+) m/e = 353 (M+1). 15
141.2 Este compuesto se preparó del mismo modo que el Compuesto 55.2 usando el Compuesto 210.1. Se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (0,78 g, 39 % en dos etapas). EM (EN+) m/e = 489(M+1).
141.3 Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 141.2, usando el mismo método descrito en el Ejemplo 20 55.3. Se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (0,43 g). EM (EN+) m/e = 459(M+1).
141.4 Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 55.4, usando el Compuesto 141.3 en lugar del Compuesto
55.3. EM (EN+) m/e = 485 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4)™ ppm 4,08 (m, 2 H), 4,95 (m, 1 H), 5,23 (m, 4
H), 6,04 (m, 1 H), 6,55 (m, 1 H), 6,67 (m, 2 H), 6,87 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 25 8,43 (d, J = 6,36 Hz, 1 H).
Ejemplo 142
142.1 Se suspendieron el Compuesto 20.2 (2,506 g, 9,46 mmol), EDC (1,835 g, 9,57 mmol) y HOBT (1,293 g, 9,56 mmol) en 20 ml de DMF seca, a lo que luego se añadieron alilamina (0,72 ml, 9,6 mmol) y trietilamina (2,8 ml, 20,1 mmol). Se agitó la reacción durante tres días, luego se inundó con 100 ml de EtOAc, se aclaró con 2 x 50 ml de bisulfato sódico 1 M, 2 x 50 ml de NaOH 1 M, y 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, produciéndose el Compuesto 142.1 en forma de un sólido de color amarillo (1,91 g, 66 %). EM (EN+) m/e = 305 (M+1).
142.2 Se disolvieron el Compuesto 142.1 (172 mg, 0,566 mmol), 5-yodo-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (146 mg, 0,561 mmol), acetato de paladio (II) (6 mg, 0,027 mmol) y tri-(ortotolil)fosfina (22 mg, 0,072 mmol) en 2 ml de DMF seca, se añadió trietilamina (0,16 ml, 1,15 mmol) y se calentó la reacción a 95 ºC en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Luego se inundó la reacción con 50 ml de EtOAc, se aclaró con 2 x 25 ml de HCl 1 M, 2 x 25 ml de
10 bicarbonato sódico saturado, 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, produciéndose un sólido de color pardo que luego se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando DCM:MeOH 95: 5 en una columna de 15 x 2,5 cm, produciéndose un sólido de color amarillo que se purificó adicionalmente usando HPLC de fase inversa, obteniéndose el Compuesto 142.2 en forma de un sólido blanquecino (11,4 mg). EM (EN+) m/e = 437 (M+1).
15 Ejemplo 143
20 143.1 Este compuesto se preparó de manera análoga al Compuesto 142.2, a excepción de que se usó N,N-bis-BocN-alilamina en lugar del Compuesto 142.1. EM (EN+) m/e = 390 (M+1).
143.2 Se disolvió el Compuesto 143.1 (97 mg, 0,249 mmol) en 2 ml de metanol y 2 ml de EtOAc, y luego se añadió paladio húmero al 10 % sobre carbono (25 mg). Se roció la mezcla y se puso bajo un balón de hidrógeno durante 25 cuatro horas. A continuación, se añadió 1 ml más de EtOAc, seguido de 0,15 ml de HCl 4 M en dioxano. Al día siguiente, se transfirió la reacción a un aparato Parr con 5 ml de metanol y se añadieron 82 mg más de paladio sobre carbono, 8 mg de óxido de platino (IV) y 88 mg de catalizador de Pearlman, y la reacción se hidrogenó durante una noche a 47 psi (324,05 kPa). Al día siguiente, se filtró la reacción a través de un filtro 0,45 !M y se evaporó a sequedad, produciéndose el Compuesto 143.2 en forma de una espuma beis (68 mg, 94 %). EM (EN+) m/e = 236
30 (M-55).
143.3 Se desprotegió el Compuesto 143.2 (68 mg, 0,234 mmol) en HCl 4 M en dioxano durante 75 minutos, se evaporó a sequedad y se coevaporó dos veces en DCM. Luego se añadieron Compuesto 20.2 (61 mg, 0,230 mmol), EDC (42 mg, 0,219 mmol) y HOBT (33 mg, 0,244 mmol), se disolvió la reacción en 2 ml de DMF seca, y se añadió
35 trietilamina (0,12 ml, 0,863 mmol), seguida de 1 ml más de DMF seca. Después de 1 hora, se calentó la reacción en atmósfera de nitrógeno hasta 60 ºC durante una noche, luego se inundó con 50 ml de EtOAc, se aclaró con 2 x 25 ml de HCl 1 M, 2 x 25 ml de NaOH 1 M, 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad. Luego se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa, produciéndose el Compuesto 143.3 en forma de un sólido de color blanco (10 mg, 0,023 mmol, 10 %). EM (EN+) m/e = 439 (M+1).
40 Ejemplo 144 144.1 Se disolvieron 5-yodo-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (209 mg, 0,804 mmol) y ácido 3-nitro-bencenoborónico (135 mg, 0,809 mmol) en 3 ml de DMF, y luego se añadió 1 ml de carbonato sódico 2 M en agua, seguido de acetato de paladio (II) (17 mg, 0,076 mmol), y se calentó la reacción en atmósfera de nitrógeno hasta 80 ºC durante 3 horas. A continuación, se añadieron tri-ortotolil-fosfina (101 mg, 0,33 mmol) y más acetato de paladio (II)
5 (18 mg, 0,156 mmol), así como 3 ml de DMF y 3 ml de agua. Después de varios días, se añadieron 50 ml de EtOAc, se concentró la reacción parcialmente a presión reducida y luego se filtró a través de una frita sinterizada mediana. El precipitado se aclaró con 2 x 25 ml de agua, se volvió a suspender en 50 ml de éter dietílico, se filtró y se secó, produciéndose el Compuesto 144.1 en forma de un polvo fino de color pardo (141 mg, 0,553 mmol, 69 %). EM (EN+) m/e = 256 (M+1).
144.2 Se suspendió el Compuesto 144.1 (141 mg, 0,553 mmol) en 10 ml de etanol, y se añadió paladio húmedo al 10 % sobre carbono (110 mg), seguido de 10 ml más de etanol. Se roció la reacción y se puso bajo un balón de hidrógeno. Después de dos horas, se añadieron 0,2 ml de HCl 4 M en dioxano, junto con 90 mg de catalizador de Pearlman. Al día siguiente, se filtró la reacción a través de Celite y se evaporó, produciéndose un aceite de color
15 rojo. Se volvió a suspender este en 50 ml de NaOH 1 N y se extrajo con 3 x 25 ml de EtOAc, se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron, produciéndose un sólido de color amarillo que se acopló con el Compuesto 20.2 como en el Ejemplo 212.3, produciéndose, tras la purificación de HPLC en fase inversa, el Compuesto 144.2. EM (EN+) m/e = 473 (M+1).
20 Ejemplo 145
El Compuesto 145 se preparó como el Compuesto 141.4, pero partiendo de 1-(3-piridinil)-2-hidroxietilamina. EM
25 (EN+) m/e = 536 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,34 (m, 2 H), 5,23 (m, 2 H), 5,50 (m, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 6,60 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,79 (dd, J = 7,83; 5,38 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 6,85; 2,45 Hz, 1 H), 8,33 (m, 2 H), 8,70 (d, J = 4,89 Hz, 1 H), 8,86 (m, 1 H), 10,41 (m, 1 H), 10,55 (m, 2 H).
Ejemplo 146 30
146.1 Se combinó el Compuesto 57.3 (4,94 gramos, 12,85 mmol) con 4-bromo-piridina-2-carbonitrilo (1,96 gramos, 210,71 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,36 gramos, 1,18 mmol) y se disolvieron en dimetoxietano (54 ml). Se
35 purgó la mezcla con nitrógeno y se añadió una solución de carbonato sódico 2 M (27 ml, 53,55 mmol). Se cerró la reacción herméticamente y se agitó a 50 ºC durante 1 hora. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se inundó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 7:5, produciéndose el Compuesto 146.1 (1,96 gramos, 5,44 mmol). EM (EN+) m/e = 361 (M+H).
5 146.2 Se disolvió el Compuesto 146.1 (1,41 gramos, 3,09 mmol) en etanol (20 ml), se mezcló con paladio sobre carbono (tipo E101 NE/W húmedo de Degussa, 0,152 gramos) y se añadió HCl 12 N (12 ml). Se puso la mezcla en un agitador Parr a 45 psi (310,26 kPa) durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró a presión reducida. Este residuo se trituró con éter dietílico y se secó. EM (EN+) m/e = 365 (M+H). Se combinó este producto intermedio (55 mg, 0,151 mmol) con Compuesto 20.2 (0,188 gramos, 0,708 mmol), hexafluorofosfato de O
10 (7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,350 gramos, 0,920 mmol) y diisopropiletilamina (0,617 ml, 3,54 mmol) en DMF (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se inundó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciéndose el Compuesto 146.2 en bruto. EM (EN+) m/e = 612 (M+H).
15 146.3 Se disolvió el Compuesto 146.2 (0,708 mmol) en metanol (1 ml) y se añadió carbonato potásico (0,490 gramos, 3,54 mmol). Se agitó la mezcla a 50 ºC durante 30 minutos y se inundó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con amoníaco metanólico 2 M al 5-10 % en diclorometano, produciéndose el Compuesto 146.3 (0,042 gramos, 0,089 mmol). EM (EN+) m/e = 472 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) ∀ ppm
20 4,66 (m, 2 H) 5,15 (m, 2 H) 6,48 (m, 1 H) 7,07 (m, 2 H) 7,23 (m, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,67 (m, 1 H) 7,88 (m, 1 H) 7,94 (m, 1 H) 8,16 (m, 1 H) 8,28 (m, 1 H) 8,38 (m, 2 H).
Ejemplo 147
147.1 Se disolvió éster metílico del ácido 5-bromo-nicotínico (3,0 gramos, 13,89 mmol) en metanol (70 ml), se enfrió en un baño de hielo hasta 0 ºC, y se añadió borohidruro sódico (5,25 gramos, 139 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas tras lo que se enfrió a 0 ºC y se inactivó
30 con agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico 2 M al 5-10 % en diclorometano, produciéndose el Compuesto 147.1 (1,14 gramos, 6,06 mmol). EM (EN+) m/e = 190 (M+2).
35 147.2 Se disolvió el Compuesto 147.1 (1,14 gramos, 6,06 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió HCl 4,0 M en p-dioxano (15 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y luego se concentró a presión reducida. A este residuo, se añadió cloruro de tionilo (4,23 ml, 9,91 mmol) a 0 ºC. Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió hexano (25 ml) y se filtró la mezcla. Se secó la torta a presión reducida, produciéndose el Compuesto 147.2. EM (EN+) m/e = 208 (M+2).
147.3 Se disolvió el iminodicarboxilato di-terc-butílico (1,72 gramos, 7,9 mmol) en DMF (26 ml) y se añadió hidruro
5 sódico (0,380 gramos, 9,49 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, tras lo que se añadió gota a gota el Compuesto 147.2 (1,28 gramos, 5,27 mmol) disuelto en DMF (5 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas tras lo que se añadieron otros 0,5 equiv de hidruro sódico. Se siguió agitando la reacción durante 1,5 horas, tras lo que se inundó con agua (200 ml), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. EM (EN+) m/e = 389 (M+2). Se
10 disolvió este residuo (1,0 gramos, 2,58 mmol) en diclorometano (15 ml) y se añadió HCl 4,0 M en p-dioxano. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 21 horas y se concentró a presión reducida, produciéndose el Compuesto
147.3 (0,629 gramos, 2,4 mmol). EM (EN+) m/e = 189 (M+2).
147.4 Se preparó como en el Ejemplo 4.4, usando el Compuesto 147.3 como la amina. EM (EN+) m/e = 436 (M+2). 15
147.5 Se disolvió el Compuesto 147.4 (0,768 gramos, 1,77 mmol) en cloroformo (10 ml), se añadió ácido metacloroperoxi-benzoico (0,481 gramos, 1,95 mmol), se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con NaOH 1 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, produciéndose el
20 Compuesto 147.5 (0,731 gramos, 1,6 mmol). EM (EN+) m/e = 452 (M+2).
147.6 Se preparó como en el Ejemplo 215.1 a excepción de que se usó el Compuesto 147.5. EM (EN+) m/e = 628 (M+1).
25 147.7 Se preparó como en el Ejemplo 215.3, a excepción de que se usó el Compuesto 147.6. EM (EN+) m/e = 488 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 4,53 (d, J = 5,87 Hz, 2 H) 5,21 (m, 2 H) 6,58 (m, 1 H) 7,15 (m, 2 H) 7,41 (m, 2 H) 7,71 (m, 1 H) 8,02 (m, 1 H) 8,13 (m, 1 H) 8,23 (m, 1 H) 8,30 (m, 2 H) 8,37 (m, 1 H) 8,52 (m, 1 H) 10,11 (m, 1 H) 12,19 (m, 1 H).
30 Ejemplo 148
148.1 A un vial de 10 dracmas que contenía 6-bromo-oxoindol (1 mmol, 212 mg), éster di-terc-butílico del ácido alil
35 carbámico (1,16 mmol, 300 mg), Pd(OAc)2 (5 mol %, 5 mg), tri-tolil-fosfina (10 mol %, 10 mg) y Et3N (2 mmol, 202 mg, 0,278 ml), se añadieron 2 ml de DMF. Se calentó la mezcla de reacción a 110ºC durante 16 h. Se inactivó la mezcla con agua, se extrajo con acetato de etilo. Se retiró el disolvente a presión reducida y se cromatografió (gel de sílice, hexano: EA, 4:1), dando el Compuesto 148.1 (270 mg, rendimiento del 69 %). EM (EN+) m/e = 389 (M+1).
40 148.2 Al vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 148.1 (0,2 mmol) en 2 ml de CH2Cl2, se añadió TFA (exceso). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 1 h. Se retiraron los disolventes a presión reducida. Al vial que contenía el producto intermedio en DMF (1 ml), se añadieron Compuesto 49.2 (1 equivalente), HATU (1,1 equivalentes), DIPEA (6 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 1 h, se inactivó con agua, se extrajo con EA y se cromatografió (gel de sílice, hexano: EA, 4:1), dando el Compuesto 148.2 (65 mg, rendimiento
45 del 70 %). EM (EN+) m/e = 454 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ 4,44 (s, 2H), 4,08 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,2-6,3 (m, 1H), 6,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 7 Hz, 2H), 8,23 (d, J= 5 Hz, 1 H), 8,39 (d, J= 5 Hz, 1H), 9,75 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H).
Ejemplo 149
149.1 Se disolvió el éster pinacólico de ácido 4-amino-3-nitrofenilborónico (2,283 g, 8,64 mmol) en 20 ml de etanol y 30 ml de EtOAc, se añadió catalizador de Pearlman (1,21 g de 20 % en peso seco), se roció la reacción y se dispuso bajo un balón lleno de hidrógeno durante 3 horas. Luego se filtró la reacción a través de Celite con metanol y EtOAc, y se evaporó, dando el Compuesto 149.1 en forma de una espuma de color pardo (2,204 g, 8,65 mmol, 100 %). EM (EN+) m/e = 235 (M+1).
149.2 Se disolvió el Compuesto 149.1 en 80 ml de DMF seca, y se añadió CDI (1,404 g, 8,67 mmol) en porciones, seguido de 20 ml más de DMF. Después de tres días, se evaporó la reacción a presión reducida, se suspendió en 50 ml de agua, y se filtró a través de una frita sinterizada mediana. Se aclaró el precipitado con 2 x 25 ml de agua y se secó, produciéndose el Compuesto 149.2 como un sólido violeta pálido (1,02 g, 3,9 mmol, 45 %). EM (EN+) m/e = 261 (M+1).
149.3 Se suspendieron el Compuesto 149.2 (212 mg, 0,815 mmol), 2-yodo-4-nitrotolueno (214 mg, 0,814 mmol), acetato de paladio (II) (21 mg, 0,094 mmol) y tri-orto-tolil-fosfina (52 mg, 0,171 mmol) en 1,5 ml de DMF, seguido de 1,2 ml de carbonato sódico 2 M en agua, y se calentó la reacción a 95 ºC en atmósfera de nitrógeno durante 150 minutos. Luego se evaporó la reacción a sequedad, se suspendió en 10 ml de agua y se filtró a través de una frita sinterizada mediana. Se volvió a suspender el precipitado en 10 ml de éter dietílico y se filtró a través de una frita sinterizada mediana y se aclaró con 2 x 10 ml de éter dietílico. A continuación, se aclaró el precipitado a través de la frita con metanol y EtOAc, y se concentró a sequedad, produciéndose un sólido de color pardo que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/e = 270 (M+1).
149.4 Se suspendió el Compuesto 149.3 en 20 ml de metanol y 10 ml de EtOAc, y luego se añadió catalizador de Pearlman (127 mg). Se hidrogenó la reacción en un aparato Parr a 48 psi (330,94 kPa) durante una noche, se filtró a través de un filtro 0,45 !M, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM:MeOH 95:5 en una columna de 15 x 2,5 cm, produciéndose el Compuesto 149.4 en forma de un sólido de color pardo (29 mg, 15 %, 2 etapas). EM (EN+) m/e = 240 (M+1).
149.5
Se disolvieron el Compuesto 149.4 (29 mg, 0,121 mmol), el Compuesto 20.2 (32 mg, 0,121 mmol), HOBT (19 mg, 0,141 mmol) y EDC (23 mg, 0,120 mmol) en 1,5 ml de DMF seca, y se añadió trietilamina (0,06 ml, 0,431 mmol). Se agitó la reacción a 60 ºC durante una noche en atmósfera de nitrógeno, se inundó con 40 ml de EtOAc, se aclaró con 2 x 20 ml de HCl 1 M, 2 x 20 ml de NaOH 1 M, 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se evaporó y se purificó mediante HPLC de fase inversa, produciéndose el Compuesto 149.5 en forma de un sólido de color amarillo (28 mg). EM (EN+) m/e = 487 (M+1).
150.1
Se añadió una solución de dicarbonato di-terc-butílico (1,9 g, 8,7 mmol) en dioxano (20 ml) a una suspensión de D-ciclopropilglicina en bicarbonato sódico acuoso al 5 % (30 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Luego se añadió más dicarbonato di-terc-butílico (0,7 g, 3,2 mmol) y se continuó agitando durante una noche. Después, se concentró la mezcla y se volvió a disolver el residuo en acetato de etilo, se aclaró con bisulfato sódico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, obteniéndose un sólido de color blanco. EM (EN+) m/e = 238 (M+23). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 0,26 (m, 1 H) 0,33 (m, 1 H) 0,40 (m, 1 H) 0,48 (m, 1 H) 1,01 (m, 1 H) 1,36 (m, 9 H) 3,29 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 12,38 (m, 1 H).
Ejemplo 150
150.2 Se enfrió una solución del Compuesto 150.1 en bruto (8,7 mmol) en 40 ml de THF seco en atmósfera de nitrógeno hasta -30 ºC. Se añadió N-metilmorfolina (0,95 ml, 8,7 mmol) seguida de cloroformiato isobutílico (1,13 ml, 8,7 mmol) gota a gota. Después de 10 minutos, se añadió NaBH4 puro (0,99 g, 26,1 mmol) seguido inmediatamente de 1,5 ml de H2O. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego se inundó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se aclaró con bisulfato de sodio 1 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera, y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía, dando el Compuesto 150.2 (1,7 g, 97% en dos etapas) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 0,10 (m, 1 H), 0,23 (m, 1 H), 0,35 (m, 1 H), 0,80 (m, 1 H), 1,36 (m, 9 H), 2,97 (m, 1 H), 3,36 (m, 3 H), 4,52 (t, J = 5,87 Hz, 1 H), 6,48 (m, 1 H).
150.3 Se desprotegió el Compuesto 150.2 (0,56 g, 1,386 mmol) con HCl 4 M en dioxano durante 30 minutos y después se evaporó a sequedad. Se acopló esto con Compuesto 49.2 según lo descrito en el Ejemplo 55.1. El Compuesto 150.3 se obtuvo en forma de un aceite de color pardo después de la purificación con cromatografía ultrarrápida (2,95 g, 96 %). EM (EN+) m/e = 367 (M+1).
150.4 Este compuesto se preparó del mismo modo que el Compuesto 55.2, usando el Compuesto 150.3 como material de partida. Se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (1,56 g, 49 %). EM (EN+) m/e = 503(M+1).
150.5 Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 150.4, usando el mismo método descrito en el Ejemplo 55,3. Se obtuvo en forma de un aceite de color pardo EM (EN+) m/e = 473(M+1).
150.6 Este compuesto se preparó con el mismo método que en el Ejemplo 55.4, usando el Compuesto 150.5 en lugar del Compuesto 55.3 como material de partida. Se obtuvo un polvo de color rojo pálido. EM (EN+) m/e = 499 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 0,32 (m, 2 H), 0,45 (m, 2 H), 1,15 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 5,20 (m, 2 H), 6,52 (m, 2 H), 6,58 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 8,19 (dd, J = 6,36; 1,96 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1 H), 9,91 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 10,36 (m, 1 H), 10,49 (m, 1 H).
Ejemplo 151
151.1 Este compuesto se preparó de manera análoga al Compuesto 151.4, usando la misma secuencia a excepción de la sustitución de 2,3-difluoro-6-nitroanilina por 4,5-difluoro-2-nitroanilina en la segunda etapa. EM (EN+) m/e = 459 (M+1).
10 Ejemplo 152
15 152.1 Este compuesto se preparó de manera análoga al Compuesto 143.3, a excepción de la sustitución del Compuesto 143.1 por el Compuesto 143.2 y sustituyendo el Compuesto 49.2 por el Compuesto 20.2. El producto fue un sólido de color violeta pálido. EM (EN+) m/e = 455 (M+1).
Ejemplo 153 20
153.1 Se disolvió éster metílico del ácido 4-bromo-piridina-2-carboxílico (1,06 gramos, 4,9 mmol) en etanol (25 ml) y se añadió borohidruro sódico (0,426 gramos, 11,27 mmol) en porciones. Se calentó la reacción a reflujo durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió acetona (5 ml). Se agitó la mezcla vigorosamente durante 15 minutos y se retiraron los volátiles a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en
5 columna sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico 2 M al 5-10 % en diclorometano, produciéndose el Compuesto 153.1 (0,638 gramos, 3,39 mmol). EM (EN+) m/e = 190 (M+2).
153.2 Se preparó como en el Ejemplo 147.2, usando Compuesto 153.1. EM (EN+) m/e = 207 (M+1). 10 153.3 Se preparó como en el Ejemplo 147.3, usando Compuesto 153.2. EM (EN+) m/e = 189 (M+2).
153.4 Se preparó como en el Ejemplo 147.4, usando Compuesto 153.3. EM (EN+) m/e = 436 (M+2).
153.5 Se preparó como en el Ejemplo 147.5, usando Compuesto 153.4. EM (EN+) m/e = 452 (M+2). 15
153.6 Se preparó como en el Ejemplo 146.1, usando Compuesto 153.5. EM (EN+) m/e = 628 (M+1).
153.7 Se preparó como en el Ejemplo 146.3, usando Compuesto 153.6. EM (EN+) m/e = 488 (M+H). RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 4,66 (m, 2 H), 5,24 (m, 2 H), 6,58 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 20 7,73 (m, 2 H), 8,13 (m, 1 H), 8,25 (m, 4 H), 8,37 (m, 1 H), 10,22 (m, 1 H), 12,20 (m, 1 H).
Ejemplo 154
154.1 El Compuesto 154.1 se preparó como se describe en Takalo et al. Helv. Chim. Acta. 1996 (79) 789-802.
154.2 Se mezcló el Compuesto 154.1 (2,19 gramos, 9,44 mmol) con pentabromuro de fósforo (8,13 gramos,
18,88 mmol) y se agitó a 90 ºC durante 1,5 horas. Se dejó esta mezcla en reposo al aire a temperatura ambiente 30 durante 3 días, produciéndose el Compuesto 154.2 en bruto, (0,788 gramos, 2,67 mmol) EM (EN+) m/e = 296 (M+2).
154.3 Se disolvió el Compuesto 154.2 (0,788 gramos, 2,67 mmol) en una mezcla de tolueno (11,2 ml) y metanol (2,8 ml), y se añadió trimetilsilildiazometano (3,0 ml, 5,34 mmol) gota a gota. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en
35 columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:etil acetato 7:3, produciéndose el Compuesto 154.3 (0,362 gramos, 1,17 mmol). EM (EN+) m/e = 310 (M+2).
154.4 Se disolvió el Compuesto 154.3 (0,308 gramos, 0,996 mmol) en acetonitrilo (10 ml), luego se añadieron iminodicarboxilato di-terc-butílico (0,216 gramos, 0,996 mmol) y carbonato potásico (0,688 gramos, 4,98 mmol). Se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, y luego se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10-20 % en
5 hexano, produciéndose el Compuesto 154.4 (0,399 gramos, 0,898 mmol). EM (EN+) m/e = 447 (M+2).
154.5 Se desprotegió el Compuesto 154.4 como se describe en el Ejemplo 147.3 y se acopló como en el Ejemplo
147.4. EM (EN+) m/e = 494 (M+2).
10 154.5 El Compuesto 154.6 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 146.1. EM (EN+) m/e = 670 (M+1).
154.6 Se disolvió el Compuesto 154.6 (0,118 gramos, 0,176 mmol) en metanol (1 ml), se añadió carbonato potásico (0,122 gramos, 0,881 mmol) y se agitó la mezcla a 50 ºC durante 30 minutos. Se retiró el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se concentró la capa acuosa y se purificó el residuo
15 por HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo/agua, produciéndose el Compuesto 154.7. EM (EN+) m/e = 516 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 4,73 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 5,24 (m, 2 H), 6,60 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,96 (m, 1 H), 8,25 (m, 2 H), 8,32 (m, 2 H), 8,39 (m, 2 H), 10,27 (m, 1 H), 12,38 (m, 1 H).
20 Ejemplo 155
El Compuesto 155 se preparó como el Compuesto 141.4, pero partiendo del (R)-(-)-2-amino-1-propanol. EM (EN+)
25 m/e = 473 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 1,24 (d, J = 6,85 Hz, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 5,19 (m, 2 H), 6,52 (m, 2 H), 6,58 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 8,19 (dd, J = 6,36; 1,96 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 6,85; 1,96 Hz, 1 H), 9,79 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 10,36 (m, 1 H), 10,50 (m, 1 H).
30 Ejemplo 156
El Compuesto 156 se preparó como el Compuesto 55.4, a excepción de que se usó Compuesto 49.2 en lugar de
35 Compuesto 20.2. EM (EN+) m/e = 535 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,19 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 5,22 (m, 2 H), 5,36 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,59 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,30 (m, 5 H), 7,41 (m, 2 H), 8,20 (dd, J = 6,85; 2,45 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 6,85; 1,96 Hz, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 10,41 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 10,50 (m, 1 H).
40 Ejemplo 157
5 157.1 Se secó la capa orgánica del tratamiento del Ejemplo 154.7 sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo/agua, produciéndose el Compuesto 157.1. EM (EN+) m/e = 530 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 3,91 (m, 3 H), 4,71 (m, 2 H), 5,24 (m, 2 H), 6,59 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,94 (m, 1 H), 8,25 (m, 2 H), 8,35 (m, 4 H), 10,25 (m, 1 H), 12,35 (m, 1 H).
10 Ejemplo de referencia 158
158.1 Este compuesto se preparó de manera análoga al Compuesto 137.4, usando la misma secuencia a excepción
15 de la sustitución de D-fenilglicinol por etanolamina y el Compuesto 49.2 por el Compuesto 20.2 en la primera etapa, y 2-cloro-5-nitro-piridin-4-ilamina por 4, 5-difluoro-2-nitroanilina en la segunda etapa. EM (EN+) m/e = 536 (M+1).
Ejemplo 159
159.1 Este compuesto se preparó de manera análoga al Compuesto 151.1, usando la misma secuencia a excepción de la sustitución de D-fenilglicinol por etanolamina y del Compuesto 49.2 por el Compuesto 20.2 en la primera etapa. EM (EN+) m/e = 553 (M+1).
25 Ejemplo 160
5 160.1 A un vial de 10 dracmas que contenía éster metílico del ácido 5-yodo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (1 mmol) en 3 ml de DME, se añadieron 2 equivalentes de K2CO3. Se agitó la suspensión de mezcla de reacción a 100 ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción a T.A. y se añadió 5-bromometil-1,2,3-trifluoro-benceno (1 mmol). Se agitó a 70 ºC durante 16 h. Se inactivó con agua, se extrajo con EA. Se retiró el disolvente a presión reducida, dando el Compuesto 160.1. EM (EN+) m/e = 424 (M+1).
160.2 Al vial de 2 dracmas que contenía el Compuesto 160.1 en bruto, se añadieron 1,1 equivalentes de NaOH (solución 3,0 M). Se tapó el vial y se agitó a T.A. durante 3 h. Se interrumpió la reacción con 1,1 equivalentes de HCl (solución 3,0 M). Se filtró el precipitado y se lavó con agua tres veces. EM (EN+) m/e = 410 (M+1).
15 160.3 Al vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 148.1 (0,2 mmol) en CH2Cl2, se añadió TFA (exceso). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 1 h. Se retiraron los disolventes a presión reducida. Al vial que contenía el producto intermedio en DMF (1 ml), se añadieron Compuesto 160.2 (1 equivalente), HATU (1,1 equivalentes) y DIPEA (6 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 1 h, se inactivó con agua, se extrajo con EA y se cromatografió (gel de sílice, hexano: EA, 4:1), dando el Compuesto 160.3. EM (EN+) m/e = 580 (M+1). RMN de
20 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 3,44 (s, 2H), 4,07 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,2-6,3 (m, 1H), 6,49 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,62 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 161 25
161.1 Se añadió el Compuesto 20.2 (10 mmol) a un matraz que contenía 2-amino-etanol (10 mmol) en CH3CN (50 ml). A esto, se añadió DMC (cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio, 12 mmol) y Et3N (2 equivalentes). Se agitó
30 la mezcla de reacción a T.A. durante 16 horas. Se inactivó con agua y se extrajo en CH2Cl2, Se retiró el disolvente a presión reducida, dando el Compuesto 161.1. EM (EN+) m/e = 309 (M+1).
161.2 Al vial de 2 dracmas que contenía el Compuesto 161.1 en bruto (0,318 mmol) en THF (3 ml), se añadió 1,0 equivalente de 6-hidroxi-indol. A esto, se añadieron Ph3P (1 equivalente) y diisopropil-diazadicarboxilato (1,2
35 equivalentes) a 0 ºC. Se calentó la mezcla de reacción a T.A. y se agitó durante 16 h. Se retiró el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto en bruto en DMSO (3 ml) y se purificó usando HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 161.2. EM (EN+) m/e = 424 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 3,68 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,58 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,6-6,7 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 8,22 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,91 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,87 (s, 1H).
40 Ejemplo 162
5 Se disolvieron el Compuesto 154.7 (0,080 gramos, 0,155 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,076 gramos, 0,202 mmol) en DMF, y se añadió metilamina 2,0 M en THF (0,776 ml, 1,56 mmol) seguida de diisopropiletilamina (0,135 ml, 0,755 mmol). Cinco minutos después, se diluyó la reacción con DMSO y se purificó por HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo/agua, produciéndose el Compuesto 162.1. EM (EN+) m/e = 529 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 2,88 (d, J = 4,40 Hz, 3 H), 4,77 (m, 2 H), 5,32 (m, 2
10 H), 6,64 (m, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,96 (m, 1 H), 8,25 (m, 2 H), 8,31 (m, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 8,43 (m, 2 H), 8,82 (m, 1 H), 10,85 (m, 1 H), 12,33 (m, 1 H).
Ejemplo 163
163.1 El Compuesto 163.1 se preparó como en el Ejemplo 162.1, usando dimetilamina en THF. EM (EN+) m/e = 542 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, Disolvente) ∀ ppm 3,00 (m, 3 H), 3,07 (m, 3 H), 4,73 (m, 2 H), 5,18 (m, 2 H), 6,50 (m, 1 H), 7,13 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 7,83 (m, 2 H), 7,99 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 8,27 (m, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 8,53 (m, 1
20 H).
Ejemplo 164
164.1 Se combinaron el Compuesto 154.7 (0,188 gramos, 0,365 mmol), amonio bicarbonato (0,036 gramos, 0,449 mmol), anhídrido de t-butoxicarbonilo (0,104 gramos, 0,478 mmol) y DMF (3 ml) en un matraz de fondo redondo y se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió piridina (0,018 ml, 0,226 mmol) gota a gota y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (1 ml), se diluyó la reacción con DMSO y se
30 purificó por HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo/agua, produciéndose el Compuesto 164.1. EN(+) EM m/e = 515 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 4,76 (m, 2 H), 5,24 (m, 2 H), 6,63 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,30 (m, 3 H), 8,36 (m, 2 H), 8,43 (m, 2 H), 10,94 (m, 1 H), 12,34 (m, 1 H).
35 Ejemplo 165
5 165.1 El Compuesto 165.1 se preparó como se describe en Liu et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997 (119) 9913-9914).
165.2 El Compuesto 165.2 se preparó como se describe para el Compuesto 142.1, a excepción de que se usó el Compuesto 165.1 en lugar de alilamina y el Compuesto 49.2 en lugar del Compuesto 20.2. EM (EN+) m/e = 399 (M+1).
165.3 Se preparó el Compuesto 165.3 según lo descrito para el Compuesto 142.2, a excepción de que se usó el Compuesto 165.2 en lugar del Compuesto 142.1. EM (EN+) m/e = 531 (M+1).
Ejemplo 166 15
166.1 A un vial de 10 dracmas que contenía éster metílico del ácido 5-nitro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (1 mmol) en 3 ml de DME, se añadieron 2 equivalentes de K2CO3. Se agitó la suspensión de la mezcla de reacción a
20 100 ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la T.A. y se añadió 5-bromometil-1,2,3-trifluoro-benceno (1 mmol). Se agitó a 70 ºC durante 16 h. Se inactivó con agua, se extrajo con EA. Se retiró el disolvente a presión reducida, dando el Compuesto 166.1. EM (EN+) m/e = 357 (M+1).
166.2 Al vial de 2 dracmas que contenía el Compuesto 166.1 en bruto en THF/H2O (4/1), se añadió 4 equivalentes
25 de LiOH (solución 1,0 M). Se tapó el vial y se agitó a 80 ºC durante 2 h. Se interrumpió la reacción con 4,1 equivalentes de HCl (solución 3,0 M). Se filtró el precipitado y se lavó con agua tres veces. EM (EN+) m/e = 329 (M+1).
166.3 A un vial de 10 dracmas que contenía el Compuesto 49.5 (0,5 mmol) y 2 ml de CH2Cl2 y 1 ml de MeOH, se
30 añadieron 6 equivalentes de HCl (4,0 M en dioxano). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 3 h. Se retiró el disolvente al vacío y se disolvió el residuo en 2 ml de DMF. A esto, se añadieron Compuesto 166.2 (0,5 mmol) y DIPEA (6 equivalentes) seguido de HATU (1,1 equivalentes) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)1,1-3,3-tetrametiluronio. Se agitó la reacción a T.A. durante 2 h, se inactivó con agua, se extrajo con EA, y se cromatografió (gel de sílice, hexano/EA, 4/1), dando el Compuesto 166.3. EM (EN+) m/e = 526 (M+1). RMN de 1H
35 (400 MHz, DMSO-d6)™ 4,74 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,32 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 6 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,90 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,68 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,71 (t, J = 6 Hz, 1H), 12,83 (s, 1H).
Ejemplo 167
5 El Compuesto 167 se preparó como el Compuesto 141.4, pero partiendo del 2-amino-2-(tetrahidro-furan-3-il)-etanol. Se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) m/e = 529 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 1,66 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,73 (m, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 5,19 (m, 2 H), 6,51 (m, 2 H), 6,58 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 8,19 (m, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 9,96 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 10,50 (m, 1 H).
10 Ejemplo 148
15 El Compuesto 168 se preparó como el Compuesto 141.4, pero partiendo del 2-amino-2-[4-(benciloxi)fenil] etanol. Se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro. EM (EN+) m/e = 641 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,16 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 5,07 (m, 2 H), 5,21 (m, 2 H), 5,31 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,58 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,35 (m, 9 H), 8,19 (dd, J = 6,85; 2,45 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1H), 10,33 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 10,50 (m, 1 H).
20 Ejemplo 169
25 169 Se disolvió el Compuesto 166.3 (0,6 mmol) en THF (2 ml) y, a esto, se añadió polvo de Zn (10 equivalentes) seguido de HCl (20 equivalentes, solución 1,0 M). Se agitó la reacción a T.A. durante 1 h. Se filtró la mezcla para retirar el polvo de Zn. Se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvió el producto en bruto en DMSO para su purificación mediante HPLC (fase inversa), dando el Compuesto 169. (EM (EN+) m/e = 496 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ 4,72 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 3H),
30 8,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 12,84 (s, 1H)
5 Se trató el Compuesto 168 (0,328 g, 0,51 mmol) con 6 ml de solución de ácido bromhídrico (33 % en peso) en ácido acético glacial a temperatura ambiente durante 50 min. Se concentró la mezcla y después se coevaporó con tolueno dos veces. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC (fase inversa), dando tanto el Compuesto 170 como el Compuesto 171.
10 Compuesto 170 EM (EN+) m/e = 551 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,12 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 5,22 (m, 3 H), 6,50 (m, 2 H), 6,59 (m, 1 H), 6,73 (m, 3 H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 8,19 (dd, J = 6,85; 1,96 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1H), 9,36 (m, 1 H), 10,27 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 10,49 (m, 1 H).
15 Compuesto 171 EM (EN+) m/e = 593 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 2,24 (m, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 5,22 (m, 2 H), 5,37 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,59 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,32 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 8,20 (dd, J = 6,85; 1,47 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 6,85; 1,47 Hz, 1H), 10,37 (m, 1H), 10,42 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 10,50 (m, 1 H).
20 Ejemplos 172 y 173
El Compuesto 172 y Compuesto 173 se prepararon de acuerdo con el método descrito para el Compuesto 150.6, 25 pero usando Boc-(S)-2-tienilglicina y Boc-(R)-3-tienilglicina como material de partida respectivamente en lugar de Compuesto 150.1.
Compuesto 172 EM (EN+) m/e = 523 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,27 (m, 3 H), 5,21 (m, 2 H), 5,65 (m, 1 H), 6,57 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 4,89 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,42 30 (m, 2 H), 8,23 (dd, J = 6,36; 1,96 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,34; 1,96 Hz, 1H), 10,40 (m, 2 H), 10,52 (m, 1 H).
Compuesto 173 EM (EN+) m/e = 523 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ ppm 4,20 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 5,21 (m, 2 H), 5,47 (m, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 6,58 (t, J = 6,85 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 7,41 (m, 3 H), 7,50 (m, 1 H), 8,21 (dd, J = 6,85; 2,45 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 6,85; 1,96 Hz, 1 H), 10,31 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 10,51 (m, 1 H).
Ejemplo 174
174.1 Se disolvió el Compuesto 164.1 (0,020 gramos, 0,0388 mmol) en DMF (1 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro cianúrico (5 mg, 0,0252 mmol) y se agitó la reacción durante 16 horas calentando hasta la temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en
10 columna sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico 2,0 M al 1-10 % en diclorometano, produciéndose el Compuesto 174.1. EM (EN+) m/e = 497 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) ∀ ppm 4,71 (m, 2 H), 5,20 (m, 2 H), 6,51 (m, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,91 (m, 2 H), 7,98 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 8,58 (m, 1 H).
15 Ejemplo 175
175.1 A un vial de 10 dracmas que contenía éster metílico del ácido 5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
20 (1 mmol) en 3 ml de DME, se añadieron 2 equivalentes de K2CO3. Se agitó la suspensión de la mezcla de reacción a 100 ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la T.A. y se añadió 5-bromometil-1,2,3-trifluoro-benceno (1 mmol). Se agitó a 70 ºC durante 16 h. Se inactivó con agua, se extrajo con EA. Se retiró el disolvente a presión reducida, dando el Compuesto 175.1. EM (EN+) m/e = 332 (M+1).
25 175.2 Al vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 175.1, se añadieron 1,1 equivalentes de NaOH (solución 3,0 M). Se tapó el vial y se agitó a T.A. durante 3 h. Se interrumpió la reacción con 1,1 equivalentes de HCl (solución 3,0 M). Se filtró el precipitado y se lavó con agua tres veces. EM (EN+) m/e = 318 (M+1).
175.3 Al vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 148.1 (0,2 mmol) en CH2Cl2, se añadió TFA (exceso). Se agitó
30 la mezcla de reacción a T.A. durante 1 h. Se retiraron los disolventes a presión reducida. Al vial que contenía el producto intermedio en DMF (1 ml), se añadieron Compuesto 175.2 (1 equivalente), HATU (1,1 equivalentes) y DIPEA (6 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 1 h, se inactivó con agua, se extrajo con EA y se cromatografió (gel de sílice, hexano/EA, 4/1), dando el Compuesto 175.3. EM (EN+) m/e = 488 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 3,44 (s, 2H), 4,07 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,2-6,3 (m, 1H), 6,49 (d, J = 16 Hz, 1H),
35 6,83 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,64 (t, J = 5 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H).
Ejemplo 176
5 176.1 A un vial de 2 dracmas, se añadió Compuesto 148.2 (104 mg, 0,23 mmol), etanol (250 !l), piperidina (45 !l, 0,46 mmol) y 3-piridincarboxaldehído (24 !l, 0,25 mmol). Se cerró el vial herméticamente y se agitó la mezcla a 80 ºC. Se añadió más etanol (750 !l) tras 40 minutos. Se calentó la reacción durante un total de 2 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió agua (2 ml) gota a gota. Se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos con agua (3 x 2 ml). Se disolvieron los sólidos en una mezcla de MeOH/DCM, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se
10 evaporaron, obteniéndose un sólido de color negro. Se purificó el producto en bruto usando cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos a acetato de etilo a MeOH/acetato de etilo al 7 %) para obtener el Compuesto
176.1 en forma de un sólido de color pardo (49 mg, rendimiento del 39 %). EM (EN+) m/e = 543 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)™ 9,81 (s a, 1H), 8,91 (s a, 1H), 8,70-8,54 (m, 2H), 7,99-7,90 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 3H), 6,98-6,81 (m, 4H), 6,56-6,46 (m, 2H), 6,37-6,26 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,23 (t, J = 5,9 Hz,
15 2H).
Ejemplo 177
177.1 A un vial de 2 dracmas, se añadió Compuesto 148.2 (173 mg, 0,38 mmol), etanol (1,6 ml), piperidina (75 !l, 0,76 mmol) y 2-imidazolcarboxaldehído (40 !l, 0,43 mmol). Se cerró el vial herméticamente y se agitó la mezcla 80 ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se añadió agua (1,5 ml). Se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos con una mezcla 1:1 de etanol/agua (2 x 2 ml), y se secaron al vacío. Se purificó el 25 producto en bruto por cromatografía en columna (hexanos a acetato de etilo a MeOH/acetato de etilo al 7 %), obteniéndose el Compuesto 177.1 en forma de un sólido de color amarillo (182 mg, rendimiento del 90 %). EM (EN+) m/e = 532 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 14,03 (s, 1H), 11,16 (s a, 1H), 9,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,64-6,52 (m, 2H), 6,40-6,31 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,10
30 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 178
5 178.1 Se disolvió el Compuesto 154.6 (0,100 gramos, 0,149 mmol) en THF seco en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de litio y aluminio 1,0 M en hexanos (0,167 ml, 0,167 mmol) gota a gota y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a añadió una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, produciéndose el Compuesto 178.1 (0,069 gramos, 0,108 mmol). EM (EN+) m/e = 642 (M+H).
178.2 El Compuesto 178.2 se preparó como en el Ejemplo 146.3. EM (EN+) m/e = 502 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ ppm 4,58 (m, 2 H), 4,63 (m, 2 H), 5,23 (m, 2 H), 5,42 (m, 1 H), 6,58 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 8,23 (m, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 10,26 (m, 1 H)12,19(m, 1H).
15 Ejemplo 179
20 179 A un vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 175.3 (0,3 mmol) en 2 ml de etanol, se añadieron 1H-imidazol2-carbaldehído (1,1 equivalentes) y piperidina (2 equivalentes). Se calentó la mezcla de reacción a 100 ºC durante 1
h. Se inactivó con agua. Se filtró y se lavó el sólido tres veces con agua caliente. Se secó el sólido al vacío durante tres días. EM (EN+) m/e = 566 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, Me4Si) ™ 4,24 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,2-6,3 (m, 1 H), 6,58 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,41 (s,
25 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H).
Ejemplo 180
5 180.1 A un vial de 2 dracmas que contenía 2-tiofenocarboxaldehído (37 mg, 0,33 mmol), se añadió Compuesto
148.2 (136 mg, 0,30 mmol) en forma de suspensión en etanol (1,6 ml) seguido de la adición de piperidina (59 !l, 0,60 mmol). Se cerró el vial herméticamente y se agitó la mezcla a 80 ºC durante 1 hora. Mientras la mezcla seguía caliente, se añadió agua (2 ml) lentamente y después se dejó enfriar durante 15 minutos. Se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos con etanol/agua 1:1 (2 x 2 ml) y se secaron al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante 10 cromatografía en columna (1:1 de hexanos/DCM a DCM a MeOH/DCM al 4 %), obteniéndose el Compuesto 180.1 en forma de un sólido de color naranja (151 mg, rendimiento del 92 %). EM (EN+) m/e = 548 (M+1). La RMN indica una mezcla de los isómeros E y Z en una proporción de aproximadamente 3:2. Las desasignaciones de RMN son para el isómero principal. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 10,63 (s, 1H), 9,81-9,73 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 6,7 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J =
15 3,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H) 6,61 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,43-6,27 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,11 (t, J = 5,7 Hz, 2H).
Ejemplo 181
181.1 Al vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 148.1 (0,2 mmol) en CH2Cl2, se añadió TFA (exceso). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 1 h. Se retiraron los disolventes a presión reducida. Al vial que contenía el producto intermedio en DMF (1 ml), se añadieron Compuesto 20.2 (1 equivalente), HATU (1,1 equivalentes) y DIPEA
25 (6 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 1 h, se inactivó con agua, se extrajo con EA y se cromatografió (gel de sílice, hexano/EA, 4/1), dando el Compuesto 181.1. EM (EN+) m/e = 436 (M+1).
181.2 A un vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 181.1 (0,3 mmol) en 2 ml de etanol, se añadieron 1Himidazol-2-carbaldehído (1,1 equivalentes) y piperidina (2 equivalentes). Se calentó la mezcla de reacción a 100 ºC
30 durante 1 h. Se inactivó con agua. Se filtró y se lavó el sólido tres veces con agua caliente. Se secó el sólido al vacío durante tres días, dando el Compuesto 181.2. EM (EN+) m/e = 514 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ 4,09 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,4-7,5 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 14,02 (s, 1H).
35 Ejemplo 182
5 182 A un vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 181.1 (0,3 mmol) en 2 ml de etanol, se añadieron piridin-3carbaldehído (1,1 equivalentes) y piperidina (2 equivalentes). Se calentó la mezcla de reacción a 100 ºC durante 1 h. Se inactivó con agua. Se filtró y se lavó el sólido tres veces con agua caliente. Se secó el sólido al vacío durante tres días, dando el Compuesto 182. EM (EN+) m/e = 525 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ 4,09 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,3-6,4 (m, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,10 (s, 1H),
10 8,23 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 183
183.1 A un vial de 2 dracmas que contenía 4-hidroxibenzaldehído (40 mg, 0,33 mmol), se añadió Compuesto 148.2 (136 mg, 0,30 mmol) en forma de una suspensión en etanol (1,6 ml), seguido de la adición de piperidina (59 !l, 0,60 mmol). Se cerró el vial herméticamente y se agitó la mezcla a 80 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió el residuo en DMSO (5 ml) luego se purificó mediante HPLC preparativa de fase 20 inversa, obteniéndose el Compuesto 183.1 en forma de un sólido de color amarillo (17 mg, rendimiento del 10 %). EM (EN+) m/e = 558 (M+1). La RMN indica la presencia de aproximadamente un 35 % del isómero Z. Las desasignaciones de RMN son para el isómero principal. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 10,53 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,67-7,57 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,94-6,81 (m, 4H) 6,60 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6, 51 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,36-6,25 (m, 1H), 5,20 (s, 2H),
25 4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 184 y 185
184.1 y 185.1 A un vial de 2 dracmas que contenía 2-tiazolcarboxaldehído (37 mg, 0,33 mmol), se añadió Compuesto 148.2 (136 mg, 0,30 mmol) en forma de una suspensión en etanol (1,6 ml), seguido de la adición de piperidina (59 !l, 0,60 mmol). Se cerró el vial herméticamente y se agitó la mezcla a 80 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió el residuo en DMSO (5 ml), luego se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa, obteniéndose los isómeros 184,1 y 185,1.
5 184.1 Se aisló el Compuesto 184.1 en forma de un sólido de color pardo anaranjado (8 mg, rendimiento del 5 %). EM (EN+) m/e = 549 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 10,85 (s, 1H), 9,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64-6,52 (m, 2H), 6,43-6,33 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,10 (t, J = 5,4 Hz, 2H).
185.1 Se aisló el Compuesto 185.1 en forma de un sólido de color pardo anaranjado (25 mg, rendimiento del 15 %). EM (EN+) m/e = 549 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 10,70 (s, 1H), 9,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 8,38 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6,9 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64-6,51 (m, 2H),
15 6,45-6,35 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,12 (t, J = 5,4 Hz, 2H).
Ejemplo 186
186.1 A un vial de 2 dracmas, se añadió Compuesto 148.2 (136 mg, 0,30 mmol) en forma de una suspensión en etanol (1,6 ml). Se añadieron acetona (29 !l, 0,39 mmol) y piperidina (59 !l, 0,60 mmol), se cerró el vial herméticamente y se agitó la mezcla a 50 ºC durante 4 días, y luego se añadió más acetona (9 !l, 0,12 mmol) y se agitó la mezcla a 50 ºC durante 4 días más. Se añadió agua (2 ml) lentamente y se filtró la mezcla. Se lavaron los 25 sólidos con etanol/agua 1:1 (2 x 2 ml) y se secaron al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (DCM a MeOH/DCM al 4 %), obteniéndose el Compuesto 186.1 en forma de un sólido de color amarillo (60 mg, rendimiento del 41 %). EM (EN+) m/e = 494 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 10,42 (s, 1H), 9,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,3 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,60 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,33
30 6,23 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 187
187.1 A un vial de 2 dracmas, se añadió Compuesto 148.2 (136 mg, 0,30 mmol) en forma de una suspensión en etanol (1,6 ml). Se añadieron isobutiraldehído (33 !l, 0,36 mmol) y piperidina (59 !l, 0,60 mmol), se cerró el vial herméticamente y se agitó la mezcla a 50 ºC durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción y se lavaron los sólidos con etanol (1 ml) seguido de éter dietílico (1 ml), obteniéndose el Compuesto 187.1 en forma de un polvo castaño
40 (115 mg, rendimiento del 76 %). EM (EN+) m/e = 508 (M+1). La RMN indica la presencia de aproximadamente un 15 % del isómero Z. Las desasignaciones de RMN son para el isómero principal. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 10,46 (s, 1H), 9,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,63-6,48 (m, 3H), 6,37-6,25 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,09 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,26-3,15 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Ejemplo 148
188.1 A una mezcla de Compuesto 148.1 (500 mg, 1,29 mmol), dicarbonato di-t-butílico (295 mg, 1,35 mmol) y 4(dimetilamino)-piridina (158 mg, 1,29 mmol), se añadió THF con cuidado (1,3 ml). Se observó un burbujeo abundante. Se añadieron más THF (3 ml) y DCM (3 ml) tras aproximadamente 15 minutos para disolver los sólidos por completo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas luego se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. Se preabsorbió el producto en bruto sobre sílice y se realizó una cromatografía de columna (hexanos a acetato de etilo/hexanos al 60 %), obteniéndose el Compuesto 188.1 en forma de un sólido de color malva (185 mg, rendimiento del 29 %). EM (EN+) m/e = 511 (M+23).
188.2 A cristalería secada al horno, se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 18 mg, 0,44 mmol). Se añadieron THF (500 !l), luego DMF (500 !l) y se purgó la mezcla con nitrógeno luego se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió Compuesto 188.1 (98 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 !l) gota a gota durante 5 minutos. Se agitó la mezcla resultante a 0 ºC durante 1 hora, luego se añadió yoduro de metilo (28 !l, 0,44 mmol) en DMF (500 !l) gota a gota durante 2 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, después se inactivó cuidadosamente con unas gotas de agua. Se añadió más agua (8 ml) gota a gota hasta que no precipitó más material. Se filtró la solución y se disolvió la goma resultante en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (7 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó, obteniéndose el Compuesto 188.2 como un acera de color pardo. EM (EN+) m/e = 539 (M+23).
188.3
Se disolvió el Compuesto 188.2 en bruto en DCM (4 ml), y luego se añadió ácido trifluoroacético (154 !l, 2,0 mmol) cuidadosamente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se evaporó a presión reducida. Se disolvió la goma negra resultante en DMF (1 ml), y luego se añadió Compuesto 49.2 (57 mg, 0,2 mmol) seguido de trietilamina (139 !l, 1,0 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1-3,3tetrametiluronio (HATU) (84 mg, 0,22 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió agua (2 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos más, y luego se filtró y se lavó con agua (2 ml). Se secó el material aislado a alto vacío, luego se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (DCM a MeOH/DCM al 4 %), obteniéndose el Compuesto 188.3 en forma de un sólido de color pardo claro (18 mg, rendimiento del 18 % a partir del Compuesto 188.1 al Compuesto 188.3). EM (EN+) m/e = 482 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)™ 9,78 (s a, 1H), 8,60 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,58-6,46 (m, 2H), 6,31-6,21 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H).
189.1
Se añadió el ácido 1-(3,4, 5-trifluoro-bencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (10 mmol) a un matraz que contenía 2-amino-etanol (10 mmol) en CH3CN (50 ml). A esto, se añadió DMC (cloruro de 2-cloro-1,3dimetilimidazolinio, 12 mmol) y Et3N (2 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 16 horas. Se inactivó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Se retiró el disolvente a presión reducida, dando el Compuesto 189.1 en un rendimiento del 65 % . EM (EN+) m/e = 327 (M+1).
Ejemplo 189
189.2 Al vial de 2 dracmas que contenía Compuesto 189.1 (1,12 mmol) en THF (3 ml), se añadió 1,0 equivalente de 6-hidroxi-indol. A esto, se añadieron Ph3P (1 equivalente) y di-isopropil-diazadicarboxilato (1,2 equivalentes) a 0 ºC. Se calentó la mezcla de reacción a T.A. y se agitó durante 16 h. Se retiró el disolvente a presión reducida, y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2 /MeOH, 2 %), dando el Compuesto 189,2. EM (EN+) m/e = 442 (M+1).
189.3 A un vial de 10 dracmas que contenía Compuesto 189.2 (0,272 mmol) y 3 ml de CH3CN, se añadieron 1,0 equivalente de ácido acético y 2,3 equivalentes de Bu4N-Oxona. Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante tres días. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2/MeOH, 2 %), dando el Compuesto
189.3. EM (EN+) m/e = 458 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4)™ 3,29 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,73 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,53 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6 Hz, 1H).
Ejemplo 190 El Compuesto 190.1 se preparó como se describe en Takalo et al. Helv. Chim. Acta. 1996 (79) 789-802.
El Compuesto 190.2 se preparó como en el Ejemplo 153.1, usando el Compuesto 190.1. EM (EN+) m/e = 262 (M+2).
5 Se disolvió el Compuesto 190.2 (4,20 gramos, 16,15 mmol) en diclorometano (81 ml) en atmósfera de nitrógeno, se añadió trietilamina (4,5 ml, 32,3 mmol) y se enfrió la solución a 0 ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,5 ml, 19,38 mmol) gota a gota y se agitó la reacción a 0 ºC durante 10 minutos. Se diluyó la reacción con diclorometano, se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, produciéndose el Compuesto 190.3 (5,01 gramos, 14,82 mmol). EM (EN+) m/e = 340 (M+2).
10 El Compuesto 190.4 se preparó como en el Ejemplo 154,4, usando Compuesto 190.3. EM (EN+) m/e = 461 (M+2).
Compuesto 190.5 se preparó como en el Ejemplo 153.1, usando el Compuesto 190.4. EM (EN+) m/e = 319 (M+2).
15 190.6 Se disolvió el Compuesto 190.5 (0,663 gramos, 2,09 mmol) en diclorometano (11 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,976 gramos, 2,30 mmol) y se agitó la reacción a 0 ºC durante 1 hora, se filtró a través de Celite y se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:etil acetato 8:2, produciéndose el Compuesto 190.6 (0,308 gramos, 0,977 mmol). EM (EN+) m/e = 317 (M+2).
190.7 Se disolvió el Compuesto 190.6 (0,308 gramos, 0,977 mmol) en diclorometano (0,3 ml) y se introdujo en un tubo de plástico con una entrada de nitrógeno, y se añadió trifluoruro bis-(2-metoxietil)aminosulfúrico (0,306 ml, 1,66 mmol) en diclorometano (0,2 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 17 horas, se vertió en bicarbonato sódico saturado y se extrajo con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre
25 sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 8:2, produciéndose el Compuesto 190.7 (0,125 gramos, 0,371 mmol). EM (EN+) m/e = 339 (M+2).
190.8 El Compuesto 190.8 se preparó como se describe en el Ejemplo 146.1, usando el Compuesto 190.7. EM 30 (EN+) m/e = 515 (M+1).
190.9 El Compuesto 190.9 se preparó como se describe en el Ejemplo 154.5, usando el Compuesto 190.8. EM (EN+) m/e = 662 (M+1).
35 190.10 El Compuesto 190.10 se preparó como se describe en el Ejemplo 146.3. EM (EN+) m/e = 522 (M+H). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) ∀ ppm 4,25 (m, 1 H), 4,72 (m, 2 H), 5,19 (m, 2 H), 6,51 (m, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 7,98 (m, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 8,41 (m, 1 H).
Ejemplo 148 40
191.1 A un vial de 2 dracmas, se añadió Compuesto 148.2 (136 mg, 0,30 mmol) en forma de una suspensión en etanol (1,6 ml). Se añadieron benzaldehído (34 !l, 0,33 mmol) y piperidina (59 !l, 0,60 mmol), y se cerró el vial 45 herméticamente y se agitó la mezcla a 80 ºC durante 1 hora. Se añadió agua (2 ml) lentamente y se filtró la mezcla. Se lavaron los sólidos con etanol/agua 1:1 (2 ml) seguido de etanol/éter dietílico 1:1 (2 ml) y se secaron los sólidos al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre sílice (DCM a MeOH/DCM al 4 %), obteniéndose el Compuesto 191.1 en forma de un sólido de color amarillo (108 mg, rendimiento del 67 %). EM (EN+) m/e = 542 (M+1). La RMN indica la presencia de aproximadamente un 15 % del isómero Z. Las desasignaciones de
50 RMN son para el isómero principal. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 10,62 (s, 1H), 9,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,55-7,42 (m, 4H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,60 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,38-6,27 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,09 (t, J = 5,4 Hz, 2H).
55 Ejemplo 192
5 192.1 A un vial de 2 dracmas, se añadieron Compuesto 148.2 (91 mg, 0,20 mmol), 1-metil-2-imidazolcarboxaldehído (24 mg, 0,22 mmol), etanol (1,3 ml) y piperidina (40 !l, 0,40 mmol). Se cerró el vial herméticamente y se agitó la reacción a 50 ºC durante 2 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente tras lo que los sólidos precipitaron de la solución. Se filtraron los sólidos, se lavaron con éter dietílico (2 x 2 ml) y se secaron al vacío, obteniéndose el Compuesto 192.1 en forma de un polvo de color pardo anaranjado (83 mg, rendimiento del 76 %).
10 EM (EN+) m/e = 546 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 10,57 (s, 1 H), 9,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 6,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,40-6,31 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H).
15 Ejemplo de referencia 193
193.1 A un vial de 2 dracmas, se añadió Compuesto 148.2 (136 mg, 0,30 mmol) en forma de una suspensión en
20 etanol (1,6 ml). Se añadieron 1-metil-4-piperidona (38 !l, 0,33 mmol) y piperidina (59 !l, 0,60 mmol), se cerró el vial herméticamente y se agitó la mezcla a 80 ºC durante 19 horas. Se añadió agua (2 ml) lentamente y se filtró la mezcla. Se lavaron los sólidos con etanol/agua 1:1 (2 x 2 ml) y después se secaron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM a MeOH/DCM al 7 %), obteniéndose el Compuesto 193.1 en forma de un sólido de color pardo (40 mg, rendimiento del 24 %). EM (EN+) m/e = 549 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)
25 ™ 9,80 (s a, 1H), 8,62 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d a, J = 6,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03-6,91 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,59-6,48 (m, 2H), 6,37-6,25 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,02 (t, J = 5,6 Hz, 1H) 2,69-2,43 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H).
Ejemplo 194 30
194.1 A un vial de 2 dracmas que contenía 4(5)-imidazolcarboxaldehído (32 mg, 0,33 mmol), se añadió Compuesto
148.2 (136 mg, 0,30 mmol) en forma de una suspensión en etanol (1,6 ml) seguido de la adición de piperidina (59 !l,
35 0,60 mmol). Se cerró el vial herméticamente y se agitó la mezcla a 80 ºC durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, y se filtraron los sólidos y se lavaron con etanol/ éter dietílico 1:1 (2 x 2 ml) y se secaron al vacío, obteniéndose el Compuesto 194.1 como en forma de un polvo entre naranja y pardo (67 mg, rendimiento del 42 %). EM (EN+) m/e = 532 (M+1). La RMN indica la presencia de aproximadamente un 20 % del isómero E. Las desasignaciones de RMN son para el isómero principal. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)™ 13,66 (s a, 1H), 11,02 (s a, 1H), 9,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,38-6,26 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 195
195.1 Se disolvió 3,4-difluoro-benzonitrilo (0,139 gramos, 1,0 mmol) en éter dietílico (5 ml) en atmósfera de nitrógeno
10 y se enfrió hasta -78 ºC. Se añadió isopropóxido de titanio (0,322 ml, 1,1 mmol) seguido de la adición gota a gota de bromuro de etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 0,733 ml, 2,2 mmol). Después de 10 minutos, se retiró el baño de refrigeración y se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente, tras lo que se añadió eterato de trifluoruro de boro (0,253 ml, 2,0 mmol) y se agitó la reacción durante una hora más. Se añadieron HCl 1 N (1 ml) y éter dietílico (5 ml) seguidos de NaOH al 10 % (10 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se
15 filtró y se concentró a presión reducida, produciéndose el Compuesto 195.1. EM (EN+) m/e = 170 (M+H).
195.2 El Compuesto 195.2 se prepara siguiendo la ruta del Ejemplo 9.2.
195.3 El Compuesto 195.3 se prepara siguiendo la ruta del Ejemplo 146.2. 20
195.4
El Compuesto 195.4 se prepara siguiendo la ruta del Ejemplo 146.3.
196.1
Al vial de 2 dracmas que contenía éster terc-butílico del ácido D-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-carbámico (1,12 mmol) en THF (3 ml), se añade 1,0 equivalente de 6-hidroxi-indol. A este vial, se añaden Ph3P (1 equivalente) y diisopropildiazadicarboxilato (1,2 equivalentes) a 0 ºC. Se calienta la mezcla de reacción hasta T.A. y se agita durante 16 h. Se retira el disolvente a presión reducida, y se purifica el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2 /MeOH, 2 %), dando el Compuesto 196.1.
Ejemplo 196
196.2 A un vial que contenía Compuesto 196.1 (1,12 mmol) y 3 ml de CH3CN, se añaden 1,0 equivalente de ácido acético y 2,3 equivalentes de Bu4N-Oxona. Se agita la mezcla de reacción a T.A. durante tres días. Se purifica el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2 /MeOH, 2 %), dando el Compuesto 196.2.
196.3 Se trata el Compuesto 196.2 con HCl en CH2Cl2 durante 2 h y se concentra, tras lo que se trata con Compuesto 49.2 (1 equivalente), HATU (1 equivalente) y DIPEA (6 equivalentes) en DMF (2 ml), formándose el producto. El producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2 /MeOH, 2 %), dando el Compuesto
196.3.
Ejemplo 197
Se realizó una detección de Fosfo-T308 AKt usando análisis de inmunostransferencia (transferencia de western) como se describe a continuación.
En una placa de 6 pocillos se sembraron células PC-3 de próstata en medio F12K (Invitrogen, Carlsbad, CA) más FBS al 10% (Invitrogen) y se pusieron en una incubadora durante una noche. La reserva del compuesto A era una solución de 50 mM en DMSO. Se realizaron 1000x diluciones del compuesto en DMSO. Las 1004x diluciones incluyen, 35 mM, 25 mM, 15 mM, 10 mM, 7 mM, 5 mM y 1mM. Se añadió 1 !l de las 1000x diluciones a 1 ml de medio F12K asérico suero para concentraciones finales de 35 !l, 25 !l, 15 !l, 10 !l, 7 !l, 5 !l y 1 !l. Se añadió 1 !l, de DMSO a 1 ml de medio asérico para un control. El DMSO a 1 ml o el compuesto más medio se añadió después a las células. Después de una incubación de 2 horas a 37 ºC, las células se recogieron y se lavaron en PBS y se sometieron a centrifugación a 3.300 rpm durante 5 minutos. Las células se lisaron en 100 !l de tampón Bio Rad Bioplex que contenía inhibidores de proteasa (BioRad, Hercules, CA) durante 30 minutos en hielo seguido por centrifugación a 13.000 rpm durante 5 minutos. El contenido de proteína del sobrenadante se ensayó usando el Ensayo de Proteína DC (BioRad). Se añadieron 25 !l de proteína al tampón de muestra 4x (Invitrogen) y reductor de muestra (Invitrogen) y se procesó en un gel NuPage al 4-12% (Invitrogen). Después las proteínas se transfirieron a nitrocelulosa (Invitrogen). La membrana se bloqueó en solución salina tamponada con Tris (Sigma, St. Louis, MO) más Tween al 0,1% (Sigma) (T-TBS) más leche de calidad de transferencia al 5% (BioRad) durante 60 minutos. Después las membranas se incubaron en T-TBS más BSA al 5% (Sigma) más 1:1000 de anti-fosfo akt (Thr 308) (Cell Signaling Technology, Beverly, MA) durante una noche a 4 ºC. Las membranas se lavaron en T-TBS y después se incubaron en 1:2000 de anti-conejo-HRP (Cell Signaling) en TTBS más leche al 5%. Las membranas se lavaron de nuevo y las proteínas se observaron con Super Signal West Pico (Pierce, Rockford, IL) y usando película Kodak BioMax MR (Kodak, Rochester, NY).
Las bandas de proteína Fosfo-akt 308 en la película se cuantificaron usando densitometría. Se usó un formador de imágenes Alpha (Alpha Innotech Corp, San Leandro, CA) usando el programa informático AlphaEase FC versión
4.1.0 (Alpha Innotech Corp.) para cuantificar las bandas de la proteína. Brevemente, un rectángulo del mismo tamaño se colocó alrededor de cada banda de proteína así como una mancha de fondo sobre la película. Los valores de densitometría (valor de densidad integrado=VDI) obtenidos para la mancha de fondo se restaron después de los valores obtenidos para las bandas de proteína. Estos valores se usaron para obtener un valor CE50 usando análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism Versión 4.00 (Graph Pad Prism, San Diego, CA). También se midió el porcentaje de disminución de la expresión de fosfo-akt 308 específicamente a niveles de 2 !M y 5 !M de inhibidor.
En las Tablas 2 y 3 se exponen los resultados.
Ejemplo 198
La determinación de los valores CE50 para la inhibición de fosfo-akt (Thr308) se consiguió tratando células PC-3 con inhibidores sujeto durante 2 horas sin suero después usando el kit ELISA para fosfo-akt 308 Meso Scale Discovery (MSD) para detectar niveles de p-akt (Thr308).
Las células PC-3 se recogieron mediante tripsina y se realizó el recuento. Las células se sembraron en placas recubiertas de fondo plano de 96 pocillos (placa de 15.000 células/pocillo en medio de cultivo 100 !l (FBS al 10%, pen-strep 1X) y se colocaron en una incubadora durante una noche.
Los inhibidores sujeto se almacenaron a 50 mM, después se diluyeron a 30 mM (4,8 !l cpd más 1,6 !l DMSO) en DMSO al 100%. Se realizaron diluciones con factor tres a partir de la reserva de 300 mM. (4 !l en 8 !l de DMSO al 100%). Alícuotas de 1,0 !l de solución inhibidora se transfierieron a Medio SF (usando bloqueo en pocillo con profundidad).
Los pocillos control se prepararon de la siguiente manera. Para controles altos de DMSO, se añadieron 1,0 !l de DMSO al 100% en SF 1,0 ml. Para controles bajos para células PC-3, se añadieron 5 !M de Wortmanina (10 !l de reserva de Wortmanina 1 mM en 2 ml de Medio SF. El medio sobrenadante se retiró y la placa se transfirió. Se añadieron 100 !l de controles/medios o compuesto/medios a las células y se colocaron en la incubadora durante 2 horas. Los medios con sobrenadante se retiraron y la placa se transfirió. Se añadieron 55 !l de tampón de lisis completo MSD (tampón de Lisis Tris 10 ml, inhibidor de proteasa 200 !l, inhibidor de fosfatasa 100 !l e inhibidor fosfatasa II 100 !l). La placa se colocó en un agitador de placa durante 60 min a 4 grados.
Las placas MSD se bloquearon durante 1 hora añadiendo 150 !l de Solución de Bloqueo (BSA al 3%) a cada pocillo. Las placas MSD se lavaron 4X con TBST, y 50 !l de lisados se transfirieron a placas MSD y se colocaron en un agitador de placa a 4 grados O/N, agitando con luz (velocidad 3,5). La placa se lavó 4X con TBST.
Para la detección, se usó la siguiente solución de anticuerpo de detección: Solución de Bloqueo 1 ml (reserva BSA al 3%, BSA final al 1%); 2 ml de TBST y 91 !l de anticuerpo de detección de reserva (0,33 !M) (concentración final 10 nM). Se añadieron 25 !l de solución de detección de Ab a cada pocillo. La placa se cerró herméticamente y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente, agitando con luz, (velocidad 3,5). La placa se lavó 4 veces con TBST. Se añadieron 150 !l de Tampón de Lectura (4x Tampón de Lectura MSD 5 mls + Agua 15 mls). Finalmente se realizó la lectura de la placa inmediatamente sobre el lector de placa MSD.
Materiales: PC-3 (cultivado en medio F12K -Invitrogen cat Nº 21127-030 más FBS al 10% y pen-strep 1X); kit de Mesoscale Discovery para fosfo-akt (Thr 308) -cat Nº K151DYD-1 (incluye placa MSD, Tampón de Lavado Tris, Solución de Bloqueo A, Tampón de lectura, Tampón de Lisis Tris, inhibidor de proteasa, inhibidor de fosfatasa I, inhibidor de fosfatasa II y detección); Wortmanina -Calbiochem, cat Nº 681675 (reserva 1 mM, dividida en alícuotas y conservada a -20 grados) y placas de 96 pocillos recubiertas con Poli-L-Lisina -Becton Dickinson cat Nº 35-4516 (conservado a temperatura ambiente).
El porcentaje de disminución de la expresión de fosfo-akt 308 también se midió específicamente a niveles de inhibidor de 1 !M y 10 !M, En las Tablas 2 y 3 se exponen los resultados.
Ejemplo 199
Se realizó un ensayo PDK1 quinasa de la siguiente manera. La PDK1 (aminoácidos 51-360) y la AKT2 (aminoácidos 140-467 fusionados a PIFtide, aminoácidos EEQEMFRDFDYIADW) se expresaron como proteínas de fusión GST marcadas en el extremo N en células de insecto y se purificó a una homogeneicidad mayor del 90%. La proteína PDK1 se dividió en dos fracciones, una de ellas se desfosforiló posteriormente. Para generar la PDK1 desfosforilada, la PDK1 reaccionó con fosfatasa lambda marcada con GST in vitro. Posteriormente la GST se escindió proteolíticamente para dar PDK1 fosforilada y desfosforilada. Las preparaciones de proteína se desarrollaron en columnas de glutatión Sepharose para retirar la GST y la fosfatasa lambda marcada con GST, si presente. La PDK1 fosforilada y la PDK1 desfosforilada se verificaron por espectrometría de masas. Se determinó la actividad enzimática en un ensayo crosstide FAM acoplado a PDK1/AKT usando la PDK1 fosforilada o no fosforilada y la fosforilación de crosstide-FAM se determinó mediante protocolo IMAP convencional (Molecular Devices). Para estudios de inhibición, los compuestos se titularon 3 veces en DMSO y se diluyeron 40 veces en tampón de ensayo (Tris HCl 10 mM, pH 7,2; MgCl2; Triton X-10 al 0,01%; DTT 1 mM) que contenía PDK1, AKT2 y crosstide-FAM. (Concentraciones finales: PDK1 no fosforilada 25 nM o PDK1 fosforilada 0,5 nM, AKT2 no fosforilada 30 nM y sustrato crosstide 100 nM). La reacción quinasa se inició añadiendo ATP a una concentración final de 24 !M para ambas formas de PDK1 y se incubó a 25 ºC durante 30 min. Para detectar el producto de ensayo, la reacción quinasa se combinó con solución de unión progresiva (Reactivo de Unión Progresivo 1:600, Tampón A al 50%, Tampón B al 50%, Molecular Devices) en una proporción de 1:3. La mezcla se incubó durante 2 horas a 25 ºC y la placa se escaneó sobre un Analyst AD con excitación a 485 nm y emisión a 530 nm. El valor de polarización de fluorescencia “P” se define mediante la siguiente ecuación. El valor “mP” se genera multiplicando el valor P para cada pocillo de reacción por un factor de 1000. El valor “∆mP” para cada pocillo es el valor mP para ese pocillo menos el valor mP para el control negativo promedio.
Donde “par” es la intensidad de fluorescencia paralela al plano de excitación; y “perp” es la intensidad de fluorescencia perpendicular al plano de excitación. Los valores AmP se representaron en función de la concentración del compuesto y los datos se analizaron con ajuste de 4 parámetros usando el programa informático GraphPad Prism.
Los resultados de los ensayos in vitro se presentan en la Tabla 2.
Ejemplo 200
La detección de Fosfo-PKC se realizó usando análisis de inmunotransferencia de la siguiente manera. La actividad celular de los compuestos de ensayo se evaluó usando análisis de inmunotransferencia para fosfo-akt (thr308), fosfo-PKC delta (thr505), fosfo-PKC (thr538) y fosfo-PKC zeta (thr410).
Células PC-3 de próstata se sembraron en una placa de cultivo tisular de 100 mm en medio F12K (Invitrogen, Carlsbad, CA) más FBS al 10% (Invitrogen) y se colocó en una incubadora durante una noche. Las reservas de los compuestos de ensayo eran a una solución 50 mM en DMSO. Para algunos compuestos de ensayo, se preparó una solución 5 mM en DMSO y después se diluyó directamente (a una concentración final de 1 !M y 5 !M) en medio reciente asérico. Para otros compuestos de ensayo, la reserva de 50 mM se diluyó directamente (concentración final de 10 !M y 30 !M) en medio reciente asérico. Para el control, se añadió DMSO al medio asérico a una concentración final del 0,1%. Las células se incubaron con el compuesto durante 2 horas o 18 horas a 37 ºC. Las células se recogieron y se lavaron en PBS y se sometieron a centrifugación a 3.300 rpm durante 5 minutos. El sedimento celular se lisó en tampón de lisis M-PER 150 !l Pierce (Rockford, IL) más inhibidores de proteasa e inhibidores de fosfatasa (Sigma, St. Louis, MO) durante 30 minutos en hielo seguido por centrifugación a 13.000 rpm durante 5 minutos. El contenido de proteína de sobrenadante se ensayó usando el Ensayo de Proteína DC (BioRad, Hercules, CA). Se añadieron 35 !g de proteína a tampón de muestra 4x (Invitrogen) y reductor de muestra (Invitrogen) y se procesó sobre un gel NuPage al 4 -12% (Invitrogen). Después las proteínas se transfirieron a nitrocelulosa (Invitrogen). La membrana se bloqueó en solución salina tamponada con Tris (Sigma, St. Louis, MO) más Tween al 0,1% (Sigma) (T-TBS) más leche de calidad de transferencia al 5% (BioRad) durante 60 minutos. Después las membranas se incubaron en T-TBS más BSA al 5% (Sigma) más 1:1000 de anti-akt, anti-fosfo akt (thr 308), anti-PKC delta, anti-fosfo-PKC delta (thr505), anti-PKC theta, anti-fosfo-PKC theta (thr538), anti-PKC zeta y anti-fosfo-PKC zeta (thr410) (todas de Cell Signaling Technology, Beverly, MA) durante una noche a 40 ºC. Las membranas se lavaron en T-TBS después se incubaron en 1:2000 de anti-conejo-HRP (Cell Signaling) en T-TBS más leche al 5%. Las membranas se lavaron de nuevo y las proteínas se visualizaron con Super Signal West Pico (Pierce) y usando una película Kodak BioMax MR (Kodak, Rochester, NY).
Los resultados se presentan en las Figura 1 y 2 (datos indicados a partir del Compuesto 144 en la Tabla 1).
Ejemplo 201
La fosforilación de PDK de dos sustratos diferentes, AKT y PKC-PIFtide, se midió en presencia de vesículas PIP3 lipídicas de fosfoinositol previamente formadas. 5 nM de PDK1 de longitud completa se incubó con sustrato 100 nM (no fosforilado, AKT2 de longitud completa o PKC-PIFtide, Invitrogen cat Nº P2925) en presencia de compuesto de ensayo o DMSO a temperatura ambiente durante 3 horas. Las concentraciones finales del tampón fueron Tris 10 mM, pH 7,5 tampón que contenía MgCl2 10 mM, Triton-X al 0,002%, DTT 1 mM, BSA 0,2 mg/ml, PtdIns 10 !M (3, 4, 5) P3 (Matreya, Inc), DOPC 100 !M: DOPS (Avanti Polar Lipids), y 0,5 uCi ∃33P-ATP (3000 Ci/ mmol, Perkin-Elmer.)
Las reacciones quinasa se detuvieron añadiendo ATP no marcado 50 !M y EDTA 5 mM, después se adificaron con ácido fosfórico a una concentración final del 0,5%. Las proteínas marcadas se recogieron en placas de filtro Whatman P81 y se lavaron con tres volúmenes de 150 !l de ácido fosfórico al 0,5%. Se añadieron 125 !l de líquido de Centelleo ‘SuperMix’ Wallac Optiphase (Perkin Elmer) y las placas se leyeron en un contador de centelleo líquido Microbeta de Wallac 1450 (Perkin Elmer) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Las vesículas lipídicas se preformaron de la siguiente manera. 15 mg (3 ampollas) de DOPC:DOPS se resuspendieron en 898 !l de HEPES 10 mM pH 7,4. PIP3 1 mg se resuspendió en 1000 !l de HEPES 10 mM 7,4.
Se mezclaron 964 !l de PIP3 con 800 !l de DOPC:DOPS y se diluyó con 18,2 ml, HEPES 10 mM, pH 7,4 y se mezcló con agitación vorticial. La mezcla lipídica se sometió a 5 ciclos de congelado/descongelado usando nitrógeno líquido y un baño de agua a 50 ºC. Alícuotas de lípidos se ultracongelaron y se conservaron a -20 ºC. Los resultados se proporcionan en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto Nº
Proporción de CI50 PIP3 con PKCtide con respecto a CI50 PIP3 con AKT
2
36,7
102
19,1
109
51,8
110
13,5
112
71,9
129
16,6
144
14,6
BX-320
1,83
Los números de compuesto indicados en la Tabla 1 corresponden a las estructuras indicadas en la Tabla 2.
Tabla 2
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
1
+++ +++ a
2
+++ +++ aa
3
+++ +++
(Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
4
+++ aa
5
+++ +++
6
+++ aa
8
+++ aaa
9
+++ +++ bbb
10
+++ aa bbb
11
+++ aaa bbb
12
+++ aaa bb
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
13
+++ aa
15
+++ +++
16
+++ +++ a bb
17
+++ aa bbb
18
+++ aa bb
19
+++ aa bbb
20
+++
21
+++ b
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
22
+++ aa
23
+++ +++ a
24
+++ +++ aa
25
+++ aaa
26
+++ aaa
27
+++ aaa
28
+++ aaa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
29
+++ aaa
30
+++ aaa
31
+++ aa
32
+++ aa
33
+++ aa
34
+++ aa
35
+++ a
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
36
+++ a
37
+++ aa
38
+++ aaa
39
+++ aaa
40
+++ aa
41
+++ aaa
42
+++ aa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
43
+++
44
+++ aa
45
+++ aa
46
+++ aa
47
+++ aaa
48
+++ aaa
49
+++ aa
50
+++ aa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
51
+++ aa
52
+++ +++ aa
53
+++ aaa
54
+++ +++
55
+++ aa
56
+++ aa
57
+++ +++
60
+++ aa
61
+++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
62
+++ aaa
63
+++ aaa
64
+++ +++ a
65
+++ aaa
66
+++ aaa
67
+++ aaa
68
+++ aa
69
+++ aaa
71
+++ +++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
72
+++ aa
73
+++ aaa
74
+++ aa
75
+++ aa
76
+++ +++ aa
77
+++ aaa
78
+++ aa
79
+++ aaa
80
+++ aa
81
+++ aaa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
82
+++ aa
83
+++ aa
84
+++ a
85
+++ aa
86
+++ aa
87
+++ aaa
88
+++ a
89
+++ aa
90
+++ aaa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
91
+++
92
+++ aa
93
+++ aaa
94
+++ aaa
95
+++ aa
96
+++
98
+++ aa
99
+ ++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
101
++ ++
102
++ +++
103
++ +++
104
++ +++
105
++ +++
106
+++ +++
107
++ +++
108
++ ++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
109
+++ +++
110
+++ +++
111
++ ++
112
+++ +++ aaa
113
+++ +++ a
114
+++ +++
115
++ +++
116
++ +++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
117
++ ++
118
++ +++
119
+++ +++
120
+++ +++
121
+++ +++ aaa
123
+++ aaa
124
+++ +++
125
+++ +++ aa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
126
+++ aa
127
+++
128
++ +++ a
129
+++ +++
130
+++ ++
131
+++ +++ aa
132
+++ aaa bbb
133
+++ +++ bbb
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
134
+++ +++ bbb
135
+++ +++ aa bbb
138
+++ +++ bb
137
+++ +++ a bbb
138
+++ +++ aa
139
+++ +++
140
+++ +++ aa
141
+++ +++ aa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
142
+++ +++
143
+++ +++ a
144
+++ aaa bbb
145
+++ +++ a
146
+++ a
147
+++ aaa
148
+++ +++ aa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
149
+++
150
+++ +++ a
151
+++ aaa
152
+++ +++ aa
153
+++ aaa
154
+++
155
++ +++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
156
+++
157
+++ +++
158
++ +++
159
+++ aa
160
+++ a
161
+++
162
++ +++
163
+++ aa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
164
+++ aaa
165
+++ a
166
+++ +++ a
167
++ ++ a
168
+++ +++ aa
169
+++ aa
170
+++ aa
171
+++
172
+++ a
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
173
+++ +++ aa
174
+++ aa
176
+++ +++ aaa
176
+++
177
+++ aaa
178
+++ +++
180
+++ aaa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
181
+++ aa
182
+++
183
+++ aa
184
+++ aa
186
+++ +++
186
+++ a
187
+++ +++ a
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
188
+++ aa
189
+++ aaa
190
+++ aaa
191
+++ aaa
192
+++ aaa
193
+++ +++ a
194
+++ aaa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
195
+++ aaa
196
+++ aa
197
+++ aaa
198
+++ aa
199
+++ aaa
200
+++ aa
201
+++ aaa
202
+++ aa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
203
+++ aa
204
+++ aa
205
+++ a
206
++ +++ aa
207
+++
208
+++ aaa
209
+++ a
210
+++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
212
+++ aa
213
+++ +++
214
++
215
+
216
++ +++ bb
217
+ ++
218
+ ++
219
+ ++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
220
++ ++
221
+
222
++ +++ bb
223
+
224
++
225
+++ +++ bbb
226
+
227
+
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
228
+
229
+
230
+++ +++ b
231
++ ++
232
++ ++ a
234
+++ +++
236
++ +++
237
+++ +++ a
238
+++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
239
+++ aa
240
+
241
++
242
++ +++
243
+++ aa
244
+++ aaa
245
+++ aa
246
+++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
247
+++
248
+++
250
++ +++
251
++ +++
252
++ +++
253
++ +++
254
++ +++
255
+++ +++
256
++ +++
257
+++ +++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
258
+++ +++
259
+++ +++
260
+++ +++
261
++ +++
262
+++ +++
263
+++ +++
264
+++ +++
265
++ +++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
266
++ +++
267
+++
268
+++
269
+++
270
+++ +++
271
+++ +++
272
+++ +++
273
+++ +++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
274
+++ +++ a
275
++ +++
276
+++ +++
277
+++ +++
278
+++
280
+++ +++ a
281
+++ +++
282
+++ +++ a
283
+++ +++ aa bb
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
284
+++ aa
285
+++ aa
286
+++ +++ aaa bbb
287
+++ +++ bb
288
+++
289
+++ b
290
++ +++ bb
291
+++ aaa bbb
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
292
+++ +++ aa
293
+++ +++ bb
294
+++ +++ bb
295
+++ +++ aa bb
296
+++ +++ aa bb
297
+++ +++
298
+++ +++ b
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
299
+++ bb
300
+++ +++ aa bbb
301
+++ +++ aa bbb
302
+++ +++ bbb
303
+++ +++ bbb
304
+++ +++ aa bbb
305
+++ +++ aa bbb
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
306
+++ +++ bbb
307
+++ +++ b
308
+++ +++ bb
309
+++ +++ aa bb
310
+++ +++ aa bb
312
+++ aa
313
+++ +++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
314
+++ +++ a
316
+++
317
+++ +++ a
318
+++ +++
319
+++ +++ a
320
++ +++
321
+++ +++ a
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
322
+++ +++ aa
323
+++ +++ aa
324
+++ a
326
++ ++ a
327
++
328
+++ +++ a
329
++ a
330
+++ aa
331
+++ aa
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
332
+++ aaa
333
+++ aaa
334
+++ aa
335
++
336
+++
337
+
338
+++
Compuesto Nº
Estructura Inhibición de fosfo-PDK1 in vitro Inhibición de desfosfo-PDK 1 in vitro Inhibición de P308 Akt en células usando MSD Reducción de Niveles Celulares de Akt p308 Por Transferencia de Western
CI50 (!M)
CI50 (!M)
CE50 (!M)
339
+++
En la Tabla 2, “+++”, indica una CI50 menor de 0,5 !M; “++” indica una CI50 de 0,5 !M a 10 !M; y “+” indica una CI50 mayor de 10 !M. Una “aaa” indica una CE50 menor de 1,0 !M; “aa” representa una CE50 de 1,0 !M a 5,0 !M y “a” representa una CE50 mayor de 5,0 !M. Una “b” indica inhibición menor del 25%; “bb” indica inhibición del 25% al 75%; y “bbb” indica inhibición de más del 75%.
Tabla 3
Compuesto Nº
Reducción de Niveles celulares de Akt p308 por MSD ELISA (CE50 mM) Porcentaje de Inhibición de fosfo-Akt (308) por transferencia de Western a 2 !M o 5 !M Porcentaje de Inhibición de fosfo-Akt (308) por MSD ELISA a 1 !M o 10 !M
1
c
2
cc
3
cc VM = d; 10μM = ddd
4
1μM = dd; 10μM = ddd
213
cc
216
5μM = dd
217
6
VM = dd; 10μM = dd
220
VM = dd; 10μM = dd
222
c 5μM = dd
225
ccc 5μM = ddd
9
5μM = ddd 1μM = dd; 10μM = ddd
230
5μM = d 1μM = dd; 10μM = ddd
10
5μM = ddd 1μM = dd; 10μM = ddd
11
ccc 5μM = ddd
12
1μM = dd; 10μM = ddd
13
1μM = dd; 10μM = ddd
15
c
16
c 2μM = d
17
2μM = ddd 1μM = dd; 10μM = ddd
335
c
236
c
237
1μM = d; 10μM = dd
18
cc 2μM = dd
Compuesto Nº
Reducción de Niveles celulares de Akt p308 por MSD ELISA (CE50 mM) Porcentaje de Inhibición de fosfo-Akt (308) por transferencia de Western a 2 !M o 5 !M Porcentaje de Inhibición de fosfo-Akt (308) por MSD ELISA a 1 !M o 10 !M
19
cc 2μM = ddd
20
c 2μM = d
21
c 2μM = d
22
cc
23
c
24
cc
25
ccc
26
ccc
239
ccc
27
ccc
28
ccc
29
ccc
30
ccc
31
cc
32
cc
33
cc
34
cc
35
ccc
36
c
240
cc 1μM = d; 10μM = d
241
1μM = d; 10μM = dd
242
1μM = d; 10μM = ddd
243
cc
244
ccc
39
ccc
40
cc
41
ccc
42
cc
43
c
132
5μM = ddd 1μM = dd; 10μM = ddd
133
5μM = ddd 1μM = d; 10μM = dd
135
cc 5μM = ddd
136
5μM = dd
137
5μM = ddd 1μM = d; 10μM = ddd
138
cc
140
cc
141
cc
Compuesto Nº
Reducción de Niveles celulares de Akt p308 por MSD ELISA (CE50 mM) Porcentaje de Inhibición de fosfo-Akt (308) por transferencia de Western a 2 !M o 5 !M Porcentaje de Inhibición de fosfo-Akt (308) por MSD ELISA a 1 !M o 10 !M
143
c
144
ccc 2μM = ddd
145
cc
146
cc
147
ccc
148
cc
112
d
123
1μM = dd; 10μM = ddd
125
cc 1μM = dd; 10μM = ddd
126
ccc cc
278
1μM = d; 10μM = dd
129
1μM = d; 10μM = d
131
cc
280
1μM = dd, 10μM = dd
282
1μM = d; 10μM = dd
5
283
cc 5μM = dd
284
cc
285
cc
286
5μM = ddd 1μM = dd; 10μM = ddd
287
5μM = dd 1μM = d; 10μM = d
289
5μM = d 1μM = d; 10μM = d
290
5μM = dd 1μM = d; 10μM = dd
291
5μM = ddd 1μM = dd; 10μM = ddd
134
5μM = ddd 1μM = d; 10μM = ddd
293
5μM = dd 1μM = dd; 10μM = ddd
294
5μM = dd
295
5μM = dd 1μM = d; 10μM = ddd
296
5μM = dd 1μM = d; 10μM = ddd
297
1μM = d; 10μM = d
298
5μM = d 1μM = d; 10μM = d
299
5μM = dd 1μM = d; 10μM = d
300
5μM = ddd 1μM = dd; 10μM = ddd
301
cc 5μM = ddd 1μM = dd; 10μM = dd
302
5μM = ddd 1μM = d; 10μM = dd
303
5μM = ddd 1μM = d; 10μM = d
304
5μM = ddd 1μM = d; 10μM = ddd
Compuesto Nº
Reducción de Niveles celulares de Akt p308 por MSD ELISA (CE50 mM) Porcentaje de Inhibición de fosfo-Akt (308) por transferencia de Western a 2 !M o 5 !M Porcentaje de Inhibición de fosfo-Akt (308) por MSD ELISA a 1 !M o 10 !M
305
5μM = ddd 1μM = d; 10μM = ddd
306
5μM-ddd 1μM = d; 10μM = dd
307
5μM = d 1μM = d; 10μM = d
308
5μM = dd 1μM = d; 10μM = dd
309
5μM = dd 1μM = dd; 10μM = ddd
310
1μM = dd; 10μM = dd
312
1μM = dd; 10μM = ddd
313
1μM = dd; 10μM = dd
314
1μM = dd; 10μM = ddd
316
1μM = dd; 10μM = dd
317
1μM = dd; 10μM = ddd
318
1μM = d; 10μM = dd
319
1μM = d; 10μM = dd
320
1μM = d; 10μM = dd
321
1μM = d; 10μM = ddd
322
cc
323
cc
324
c
336
5μM = ddd 1μM = dd; 10μM-ddd
Los números de compuesto en la Tabla 3 correspondente a las estructuras expuestas en la Tabla 2. En la Tabla 3, "ccc" indica un CE50 de menos de 1,0 !M; "cc" indica un CE50 de 1,0 pM a 5,0 !M; y "c" indicates un CE50 de más de 5,0 !M. Una "d" indica una inhibición de menos del 25%; una "dd" indica una inhibición de 25% a 75%; y una "ddd" indica una inhibición de más del 75%.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula:
    5 donde n es un número entero de 1 a 5; L1 es -NH-L1A-, formando así un sustituyente con la fórmula R1-NH-L1A (cuando X está ausente y L2 está ausente), donde L1A está ausente, o es alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir;
    10 L2, independientemente, está ausente o es -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; X está ausente, cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; R1 es pirimidinilo sustituido o sin sustituir;
    15 R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido
    o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    20 o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir,
    25 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1
    30 o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
    35 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R14, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y
    40 R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupos sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los
    45 siguientes restos:
    (A)
    -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (B)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    50 (i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    (a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo 55 sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (b)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo
    sin sustituir;
    o un compuesto que tiene la fórmula:
    donde
    5 n es un número entero de 1 a 5; L1 es -NH-L1A-, formando así un sustituyente con la fórmula R1-NH-L1A (cuando X está ausente y L2 está ausente), donde L1A está ausente, o es alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; L2, independientemente, está ausente o es -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o
    10 heteroalquileno sustituido o sin sustituir; R1 es pirimidinilo sustituido o sin sustituir; R2, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin
    15 sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o
    20 heteroarilo sustituido o sin sustituir; R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir,
    25 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1
    o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo
    30 sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R14, R17,R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
    35 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
    40 Z1, Z2 yZ3 son independientemente -N=, -NH-, -O-, -S-o -CH=; y
    R23
    es hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido
    o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde
    45 "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos:
    (A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (B)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un 50 sustituyente seleccionado entre:
    (i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (ii)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un 55 sustituyente seleccionado entre:
    (a)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir,
    cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (b)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, y heteroarilo sin sustituir;
    o un compuesto que tiene la fórmula:
    donde
    10 n es un número entero de 1 a 5; t es un número entero de 1 a 4; L1 yL2 están, independientemente, ausentes o son -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; X está ausente, es cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arileno
    15 sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; R2, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    20 R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    25 R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o
    30 heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1
    o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    35 es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R14,R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo
    40 sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y
    R22
    es hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin 45 sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido
    o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos:
    50 (A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    55 (i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    (a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, 5 cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir;
    o un compuesto que tiene la fórmula:
    15 donde n es un número entero de 1 a 5; v es un número entero de 1 a 3; L1 yL2 están, independientemente, ausentes o son -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir;
    20 X está ausente, cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; R2, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin
    25 sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o
    30 heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R10
    es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R11
    es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, 35 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, t, donde si n es 1
    o 2, entonces R11 no es hidrógeno;
    R12
    y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo 40 sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R14, R17, R18, R19,R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
    45 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R31 R32 Z4 es -N(R28)-, -C(R29)(R30)-, o
    y R26, R27, R28, R29, R30, R31 y R32 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    5 "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos:
    (A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    10 (B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    (i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    15 (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    (a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
    20 (b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir;
    25 o un compuesto que tiene la fórmula:
    donde n es un número entero de 1 a 5; L1 yL2 están, independientemente, ausentes o son -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin
    30 sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; R1 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, R2, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(0)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin
    35 sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un
    40 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    45 R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1
    o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
    50 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    55 R14, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; Z5 yZ6 son independientemente =N-y =C(R23)-; y
    R23
    y R33 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12,
    5 NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los
    10 siguientes restos:
    (A)
    -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (B)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre: 15
    (i)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3,-NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (ii)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre: 20
    (a)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (b)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir,
    25 heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir;
    o un compuesto que tiene la fórmula:
    30 donde w es 0 o 1; L1 es -NH-L1A-, formando así un sustituyente con la fórmula R1-NH-L1A (cuando X está ausente y L2 está ausente), donde L1A está ausente, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; L2, independientemente, está ausente o es -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o
    35 heteroalquileno sustituido o sin sustituir; X está ausente, cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir, R1 es pirimidinilo sustituido o sin sustituir; R2 es halógeno;
    40 R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    45 o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir,
    50 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1
    55 o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R14,R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos:
    (A)
    -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (B)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    (i)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
    (ii)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    (a)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (b)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir;
    donde: "alquilo" por sí mismo o como parte de un sustituyente, significa se refiere a una cadena lineal o ramificada, o una combinación de las mismas, que pueden estar totalmente saturadas, o ser mono o poliinsaturadas y pueden incluir radicales di y multivalentes, teniendo de 1 a 24 átomos de carbono (a menos que se designe lo contrario); "alquileno" por sí mismo, o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente obtenido a partir de un alquilo y que además incluye grupo "heteroalquileno"; "heteroalquilo", por sí mismo o como parte de otro término, significa una cadena estable lineal o ramificada, o radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste en al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; "heteroalquileno" por sí mismo, o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente obtenido a partir de un heteroalquilo; "cicloalquilo" por sí mismo o junto con otros términos, representan versiones cíclicas de "alquilo"; "cicloalquileno", solo o como parte de otros sustituyente, se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un cicloalquilo; "heterocicloalquilo," por sí mismo o junto con otros términos, representa versiones cíclicas de "heteroalquilo"; "heterocicloalquileno", solo o como parte de otros sustituyente, significa un radical divalente obtenido a partir de un heterocicloalquilo; "arilo" significa un sustituyente hidrocarburo aromático poliinsaturado que puede ser un solo anillo o anillos múltiples que están condensados entre sí o engarzados covalentemente donde un anillo arilo condensado se refiere a múltiples anillos condensados entre sí, en los que al menos uno de los anillos condensados es un anillo arilo; "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados; "arileno", solo o como parte de otros sustituyente, significa un radical divalente obtenido a partir de un arilo; "heteroarileno", solo o como parte de otros sustituyente, significa un radical divalente obtenido a partir de heteroarilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 R4, R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3,-NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12,-
    NR13R14
    , alquilo C1-C10 sin sustituir o sustituido, de 2 a 10 miembros heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
    heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R6 es hidrógeno, halógeno, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
    5 heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sin sustituir o sustituido, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R10
    es independientemente -C(O)R15, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o 10 sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R11
    es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
    15 de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R13 es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    20 R14, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde X está ausente, cicloalquileno C3-C6 sustituido o sin sustituir, 25 heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es tiazolileno sustituido o sin sustituir, y L2 es alquileno C1-C5 sin sustituir.
    30 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es hidrógeno, L2 está ausente o es -O-, y L1 es alquileno C1-C5 sin sustituir.
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    35 donde n es un número entero de 1 a 5; L1 es -NH-L1A-, formando así un sustituyente con la fórmula R1-NH-L1A (cuando X está ausente y L2 está
    40 ausente), donde L1A está ausente, es alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir, L2, independientemente, está ausente o es -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; R1 es pirimidinilo sustituido o sin sustituir,
    45 R2, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    50 o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir,
    55 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1
    o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    5 es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R14, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo
    10 sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Z1, Z2 yZ3 son independientemente -N=, -NH-, -O-, -S-o -CH=; y
    15 R23 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido
    o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los
    20 siguientes restos:
    (A)
    -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (B)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre: 25
    (i)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (ii)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre: 30
    (a)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (b)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir,
    35 heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
  6. 7. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    donde n es un número entero de 1 a 5; t es un número entero de 1 a 4;
    45 L1 yL2 están, independientemente, ausentes o son -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; X está ausente, es cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; R2, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12,
    50 NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o
    55 sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir,
    5 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1
    o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 yR15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R14, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
    15 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y
    R22
    es hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido
    o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los
    25 siguientes restos:
    (A)
    -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (B)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    (i)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (ii)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre: 35
    (a)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (b)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
  7. 8. El compuesto de la reivindicación 7, donde X tiene la fórmula:
    donde Z1, Z2 yZ3 son independientemente -N=, -NH-, -O-, -S-o -CH=; y R23 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
  8. 9. El compuesto de la reivindicación 7, donde L1 es -C(R24)(R25)-, donde R24 y R25 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir,
    55 heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
  9. 10. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    5 donde n es un número entero de 1 a 5; v es un número entero de 1 a 3; L1 yL2 están, independientemente, ausentes o son -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; X está ausente, o es cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; R2, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin
    15 sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir,
    25 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18 y, donde si n es 1
    o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R14, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
    35 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; Z4 es -N(R28)-, -C(R29)(R30)-o
    y R26, R27, R28, R29, R30, R31 y R32 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3,-NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos:
    (A)
    -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
    (B)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre: 5
    (i)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
    (ii)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre: 10
    (a)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
    (b)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir,
    15 heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
  10. 11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    donde n es un número entero de 1 a 5; L1 yL2 están, independientemente, ausentes o son -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin
    25 sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; R1 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R2, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin
    30 sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un
    35 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    40 R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1
    o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
    45 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R13 es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    50 R14, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin
    55 sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; Z5 yZ6 son independientemente =N-y =C(R23)-; y
    R23
    y R33 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, -NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los
    5 siguientes restos:
    (A)
    -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (B)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre: 10
    (i)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
    (ii)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un
    sustituyente seleccionado entre: 15
    (a)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
    (b)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir,
    20 heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
  11. 12. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    25 donde w es 0 o 1; L1 es -NH-L1A-, formando así un sustituyente con la fórmula R1-NH-L1A (cuando X está ausente y L2 está
    30 ausente), donde L1A está ausente, o es alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir, L2, independientemente, está ausente o es -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, alquileno sustituido o sin sustituir, o heteroalquileno sustituido o sin sustituir; X está ausente, o es cicloalquileno sustituido o sin sustituir, heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir, arileno
    35 sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir, R1 es pirimidinilo sustituido o sin sustituir, R2 es halógeno; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12,-NR13R14, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin
    40 sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R3 es hidrógeno, -OH, -CF3, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido
    o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde R3 está opcionalmente unido a X formando así un
    45 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R10 es independientemente -C(O)R15, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    50 R11 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde si n es 2, entonces R11 es opcionalmente -NR17R18, y donde si n es 1
    o 2, entonces R11 no es hidrógeno; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, -NR19R20, -OR21, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
    55 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R13
    es independientemente hidrógeno, -C(O)R15, -S(O)2R16, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R14, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y R16 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; "sustituido", como se usa en el presente documento, significa sustituido con un grupo sustituyente, donde "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos:
    (A)
    -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (B)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    (i)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
    (ii)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:
    (a)
    oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
    (b)
    alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
  12. 13.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento del cáncer u otra enfermedad o trastorno.
  13. 14.
    Un método de disminución de la actividad catalítica de PDK1, comprendiendo dicho método poner en contacto una PDK1 con una cantidad eficaz de un inhibidor de piridinonil PDK1, un inhibidor de bencil-piridinonil PDK1, o un inhibidor de bencil-piridinonilamida PDK1, donde el inhibidor comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 siempre que el método no sea un método de tratamiento del organismo humano o animal por cirugía o terapia o un método de diagnóstico realizado sobre el organismo humano o animal.
  14. 15.
    Un inhibidor de piridinonil PDK1, un inhibidor de bencil-piridinonil PDK1, o un inhibidor de bencil-piridinonilamida PDK1, donde el inhibidor comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite.
  15. 16.
    El inhibidor para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde el cáncer se selecciona del grupo: glioma, carcinoma tiroideo, carcinoma de mama, cáncer de pulmón (donde opcionalmente el cáncer pulmonar se selecciona del grupo:
    carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar no microcítico), carcinoma gástrico, tumores estromales gastrointestinales, carcinoma pancreático, carcinoma de conducto biliar, carcinoma de ovario, carcinoma endometrial, carcinoma de próstata, carcinoma de células renales, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia (donde opcionalmente la leucemia se selecciona del grupo: leucemia mieloide aguda, leucemia de linfocitos T, leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple, mesotelioma maligno, melanoma maligno, cáncer de colon (donde opcionalmente el cáncer de colon es cáncer colorrectal microsatétile de alta inestabilidad).
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