ES2482692T3 - Pruebas para predecir la receptividad de pacientes con cáncer a opciones de tratamiento con quimioterapia - Google Patents

Abstract

Método de predicción de si un paciente con cáncer de mama presentará una respuesta beneficiosa a la quimioterapia, que comprende: medir un nivel de expresión de DDR1, o su producto de expresión, en una muestra de tumor obtenida del paciente; usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, en el que la expresión de DDR1 se correlaciona positivamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, y generar un informe que incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye un taxano.

Description

E12195318

16-07-2014

DESCRIPCIÓN
Pruebas para predecir la receptividad de pacientes con cáncer a opciones de tratamiento con quimioterapia
5 La presente invención proporciona genes y conjuntos de genes, cuyos niveles de expresión son útiles para predecir la respuesta de pacientes con cáncer a la quimioterapia. La invención se refiere además a pruebas que usan tales marcadores moleculares, alineamientos y kits para su uso en tales métodos, y a informes que comprenden los resultados y/o conclusiones de tales pruebas.
Para muchos pacientes con cáncer, el tratamiento puede incluir la resección quirúrgica del tumor, terapia hormonal y quimioterapia. Está disponible una gama de elecciones de quimioterapia. De manera ideal, la elección para un paciente individual tiene en cuenta tanto el riesgo de recidiva del cáncer como la probabilidad de que el paciente responda a la quimioterapia elegida.
15 Un problema crítico en el tratamiento del cáncer de mama es la identificación de qué pacientes es probable que respondan a una quimioterapia convencional (por ejemplo una antraciclina y una ciclofosfamida) y qué pacientes es menos probable que respondan a una quimioterapia convencional y por tanto deben considerarse para una quimioterapia más agresiva (por ejemplo, un régimen de quimioterapia que incluye un taxano). Actualmente, no está disponible ninguna prueba satisfactoria para identificar pacientes que es más probable que respondan a una quimioterapia convencional en contraposición al tratamiento con un régimen de tratamiento que contiene taxano.
La presente descripción proporciona métodos y composiciones para facilitar la predicción de la probabilidad de receptividad de pacientes con cáncer a un tratamiento que incluye un taxano y/o una ciclofosfamida.
25 De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para predecir si un paciente con cáncer de mama exhibirá una respuesta beneficiosa a la quimioterapia según se especifica en la reivindicación 1.
Los métodos pueden implicar además usar un nivel de expresión génica para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, en el que la expresión de DDR1 se correlaciona negativamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, y en el que el informe incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye una ciclofosfamida.
La quimioterapia puede incluir una antraciclina. La antraciclina puede ser doxorubicina. Cuando la quimioterapia es 35 un taxano, el taxano puede ser docetaxel.
Los métodos pueden lograr la medición del nivel de expresión génica mediante PCR cuantitativa. Los métodos pueden lograr la medición del nivel de expresión génica mediante la detección de una secuencia a base de intrones de un transcrito de ARN del gen, cuya expresión se correlaciona con la expresión de una secuencia de exones correspondiente.
La muestra de tumor puede ser una sección de tumor congelada o fijada con formalina e incrustada en parafina (FPE).
45 Diversos aspectos y realizaciones resultarán evidentes a partir de la siguiente discusión, incluyendo los ejemplos. Tales realizaciones adicionales, sin limitación, incluyen todas y cada una de las combinaciones génicas de ESR1 discutidas y/o enumeradas específicamente en el ejemplo 2.
La figura 1 es un conjunto de gráficos que muestran la relación entre la expresión normalizada (representada por “Ct”) del gen indicado (nombre del gen proporcionado en la parte superior de cada gráfico) y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y una ciclofosfamida (curva de predicción de AC; línea suave) y la relación entre la expresión del gen indicado y RR en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y un taxano (curva de predicción de AT; línea sombreada). Una línea discontinua horizontal en cada gráfico representa la RR a los 5 años global (es decir, no específica de la expresión génica) en la población de
55 estudio que se aleatorizó a tratamiento con o bien AC o bien AT. En la figura 1 se incluyeron los pacientes independientemente del estado de expresión de receptores hormonales del tumor.
La figura 2 es un conjunto de gráficos que muestran la relación entre la expresión normalizada (representada por “Ct”) del gen indicado (nombre del gen proporcionado en la parte superior de cada gráfico) y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y una ciclofosfamida (curva de predicción de AC; línea suave) y la relación entre la expresión del gen indicado y RR en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y un taxano (curva de predicción de AT; línea sombreada), en el que los pacientes en los grupos de tratamiento tenían cáncer de mama positivo para receptores hormonales (HR+). Una línea discontinua horizontal en cada gráfico representa la RR a los 5 años global (es decir, no específica de la expresión génica) en pacientes en
65 la población de estudio que tenían cáncer de mama HR+ que se aleatorizaron a tratamiento con o bien AC o bien AT.
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La figura 3 es un conjunto de gráficos que muestran la relación entre la expresión normalizada (representada por “Ct”) del gen indicado (nombre del gen proporcionado en la parte superior de cada gráfico) y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y una ciclofosfamida (curva de
5 predicción de AC; línea suave) y la relación entre la expresión del gen indicado y RR en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y una taxano (curva de predicción de AT; línea sombreada), en el que los pacientes en los grupos de tratamiento tenían cáncer de mama positivo para receptores hormonales (HR+) y una puntuación de recidiva de Oncotype Dx de más de 18. Una línea discontinua horizontal en cada gráfico representa la RR a los 5 años global (es decir, no específica de la expresión génica) en pacientes en el estudio que tenían cáncer de mama HR+ y una puntuación de recidiva de Oncotype Dx de más de 18 que se aleatorizaron a tratamiento con o bien AC o bien AT.
La figura 4 es un conjunto de gráficos que muestran la relación entre la expresión normalizada (representada por “Ct”) del gen indicado (nombre del gen proporcionado en la parte superior de cada gráfico) y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en un grupo de tratamiento que recibe una antraciclina y una ciclofosfamida (curva
15 de predicción de AC; línea suave) y la relación entre la expresión del gen indicado y RR en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y un taxano (curva de predicción de AT; línea sombreada), en el que los pacientes en los grupos de tratamiento tenían cáncer de mama negativo para receptores hormonales (HR-). Una línea discontinua horizontal en cada gráfico representa la RR a los 5 años global (es decir, no específica de la expresión génica) en pacientes en el estudio que tenían cáncer de mama HR-que se aleatorizaron a tratamiento con o bien AC o bien AT.
La figura 5 es un gráfico que ilustra el impacto de usar DDR1 para seleccionar pacientes positivos para HR para su tratamiento con AC frente a AT. La línea de puntos representa la relación entre la expresión normalizada de DDR1 y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en el grupo de tratamiento con AC (la curva de predicción de AC, también denominada curva de beneficio de ciclofosfamida (CB)); la línea continua representa la relación
25 entre la expresión normalizada de DDR1 y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en el grupo de tratamiento con AT (la curva de predicción de AT, también denominada curva de beneficio de taxano (TB)). Se proporciona la expresión en el eje x como un nivel de expresión de DDR1 normalizado (en relación con genes de referencia; log2). El eje y proporciona el riesgo de recidiva del cáncer a los 5 años.
Los siguientes apéndices y tablas se proporcionan en la memoria descriptiva justo antes de las reivindicaciones.
Apéndice 1. Secuencias de cebadores y sondas de RT-PCR
Apéndice 2. Secuencias de amplicones de RT-PCR
35 Tabla 1. Marcadores diferenciales de respuesta identificados en pacientes con cáncer de mama, todos los pacientes.
Tabla 2. Marcadores diferenciales de respuesta identificados en pacientes con cáncer de mama, pacientes positivos para HR
Tabla 3. Marcadores diferenciales de respuesta identificados en pacientes con cáncer de mama, pacientes positivos para HR, RS > 18
Tabla 4. Marcadores diferenciales de respuesta identificados en pacientes con cáncer de mama, pacientes negativos 45 para HR.
Tabla 5. Genes adicionales implicados en la señalización por NFκB
Definiciones
A menos que se definan de otra forma, los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Véase, por ejemplo, Singleton P y Sainsbury D., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3ª ed., J. Wiley & Sons, Chichester, Nueva York, 2001.
55 Tal como se usa en el presente documento, el término “antraciclina” se refiere a una clase de antibióticos antineoplásicos que normalmente se obtienen de bacterias de Streptomyces (por ejemplo, Streptomyces peucetius o Streptomyces coeruleorubidus). Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso, se cree que las antraciclinas obtienen su actividad quimioterápica, al menos en parte, de su capacidad para dañar el ADN mediante intercalación, quelación de iones metálicos y la generación de radicales libres y pueden inhibir la actividad enzimática crítica para la función del ADN. Los ejemplos de antraciclinas incluyen daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, amrubicina, pirarubicina, valrubicina, zorubicina, caminomicina, detorubicina, esorubicina, marcelomicina, quelamicina, rodorubicina y aclarubicina, así como sales, ácidos o derivados farmacéuticamente activos de cualquiera de éstas.
65 Tal como se usa en el presente documento, el término “taxano” se refiere a una familia de agentes
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antimitóticos/antimicrotúbulos que inhiben el crecimiento de células cancerosas deteniendo la división celular. Los ejemplos de taxanos incluyen paclitaxel, docetaxel, larotaxel, ortataxel, tesetaxel y otros compuestos de diterpeno relacionados que tienen actividad quimioterápica así como sales, ácidos o derivados farmacéuticamente activos de cualquiera de éstos. El paclitaxel se derivó originalmente del árbol tejo del pacífico. Se producen diterpenos
5 relacionados por plantas del género Taxus (tejos) y también se han sintetizado taxanos sintéticos o semisintéticos con actividad quimioterápica, por ejemplo, docetaxel, y se abarcan en el término taxano.
Tal como se usa en el presente documento, el término “ciclofosfamida” se refiere a un agente alquilante citotóxico del grupo de mostazas nitrogenadas, que incluye el compuesto quimioterápico 2-óxido de N,N-bis(2-cloroetil)-1,3,2oxazafosfinan-2-amina (también conocido como citofosfano). Es un fármaco antineoplásico altamente tóxico, inmunosupresor, usado en el tratamiento de enfermedad de Hodgkin, linfoma y otras determinadas formas de cáncer, tales como leucemia y cáncer de mama.
Un “tratamiento que contiene taxano” (también denominado “régimen que contiene taxano” o “régimen de
15 tratamiento que contiene taxano”) o “tratamiento que contiene ciclofosfamida” (también denominado “régimen que contiene ciclofosfamida” o “régimen de tratamiento que contiene ciclofosfamida”) pretende abarcar terapias en las que se administra un taxano o una ciclofosfamida, respectivamente, solo o en combinación con otro régimen terapéutico (por ejemplo, otra quimioterapia (por ejemplo, antraciclina), o ambos). Por tanto, un tratamiento que contiene taxano puede incluir, por ejemplo, la administración de un taxano en combinación con antraciclina, con antraciclina y ciclofosfamida, y similares.
El término “en combinación con” tal como cuando se usa en referencia a un régimen terapéutico, se refiere a la administración de dos o más terapias a lo largo del transcurso de un régimen de tratamiento, en el que las terapias pueden administrarse juntas o por separado y, cuando se usa en referencia a fármacos, pueden administrarse en la
25 misma o diferentes formulaciones, mediante la misma o diferentes vías, y en el mismo o diferente tipo de forma de dosificación.
El término “pronóstico” se usa en el presente documento para referirse a la predicción de la probabilidad de progresión o muerte atribuible al cáncer, incluyendo recidiva, de una enfermedad neoplásica, tal como cáncer de mama, en un paciente. El concepto de pronóstico se usa en el contexto del tratamiento de referencia mínimo. Por ejemplo, en el contexto de cáncer de mama invasivo ER+, en estadio temprano, el tratamiento de referencia mínimo podría ser cirugía más terapia hormonal adyuvante.
El término “predicción” se usa en el presente documento para referirse a una probabilidad de que un paciente tenga
35 un desenlace clínico particular tras la administración de un régimen de tratamiento, por ejemplo un régimen quimioterápico. El beneficio clínico puede medirse, por ejemplo, en cuanto a desenlaces clínicos tales como recidiva de la enfermedad, contracción del tumor y/o progresión de la enfermedad.
El término “paciente” o “sujeto” tal como se usa en el presente documento se refiere a un paciente humano.
El término supervivencia “a largo plazo” se usa en el presente documento para referirse a supervivencia durante al menos 3 años, más preferiblemente durante al menos 8 años, lo más preferiblemente durante al menos 10 años tras la cirugía u otro tratamiento.
45 El término “tumor,” tal como se usa en el presente documento, se refiere a toda proliferación o crecimiento celular neoplásico, ya sea maligno o benigno, y a todos los tejidos y células cancerosas y precancerosas.
Los términos “cáncer” y “canceroso” se refieren a o describen el estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado.
El término “cáncer de mama” se usa en el presente documento para incluir todas las formas y estadios de cáncer de mama, incluyendo, sin limitación, cáncer de mama localmente avanzado, cáncer de mama invasivo y cáncer de mama metastásico.
55 Una “muestra de tumor” tal como se usa en el presente documento es una muestra derivada de, o que contiene células tumorales del tumor de un paciente. Los ejemplos de muestras de tumores en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, biopsias de tumores, células tumorales circulantes, proteínas plasmáticas circulantes, líquido ascítico, cultivos de células primarias o líneas celulares derivadas de tumores o que presentan propiedades similares a tumores, así como muestras de tumores conservadas, tales como muestras de tumores fijadas en formalina, incrustadas en parafina.
La “patología” del cáncer incluye todos los fenómenos que comprometen el bienestar del paciente. Esto incluye, sin limitación, crecimiento celular anómalo o incontrolable, metástasis, interferencia con el funcionamiento normal de células vecinas, liberación de citocinas u otros productos de secreción a niveles anómalos, supresión o
65 agravamiento de la respuesta inflamatoria o inmunológica, neoplasia, tumor premaligno, tumor maligno, invasión de tejidos u órganos circundantes o distantes, tales como ganglios linfáticos, etc.
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Tal como se usa en el presente documento, el término “nivel de expresión” tal como se aplica a un gen se refiere al nivel normalizado de un producto génico, por ejemplo el valor normalizado determinado para el nivel de expresión de ARN de un gen o para el nivel de expresión de polipéptido de un gen.
5 El término “Ct” tal como se usa en el presente documento se refiere a ciclo umbral, el número de ciclos en una reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) al que la fluorescencia generada dentro de un pocillo de reacción supera el umbral definido, es decir, el punto durante la reacción en el que se han acumulado un número suficiente de amplicones para satisfacer el umbral definido.
10 Los términos “umbral” o “umbralización” se refieren a un procedimiento usado para explicar las relaciones no lineales entre mediciones de expresión génica y respuesta clínica así como para reducir adicionalmente la variación en puntuaciones de pacientes notificadas. Cuando se aplica la umbralización, todas las mediciones por debajo o por encima de un umbral se fijan a ese valor umbral. La relación no lineal entre la expresión génica y el desenlace
15 podrían examinarse usando funciones alisadoras o esplines cúbicos para modelar la expresión génica en regresión Cox PH sobre el intervalo libre de recidiva o la regresión logística sobre el estado de recidiva. Podría examinarse la variación en puntuaciones de pacientes notificadas como una función de la variabilidad en la expresión génica en el límite de cuantificación y/o detección para un gen particular.
20 El término “producto génico” o “producto de expresión” se usan en el presente documento para referirse a los productos de transcripción de ARN (transcritos) del gen, incluyendo ARNm, y los productos de traducción de polipéptido de tales transcritos de ARN. Un producto génico puede ser, por ejemplo, un ARN no cortado ni empalmado, un ARNm, un ARNm de variante de corte y empalme, un microARN, un ARN fragmentado, un polipéptido, un polipéptido modificado postraduccionalmente, un polipéptido de variante de corte y empalme, etc.
25 El término “transcrito de ARN” tal como se usa en el presente documento se refiere a los productos de transcripción de ARN de un gen, incluyendo, por ejemplo, ARNm, un ARN no cortado ni empalmado, un ARNm de variante de corte y empalme, un microARN y un ARN fragmentado.
30 A menos que se indique lo contrario, cada nombre de gen usado en el presente documento corresponde al símbolo oficial asignado al gen y proporcionado por Entrez Gene (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) a partir de la fecha de presentación de esta solicitud.
Los términos “correlacionado” y “asociado” se usan de manera intercambiable en el presente documento para
35 referirse a la fuerza de asociación entre dos mediciones (o entidades medidas). La descripción proporciona genes y subconjuntos de genes, cuyos niveles de expresión están asociados con una medida de desenlace particular, tal como por ejemplo entre el nivel de expresión de un gen y la probabilidad de una respuesta beneficiosa al tratamiento con un fármaco. Por ejemplo, el aumento del nivel de expresión de un gen puede correlacionarse positivamente (asociado positivamente) con un aumento de la probabilidad de buen desenlace clínico para el paciente, tal como un
40 aumento de la probabilidad de supervivencia a largo plazo sin recidiva del cáncer y/o respuesta beneficiosa a una quimioterapia, y similares. Una correlación positiva de este tipo puede demostrarse estadísticamente de varios modos, por ejemplo, mediante una razón de riesgo baja. En otro ejemplo, el aumento del nivel de expresión de un gen puede correlacionarse negativamente (asociado negativamente) con un aumento de la probabilidad de buen desenlace clínico para el paciente. En ese caso, por ejemplo, el paciente puede tener una disminución de la
45 probabilidad de supervivencia a largo plazo sin recidiva del cáncer y/o respuesta beneficiosa a una quimioterapia, y similares. Una correlación negativa de este tipo indica que es probable que el paciente tenga un mal pronóstico o que responda mal a una quimioterapia, y esto puede demostrarse estadísticamente de varios modos, por ejemplo, una razón de riesgo alta.
50 Un “desenlace clínico positivo” y una “respuesta beneficiosa” pueden evaluarse usando cualquier criterio de valoración que indique un beneficio para el paciente, incluyendo, sin limitación, (1) inhibición, en algún grado, del crecimiento tumoral, incluyendo ralentización y detención completa del crecimiento; (2) reducción en el número de células tumorales; (3) reducción en el tamaño tumoral; (4) inhibición (es decir, reducción, ralentización o detención completa) de la infiltración de células tumorales en tejidos y/u órganos periféricos adyacentes; (5) inhibición de la
55 metástasis; (6) potenciación de la respuesta inmunitaria antitumoral, que da como resultado posiblemente regresión
o rechazo del tumor; (7) alivio, en algún grado, de uno o más síntomas asociados con el tumor; (8) aumento en la duración de la supervivencia tras el tratamiento; y/o (9) disminución de la mortalidad en un punto de tiempo dado tras el tratamiento. La respuesta clínica positiva también puede expresarse en cuanto a diversas medidas de desenlace clínico. El desenlace clínico positivo también puede considerarse en el contexto del desenlace de un 60 individuo en relación con un desenlace de una población de pacientes que tienen un diagnóstico clínico comparable, y puede evaluarse usando diversos criterios de valoración tales como un aumento en la duración del intervalo libre de recidiva (ILR), un aumento en el tiempo de supervivencia en comparación con la supervivencia global (SG) en una población, un aumento en el tiempo de supervivencia libre de enfermedad (SLE), un aumento en la duración del intervalo libre de recidiva distante (ILRD), y similares. Un aumento en la probabilidad de respuesta clínica positiva se
65 corresponde con una disminución en la probabilidad de recidiva del cáncer.
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El término “clasificación de riesgo” significa un nivel de riesgo (o probabilidad) de que un sujeto experimente un desenlace clínico particular. Un sujeto puede clasificarse en un grupo de riesgo o clasificarse en un nivel de riesgo basándose en los métodos de la presente descripción, por ejemplo riesgo alto, medio o bajo. Un “grupo de riesgo” es un grupo de sujetos o individuos con un nivel de riesgo similar para un desenlace clínico particular.
5 El término “expresión normalizada” con respecto a un gen o un transcrito de ARN u otro producto de expresión (por ejemplo, proteína) se usa para referirse al nivel del transcrito (o ARN fragmentado) determinado mediante normalización con respecto al nivel de ARNm de referencia, que podrían ser todos los transcritos medidos en la muestra o un conjunto de referencia particular de ARNm. Un gen presenta un “aumento de expresión” o un “aumento de expresión normalizada” en una subpoblación de sujetos cuando el nivel de expresión normalizada de un transcrito de ARN (o su producto génico) es superior en una subpoblación clínicamente relevante de pacientes (por ejemplo, pacientes que son sensibles a dicha quimioterapia). En el contexto de un análisis de un nivel de expresión normalizada de un gen en un tejido obtenido de un sujeto individual, un gen presenta un “aumento de expresión” cuando el nivel de expresión normalizada del gen tiende hacia o se aproxima más estrechamente al nivel de
15 expresión normalizada característico de una subpoblación de pacientes clínicamente relevante de este tipo. Por tanto, por ejemplo, cuando el gen analizado es un gen que muestra un aumento de expresión en sujetos sensibles en comparación con sujetos no sensibles, entonces si el nivel de expresión del gen en la muestra del paciente tiende hacia un nivel de expresión característico de un sujeto sensible, entonces el nivel de expresión génica apoya una determinación de que es probable que el paciente individual sea un paciente que responde al tratamiento. De manera similar, cuando el gen analizado es un gen que tiene una expresión aumentada en pacientes no sensibles en comparación con pacientes sensibles, entonces si el nivel de expresión del gen en la muestra del paciente tiende hacia un nivel de expresión característico de un sujeto no sensible, entonces el nivel de expresión génica apoya una determinación de que el paciente individual no será sensible. Por tanto, puede describirse que la expresión normalizada de un gen dado tal como se da a conocer en el presente documento está correlacionada positivamente
25 con un aumento de la probabilidad de respuesta clínica positiva a una quimioterapia o que está correlacionada positivamente con una disminución de la probabilidad de una respuesta clínica positiva a una quimioterapia.
El término “puntuación de recidiva” (“recurrence score”) o “RS” se refiere a un indicador basado en un algoritmo útil en la determinación de la probabilidad de un acontecimiento de interés, tal como una probabilidad de recidiva del cáncer y/o la probabilidad de que un paciente responda a una modalidad de tratamiento tal como puede evaluarse mediante la recidiva del cáncer tras la terapia con la modalidad de tratamiento.
El término “tumor positivo para receptores hormonales (HR+)” significa un tumor que expresa o bien receptor de estrógenos (ER+) o bien receptor de progesterona (PR+) por encima de un determinado umbral tal como se 35 determina mediante métodos convencionales, incluyendo tinción inmunohistoquímica de núcleos y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en una muestra biológica obtenida de un paciente. El término “tumor negativo para receptores hormonales (HR-)” significa un tumor que no expresa ni receptor de estrógenos (ER-) ni receptor de progesterona (PR-) por encima de un determinado umbral. El umbral puede medirse, por ejemplo, usando una puntuación de Allred o la expresión génica. Véase, por ejemplo, J. Harvey, et al., J Clin Oncol 17:1474-1481 (1999);
S. Badve, et al., J Clin Oncol 26(15):2473-2481 (2008).
“Supervivencia global (SG)” se refiere al paciente que sigue vivo durante un periodo de tiempo definido, tal como 1 año, 5 años, etc., por ejemplo, desde el momento del diagnóstico o el tratamiento.
45 “Supervivencia libre de progresión (SLP)” se refiere al paciente que sigue vivo sin que empeore el cáncer.
“Terapia neoadyuvante” es la terapia adyuvante o complementaria administrada antes de la terapia primaria (principal). La terapia neoadyuvante incluye, por ejemplo, quimioterapia, radioterapia y terapia hormonal. Por tanto, puede administrarse quimioterapia antes de la cirugía para contraer el tumor, de modo que la cirugía pueda ser más eficaz o, en el caso de tumores anteriormente inoperables, posible.
El término “polinucleótido”, cuando se usa en singular o plural, se refiere generalmente a cualquier polirribonucleótido o polidesoxirribonucleótido, que puede ser ADN o ARN no modificado o ARN o ARN modificado. Por tanto, por ejemplo, los polinucleótidos tal como se definen en el presente documento incluyen, sin limitación, 55 ADN mono y bicatenario, ADN que incluye regiones mono y bicatenarias, ARN mono y bicatenario, y ARN que incluye regiones mono y bicatenarias, moléculas híbridas que comprenden ADN y ARN que pueden ser monocatenarios o, más normalmente, bicatenarios, o incluyen regiones mono y bicatenarias. Además, el término “polinucleótido” tal como se usa en el presente documento se refiere a regiones tricatenarias que comprenden ARN
o ADN o tanto ARN como ADN. Las hebras en tales regiones pueden ser de la misma molécula o de moléculas diferentes. Las regiones pueden incluir todo de una o más de las moléculas, pero más normalmente implican sólo una región de alguna de las moléculas. Una de las moléculas de una región de triple hélice es a menudo un oligonucleótido. El término “polinucleótido” incluye específicamente ADNc. El término incluye ADN (incluyendo ADNc) y ARN que contienen una o más bases modificadas. Por tanto, ADN o ARN con estructuras principales modificadas por motivos de estabilidad o por otros motivos son “polinucleótidos” tal como se prevé el término en el
65 presente documento. Además, se incluyen ADN o ARN que comprenden bases poco comunes, tales como inosina,
o bases modificadas, tales como bases tritiadas, dentro del término “polinucleótidos” tal como se define en el
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presente documento. En general, el término “polinucleótido” abarca todas las formas química, enzimática y/o metabólicamente modificadas de polinucleótidos no modificados, así como las formas químicas de ADN y ARN características de virus y células, incluyendo células simples y complejas.
5 El término “oligonucleótido” se refiere a un polinucleótido relativamente corto, incluyendo, sin limitación, desoxirribonucleótidos monocatenarios, ribonucleótidos mono o bicatenarios, híbridos de ARN:ADN y ADN bicatenarios. Se sintetizan a menudo oligonucleótidos, tales como oligonucleótidos de sonda de ADN monocatenarios, mediante métodos químicos, por ejemplo usando sintetizadores de oligonucleótidos automatizados que están disponibles comercialmente. Sin embargo, pueden prepararse oligonucleótidos mediante una variedad de otros métodos, incluyendo técnicas mediadas por ADN recombinante in vitro y mediante expresión de ADN en células y organismos.
La “rigurosidad” de reacciones de hibridación se determina fácilmente por un experto habitual en la técnica, y generalmente es un cálculo empírico dependiente de la longitud de la sonda, la temperatura de lavado y la
15 concentración de sal. En general, sondas más largas requieren temperaturas superiores para un apareamiento apropiado, mientras que sondas más cortas necesitan temperaturas inferiores. La hibridación depende generalmente de la capacidad del ADN desnaturalizado para reaparearse cuando están presentes hebras complementarias en un entorno por debajo de su temperatura de fusión. Cuanto mayor sea el grado de homología deseada entre la sonda y la secuencia hibridizable, más alta será la temperatura relativa que puede usarse. Como resultado, se deduce que temperaturas relativas superiores tenderían a hacer que las condiciones de reacción fuesen más rigurosas, mientras que temperaturas inferiores las harían menos rigurosas. Para una explicación y detalles adicionales de la rigurosidad de reacciones de hibridación, véase Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience Publishers, (1995).
25 Las “condiciones rigurosas” o “condiciones de alta rigurosidad”, tal como se definen en el presente documento, normalmente: (1) emplean baja fuerza iónica y alta temperatura para el lavado, por ejemplo cloruro de sodio 0,015 M/citrato de sodio 0,0015 M/dodecilsulfato de sodio al 0,1% a 50ºC; (2) emplean durante la hibridación un agente de desnaturalización, tal como formamida, por ejemplo, formamida al 50% (v/v) con albúmina sérica bovina al 0,1%/Ficoll al 0,1%/polivinilpirrolidona al 0,1%/tampón fosfato de sodio 50 mM a pH 6,5 con cloruro de sodio 750 mM, citrato de sodio 75 mM a 42ºC; o (3) emplean formamida al 50%, 5 x SSC (NaCl 0,75 M, citrato de sodio 0,075 M), fosfato de sodio 50 mM (pH 6,8), pirofosfato de sodio al 0,1%, 5 x disolución de Denhardt, ADN de esperma de salmón sonicado (50 µg/ml), SDS al 0,1% y sulfato de dextrano al 10% a 42ºC, con lavados a 42ºC en 0,2 x SSC (cloruro de sodio/citrato de sodio) y formamida al 50% a 55ºC, seguido por un lavado de alta rigurosidad que consiste en EDTA que contiene 0,1 x SSC a 55ºC.
35 Pueden identificarse “condiciones moderadamente rigurosas” tal como se describe por Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Nueva York: Cold Spring Harbor Press, 1989, e incluyen el uso de disolución de lavado y condiciones de hibridación (por ejemplo, temperatura, fuerza iónica y % de SDS) menos rigurosas que las descritas anteriormente. Un ejemplo de condiciones moderadamente rigurosas es incubación durante la noche a 37ºC en una disolución que comprende: formamida al 20%, 5 x SSC (NaCl 150 mM, citrato de trisodio 15 mM), fosfato de sodio 50 mM (pH 7,6), 5 x disolución de Denhardt, sulfato de dextrano al 10% y ADN de esperma de salmón fragmentado desnaturalizado 20 mg/ml, seguido por lavado de los filtros en 1 x SSC a aproximadamente 3750ºC. El experto reconocerá cómo ajustar la temperatura, fuerza iónica, etc. según sea necesario para adaptarse a factores tales como longitud de la sonda y similares.
45 En el contexto de la presente descripción, la referencia a “al menos uno”, “al menos dos”, “al menos cinco”, etc. de los genes enumerados en cualquier conjunto de genes particular significa una cualquiera o todas y cada una de las combinaciones de genes enumerados.
En el presente documento, cantidades o intervalos numéricos precedidos por el término “aproximadamente” incluyen expresamente el intervalo exacto o la cantidad numérica exacta.
Descripción general
55 Los métodos dados a conocer son útiles para facilitar decisiones de tratamiento proporcionando una evaluación de la probabilidad de beneficio clínico para un tratamiento que incluye un taxano, un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, o ambos. Debido a que los taxanos y la ciclofosfamida tienen mecanismos de acción diferentes, es posible que los tumores de determinados pacientes presenten una patología molecular que hace que sea más probable que respondan a un tipo de fármaco que a otro. Por ejemplo, los métodos dados a conocer en el presente documento pueden usarse para facilitar decisiones de tratamiento proporcionando una evaluación de la probabilidad de beneficio clínico para un tratamiento a base de antraciclina que incluye un taxano, un tratamiento a base de antraciclina que incluye una ciclofosfamida, o un tratamiento a base de antraciclina que incluye tanto una ciclofosfamida como un taxano. Por consiguiente, tales métodos de predicción son útiles para facilitar decisiones de tratamiento quimioterápico que se adaptan a pacientes individuales. Por ejemplo, los métodos dados a conocer en el
65 presente documento pueden usarse para evaluar si hay un beneficio clínico para la adición de un taxano a un régimen quimioterápico.
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Se proporcionan genes para los que la expresión se correlaciona positiva o negativamente con un aumento de la probabilidad de respuesta a un tratamiento que incluye un taxano, un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, o ambos en las figuras 1-4 y las tablas 1-4.
5 Las relaciones entre el nivel de expresión de un gen marcador de la presente descripción y una correlación positiva
o negativa con la probabilidad de recidiva del cáncer (por ejemplo, cáncer de mama) tras el tratamiento con un régimen que contiene taxano o un régimen que contiene ciclofosfamida se muestran a modo de ejemplo en las figuras 1-4. La línea sombreada en cada gráfico representa la relación entre la expresión del gen en pacientes tratados con un régimen que contiene taxano (por ejemplo, antraciclina más un taxano) y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer (curva de predicción del beneficio del taxano (TB)). La línea de predicción del TB representa por tanto la correlación de la expresión del gen y la probabilidad de beneficio clínico de un taxano en un régimen de tratamiento. La línea suave en cada gráfico representa la relación entre la expresión del gen en pacientes tratados con un régimen que contiene ciclofosfamida (por ejemplo, antraciclina más ciclofosfamida) y la tasa de recidiva (RR)
15 a los 5 años del cáncer (la curva de predicción del beneficio de la ciclofosfamida (CB)). La curva de predicción del CB representa por tanto la correlación de la expresión del gen y la probabilidad de beneficio clínico de una ciclofosfamida en un régimen de tratamiento. Debido a que los pacientes en el estudio también recibieron una antraciclina, la curva de predicción del TB y la curva de predicción del CB también pueden considerarse como una curva de predicción del beneficio de antraciclina más un taxano (AT) y una curva de predicción del beneficio de antraciclina más una ciclofosfamida (AC), respectivamente.
Cada uno de los gráficos en las figuras 1-4 incluyen una línea discontinua horizontal que representa la tasa de recidiva global (es decir, no específica de la expresión génica) a los 5 años en la población relevante que se aleatorizó a tratamiento con AC o AT. La diferencia entre las curvas de predicción del TB y del CB y esta línea
25 horizontal representa el grado en el que puede mejorarse el beneficio clínico mediante una decisión de tratamiento guiada por la expresión génica.
Pueden tenerse en cuenta otras características del tumor cuando se evalúa la probabilidad de beneficio del taxano y/o la ciclofosfamida mediante el análisis del nivel de expresión de un gen marcador dado a conocer en el presente documento. Por ejemplo, puede evaluarse el estado de expresión de receptores hormonales (por ejemplo, ER+, ER-, PR+, PR-) para la muestra de tumor, y tenerse en consideración cuando se evalúan los niveles de expresión del gen marcador, por ejemplo, se compara el nivel de expresión con correlaciones del nivel de expresión con TB y/o CB en una población que comparte las mismas características. Por ejemplo, la figura 1 proporciona curvas de predicción del TB (AT) y el CB (AC) en todos los pacientes en el estudio comentado en los ejemplos a continuación
35 independientemente del estado de expresión de hormonas o la probabilidad de recidiva del cáncer tal como se pronostica mediante la RS de Oncotype DX. La figura 2 proporciona curvas de predicción del TB (AT) y el CB (AC) en pacientes positivos para receptores hormonales. La figura 3 proporciona curvas de predicción del TB (AT) y el CB (AC) en pacientes positivos para receptores hormonales que tienen una puntuación de RS de Oncotype DX de aproximadamente 18 o mayor, lo que indica un riesgo significativo de recidiva del cáncer en el plazo de 10 años tras la cirugía y la terapia con tamoxifeno. La figura 4 proporciona curvas de predicción del TB (AT) y el CB (AC) en pacientes negativos para receptores hormonales.
Las curvas de predicción pueden usarse para evaluar la información proporcionada por un nivel de expresión de un gen marcador dado a conocer en el presente documento y a su vez facilitar una decisión de tratamiento con 45 respecto a la selección de un régimen que contiene taxano y/o un régimen que contiene ciclofosfamida. Por ejemplo, cuando un gen presenta un nivel de expresión que tiene una curva de predicción del TB (AT) que tiene una pendiente negativa tal como se muestra a modo de ejemplo en las figuras 1-4, entonces los niveles de expresión normalizada crecientes del gen se correlacionan positivamente con una probabilidad de beneficio clínico de la inclusión de un taxano en el régimen de tratamiento (puesto que los pacientes que presentaban este patrón de expresión del gen particular tenían tasas de recidiva inferiores tras el régimen que contiene taxano). A la inversa, cuando un gen presenta un nivel de expresión que tiene una curva de predicción del TB (AT) que tiene una pendiente positiva tal como se muestra a modo de ejemplo en las figuras 1-4, entonces los niveles de expresión normalizada crecientes del gen se correlacionan negativamente con una probabilidad de beneficio clínico de la inclusión de un taxano en el régimen de tratamiento. De manera similar, cuando un gen presenta un nivel de
55 expresión que tiene una curva de predicción del CB (AC) que tiene una pendiente negativa tal como se muestra a modo de ejemplo en las figuras 1-4, entonces los niveles de expresión normalizada crecientes del gen se correlacionan positivamente con una probabilidad de beneficio de la inclusión de una ciclofosfamida en el régimen de tratamiento (puesto que los pacientes que presentaban este patrón de expresión del gen particular tenían tasas de recidiva inferiores tras el régimen que contiene ciclofosfamida). A la inversa, cuando un gen presenta un nivel de expresión que tiene una curva de predicción del CB (AC) que tiene una pendiente positiva tal como se muestra a modo de ejemplo en las figuras 1-4, entonces los niveles de expresión normalizada crecientes del gen se correlacionan negativamente con una probabilidad de beneficio clínico de la inclusión de una ciclofosfamida en el régimen de tratamiento.
65 Por consiguiente, los niveles de expresión de los genes marcadores pueden usarse para facilitar una decisión en cuanto a si debe incluirse o excluirse un taxano en un régimen de tratamiento, y para facilitar una decisión en cuanto
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a si debe incluirse o excluirse una ciclofosfamida en un régimen de tratamiento. Los genes marcadores pueden usarse para facilitar la selección de un régimen de tratamiento que incluye un taxano y/o una ciclofosfamida, o ni un taxano ni una ciclofosfamida.
5 En algunos casos, el nivel de expresión de genes marcadores puede sugerir beneficio clínico para tanto un taxano como una ciclofosfamida, por ejemplo, cuando niveles de expresión crecientes están asociados con un riesgo de recidiva por debajo de un riesgo de recidiva seleccionado. Por ejemplo, tal como se ilustra en la figura 2 para el gen ZW10, el aumento de la expresión de ZW10 en pacientes con cáncer positivos para HR está asociado con un aumento de la probabilidad de beneficio clínico para tanto un taxano como para una ciclofosfamida. Además, debido
10 a que las magnitudes de las pendientes son significativamente diferentes, se pronostica que pacientes con un aumento de la expresión de ZW 10 tienen riesgos inferiores de recidiva si se tratan con AT en lugar de AC, y se pronostica que pacientes con una disminución de la expresión de ZW10 tienen riesgos inferiores de recidiva si se tratan con AC en lugar de AT. Por tanto, los genes marcadores que están asociados con curvas de predicción del TB (AT) y el CT (AC) que difieren en la pendiente pueden facilitar una decisión en la selección entre un régimen que
15 contiene taxano y un régimen que contiene ciclofosfamida, incluso cuando puede haber beneficio clínico con cualquiera o ambos regímenes de tratamiento.
Los métodos de la presente descripción facilitan también la selección entre un régimen que contiene taxano y un régimen que contiene ciclofosfamida (por ejemplo, entre terapia con AT y con AC). Por ejemplo, cuando las curvas
20 en las figuras 1-4 tienen pendientes significativamente diferentes en el modelo de regresión Cox y las curvas de predicción del TB (AT) y el CB (AC) se cruzan, pueden usarse los niveles de expresión del gen marcador para evaluar la probabilidad de que el paciente responda a un régimen que contiene taxano (por ejemplo, AT) o a un régimen que contiene ciclofosfamida (por ejemplo, AC).
25 Por ejemplo, la figura 5 ilustra un gráfico del riesgo de recaída a los 5 años frente a la expresión génica, presentado para un gen a modo de ejemplo, DDR1. Tal como se ilustra en la figura 5, puede usarse el nivel de expresión de DDR1 para facilitar la selección de la terapia cuando el tratamiento con una ciclofosfamida se ve favorecido con respecto al tratamiento con un taxano a niveles de expresión inferiores de DDR1, produciéndose un “cambio” del beneficio clínico relativo de estas terapias en un punto en el que el riesgo de recidiva asociado con el tratamiento
30 con taxano es inferior al asociado con el tratamiento con ciclofosfamida, favoreciéndose por tanto un régimen de tratamiento que incluye un taxano con respecto a una ciclofosfamida.
Hay muchos tipos de regímenes de tratamiento sistémico disponibles para pacientes a los que se les ha diagnosticado un cáncer. Por ejemplo, la tabla a continuación enumera diversas terapias hormonales y agentes
35 quimioterápicos para cáncer de mama.
Agentes individuales útiles en cáncer de mama
NOMBRE GENÉRICO NOMBRE COMERCIAL COMÚN CLASE
Ciclofosfamida (C) Cytoxan® Mostazas nitrogenadas
Doxorubicina Adriamycin® Antraciclinas
Epirubicina Pharmorubicin® Antraciclinas
Fluorouracilo Análogos de pirimidinas
Metotrexato Rheumatrex® Análogos de ácido fólico
Paclitaxel Taxol® Taxanos (T)
Docetaxel Taxotere® Taxanos (T)
Capecitabina Xeloda® Análogos de pirimidinas
Trastuzumab Herceptin® Anticuerpos monoclonales
Bevacizumab Avastin® Anticuerpos monoclonales
Combinaciones útiles en cáncer de mama CAF Ciclofosfamida, adriamicina, fluorouracilo EE.UU.
CMF Ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo EE.UU.
AC Adriamicina, ciclofosfamida EE.UU.
AT Adriamicina, taxano EE.UU.
ACT Adriamicina, ciclofosfamida, taxano EE.UU.
TAC Taxano, adriamicina, ciclofosfamida EE.UU.
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TC Taxano, ciclofosfamida EE.UU.
Fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida Europa
Obtención del perfil de expresión génica
La práctica de los métodos y las composiciones de la presente descripción emplearán, a menos que se indique lo
5 contrario, técnicas convencionales de biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes), microbiología, biología celular y bioquímica, que se conocen dentro de la experiencia de la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la bibliografía, tal como, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, 2ª edición (Sambrook et al., 1989); “Oligonucleotide Synthesis” (M.J. Gait, ed., 1984); “Animal Cell Culture” (R.I. Freshney, ed., 1987); “Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.); “Handbook of Experimental Immunology”, 4ª edición (D.M. Weir & C.C.
10 Blackwell, eds., Blackwell Science Inc., 1987); “Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells” (J.M. Miller & M.P. Calos, eds., 1987); “Current Protocols in Molecular Biology” (F.M. Ausubel et al., eds., 1987); y “PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis et al., eds., 1994).
Los métodos de obtención del perfil de expresión génica incluyen métodos basados en análisis de hibridación de
15 polinucleótidos, métodos basados en secuenciación de polinucleótidos y métodos basados en proteómica. Los métodos a modo de ejemplo conocidos en la técnica para la cuantificación de la expresión de ARNm en una muestra incluyen transferencia de tipo Northern e hibridación in situ (Parker & Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247283 (1999)); ensayos de protección de ARNasa (Hod, Biotechniques 13:852-854 (1992)); y métodos basados en PCR, tales como PCR con transcripción inversa (RT-PCR) (Weis et al., Trends in Genetics 8: 263-264 (1992)).
20 Pueden emplearse anticuerpos que pueden reconocer dúplex específicos de secuencia, incluyendo dúplex de ADN, dúplex de ARN y dúplex de híbridos de ADN-ARN o dúplex de ADN-proteína. Los métodos representativos para el análisis de secuenciación de ácidos nucleicos incluyen análisis en serie de la expresión génica (SAGE) y expresión génica digital (DGE).
25 Se dan a conocer métodos representativos de obtención del perfil de expresión génica, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 7.056.674 y 7.081.340, y en las publicaciones de patente estadounidense n.os 20020095585; 20050095634; 20050260646; y 20060008809. Las publicaciones científicas representativas que incluyen métodos de obtención del perfil de expresión génica, incluyendo análisis de datos, incluyen Gianni et al., J Clin Oncol. 10 de octubre de 2005; 23(29):7265-77; Paik et al., N Engl J Med. 30 de diciembre de 2004; 351(27):2817-26; y Cronin et
30 al., Am J Pathol. Enero de 2004; 164(1):35-42.
PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR)
Normalmente, se aísla ARNm de una muestra de prueba. El material de partida es normalmente ARN total aislado
35 de un tumor humano, normalmente de un tumor primario. Opcionalmente, pueden usarse tejidos normales del mismo paciente como control interno. Puede extraerse ARNm de una muestra de tejido, por ejemplo de una muestra que es reciente, está congelada (por ejemplo recién congelada) o está fijada (por ejemplo fijada con formalina) e incrustada en parafina.
40 Se conocen bien en la técnica métodos generales para la extracción de ARNm y se dan a conocer en libros de texto convencionales de biología molecular, incluyendo Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997). Se dan a conocer métodos para la extracción de ARN a partir de tejidos incrustados en parafina, por ejemplo, en Rupp y Locker, Lab Invest. 56:A67 (1987), y De Andrés et al., BioTechniques 18:42044 (1995). En particular, puede realizarse el aislamiento del ARN usando un kit de purificación, un conjunto de tampones y una
45 proteasa de fabricantes comerciales, tales como Qiagen, según las instrucciones del fabricante. Por ejemplo, puede aislarse ARN total de células en cultivo usando minicolumnas RNeasy de Qiagen. Otros kits de aislamiento de ARN disponibles comercialmente incluyen el kit de purificación de ARN y ADN completo MasterPure™ (EPICENTRE®, Madison, WI), y el kit de aislamiento de ARN de bloques de parafina (Ambion, Inc.). Puede aislarse el ARN total de muestras de tejido usando RNA Stat-60 (Tel-Test). El ARN preparado a partir del tumor puede aislarse, por ejemplo,
50 mediante centrifugación en gradiente de densidad de cloruro de cesio.
La muestra que contiene el ARN se somete entonces a transcripción inversa para producir ADNc a partir del molde de ARN, seguido por amplificación exponencial en una reacción PCR. Las dos enzimas transcriptasa inversa usadas más comúnmente son la transcriptasa inversa del virus de la mieloblastosis aviar (AMV-RT) y la transcriptasa inversa
55 del virus de la leucemia murina de Moloney (MMLV-RT). La etapa de transcripción inversa se ceba normalmente usando cebadores específicos, hexámeros al azar o cebadores de oligo dT, dependiendo de las circunstancias y el objetivo de obtención del perfil de expresión. Por ejemplo el ARN extraído puede transcribirse de manera inversa usando un kit de PCR para ARN GeneAmp (Perkin Elmer, CA, EE.UU.), siguiendo las instrucciones del fabricante. El ADNc derivado puede usarse entonces como molde en la reacción de PCR posterior.
60 Los métodos basados en PCR usan una ADN polimerasa dependiente de ADN termoestable, tal como una Taq ADN polimerasa. Por ejemplo, la PCR TaqMan® utiliza normalmente la actividad 5’-nucleasa de Taq o Tth polimerasa para hidrolizar una sonda de hibridación unida a su amplicón diana, aunque puede usarse cualquier enzima con
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actividad 5’ nucleasa equivalente. Se usan dos cebadores oligonucleotídicos para generar un amplicón típico de un producto de reacción PCR. Puede diseñarse un tercer oligonucleótido, o sonda, para facilitar la detección de una secuencia de nucleótidos del amplicón ubicado entre los sitios de hibridación de los dos cebadores de PCR. La sonda puede marcarse de manera detectable, por ejemplo con un colorante indicador, y puede dotarse
5 adicionalmente de tanto un colorante fluorescente como un colorante fluorescente extintor, como en una configuración de sonda Taqman®. Cuando se usa una sonda Taqman®, durante la reacción de amplificación, la enzima Taq ADN polimerasa escinde la sonda de una manera dependiente del molde. Los fragmentos de sonda resultantes se disocian en disolución, y la señal del colorante indicador liberado se ve libre del efecto de extinción del segundo fluoróforo. Se libera una molécula de colorante indicador por cada nueva molécula sintetizada, y la detección del colorante indicador no extinguido proporciona la base para la interpretación cuantitativa de los datos.
Puede realizarse RT-PCR TaqMan® usando un equipo disponible comercialmente, tal como, por ejemplo, ABI PRISM 7700™ Sequence Detection System™ (Perkin-Elmer-Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.), o Lightcycler (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Alemania). En una realización preferida, el procedimiento de
15 5’ nucleasa se realiza en un dispositivo de PCR cuantitativa en tiempo real, tal como el ABI PRISM 7700™ Sequence Detection System™. El sistema consiste en un termociclador, un láser, un dispositivo de carga acoplada (CCD), una cámara y un ordenador. El sistema amplifica muestras en un formato de 96 pocillos en un termociclador. Durante la amplificación, se recoge la señal fluorescente inducida por el láser en tiempo real a través de cables de fibra óptica para los 96 pocillos, y se detecta en el CCD. El sistema incluye software para hacer funcionar el instrumento y para analizar los datos.
Los datos del ensayo de 5’-nucleasa se expresan inicialmente como un ciclo umbral (“Ct”). Se registran valores de fluorescencia durante cada ciclo y representan la cantidad de producto amplificada en ese punto en la reacción de amplificación. El ciclo umbral (Ct) se describe generalmente como el punto cuando se registra por primera vez que la
25 señal fluorescente es estadísticamente significativa.
Es deseable corregir (normalizar) diferencias tanto en la cantidad de ARN sometida a ensayo como la variabilidad en la calidad del ARN usado. Por tanto, el ensayo mide normalmente, y el análisis de la expresión de un gen marcador incorpora el análisis de, la expresión de determinados genes de referencia (o “genes de normalización”), incluyendo genes de mantenimiento bien conocidos, tales como GAPDH. Alternativamente, la normalización puede basarse en la señal media o mediana de la señal (Ct) de todos los genes sometidos a ensayo o un subconjunto grande de los mismos (a menudo denominado enfoque de “normalización global”). En una base gen a gen, la cantidad normalizada medida de ARNm de tumor de un paciente puede compararse con la cantidad encontrada en un conjunto de referencia de tejido de cáncer de colon. Véase M. Cronin, et al., Am. Soc. Investigative Pathology
35 164:35-42 (2004).
Las mediciones de la expresión génica pueden normalizarse en relación con la media de uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o más) genes de referencia. Las mediciones de la expresión normalizada con respecto a una referencia pueden oscilar entre 0 y 15, reflejando generalmente un aumento de una unidad un aumento de 2 veces en la cantidad de ARN.
La RT-PCR es compatible con tanto PCR competitiva cuantitativa, en la que se usa para la normalización un competidor interno para cada secuencia diana, como con PCR comparativa cuantitativa que usa un gen de normalización contenido dentro de la muestra, o un gen de mantenimiento para la RT-PCR. Para detalles
45 adicionales véase, por ejemplo Held et al., Genome Research 6:986-994 (1996).
Las etapas de un protocolo representativo para su uso en los métodos de la presente descripción usan tejidos incrustados en parafina, fijados como fuente de ARN para el aislamiento de ARNm, la purificación, la extensión del cebador y la amplificación pueden realizarse según métodos disponibles en la técnica. (Véase, por ejemplo, Godfrey et al. J. Molec. Diagnostics 2: 84-91 (2000); Specht et al., Am. J. Pathol. 158: 419-29 (2001)). En resumen, un procedimiento representativo comienza con el corte de secciones de aproximadamente 10 µm de grosor de muestras de tejido tumoral incrustadas en parafina. Entonces se extrae el ARN, y se reduce la proteína y el ADN de la muestra que contiene ARN. Tras el análisis de la concentración de ARN, se transcribe de manera inversa el ARN usando cebadores específicos de gen seguido por RT-PCR para proporcionar productos de amplificación de ADNc.
55
Diseño de cebadores y sondas de PCR a base de intrones
Pueden diseñarse cebadores y sondas de PCR basándose en las secuencias de intrones o exones presentes en el transcrito de ARNm del gen de interés. El diseño de cebadores/sondas puede realizarse usando software disponible públicamente, tal como el software DNA BLAT desarrollado por Kent, W.J., Genome Res. 12(4):656-64 (2002), o mediante el software BLAST incluyendo sus variaciones.
Cuando sea necesario o se desee, pueden enmascararse secuencias repetitivas de la secuencia diana para mitigar señales no específicas. Las herramientas a modo de ejemplo para lograr esto incluyen el programa Repeat Masker 65 disponible en línea a través del Baylor College of Medicine, que examina secuencias de ADN frente a una biblioteca de elementos repetitivos y devuelve una secuencia de consulta en la que los elementos repetitivos están
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enmascarados. Las secuencias de intrones enmascaradas pueden usarse entonces para diseñar secuencias de sondas y cebadores usando cualquier paquete de diseño de cebadores/sondas disponible comercialmente o de otra forma públicamente, tal como Primer Express (Applied Biosystems); MGB assay-by-design (Applied Biosystems); Primer3 (Steve Rozen y Helen J. Skaletsky (2000) Primer3 on the WWW for general users and for biologist
5 programmers. En: Rrawetz et al. (eds.) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, NJ, págs. 365-386).
Otros factores que pueden influir en el diseño de cebadores de PCR incluyen longitud de los cebadores, temperatura de fusión (Tf) y contenido en G/C, especificidad, secuencias de cebadores complementarios y secuencia del extremo 3’. En general, los cebadores de PCR óptimos tienen generalmente 17-30 bases de longitud, y contienen aproximadamente un 20-80%, tal como, por ejemplo, aproximadamente un 50-60% de bases G+C, y presentan una Tf entre 50 y 80ºC, por ejemplo de aproximadamente 50 a 70ºC.
Para directrices adicionales para el diseño de sondas y cebadores de PCR véase, por ejemplo Dieffenbach, CW. et
15 al, “General Concepts for PCR Primer Design” en: PCR Primer, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1995, págs. 133-155; Innis y Gelfand, “Optimization of PCRs” en: PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications, CRC Press, Londres, 1994, págs. 5-11; y Plasterer, T.N. Primerselect: Primer and probe design. Methods Mol. Biol. 70:520-527 (1997).
PCR cuantitativa para el análisis de la expresión génica
Según VanGuilder et al., BioTechniques 44: 619 (2008), la PCR cuantitativa (qPCR) representa ahora el método de elección para analizar la expresión génica de numerosos genes en cualquiera de desde un pequeño número hasta miles de muestras. Para investigadores que estudian la expresión génica, hay un enfoque tecnológico múltiple que 25 depende del número de genes y muestras que están examinándose. Los microalineamientos de expresión génica son todavía el método preferido para experimentos de descubrimiento a gran escala (por ejemplo, de genoma completo). Debido a la logística, la sensibilidad y el coste de los microalineamientos de genoma completo, hay también un nicho para microalineamientos centrados que permiten el análisis de un número más pequeño de genes en un mayor número de muestras. No obstante, para la validación del descubrimiento con microalineamientos, la PCR cuantitativa con transcripción inversa (RT-qPCR) sigue siendo el método de referencia. La maduración actual de la qPCR en tiempo real con sondas fluorescentes permite una confirmación rápida y fácil de los resultados del microalineamiento en un gran número de muestras. A menudo, no se requiere un experimento de descubrimiento de genoma completo, ya que el gen o la ruta de interés ya se conoce. En ese caso, la recogida de datos puede comenzar con la qPCR. Finalmente, la qPCR también ha mostrado una gran utilidad en la monitorización de
35 biomarcadores. En este escenario, pueden someterse a ensayo dianas identificadas previamente desarrolladas en números muy grandes de muestras (miles).
Análisis de datos. El análisis de datos de qPCR en tiempo real ha alcanzado también una fase madura de desarrollo. Los análisis pueden ser o bien de valores absolutos (es decir, números de copias de un ARN específico por muestra) o bien de valores relativos (es decir, la muestra 1 tiene dos veces tanto ARNm de un gen específico como la muestra 2). De lejos, la mayoría de los análisis usan la cuantificación relativa ya que ésta es más fácil de medir y es de interés primario para investigadores que examinan estados patológicos. Para la cuantificación absoluta, se requiere una curva patrón de ARN del gen de interés con el fin de calcular el número de copias. En este caso, se diluye una disolución en serie de una cantidad conocida (número de copias) de ARN puro y se somete a
45 amplificación. Como un ensayo de proteínas, se compara la señal desconocida con la curva para extrapolar la concentración de partida.
El método más común para la cuantificación relativa es el método de 2-ΔΔCT . Este método se basa en dos suposiciones. La primera es que la reacción está produciéndose con una eficacia del 100%; en otras palabras, con cada ciclo de PCR, la cantidad de producto se dobla. Esto puede determinarse a través de experimentos sencillos tal como se describe en la bibliografía científica. Esta suposición es también uno de los motivos para usar un bajo número de ciclos cuando la reacción está todavía en la fase exponencial. En la fase exponencial inicial de la PCR, los sustratos no son limitativos y no hay degradación de productos. En la práctica, esto requiere el establecimiento del umbral de cruce o umbral de ciclo (Ct) en el ciclo más cercano posible. El Ct es el número de ciclos que tarda
55 cada reacción en alcanzar una cantidad de fluorescencia arbitraria. La segunda suposición del método de 2-ΔΔCT es que hay un gen (o genes) que se expresa a un nivel constante entre las muestras. Este control endógeno se usará para corregir cualquier diferencia en la carga de muestras.
Una vez recogido el valor de Ct para cada reacción, puede usarse para generar un nivel de expresión relativa. Se describe ahora un método de 2-ΔΔCT. En este ejemplo, hay dos muestras (control y tratada) y se han medido los niveles de (i) un gen de interés (gen diana (TG)) y (ii) un gen de control endógeno (gen de control (CG)). Para cada muestra, se calcula la diferencia en los valores de Ct para el gen de interés y el control endógeno (el ΔCt). A continuación, la resta del ΔCt del estado control del ΔCt del estado tratado produce el ΔΔCt. El valor negativo de esta resta, el -ΔΔCt, se usa como el exponente de 2 en la ecuación y representa la diferencia en el número “corregido” de 65 ciclos hasta el umbral. La conversión del exponente proviene del hecho de que la reacción dobla la cantidad de
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producto por ciclo. Por ejemplo, si ΔCt de la muestra control es 2 y ΔCt de la muestra tratada es 4, el cálculo del 2-ΔΔCT (que se convierte en 2-(4-2)) produce 0,25. Este valor se denomina a menudo RQ, o valor de cantidad relativa. Esto significa que el nivel del gen de interés en la muestra tratada es sólo el 25% del nivel de ese gen en la muestra control. Esto resulta evidente porque la muestra tratada tarda dos ciclos más de PCR en alcanzar la misma cantidad
5 de producto que la muestra control y por tanto había menos de ese ADNc con el que comenzar en la muestra tratada. El método de 2-ΔΔCT es la estrategia de cuantificación más común, pero debe indicarse que hay otros métodos válidos para analizar los valores de Ct de la qPCR. Varios investigadores han propuesto métodos de análisis alternativos.
Sistema MassARRAY®
En métodos basados en MassARRAY, tales como el método a modo de ejemplo desarrollado por Sequenom, Inc. (San Diego, CA) tras el aislamiento del ARN y la transcripción inversa, se realizan adiciones conocidas en el ADNc con una molécula de ADN sintético (competidor), que coincide con la región de ADNc seleccionada como diana en
15 todas las posiciones, excepto una única base, y sirve como patrón interno. La mezcla de ADNc/competidor se amplifica por PCR y se somete a un tratamiento enzimático con fosfatasa alcalina de camarón (SAP) tras la PCR, que da como resultado la desfosforilación de los nucleótidos restantes. Tras la inactivación de la fosfatasa alcalina, se someten los productos de PCR del competidor y del ADNc a extensión del cebador, lo que genera señales de masa distintas para los productos de PCR derivados del competidor y del ADNc. Tras la purificación, se dispensan estos productos sobre un alineamiento en chip, que se carga previamente con componentes necesarios para el análisis por espectrometría de masas por ionización/desorción mediante láser asistida por matriz – tiempo de vuelo (EM MALDI-TOF). Se cuantifica entonces el ADNc presente en la reacción analizando las razones de las áreas de picos en el espectro de masas generado. Para detalles adicionales véase, por ejemplo Ding y Cantor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:3059-3064 (2003).
25
Otros métodos basados en PCR
Las técnicas basadas en PCR adicionales que encuentran uso en los métodos dados a conocer en el presente documento incluyen, por ejemplo, la tecnología Bead-Array® (Illumina, San Diego, CA; Oliphant et al., Discovery of Markers for Disease (Supplement to Biotechniques), junio de 2002; Ferguson et al., Analytical Chemistry 72:5618 (2000)); BeadsArray for Detection of Gene Expression® (BADGE), usando el sistema Luminex 100 LabMAP® disponible comercialmente y microesferas múltiples codificadas por color (Luminex Corp., Austin, TX) en un ensayo rápido para la expresión génica (Yang et al., Genome Res. 11:1888-1898 (2001)); y análisis de obtención del perfil de expresión de alta cobertura (HiCEP) (Fukumura et al., Nucl. Acids. Res. 31(16) e94 (2003).
35
Microalineamientos
También pueden evaluarse los niveles de expresión de un gen de interés usando la técnica de microalineamientos. En este método, se alinean secuencias de polinucleótido de interés (incluyendo ADNc y oligonucleótidos) sobre un sustrato. Las secuencias alineadas se ponen entonces en contacto en condiciones adecuadas para determinar la hibridación específica con ADNc marcado de manera detectable generado a partir de ARNm de una muestra de prueba. Como en el método de RT-PCR, la fuente de ARNm es normalmente ARN total aislado de una muestra de tumor, y opcionalmente de tejido normal del mismo paciente como control interno o líneas celulares. El ARNm puede extraerse, por ejemplo, de muestras de tejido fijadas (por ejemplo fijadas con formalina) e incrustadas en parafina
45 congeladas o archivadas.
Por ejemplo, se aplican insertos amplificados por PCR de clones de ADNc de un gen que va a someterse a ensayo a un sustrato en un alineamiento denso. Habitualmente, se aplican al menos 10000 secuencias de nucleótidos al sustrato. Por ejemplo, los genes microalineados, inmovilizados sobre el microchip a 10000 elementos cada uno, son adecuados para hibridación en condiciones rigurosas. Pueden generarse sondas de ADNc marcadas de manera fluorescente a través de la incorporación de nucleótidos fluorescentes mediante transcripción inversa de ARN extraído a partir de tejidos de interés. Las sondas de ADNc marcadas aplicadas al chip se hibridan con especificidad con cada punto de ADN en el alineamiento. Tras lavar en condiciones rigurosas para eliminar sondas no unidas específicamente, se explora el chip mediante microscopía láser confocal o mediante otro método de detección, tal
55 como una cámara CCD. La cuantificación de la hibridación de cada elemento alineado permite la evaluación de la abundancia del ARNm correspondiente.
Con fluorescencia de doble color, se hibridan por parejas sondas de ADNc marcadas por separado generadas a partir de dos fuentes de ARN con el alineamiento. Por tanto, se determina simultáneamente la abundancia relativa de los transcritos a partir de las dos fuentes correspondientes a cada gen especificado. La escala minituarizada de la hibridación permite una evaluación conveniente y rápida del patrón de expresión para grandes números de genes. Se ha mostrado que tales genes tienen la sensibilidad requerida para detectar transcritos poco comunes, que se expresan a unas pocas copias por célula, y para detectar de manera reproducible diferencias de al menos aproximadamente dos veces en los niveles de expresión (Schena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(2):106-149
65 (1996)). Pueden realizarse análisis de microalineamientos mediante equipo disponible comercialmente, siguiendo los protocolos del fabricante, tal como usando la tecnología GenChip® de Affymetrix.
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Análisis en serie de la expresión génica (SAGE)
El análisis en serie de la expresión génica (SAGE) es un método que permite el análisis simultáneo y cuantitativo de
5 un gran número de transcritos génicos, sin la necesidad de proporcionar una sonda de hibridación individual para cada transcrito. En primer lugar, se genera una etiqueta de secuencia corta (aproximadamente 10-14 pb) que contiene información suficiente para identificar de manera única un transcrito, siempre que la etiqueta se obtenga a partir de una posición única dentro de cada transcrito. Entonces, se unen entre sí muchos transcritos para formar moléculas en serie largas, que pueden secuenciarse, revelando la identidad de las etiquetas múltiples simultáneamente. Puede evaluarse cuantitativamente el patrón de expresión de cualquier población de transcritos determinando la abundancia de etiquetas individuales, e identificando el gen correspondiente a cada etiqueta. Para más detalles véase, por ejemplo, Velculescu et al., Science 270:484-487 (1995); y Velculescu et al., Cell 88:243-51 (1997).
15 Análisis de la expresión génica mediante secuenciación de ácidos nucleicos
Las tecnologías de secuenciación de ácidos nucleicos son métodos adecuados para el análisis de la expresión génica. El principio que subyace a estos métodos es que el número de veces que se detecta una secuencia de ADNc en una muestra está directamente relacionado con la expresión relativa del ARNm correspondiente a esa secuencia. Estos métodos se denominan algunas veces mediante el término expresión génica digital (DGE) para reflejar la propiedad numérica diferenciada de los datos resultantes. Métodos tempranos que aplicaban este principio fueron el análisis en serie de la expresión génica (SAGE) y la secuenciación de firma masivamente paralela (MPSS). Véase, por ejemplo, S. Brenner, et al., Nature Biotechnology 18(6):630-634 (2000). Más recientemente, el advenimiento de las tecnologías de secuenciación de la “siguiente generación” ha hecho que la DGE sea más
25 sencilla, de rendimiento más alto y más asequible. Como resultado, más laboratorios pueden utilizar DGE para explorar la expresión de más genes en más muestras de pacientes individuales de lo que era posible anteriormente. Véase, por ejemplo, J. Marioni, Genome Research 18(9):1509-1517 (2008); R. Morin, Genome Research 18(4):610621 (2008); A. Mortazavi, Nature Methods 5(7):621-628 (2008); N. Cloonan, Nature Methods 5(7):613-619 (2008).
Aislamiento de ARN a partir de fluidos corporales
Se han descrito métodos de aislamiento de ARN para el análisis de la expresión a partir de tejido (por ejemplo, tejido de mama), sangre, plasma y suero (véase por ejemplo, Tsui NB et al. (2002) 48,1647-53 y referencias citadas en el mismo) y a partir de orina (véase por ejemplo, Boom R et al. (1990) J Clin Microbiol. 28, 495-503 y referencias
35 citadas en el mismo).
Métodos inmunológicos
También son adecuados métodos inmunológicos (por ejemplo, métodos de inmunohistoquímica) para detectar los niveles de expresión de genes y se aplican al método dado a conocer en el presente documento. Pueden usarse anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales) que se unen específicamente a un producto génico de un gen de interés en tales métodos. Los anticuerpos pueden detectarse marcando directamente los propios anticuerpos, por ejemplo, con marcadores radiactivos, marcadores fluorescentes, marcadores de hapteno tales como biotina o una enzima tal como peroxidasa del rábano o fosfatasa alcalina. Alternativamente, puede usarse un anticuerpo primario
45 no marcado conjuntamente con un anticuerpo secundario marcado específico para el anticuerpo primario. Se conocen bien en la técnica protocolos y kits de métodos inmunológicos y están disponibles comercialmente.
Proteómica
El término “proteoma” se define como la totalidad de las proteínas presentes en una muestra (por ejemplo tejido, organismo o cultivo celular) a un determinado punto de tiempo. La proteómica incluye, entre otras cosas, el estudio de los cambios globales de la expresión de proteínas en una muestra (también denominada “proteómica de expresión”). La proteómica incluye normalmente las siguientes etapas: (1) separación de proteínas individuales en una muestra mediante electroforesis en gel bidimensional (PAGE bidimensional); (2) identificación de las proteínas
55 individuales recuperadas del gel, por ejemplo mediante espectroscopía de masas o secuenciación N-terminal, y (3) análisis de los datos usando bioinformática.
Descripción general del protocolo a modo de ejemplo
Se proporcionan las etapas de un protocolo representativo para la obtención del perfil de expresión génica usando tejidos incrustados en parafina, fijados como fuente de ARN, incluyendo aislamiento de ARNm, purificación, extensión del cebador y amplificación en diversos artículos de revistas publicados. (Véase, por ejemplo, T.E. Godfrey et al., J. Molec. Diagnostics 2: 84-91 (2000); K. Specht et al., Am. J. Pathol. 158: 419-29 (2001), M. Cronin, et al., Am J Pathol 164:35-42 (2004)). En resumen, un procedimiento representativo comienza con el corte de una 65 sección de muestra de tejido (por ejemplo secciones de aproximadamente 10 µm de grosor de una muestra de tejido tumoral incrustada en parafina). Entones se extrae el ARN, y se eliminan la proteína y el ADN. Tras el análisis de la
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concentración de ARN, se realiza si se desea reparación del ARN. La muestra puede someterse entonces a análisis, por ejemplo mediante transcripción inversa usando promotores específicos de genes seguido por RT-PCR.
Kits
5 Los materiales para su uso en los métodos de la presente descripción son adecuados para la preparación de kits producidos según procedimientos bien conocidos. La presente descripción proporciona por tanto kits que comprenden agentes, que pueden incluir sondas y/o cebadores selectivos de genes o específicos de genes, para cuantificar la expresión de los genes dados a conocer para predecir el desenlace clínico o la respuesta al tratamiento. Tales kits pueden contener opcionalmente reactivos para la extracción de ARN a partir de muestras de tumores, en particular muestras de tejido incrustadas en parafina fijadas y/o reactivos para la amplificación del ARN. Además, los kits pueden comprender opcionalmente el/los reactivo(s) con un marcador o descripción de identificación o instrucciones referentes a su uso en los métodos de la presente descripción. Los kits pueden comprender recipientes (incluyendo placas de microtitulación adecuadas para su uso en una implementación
15 automatizada del método), cada uno con uno o más de los diversos reactivos (normalmente en forma concentrada) utilizados en los métodos, incluyendo, por ejemplo, microalineamientos prefabricados, tampones, los nucleótidos trifosfato apropiados (por ejemplo, dATP, dCTP, dGTP y dTTP; o rATP, rCTP, rGTP y UTP), transcriptasa inversa, ADN polimerasa, ARN polimerasa y una o más sondas y cebadores de la presente descripción (por ejemplo, cebadores al azar o poli(T) de longitud apropiada unidos a un promotor reactivo con la ARN polimerasa). Algoritmos matemáticos usados para estimar o cuantificar información predictiva y/o de pronóstico también son posibles componentes apropiados de los kits.
Los métodos proporcionados por la presente descripción también pueden estar automatizados en su totalidad o en parte.
25 Informes
Los métodos de la presente descripción son adecuados para la preparación de informes que resumen las predicciones que resultan de los métodos de la presente descripción. Un “informe”, tal como se describe en el presente documento, es un documento tangible o electrónico que incluye elementos de informe que proporcionan información de interés referente a una evaluación de la probabilidad y sus resultados. Un informe objeto incluye al menos una evaluación de la probabilidad, por ejemplo una indicación en cuanto a la probabilidad de que un paciente con cáncer presente una respuesta clínica beneficiosa a un régimen de tratamiento de interés. El informe de un sujeto puede generarse electrónicamente de manera completa o parcial, por ejemplo presentarse en una
35 visualización electrónica (por ejemplo, un monitor de ordenador). Un informe puede incluir además uno o más de: 1) información referente a la instalación de pruebas; 2) información del proveedor del servicio; 3) datos del paciente; 4) datos de la muestra; 5) un informe interpretativo, que puede incluir diversa información incluyendo: a) indicación; b) datos de prueba, pudiendo incluir los datos de prueba un nivel normalizado de uno o más genes de interés, y 6) otras características.
La presente descripción proporciona por tanto métodos de creación de informes y los informes que resultan de los mismos. El informe puede incluir un resumen de los niveles de expresión de los transcritos de ARN, o los productos de expresión de tales transcritos de ARN, para determinados genes en las células obtenidas del tejido tumoral de los pacientes. El informe puede incluir una predicción de que dicho sujeto tiene un aumento de la probabilidad de
45 respuesta al tratamiento con una quimioterapia particular o el informe puede incluir una predicción de que el sujeto tiene una disminución de la probabilidad de respuesta a la quimioterapia. El informe puede incluir una recomendación para la modalidad de tratamiento tal como cirugía sola o cirugía en combinación con quimioterapia. El informe puede presentarse en formato electrónico o en papel.
Por tanto, en algunas realizaciones, los métodos de la presente descripción incluyen además la generación de un informe que incluye información referente a la probabilidad de respuesta del paciente a una quimioterapia, particularmente una terapia que incluye ciclofosfamida y/o un taxano. Por ejemplo, los métodos dados a conocer en el presente documento pueden incluir además una etapa de generación o producción de un informe que proporciona los resultados de una evaluación de la probabilidad de respuesta de un sujeto, informe que puede proporcionarse en
55 forma de un medio electrónico (por ejemplo una visualización electrónica en un monitor de ordenador), o en forma de un medio tangible (por ejemplo, un informe impreso en papel u otro medio tangible).
Se proporciona a un usuario un informe que incluye información referente a la probabilidad de que un paciente responda al tratamiento con una qumioterapia, particularmente una que incluye ciclofosfamida y/o un taxano. Una evaluación en cuanto a la probabilidad de que un paciente con cáncer responda al tratamiento con una quimioterapia, o la respuesta comparativa pronosticada a dos opciones de terapia, se denomina a continuación “evaluación de la probabilidad de respuesta” o, simplemente, “evaluación de la probabilidad”. Una persona o entidad que prepara un informe (“generador del informe”) también realizará la evaluación de la probabilidad. El generador del informe también puede realizar uno o más de reunión de muestras, procesamiento de muestras y generación de
65 datos, por ejemplo, el generador del informe también puede realizar uno o más de: a) reunión de muestras; b) procesamiento de muestras; c) medición de un nivel de un(os) producto(s) génico(s) de respuesta indicadora; d)
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medición de un nivel de un(os) producto(s) génico(s) de referencia; y (e) determinación de un nivel normalizado de un(os) producto(s) génico(s) de indicador de respuesta. Alternativamente, una entidad distinta del generador del informe puede realizar uno o más de reunión de muestras, procesamiento de muestras y generación de datos.
5 Por claridad, debe indicarse que el término “usuario”, que se usa de manera intercambiable con “cliente”, pretende referirse a una persona o entidad a la que se transmite el informe, y puede ser la misma persona o entidad que realiza uno o más de lo siguiente: a) recoge una muestra; b) procesa una muestra; c) proporciona una muestra o una muestra procesada; y d) genera datos (por ejemplo, nivel de un(os) producto(s) génico(s) de indicador de respuesta; nivel de un(os) producto(s) génico(s) de referencia; nivel normalizado de un(os) producto(s) génico(s) de indicador de respuesta) para su uso en la evaluación de la probabilidad. En algunos casos, la(s) persona(s) o entidad(es) que proporciona(n) la recogida de muestras y/o el procesamiento de muestras y/o la generación de datos y la persona que recibe los resultados y/o el informe pueden ser personas diferentes, pero se denominan ambos “usuarios” o “clientes” en el presente documento para evitar confusiones. En determinadas realizaciones, por ejemplo, cuando los métodos se ejecutan completamente en un único ordenador, el usuario o cliente proporciona la entrada de datos y la
15 revisión de la salida de datos. Un “usuario” puede ser un profesional sanitario (por ejemplo, un médico, un técnico de laboratorio, un doctor (por ejemplo, un oncólogo, cirujano, anatomopatólogo), etc.).
En realizaciones en las que el usuario ejecuta sólo una parte del método, el individuo que, tras el procesamiento informatizado de los datos según los métodos dados a conocer en el presente documento, revisa la salida de datos (por ejemplo, resultados antes de la emisión para proporcionar un informe completo, o revisa un informe “incompleto” y proporciona una intervención manual y la finalización de un informe interpretativo) se denomina en el presente documento “revisor”. El revisor debe ubicarse en una ubicación remota para el usuario (por ejemplo, en un servicio proporcionado de manera separada de una instalación sanitaria en la que puede estar ubicado un usuario).
25 Cuando se aplican regulaciones gubernamentales u otras restricciones (por ejemplo, requisitos por salud, negligencia o seguro de responsabilidad), todos los resultados, ya se generen completa o parcialmente de manera electrónica, se someten a una rutina de control de calidad antes de su emisión al usuario.
Métodos y sistemas basados en ordenador
Los métodos y sistemas descritos en el presente documento pueden implementarse de numerosos modos. En una realización de particular interés, los métodos implican el uso de una infraestructura de comunicaciones, por ejemplo Internet. Se comentan a continuación varias realizaciones. Debe entenderse asimismo que los métodos y sistemas que se describen en el presente documento pueden implementarse en diversas formas de hardware, software,
35 firmware, procesadores o una combinación de los mismos. Los métodos y sistemas descritos en el presente documento pueden implementarse como una combinación de hardware y software. El software puede implementarse como un programa de aplicación incorporado de manera tangible en un dispositivo de almacenamiento de programas, o implementarse diferentes partes del software en el entorno informático del usuario (por ejemplo, tal como una miniaplicación) y en el entorno informático del revisor, cuando el revisor pueda estar ubicado en un sitio remoto asociado (por ejemplo, en una instalación del proveedor del servicio).
Por ejemplo, durante o después de la introducción de datos por el usuario, pueden realizarse partes del procesamiento de datos en el entorno informático del lado de usuario. Por ejemplo, el entorno informático del lado de usuario puede programarse para proporcionar códigos de prueba definidos para indicar una “puntuación” de
45 probabilidad, transmitiéndose la puntuación como respuestas procesadas o parcialmente procesadas al entorno informático del revisor en forma de código de prueba para la ejecución posterior de uno o más algoritmos para proporcionar un resultado y/o generar un informe en el entorno informático del revisor. La puntuación puede ser una puntuación numérica (representativa de un valor numérico) o una puntuación no numérica representativa de un valor numérico o intervalo de valores numéricos (por ejemplo, “A” representativo de una probabilidad del 90-95% de un resultado; “alto” representativo de más de un 50% de posibilidad de respuesta (o algún otro umbral de probabilidad seleccionado); “bajo” representativo de menos de un 50% de posibilidad de respuesta (o cualquier otro umbral de probabilidad seleccionado); y similares.
El programa de aplicación para ejecutar los algoritmos descritos en el presente documento puede cargarse en, y
55 ejecutarse por, una máquina que comprende cualquier arquitectura adecuada. En general, la máquina implica una plataforma informática que tiene hardware tal como una o más unidades centrales de procesamiento (CPU), una memoria de acceso aleatorio (RAM) e interfaz/interfaces de entrada/salida (E/S). La plataforma informática también incluye un sistema operativo y código de microinstrucciones. Los diversos procedimientos y funciones descritos en el presente documento pueden ser o bien parte del código de microinstrucciones o bien parte del programa de aplicación (o una combinación de los mismos) que se ejecuta mediante el sistema operativo. Además, otros diversos dispositivos periféricos pueden estar conectados a la plataforma informática tal como un dispositivo de almacenamiento de datos adicional y un dispositivo de impresión.
Como sistema informático, el sistema incluye generalmente una unidad de procesador. La unidad de procesador
65 funciona para recibir información, que puede incluir datos de prueba (por ejemplo, nivel de un(os) producto(s) génico(s) de indicador de respuesta; nivel de un(os) producto(s) génico(s) de referencia; nivel normalizado de un(os)
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producto(s) génico(s) de indicador de respuesta; y también puede incluir otros datos tales como datos de pacientes. Esta información recibida puede almacenarse al menos temporalmente en una base de datos, y analizarse los datos para generar un informe tal como se describió anteriormente.
5 Parte o todos los datos de entrada y salida pueden enviarse también electrónicamente; determinados datos de salida (por ejemplo, informes) pueden enviarse electrónicamente o telefónicamente (por ejemplo, mediante fax, por ejemplo, usando dispositivos tales como fax a demanda). Los dispositivos de recepción de salida a modo de ejemplo pueden incluir un elemento de visualización, una impresora, un dispositivo de fax y similares. Las formas electrónicas de transmisión y/o visualización pueden incluir correo electrónico, televisión interactiva y similares. En
10 una realización de particular interés, todos o parte de los datos de entrada y/o todos o una parte de los datos de salida (por ejemplo, habitualmente al menos el informe final) se mantienen en un servidor web para su acceso, preferiblemente acceso confidencial, con navegadores típicos. Puede accederse a los datos o enviarse a profesionales sanitarios según se desee. Los datos de entrada y salida, incluyendo todo o una parte del informe final, pueden usarse para rellenar un registro médico del paciente que pueda existir en una base de datos
15 confidencial en una instalación sanitaria.
Un sistema para su uso en los métodos descritos en el presente documento incluye generalmente al menos un procesador informático (por ejemplo, cuando el método se lleva a cabo en su totalidad en un único sitio) o al menos dos procesadores informáticos en red (por ejemplo, cuando los datos van a introducirse por un usuario (también
20 denominado en el presente documento “cliente”) y van a transmitirse a un sitio remoto a un segundo procesador informático para su análisis, en el que los procesadores informáticos primero y segundo están conectados por una red, por ejemplo, mediante una intranet o internet). El sistema también puede incluir un(os) componente(s) de usuario para la introducción; y un(os) componente(s) de revisor para la revisión de datos, informes generados e intervención manual. Los componentes adicionales del sistema pueden incluir un(os) componente(s) de servidor; y
25 un(as) base(s) de datos para almacenar datos (por ejemplo, como en una base de datos de elementos de informe, por ejemplo, elementos de informe interpretativos, o una base de datos relacional (RDB) que puede incluir la introducción de datos por el usuario y salida de datos. Los procesadores informáticos pueden ser procesadores que se encuentran normalmente en ordenadores de sobremesa personales (por ejemplo, IBM, Dell, Macintosh), ordenadores portátiles, ordenadores centrales, miniordenadores u otros dispositivos de computación.
30 La arquitectura de cliente/servidor en red puede seleccionarse según se desee, y puede ser, por ejemplo, un modelo de cliente/servidor de dos o tres niveles clásico. Un sistema de gestión de base de datos relacional (RDMS), o bien como parte de un componente de servidor de aplicación o bien como un componente separado (máquina RDB) proporciona la interfaz con la base de datos.
35 En un ejemplo, la arquitectura se proporciona como una arquitectura de cliente/servidor centrada en base de datos, en la que la aplicación de cliente generalmente solicita servicios del servidor de aplicación que realiza solicitudes a la base de datos (o el servidor de base de datos) para rellenar el informe con los diversos elementos de informe según se requiera, particularmente los elementos de informe interpretativos, especialmente las alertas y el texto de
40 interpretación. El/los servidor(es) (por ejemplo, o bien como parte de la máquina de servidor de aplicación o bien una máquina de base de datos relacional/RDB separada) responde a las solicitudes del cliente.
Los componentes del cliente de entrada pueden ser ordenadores personales independientes, completos que ofrecen una gama completa de potencia y características para ejecutar aplicaciones. El componente de cliente funciona
45 habitualmente con cualquier sistema operativo deseado e incluye un elemento de comunicación (por ejemplo, un módem u otro hardware para conectarse a una red), uno o más dispositivos de entrada (por ejemplo, un teclado, ratón, teclado numérico u otro dispositivo usado para transferir información o comandos), un elemento de almacenamiento (por ejemplo, un disco duro u otro medio de almacenamiento legible por ordenador, grabable por ordenador) y un elemento de visualización (por ejemplo, un monitor, televisión, LCD, LED u otro dispositivo de
50 visualización que transmita información al usuario). El usuario introduce comandos de entrada en el procesador informático a través de un dispositivo de entrada. Generalmente, la interfaz de usuario es una interfaz de usuario gráfica (GUI) escrita para aplicaciones de navegador web.
El/los componente(s) del servidor puede(n) ser un ordenador personal, un miniordenador o un ordenador central y
55 ofrece(n) gestión de datos, compartición de información entre clientes, seguridad y administración de red. La aplicación y cualquier base de datos usadas pueden estar en el mismo o en diferentes servidores. Se contemplan otras disposiciones de computación para el cliente y el/los servidor(es), incluyendo procesamiento en una única máquina tal como un ordenador central, una colección de máquinas u otra configuración adecuada. En general, las máquinas de servidor y cliente funcionan juntas para lograr el procesamiento.
60 Cuando se usa(n), la(s) base(s) de datos está(n) conectada(s) al componente de servidor de base de datos y puede ser cualquier dispositivo que contenga los datos. Por ejemplo, la base de datos puede ser cualquier dispositivo de almacenamiento óptico o magnético para un ordenador (por ejemplo, CDROM, disco duro interno, unidad de cinta). La base de datos puede estar ubicada de manera remota con respecto al componente de servidor (con acceso
65 mediante una red, módem, etc.) o de manera local con respecto al componente de servidor.
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Cuando se usa en el sistema y los métodos, la base de datos puede ser una base de datos relacional que está organizada y a la que se accede según relaciones entre elementos de datos. La base de datos relacional está compuesta generalmente por una pluralidad de tablas (entidades). Las filas de una tabla representan registros (colecciones de información sobre elementos separados) y las columnas representan campos (atributos particulares
5 de un registro). En su concepción más sencilla, la base de datos relacional es una colección de entradas de datos que “se relacionan” entre sí a través de al menos un campo común.
Pueden usarse estaciones de trabajo adicionales equipadas con ordenadores e impresoras en un punto de servicio para introducir datos y, en algunas realizaciones, generar informes apropiados, si se desea. El/los ordenador(es) puede(n) tener un acceso directo (por ejemplo, en el escritorio) para lanzar la aplicación para facilitar el inicio de la entrada , la transmisión, el análisis, la recepción, el informe, etc. de datos, según se desee.
Medios de almacenamiento legibles por ordenador
15 La presente descripción también contempla un medio de almacenamiento legible por ordenador (por ejemplo, CD-ROM, unidad de memoria portátil, tarjeta de memoria flash, disquete, etc.) que tiene almacenado en el mismo un programa que, cuando se ejecuta en un entorno informático, proporciona la implementación de algoritmos para llevar a cabo todos o una parte de los resultados de una evaluación de la probabilidad de respuesta tal como se describe en el presente documento. Cuando el medio legible por ordenador contiene un programa completo para llevar a cabo los métodos descritos en el presente documento, el programa incluye instrucciones de programa para recoger, analizar y generar una salida, y generalmente incluye dispositivos de código legible por ordenador para interaccionar con un usuario tal como se describe en el presente documento, procesar esos datos conjuntamente con información analítica, y generar medios electrónicos o impresos únicos para ese usuario.
25 Cuando el medio de almacenamiento proporciona un programa que proporciona la implementación de una parte de los métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, el aspecto del lado de usuario de los métodos (por ejemplo, introducción de datos, capacidades de recepción de informes, etc.)), el programa proporciona la transmisión de la introducción de datos por el usuario (por ejemplo, mediante Internet, mediante una intranet, etc.) a un entorno informático en un sitio remoto. El procesamiento o la finalización del procesamiento de los datos se lleva a cabo en el sitio remoto para generar un informe. Tras la revisión del informe, y la finalización de cualquier intervención manual necesaria, para proporcionar un informe completo, entonces se transmite de vuelta el informe completo al usuario como un documento electrónico o documento impreso (por ejemplo, informe en papel enviado por correo o fax). El medio de almacenamiento que contiene un programa tal como se describe en el presente documento puede empaquetarse con instrucciones (por ejemplo, para la instalación del programa, su uso, etc.)
35 grabadas en un sustrato adecuado o una dirección web en la que pueden obtenerse tales instrucciones. El medio de almacenamiento legible por ordenador puede proporcionarse también en combinación con uno o más reactivos para llevar a cabo la evaluación de la probabilidad de respuesta (por ejemplo, cebadores, sondas, alineamientos u otros componentes de kit de este tipo).
Todos los aspectos de la presente descripción pueden ponerse en práctica también de manera que se incluya un número limitado de genes adicionales que se expresan conjuntamente con los genes dados a conocer, por ejemplo tal como se demuestra mediante coeficientes de correlación de Pearson altos, en una prueba de pronóstico y/o de predicción además de y/o en lugar de los genes dados a conocer.
45 Habiendo descrito realizaciones a modo de ejemplo, las mismas se entenderán más fácilmente a través de la referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que limiten la invención de ningún modo.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.
Ejemplo 1: identificación de marcadores diferenciales de respuesta en pacientes con cáncer de mama
55 Se usaron los datos del ensayo intergrupal E2197 (Goldstein L, O’Neill A, Sparano J, et al. E2197: phase III AT (doxorubicin/ docetaxel) vs. AC (doxorubicin/cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive and high risk node negative breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23:7s. [Abstract 512]) para evaluar la eficacia relativa del tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama con una antraciclina (doxorubicina) + un taxano (AT) en comparación con una antraciclina (doxorubicina) + ciclofosfamida (AC). El ensayo comparó 4 ciclos de una combinación de doxorubicina-ciclofosfamida (AC) convencional administrados cada 3 semanas con 4 ciclos de doxorubicina más docetaxel (AT) en pacientes con 0-3 ganglios linfáticos positivos. Se realizó el ensayo con el objetivo de detectar una reducción del 25% en la tasa de riesgo de supervivencia libre de enfermedad (SLE) (desde una SLE a los 5 años anticipada del 78% para la rama de AC hasta el 83% para la rama de AT). Se recomendó tamoxifeno (20 mg al día durante 5 años) para pacientes positivos para receptores hormonales tras la finalización de
65 quimioterapia, aunque aproximadamente el 40% de los pacientes tomó finalmente un inhibidor de aromatasa en algún punto antes o después de 5 años. Las ramas de tratamiento estaban bien equilibradas con respecto a la
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mediana de edad (51 años), proporción de enfermedad negativa para ganglios linfáticos (65%) y enfermedad positiva para receptor de estrógenos (ER) (64%).
Cuando se evaluaron genes individuales mediante interacciones del tratamiento (taxano (T) frente a ciclofosfamida
5 (C); o AT frente a AC), se observó un gran número de genes con efectos de interacción significativos, en todos los sujetos analizados; en sujetos positivos para receptores hormonales (HR); en sujetos positivos para HR, con valor de puntuación de recidiva de Oncotype DX® > aproximadamente 18; y en sujetos negativos para HR. La mayoría de estas interacciones están en la misma “dirección”, es decir, la expresión superior está asociada con mayor beneficio de T y/o menos beneficio de C. Cuando se usó la puntuación de recidiva de Oncotype DX® (RS), se calculó la RS según el algoritmo descrito en Paik et al., N Engl J Med. 30 de diciembre de 2004; 351(27):2817-26 y en la publicación de solicitud estadounidense n.º 20050048542, publicada el 3 de marzo de 2005, cuyas descripciones completas se incorporan expresamente como referencia en el presente documento.
Se evaluó la utilidad predictiva de la expresión de proteína de PR mediante inmunohistoquímica en un laboratorio
15 central y la expresión de ARN cuantitativa mediante RT-PCR para 371 genes (incluyendo la puntuación de recidiva [RS] de 21 genes) en una muestra representativa de 734 pacientes que recibieron al menos 3-4 ciclos de tratamiento.
Métodos
Selección de pacientes: Se identificaron todas las recidivas con tejido disponible y pacientes sin recidiva seleccionados al azar mediante un estadístico de ECOG (razón de 3,5 sin recidiva con respecto a 1 con recidiva).
Inmunohistoquímcia central (IHC) para ER y PR: Se realizó la IHC sobre dos microalineamientos de tejido (TMA) de
25 1,0 mm, usando secciones de 4 µm, DakoCytomation EnVision+ System ® (Dako Corporation, Carpinteria, CA), y metodología habitual usando anticuerpo anti-ER (clon 1D5, dilución 1:100) y anticuerpo anti-PR 636 (1:200).
Se revisaron los TMA centralmente y se puntuaron por dos anatomopatólogos ciegos para los desenlaces y el estado de ER/PR del laboratorio local.
Se realizó la puntuación usando el método de Allred (véase, por ejemplo Harvey JM, Clark GM, Osborne CK et al.J Clin Oncol 1999; 17:1474-1481) que puntúa la proporción de células positivas (puntuadas en una escala de 0-5) y la intensidad de tinción (puntuada en una escala de 0-3); se añadieron puntuaciones de proporción e intensidad para proporcionar una puntuación de Allred de 0 ó 2 hasta 8 considerándose positivas puntuaciones de Allred > 2.
35 Análisis de RT-PCR y genes: Se seleccionaron genes candidatos para representar múltiples procesos biológicos. Se realizó el análisis de RT-PCR cuantitativa mediante métodos conocidos en la técnica. Para cada gen, se identificó el número de registro de la secuencia de referencia (REFSEQ) de ARNm apropiado y se accedió a la secuencia consenso a través de la base de datos de nucleótidos Entrez del NCBI. Apéndice 1. Además de la REFSEQ, en el apéndice 1 se proporcionan secuencias de cebadores y sondas de RT-PCR. Las secuencias para los amplicones que resultan del uso de estos conjuntos de cebadores se enumeran en el apéndice 2.
Métodos estadísticos: Gen individual mediante análisis de interacción del tratamiento. El objetivo de esta evaluación era identificar genes cuya expresión, tratada como una variable continua, está asociada de manera diferencial con el
45 riesgo de recaída entre pacientes tratados con AC frente a los tratados con AT. Se empleó un modelo de expresión génica mediante interacción del tratamiento para este fin y se realizaron análisis estadísticos usando modelos de regresión de Cox (SAS versión 9.1.3). El modelo de regresión de Cox que se empleó para estos análisis incluye términos para el efecto principal de tratamiento, el efecto principal de expresión génica y la interacción de tratamiento y expresión génica. Este modelo permite la predicción de la asociación entre expresión génica y el riesgo de recidiva para pacientes tratados con AC, y de la asociación entre expresión génica y el riesgo de recidiva para pacientes tratados con AT. El punto en el que se cruzan estas dos curvas es el nivel de expresión génica en el que el riesgo pronosticado de recidiva es idéntico si el paciente se trata con AC o con AT. Este punto de cruce se calcula fácilmente a partir de estimaciones de parámetros a partir de este modelo como el negativo del efecto de tratamiento calculado, dividido entre la estimación del efecto de interacción.
55 Se notificaron todas las pruebas de hipótesis usando valores de p bilaterales, y se consideraron valores de p de < 0,05 estadísticamente significativos. Se definió el intervalo libre de recaída como el tiempo desde la entrada en el estudio hasta la primera prueba de recaída del cáncer de mama, definido como cáncer de mama invasivo en sitios locales, regionales o distantes, incluyendo los cánceres de mama ipsilaterales, pero excluyendo cánceres de mama primarios nuevos en la mama opuesta. Se censuró el seguimiento para determinar la recaída en el momento de muerte sin recaída, cáncer primario nuevo en la mama opuesta, o en el momento en el que se evaluó por última vez al paciente para determinar la recaída.
Se estimó la varianza de los estimadores de probabilidad parcial con una estimación ponderada. Véase R. Gray, 65 Lifetime Data Anal. 15(1):24-40 (2009); K. Chen K, S-H Lo, Biometrika 86:755-764 (1999).
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Se sometieron a prueba genes individuales mediante interacciones del tratamiento en modelos de Cox para determinar el intervalo libre de recaída (ILR) para los pacientes HR+ y HR-combinados y por separado. Puesto que existe poco beneficio de quimioterapia para RS<18, también se analizó el subconjunto HR+, RS>18.
5 Pudo representarse gráficamente la interacción entre expresión génica y tratamiento para genes. Como ejemplo, se presentan gráficos específicos de grupo de tratamiento del riesgo de recaída a los 5 años frente a la expresión génica de DDR1.
Se usaron componentes principales supervisados (CPS) para combinar genes en un factor de pronóstico multigénico
10 del beneficio de tratamiento diferencial, y se evaluó mediante validación cruzada (VC). Se usó inferencia de prevalidación (PV) (Tibshirani y Efron, Stat Appl Genet y Mol Biol 2002; 1: Artículo 1. Pub. elec. 22 de agosto de 2002), basándose en 20 duplicados de validación cruzada de 5 iteraciones, para estimar y someter a prueba (mediante permutaciones) la utilidad de los factores de pronóstico de CPS.
15 Resultados
Las tablas 1-4 incluyen un coeficiente estimado para cada gen de indicador de respuesta enumerado en las tablas en todos los sujetos analizados (tabla 1); en sujetos HR+ (tabla 2); en sujetos HR+ que tienen un valor de puntuación de recidiva de Oncotype DX® de más de aproximadamente 18 (tabla 3); y en sujetos negativos para HR (tabla 4). 20 Las figuras 1-4 representan gráficamente los resultados para cada gen resumidos en las tablas 1-4, respectivamente. Cada gráfico de las figuras 1-4 muestra una línea suave que representa la relación pronosticada por el modelo entre la expresión del gen y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años en un grupo de tratamiento con AC (la curva de predicción de AC) y una línea sombreada que representa la relación pronosticada por el modelo entre expresión génica y RR en un grupo de tratamiento con AT (la curva de predicción de AT). Cada uno de los gráficos
25 en las figuras 1-4 se presenta con el riesgo de recidiva a 5 años en el eje y, y la expresión normalizada (Ct) en el eje x, en el que valores de Ct normalizada crecientes indican niveles de expresión crecientes.
El coeficiente estimado al que se hace referencia en tablas 1-4 es un reflejo de la diferencia entre las pendientes en el modelo de regresión de Cox de la curva de predicción de AC y de la curva de predicción de AT. La magnitud del 30 coeficiente estimado está relacionada con la diferencia entre las pendientes de la curva de predicción de AC y de la curva de predicción de AT; el signo del coeficiente estimado es una indicación de qué tratamiento (AT o AC) resulta ser el tratamiento favorecido a medida que aumenta la expresión del gen. Por ejemplo, en la tabla 1, el coeficiente estimado para SLC1A3 es -0,7577. La magnitud (valor absoluto = 0,7577) está relacionada con la diferencia entre las pendientes de la curva de predicción de AC y de la curva de predicción de AT (mostradas en el primer panel de
35 la figura 1) para SLC1A3 en esta población (todos los pacientes, es decir, no estratificados por el estado de receptores hormonales o por RS). El signo negativo indica que niveles de expresión superiores de SLC1A3 favorecen el tratamiento con AT mientras que niveles de expresión inferiores de SLC1A3 favorecen el tratamiento con AC.
40 El valor de p facilitado en la tabla 1 es una medida de la significación estadística de la diferencia entre la pendiente de la curva de predicción de AC y la pendiente de la curva de predicción de AT en el modelo de regresión de Cox, es decir, la probabilidad de que la diferencia observada en las pendientes se deba al azar. Valores de p más pequeños indican mayor significación estadística.
45 Análisis de la expresión génica en todos los pacientes en la población de estudio (independientemente del estado de HR y de la puntuación RS de Oncotype Dx®)
La tabla 1 muestra una lista de 76 genes cuyo nivel de expresión normalizada está asociado de manera diferencial con la respuesta al tratamiento con AT frente a AC en todos los pacientes. Cuando el coeficiente estimado es <0, la
50 alta expresión de ese gen es indicativa de que el tratamiento con AT es más eficaz que el tratamiento con AC; la baja expresión génica de ese gen es indicativa de que el tratamiento con AC es más eficaz que el tratamiento con AT. Cuando el coeficiente estimado es >0, la alta expresión de ese gen es indicativa de que el tratamiento con AC es más eficaz que el tratamiento con AT; la baja expresión de ese gen es indicativa de que el tratamiento con AT es más eficaz que el tratamiento con AC.
55 Tal como se indicó anteriormente, la figura 1 muestra un gráfico para cada gen en la tabla 1. Cada gráfico muestra una línea suave que representa la relación pronosticada por el modelo entre la expresión del gen y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años en un grupo de tratamiento con AC (la curva de predicción de AC) y una línea sombreada que representa la relación pronosticada por el modelo entre expresión génica y RR en un grupo de tratamiento con
60 AT (la curva de predicción de AT). Para cada gen, la curva de predicción de AC y la curva de predicción de AT tienen pendientes diferentes estadísticamente significativas en el modelo de regresión de Cox, indicando que pueden elegirse AC o AT como tratamiento favorecido basándose, al menos en parte, en la expresión del gen. El gráfico para cada gen también muestra una línea discontinua horizontal que representa una tasa de recidiva RR a los 5 años del 12,3% en todos los pacientes analizados (es decir, independientemente del estado de HR o de la RS
65 de Oncotype Dx).
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El primer panel de la figura 1, por ejemplo, muestra la curva de predicción de AC y la curva de predicción de AT para SLC1A3. Las curvas tienen pendientes significativamente diferentes en el modelo de regresión de Cox y las líneas se cruzan, dando como resultado la capacidad de discriminar, basándose en el nivel de expresión de SLC1A3, pacientes que es más probable que respondan a AT (o a AC). Para SLC1A3, pacientes con niveles de expresión
5 superiores es más probable que respondan a AT que a AC, mientras que pacientes con niveles de expresión inferiores es más probable que respondan a AC que a AT.
Análisis de la expresión génica en pacientes HR+ en la población de estudio
La tabla 2 muestra una lista de 97 genes que tienen un nivel de expresión normalizada que se correlaciona de manera diferente con la respuesta a AT frente a AC en pacientes positivos para receptores hormonales (HR) (independientemente del valor de RS de Oncotype Dx). Cuando el coeficiente estimado es <0, la alta expresión de ese gen indica que el tratamiento con AT es más eficaz que el tratamiento con AC; la baja expresión de ese gen indica que el tratamiento con AC es más eficaz que el tratamiento con AT. Cuando el coeficiente estimado es >0, la
15 alta expresión de ese gen indica que el tratamiento con AC es más eficaz que el tratamiento con AT; la baja expresión de ese gen indica que el tratamiento con AT es más eficaz que el tratamiento con AC.
Los datos resumidos en la tabla 2 se proporcionan en forma de gráfico para cada gen en la figura 2. Para cada gen, la curva de predicción de AC y la curva de predicción de AT tienen pendientes diferentes estadísticamente significativas en el modelo de regresión de Cox, indicando que pueden elegirse AC o AT como tratamiento favorecido basándose, al menos en parte, en la expresión del gen. El gráfico para cada gen también muestra una línea discontinua horizontal que representa una tasa de recidiva RR a los 5 años del 10,0% en pacientes positivos para HR.
25 Análisis de la expresión génica en pacientes HR+ en la población de estudio que tienen una RS de Oncotype Dx de aproximadamente 18 o mayor
La tabla 3 muestra una lista de 165 genes cuyo nivel de expresión normalizada está asociado de manera diferencial con la respuesta a AT frente a AC en pacientes positivos para HR que tienen una puntuación de recidiva (RS) > 18. Estos pacientes tienen un aumento de la probabilidad de recidiva del cáncer. Cuando el coeficiente estimado es <0, la alta expresión de ese gen indica que el tratamiento con AT es más eficaz que el tratamiento con AC; la baja expresión de ese gen indica que el tratamiento con AC es más eficaz que el tratamiento con AT. Cuando el coeficiente estimado es > 0, la alta expresión de ese gen indica que el tratamiento con AC es más eficaz que el tratamiento con AT; la baja expresión de ese gen indica que el tratamiento con AT es más eficaz que el tratamiento
35 con AC.
Los datos resumidos en tabla 3 se proporcionan en forma de gráfico para cada gen en la figura 3. Para cada gen, la curva de predicción de AC y la curva de predicción de AT tienen pendientes diferentes estadísticamente significativas en el modelo de regresión de Cox, indicando que pueden elegirse AC o AT como tratamiento favorecido basándose, al menos en parte, en la expresión del gen. El gráfico para cada gen también muestra una línea discontinua horizontal que representa una tasa de recidiva RR a los 5 años del 14,9% en el grupo de pacientes positivos para HR que tienen una RS de Oncotype Dx de aproximadamente 18 o mayor.
Análisis de la expresión génica en pacientes HR-en la población de estudio
45 La tabla 4 muestra una lista de 9 genes cuyo nivel de expresión normalizada está asociado de manera diferencial con la respuesta al tratamiento con AT frente a AC en pacientes negativos para HR.
Los datos resumidos en tabla 4 se proporcionan en forma de gráfico para cada gen en la figura 4. Para cada gen, la curva de predicción de AC y la curva de predicción de AT tienen pendientes diferentes estadísticamente significativas en el modelo de regresión de Cox, indicando que pueden elegirse AC o AT como tratamiento favorecido basándose, al menos en parte, en la expresión del gen. El gráfico para cada gen también muestra una línea discontinua horizontal que representa una tasa de recidiva RR a los 5 años del 16,9% en el grupo de pacientes negativos para HR.
55
Discusión
Análisis de PR. Hubo un beneficio débil para AT en enfermedad negativa para PR (razón de riesgo de AT frente a AC [RR]=0,75; p=0,06) y AC en enfermedad positiva para PR (RR=1,37; p=0,05) mediante inmunohistoquímica central (puntuación de Allred > 2 positiva) pero no cuando se evaluó PR genómico mediante RT-PCR (>5,5 unidades positivas).
RS y genes analizados. La tabla 1 ilustra genes que pueden usarse como marcadores de beneficio de la terapia con taxano independientemente del estado de expresión de receptores hormonales, y facilitan la selección de terapia 65 con AC frente a AT. (Tabla 1). Varios genes pronosticaron fuertemente el beneficio del taxano cuando se evaluó en el contexto de terapia con AT frente a terapia con AC en el subconjunto positivo para HR (tabla 2), y especialmente
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en el subconjunto positivo para HR, RS de Oncotype Dx > 18 (tabla 3).
Se identificaron nueve genes para los que puede usarse la expresión génica como marcadores del beneficio de la terapia con taxano en cáncer de mama negativo para receptores hormonales (HR), y podría usarse para evaluar el 5 beneficio de AT frente a AC en los pacientes negativos para receptores hormonales (HR) (tabla 4).
De los genes enumerados en la tabla 1, SLC1A3 (transportador de glutamato de alta afinidad glial 3) es un miembro de una gran familia de proteínas de transporte de solutos, ubicado dentro del locus de esclerosis múltiple en 5p.
De los genes identificados en el subconjunto positivo para HR (tabla 2), DDR1 (receptor de dominio de discoidina 1) es un receptor TK transmembrana cuya expresión y señalización aberrante se ha vinculado a la remodelación y degradación de matriz acelerada, incluyendo invasión tumoral. Se cree que la activación de DDR1 inducida por colágeno está implicada en adhesión de células mamarias normales, y puede distinguir entre carcinoma ductal invasivo (CDI) y carcinoma lobular invasivo (CLI), y además puede inducir quimiorresistencia a promotores y
15 ciclooxigenasa-2 a través de la ruta de NF-κB. EIF4E2 (factor de la iniciación de la transcripción humana 4) es una proteína de unión a caperuza de ARNm.
Cuando los marcadores de respuesta diferenciales en pacientes positivos para HR, RS > 18 (tabla 3) se clasifican en orden ascendente mediante el valor de p, DDR1, RELA, ZW 10 y RhoB son cuatro de los cinco genes superiores. RELA es una subunidad de Nκ-KB, que desempeña un papel en inflamación, inmunidad innata, cáncer y antiapoptosis. Este gen también se ha asociado con quimiorresistencia, y puede ser necesario para la inducción de IL-6, que está implicada en la homeostasis de células inmunitarias. ZW10 es una proteína del cinetocoro implicada en la formación del huso mitótico. Es parte del complejo ROD-ZW10-Zwilch, y se une a tubulina. RhoB es una GPTasa de bajo peso molecular que pertenece a la superfamilia RAS. La proteína Rho es fundamental en la regulación del
25 citoesqueleto de actina. RhoB actúa como gen supresor de tumores e inhibe el crecimiento tumoral y la metástasis in vitro e in vivo, y activa NF-κB. Ratones deficientes en RhoB muestran sensibilidad aumentada a carcinogénesis química y resistencia a radiación y a apoptosis inducida citotóxica.
DDR1, RELA y RhoB son elementos clave en la ruta de señalización de NFκB. Basándose en estos hallazgos, se espera que otros genes en la ruta de NFκB probablemente estén asociados de manera diferencial con la respuesta al tratamiento con AT frente a AC en pacientes positivos para HR que corren un alto riesgo de recidiva del cáncer, y éstos puedan usarse como marcadores de respuesta diferencia para el tratamiento con AT frente a AC. Algunos genes adicionales que se sabe que están implicados en la señalización de NFκB se muestran en la tabla 5.
35 En el subconjunto negativo para HR, CD247 presentaba una correlación de la expresión con la terapia con AT frente a AC (valor de p < 0,01) y presentaba una fuerte correlación indicando que la expresión se correlacionaba positivamente con un aumento de la probabilidad de beneficio de un tratamiento que incluye un taxano (figura 4). El coeficiente estimado <0 indica que la alta expresión génica favorece el tratamiento con AT, mientras que la baja expresión génica favorece el tratamiento con AC (véase también la figura 4). CD247, también conocido como receptor de células T zeta (TCR zeta) funciona como un modulo de amplificación de la cascada de señalización de TCR. Este gen está regulado por disminución en muchos procesos inflamatorios e infecciosos crónicos, tales como lupus eritematoso sistémico (SLE).
La figura 5 ilustra un gráfico específico del grupo de tratamiento a modo de ejemplo del riesgo de recaída a los 5 45 años frente a la expresión génica presentada para un gen a modo de ejemplo, DDR1.
Ejemplo 2: Combinaciones génicas de esr1
Usando los marcadores de respuesta diferencial identificados en la tabla 2, se llevó a cabo un análisis de componentes principales supervisados en pacientes HR+ RS>18 tratados con AT frente a AC según los métodos de Bair E, Hastie T, Paul D, Tibshirani R. Prediction by supervised principal components. J. Amer. Stat. Assoc. 101:119137, 2006.
Los componentes principales pueden usarse en problemas de regresión para reducción de la dimensionalidad en un
55 conjunto de datos manteniendo los componentes principales más importantes e ignorando los demás. El análisis de componentes principales supervisados (Bair et al. citado anteriormente) es similar al análisis de componentes principales convencionales excepto porque usa un subconjunto de los factores de pronóstico (es decir, genes individuales) que se seleccionan basándose en su asociación con el intervalo libre de recaída (evaluado usando regresión de Cox). En el presente ejemplo, sólo se utilizó el primer componente para obtener una puntuación a partir de una combinación ponderada de genes.
En este grupo de pacientes, el gen más fuertemente ponderado mediante análisis de componentes principales supervisados era ESR1, indicando que ESR1 es particularmente útil cuando se usa en combinaciones con cualquiera de los otros genes enumerados en la tabla 3 en la predicción de la respuesta diferencial a taxano frente a 65 ciclofosfamida en pacientes HR+ que corren un alto riesgo de recidiva. Las combinaciones de genes a modo de
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ejemplo incluyen, sin limitación: DDR1 + ESR1, ZW10 + ESR1, RELA + ESR1, BAX + ESR1, RHOB + ESR1, TSPAN4 + ESR1, BBC3 + ESR1, SHC1 + ESR1, CAPZA1 + ESR1, STK10 + ESR1, TBCC + ESR1, EIF4E2 + ESR1, MCL1 + ESR1, RASSF1 + ESR1, VEGF + ESR1, SLC1A3 + ESR1, DICER1 + ESR1, ILK + ESR1, FAS + ESR1, RAB6C + ESR1, ESR1 + ESR1, MRE11A + ESR1, APOE + ESR1, BAK1 + ESR1, UFM1 + ESR1, AKT2 + 5 ESR1, SIRT1 + ESR1, BCL2L13 + ESR1, ACTR2 + ESR1, LIMK2 + ESR1, HDAC6 + ESR1, RPN2 + ESR1, PLD3 + ESR1, CHGA + ESR1, RHOA + ESR1, MAPK14 + ESR1, ECGF1 + ESR1, MAPRE1 + ESR1, HSPA1B + ESR1, GATA3 + ESR1, PPP2CA + ESR1, ABCD1 + ESR1, MAD2L1BP + ESR1, VHL + ESR1, GCLC + ESR1, ACTB + ESR1, BCL2L11 + ESR1, PRDX1 + ESR1, LILRB1 + ESR1, GNS + ESR1, CHFR + ESR1, CD68 + ESR1, LIMK1 + ESR1, GADD45B + ESR1, VEGFB + ESR1, APRT + ESR1, MAP2K3 + ESR1, MGC52057 + ESR1, MAPK3 + ESR1, APC + ESR1, RAD1 + ESR1, COL6A3 + ESR1, RXRB + ESR1, CCT3 + ESR1, ABCC3 + ESR1, GPX1 + ESR1, TUBB2C + ESR1, HSPA1A + ESR1, AKT1 + ESR1, TUBA6 + ESR1, TOP3B + ESR1, CSNK1D + ESR1, SOD1 + ESR1, BUB3 + ESR1, MAP4 + ESR1, NFKB1 + ESR1, SEC61A1 + ESR1, MAD1L1 + ESR1, PRKCH + ESR1, RXRA + ESR1, PLAU + ESR1, CD63 + ESR1, CD14 + ESR1, RHOC + ESR1, STAT1 + ESR1, NPC2 + ESR1, NME6 + ESR1, PDGFRB + ESR1, MGMT + ESR1, GBP1 + ESR1, ERCC1 + ESR1, RCC1 + ESR1, FUS + ESR1, 15 TUBA3 + ESR1, CHEK2 + ESR1, APOC1 + ESR1, ABCC10 + ESR1, SRC + ESR1, TUBB + ESR1, FLAD1 + ESR1, MAD2L2 + ESR1, LAPTM4B + ESR1, REG1A + ESR1, PRKCD + ESR1, CST7 + ESR1, IGFBP2 + ESR1, FYN + ESR1, KDR + ESR1, STMN1 + ESR1, ZWILCH + ESR1, RBM17 + ESR1, TP53BP1 + ESR1, CD247 + ESR1, ABCA9 + ESR1, NTSR2 + ESR1, FOS + ESR1, TNFRSF10A + ESR1, MSH3 + ESR1, PTEN + ESR1, GBP2 + ESR1, STK11 + ESR1, ERBB4 + ESR1, TFF1 + ESR1, ABCC1 + ESR1, IL7 + ESR1, CDC25B + ESR1, TUBD1 + ESR1, BIRC4 + ESR1, ACTR3 + ESR1, SLC35B1 + ESR1, COL1A1 + ESR1, FOXA1 + ESR1, DUSP1 + ESR1, CXCR4 + ESR1, IL2RA + ESR1, GGPS1 + ESR1, KNS2 + ESR1, RB1 + ESR1, BCL2L1 + ESR1, XIST + ESR1, BIRC3 + ESR1, BID + ESR1, BCL2 + ESR1, STAT3 + ESR1, PECAM1 + ESR1, DIABLO + ESR1, CYBA + ESR1, TBCE + ESR1, CYP1B1 + ESR1, APEX1 + ESR1, TBCD + ESR1, HRAS + ESR1, TNFRSF10B + ESR1, ELP3 + ESR1, PIK3C2A + ESR1, HSPA5 + ESR1, VEGFC + ESR1, CRABP1 + ESR1, MMP11 + ESR1, SGK + ESR1,
25 CTSD + ESR1, BAD + ESR1, PTPN21 + ESR1, HSPA9B + ESR1 y PMS1 + ESR1
Cualquier combinación de dos o más genes de la tabla 3, no comprendiendo dicha combinación ESR1, también se espera que sea útil en la predicción de la respuesta diferencial a taxano frente a ciclofosfamida en pacientes HR+ que corren un alto riesgo de recidiva.
De manera similar, se espera que ESR1 sea particularmente útil cuando se use en combinaciones con cualquiera de los otros genes enumerados en la tabla 2 en la predicción de la respuesta diferencial a taxano frente a ciclofosfamida en pacientes HR+. Las combinaciones de genes a modo de ejemplo incluyen: DDR1 + ESR1, EIF4E2 + ESR1, TBCC + ESR1, STK10 + ESR1, ZW10 + ESR1, BBC3 + ESR1, BAX + ESR1, BAK1 + ESR1, TSPAN4 +
35 ESR1, SLC1A3 + ESR1, SHC1 + ESR1, CHFR + ESR1, RHOB + ESR1, TUBA6 + ESR1, BCL2L13 + ESR1, MAPRE1 + ESR1, GADD45B + ESR1, HSPA1B + ESR1, FAS + ESR1, TUBB + ESR1, HSPA1A + ESR1, MCL1 + ESR1, CCT3 + ESR1, VEGF + ESR1, TUBB2C + ESR1, AKT1 + ESR1, MAD2L1BP + ESR1, RPN2 + ESR1, RHOA + ESR1, MAP2K3 + ESR1, BID + ESR1, APOE + ESR1, ESR1 + ESR1, ILK + ESR1, NTSR2 + ESR1, TOP3B + ESR1, PLD3 + ESR1, DICER1 + ESR1, VHL + ESR1, GCLC + ESR1, RAD1 + ESR1, GATA3 + ESR1, CXCR4 + ESR1, NME6 + ESR1, UFM1 + ESR1, BUB3 + ESR1, CD14 + ESR1, MRE11A + ESR1, CST7 + ESR1, APOC1 + ESR1, GNS + ESR1, ABCC5 + ESR1, AKT2 + ESR1, APRT + ESR1, PLAU + ESR1, RCC1 + ESR1, CAPZA1 + ESR1, RELA + ESR1, NFKB1 + ESR1, RASSF1 + ESR1, BCL2L11 + ESR1, CSNK1D + ESR1, SRC + ESR1, LIMK2 + ESR1, SIRT1 + ESR1, RXRA + ESR1, ABCD1 + ESR1, MAPK3 + ESR1, CDCA8 + ESR1, DUSP1 + ESR1, ABCC1 + ESR1, PRKCH + ESR1, PRDX1 + ESR1, TUBA3 + ESR1, VEGFB + ESR1, LILRB1 + ESR1, LAPTM4B +
45 ESR1, HSPA9B + ESR1, ECGF1 + ESR1, GDF15 + ESR1, ACTR2 + ESR1, IL7 + ESR1, HDAC6 + ESR1, ZWILCH + ESR1, CHEK2 + ESR1, REG1A + ESR1, APC + ESR1, SLC35B1 + ESR1, NEK2 + ESR1, ACTB + ESR1, BUB1 + ESR1, PPP2CA + ESR1, TNFRSF10A + ESR1, TBCD + ESR1, ERBB4 + ESR1, CDC25B + ESR1 y STMN1 + ESR1.
Una combinación de dos o más genes de la tabla 2, no comprendiendo dicha combinación ESR1, también se espera que sea útil en la predicción de la respuesta diferencial a taxano frente a ciclofosfamida en pacientes HR+ que corren un alto riesgo de recidiva para el cáncer.
Ejemplo 3: Genes de la ruta de NfκB
55 Cuando los marcadores de respuesta diferencial en pacientes positivos para HR, RS > 18 se clasifican en orden ascendente de valor de p, tres de los cinco genes superiores revelados son DDR1, RELA y RHOB. El gen RELA codifica para una de las subunidades principales del factor de transcripción NFκB. Por tanto, es notable que tanto el gen DDR1 como el gen RHOB estimulan la ruta de señalización de NFκB. Estos resultados indican que genes adicionales que estimulan la actividad de la ruta de NFκB, facilitados en la tabla 5, también predicen un aumento de la probabilidad de respuesta a la quimioterapia con AT frente a AC.
Ejemplo 4: Protocolo de obtención del perfil de expresión génica
65 Se proporcionan secciones de tumores congeladas o bloques fijados con formalina e incrustados en parafina (FPE) de tumores de mama. Se incuban los tejidos fijados durante de 5 a 10 horas en formalina tamponada neutra al 10%
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antes de deshidratarlos con alcohol e incrustarlos en parafina.
Se extrae el ARN de tres secciones FPE de 10 µm por cada caso de paciente. Se elimina la parafina mediante extracción con xileno seguido por lavado con etanol. Se aísla el ARN a partir de bloques de tejido cortados usando el 5 kit de purificación MasterPure (Epicenter, Madison, WI); se incluye una etapa de tratamiento con ADNasa I. Se extrae el ARN a partir de muestras congeladas usando reactivo Trizol según las instrucciones del proveedor (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA). Se somete a ensayo la contaminación por ADN genómico residual mediante un ensayo de PCR cuantitativa TaqMan® (Applied Biosystems, Foster City, CA) (sin control de RT) para ADN de actina β. Volvieron a someterse las muestras con ADN genómico residual medible a tratamiento con
10 ADNasa I, y volvieron a someterse a ensayo para determinar la contaminación por ADN. TaqMan es una marca registrada de Roche Molecular Systems.
Se cuantifica el ARN usando el método de fluorescencia RiboGreen® (Molecular Probes, Eugene, OR), y se analiza el tamaño del ARN mediante electroforesis microcapilar usando un bioanalizador Agilent 2100 (Agilent Technologies,
15 Palo Alto, CA).
Se realiza la transcripción inversa (RT) usando un kit de síntesis de primera hebra SuperScript® para RT-PCR (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA). Están presentes ARN de FPE y cebadores específicos de gen combinados a de 10 a 50 ng/µl y 100 nmol/l (cada uno), respectivamente.
20 Las reacciones TaqMan se realizan en placas de 384 pocillos según las instrucciones del fabricante, usando instrumentos Prism 7900HT TaqMan de Applied Biosystems. Se mide la expresión de cada gen o bien en reacciones de 5 µl por duplicado usando ADNc sintetizado a partir de 1 ng de ARN total por pocillo de reacción, o bien en reacciones únicas usando ADNc sintetizado a partir de 2 ng de ARN total. Las concentraciones de cebadores y
25 sondas finales son 0,9 µ mol/l (cada cebador) y 0,2 µ mol/l, respectivamente. Se realizan los ciclos de PCR tal como sigue: 95ºC durante 10 minutos para un ciclo, 95ºC durante 20 segundos, y 60ºC durante 45 segundos para 40 ciclos. Para verificar que las señales de RT-PCR se derivan de ARN en vez de ADN genómico, para cada gen sometido a prueba se incluye un control idéntico al ensayo de prueba pero omitiendo la reacción de RT (sin control de RT). El ciclo umbral para una curva de amplificación dada durante la RT-PCR se produce en el punto en el que la
30 señal fluorescente de la escisión de la sonda crece más allá de un parámetro de umbral de fluorescencia especificado. Las muestras de prueba con molde inicial mayor superaban el valor umbral a números de ciclos de amplificación más tempranos que aquéllas con cantidades de molde inicial inferiores.
Para la normalización de efectos extraños, se normalizaron las mediciones del umbral de ciclo (CT) obtenidas
35 mediante RT-PCR en relación con la expresión media de un conjunto de cinco genes de referencia: ATP5E, PGK1, UBB, VDAC2 y GPX1. Un aumento de una unidad en las mediciones de expresión normalizada de referencia refleja generalmente un aumento de dos veces en la cantidad de ARN.

Apéndice 1

Nombre del gen

N.º de registro Nombre del oligo Secuencia del oligo SEQ ID NO:

ABCA9

NM_172386 T2132/ABCA9.f1 TTACCCGTGGGAACTGTCTC 1

ABCA9

NM_172386 T2133/ABCA9.r1 GACCAGTAAATGGGTCAGAGGA 2

ABCA9

NM_172386 T2134/ABCA9.p1 TCCTCTCACCAGGACAACAACCACA 3

ABCB1

NM_000927 S8730/ABCB1.f5 AAACACCACTGGAGCATTGA 4

ABCB1

NM_000927 S8731/ABCB1.r5 CAAGCCTGGAACCTATAGCC 5

ABCB1

NM_000927 S8732/ABCB1.p5 CTCGCCAATGATGCTGCTCAAGTT 6

ABCB5

NM_178559 T2072/ABCB5.f1 AGACAGTCGCCTTGGTCG 7

ABCB5

NM_178559 T2073/ABCB5.r1 AACCTCTGCAGAAGCTGGAC 8

ABCB5

NM_178559 T2074/ABCB5.p1 CCGTACTCTTCCCACTGCCATTGA 9

ABCC10

NM_033450 S9064/ABCC10.f1 ACCAGTGCCACAATGCAG 10

ABCC10

NM_033450 S9065/ABCC10.r1 ATAGCGCTGACCACTGCC 11

ABCC10

NM_033450 S9066/ABCC10.p1 CCATGAGCTGTAGCCGAATGTCCA 12

ABCC11

NM_032583 T2066/ABCC11.f1 AAGCCACAGCCTCCATTG 13

ABCC11

NM_032583 T2067/ABCC11.r1 GGAAGGCTTCACGGATTGT 14

E12195318
16-07-2014 E12195318

ABCC11

NM_032583 T2068/ABCC11.p1 TGGAGACAGACACCCTGATCCAGC 15

ABCC5

NM_005688 S5605/ABCC5.f1 TGCAGACTGTACCATGCTGA 16

ABCC5

NM_005688 S5606/ABCC5.r1 GGCCAGCACCATAATCCTAT 17

ABCC5

NM_005688 S5607/ABCC5.p1 CTGCACACGGTTCTAGGCTCCG 18

ABCD1

NM_000033 T1991/ABCD1.f1 TCTGTGGCCCACCTCTACTC 19

ABCD1

NM_000033 T1992/ABCD1.r1 GGGTGTAGGAAGTCACAGCC 20

ABCD1

NM_000033 T1993/ABCD1.p1 AACCTGACCAAGCCACTCCTGGAC 21

ACTG2

NM_001615 S4543/ACTG2.f3 ATGTACGTCGCCATTCAAGCT 22

ACTG2

NM_001615 S4544/ACTG2.r3 ACGCCATCACCTGAATCCA 23

ACTG2

NM_001615 S4545/ACTG2.p3 CTGGCCGCACGACAGGCATC 24

ACTR2

NM_005722 T2380/ACTR2.f1 ATCCGCATTGAAGACCCA 25

ACTR2

NM_005722 T2381/ACTR2.r1 ATCCGCTAGAACTGCACCAC 26

ACTR2

NM_005722 T2382/ACTR2.p1 CCCGCAGAAAGCACATGGTATTCC 27

ACTR3

NM_005721 T2383/ACTR3.f1 CAACTGCTGAGAGACCGAGA 28

ACTR3

NM_005721 T2384/ACTR3.r1 CGCTCCTTTACTGCCTTAGC 29

ACTR3

NM_005721 T2385/ACTR3.p1 AGGAATCCCTCCAGAACAATCCTTGG 30

AK055699

NM_194317 S2097/AK0556.f1 CTGCATGTGATTGAATAAGAAACAAGA 31

AK055699

NM_194317 S2098/AK0556.r1 TGTGGACCTGATCCCTGTACAC 32

AK055699

NM_194317 S5057/AK0556.p1 TGACCACACCAAAGCCTCCCTGG 33

AKT1

NM_005163 S0010/AKT1.f3 CGCTTCTATGGCGCTGAGAT 34

AKT1

NM_005163 S0012/AKT1.r3 TCCCGGTACACCACGTTCTT 35

AKT1

NM_005163 S4776/AKT1.p3 CAGCCCTGGACTACCTGCACTCGG 36

AKT2

NM_001626 S0828/AKT2.f3 TCCTGCCACCCTTCAAACC 37

AKT2

NM_001626 S0829/AKT2.r3 GGCGGTAAATTCATCATCGAA 38

AKT2

NM_001626 S4727/AKT2.p3 CAGGTCACGTCCGAGGTCGACACA 39

AKT3

NM_005465 S0013/AKT3.f2 TTGTCTCTGCCTTGGACTATCTACA 40

AKT3

NM_005465 S0015/AKT3.r2 CCAGCATTAGATTCTCCAACTTGA 41

AKT3

NM_005465 S4884/AKT3.p2 TCACGGTACACAATCTTTCCGGA 42

ANXA4

NM_001153 T1017/ANXA4.f1 TGGGAGGGATGAAGGAAAT 43

ANXA4

NM_001153 T1018/ANXA4.r1 CTCATACAGGTCCTGGGCA 44

ANXA4

NM_001153 T1019/ANXA4.p1 TGTCTCACGAGAGCATCGTCCAGA 45

APC

NM_000038 S0022/APC.f4 GGACAGCAGGAATGTGTTTC 46

APC

NM_000038 S0024/APC.r4 ACCCACTCGATTTGTTTCTG 47

APC

NM_000038 S4888/APC.p4 CATTGGCTCCCCGTGACCTGTA 48

APEX-1

NM_001641 S9947/APEX-1.f1 GATGAAGCCTTTCGCAAGTT 49

APEX-1

NM_001641 S9948/APEX-1.r1 AGGTCTCCACACAGCACAAG 50

APEX-1

NM_001641 S9949/APEX-1.p1 CTTTCGGGAAGCCAGGCCCTT 51

APOC1

NM_001645 S9667/APOC1.f2 GGAAACACACTGGAGGACAAG 52

APOC1

NM_001645 S9668/APOC1.r2 CGCATCTTGGCAGAAAGTT 53

APOC1

NM_001645 S9669/APOC1.p2 TCATCAGCCGCATCAAACAGAGTG 54

APOD

NM_001647 T0536/APOD.f1 GTTTATGCCATCGGCACC 55

16-07-2014 E12195318

APOD

NM_001647 T0537/APOD.r1 GGAATACACGAGGGCATAGTTC 56

APOD

NM_001647 T0538/APOD.p1 ACTGGATCCTGGCCACCGACTATG 57

APOE

NM_000041 T1994/APOE.f1 GCCTCAAGAGCTGGTTCG 58

APOE

NM_000041 T1995/APOE.r1 CCTGCACCTTCTCCACCA 59

APOE

NM_000041 T1996/APOE.p1 ACTGGCGCTGCATGTCTTCCAC 60

APRT

NM_000485 T1023/APRT.f1 GAGGTCCTGGAGTGCGTG 61

APRT

NM_000485 T1024/APRT.r1 AGGTGCCAGCTTCTCCCT 62

APRT

NM_000485 T1025/APRT.p1 CCTTAAGCGAGGTCAGCTCCACCA 63

ARHA

NM_001664 S8372/ARHA.f1 GGTCCTCCGTCGGTTCTC 64

ARHA

NM_001664 S8373/ARHA.r1 GTCGCAAACTCGGAGACG 65

ARHA

NM_001664 S8374/ARHA.p1 CCACGGTCTGGTCTTCAGCTACCC 66

AURKB

NM_004217 S7250/AURKB.f1 AGCTGCAGAAGAGCTGCACAT 67

AURKB

NM_004217 S7251/AURKB.r1 GCATCTGCCAACTCCTCCAT 68

AURKB

NM_004217 S7252/AURKB.p1 TGACGAGCAGCGAACAGCCACG 69

B-actina

NM_001101 S0034/B-acti.f2 CAGCAGATGTGGATCAGCAAG 70

B-actina

NM_001101 S0036/B-acti.r2 GCATTTGCGGTGGACGAT 71

B-actina

NM_001101 S4730/B-acti.p2 AGGAGTATGACGAGTCCGGCCCC 72

B-Catenina

NM_001904 S2150/B-Cate.f3 GGCTCTTGTGCGTACTGTCCTT 73

B-Catenina

NM_001904 S2151/B-Cate.r3 TCAGATGACGAAGAGCACAGATG 74

B-Catenina

NM_001904 S5046/B-Cate.p3 AGGCTCAGTGATGTCTTCCCTGTCACCAG 75

BAD

NM_032989 S2011/BAD.f1 GGGTCAGGTGCCTCGAGAT 76

BAD

NM_032989 S2012/BAD.r1 CTGCTCACTCGGCTCAAACTC 77

BAD

NM_032989 S5058/BAD.p1 TGGGCCCAGAGCATGTTCCAGATC 78

BAG1

NM_004323 S1386/BAG1.f2 CGTTGTCAGCACTTGGAATACAA 79

BAG1

NM_004323 S1387/BAG1.r2 GTTCAACCTCTTCCTGTGGACTGT 80

BAG1

NM_004323 S4731/BAG1.p2 CCCAATTAACATGACCCGGCAACCAT 81

Bak

NM_001188 S0037/Bak.f2 CCATTCCCACCATTCTACCT 82

Bak

NM_001188 S0039/Bak.r2 GGGAACATAGACCCACCAAT 83

Bak

NM_001188 S4724/Bak.p2 ACACCCCAGACGTCCTGGCCT 84

Bax

NM_004324 S0040/Bax.f1 CCGCCGTGGACACAGACT 85

Bax

NM_004324 S0042/Bax.r1 TTGCCGTCAGAAAACATGTCA 86

Bax

NM_004324 S4897/Bax.p1 TGCCACTCGGAAAAAGACCTCTCGG 87

BBC3

NM_014417 S1584/BBC3.f2 CCTGGAGGGTCCTGTACAAT 88

BBC3

NM_014417 S1585/BBC3.r2 CTAATTGGGCTCCATCTCG 89

BBC3

M_014417 S4890/BBC3.p2 CATCATGGGACTCCTGCCCTTACC 90

Bcl2

NM_000633 S0043/Bcl2.f2 CAGATGGACCTAGTACCCACTGAG A 91

Bcl2

NM_000633 S0045/Bcl2.r2 CCTATGATTTAAGGGCATTTTTCC 92

Bcl2

NM_000633 S4732/Bcl2.p2 TTCCACGCCGAAGGACAGCGAT 93

BCL2L11

NM_138621 S7139/BCL2L1.f1 AATTACCAAGCAGCCGAAGA 94

BCL2L11

NM_138621 S7140/BCL2L1.r1 CAGGCGGACAATGTAACGTA 95

BCL2L11

NM_138621 S7141/BCL2L1.p1 CCACCCACGAATGGTTATCTTACGACTG 96

16-07-2014 E12195318

BCL2L13

NM_015367 S9025/BCL2L1.f1 CAGCGACAACTCTGGACAAG 97

BCL2L13

NM_015367 S9026/BCL2L1.r1 GCTCTCAGACTGCCAGGAA 98

BCL2L13

NM_015367 S9027/BCL2L1.p1 CCCCAGAGTCTCCAACTGTGACCA 99

Bclx

NM_001191 S0046/Bclx.f2 CTTTTGTGGAACTCTATGGGAACA 100

Bclx

NM_001191 S0048/Bclx.r2 CAGCGGTTGAAGCGTTCCT 101

Bclx

NM_001191 S4898/Bclx.p2 TTCGGCTCTCGGCTGCTGCA 102

BCRP

NM_004827 S0840/BCRP.f1 TGTACTGGCGAAGAATATTTGGTAAA 103

BCRP

NM_004827 S0841/BCRP.r1 GCCACGTGATTCTTCCACAA 104

BCRP

NM_004827 S4836/BCRP.p1 CAGGGCATCGATCTCTCACCCTGG 105

BID

NM_001196 S6273/BID.f3 GGACTGTGAGGTCAACAACG 106

BID

NM_001196 S6274/BID.r3 GGAAGCCAAACACCAGTAGG 107

BID

NM_001196 S6275/BID.p3 TGTGATGCACTCATCCCTGAGGCT 108

BIN1

NM_004305 S2651/BIN1.f3 CCTGCAAAAGGGAACAAGAG 109

BIN1

NM_004305 S2652/BIN1.r3 CGTGGTTGACTCTGATCTCG 110

BIN1

NM_004305 S4954/BIN1.p3 CTTCGCCTCCAGATGGCTCCC 111

BRCA1

NM_007295 S0049/BRCA1.f2 TCAGGGGGCTAGAAATCTGT 112

BRCA1

NM_007295 S0051/BRCA1.r2 CCATTCCAGTTGATCTGTGG 113

BRCA1

NM_007295 S4905/BRCA1.p2 CTATGGGCCCTTCACCAACATGC 114

BRCA2

NM_000059 S0052/BRCA2.f2 AGTTCGTGCTTTGCAAGATG 115

BRCA2

NM_000059 S0054/BRCA2.r2 AAGGTAAGCTGGGTCTGCTG 116

BRCA2

NM_000059 S4985/BRCA2.p2 CATTCTTCACTGCTTGATAAAGCTCTGCA 117

BUB1

NM_004336 S4294/BUB1.f1 CCGAGGTTAATCCAGCACGTA 118

BUB1

NM_004336 S4295/BUB1.r1 AAGACATGGCGCTCTCAGTTC 119

BUB1

NM_004336 S4296/BUB1.p1 TGCTGGGAGCCTACACTTGGCCC 120

BUB1B

NM_001211 S8060/BUB1 B.f1 TCAACAGAAGGCTGAACCACTAGA 121

BUB1B

NM_001211 S8061/BUB1B.r1 CAACAGAGTTTGCCGAGACACT 122

BUB1B

NM_001211 S8062/BUB1B.p1 TACAGTCCCAGCACCGACAATTCC 123

BUB3

NM_004725 S8475/BUB3.f1 CTGAAGCAGATGGTTCATCATT 124

BUB3

NM_004725 S8476/BUB3.r1 GCTGATTCCCAAGAGTCTAACC 125

BUB3

NM_004725 S8477/BUB3.p1 CCTCGCTTTGTTTAACAGCCCAGG 126

c-Src

NM_005417 S7320/c-Src.f1 TGAGGAGTGGTATTTTGGCAAGA 127

c-Src

NM_005417 S7321/c-Src.r1 CTCTCGGGTTCTCTGCATTGA 128

c-Src

NM_005417 S7322/c-Src.p1 AACCGCTCTGACTCCCGTCTGGTG 129

C14orf10

NM_017917 T2054/C14orf.f1 GTCAGCGTGGTAGCGGTATT 130

C14orf10

NM_017917 T2055/C14orf.r1 GGAAGTCTTGGCTAAAGAGGC 131

C14orf10

NM_017917 T2056/C14orf.p1 AACAATTACTGTCACTGCCGCGGA 132

C20 orf1

NM_012112 S3560/C20 or.f1 TCAGCTGTGAGCTGCGGATA 133

C20 orf1

NM_012112 S3561/C20 or.r1 ACGGTCCTAGGTTTGAGGTTAAGA 134

C20 orf1

NM_012112 S3562/C20 or.p1 CAGGTCCCATTGCCGGGCG 135

CA9

NM_001216 S1398/CA9.f3 ATCCTAGCCCTGGTTTTTGG 136

CA9

NM_001216 S1399/CA9.r3 CTGCCTTCTCATCTGCACAA 137

16-07-2014 E12195318

CA9

NM_001216 S4938/CA9.p3 TTTGCTGTCACCAGCGTCGC 138

CALD1

NM_004342 S4683/CALD1.f2 CACTAAGGTTTGAGACAGTTCCAGAA 139

CALD1

NM_004342 S4684/CALD1.r2 GCGAATTAGCCCTCTACAACTGA 140

CALD1

NM_004342 S4685/CALD1.p2 AACCCAAGCTCAAGACGCAGGACGAG 141

CAPZA1

NM_006135 T2228/CAPZA1.f1 TCGTTGGAGATCAGAGTGGA 142

CAPZA1

NM_006135 T2229/CAPZA1.r1 TTAAGCACGCCAACCACC 143

CAPZA1

NM_006135 T2230/CAPZA1.p1 TCACCATCACACCACCTACAGCCC 144

CAV1

NM_001753 S7151/CAV1.f1 GTGGCTCAACATTGTGTTCC 145

CAV1

NM_001753 S7152/CAV1.r1 CAATGGCCTCCATTTTACAG 146

CAV1

NM_001753 S7153/CAV1.p1 ATTTCAGCTGATCAGTGGGCCTCC 147

CCNB1

NM_031966 S1720/CCNB1.f2 TTCAGGTTGTTGCAGGAGAC 148

CCNB1

NM_031966 51721/CCNB1.r2 CATCTTCTTGGGCACACAAT 149

CCNB1

NM_031966 S4733/CCNB1.p2 imagen1 150

CCND1

NM_053056 S0058/CCND1.f3 GCATGTTCGTGGCCTCTAAGA 151

CCND1

NM_053056 S0060/CCND1.r3 CGGTGTAGATGCACAGCTTCTC 152

CCND1

NM_053056 S4986/CCND1.p3 AAGGAGACCATCCCCCTGACGGC 153

CCNE2

NM_057749 S1458/CCNE2.f2 ATGCTGTGGCTCCTTCCTAACT 154

CCNE2

NM_057749 S1459/CCNE2.r2 imagen2 155

CCNE2

NM_057749 S4945/CCNE2.p2 imagen3 156

CCT3

NM_001008800 T1053/CCT3.f1 ATCCAAGGCCATGACTGG 157

CCT3

NM_001008800 T1054/CCT3.r1 GGAATGACCTCTAGGGCCTG 158

CCT3

NM_001008800 T1055/CCT3.p1 ACAGCCCTGTATGGCCATTGTTCC 159

CD14

NM_000591 T1997/CD14.f1 GTGTGCTAGCGTACTCCCG 160

CD14

NM_000591 T1998/CD14.r1 GCATGGTGCCGGTTATCT 161

CD14

NM_000591 T1999/CD14.p1 CAAGGAACTGACGCTCGAGGACCT 162

CD31

NM_000442 S1407/CD31.f3 TGTATTTCAAGACCTCTGTGCACTT 163

CD31

NM_000442 51408/CD31.r3 TTAGCCTGAGGAATTGCTGTGTT 164

CD31

NM_000442 S4939/CD31.p3 imagen4 165

CD3z

NM_000734 S0064/CD3z.f1 AGATGAAGTGGAAGGCGCTT 166

CD3z

NM_000734 S0066/CD3z.r1 TGCCTCTGTAATCGGCAACTG 167

CD3z

NM_000734 S4988/CD3z.p1 CACCGCGGCCATCCTGCA 168

CD63

NM_001780 T1988/CD63.f1 AGTGGGACTGATTGCCGT 169

CD63

NM_001780 T1989/CD63.r1 GGGTAGCCCCCTGGATTAT 170

CD63

NM_001780 T1990/CD63.p1 TCTGACTCAGGACAAGCTGTGCCC 171

CD68

NM_001251 S0067/CD68.f2 TGGTTCCCAGCCCTGTGT 172

CD68

NM_001251 S0069/CD68.r2 CTCCTCCACCCTGGGTTGT 173

CD68

NM_001251 S4734/CD68.p2 imagen5 174

CDC2

NM_001786 S7238/CDC2.f1 GAGAGCGACGCGGTTGTT 175

16-07-2014 E12195318

CDC2

NM_001786 S7239/CDC2.r1 imagen6 176

CDC2

NM_001786 S7240/CDC2.p1 TAGCTGCCGCTGCGGCCG 177

CDC20

NM_001255 S4447/CDC20.f1 TGGATTGGAGTTCTGGGAATG 178

CDC20

NM_001255 S4448/CDC20.r1 GCTTGCACTCCACAGGTACACA 179

CDC20

NM_001255 S4449/CDC20.p1 ACTGGCCGTGGCACTGGACAACA 180

CDC25B

NM_021873 S1160/CDC25B.f1 AAACGAGCAGTTTGCCATCAG 181

CDC25B

NM_021873 S1161/CDC25B.r1 GTTGGTGATGTTCCGAAGCA 182

CDC25B

NM_021873 S4842/CDC25B.p1 CCTCACCGGCATAGACTGGAAGCG 183

CDCA8

NM_018101 T2060/CDCA8.f1 GAGGCACAGTATTGCCCAG 184

CDCA8

NM_018101 T2061/CDCA8.r1 GAGACGGTTGGAGAGCTTCTT 185

CDCA8

NM_018101 T2062/CDCA8.p1 ATGTTTCCCAAGGCCTCTGGATCC 186

CDH1

NM_004360 S0073/CDH1.f3 TGAGTGTCCCCCGGTATCTTC 187

CDH1

NM_004360 S0075/CDH1.r3 CAGCCGCTTTCAGATTTTCAT 188

CDH1

NM_004360 S4990/CDH1.p3 imagen7 189

CDK5

NM_004935 T2000/CDK5.f1 AAGCCCTATCCGATGTACCC 190

CDK5

NM_004935 T2001/CDK5.r1 CTGTGGCATTGAGTTTGGG 191

CDK5

NM_004935 T2002/CDK5.p1 CACAACATCCCTGGTGAACGTCGT 192

CDKN1C

NM_000076 T2003/CDKN1C.f1 CGGCGATCAAGAAGCTGT 193

CDKN1C

NM_000076 T2004/CDKN1C.r1 CAGGCGCTGATCTCTTGC 194

CDKN1C

NM_000076 T2005/CDKN1C.p1 CGGGCCTCTGATCTCCGATTTCTT 195

CEGP1

NM_020974 S1494/CEGP1.f2 TGACAATCAGCACACCTGCAT 196

CEGP1

NM_020974 S1495/CEGP1.r2 TGTGACTACAGCCGTGATCCTTA 197

CEGP1

NM_020974 S4735/CEGP1.p2 CAGGCCCTCTTCCGAGCGGT 198

CENPA

NM_001809 57082/CENPA.f1 TAAATTCACTCGTGGTGTGGA 199

CENPA

NM_001809 S7083/CENPA.r1 GCCTCTTGTAGGGCCAATAG 200

CENPA

NM_001809 S7084/CENPA.p1 CTTCAATTGGCAAGCCCAGGC 201

CENPE

NM_001813 S5496/CENPE.f3 GGATGCTGGTGACCTCTTCT 202

CENPE

NM_001813 S5497/CENPE.r3 GCCAAGGCACCAAGTAACTC 203

CENPE

NM_001813 S5498/CENPE.p3. imagen8 204

CENPF

NM_016343 S9200/CENPF.f1 CTCCCGTCAACAGCGTTC 205

CENPF

NM_016343 S9201/CENPF.r1 GGGTGAGTCTGGCCTTCA 206

CENPF

NM_016343 S9202/CENPF.p1 ACACTGGACCAGGAGTGCATCCAG 207

CGA (CHGA oficial)

NM_001275 S3221/CGA(C.f3 CTGAAGGAGCTCCAAGACCT 208

CGA (CHGA oficial)

NM_001275 S3222/CGA (C.r3 CAAAACCGCTGTGTTTCTTC 209

CGA (CHGA oficial)

NM_001275 S3254/CGA (C.p3 TGCTGATGTGCCCTCTCCTTGG 210

CHFR

NM_018223 S7085/CHFR.f1 AAGGAAGTGGTCCCTCTGTG 211

CHFR

NM_018223 S7086/CHFR.r1 GACGCAGTCTTTCTGTCTGG 212

CHFR

NM_018223 S7087/CHFR.p1 TGAAGTCTCCAGCTTTGCCTCAGC 213

16-07-2014 E12195318

Chk1

NM_001274 S1422/Chk1.f2 imagen9 214

Chk1

NM_001274 S1423/Chk1.r2 GGGTGCCAAGTAACTGACTATTCA 215

Chk1

NM_001274 S4941/Chk1.p2 imagen10 216

Chk2

NM_007194 S1434/Chk2.f3 ATGTGGAACCCCCACCTACTT 217

Chk2

NM_007194 S1435/Chk2.r3 CAGTCCACAGCACGGTTATACC 218

Chk2

NM_007194 S4942/Chk2.p3 imagen11 219

cIAP2

NM_001165 S0076/cIAP2.f2 GGATATTTCCGTGGCTCTTATTCA 220

cIAP2

NM_001165 S0078/cIAP2.r2 CTTCTCATCAAGGCAGAAAAATCTT 221

cIAP2

NM_001165 S4991/cIAP2.p2 imagen12 222

CKAP1

NM_001281 T2293/CKAP1.f1 TCATTGACCACAGTGGCG 223

CKAP1

NM_001281 T2294/CKAP1.r1 TCGTGTACTTCTCCACCCG 224

CKAP1

NM_001281 T2295/CKAP1.p1 CACGTCCTCATACTCACCAAGGCG 225

CLU

NM_001831 S5666/CLU.f3 CCCCAGGATACCTACCACTACCT 226

CLU

NM_001831 S5667/CLU.r3 TGCGGGACTTGGGAAAGA 227

CLU

NM_001831 S5668/CLU.p3 CCCTTCAGCCTGCCCCACCG 228

cMet

NM_000245 S0082/cMet.f2 GACATTTCCAGTCCTGCAGTCA 229

cMet

NM_000245 S0084/cMet.r2 CTCCGATCGCACACATTTGT 230

cMet

NM_000245 S4993/cMet.p2 TGCCTCTCTGCCCCACCCTTTGT 231

cMYC

NM_002467 S0085/cMYC.f3 TCCCTCCACTCGGAAGGACTA 232

cMYC

NM_002467 S0087/cMYC.r3 CGGTTGTTGCTGATCTGTCTCA 233

cMYC

NM_002467 S4994/cMYC.p3 imagen13 234

CNN

NM_001299 S4564/CNN.f1 TCCACCCTCCTGGCTTTG 235

CNN

NM_001299 S4565/CNN.r1 TCACTCCCACGTTCACCTTGT 236

CNN

NM_001299 54566/CNN.p1 TCCTTTCGTCTTCGCCATGCTGG 237

COL1A1

NM_000088 S4531/COL1A1.f1 GTGGCCATCCAGCTGACC 238

COL1A1

NM_000088 S4532/COL1A1.r1 CAGTGGTAGGTGATGTTCTGGGA 239

COL1A1

NM_000088 S4533/COL1A1.p1 TCCTGCGCCTGATGTCCACCG 240

COL1A2

NM_000089 -S4534/COL1A2.f1 CAGCCAAGAACTGGTATAGGAGCT 241

COL1A2

NM_000089 S4535/COL1A2.r1 AAACTGGCTGCCAGCATTG 242

COL1A2

NM_000089 S4536/COL1A2.p1 imagen14 243

COL6A3

NM_004369 T1062/COL6A3.f1 GAGAGCAAGCGAGACATTCTG 244

COL6A3

NM_004369 T1063/COL6A3.r1 AACAGGGAACTGGCCCAC 245

COL6A3

NM_004369 T1064/COL6A3.p1 CCTCTTTGACGGCTCAGCCAATCT 246

Cóntigo 51037

NM_198477 S2070/Contiq.f1 CGACAGTTGCGATGAAAGTTCTAA 247

Cóntigo 51037

NM_198477 S2071/Contig.r1 GGCTGCTAGAGACCATGGACAT 248

Cóntigo 51037

NM_198477 S5059/Contig.p1 imagen15 249

COX2

NM_000963 S0088/COX2.f1 TCTGCAGAGTTGGAAGCACTCTA 250

16-07-2014 E12195318

COX2

NM_000963 S0090/COX2.r1 GCCGAGGCTTTTCTACCAGAA 251

COX2

NM_000963 S4995/COX2.p1 imagen16 252

COX7C

NM_001867 T0219/COX7C.f1 ACCTCTGTGGTCCGTAGGAG 253

COX7C

NM_001867 T0220/COX7C.r1 CGACCACTTGTTTTCCACTG 254

COX7C

NM_001867 T0221/COX7C.p1 TCTTCCCAGGGCCCTCCTCATAGT 255

CRABP1

NM_004378 S5441/CRABP1.f3 AACTTCAAGGTCGGAGAAGG 256

CRABP1

NM_004378 S5442/CRABP1.r3 TGGCTAAACTCCTGCACTTG 257

CRABP1

NM_004378 S5443/CRABP1.p3 CCGTCCACGGTCTCCTCCTCA 258

CRIP2

NM_001312 S5676/CRIP2.f3 GTGCTACGCCACCCTGTT 259

CRIP2

NM_001312 S5677/CRIP2.r3 CAGGGGCTTCTCGTAGATGT 260

CRIP2

NM_001312 S5678/CRIP2.p3 CCGATGTTCACGCCTTTGGGTC 261

CRYAB

NM_001885 S8302/CRYAB.f1 GATGTGATTGAGGTGCATGG 262

CRYAB

NM_001885 S8303/CRYAB.r1 GAACTCCCTGGAGATGAAACC 263

CRYAB

NM_001885 S8304/CRYAB.p1 TGTTCATCCTGGCGCTCTTCATGT 264

CSF1

NM_000757 S1482/CSF1.f1 TGCAGCGGCTGATTGACA 265

CSF1

NM_000757 S1483/CSF1.r1 CAACTGTTCCTGGTCTACAAACTCA 266

CSF1

NM_000757 S4948/CSF1.p1 imagen17 267

CSNK1D

NM_001893 S2332/CSNK1D.f3 AGCTTTTCCGGAATCTGTTC 268

CSNK1D

NM_001893 S2333/CSNK1D.r3 ATTTGAGCATGTTCCAGTCG 269

CSNK1D

NM_001893 S4850/CSNK1D.p3 CATCGCCAGGGCTTCTCCTATGAC 270

CST7

NM_003650 T2108/CST7.f1 TGGCAGAACTACCTGCAAGA 271

CST7

NM_003650 T2109/CST7.r1 TGCTTCAAGGTGTGGTTGG 272

CST7

NM_ 003650 T2110/CST7.p1 CACCTGCGTCTGGATGACTGTGAC 273

CTSD

NM_001909 S1152/CTSD.f2 GTACATGATCCCCTGTGAGAAGGT 274

CTSD

NM_001909 S1153/CTSD.r2 GGGACAGCTTGTAGCCTTTGC 275

CTSD

NM_001909 S4841/CTSD.p2 ACCCTGCCCGCGATCACACTGA 276

CTSL

NM_001912 S1303/CTSL.f2 GGGAGGCTTATCTCACTGAGTGA 277

CTSL

NM_001912 S1304/CTSL.r2 CCATTGCAGCCTTCATTGC 278

CTSL

NM_001912 S4899/CTSL.p2 imagen18 279

CTSL2

NM_001333 S4354/CTSL2.f1 TGTCTCACTGAGCGAGCAGAA 280

CTSL2

NM_001333 S4355/CTSL2.r1 ACCATTGCAGCCCTGATTG 281

CTSL2

NM_001333 S4356/CTSL2.p1 CTTGAGGACGCGAACAGTCCACCA 282

CXCR4

NM_003467 S5966/CXCR4.f3 TGACCGCTTCTACCCCAATG 283

CXCR4

NM_003467 S5967/CXCR4.r3 AGGATAAGGCCAACCATGATGT 284

CXCR4

NM_003467 S5968/CXCR4.p3 imagen19 285

CYBA

NM_000101 S5300/CYBA.f1 GGTGCCTACTCCATTGTGG 286

CYBA

NM_000101 S5301/CYBA.r1 GTGGAGCCCTTCTTCCTCTT 287

CYBA

NM_000101 S5302/CYBA.p1 TACTCCAGCAGGCACACAAACACG 288

CYP1B1

NM_000104 S0094/CYP1B1.f3 CCAGCTTTGTGCCTGTCACTAT 289

16-07-2014 E12195318

CYP1B1

NM_000104 S0096/CYP1B1.r3 GGGAATGTGGTAGCCCAAGA 290

CYP1B1

NM_000104 S4996/CYP1B1.p3 imagen20 291

CYP2C8

NM_000770 S1470/CYP2C8.f2 CCGTGTTCAAGAGGAAGCTC 292

CYP2C8

NM_000770 S1471/CYP2C8.r2 AGTGGGATCACAGGGTGAAG 293

CYP2C8

NM_000770 S4946/CYP2C8.p2 TTTTCTCAACTCCTCCACAAGGCA 294

CYP3A4

NM_017460 S1620/CYP3A4.f2 imagen21 295

CYP3A4

NM_017460 S1621/CYP3A4.r2 GCAAACCTCATGCCAATGC 296

CYP3A4

NM_017460 S4906/CYP3A4.p2 imagen22 297

DDR1

NM_001954 T2156/DDR1.f1 CCGTGTGGCTCGCTTTCT 298

DDR1

NM_001954 T2157/DDR1.r1 GGAGATTTCGCTGAAGAGTAACCA 299

DDR1

NM_001954 T2158/DDR1.p1 TGCCGCTTCCTCTTTGCGGG 300

DIABLO

NM_019887 S0808/DIABLO.f1 CACAATGGCGGCTCTGAAG 301

DIABLO

NM_019887 S0809/DIABLO.r1 imagen23 302

DIABLO

NM_019887 S4813/DIABLO.p1 AAGTTACGCTGCGCGACAGCCAA 303

DIAPH1

NM_005219 S7608/DIAPH1.f1 CAAGCAGTCAAGGAGAACCA 304

DIAPH1

NM_005219 S7609/DIAPH1.r1 AGTTTTGCTCGCCTCATCTT 305

DIAPH1

NM_005219 S7610/DIAPH1.p1 TTCTTCTGTCTCCCGCCGCTTC 306

DICER1

NM_177438 S5294/DICER1.f2 TCCAATTCCAGCATCACTGT 307

DICER1

NM_177438 S5295/DICER1.r2 GGCAGTGAAGGCGATAAAGT 308

DICER1

NM_177438 S5296/DICER1.p2 imagen24 309

DKFZp564D0462;

NM_198569 S4405/DKFZp5.f2 CAGTGCTTCCATGGACAAGT 310

DKFZp564D0462:

NM_198569 S4406/DKFZp5.r2 TGGACAGGGATGATTGATGT 311

DKFZp564D0462:

NM_198569 S4407/DKFZp5.p2 ATCTCCATCAGCATGGGCCAGTTT 312

DR4

NM_003844 S2532/DR4.f2 TGCACAGAGGGTGTGGGTTAC 313

DR4

NM_003844 S2533/DR4.r2 imagen25 314

DR4

NM_003844 S4981/DR4.p2 imagen26 315

DR5

NM_003842 S2551/DR5.f2 CTCTGAGACAGTGCTTCGATGACT 316

DR5

NM_003842 S2552/DR5.r2 CCATGAGGCCCAACTTCCT 317

DR5

NM_003842 S4979/DR5.p2 CAGACTTGGTGCCCTTTGACTCC 318

DUSP1

NM_004417 S7476/DUSP1.f1 AGACATCAGCTCCTGGTTCA 319

DUSP1

NM_004417 S7477/DUSP1.r1 GACAAACACCCTTCCTCCAG 320

DUSP1

NM_004417 S7478/DUSP1.p1 imagen27 321

EEF1D

NM_001960 T2159/EEF1 D.f1 CAGAGGATGACGAGGATGATGA 322

EEF1D

NM_001960 T2160/EEF1D.r1 CTGTGCCGCCTCCTTGTC 323

EEF1D

NM_001960 T2161/EEF1D.p1 imagen28 324

EGFR

NM_005228 S0103/EGFR.f2 TGTCGATGGACTTCCAGAAC 325

16-07-2014 E12195318

EGFR

NM_005228 S0105/EGFR.r2 ATTGGGACAGCTTGGATCA 326

EGFR

NM_005228 S4999/EGFR.p2 CACCTGGGCAGCTGCCAA 327

EIF4E

NM_001968 S0106/EIF4E.f1 GATCTAAGATGGCGACTGTCGAA 328

EIF4E

NM_001968 S0108/EIF4E.r1 TTAGATTCCGTTTTCTCCTCTTCTG 329

EIF4E

NM_001968 S5000/EIF4E.p1 ACCACCCCTACTCCTAATCCCCCG ACT 330

EIF4EL3

NM_004846 54495/EIF4EL.f1 AAGCCGCGGTTGAATGTG 331

EIF4EL3

NM_004846 S4496/EIF4EL.r1 TGACGCCAGCTTCAATGATG 332

EIF4EL3

NM_004846 S4497/EIF4EL.p1 imagen29 333

ELP3

NM_018091 T2234/ELP3.f1 CTCGGATCCTAGCCCTCG 334

ELP3

NM_018091 T2235/ELP3.r1 GGCATTGGAATATCCCTCTGTA 335

ELP3

NM_018091 T2236/ELP3.p1 CCTCCATGGACTCGAGTGTACCGA 336

ER2

NM_001437 S0109/ER2.f2 TGGTCCATCGCCAGTTATCA 337

ER2

NM_001437 S0111/ER2.r2 TGTTCTAGCGATCTTGCTTCACA 338

ER2

NM_001437 S5001/ER2.p2 imagen30 339

ErbB3

NM_001982 S0112/ErbB3.f1 CGGTTATGTCATGCCAGATACAC 340

ErbB3

NM_001982 S0114/ErbB3.r1 GAACTGAGACCCACTGAAGAAAGG 341

ErbB3

NM_001982 S5002/ErbB3.p1 imagen31 342

ERBB4

NM_005235 S1231/ERBB4.f3 TGGCTCTTAATCAGTTTCGTTACCT 343

ERBB4

NM_005235 S1232/ERBB4.r3 CAAGGCATATCGATCCTCATAAAGT 344

ERBB4

NM_005235 S4891/ERBB4.p3 imagen32 345

ERCC1

NM_001983 S2437/ERCC1.f2 GTCCAGGTGGATGTGAAAGA 346

ERCC1

NM_001983 S2438/ERCC1.r2 CGGCCAGGATACACATCTTA 347

ERCC1

NM_001983 S4920/ERCC1.p2 CAGCAGGCCCTCAAGGAGCTG 348

ERK1

NM_002746 S1560/ERK1.f3 ACGGATCACAGTGGAGGAAG 349

ERK1

NM_002746 S1561/ERK1.r3 CTCATCCGTCGGGTCATAGT 350

ERK1

NM_002746 S4882/ERK1.p3 CGCTGGCTCACCCCTACCTG 351

ESPL1

NM_012291 S5686/ESPL1.f3 ACCCCCAGACCGGATCAG 352

ESPL1

NM_012291 S5687/ESPL1.r3 TGTAGGGCAGACTTCCTCAAACA 353

ESPL1

NM_012291 S5688/ESPL1.p3 CTGGCCCTCATGTCCCCTTCACG 354

EstR1

NM_000125 S0115/EstR1.f1 CGTGGTGCCCCTCTATGAC 355

EstR1

NM_000125 S0117/EstR1.r1 GGCTAGTGGGCGCATGTAG 356

EstR1

NM_000125 S4737/EstR1.p1 CTGGAGATGCTGGACGCCC 357

fas

NM_000043 S0118/fas.f1 GGATTGCTCAACAACCATGCT 358

fas

NM_000043 S0120/fas.r1 GGCATTAACACTTTTGGACGATAA 359

fas

NM_000043 S5003/fas.p1 imagen33 360

fasl

NM_000639 S0121/fasl.f2 GCACTTTGGGATTCTTTCCATTAT 361

fasl

NM_000639 S0123/fasl.r2 GCATGTAAGAAGACCCTCACTGAA 362

fasl

NM_000639 S5004/fasl.p2 imagen34 363

16-07-2014 E12195318

FASN

NM_004104 S8287/FASN.f1 GCCTCTTCCTGTTCGACG 364

FASN

NM_004104 S8288/FASN.r1 GCTTTGCCCGGTAGCTCT 365

FASN

NM_004104 S8289/FASN.p1 TCGCCCACCTACGTACTGGCCTAC 366

FBXO5

NM_012177 S2017/FBXO5.r1 imagen35 367

FBXO5

NM_012177 S2018/FBXO5.f1 imagen36 368

FBXO5

NM_012177 S5061/FBX05.p1 imagen37 369

FDFT1

NM_004462 T2006/FDFT1.f1 AAGGAAAGGGTGCCTCATC 370

FDFT1

NM_004462 T2007/FDFT1.r1 GAGCCACAAGCAGCACAGT 371

FDFT1

NM_004462 T2008/FDFTt .p1 CATCACCCACAAGGACAGGTTGCT 372

FGFR1

NM_023109 S0818/FGFR1.f3 CACGGGACATTCACCACATC 373

FGFR1

NM_023109 S0819/FGFR1.r3 GGGTGCCATCCACTTCACA 374

FGFR1

NM_023109 S4816/FGFR1.p3 imagen38 375

FHIT

NM_002012 S2443/FHIT.f1 CCAGTGGAGCGCTTCCAT 376

FHIT

NM_002012 S2444/FHIT.r1 CTCTCTGGGTCGTCTGAAACAA 377

FHIT

NM_002012 S4921/FHIT.p1 TCGGCCACTTCATCAGGACGCAG 378

FIGF

NM_004469 S8941/FIGF.f1 GGTTCCAGCTTTCTGTAGCTGT 379

FIGF

NM_004469 S8942/FIGF.r1 GCCGCAGGTTCTAGTTGCT 380

FIGF

NM_004469 S8943/FIGF.p1 ATTGGTGGCCACACCACCTCCTTA 381

FLJ20354 (DEPDC1 oficial)

NM_017779 S4309/FLJ203.f1 GCGTATGATTTCCCGAATGAG 382

FLJ20354 (DEPDC1 oficial)

NM_017779 S4310/FLJ203.r1 CAGTGACCTCGTACCCATTGC 383

FLJ20354 (DEPDC1 oficial)

NM_017779 S4311/FLJ203.p1 ATGTTGATATGCCCAAACTTCATGA 384

FOS

NM_005252 S6726/FOS.f1 CGAGCCCTTTGATGACTTCCT 385

FOS

NM_005252 S6727/FOS.r1 GGAGCGGGCTGTCTCAGA 386

FOS

NM_005252 S6728/FOS.p1 TCCCAGCATCATCCAGGCCCAG 387

FOXM1

NM_021953 S2006/FOXM1.f1 CCACCCCGAGCAAATCTGT 388

FOXM1

NM_021953 S2007/FOXM1.r1 AAATCCAGTCCCCCTACTTTGG 389

FOXM1

NM_021953 S4757/FOXM1.p1 CCTGAATCCTGGAGGCTCACGCC 390

FUS

NM_004960 S2936/FUS.f1 imagen39 391

FUS

NM_004960 S2937/FUS.r1 imagen40 392

FUS

NM_004960 S4801/FUS.p1 imagen41 393

FYN

NM_002037 S5695/FYN.f3 GAAGCGCAGATCATGAAGAA 394

FYN

NM_02037 S5696/FYN.r3 CTCCTCAGACACCACTGCAT 395

FYN

NM_002037 S5697/FYN.p3 CTGAAGCACGACAAGCTGGTCCAG 396

G1P3

NM_002038 T1086/G1P3.f1 CCTCCAACTCCTAGCCTCAA 397

G1P3

NM_002038 T1087/G1P3.r1 GGCGCATGCTTGTAATCC 398

16-07-2014 E12195318

G1P3

NM_002038 T1088/G1P3.p1 TGATCCTCCTGTCTCAACCTCCCA 399

GADD45

NM_001924 S5835/GADD45.f3 GTGCTGGTGACGAATCCA 400

GADD45

NM_001924 S5836/GADD45.r3 CCCGGCAAAAACAAATAAGT 401

GADD45

NM_001924 S5837/GADD45.p3 imagen42 402

GADD45B

NM_015675 S6929/GADD45.f1 ACCCTCGACAAGACCACACT 403

GADD45B

NM_015675 S6930/GADD45.r1 TGGGAGTTCATGGGTACAGA 404

GADD45B

NM_015675 S6931/GADD45.p1 AACTTCAGCCCCAGCTCCCAAGTC 405

GAGE1

NM_001468 T2162/GAGE1.f1 imagen43 406

GAGE1

NM_001468 T2163/GAGE1.r1 imagen44 407

GAGE1

NM_001468 T2164/GAGE1.p1 imagen45 408

GAPDH

NM_002046 S0374/GAPDH.f1 ATTCCACCCATGGCAAATTC 409

GAPDH

NM_002046 S0375/GAPDH.r1 GATGGGATTTCCATTGATGACA 410

GAPDH

NM_002046 S4738/GAPDH.p1 CCGTTCTCAGCCTTGACGGTGC 411

GATA3

NM_002051 S0127/GATA3.f3 CAAAGGAGCTCACTGTGGTGTCT 412

GATA3

NM_002051 S0129/GATA3.r3 imagen46 413

GATA3

NM_002051 S5005/GATA3.p3 TGTTCCAACCACTGAATCTGGACC 414

GBP1

NM_002053 S5698/GBP1.f1 TTGGGAAATATTTGGGCATT 415

GBP1

NM_002053 S5699/GBP1.r1 AGAAGCTAGGGTGGTTGTCC 416

GBP1

NM_002053 S5700/GBP1.p1 imagen47 417

GBP2

NM_004120 S5707/GBP2.f2 GCATGGGAACCATCAACCA 418

GBP2

NM_004120 S5708/GBP2.r2 TGAGGAGTTTGCCTTGATTCG 419

GBP2

NM_004120 S5709/GBP2.p2 imagen48 420

GCLC

NM_001498 S0772/GCLC.f3 CTGTTGCAGGAAGGCATTGA 421

GCLC

NM_001498 S0773/GCLC.r3 imagen49 422

GCLC

NM_001498 S4803/GCLC.p3 CATCTCCTGGCCCAGCATGTT 423

GDF15

NM_004864 S7806/GDF15.f1 CGCTCCAGACCTATGATGACT 424

GDF15

NM_004864 S7807/GDF15.r1 ACAGTGGAAGGACCAGGACT 425

GDF15

NM_004864 S7808/GDF15.p1 TGTTAGCCAAAGACTGCCACTGCA 426

GGPS1

NM_004837 S1590/GGPS1.f1 CTCCGACGTGGCTTTCCA 427

GGPS1

NM_004837 S1591/GGPS1.r1 CGTAATTGGCAGAATTGATGACA 428

GGPS1

NM_004837 S4896/GGPS1.p1 imagen50 429

GLRX

NM_002064 T2165/GLRX.f1 GGAGCTCTGCAGTAACCACAGAA 430

GLRX

NM_002064 T2166/GLRX.r1 CAATGCCATCCAGCTCTTGA 431

GLRX

NM_002064 T2167/GLRX.p1 AGGCCCCATGCTGACGTCCCTC 432

GNS

NM_002076 T2009/GNS.f1 GGTGAAGGTTGTCTCTTCCG 433

GNS

NM_002076 T2010/GNS.r1 CAGCCCTTCCACTTGTCTG 434

16-07-2014 E12195318

GNS

NM_002076 T2011/GNS.p1 AAGAGCCCTGTCTTCAGAAGGCCC 435

GPR56

NM_005682 T2120/GPR56.f1 TACCCTTCCATGTGCTGGAT 436

GPR56

NM_005682 T2121/GPR56.r1 GCTGAAGAGGCCCAGGTT 437

GPR56

NM_005682 T2122/GPR56.p1 CGGGACTCCCTGGTCAGCTACATC 438

GPX1

NM_000581 S8296/GPX1.f2 GCTTATGACCGACCCCAA 439

GPX1

NM_000581 S8297/GPX1.r2 AAAGTTCCAGGCAACATCGT 440

GPX1

NM_000581 S8298/GPX1.p2 CTCATCACCTGGTCTCCGGTGTGT 441

GRB7

NM_005310 S0130/GRB7.f2 CCATCTGCATCCATCTTGTT 442

GRB7

NM_005310 S0132/GRB7.r2 GGCCACCAGGGTATTATCTG 443

GRB7

NM_005310 S4726/GRB7.p2 CTCCCCACCCTTGAGAAGTGCCT 444

GSK3B

NM_002093 T0408/GSK3B.f2 GACAAGGACGGCAGCAAG 445

GSK3B

NM_002093 T0409/GSK3B.r2 TTGTGGCCTGTCTGGACC 446

GSK3B

NM_002093 T0410/GSK3B.p2 CCAGGAGTTGCCACCACTGTTGTC 447

GSR

NM_000637 S8633/GSR.f1 GTGATCCCAAGCCCACAATA 448

GSR

NM_000637 S8634/GSR.r1 TGTGGCGATCAGGATGTG 449

GSR

NM_000637 S8635/GSR.p1 TCAGTGGGAAAAAGTACACCGCCC 450

GSTM1

NM_000561 S2026/GSTM1.r1 GGCCCAGCTTGAATTTTTCA 451

GSTM1

NM_000561 S2027/GSTM1.f1 imagen51 452

GSTM1

NM_000561 S4739/GSTM1.p1 imagen52 453

GSTp

NM_000852 S0136/GSTp.f3 GAGACCCTGCTGTCCCAGAA 454

GSTp

NM_000852 S0138/GSTp.r3 GGTTGTAGTCAGCGAAGGAGATC 455

GSTp

NM_000852 S5007/GSTp.p3 imagen53 456

GUS

NM_000181 S0139/GUS.f1 CCCACTCAGTAGCCAAGTCA 457

GUS

NM_000181 S0141/GUS.r1 CACGCAGGTGGTATCAGTCT 458

GUS

NM_000181 S4740/GUS.p1 imagen54 459

HDAC6

NM_006044 S9451/HDAC6.f1 TCCTGTGCTCTGGAAGCC 460

HDAC6

NM-006044 S9452/HDAC6.r1 CTCCACGGTCTCAGTTGATCT 461

HDAC6

NM_006044 S9453/HDAC6.p1 CAAGAACCTCCCAGAAGGGCTCAA 462

HER2

NM_004448 S0142/HER2.f3 CGGTGTGAGAAGTGCAGCAA 463

HER2

NM_004448 S0144/HER2.r3 CCTCTCGCAAGTGCTCCAT 464

HER2

NM_004448 S4729/HER2.p3 CCAGACCATAGCACACTCGGGCAC 465

HIF1A

NM_001530 S1207/HIF1A.f3 TGAACATAAAGTCTGCAACATGGA 466

HIF1A

NM_001530 S1208/HIF1A.r3 imagen55 467

HIF1A

NM_001530 S4753/HIF1A.p3 TTGCACTGCACAGGCCACATTCAC 468

HNF3A

NM_004496 S0148/HNF3A.f1 TCCAGGATGTTAGGAACTGTGAAG 469

HNF3A

NM_004496 S0150/HNF3A.r1 GCGTGTCTGCGTAGTAGCTGTT 470

HNF3A

NM_004496 S5008/HNF3A.p1 AGTCGCTGGTTTCATGCCCTTCCA 471

HRAS

NM_005343 S8427/HRAS.f1 GGACGAATACGACCCCACT 472

16-07-2014 E12195318

HRAS

NM_005343 S8428/HRAS.r1 GCACGTCTCCCCATCAAT 473

HRAS

NM_005343 S8429/HRAS.p1 ACCACCTGCTTCCGGTAGGAATCC 474

HSPA1A

NM_005345 S6708/HSPA1A.f1 CTGCTGCGACAGTCCACTA 475

HSPA1A

NM_005345 S6709/HSPA1A.r1 CAGGTTCGCTCTGGGAAG 476

HSPA1A

NM_005345 S6710/HSPA1A.p1 AGAGTGACTCCCGTTGTCCCAAGG 477

HSPA1B

NM_005346 S6714/HSPA1B.f1 GGTCCGCTTCGTCTTTCGA 478

HSPA1B

NM_005346 S6715/HSPA1B.r1 GCACAGGTTCGCTCTGGAA 479

HSPA1B

NM_005346 S6716/HSPA1B.p1 TGACTCCCGCGGTCCCAAGG 480

HSPA1L

NM_005527 T2015/HSPA1L.f1 GCAGGTGTGATTGCTGGAC 481

HSPA1L

NM_005527 T2016/HSPA1L.r1 ACCATAGGCAATGGCAGC 482

HSPA1L

NM_005527 T2017/HSPA1L.p1 AAGAATCATCAATGAGCCCACGGC 483

HSPA5

NM_005347 S7166/HSPA5.f1 GGCTAGTAGAACTGGATCCCAACA 484

HSPA5

NM_005347 S7167/HSPA5.r1 GGTCTGCCCAAATGCTTTTC 485

HSPA5

NM_005347 S7168/HSPA5.p1 imagen56 486

HSPA9B

NM_004134 T2018/HSPA9B.f1 GGCCACTAAAGATGCTGGC 487

HSPA9B

NM_004134 T2019/HSPA9B.r1 AGCAGCTGTGGGCTCATT 488

HSPA9B

NM_004134 T2020/HSPA9B.p1 ATCACCCGAAGCACATTCAGTCCA 489

HSPB1

NM_001540 S6720/HSPB1.f1 CCGACTGGAGGAGCATAAA 490

HSPB1

NM_001540 S6721/HSPB1.r1 ATGCTGGCTGACTCTGCTC 491

HSPB1

NM_001540 S6722/HSPB1.p1 CGCACTTTTCTGAGCAGACGTCCA 492

HSPCA

NM_005348 S7097/HSPCA.f1 CAAAAGGCAGAGGCTGATAA 493

HSPCA

NM_005348 S7098/HSPCA.r1 AGCGCAGTTTCATAAAGCAA 494

HSPCA

NM_005348 S7099/HSPCA.p1 imagen57 495

ID1

NM_002165 S0820/ID1.f1 AGAACCGCAAGGTGAGCAA 496

ID1

NM_002165 S0821/ID1.r1 TCCAACTGAAGGTCCCTGATG 497

ID1

NM_002165 S4832/ID1.p1 imagen58 498

IFITM1

NM_003641 S7768/IFTM1.f1 CACGCAGAAAACCACACTTC 499

IFITM1

NM_003641 S7769/IFITM1.r1 CATGTTCCTCCTTGTGCATC 500

IFITM1

NM_003641 S7770/IFITM1.p1 CAACACTTCCTTCCCCAAAGCCAG 501

IGF1R

NM_000875 S1249/IGF1R.f3 GCATGGTAGCCGAAGATTTCA 502

IGF1R

NM_000875 S1250/IGF1R.r3 imagen59 503

IGF1R

NM_000875 S4895/IGF1R.p3 imagen60 504

IGFBP2

NM_000597 S1128/IGFBP2.f1 GTGGACAGCACCATGAACA 505

IGFBP2

NM_000597 S1129/IGFBP2.r1 CCTTCATACCCGACTTGAGG 506

IGFBP2

NM_000597 S4837/IGFBP2.p1 CTTCCGGCCAGCACTGCCTC 507

IGFBP3

NM_000598 S0157/IGFBP3.f3 ACGCACCGGGTGTCTGA 508

IGFBP3

NM_000598 S0159/IGFBP3.r3 TGCCCTTTCTTGATGATGATTATC 509

IGFBP3

NM_000598 S5011/IGFBP3.p3 CCCAAGTTCCACCCCCTCCATTCA 510

16-07-2014 E12195318

IGFBP5

NM_000599 S1644/IGFBP5.f1 TGGACAAGTACGGGATGAAGCT 511

IGFBP5

NM_000599 S1645/IGFBP5.r1 CGAAGGTGTGGCACTGAAAGT 512

IGFBP5

NM_000599 S4908/IGFBP5.p1 CCCGTCAACGTACTCCATGCCTGG 513

IL-7

NM_000880 S5781/IL-7.f1 GCGGTGATTCGGAAATTCG 514

IL-7

NM_000880 S5782/IL-7.r1 CTCTCCTGGGCACCTGCTT 515

IL-7

NM_000880 S5783/IL-7.p1 CTCTGGTCCTCATCCAGGTGCGC 516

IL-8

NM_000584 S5790/IL-8.f1 AAGGAACCATCTCACTGTGTGTAAAC 517

IL-8

NM_000584 S5791/IL-8.r1 ATCAGGAAGGCTGCCAAGAG 518

IL-8

NM_000584 S5792/IL-8.p1 TGACTTCCAAGCTGGCCGTGGC 519

IL2RA

NM_000417 T2147/IL2RA.f1 TCTGCGTGGTTCCTTTCTCA 520

IL2RA

NM_000417 T2148/IL2RA.r1 TTGAAGGATGTTTATTAGGCAACGT 521

IL2RA

NM_000417 T2149/IL2RA.p1 imagen61 522

IL6

NM_000600 S0760/IL6.f3 CCTGAACCTTCCAAAGATGG 523

IL6

NM_000600 S0761/IL6.r3 ACCAGGCAAGTCTCCTCATT 524

IL6

NM_000600 S4800/IL6.p3 imagen62 525

IL8RB

NM_001557 T2168/IL8RB.f1 CCGCTCCGTCACTGATGTCT 526

IL8RB

NM_001557 T2169/IL8RB.r1 GCAAGGTCAGGGCAAAGAGTA 527

IL8RB

NM_001557 T2170/IL8RB.p1 CCTGCTGAACCTAGCCTTGGCCGA 528

ILK

NM_001014794 T0618/ILK.f1 CTCAGGATTTTCTCGCATCC 529

ILK

NM_001014794 T0619/ILK.r1 AGGAGCAGGTGGAGACTGG 530

ILK

NM_001014794 T0620/ILK.p1 ATGTGCTCCCAGTGCTAGGTGCCT 531

ILT-2

NM_006669 S1611/ILT-2.f2 AGCCATCACTCTCAGTGCAG 532

ILT-2

NM_006669 S1612/I T-2.r2 ACTGCAGAGTCAGGGTCTCC 533

ILT-2

NM_006669 S4904/ILT-2.p2 CAGGTCCTATCGTGGCCCCTGA 534

INCENP

NM_020238 T2024/INCENP.f1 GCCAGGATACTGGAGTCCATC 535

INCENP

NM_020238 T2025/INCENP.r1 CTTGACCCTTGGGGTCCT 536

INCENP

NM_020238 T2026/INCENP.p1 TGAGCTCCCTGATGGCTACACCC 537

IRAK2

NM_001570 T2027/IRAK2.f1 GGATGGAGTTCGCCTCCT 538

IRAK2

NM_001570 T2028/IRAK2.r1 CGCTCCATGGACTTGATCTT 539

IRAK2

NM_001570 T2029/IRAK2.p1 CGTGATCACAGACCTGACCCAGCT 540

IRS1

NM_005544 S1943/IRS1.f3 CCACAGCTCACCTTCTGTCA 541

IRS1

NM_005544 S1944/IRS1.r3 CCTCAGTGCCAGTCTCTTCC 542

IRS1

NM_005544 S5050/IRS1.p3 TCCATCCCAGCTCCAGCCAG 543

ITGB1

NM_002211 S7497/ITGB1.f1 TCAGAATTGGATTTGGCTCA 544

ITGB1

NM_002211 S7498/ITGB1.r1 CCTGAGCTTAGCTGGTGTTG 545

ITGB1

NM_002211 S7499/ITGBI.p1 imagen63 546

K-Alfa-1

NM_006082 S8706/K-Alph.f2 imagen64 547

K-Alfa-1

NM_006082 S8707/K-Alph.r2 CTGAAATTCTGGGAGCATGAC 548

K-Alfa-1

NM_006082 S8708/K-Alph.p2 TATCCATTCCTTTTGGCCCTGCAG 549

16-07-2014 E12195318

KDR

NM_002253 S1343/KDR.f6 GAGGACGAAGGCCTCTACAC 550

KDR

NM_002253 S1344/KDR.r6 AAAAATGCCTCCACTTTTGC 551

KDR

NM_002253 S4903/KDR.p6 CAGGCATGCAGTGTTCTTGGCTGT 552

Ki-67

NM_002417 S0436/Ki-67.f2 CGGACTTTGGGTGCGACTT 553

Ki-67

NM_002417 S0437/Ki-67.r2 TTACAACTCTTCCACTGGGACGAT 554

Ki-67

NM_002417 S4741/Ki-67.p2 CCACTTGTCGAACCACCGCTCGT 555

KIF11

NM_004523 T2409/KIF11.f2 TGGAGGTTGTAAGCCAATGT 556

KIF11

NM_004523 T2410/KIF11.r2 TGCCTTACGTCCATCTGATT 557

KIF11

NM_004523 T2411/KIF11.p2 imagen65 558

KIF22

NM_007317 S8505/KIF22.f1 CTAAGGCACTTGCTGGAAGG 559

KIF22

NM_007317 S8506/KIF22.r1 TCTTCCCAGCTCCTGTGG 560

KIF22

NM_007317 S8507/KIF22.p1 TCCATAGGCAAGCACACTGGCATT 561

KIF2C

NM_006845 S7262/KIF2C.f1 AATTCCTGCTCCAAAAGAAAGTCTT 562

KIF2C

NM_006845 S7263/KIF2C.r1 CGTGATGCGAAGCTCTGAGA 563

KIF2C

NM_006845 S7264/KIFC.p1 AAGCCGCTCCACTCGCATGTCC 564

KIFC1

NM_002263 S8517/KIFC1.f1 CCACAGGGTTGAAGAACCAG 565

KIFC1

NM_002263 S8519/KIFC1.r1 CACCTGATGTGCCAGACTTC 566

KIFC1

NM_002263 S8520/KIFC1.p1 AGCCAGTTCCTGCTGTTCCTGTCC 567

KLK10

NM_002776 S2624/KLK10.f3 GCCCAGAGGCTCCATCGT 568

KLK10

NM_002776 S2625/KLK10.r3 CAGAGGTTTGAACAGTGCAGACA 569

KLK10

NM_002776 S4978/KLK10.p3 CCTCTTCCTCCCCAGTCGGCTGA 570

KNS2

NM_005552 T2030/KNS2.f1 CAAACAGAGGGTGGCAGAAG 571

KNS2

NM_005552 T2031/KNS2.r1 GAGGCTCTCACGGCTCCT 572

KNS2

NM_005552 T2032/KNS2.p1 CGCTTCTCCATGTTCTCAGGGTCA 573

KNTC1

NM_014708 T2126/KNTC1.f1 AGCCGAGGCTTTGTTGAA 574

KNTC1

NM_014708 T2127/KNTC1.r1 TGGGCTATGAGCACAGCTT 575

KNTC1

NM_014708 T2128/KNTC1.p1 TTCATATCCAGTACCGGCGATCGG 576

KNTC2

NM_006101 S7296/KNTC2.f1 ATGTGCCAGTGAGCTTGAGT 577

KNTC2

NM_006101 S7297/KNTC2.r1 TGAGCCCCTGGTTAACAGTA 578

KNTC2

NM_006101 S7298/KNTC2.p1 CCTTGGAGAAACACAAGCACCTGC 579

KRT14

NM_000526 S1853/KRT14.f1 GGCCTGCTGAGATCAAAGAC 580

KRT14

NM_000526 S1854/KRT14.r1 GTCCACTGTGGCTGTGAGAA 581

KRT14

NM_000526 S5037/KRT14.p1 imagen66 582

KRT17

NM_000422 S0172/KRT17.f2 CGAGGATTGGTTCTTCAGCAA 583

KRT17

NM_000422 S0173/KRT17.p2 CACCTCGCGGTTCAGTTCCTCTGT 584

KRT17

NM_000422 S0174/KRT17.r2 ACTCTGCACCAGCTCACTGTTG 585

KRT19

NM_002276 S1515/KRT19.f3 TGAGCGGCAGAATCAGGAGTA 586

KRT19

NM_002276 S1516/KRT19.r3 TGCGGTAGGTGGCAATCTC 587

KRT19

NM_002276 S4866/KRT19.p3 CTCATGGACATCAAGTCGCGGCTG 588

KRT5

NM_000424 S0175/KRT5.f3 TCAGTGGAGAAGGAGTTGGA 589

16-07-2014 E12195318

KRT5

NM_000424 S0177/KRT5.r3 TGCCATATCCAGAGGAAACA 590

KRT5

NM_000424 S5015/KRT5.p3 imagen67 591

L1CAM

NM_000425 T1341/L1CAM.f1 CTTGCTGGCCAATGCCTA 592

L1CAM

NM_000425 T1342/L1CAM.r1 TGATTGTCCGCAGTCAGG 593

L1CAM

NM_000425 T1343/L1CAM.p1 ATCTACGTTGTCCAGCTGCCAGCC 594

LAMC2

NM_005562 S2826/LAMC2.f2 ACTCAAGCGGAAATTGAAGCA 595

LAMC2

NM_005562 S2827/LAMC2.r2 ACTCCCTGAAGCCGAGACACT 596

LAMC2

NM_005562 S4969/LAMC2.p2 imagen68 597

LAPTM4B

NM_018407 T2063/LAPTM4.f1 AGCGATGAAGATGGTCGC 598

LAPTM4B

NM_018407 T2064/LAPTM4.r1 GACATGGCAGCACAAGCA 599

LAPTM4B

NM_018407 T2065/LAPTM4.p1 CTGGACGCGGTTCTACTCCAACAG 600

LIMK1

NM_016735 T0759/LIMK1.f1 GCTTCAGGTGTTGTGACTGC 601

LIMK1

NM_016735 T0760/LIMK1.r1 AAGAGCTGCCCATCCTTCTC 602

LIMK1

NM_016735 T0761/LIMK1.p1 TGCCTCCCTGTCGCACCAGTACTA 603

LIMK2

NM_005569 T2033/LIMK2.f1 CTTTGGGCCAGGAGGAAT 604

LIMK2

NM_005569 T2034/LIMK2.r1 CTCCCACAATCCACTGCC 605

LIMK2

NM_005569 T2035/LIMK2.p1 ACTCGAATCCACCCAGGAACTCCC 606

MAD1L1

NM_003550 S7299/MAD1L1.f1 AGAAGCTGTCCCTGCAAGAG 607

MAD1L1

NM_003550 S7300/MAD1L1.r1 AGCCGTACCAGCTCAGACTT 608

MAD1L1

NM_003550 S7301/MAD1L1.p1 CATGTTCTTCACAATCGCTGCATCC 609

MAD2L1

NM_002358 S7302/MAD2L1.f1 CCGGGAGCAGGGAATCAC 610

MAD2L1

NM_002358 S7303/MAD2L1.r1 ATGCTGTTGATGCCGAATGA 611

MAD2L1

NM_002358 S7304/MAD2L1.p1 CGGCCACGATTTCGGCGCT 612

MAD2L1BP

NM_014628 T2123/MAD2L1.f1 CTGTCATGTGGCAGACCTTC 613

MAD2L1BP

NM_014628 T2124/MAD2L1.r1 TAAATGTCACTGGTGCCTGG 614

MAD2L1BP

NM_014628 T2125/MAD2L1.p1 CGAACCACGGCTTGGGAAGACTAC 615

MAD2L2

NM_006341 T1125/MAD2L2.f1 GCCCAGTGGAGAAATTCGT 616

MAD2L2

NM_006341 T1126/MAD2L2.r1 GCGAGTCTGAGCTGATGGA 617

MAD2L2

NM_006341 T1127/MAD2L2.p1 TTTGAGATCACCCAGCCTCCACTG 618

MAGE2

NM_005361 S5623/MAGE2.f1 CCTCAGAAATTGCCAGGACT 619

MAGE2

NM_005361 S5625/MAGE2.p1 TTCCCGTGATCTTCAGCAAAGCCT 620

MAGE2

NM_005361 S5626/MAGE2.r1 CCAAAGACCAGCTGCAAGTA 621

MAGE6

NM_005363 S5639/MAGE6.f3 AGGACTCCAGCAACCAAGAA 622

MAGE6

NM_005363 S5640/MAGE6.r3 GAGTGCTGCTTGGAACTCAG 623

MAGE6

NM_005363 S5641/MAGE6.p3 CAAGCACCTTCCCTGACCTGGAGT 624

MAP2

NM_031846 S8493/MAP2.f1 CGGACCACCAGGTCAGAG 625

MAP2

NM_031846 S8494/MAP2.r1 CAGGGGTAGTGGGTGTTGAG 626

MAP2

NM_031846 S8495/MAP2.p1 CCACTCTTCCCTGCTCTGCGAATT 627

MAP2K3

NM_002756 T2090/MAP2K3.f1 GCCCTCCAATGTCCTTATCA 628

MAP2K3

NM_002756 T2091/MAP2K3.r1 GTAGCCACTGATGCCAAAGTC 629

16-07-2014 E12195318

MAP2K3

NM_002756 T2092/MAP2K3.p1 CACATCTTCACATGGCCCTCCTTG 630

MAP4

NM_002375 S5724/MAP4.f1 GCCGGTCAGGCACACAAG 631

MAP4

NM_002375 S5725/MAP4.r1 GCAGCATACACACAACAAAATGG 632

MAP4

NM_002375 S5726/MAP4.p1 ACCAACCAGTCCACGCTCCAAGGG 633

MAP6

NM_033063 T2341/MAP6.f2 CCCTCAACCGGCAAATCC 634

MAP6

NM_033063 T2342/MAP6.r2 CGTCCATGCCCTGAATTCA 635

MAP6

NM_033063 T2343/MAP6.p2 TGGCGAGTGCAGTGAGCAGCTCC 636

MAPK14

NM_139012 S5557/MAPK14.f2 TGAGTGGAAAAGCCTGACCTATG 637

MAPK14

NM_139012 S5558/MAPK14.r2 GGACTCCATCTCTTCTTGGTCAA 638

MAPK14

NM_139012 S5559/MAPK14.p2 TGAAGTCATCAGCTTTGTGCCACC ACC 639

MAPK8

NM_002750 T2087/MAPK8.f1 CAACACCCGTACATCAATGTCT 640

MAPK8

NM_002750 T2088/MAPK8.r1 TCATCTAACTGCTTGTCAGGGA 641

MAPK8

NM_002750 T2089/MAPK8.p1 CTGAAGCAGAAGCTCCACCACCAA 642

MAPRE1

NM_012325 T2180/MAPRE1.f1 GACCTTGGAACCTTTGGAAC 643

MAPRE1

NM_012325 T2181/MAPRE1.r1 CCTAGGCCTATGAGGGTTCA 644

MAPRE1

NM_012325 T2182/MAPRE1.p1 imagen69 645

MAPT

NM_016835 S8502/MAPT.f1 CACAAGCTGACCTTCCGC 646

MAPT

NM_016835 S8503/MAPT.r1 ACTTGTACACGATCTCCGCC 647

MAPT

NM_016835 S8504/MAPT.p1 AGAACGCCAAAGCCAAGACAGACC 648

Maspina

NM_002639 S0836/Maspin.f2 CAGATGGCCACTTTGAGAACATT 649

Maspina

NM_002639 S0837/Maspin.r2 GGCAGCATTAACCACAAGGATT 650

Maspina

NM_002639 S4835/Maspin.p2 imagen70 651

MCL1

NM_021960 S5545/MCL1.f1 CTTCGGAAACTGGACATCAA 652

MCL1

NM_021960 S5546/MCL1.r1 GTCGCTGAAAACATGGATCA 653

MCL1

NM_021960 S5547/MCL1.p1 imagen71 654

MCM2

NM_004526 S1602/MCM2.f2 GACTTTTGCCCGCTACCTTTC 655

MCM2

NM_004526 S1603/MCM2.r2 imagen72 656

MCM2

NM_004526 S4900/MCM2.p2 ACAGCTCATTGTTGTCACGCCGGA 657

MCM6

NM_005915 S1704/MCM6.f3 TGATGGTCCTATGTGTCACATTCA 658

MCM6

NM_005915 S1705/MCM6.r3 TGGGACAGGAAACACACCAA 659

MCM6

NM_005915 S4919/MCM6.p3 imagen73 660

MCP1

NM_002982 S1955/MCP1.f1 CGCTCAGCCAGATGCAATC 661

MCP1

NM_002982 S1956/MCP1.r1 imagen74 662

MCP1

NM_002982 S5052/MCP1.p1 TGCCCCAGTCACCTGCTGTTA 663

MGMT

NM_002412 S1922/MGMT.f1 GTGAAATGAAACGCACCACA 664

MGMT

NM_002412 S1923/MGMT.r1 GACCCTGCTCACAACCAGAC 665

MGMT

NM_002412 S5045/MGMT.p1 CAGCCCTTTGGGGAAGCTGG 666

MMP12

NM_002426 S4381/MMP12.f2 CCAACGCTTGCCAAATCCT 667

16-07-2014 E12195318

MMP12

NM_002426 S4382/MMP12.r2 ACGGTAGTGACAGCATCAAAACTC 668

MMP12

NM_002426 S4383/MMP12.p2 AACCAGCTCTCTGTGACCCCAATT 669

MMP2

NM_004530 S1874/MMP2.f2 CCATGATGGAGAGGCAGACA 670

MMP2

NM_004530 S1875/MMP2.r2 GGAGTCCGTCCTTACCGTCAA 671

MMP2

NM_004530 S5039/MMP2.p2 CTGGGAGCATGGCGATGGATACCC 672

MMP9

NM_004994 S0656/MMP9.f1 GAGAACCAATCTCACCGACA 673

MMP9

NM_004994 S0657/MMP9.r1 CACCCGAGTGTAACCATAGC 674

MMP9

NM_004994 S4760/MMP9.p1 ACAGGTATTCCTCTGCCAGCTGCC 675

MRE11 A

NM_005590 T2039/MRE11A.f1 GCCATGCTGGCTCAGTCT 676

MRE11 A

NM_005590 T2040/MRE11A.r1 CACCCAGACCCACCTAACTG 677

MRE11 A

NM_005590 T2041/MRE11A.p1 CACTAGCTGATGTGGCCCACAGCT 678

MRP1

NM_004996 S0181/MRP1.f1 TCATGGTGCCCGTCAATG 679

MRP1

NM_004996 S0183/MRP1.r1 CGATTGTCTTTGCTCTTCATGTG 680

MRP1

NM_004996 S5019/MRP1.p1 imagen75 681

MRP2

NM_000392 S0184/MRP2.f3 AGGGGATGACTTGGACACAT 682

MRP2

NM_000392 S0186/MRP2.r3 AAAACTGCATGGCTTTGTCA 683

MRP2

NM_000392 S5021/MRP2.p3 CTGCCATTCGACATGACTGCAATTT 684

MRP3

NM_003786 S0187/MRP3.f1 TCATCCTGGCGATCTACTTCCT 685

MRP3

NM_003786 S0189/MRP3.r1 CCGTTGAGTGGAATCAGCAA 686

MRP3

NM_003786 S5023/MRP3.p1 imagen76 687

MSH3

NM_002439 S5940/MSH3.f2 TGATTACCATCATGGCTCAGA 688

MSH3

NM_002439 S5941/MSH3.r2 CTTGTGAAAATGCCATCCAC 689

MSH3

NM_002439 S5942/MSH3.p2 TCCCAATTGTCGCTTCTTCTGCAG 690

MUC1

NM_002456 S0782/MUC1.f2 GGCCAGGATCTGTGGTGGTA 691

MUC1

NM_002456 S0783/MUC1.r2 CTCCACGTCGTGGACATTGA 692

MUC1

NM_002456 S4807/MUC1.p2 CTCTGGCCTTCCGAGAAGGTACC 693

MX1

NM_002462 S7611/MX1.f1 GAAGGAATGGGAATCAGTCATGA 694

MX1

NM_002462 S7612/MX1.r1 imagen77 695

MX1

NM_002462 S7613/MX1.p1 TCACCCTGGAGATCAGCTCCCGA 696

MYBL2

NM_002466 S3270/MYBL2.f1 GCCGAGATCGCCAAGATG 697

MYBL2

NM_002466 S3271/MYBL2.r1 imagen78 698

MYBL2

NM_002466 S4742/MYBL2.p1 CAGCATTGTCTGTCCTCCCTGGCA 699

MYH11

NM_002474 S4555/MYH11.f1 imagen79 700

MYH11

NM_002474 S4556/MYH11.r1 CCGAGTAGATGGGCAGGTGTT 701

MYH11

NM_002474 S4557/MYH11.p1 imagen80 702

NEK2

NM_002497 S4327/NEK2.f1 GTGAGGCAGCGCGACTCT 703

NEK2

NM_002497 S4328/NEK2.r1 TGCCAATGGTGTACAACACTTCA 704

NEK2

NM_002497 S4329/NEK2.p1 TGCCTTCCCGGGCTGAGGACT 705

16-07-2014 E12195318

NFKBp50

NM_003998 S9661/NFKBp5.f3 CAGACCAAGGAGATGGACCT 706

NFKBp50

NM_003998 S9662/NFKBp5.r3 AGCTGCCAGTGCTATCCG 707

NFKBp50

NM_003998 S9663/NFKBp5.p3 AAGCTGTAAACATGAGCCGCACCA 708

NFKBp65

NM_021975 S0196/NFKBp6.f3 CTGCCGGGATGGCTTCTAT 709

NFKBp65

NM_021975 S0198/NFKBp6.r3 CCAGGTTCTGGAAACTGTGGAT 710

NFKBp65

NM_021975 S5030/NFKBp6.p3 CTGAGCTCTGCCCGGACCGCT 711

NME6

NM_005793 T2129/NME6.f1 CACTGACACCCGCAACAC 712

NME6

NM_005793 T2130/NME6.r1 GGCTGCAATCTCTCTGCTG 713

NME6

NM_005793 T2131/NME6.p1 AACCACAGAGTCCGAACCATGGGT 714

NPC2

NM_006432 T2141/NPC2.f1 CTGCTTCTTTCCCGAGCTT 715

NPC2

NM_006432 T2142/NPC2.r1 AGCAGGAATGTAGCTGCCA 716

NPC2

NM_006432 T2143/NPC2.p1 ACTTCGTTATCCGCGATGCGTTTC 717

NPD009 (ABAT oficial)

NM_020686 S4474/NPD009.f3 GGCTGTGGCTGAGGCTGTAG 718

NPD009 (ABAT oficial)

NM_020686 S4475/NPD009.r3 GGAGCATTCGAGGTCAAATCA 719

NPD009 (ABAT oficial)

NM_020686 S4476/NPD009.p3 imagen81 720

NTSR2

NM_012344 T2332/NTSR2.f2 CGGACCTGAATGTAATGCAA 721

NTSR2

NM_012344 T2333/NTSR2.r2 CTTTGCCAGGTGACTAAGCA 722

NTSR2

NM_012344 T2334/NTSR2.p2 imagen82 723

NUSAP1

NM_016359 S7106/NUSAP1.f1 CAAAGGAAGAGCAACGGAAG 724

NUSAP1

NM_016359 S7107/NUSAP1.r1 ATTCCCAAAACCTTTGCTT 725

NUSAP1

NM_016359 S7108/NUSAP1.p1 TTCTCCTTTCGTTCTTGCTCGCGT 726

p21

NM_000389 S0202/p21.f3 TGGAGACTCTCAGGGTCGAAA 727

p21

NM_000389 S0204/p21.r3 GGCGTTTGGAGTGGTAGAAATC 728

p21

NM_000389 S5047/p21.p3 CGGCGGCAGACCAGCATGAC 729

p27

NM_004064 S0205/p27.f3 CGGTGGACCACGAAGAGTTAA 730

p27

NM_004064 S0207/p27.r3 GGCTCGCCTCTTCCATGTC 731

p27

NM_004064 S4750/p27.p3 CCGGGACTTGGAGAAGCACTGCA 732

PCTK1

NM_006201 T2075/PCTK1.f1 TCACTACCAGCTGACATCCG 733

PCTK1

NM_006201 T2076/PCTK1.r1 AGATGGGGCTATTGAGGGTC 734

PCTK1

NM_006201 T2077/PCTK1.p1 CTTCTCCAGGTAGCCCTCAGGCAG 735

PDGFRb

NM_002609 S1346/PDGFRb.f3 CCAGCTCTCCTTCCAGCTAC 736

PDGFRb

NM_002609 S1347/PDGFRb.r3 GGGTGGCTCTCACTTAGCTC 737

PDGFRb

NM_002609 S4931/PDGFRb.p3 ATCAATGTCCCTGTCCGAGTGCTG 738

PFDN5

NM_145897 T2078/PFDN5.f1 GAGAAGCACGCCATGAAAC 739

PFDN5

NM_145897 T2079/PFDN5.r1 GGCTGTGAGCTGCTGAATCT 740

PFDN5

NM_145897 T2080/PFDN5.p1 TGACTCATCATTTCCATGACGGCC 741

PGK1

NM_000291 S0232/PGK1.f1 AGAGCCAGTTGCTGTAGAACTCAA 742

PGK1

NM_000291 S0234/PGK1.r1 CTGGGCCTACACAGTCCTTCA 743

16-07-2014 E12195318

PGK1

NM_000291 S5022/PGK1.p1 imagen83 744

PHB

NM_002634 T2171/PHB.f1 GACATTGTGGTAGGGGAAGG 745

PHB

NM_002634 T2172/PHB.r1 CGGCAGTCAAAGATAATTGG 746

PHB

NM_002634 T2173/PHB.p1 imagen84 747

PI3KC2A

NM_002645 S2020/PI3KC2.r1 CACACTAGCATTTTCTCCGCATA 748

PI3KC2A

NM_002645 S2021/PI3KC2.f1 ATACCAATCACCGCACAAACC 749

PI3KC2A

NM_002645 S5062/PI3KC2.p1 imagen85 750

PIM1

NM_002648 S7858/PIM1.f3 CTGCTCAAGGACACCGTCTA 751

PIM1

NM_002648 S7859/PIM1.r3 GGATCCACTCTGGAGGGC 752

PIM1

NM_002648 S7860/PIM1.p3 TACACTCGGGTCCCATCGAAGTCC 753

PIM2

NM_006875 T2144/PIM2.f1 TGGGGACATTCCCTTTGAG 754

PIM2

NM_006875 T2145/PIM2.r1 GACATGGGCTGGGAAGTG 755

PIM2

NM_006875 T2146/PIM2.p1 CAGCTTCCAGAATCTCCTGGTCCC 756

PLAUR

NM_002659 S1976/PLAUR.f3 CCCATGGATGCTCCTCTGAA 757

PLAUR

NM_002659 S1977/PLAUR.r3 CCGGTGGCTACCAGACATTG 758

PLAUR

NM_002659 S5054/PLAUR.p3 CATTGACTGCCGAGGCCCCATG 759

PLD3

NM_012268 S8645/PLD3.f1 CCAAGTTCTGGGTGGTGG 760

PLD3

NM_012268 S8646/PLD3.r1 GTGAACGCCAGTCCATGTT 761

PLD3

NM_012268 S8647/PLD3.p1 CCAGACCCACTTCTACCTGGGCAG 762

PLK

NM_005030 S3099/PLK.f3 imagen86 763

PLK

NM_005030 S3100/PLK.r3 TGTCTGAAGCATCTTCTGGATGA 764

PLK

NM_005030 S4825/PLK.p3 AACCCCGTGGCCGCCTCC 765

PMS1

NM_000534 S5894/PMS1,f2. CTTACGGTTTTCGTGGAGAAG 766

PMS1

NM_000534 S5895/PMS1.r2 AGCAGCCGTTCTTGTTGTAA 767

PMS1

NM_000534 S5896/PMS1.p2 imagen87 768

PMS2

NM_000535 S5878/PMS2.f3 GATGTGGACTGCCATTCAAA 769

PMS2

NM_000535 S5879/PMS2.r3 TGCGAGATTAGTTGGCTGAG 770

PMS2

NM_000535 S5880/PMS2.p3 imagen88 771

PP591

NM_025207 S8657/PP591.f1 CCACATACCGTCCAGCCTA 772

PP591

NM_025207 S8658/PP591.r1 GAGGTCATGTGCGGGAGT 773

PP591

NM_025207 S8659/PP591.p1 CCGCTCCTCTTCTTCGTTCTCCAG 774

PPP2CA

NM_002715 T0732/PPP2CA.f1 GCAATCATGGAACTTGACGA 775

PPP2CA

NM_002715 T0733/PPP2CA.r1 ATGTGGCTCGCCTCTACG 776

PPP2CA

NM_002715 T0734/PPP2CA.p1 TTTCTTGCAGTTTGACCCAGCACC 777

PR

NM_000926 S1336/PR.f6 GCATCAGGCTGTCATTATGG 778

PR

NM_000926 S1337/PR.r6 AGTAGTTGTGCTGCCCTTCC 779

PR

NM_000926 S4743/PR.p6 imagen89 780

16-07-2014 E12195318

PRDX1

NM_002574 T1241/PRDX1.f1 AGGACTGGGACCCATGAAC 781

PRDX1

NM_002574 T1242/PRDX1.r1 CCCATAATCCTGAGCAATGG 782

PRDX1

NM_002574 T1243/PRDX1.p1 TCCTTTGGTATCAGACCCGAAGCG 783

PRDX2

NM_005809 S8761/PRDX2.f1 GGTGTCCTTCGCCAGATCAC 784

PRDX2

NM_005809 S8762/PRDX2.r1 CAGCCGCAGAGCCTCATC 785

PRDX2

NM_005809 S8763/PRDX2.p1 imagen90 786

PRKCA

NM_002737 S7369/PRKCA.f1 CAAGCAATGCGTCATCAATGT 787

PRKCA

NM_002737 S7370/PRKCA.r1 GTAAATCCGCCCCCTCTTCT 788

PRKCA

NM_002737 S7371/PRKCA.p1 imagen91 789

PRKCD

NM_006254 S1738/PRKCD.f2 CTGACACTTGCCGCAGAGAA 790

PRKCD

NM_006254 S1739/PRKCD.r2 AGGTGGTCCTTGGTCTGGAA 791

PRKCD

NM_006254 S4923/PRKCD.p2 imagen92 792

PRKCG

NM_002739 T2081/PRKCG.f1 GGGTTCTAGACGCCCCTC 793

PRKCG

NM_002739 T2082/PRKCG.r1 GGACGGCTGTAGAGGCTGTAT 794

PRKCG

NM_002739 T2083/PRKCG.p1 CAAGCGTTCCTGGCCTTCTGAACT 795

PRKCH

NM_006255 T2084/PRKCH.f1 CTCCACCTATGAGCGTCTGTC 796

PRKCH

NM_006255 T2085/PRKCH.r1 CACACTTTCCCTCCTTTTGG 797

PRKCH

NM_006255 T2086/PRKCH.p1 TCCTGTTAACATCCCAAGCCCACA 798

pS2

NM_003225 S0241/pS2.f2 GCCCTCCCAGTGTGCAAAT 799

pS2

NM_003225 S0243/pS2.r2 imagen93 800

pS2

NM_003225 S5026/pS2.p2 TGCTGTTTCGACGACACCGTTCG 801

PTEN

NM_000314 S0244/PTEN.f2 imagen94 802

PTEN

NM_000314 S0246/PTEN.r2 TGCACATATCATTACACCAGTTCGT 803

PTEN

NM_000314 S5027/PTEN.p2 imagen95 804

PTPD1

NM_007039 S3069/PTPD1.f2 CGCTTGCCTAACTCATACTTTCC 805

PTPD1

NM_07039 S3070/PTPD1.r2 CCATTCAGACTGCGCCACTT 806

PTPD1

NM_007039 S4822/PTPD1.p2 TCCACGCAGCGTGGCACTG 807

PTTG1

NM_004219 S4525/PTTG1.f2 imagen96 808

PTTG1

NM_004219 S4526/PTTG1.r2 GCTTCAGCCCATCCTTAGCA 809

PTTG1

NM_004219 S4527/PTTG1.p2 CACACGGGTGCCTGGTTCTCCA 810

RAB27B

NM_04163 S4336/RAB27B.f1 GGGACACTGCGGGACAAG 811

RAB27B

NM_004163 S4337/RAB27B.r1 GCCCATGGCGTCTCTGAA 812

RAB27B

NM_004163 S4338/RAB27B.p1 imagen97 813

RAB31

NM_006868 S9306/RAB31.f1 CTGAAGGACCCTACGCTCG 814

RAB31

NM_006868 S9307/RAB31.r1 ATGCAAAGCCAGTGTGCTC 815

RAB31

NM_006868 S9308/RAB31.p1 CTTCTCAAAGTGAGGTGCCAGGCC 816

RAB6C

NM_032144 S5535/RAB6C.f1 GCGACAGCTCCTCTAGTTCCA 817

16-07-2014 E12195318

RAB6C

NM_032144 S5537/RAB6C.p1 TTCCCGAAGTCTCCGCCCG 818

RAB6C

NM_032144 S5538/RAB6C.r1 GGAACACCAGCTTGAATTTCCT 819

RAD1

NM_002853 T2174/RAD1.f1 GAGGAGTGGTGACAGTCTGC 820

RAD1

NM_002853 T2175/RAD1.r1 GCTGCAGAAATCAAAGTCCA 821

RAD1

NM_002853 T2176/RAD1.p1 imagen98 822

RAD54L

NM_003579 S4369/RAD54L.f1 AGCTAGCCTCAGTGACACACATG 823

RAD54L

NM_003579 S4370/RAD54L.r1 CCGGATCTGACGGCTGTT 824

RAD54L

NM_003579 S4371/RAD54L.p1 ACACAACGTCGGCAGTGCAACCTG 825

RAF1

NM_002880 S5933/RAF1.f3 CGTCGTATGCGAGAGTCTGT 826

RAF1

NM_002880 S5934/RAF1.r3 TGAAGGCGTGAGGTGTAGAA 827

RAF1

NM_002880 S5935/RAF1.p3 imagen99 828

RALBP1

NM_006788 S5853/RALBP1.f1 imagen100 829

RALBP1

NM_006788 S5854/RALBP1.r1 TTCGATATTGCCAGCAGCTATAAA 830

RALBP1

NM_006788 S5855/RALBP1.p1 imagen101 831

RAP1GDS1

NM_021159 S5306/RAP1GD.f2 TGTGGATGCTGGATTGATTT 832

RAP1GDS1

NM_021159 S5307/RAP1GD.r2 AAGCAGCACTTCCTGGTCTT 833

RAP1GDS1

NM_021159 S5308/RAP1GD.p2 imagen102 834

RASSF1

M_007182 S2393/RASSF1.f3 AGTGGGAGACACCTGACCTT 835

RASSF1

NM_007182 S2394/RASSF1.r3 TGATCTGGGCATTGTACTCC 836

RASSF1

NM_007182 S4909/RASSF1.p3 imagen103 837

RB1

NM_000321 S2700/RB1.f1 CGAAGCCCTTACAAGTTTCC 838

RB1

NM_000321 S2701/RB1.r1 GGACTCTTCAGGGGTGAAAT 839

RB1

NM_000321 S4765/RB1.p1 CCCTTACGGATTCCTGGAGGGAAC 840

RBM17

NM_032905 T2186/RBM17.f1 CCCAGTGTACGAGGAACAAG 841

RBM17

NM_032905 T2187/RBM17.r1 TTAGCGAGGAAGGAGTTGCT 842

RBM17

NM_032905 T2188/RBM17.p1 ACAGACCGAGATCTCCAACCGGAC 843

RCC1

NM_001269 S8854/RCC1.f1 GGGCTGGGTGAGAATGTG 844

RCC1

NM_001269 S8855/RCC1.r1 CACAACATCCTCCGGAATG 845

RCC1

NM_001269 S8856/RCC1.p1 ATACCAGGGCCGGCTTCTTCCTCT 846

REG1A

NM_002909 T2093/REG1A.f1 CCTACAAGTCCTGGGGCA 847

REG1A

NM_002909 T2094/REG1A.r1 TGAGGTCAGGCTCACACAGT 848

REG1A

NM_002909 T2095/REG1A.p1 TGGAGCCCCAAGCAGTGTTAATCC 849

RELB

NM_006509 T2096/RELB.f1 GCGAGGAGCTCTACTTGCTC 850

RELB

NM_006509 T2097/RELB.r1 GCCCTGCTGAACACCACT 851

RELB

NM_006509 T2098/RELB.p1 TGTCCTCTTTCTGCACCTTGTCGC 852

RhoB

NM_004040 S8284/RhoB.f1 AAGCATGAACAGGACTTGACC 853

RhoB

NM_004040 S8285/RhoB.r1 CCTCCCCAAGTCAGTTGC 854

RhoB

NM_004040 S8286/RhoB.p1 CTTTCCAACCCCTGGGGAAGACAT 855

16-07-2014 E12195318

rhoC

NM_175744 S2162/rhoC.f1 CCCGTTCGGTCTGAGGAA 856

rhoc

NM_175744 S2163/rhoC.r1 GAGCACTCAAGGTAGCCAAAGG 857

rhoc

NM_175744 S5042/rhoC.p1 TCCGGTTCGCCATGTCCCG 858

RIZ1

NM_012231 S1320/RIZ1.f2 CCAGACGAGCGATTAGAAGC 859

RIZ1

NM_012231 S1321/RIZ1.r2 TCCTCCTCTTCCTCCTCCTC 860

RIZ1

NM_012231 S4761/RIZ1.p2 TGTGAGGTGAATGATTTGGGGGA 861

ROCK1

NM_005406 S8305/ROCK1.f1 TGTGCACATAGGAATGAGCTTC 862

ROCK1

NM_005406 S8306/ROCK1.r1 GTTTAGCACGCAATTGCTCA 863

ROCK1

NM_005406 S8307/ROCK1.p1 TCACTCTCTTTGCTGGCCAACTGC 864

RPL37A

NM_000998 T2418/RPL37A.f2 GATCTGGCACTGTGGTTCC 865

RPL37A

NM_000998 T2419/RPL37A.r2 TGACAGCGGAAGTGGTATTG 866

RPL37A

NM_000998 T2420/RPL37A.p2 CACCGCCAGCCACTGTCTTCAT 867

RPLPO

NM_001002 S0256/RPLPO.f2 CCATTCTATCATCAACGGGTACAA 868

RPLPO

NM_001002 S0258/RPLPO.r2 TCAGCAAGTGGGAAGGTGTAATC 869

RPLPO

NM_001002 S4744/RPLPO.p2 imagen104 870

RPN2

NM_002951 T1158/RPN2.f1 CTGTCTTCCTGTTGGCCCT 871

RPN2

NM_002951 T1159/RPN2.r1 GTGAGGTAGTGAGTGGGCGT 872

RPN2

NM_002951 T1160/RPN2.p1 ACAATCATAGCCAGCACCTGGGCT 873

RPS6KB1

NM_003161 S2615/RPS6KB.f3 GCTCATTATGAAAAACATCCCAAAC 874

RPS6KB1

NM_003161 S2616/RPS6KB.r3 imagen105 875

RPS6KB1

NM_003161 S4759/RPS6KB.p3 CACACCAACCAATAATTTCGCATT 876

RXRA

NM_002957 S8463/RXRA.f1 GCTCTGTTGTGTCCTGTTGC 877

RXRA

NM_002957 S8464/RXRA.r1 GTACGGAGAAGCCACTTCACA 878

RXRA

NM_002957 S8465/RXRA.p1 TCAGTCACAGGAAGGCCAGAGCC 879

RXRB

NM_021976 S8490/RXRB.f1 CGAGGAGATGCCTGTGGA 880

RXRB

NM_021976 S8491/RXRB.r1 CAACGCCCTGGTCACTCT 881

RXRB

NM_021976 S8492/RXRB.p1 CTGTTCCACAGCAAGCTCTGCCTC 882

S100A10

NM_002966 S9950/S100A1.f1 ACACCAAAATGCCATCTCAA 883

S100A10

NM_002966 S9951/S100A1.r1 TTTATCCCCAGCGAATTTGT 884

S100A10

NM_002966 S9952/S100A1.p1 CACGCCATGGAAACCATGATGTTT 885

SEC61A

NM_013336 S8648/SEC61 A.f1 CTTCTGAGCCCGTCTCCC 886

SEC61A

NM_013336 S8649/SEC61A.r1 GAGAGCTCCCCTTCCGAG 887

SEC61A

NM_013336 S8650/SEC61A.p1 CGCTTCTGGAGCAGCTTCCTCAAC 888

SEMA3F

NM_004186 S2857/SEMA3F.f3 CGCGAGCCCCTCATTATACA 889

SEMA3F

NM_004186 S2858/SEMA3F.r3 CACTCGCCGTTGACATCCT 890

SEMA3F

NM_004186 S4972/SEMA3F.p3 CTCCCCACAGCGCATCGAGGAA 891

SFN

NM_006142 S9953/SFN.f1 GAGAGAGCCAGTCTGATCCA 892

SFN

NM_006142 S9954/SFN.r1 AGGCTGCCATGTCCTCATA 893

SFN

NM_006142 S9955/SFN.p1 CTGCTCTGCCAGCTTGGCCTTC 894

SGCB

NM_000232 S5752/SGCB.f1 CAGTGGAGACCAGTTGGGTAGTG 895

16-07-2014 E12195318

SGCB

NM_000232 S5753/SGCB.r1 CCTTGAAGAGCGTCCCATCA 896

SGCB

NM_000232 S5754/SGCB.p1 imagen106 897

SGK

NM_005627 S8308/SGK.f1 TCCGCAAGACACCTCCTG 898

SGK

NM_005627 S8309/SGK.r1 TGAAGTCATCCTTGGCCC 899

SGK

NM_005627 S8310/SGK.p1 TGTCCTGTCCTTCTGCAGGAGGC 900

SGKL

NM_170709 T2183/SGKL.f1 TGCATTCGTTGGTTTCTCTT 901

SGKL

NM_170709 T2184/SGKL.r1 TTTCTGAATGGCAAACTGCT 902

SGKL

NM_170709 T2185/SGKL.p1 imagen107 903

SHC1

NM_003029 S6456/SHC1.f1 CCAACACCTTCTTGGCTTCT 904

SHC1

NM_003029 S6457/SHC1.r1 CTGTTATCCCAACCCAAACC 905

SHC1

NM_003029 S6458/SHC1.p1 CCTGTGTTCTTGCTGAGCACCCTC 906

SIR2

NM_012238 S1575/SIR2.f2 AGCTGGGGTGTCTGTTTCAT 907

SIR2

NM_012238 S1576/SIR2.r2 ACAGCAAGGCGAGCATAAAT 908

SIR2

NM_012238 S4885/SIR2.p2 CCTGACTTCAGGTCAAGGGATGG 909

SLC1A3

NM_004172 S8469/SLCIA3.f1 GTGGGGAGCCCATCATCT 910

SLC1A3

NM_004172 S8470/SLCIA3.r1 CCAGTCCACACTGAGTGCAT 911

SLC1A3

NM_004172 S8471/SLCIA3.p1 CCAAGCCATCACAGGCTCTGCATA 912

SLC25A3

NM_213611 T0278/SLC25A.f2 TCTGCCAGTGCTGAATTCTT 913

SLC25A3

NM_213611 T0279/SLC25A.r2 TTCGAACCTTAGCAGCTTCC 914

SLC25A3

NM_213611 T0280/SLC25A.p2 TGCTGACATTGCCCTGGCTCCTAT 915

SLC35B1

NM_005827 S8642/SLC35B.f1 CCCAACTCAGGTCCTTGGTA 916

SLC35B1

NM_005827 S8643/SLC35B.r1 CAAGAGGGTCACCCCAAG 917

SLC35B1

NM_005827 S8644/SLC35B.p1 ATCCTGCAAGCCAATCCCAGTCAT 918

SLC7A11

NM_014331 T2045/SLC7A1.f1 AGATGCATACTTGGAAGCACAG 919

SLC7A11

NM_014331 T2046/SLC7A1.r1 AACCTAGGACCAGGTAACCACA 920

SLC7A11

NM_014331 T2047/SLC7A1.p1 CATATCACACTGGGAGGCAATGCA 921

SLC7A5

NM_003486 S9244/SLC7A5.f2 GCGCAGAGGCCAGTTAAA 922

SLC7A5

NM_003486 S9245/SLC7A5.r2 AGCTGAGCTGTGGGTTGC 923

SLC7A5

NM_003486 S9246/SLC7A5.p2 AGATCACCTCCTCGAACCCACTCC 924

SNAI2

NM_003068 S7824/SNAI2.f1 GGCTGGCCAAACATAAGCA 925

SNAI2

NM_003068 S7825/SNAI2.r1 imagen108 926

SNAI2

NM_003068 S7826/SNA12.p1 imagen109 927

SNCA

NM_007308 T2320/SNCA.f1 AGTGACAAATGTTGGAGGAGC 928

SNCA

NM_007308 T2321/SNCA.r1 CCCTCCACTGTCTTCTGGG 929

SNCA

NM_007308 T2322/SNCA.p1 TACTGCTGTCACACCCGTCACCAC 930

SNCG

NM_003087 T1704/SNCG.f1 ACCCACCATGGATGTCTTC 931

SNCG

NM_003087 T1705/SNCG.r1 CCTGCTTGGTCTTTTCCAC 932

SNCG

NM_003087 T1706/SNCG.p1 AAGAAGGGCTTCTCCATCGCCAAG 933

SOD1

NM_000454 S7683/SOD1.f1 TGAAGAGAGGCATGTTGGAG 934

16-07-2014 E12195318

SOD1

NM_000454 S7684/SOD1.r1 AATAGACACATCGGCCACAC 935

SOD1

NM_000454 S7685/SOD1.p1 TTTGTCAGCAGTCACATTGCCCAA 936

SRI

NM_003130 T2177/SRI.f1 ATACAGCACCAATGGAAAGATCAC 937

SRI

NM_003130 T2178/SRI.r1 TGTCTGTAAGAGCCCTCAGTTTGA 938

SRI

NM_003130 T2179/SRI.pl TTCGACGACTACATCGCCTGCTGC 939

STAT1

NM_007315 S1542/STAT1.f3 GGGCTCAGCTTTCAGAAGTG 940

STAT1

NM_007315 S1543/STAT1.r3 ACATGTTCAGCTGGTCCACA 941

STAT1

NM_007315 S4878/STAT1.p3 TGGCAGTTTTCTTCTGTCACCAAAA 942

STAT3

NM_003150 S1545/STAT3.f1 TCACATGCCACTTTGGTGTT 943

STAT3

NM_003150 S1546/STAT3.r1 CTTGCAGGAAGCGGCTATAC 944

STAT3

NM_003150 S4881/STAT3.p1 TCCTGGGAGAGATTGACCAGCA 945

STK10

NM_005990 T2099/STK10.f1 CAAGAGGGACTCGGACTGC 946

STK10

NM_005990 T2100/STK10.r1 CAGGTCAGTGGAGAGATTGGT 947

STK10

NM_005990 T2101/STK10.p1 CCTCTGCACCTCTGAGAGCATGGA 948

STK11

NM_000455 S9454/STK11.f1 GGACTCGGAGACGCTGTG 949

STK11

NM_000455 S9455/STK11.r1 GGGATCCTTCGCAACTTCTT 950

STK11

NM_000455 S9456/STK11.p1 TTCTTGAGGATCTTGACGGCCCTC 951

STK15

NM_003600 S0794/STK15.f2 CATCTTCCAGGAGGACCACT 952

STK15

NM_003600 S0795/STK15.r2 TCCGACCTTCAATCATTTCA 953

STK15

NM_003600 S4745/STK15.p2 CTCTGTGGCACCCTGGACTACCTG 954

STMN1

NM_005563 S5838/STMN1.f1 AATACCCAACGCACAAATGA 955

STMN1

NM_005563 S5839/STMNI.r1 GGAGACAATGCAAACCACAC 956

STMN1

NM_005563 S5840/STMN1.p1 CACGTTCTCTGCCCCGTTTCTTG 957

STMY3

NM_005940 S2067/STMY3.f3 CCTGGAGGCTGCAACATACC 958

STMY3

NM_005940 S2068/STMY3.r3 TACAATGGCTTTGGAGGATAGCA 959

STMY3

NM_005940 S4746/STMY3.p3 imagen110 960

SURV

NM_001168 S0259/SURV.f2 TGTTTTGATTCCCGGGCTTA 961

SURV

NM_001168 S0261/SURV.r2 CAAAGCTGTCAGCTCTAGCAAAAG 962

SURV

NM_001168 S4747/SURV.p2 imagen111 963

TACC3

NM_006342 S7124/TACC3.f1 CACCCTTGGACTGGAAAACT 964

TACC3

NM_006342 S7125/TACC3.r1 CCTTGATGAGCTGTTGGTTC 965

TACC3

NM_006342 S7126/TACC3.p1 CACACCCGGTCTGGACACAGAAAG 966

TBCA

NM_004607 T2284/TBCA.f1 GATCCTCGCGTGAGACAGA 967

TBCA

NM_004607 T2285/TBCA.r1 CACTTTTTCTTTGACCAACCG 968

TBCA

NM_004607 T2286/TBCA.p1 TTCACCACGCCGGTCTTGATCTT 969

TBCC

NM_003192 T2302/TBCC.f1 CTGTTTTCCTGGAGGACTGC 970

TBCC

NM_003192 T2303/TBCC.r1 ACTGTGTATGCGGAGCTGTT 971

TBCC

NM_003192 T2304/TBCC.p1 CCACTGCCAGCACGCAGTCAC 972

TBCD

NM_005993 T2287/TBCD.f1 CAGCCAGGTGTACGAGACATT 973

TBCD

NM_005993 T2288/TBCD.r1 ACCTCGTCCAGCACATCC 974

16-07-2014 E12195318

TBCD

NM_005993 T2289/TBCD.p1 CTCACCTACAGTGACGTCGTGGGC 975

TBCE

NM_003193 T2290/TBCE.f1 TCCCGAGAGAGGAAAGCAT 976

TBCE

NM_003193 T2291/TBCE.r1 GTCGGGTGCCTGCATTTA 977

TBCE

NM_003193 T2292/TBCE.p1 ATACACAGTCCCTTCGTGGCTCCC 978

TBD

NM_016261 S3347/TBD.f2 CCTGGTTGAAGCCTGTTAATGC 979

TBD

NM_016261 S3348/TBD.r2 imagen112 980

TBD

NM_016261 S4864/TBD.p2 CCGCTGGGTTTTCCACACGTTGA 981

TCP1

NM_030752 T2296/TCP1.f1 CCAGTGTGTGTAACAGGGTCAC 982

TCP1

NM_030752 T2297/TCP1.r1 TATAGCCTTGGGCCACCC 983

TCP1

NM_030752 T2298/TCP1.p1 AGAATTCGACAGCCAGATGCTCCA 984

TFRC

NM_003234 S1352/TFRC.f3 GCCAACTGCTTTCATTTGTG 985

TFRC

NM_003234 S1353/TFRC.r3 ACTCAGGCCCATTTCCTTTA 986

TFRC

NM_003234 S4748/TFRC.p3 imagen113 987

THBS1

NM_003246 S6474/THBS1.f1 CATCCGCAAAGTGACTGAAGAG 988

THBS1

NM_003246 S6475/THBS1.r1 imagen114 989

THBS1

NM_003246 S6476/THBS1.p1 CCAATGAGCTGAGGCGGCCTCC 990

TK1

NM_003258 S0866/TK1.f2 GCCGGGAAGACCGTAATTGT 991

TK1

NM_003258 S0927/TK1.r2 CAGCGGCACCAGGTTCAG 992

TK1

NM_003258 S4798/TK1.p2 imagen115 993

TOP2A

NM_001067 S0271/TOP2A.f4 AATCCAAGGGGGAGAGTGAT 994

TOP2A

NM_001067 S0273/TOP2A.r4 GTACAGATTTTGCCCGAGGA 995

TOP2A

NM_001067 S4777/TOP2A.p4 imagen116 996

TOP3B

NM_003935 T2114/TOP3B.f1 GTGATGCCTTCCCTGTGG 997

TOP3B

NM_003935 T2115/TOP3B.r1 TCAGGTAGTCGGGTGGGTT 998

TOP3B

NM_003935 T2116/TOP3B.p1 TGCTTCTCCAGCATCTTCACCTCG 999

TP

NM_001953 S0277/TP.f3 CTATATGCAGCCAGAGATGTGACA 1000

TP

NM_001953 S0279/TP.r3 CCACGAGTTTCTTACTGAGAATGG 1001

TP

NM_001953 S4779/TP.p3 ACAGCCTGCCACTCATCACAGCC 1002

TP53BP1

NM_005657 S1747/TP53BP.f2 TGCTGTTGCTGAGTCTGTTG 1003

TP53BP1

NM_005657 S1748/TP53BP.r2 CTTGCCTGGCTTCACAGATA 1004

TP53BP1

NM_005657 S4924/TP53BP.p2 CCAGTCCCCAGAAGACCATGTCTG 1005

TPT1

NM_003295 S9098/TPT1.f1 GGTGTCGATATTGTCATGAACC 1006

TPT1

NM_003295 S9099/TPT1.r1 imagen117 1007

TPT1

NM_003295 S9100/TPT1.p1 imagen118 1008

TRAG3

NM_004909 S5881/TRAG3.f1 GACGCTGGTCTGGTGAAGATG 1009

TRAG3

NM_004909 S5882/TRAG3.r1 TGGGTGGTTGTTGGACAATG 1010

TRAG3

NM_004909 S5883/TRAG3.p1 CCAGGAAACCACGAGCCTCCAGC 1011

16-07-2014 E12195318

TRAIL

NM_003810 S2539/TRAIL.f1 CTTCACAGTGCTCCTGCAGTCT 1012

TRAIL

NM_003810 S2540/TRAIL.r1 CATCTGCTTCAGCTCGTTGGT 1013

TRAIL

NM_003810 S4980/TRAIL.p1 imagen119 1014

TS

NM_001071 S0280/TS.f1 GCCTCGGTGTGCCTTTCA 1015

TS

NM_001071 S0282/TS.r1 CGTGATGTGCGCAATCATG 1016

TS

NM_001071 S4780/TS.p1 CATCGCCAGCTACGCCCTGCTC 1017

TSPAN4

NM_003271 T2102/TSPAN4.f1 CTGGTCAGCCTTCAGGGAC 1018

TSPAN4

NM_003271 T2103/TSPAN4.r1 CTTCAGTTCTGGGCTGGC 1019

TSPAN4

NM_003271 T2104/TSPAN4.p1 CTGAGCACCGCCTGGTCTCTTTC 1020

TTK

NM_003318 S7247/TTK.f1 TGCTTGTCAGTTGTCAACACCTT 1021

TTK

NM_003318 S7248/TTK.r1 TGGAGTGGCAAGTATTTGATGCT 1022

TTK

NM_003318 S7249/TTK.p1 TGGCCAACCTGCCTGTTTCCAGC 1023

TUBA1

NM_006000 S8578/TUBA1.f1 TGTCACCCCGACTCAACGT 1024

TUBA1

NM_006000 S8579/TUBA1.r1 ACGTGGACTGAGATGCATTCAC 1025

TUBA1

NM_006000 S8580/TUBA1.p1 AGACGCACCGCCCGGACTCAC 1026

TUBA2

NM_006001 S8581/TUBA2.f1 AGCTCAACATGCGTGAGTGT 1027

TUBA2

NM_006001 S8582/TUBA2.r1 ATTGCCGATCTGGACTCCT 1028

TUBA2

NM_006001 S8583/TUBA2.p1 ATCTCTATCCACGTGGGGCAGGC 1029

TUBA3

NM_006009 S8584/TUBA3.f1 CTCTTACATCGACCGCCTAAGAG 1030

TUBA3

NM_006009 S8585/TUBA3.r1 GCTGATGGCGGAGACGAA 1031

TUBA3

NM_006009 S8586/TUBA3.p1 imagen120 1032

TUBA4

NM_025019 T2415/TUBA4.f3 GAGGAGGGTGAGTTCTCCAA 1033

TUBA4

NM_025019 T2416/TUBA4.r3 ATGCCCACCTCCTTGTAATC 1034

TUBA4

NM_025019 T2417/TUBA4.p3 CCATGAGGATATGACTGCCCTGGA 1035

TUBA6

NM_032704 S8590/TUBA6.f1 GTCCCTTCGCCTCCTTCAC 1036

TUBA6

NM_032704 S8591/TUBA6.r1 imagen121 1037

TUBA6

NM_032704 S8592/TUBA6.p1 imagen122 1038

TUBA8

NM_018943 T2412/TUBA8.f2 CGCCCTACCTATACCAACCT 1039

TUBA8

NM_018943 T2413/TUBA8.r2 CGGAGAGAAGCAGTGATTGA 1040

TUBA8

NM_018943 T2414/TUBA8.p2 imagen123 1041

TUBB

NM_001069 S5820/TUBB.f1 CGAGGACGAGGCTTAAAAAC 1042

TUBB

NM_001069 S5821/TUBB.r1 ACCATGCTTGAGGACAACAG 1043

TUBB

NM_001069 S5822/TUBB.p1 imagen124 1044

TUBB classIII

NM_006086 S8090/TUBB c.f3 CGCCCTCCTGCAGTATTTATG 1045

TUBB classIII

NM_006086 S8091/TUBB c.r3 ACAGAGACAGGAGCAGCTCACA 1046

TUBB classIII

NM_006086 S8092/TUBB c.p3 CCTCGTCCTCCCCACCTAGGCCA 1047

TUBB1

NM_030773 S8093/TUBB1.f1 ACACTGACTGGCATCCTGCTT 1048

TUBB1

NM_030773 S8094/TUBB1.r1 imagen125 1049

16-07-2014 E12195318

TUBB1

NM_030773 S8095/TUBB1.p1 AGCCTCCAGAAGAGCCAGGTGCCT 1050

TUBB2

NM_006088 S8096/TUBB2.f1 GTGGCCTAGAGCCTTCAGTC 1051

TUBB2

NM_006088 S8097/TUBB2.r1 CAGGCTGGGAGTGAATAAAGA 1052

TUBB2

NM_006088 S8098/TUBB2.p1 TTCACACTGCTTCCCTGCTTTCCC 1053

TUBB5

NM_006087 S8102/TUBB5.f1 ACAGGCCCCATGCATCCT 1054

TUBB5

NM_006087 S8103/TUBB5.r1 TGTTTCTCTCCCAGATAAGCTAAGG 1055

TUBB5

NM_006087 S8104/TUBB5.p1 TGCCTCACTCCCCTCAGCCCC 1056

TUBBM

NM_032525 S8105/TUBBM.f1 CCCTATGGCCCTGAATGGT 1057

TUBBM

NM_032525 S8106/TUBBM.r1 imagen126 1058

TUBBM

NM_032525 S8107/TUBBM.p1 TGAGGGGCCGACACCAACACAAT 1059

TUBBOK

NM_178014 S8108/TUBBOK.f1 AGTGGAATCCTTCCCTTTCC 1060

TUBBOK

NM_178014 S8109/TUBBOK.r1 CCCTTGATCCCTTTCTCTGA 1061

TUBBOK

NM_178014 S8110/TUBBOK.p1 CCTCACTCAGCTCCTTTCCCCTGA 1062

TUBBP

NM_178012 S8111/TUBBP.f1 GGAAGGAAAGAAGCATGGTCTACT 1063

TUBBP

NM_178012 S8112/TUBBP.r1 AAAAAGTGACAGGCAACAGTGAAG 1064

TUBBP

NM_178012 S8113/TUBBP.p1 CACCAGAGACCCAGCGCACACCTA 1065

TUBG1

NM_001070 T2299/TUBG1.f1 GATGCCGAGGGAAATCATC 1066

TUBG1

NM_001070 T2300/TUBG1.r1 CCAGAACTCGAACCCAATCT 1067

TUBG1

NM_001070 T2301/TUBG1.p1 ATTGCCGCACTGGCCCAACTGTAG 1068

TWIST1

NM_000474 S7929/TWIST1.f1 GCGCTGCGGAAGATCATC 1069

TWIST1

NM_000474 S7930/TWIST1.r1 GCTTGAGGGTCTGAATCTTGCT 1070

TWIST1

NM_000474 S7931/TWIST1.p1 CCACGCTGCCCTCGGACAAGC 1071

TYRO3

NM_006293 T2105/TYRO3.f1 CAGTGTGGAGGGGATGGA 1072

TYRO3

NM_006293 T2106/TYRO3.r1 CAAGTTCTGGACCACAGCC 1073

TYRO3

NM_006293 T2107/TYRO3.p1 CTTCACCCACTGGATGTCAGGCTC 1074

UFM1

NM_016617 T1284/UFM1.f2 AGTTGTCGTGTGTTCTGGATTCA 1075

UFM1

NM_016617 T1285/UFM1.r2 CGTCAGCGTGATCTTAAAGGAA 1076

UFM1

NM_016617 T1286/UFM1.p2 TCCGGCACCACCATGTCGAAGG 1077

upa

NM_002658 S0283/upa.f3 GTGGATGTGCCCTGAAGGA 1078

upa

NM_002658 S0285/upa.r3 CTGCGGATCCAGGGTAAGAA 1079

upa

NM_002658 S4769/upa.p3 imagen127 1080

V-RAF

NM_001654 S5763/V-RAF.f1 GGTTGTGCTCTACGAGCTTATGAC 1081

V-RAF

NM_001654 S5764/V-RAF.r1 CGGCCCACCATAAAGATAATCT 1082

V-RAF

NM_001654 S5765/V-RAF.p1 TGCCTTACAGCCACATTGGCTGCC 1083

VCAM1

NM_001078 S3505/VCAM1.f1 TGGCTTCAGGAGCTGAATACC 1084

VCAM1

NM_001078 S3506/VCAM1.r1 TGCTGTCGTGATGAGAAAATAGTG 1085

VCAM1

NM_001078 S3507/VCAM1.p1 imagen128 1086

VEGF

NM_003376 S0286/VEGF.f1 CTGCTGTCTTGGGTGCATTG 1087

VEGF

NM_003376 S0288/VEGF.r1 GCAGCCTGGGACCACTTG 1088

16-07-2014 E12195318

VEGF

NM_003376 S4782/VEGF.p1 imagen129 1089

VEGFB

NM_003377 S2724/VEGFB.f1 TGACGATGGCCTGGAGTGT 1090

VEGFB

NM_003377 S2725/VEGFB.r1 GGTACCGGATCATGAGGATCTG 1091

VEGFB

NM_003377 S4960/VEGFB.p1 CTGGGCAGCACCAAGTCCGGA 1092

VEGFC

NM_005429 S2251/VEGFC.f1 CCTCAGCAAGACGTTATTTGAAATT 1093

VEGFC

NM_005429 S2252/VEGFC.r1 AAGTGTGATTGGCAAAACTGATTG 1094

VEGFC

NM_005429 S4758/VEGFC.p1 imagen130 1095

VHL

NM_000551 T1359/VHL.f1 CGGTTGGTGACTTGTCTGC 1096

VHL

NM_000551 T1360/VHL.r1 AAGACTTGTCCCTGCCTCAC 1097

VHL

NM_000551 T1361/VHL.p1 ATGCCTCAGTCTTCCCAAAGCAGG 1098

VIM

NM_003380 S0790/VIM.f3 TGCCCTTAAAGGAACCAATGA 1099

VIM

NM_003380 S0791/VIM.r3 GCTTCAACGGCAAAGTTCTCTT 1100

VIM

NM_003380 S4810/VIM.p3 ATTTCACGCATCTGGCGTTCCA 1101

WAVE3

NM_006646 T2640/WAVE3.f1 CTCTCCAGTGTGGGCACC 1102

WAVE3

NM_006646 T2641/WAVE3.r1 GCGGTGTAGCTCCCAGAGT 1103

WAVE3

NM_006646 T2642/WAVE3.p1 CCAGAACAGATGCGAGCAGTCCAT 1104

Wnt-5a

NM_003392 S6183/Wnt-5a.f1 imagen131 1105

Wnt-5a

NM_003392 S6184/Wnt-5a.r1 TGTCGGAATTGATACTGGCATT 1106

Wnt-5a

NM_003392 S6185/Wnt-5a.p1 TTGATGCCTGTCTTCGCGCCTTCT 1107

XIAP

NM_001167 S0289/XIAP.f1 GCAGTTGGAAGACACAGGAAAGT 1108

XIAP

NM_001167 S0291/XIAP.r1 TGCGTGGCACTATTTTCAAGA 1109

XIAP

NM_001167 S4752/XIAP.p1 imagen132 1110

XIST

M97168 S1844/XIST.f1 CAGGTCAGGCAGAGGAAGTC 1111

XIST

M97168 S1845/XIST.r1 CCTAACAAGCCCCAAATCAA 1112

XIST

M97168 S8271/XIST.p1 imagen133 1113

ZW10

NM_004724 T2117/ZW10.f1 TGGTCAGATGCTGCTGAAGT 1114

ZW10

NM_004724 T2118/ZW10.r1 ATCACAGCATGAAGGGATGG 1115

ZW10

NM_004724 T2119/ZW10.p1 TATCCTTAGGCCGCTGGCATCTTG 1116

ZWILCH

NM_017975 T2057/ZWILCH.f1 GAGGGAGCAGACAGTGGGT 1117

ZWILCH

NM_017975 T2058/ZWILCH.r1 TCAGAGCCCTTGCTAAGTCAC 1118

ZWILCH

NM_017975 T2059/ZWILCH.p1 CCACGATCTCCGTAACCATTTGCA 1119

ZWINT

NM_007057 S8920/ZWINT.f1 TAGAGGCCATCAAAATTGGC 1120

ZWINT

NM_007057 S8921/ZWINT.r1 TCCGTTTCCTCTGGGCTT 1121

ZWINT

NM_007057 S8922/ZWINT.p1 ACCAAGGCCCTGACTCAGATGGAG 1122

Apéndice 2

Nombre del gen

n.º de registro Secuencia de amplicón SEQ ID NO:

16-07-2014 E12195318

ABCA9

NM_080283 imagen134 401

ABCB1

NM_000927 imagen135 402

ABCB5

NM_178559 imagen136 403

ABCC10

NM_033450 imagen137 404

ABCC11

NM_032583 imagen138 405

ABCC5

NM_005688 imagen139 406

ABCD1

NM_000033 imagen140 407

ACTG2

NM_001615 imagen141 408

ACTR2

NM_005722 imagen142 409

ACTR3

NM_005721 imagen143 410

AK055699

NM_194317 imagen144 411

AKT1

NM_005163 imagen145 412

AKT2

NM_001626 imagen146 413

AKT3

NM_005465 imagen147 414

ANXA4

NM_001153 imagen148 415

APC

NM_000038 imagen149 416

APEX-1

NM_001641 imagen150 417

APOC1

NM_001645 imagen151 418

APOD

NM_001647 imagen152 419

APOE

NM_000041 imagen153 420

APRT

NM_000485 imagen154 421

ARHA

NM_001664 imagen155 422

AURKB

NM_004217 imagen156 423

B-actina

NM_001101 imagen157 424

BAD

NM_032989 imagen158 425

16-07-2014 E12195318

BAG1

NM_004323 imagen159 426

Bak

NM_001188 imagen160 427

Bax

NM_004324 imagen161 428

BBC3

NM_014417 imagen162 429

B-Catenina

NM_001904 imagen163 430

Bcl2

NM_000633 imagen164 431

BCL2L11

NM_138621 imagen165 432

BCL2L13

NM_015367 imagen166 433

Bclx

NM_001191 imagen167 434

BCRP

NM_004827 imagen168 435

BID

NM_001196 imagen169 436

BIN1

NM_004305 imagen170 437

BRCA1

NM_007295 imagen171 438

BRCA2

NM_000059 imagen172 439

BUB1

NM_004336 imagen173 440

BUB1B

NM_001211 imagen174 441

BUB3

NM_004725 imagen175 442

C14orf10

NM_017917 imagen176 443

C20_orf1

NM_012112 imagen177 444

CA9

NM_001216 imagen178 445

CALD1

NM_004342 imagen179 446

CAPZA1

NM_006135 imagen180 447

CAV1

NM_001753 imagen181 448

CCNB1

NM_031966 imagen182 449

16-07-2014 E12195318

CCND1

NM_053056 imagen183 450

CCNE2

NM_057749 imagen184 451

CCT3

NM_001008800 imagen185 452

CD14

NM_000591 imagen186 453

CD31

NM_000442 imagen187 454

CD3z

NM_000734 imagen188 455

CD63

NM_001780 imagen189 456

CD68

NM_001251 imagen190 457

CDC2

NM_001786 imagen191 458

CDC20

NM_001255 imagen192 459

CDC25B

NM_021873 imagen193 460

CDCA8

NM_018101 imagen194 461

CDH1

NM_004360 imagen195 462

CDK5

NM_004935 imagen196 463

CDKN1C

NM_000076 imagen197 464

CEGP1

NM_020974 imagen198 465

CENPA

NM_001809 imagen199 466

CENPE

NM_001813 imagen200 467

CENPF

NM_016343 imagen201 468

CGA (CHGA oficial)

NM_001275 imagen202 469

CHFR

NM_018223 imagen203 470

Chk1

NM_001274 imagen204 471

Chk2

NM_007194 imagen205 472

clAP2

NM_001165 imagen206 473

16-07-2014 E12195318

CKAP1

NM_001281 imagen207 474

CLU

NM_001831 imagen208 475

cMet

NM_000245 imagen209 476

cMYC

NM_002467 imagen210 477

CNN

NM_001299 imagen211 478

COL1A1

NM_000088 imagen212 479

COL1A2

NM_000089 imagen213 480

COL6A3

NM_004369 imagen214 481

Cóntigo 51037

M_198477 imagen215 482

COX2

NM_000963 imagen216 483

COX7C

NM_001867 imagen217 484

CRABP1

NM_004378 imagen218 485

CRIP2

NM_001312 imagen219 486

CRYAB

NM_001885 imagen220 487

CSF1

NM_000757 imagen221 488

CSNK1D

NM_001893 imagen222 489

CST7

NM_003650 imagen223 490

CTSD

NM_001909 imagen224 491

CTSL

NM_001912 imagen225 492

CTSL2

NM_001333 imagen226 493

CXCR4

NM_003467 imagen227 494

CYBA

NM_000101 imagen228 495

CYP1B1

NM_000104 imagen229 496

CYP2C8

NM_000770 imagen230 497

16-07-2014 E12195318

CYP3A4

NM_017460 imagen231 498

DDR1

NM_001954 imagen232 499

DIABLO

NM_019887 imagen233 500

DIAPH1

NM_005219 imagen234 501

DICER1

NM_177438 imagen235 502

DKFZp564 D0462;

NM_198569 imagen236 503

DR4

NM_003844 imagen237 504

DR5

NM_003842 imagen238 505

DUSP1

NM_004417 imagen239 506

EEF1D

NM_001960 imagen240 507

EGFR

NM_005228 imagen241 508

EIF4E

NM_001968 imagen242 509

EIF4EL3

NM_004846 imagen243 510

ELP3

NM_018091 imagen244 511

ER2

NM_001437 imagen245 512

ErbB3

NM_001982 imagen246 513

ERBB4

NM_005235 imagen247 514

ERCC1

NM_001983 imagen248 515

ERK1

NM_002746 imagen249 516

ESPL1

MM_012291 imagen250 517

EstR1

NM_000125 imagen251 518

fas

NM_000043 imagen252 519

fasl

NM_000639 imagen253 520

FASN

NM_004104 imagen254 521

16-07-2014 E12195318

FBXO5

NM_012177 imagen255 522

FDFT1

NM_004462 imagen256 523

FGFR1

NM_023109 imagen257 524

FHIT

NM_002012 imagen258 525

FIGF

NM_004469 imagen259 526

FLJ20354 (DEPDC1 oficial)

NM_017779 imagen260 527

FOS

NM_005252 imagen261 528

FOXM1

NM_021953 imagen262 529

FUS

NM_004960 imagen263 530

FYN

NM_002037 imagen264 531

G1P3

NM_002038 imagen265 532

GADD45

NM_001924 imagen266 533

GADD45B

NM_015675 imagen267 534

GAGE1

NM_001468 imagen268 535

GAPDH

NM_002046 imagen269 536

GATA3

NM_002051 imagen270 537

GBP1

NM_002053 imagen271 538

GBP2

NM_004120 imagen272 539

GCLC

NM_001498 imagen273 540

GDF15

NM_004864 imagen274 541

GGPS1

NM_004837 imagen275 542

GLRX

NM_002064 imagen276 543

GNS

NM_002076 imagen277 544

GPR56

NM_005682 imagen278 545

GPX1

NM_000581 imagen279 546

16-07-2014 E12195318

GRB7

NM_005310 imagen280 547

GSK3B

NM_002093 imagen281 548

GSR

NM_000637 imagen282 549

GSTM1

NM_000561 imagen283 550

GSTp

NM_000852 imagen284 551

GUS

NM_000181 imagen285 552

HDAC6

NM_006044 imagen286 553

HER2

NM_004448 imagen287 554

HIF1A

NM_001530 imagen288 555

HNF3A

NM_004496 imagen289 556

HRAS

NM_005343 imagen290 557

HSPA1A

NM_005345 imagen291 558

HSPA1B

NM_005346 imagen292 559

HSPA1L

NM_005527 imagen293 560

HSPA5

NM_005347 imagen294 561

HSPA9B

NM_004134 imagen295 562

HSPB1

NM_001540 imagen296 563

HSPCA

NM_005348 imagen297 564

ID1

NM_002165 imagen298 565

IFITM1

NM_003641 imagen299 566

IGF1 R

NM_000875 imagen300 567

IGFBP2

NM_000597 imagen301 568

IGFBP3

NM_000598 imagen302 569

IGFBP5

NM_000599 imagen303 570

16-07-2014

IL2RA

NM_000417 imagen304 571

IL6

NM_000600 imagen305 572

IL-7

NM_000880 imagen306 573

IL-8

NM_000584 imagen307 574

ILBRB

NM_001557 imagen308 575

ILK

NM_001014794 imagen309 576

ILT-2

NM_006669 imagen310 577

INCENP

NM_020238 imagen311 578

IRAK2

NM_001570 imagen312 579

IRS1

NM_005544 imagen313 580

ITGB1

NM_002211 imagen314 581

K-Alpha-1

NM_006082 imagen315 582

KDR

NM_002253 imagen316 583

Ki-67

NM_002417 imagen317 584

KIF11

NM_004523 imagen318 585

KIF22

NM_007317 imagen319 586

KIF2C

NM_006845 imagen320 587

KIFC1

NM_002263 imagen321 588

KLK10

NM_002776 imagen322 589

KNS2

NM_005552 imagen323 590

KNTC1

NM_014708 imagen324 591

KNTC2

NM_006101 imagen325 592

KRT14

NM_000526 imagen326 593

KRT17

NM_000422 imagen327 594

KRT19

NM_002276 imagen328 595

KRT5

NM_000424 imagen329 596

L1CAM

NM_000425 imagen330 597

LAMC2

NM_005562 imagen331 598

LAPTM4B

NM_018407 imagen332 599

LIMK1

NM_016735 imagen333 600

LIMK2

NM_005569 imagen334 601

MAD1L1

NM_003550 imagen335 602

MAD2L1

NM_002358 imagen336 603

MAD2L1BP

NM_014628 imagen337 604

MAD2L2

NM_006341 imagen338 605

MAGE2

NM_005361 imagen339 606

MAGE6

NM_005363 imagen340 607

MAP2

NM_002374 imagen341 608

MAP2K3

NM_002756 imagen342 609

MAP4

NM_002375 imagen343 610

MAP6

NM_033063 imagen344 611

MAPK14

NM_139012 imagen345 612

MAPK8

NM_002750 imagen346 613

MAPRE1

NM_012325 imagen347 614

MAPT

NM_016835 imagen348 615

Maspin

NM_002639 imagen349 616

MCL1

NM_021960 imagen350 617

MCM2

NM_004526 imagen351 618

MCM6

NM_005915 imagen352 619

MCP1

NM_002982 imagen353 620

MGMT

NM_002412 imagen354 621

MMP12

NM_002426 imagen355 622

MMP2

NM_004530 imagen356 623

MMP9

NM_004994 imagen357 624

MRE11A

NM_005590 imagen358 625

MRP1

NM_004996 imagen359 626

MRP2

NM_000392 imagen360 627

MRP3

NM_003786 imagen361 628

MSH3

NM_002439 imagen362 629

MUC1

NM_002456 imagen363 630

MX1

NM_002462 imagen364 631

MYBL2

NM_002466 imagen365 632

MYH11

NM_002474 imagen366 633

NEK2

NM_002497 imagen367 634

NFKBp50

NM_003998 imagen368 635

NFKBp65

NM_021975 imagen369 636

NME6

NM_005793 imagen370 637

NPC2

NM_006432 imagen371 638

NPD009 (ABAT oficial)

NM_020686 imagen372 639

NTSR2

NM_012344 imagen373 640

NUSAP1

NM_016359 imagen374 641

p21

NM_000389 imagen375 642

p27

NM_004064 imagen376 643

PCTK1

NM_006201 imagen377 644

PDGFRb

NM_002609 imagen378 645

PFDN5

NM_145897 imagen379 646

PGK1

NM_000291 imagen380 647

PHB

NM_002634 imagen381 648

PI3KC2A

NM_002645 imagen382 649

PIM1

NM_002648 imagen383 650

PIM2

NM_006875 imagen384 651

PLAUR

NM_002659 imagen385 652

PLD3

NM_012268 imagen386 653

PLK

NM_005030 imagen387 654

PMS1

NM_000534 imagen388 655

PMS2

NM_000535 imagen389 656

PP591

NM_025207 imagen390 657

PPP2CA

NM_002715 imagen391 658

PR

NM_000926 imagen392 659

PRDX1

NM_002574 imagen393 660

PRDX2

NM_005809 imagen394 661

PRKCA

NM_002737 imagen395 662

PRKCD

NM_006254 imagen396 663

PRKCG

NM_002739 imagen397 664

PRKCH

NM_006255 imagen398 665

pS2

NM_003225 imagen399 666

PTEN

NM_000314 imagen400 667

PTPD1

NM_007039 imagen401 668

PTTG1

NM_004219 imagen402 669

RAB27B

NM_004163 imagen403 670

RAB31

NM_006868 imagen404 671

RAB6C

NM_032144 imagen405 672

RAD1

NM_002853 imagen406 673

RAD54L

NM_003579 imagen407 674

RAF1

NM_002880 imagen408 675

RALBP1

NM_006788 imagen409 676

RAP1GDS1

NM_021159 imagen410 677

RASSF1

NM_007182 imagen411 678

RB1

NM_000321 imagen412 679

RBM17

NM_032905 imagen413 680

RCC1

NM_001269 imagen414 681

REG1A

NM_002909 imagen415 682

RELB

NM_006509 imagen416 683

RhoB

NM_004040 imagen417 684

rhoC

NM_175744 imagen418 685

RIZ1

NM_012231 imagen419 686

ROCK1

NM_005406 imagen420 687

RPL37A

NM_000998 imagen421 688

RPLPO

NM_001002 imagen422 689

RPN2

NM_002951 imagen423 690

RPS6KB1

NM_003161 imagen424 691

RXRA

NM_002957 imagen425 692

RXRB

NM_021976 imagen426 693

S100A10

NM_002966 imagen427 694

SEC61 A

NM_013336 imagen428 695

SEMA3F

NM_004186 imagen429 696

SFN

NM_006142 imagen430 697

SGCB

NM_000232 imagen431 698

SGK

NM_005627 imagen432 699

SGKL

NM_170709 imagen433 700

SHC1

NM_003029 imagen434 701

SIR2

NM_012238 imagen435 702

SLC1A3

NM_004172 imagen436 703

SLC25A3

NM_213611 imagen437 704

SLC35B1

NM_005827 imagen438 705

SLC7A11

NM_014331 imagen439 706

SLC7A5

NM_003486 imagen440 707

SNAI2

NM_003068 imagen441 708

SNCA

NM_007308 imagen442 709

SNCG

NM_003087 imagen443 710

SOD1

NM_000454 imagen444 711

SRC

NM_005417 imagen445 712

SRI

NM_003130 imagen446 713

STAT1

NM_007315 imagen447 714

STAT3

NM_003150 imagen448 715

STK10

NM_005990 imagen449 716

STK11

NM_000455 imagen450 717

STK15

NM_003600 imagen451 718

STMN1

NM_005563 imagen452 719

STMY3

NM_005940 imagen453 720

SURV

NM_001168 imagen454 721

TACC3

NM_006342 imagen455 722

TBCA

NM_004607 imagen456 723

TBCC

NM_003192 imagen457 724

TBCD

NM_005993 imagen458 725

TBCE

NM_003193 imagen459 726

TBD

NM_016261 imagen460 727

TCP1

NM_030752 imagen461 728

TFRC

NM_003234 imagen462 729

THBS1

NM_003246 imagen463 730

TK1

NM_003258 imagen464 731

TOP2A

NM_001067 imagen465 732

TOP3B

NM_003935 imagen466 733

TP

NM_001953 imagen467 734

TP53BP1

NM_005657 imagen468 735

TPT1

NM_003295 imagen469 736

TRAG3

NM_004909 imagen470 737

TRAIL

NM_003810 imagen471 738

TS

NM_001071 imagen472 739

TSPAN4

NM_003271 imagen473 740

TTK

NM_003318 imagen474 741

TUBA1

NM_006000 imagen475 742

TUBA2

NM_006001 imagen476 743

TUBA3

NM_006009 imagen477 744

TUBA4

M_025019 imagen478 745

TUBA6

NM_032704 imagen479 746

TUBA8

NM_018943 imagen480 747

TUBB

NM_001069 imagen481 748

TUBB clase III

NM_006086 imagen482 749

TUBB1

NM_030773 imagen483 750

TUBB2

NM_006088 imagen484 751

TUBB5

NM_006087 imagen485 752

TUBBM

NM_032525 imagen486 753

TUBBOK

NM_178014 imagen487 754

TUBBP

NM_178012 imagen488 755

TUBG1

NM_001070 imagen489 756

TWIST1

NM_000474 imagen490 757

TYRO3

NM_006293 imagen491 758

UFM1

NM_016617 imagen492 759

upa

NM_002658 imagen493 760

VCAM1

NM_001078 imagen494 761

VEGF

NM_003376 imagen495 762

VEGFB

NM_003377 imagen496 763

VEGFC

NM_005429 imagen497 764

VHL

NM_000551 imagen498 765

VIM

NM_003380 imagen499 766

V-RAF

NM_001654 imagen500 767

WAVE3

NM_006646 imagen501 768

Wnt-5a

NM_003392 imagen502 769

XIAP

NM_001167 imagen503 770

XIST

NR_001564 imagen504 771

ZW10

NM_004724 imagen505 772

ZWILCH

NM_017975 imagen506 773

ZWINT

NM_007057 imagen507 774

Tabla 1

Gen

Valor de p Coeficiente estimado Gen Valor de p Coeficiente estimado Gen Valor de p Coeficiente estimado

1

SLC1A3 0,0002 -0,7577 27 RAD1 0,0115 -0,6673 52 ACTR2 0,0297 -0,8754

2

TBCC 0,0006 -1,0289 28 MRE11A 0,0120 -0,6253 53 WNT5A 0,0321 0,5036

3

EIF4E2 0,0009 -1,2038 29 DDR1 0,0122 -0,5660 54 HSPA1L 0,0321 -1,8702

4

TUBB 0,0017 -0,7332 30 STK10 0,0123 -0,6002 55 APOC1 0,0324 -0,3434

5

TSPAN4 0,0027 -0,7211 31 LILRB1 0,0125 -0,4674 56 ZWINT 0,0326 -0,3966

6

VHL 0,0034 -0,7450 32 BBC3 0,0128 -0,4481 57 APEX1 0,0330 -0,7200

7

BAX 0,0039 -1,0224 33 BUB3 0,0144 -0,5476 58 KALPHA1 0,0351 -0,7627

8

CD247 0,0044 -0,4656 34 CDCA8 0,0145 -0,3759 59 ABCC10 0,0354 -0,5667

9

CAPZA1 0,0044 -1,1182 35 TOP3B 0,0164 -0,7292 60 PHB 0,0380 -0,5832

10

STMN1 0,0052 -0,4350 36 RPN2 0,0166 -0,8121 61 TUBB2C 0,0380 -0,6664

11

ABCC1 0,0054 -0,7653 37 ILK 0,0169 -0,6920 62 RALBP1 0,0382 -0,5989

12

ZW10 0,0055 -0,8228 38 GBP1 0,0170 -0,3496 63 VEGF 0,0397 -0,3673

13

HSPA1B 0,0058 -0,4740 39 TUBB3 0,0173 -0,3037 64 MCL1 0,0398 -0,6137

14

MAPRE1 0,0060 -0,7833 40 NTSR2 0,0175 -2,4355 65 HSPA1A 0,0402 -0,3451

15

PLD3 0,0061 -0,8595 41 BID 0,0175 -0,6228 66 BUB1 0,0404 -0,2911

16

APRT 0,0062 -0,7714 42 BCL2L13 0,0189 -0,7228 67 MAD2L1 0,0412 -0,3336

17

BAK1 0,0064 -0,7515 43 TPX2 0,0196 -0,3148 68 CENPF 0,0418 -0,2979

18

TUBA6 0,0067 -0,7006 44 ABCC5 0,0203 -0,3906 69 IL2RA 0,0427 -0,5023

19

CST7 0,0069 -0,4243 45 HDAC6 0,0226 -0,7782 70 TUBA3 0,0429 -0,4528

20

SHC1 0,0080 -0,6632 46 CD68 0,0226 -0,6531 71 ACTB 0,0439 -0,8259

21

ZWILCH 0,0088 -0,6902 47 NEK2 0,0232 -0,3657 72 KIF22 0,0447 -0,5427

22

SRC 0,0089 -0,7011 48 DICER1 0,0233 -0,5537 73 CXCR4 0,0462 -0,4239

23

GADD45B 0,0102 -0,5253 49 RHOA 0,0268 -0,7407 74 STAT1 0,0472 -0,3555

24

LIMK2 0,0106 -0,7784 50 TYMS 0,0291 -0,3577 75 IL7 0,0473 -0,3973

25

CENPA 0,0106 -0,3588 51 CCT3 0,0292 -0,5989 76 CHFR 0,0499 -0,5387

imagen508

Tabla 2

Gen

Valor de p Coeficiente estimado Gen Valor de p Coeficiente estimado Gen Valor de p Coeficiente estimado

1

DDR1 <0,0001 -1,2307 34 ILK 0,0084 -1,1481 66 RXRA 0,0247 -0,7973

2

EIF4E2 0,0001 -1,8076 35 NTSR2 0,0090 -4,0522 67 ABCD1 0,0259 -0,7533

3

TBCC 0,0001 -1,5303 36 TOP3B 0,0091 -1,0744 68 MAPK3 0,0269 -0,7322

4

STK10 0,0005 -1,2320 37 PLD3 0,0095 -1,1126 69 CDCA8 0,0275 -0,5210

ZW10

0,0006 -1,3917 38 DICER1 0,0095 -0,8849 70 DUSP1 0,0284 -0,3398

6

BBC3 0,0010 -0,9034 39 VHL 0,0104 -0,9357 71 ABCC1 0,0287 -0,8003

7

BAX 0,0011 -1,4992 40 GCLC 0,0108 -0,7822 72 PRKCH 0,0291 -0,6680

8

BAK1 0,0011 -1,3122 41 RAD1 0,0108 -1,0141 73 PRDX1 0,0301 -0,8823

9

TSPAN4 0,0013 -1,1930 42 GATA3 0,0112 -0,4400 74 TUBA3 0,0306 -0,7331

SLC1A3

0,0014 -0,9828 43 CXCR4 0,0120 -0,7032 75 VEGFB 0,0317 -0,7487

11

SHC1 0,0015 -1,1395 44 NME6 0,0121 -0,9873 76 LILRB1 0,0320 -0,5617

12

CHFR 0,0016 -1,3371 45 UFM1 0,0125 -0,9686 77 LAPTM4 B 0,0321 -0,4994

13

RHOB 0,0018 -0,7059 46 BUB3 0,0126 -0,9054 78 HSPA9B 0,0324 -0,9660

14

TUBA6 0,0019 -1,1071 47 CD14 0,0130 -0,8152 79 ECGF1 0,0329 -0,5807

BCL2L13

0,0023 -1,3181 48 MRE11A 0,0130 -0,8915 80 GDF15 0,0332 -0,3646

16

MAPRE1 0,0029 -1,2233 49 CST7 0,0131 -0,5204 81 ACTR2 0,0347 -1,1827

17

GADD45B 0,0034 -0,9174 50 APOC1 0,0134 -0,5630 82 IL7 0,0349 -0,5623

18

HSPA1B 0,0036 -0,6406 51 GNS 0,0136 -1,0979 83 HDAC6 0,0380 -0,9486

19

FAS 0,0037 -0,8571 52 ABCC5 0,0146 -0,5595 84 ZWILCH 0,0384 -0,7296

TUBB

0,0040 -1,0178 53 AKT2 0,0150 -1,0824 85 CHEK2 0,0392 -0,7502

21

HSPA1A 0,0041 -0,6648 54 APRT 0,0150 -0,9231 86 REG1A 0,0398 -3,4734

22

MCL1 0,0041 -1,1459 55 PLAU 0,0157 -0,6705 87 APC 0,0411 -0,8324

23

CCT3 0,0048 -1,0709 56 RCC1 0,0163 -0,9073 88 SLC35B1 0,0411 -0,6801

24

VEGF 0,0049 -0,8411 57 CAPZA1 0,0165 -1,3542 89 NEK2 0,0415 -0,4609

TUBB2C

0,0051 -1,4181 58 RELA 0,0168 -0,8534 90 ACTB 0,0418 -1,1482

26

AKT1 0,0053 -1,1175 59 NFKB1 0,0179 -0,9847 91 BUB1 0,0423 -0,4612

27

MAD2L1BP 0,0055 -1,0691 60 RASSF1 0,0186 -0,8078 92 PPP2CA 0,0423 -0,9474

28

RPN2 0,0056 -1,2688 61 BCL2L11 0,0209 -0,9394 93 TNFRSF 10A 0,0448 -0,6415

29

RHOA 0,0063 -1,3773 62 CSNK1D 0,0211 -1,2276 94 TBCD 0,0456 -0,6196

MAP2K3

0,0063 -0,9616 63 SRC 0,0220 -0,8341 95 ERBB4 0,0460 -0,2830

31

BID 0,0067 -1,0502 64 LIMK2 0,0221 -1,0830 96 CDC25B 0,0467 -0,5660

32

APOE 0,0074 -0,8130 65 SIRT1 0,0229 -0,7236 97 STMN1 0,0472 -0,4684

33

ESR1 0,0077 -0,3456

Tabla 3

Gen

Valor de p Coeficiente estimado Gen Valor de p Coeficiente estimado Gen Valor de p Coeficiente estimado

DDR1

<0,0001 -1,3498 56 APRT 0,0027 -1,2629 111 RBM17 0,0171 -1,3981

ZW10

<0,0001 -2,1657 57 MAP2K3 0,0031 -1,1297 112 TP53BP1 0,0184 -0,9442

RELA

<0,0001 -1,5759 58 MGC52057 0,0033 -1,0906 113 CD247 0,0188 -0,5768

BAX

<0,0001 -1,8857 59 MAPK3 0,0033 -1,0390 114 ABCA9 0,0190 -0,5489

RHOB

<0,0001 -1,1694 60 APC 0,0034 -1,2719 115 NTSR2 0,0192 -3,9043

TSPAN4

<0,0001 -1,7067 61 RAD1 0,0036 -1,2744 116 FOS 0,0195 -0,4437

BBC3

<0,0001 -1,2017 62 COL6A3 0,0039 -0,8240 117 TNFRSF10A 0,0196 -0,7666

SHC1

<0,0001 -1,4625 63 RXRB 0,0039 -1,2638 118 MSH3 0,0200 -0,9585

CAPZA1

<0,0001 -2,4068 64 CCT3 0,0040 -1,3329 119 PTEN 0,0202 -1,0307

STK10

0,0001 -1,4013 65 ABCC3 0,0040 -0,8170 120 GBP2 0,0204 -0,6414

TBCC

0,0001 -1,6385 66 GPX1 0,0042 -1,5547 121 STK11 0,0206 -0,9807

EIF4E2

0,0002 -1,9122 67 TUBB2C 0,0042 -1,6184 122 ERBB4 0,0213 -0,3933

MCL1

0,0003 -1,6617 68 HSPA1A 0,0043 -0,7875 123 TFF1 0,0220 -0,2020

RASSF1

0,0003 -1,3201 69 AKT1 0,0045 -1,1777 124 ABCC1 0,0222 -0,9438

VEGF

0,0003 -1,0800 70 TUBA6 0,0046 -1,2048 125 IL7 0,0223 -0,6920

SLC1A3

0,0004 -1,0855 71 TOP3B 0,0048 -1,1950 126 CDC25B 0,0228 -0,7338

DICER1

0,0004 -1,4236 72 CSNK1D 0,0049 -1,6201 127 TUBD1 0,0234 -0,6092

ILK

0,0004 -1,7221 73 SOD1 0,0049 -1,2383 128 BIRC4 0,0236 -0,9072

FAS

0,0005 -1,1671 74 BUB3 0,0050 -1,0111 129 ACTR3 0,0246 -1,3384

RAB6C

0,0005 -1,6154 75 MAP4 0,0052 -1,5220 130 SLC35B1 0,0253 -0,7793

ESR1

0,0006 -0,4845 76 NFKB1 0,0060 -1,2355 131 COL1A1 0,0256 -0,4945

MRE11A

0,0006 -1,2537 77 SEC61A1 0,0060 -1,4777 132 FOXA1 0,0262 -0,4554

APOE

0,0006 -1,0602 78 MAD1L1 0,0060 -1,1168 133 DUSP1 0,0264 -0,4205

BAK1

0,0006 -1,4288 79 PRKCH 0,0073 -0,8259 134 CXCR4 0,0265 -0,6550

UFM1

0,0006 -1,4110 80 RXRA 0,0074 -0,9693 135 IL2RA 0,0268 -0,9731

AKT2

0,0007 -1,6213 81 PLAU 0,0074 -0,7987 136 GGPS1 0,0268 -0,7915

SIRT1

0,0007 -1,1651 82 CD63 0,0074 -1,3830 137 KNS2 0,0281 -0,8758

BCL2L13

0,0008 -1,5059 83 CD14 0,0075 -0,9409 138 RB1 0,0289 -0,9291

ACTR2

0,0008 -1,9690 84 RHOC 0,0077 -1,0341 139 BCL2L1 0,0289 -0,9123

LIMK2

0,0009 -1,6937 85 STAT1 0,0093 -0,7663 140 XIST 0,0294 -0,6529

HDAC6

0,0010 -1,5715 86 NPC2 0,0094 -1,2302 141 BIRC3 0,0294 -0,4739

RPN2

0,0010 -1,5839 87 NME6 0,0095 -1,2091 142 BID 0,0303 -0,8691

PLD3

0,0010 -1,5460 88 PDGFRB 0,0096 -0,7932 143 BCL2 0,0303 -0,5525

CHGA

0,0011 -0,8275 89 MGMT 0,0098 -1,0325 144 STAT3 0,0311 -0,9289

RHOA

0,0011 -1,6934 90 GBP1 0,0098 -0,5896 145 PECAM1 0,0319 -0,6803

MAPK14

0,0014 -1,6611 91 ERCC1 0,0105 -1,2240 146 DIABLO 0,0328 -0,9572

ECGF1

0,0014 -0,8835 92 RCC1 0,0107 -1,0453 147 CYBA 0,0333 -0,6642

MAPRE1

0,0016 -1,3329 93 FUS 0,0117 -1,2869 148 TBCE 0,0336 -0,7411

HSPA1B

0,0017 -0,8048 94 TUBA3 0,0117 -0,8905 149 CYP1B1 0,0337 -0,6013

GATA3

0,0017 -0,6153 95 CHEK2 0,0120 -1,0057 150 APEX1 0,0357 -1,0916

PPP2CA

0,0017 -1,6176 96 APOC1 0,0123 -0,6422 151 TBCD 0,0383 -0,5893

42

ABCD1 0,0018 -1,1669 97 ABCC10 0,0124 -0,9400 152 HRAS 0,0390 -0,8411

43

MAD2L1BP 0,0018 -1,1725 98 SRC 0,0128 -1,1170 153 TNFRSF10B 0,0394 -0,7293

44

VHL 0,0022 -1,1855 99 TUBB 0,0136 -0,9398 154 ELP3 0,0398 -0,9560

45

GCLC 0,0023 -1,1240 100 FLAD1 0,0139 -1,0396 155 PIK3C2A 0,0408 -0,9158

46

ACTB 0,0023 -1,8754 101 MAD2L2 0,0141 -1,0834 156 HSPA5 0,0417 -1,5232

47

BCL2L11 0,0024 -1,5415 102 LAPTM4B 0,0149 -0,5932 157 VEGFC 0,0427 -0,7309

48

PRDX1 0,0025 -1,3943 103 REG1A 0,0150 -5,1214 158 CRABP1 0,0440 0,2492

49

LILRB1 0,0025 -0,8462 104 PRKCD 0,0152 -1,0120 159 MMP11 0,0456 -0,3894

50

GNS 0,0025 -1,3307 105 CST7 0,0157 -0,5499 160 SGK 0,0456 -0,6740

51

CHFR 0,0026 -1,3292 106 IGFBP2 0,0161 -0,5019 161 CTSD 0,0463 -0,7166

52

CD68 0,0026 -1,1941 107 FYN 0,0162 -0,7670 162 BAD 0,0479 -0,6436

53

LIMK1 0,0026 -1,5655 108 KDR 0,0168 -0,8204 163 PTPN21 0,0484 -0,5636

54

GADD45B 0,0027 -1,0162 109 STMN1 0,0169 -0,6791 164 HSPA9B 0,0487 -0,9657

55

VEGFB 0,0027 -1,1252 110 ZWILCH 0,0170 -0,8897 165 PMS1 0,0498 -0,9283

Tabla 4

Gen

Valor de p Coeficiente estimado Gen Valor de p Coeficiente estimado Gen Valor de p Coeficiente estimado

1

CD247 0,0101 -0,6642 4 ACTG2 0,0280 -0,2775 7 CHEK2 0,0438 -0,9595

2

TYMS 0,0225 -0,5949 5 CCND1 0,0355 0,4802 8 STMN1 0,0441 -0,5369

3

IGF1R 0,0270 -0,5243 6 CAPZA1 0,0401 -1,1408 9 ZWILCH 0,0476 -0,8264

Tabla 5

Símbolo oficial

Nombre Entrez Papel

CHUK

Cinasa ubicua de hélice-bucle-hélice conservada 1147 Activa

BCL3

LLC/linfoma 3 de células B 602 Coactivador transcripcional

FADD

Dominio de muerte asociado a Fas (TNFRSF6) 8772 Estimula ruta

IKBKB

Inhibidor del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B, cinasa beta 3551 Activa; desencadena la degradación de NFKBIA, NFKBIB

IKBKG

Inhibidor del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B, cinasa gamma 8517 Activa; desencadena la degradación de NFKBIA, NFKBIB

IL1A

Interleucina 1, alfa 3552 Estimula ruta

IL1R1

Receptor de interleucina 1, tipo I 3554 Estimula ruta

IRAK1

Cinasa 1 asociada a receptor de interleucina-1 3654 Estimula ruta

NFKB1

Factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B 1 (p105) 4790 Subunidad núcleo

NFKB2

Factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B 2 (p49/p100) 4791 Subunidad núcleo

NFKBIA

Factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en inhibidor de células B, alfa 4792 Inhibe

NFKBIB

Factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en inhibidor de células B, beta 4793 Inhibe

NFKBIE

Factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en inhibidor de células B, epsilon 4794 Inhibe

REL

Homólogo de oncogén de reticuloendoteliosis viral v-rel (aviar) 5966 Coactivador transcripcional

RELA

Homólogo A de oncogén de reticuloendoteliosis viral v-rel, factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B 3, p65 (aviar) 5970 Coactivador transcripcional

RELB

Homólogo B de oncogén de reticuloendoteliosis viral v-rel, factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B 3 (aviar) 5971 Coactivador transcripcional

RHOC

Familia génica homóloga de ras, miembro C 389 Induce activación de ruta

TNFAIP3

Factor de necrosis tumoral, proteína 3 inducida alfa 7128 Activa

TNFRSF1A

Superfamilia del receptor de factor de necrosis tumoral, miembro 1A 7132 Activa

TNFRSF18

Dominio de muerte asociado a TNFRSF1A 7133 Activa

TRAF6

Factor 6 asociado a receptor de TNF receptor 7189 Activa CHUK

LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Baker, Joffre B. Shak, Steve Yoshizawa, Carl Sparano, Joseph Gray, Robert
<120> PRUEBAS PARA PREDECIR LA RECEPTIVIDAD DE PACIENTES CON CANCER A OPCIONES DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA
<130> KE/N29447
<140> US 12/464,797
<141> 2009-05-12
<150> US 61/052,573
<151> 2008-05-12
<150> US 61/057,182
<151> 2008-05-29
<160> 1496
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
<210> 1
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 1 ttacccgtgg gaactgtctc 20
<210> 2
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 2 gaccagtaaa tgggtcagag ga 22
<210> 3
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 3 tcctctcacc aggacaacaa ccaca 25
<210> 4
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 4 aaacaccact ggagcattga 20
<210> 5
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 5 caagcctgga acctatagcc 20
<210> 6
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 6 ctcgccaatg atgctgctca agtt 24
<210> 7
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 7 agacagtcgc cttggtcg 18
<210> 8
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 8 aacctctgca gaagctggac 20
<210> 9
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 9 ccgtactctt cccactgcca ttga 24
<210> 10
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 10 accagtgcca caatgcag 18
<210> 11
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 11 atagcgctga ccactgcc 18

<210> 12 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 12 ccatgagctg tagccgaatg tcca

24

<210> 13 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 13 aagccacagc ctccattg

18

<210> 14 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 14 ggaaggcttc acggattgt

19

<210> 15 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 15 tggagacaga caccctgatc cagc

24

<210> 16 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 16 tgcagactgt accatgctga 20
<210> 17
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 17 ggccagcacc ataatcctat 20
<210> 18
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 18 ctgcacacgg ttctaggctc cg 22
<210> 19
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 19 tctgtggccc acctctactc 20
<210> 20
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 20 gggtgtagga agtcacagcc 20
<210> 21
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 21 aacctgacca agccactcct ggac 24
<210> 22
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 22 atgtacgtcg ccattcaagc t 21
<210> 23
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 23 acgccatcac ctgaatcca 19
<210> 24
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 24 ctggccgcac gacaggcatc 20
<210> 25
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 25 atccgcattg aagaccca 18
<210> 26
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 26 atccgctaga actgcaccac 20
<210> 27
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 27 cccgcagaaa gcacatggta ttcc 24
<210> 28
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 28 caactgctga gagaccgaga 20
<210> 29
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 29 cgctccttta ctgccttagc 20
<210> 30
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 30 aggaatccct ccagaacaat ccttgg 26
<210> 31
<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 31 ctgcatgtga ttgaataaga aacaaga 27
<210> 32
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 32 tgtggacctg atccctgtac ac 22
<210> 33
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 33 tgaccacacc aaagcctccc tgg 23
<210> 34
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 34 cgcttctatg gcgctgagat 20
<210> 35
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 35 tcccggtaca ccacgttctt 20
<210> 36
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 36 cagccctgga ctacctgcac tcgg 24
<210> 37
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 37 tcctgccacc cttcaaacc 19
<210> 38
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 38 ggcggtaaat tcatcatcga a 21
<210> 39
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 39 caggtcacgt ccgaggtcga caca
<210> 40
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 40 ttgtctctgc cttggactat ctaca
<210> 41
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 41 ccagcattag attctccaac ttga
<210> 42
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 42 tcacggtaca caatctttcc gga
<210> 43
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
25
24
23
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 43 tgggagggat gaaggaaat 19
<210> 44
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 44 ctcatacagg tcctgggca 19
<210> 45
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 45 tgtctcacga gagcatcgtc caga 24
<210> 46
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 46 ggacagcagg aatgtgtttc 20
<210> 47
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 47 acccactcga tttgtttctg 20
<210> 48
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 48 cattggctcc ccgtgacctg ta 22
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 50
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 50 aggtctccac acagcacaag 20
<210> 51
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 51 ctttcgggaa gccaggccct t 21
<210> 52
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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21
24
22
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<220>
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<223> Oligonucleótido sintético
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
21
22
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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21
23
23
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<213> Secuencia artificial
<220>
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<223> Oligonucleótido sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 85 ccgccgtgga cacagact 18
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<220>
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<213> Secuencia artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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26
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 114 ctatgggccc ttcaccaaca tgc 23
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 121 tcaacagaag gctgaaccac taga
<210> 122
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 122 caacagagtt tgccgagaca ct
<210> 123
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 123 tacagtccca gcaccgacaa ttcc
<210> 124
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
23
24
22
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 125
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 125 gctgattccc aagagtctaa cc 22
<210> 126
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 126 cctcgctttg tttaacagcc cagg 24
<210> 127
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 127 tgaggagtgg tattttggca aga 23
<210> 128
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 128 ctctcgggtt ctctgcattg a 21
<210> 129
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 129 aaccgctctg actcccgtct ggtg
<210> 130
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 130 gtcagcgtgg tagcggtatt 20
<210> 131
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 131 ggaagtcttg gctaaagagg c
<210> 132
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 132 aacaattact gtcactgccg cgga
<210> 133
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
21
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 133 tcagctgtga gctgcggata 20
<210> 134
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 134 acggtcctag gtttgaggtt aaga 24
<210> 135
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 135 caggtcccat tgccgggcg 19
<210> 136
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 136 atcctagccc tggtttttgg 20
<210> 137
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 137 ctgccttctc atctgcacaa 20
<210> 138
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 138 tttgctgtca ccagcgtcgc 20
<210> 139
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 139 cactaaggtt tgagacagtt ccagaa
<210> 140
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 140 gcgaattagc cctctacaac tga
<210> 141
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 141 aacccaagct caagacgcag gacgag
<210> 142
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
26
23
26
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 142 tcgttggaga tcagagtgga 20
<210> 143
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 143 ttaagcacgc caaccacc 18
<210> 144
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 144 tcaccatcac accacctaca gccc 24
<210> 145
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 145 gtggctcaac attgtgttcc 20
<210> 146
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 146 caatggcctc cattttacag 20

<210> 147 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 147 atttcagctg atcagtgggc ctcc

24

<210> 148 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 148 ttcaggttgt tgcaggagac

20

<210> 149 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 149 catcttcttg ggcacacaat

20

<210> 150 <211> 27 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 150 tgtctccatt attgatcggt tcatgca

27

<210> 151 <211> 21 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 151 gcatgttcgt ggcctctaag a 21
<210> 152
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 152 cggtgtagat gcacagcttc tc 22
<210> 153
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 153 aaggagacca tccccctgac ggc 23
<210> 154
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 154 atgctgtggc tccttcctaa ct 22
<210> 155
<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 155 acccaaattg tgatatacaa aaaggtt 27
<210> 156
<211> 30
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 156 taccaagcaa cctacatgtc aagaaagccc
<210> 157
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 157 atccaaggcc atgactgg 18
<210> 158
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 158 ggaatgacct ctagggcctg 20
<210> 159
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 159 acagccctgt atggccattg ttcc 24
<210> 160
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 160 gtgtgctagc gtactcccg 19
<210> 161
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 161 gcatggtgcc ggttatct 18
<210> 162
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 162 caaggaactg acgctcgagg acct 24
<210> 163
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 163 tgtatttcaa gacctctgtg cactt 25
<210> 164
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 164 ttagcctgag gaattgctgt gtt 23
<210> 165
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 165 tttatgaacc tgccctgctc ccaca 25
<210> 166
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 166 agatgaagtg gaaggcgctt 20
<210> 167
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 167 tgcctctgta atcggcaact g 21
<210> 168
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 168 caccgcggcc atcctgca 18
<210> 169
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 169 agtgggactg attgccgt 18
<210> 170
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 170 gggtagcccc ctggattat 19
<210> 171
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 171 tctgactcag gacaagctgt gccc 24
<210> 172
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 172 tggttcccag ccctgtgt 18
<210> 173
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 173 ctcctccacc ctgggttgt 19
<210> 174
<211> 28
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 174 ctccaagccc agattcagat tcgagtca 28
<210> 175
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 175 gagagcgacg cggttgtt 18
<210> 176
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 176 gtatggtaga tcccggctta ttattc 26
<210> 177
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 177 tagctgccgc tgcggccg 18
<210> 178
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 178 tggattggag ttctgggaat g 21
<210> 179
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 179 gcttgcactc cacaggtaca ca 22
<210> 180
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 180 actggccgtg gcactggaca aca 23
<210> 181
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 181 aaacgagcag tttgccatca g 21
<210> 182
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 182 gttggtgatg ttccgaagca 20
<210> 183
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 183 cctcaccggc atagactgga agcg 24
<210> 184
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 184 gaggcacagt attgcccag 19
<210> 185
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 185 gagacggttg gagagcttct t 21
<210> 186
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 186 atgtttccca aggcctctgg atcc 24
<210> 187
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 187 tgagtgtccc ccggtatctt c 21
<210> 188
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 188 cagccgcttt cagattttca t 21
<210> 189
<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 189 tgccaatccc gatgaaattg gaaattt 27
<210> 190
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 190 aagccctatc cgatgtaccc 20
<210> 191
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 191 ctgtggcatt gagtttggg 19
<210> 192
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 192 cacaacatcc ctggtgaacg tcgt 24
<210> 193
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 193 cggcgatcaa gaagctgt 18
<210> 194
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 194 caggcgctga tctcttgc 18
<210> 195
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 195 cgggcctctg atctccgatt tctt 24
<210> 196
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 196 tgacaatcag cacacctgca t 21
<210> 197
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 197 tgtgactaca gccgtgatcc tta 23
<210> 198
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 198 caggccctct tccgagcggt 20
<210> 199
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 199 taaattcact cgtggtgtgg a 21
<210> 200
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 200 gcctcttgta gggccaatag 20
<210> 201
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 201 cttcaattgg caagcccagg c 21
<210> 202
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 202 ggatgctggt gacctcttct 20
<210> 203
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 203 gccaaggcac caagtaactc 20
<210> 204
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 204 tccctcacgt tgcaacagga attaa 25
<210> 205
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 205 ctcccgtcaa cagcgttc 18
<210> 206
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 206 gggtgagtct ggccttca 18
<210> 207
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 207 acactggacc aggagtgcat ccag 24
<210> 208
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 208 ctgaaggagc tccaagacct 20
<210> 209
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 209 caaaaccgct gtgtttcttc 20
<210> 210
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 210 tgctgatgtg ccctctcctt gg 22
<210> 211
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 211 aaggaagtgg tccctctgtg 20
<210> 212
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 212 gacgcagtct ttctgtctgg 20
<210> 213
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 213 tgaagtctcc agctttgcct cagc 24
<210> 214
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 214 gataaattgg tacaagggat cagctt 26
<210> 215
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 215 gggtgccaag taactgacta ttca 24
<210> 216
<211> 26
<212> ADN

<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 216 ccagcccaca tgtcctgatc atatgc 26
<210> 217
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 217 atgtggaacc cccacctact t 21
<210> 218
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 218 cagtccacag cacggttata cc 22

<210> 219 <211> 29 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 219 agtcccaaca gaaacaagaa cttcaggcg

29

<210> 220 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 220 ggatatttcc gtggctctta ttca

24

<210> 221 <211> 25 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 221 cttctcatca aggcagaaaa atctt

25

<210> 222 <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 222 tctccatcaa atcctgtaaa ctccagagca

30

<210> 223 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 223 tcattgacca cagtggcg

18

<210> 224 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 224 tcgtgtactt ctccacccg

19

<210> 225 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 225 cacgtcctca tactcaccaa ggcg

24

<210> 226 <211> 23 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 226 ccccaggata cctaccacta cct

23

<210> 227 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 227 tgcgggactt gggaaaga

18

<210> 228
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 228 cccttcagcc tgccccaccg 20
<210> 229
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 229 gacatttcca gtcctgcagt ca 22
<210> 230
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 230 ctccgatcgc acacatttgt 20
<210> 231
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 231 tgcctctctg ccccaccctt tgt 23
<210> 232
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 232 tccctccact cggaaggact a 21
<210> 233
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 233 cggttgttgc tgatctgtct ca 22
<210> 234
<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 234 tctgacactg tccaacttga ccctctt 27
<210> 235
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 235 tccaccctcc tggctttg 18
<210> 236
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 236 tcactcccac gttcaccttg t 21
<210> 237
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 237 tcctttcgtc ttcgccatgc tgg 23
<210> 238
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 238 gtggccatcc agctgacc 18
<210> 239
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 239 cagtggtagg tgatgttctg gga 23
<210> 240
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 240 tcctgcgcct gatgtccacc g 21
<210> 241
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 241 cagccaagaa ctggtatagg agct 24
<210> 242
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 242 aaactggctg ccagcattg 19
<210> 243
<211> 30
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 243 tctcctagcc agacgtgttt cttgtccttg 30
<210> 244
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 244 gagagcaagc gagacattct g 21
<210> 245
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 245 aacagggaac tggcccac 18
<210> 246
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 246 cctctttgac ggctcagcca atct
<210> 247
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 247 cgacagttgc gatgaaagtt ctaa
<210> 248
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 248 ggctgctaga gaccatggac at
<210> 249
<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 249 cctcctcctg ttgctgccac taatgct
<210> 250
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
24
22
27
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 250 tctgcagagt tggaagcact cta 23
<210> 251
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 251 gccgaggctt ttctaccaga a 21
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<211> 28
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 20
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<220>
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<211> 20
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<213> Secuencia artificial
<220>
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<213> Secuencia artificial
<220>
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<213> Secuencia artificial <220>
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<211> 20
<212> ADN
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<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 261 ccgatgttca cgcctttggg tc 22
<210> 262
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 264 tgttcatcct ggcgctcttc atgt 24
<210> 265
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 265 tgcagcggct gattgaca 18
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<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 266 caactgttcc tggtctacaa actca 25
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<211> 28
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 267 tcagatggag acctcgtgcc aaattaca 28
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 270 catcgccagg gcttctccta tgac 24
<210> 271
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 271 tggcagaact acctgcaaga 20
<210> 272
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 272 tgcttcaagg tgtggttgg 19
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 274
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 274 gtacatgatc ccctgtgaga aggt 24
<210> 275
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 275 gggacagctt gtagcctttg c 21
<210> 276
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 276 accctgcccg cgatcacact ga 22
<210> 277
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 277 gggaggctta tctcactgag tga 23
<210> 278
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 29
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 280
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 280 tgtctcactg agcgagcaga a 21
<210> 281
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 281 accattgcag ccctgattg 19
<210> 282
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 282 cttgaggacg cgaacagtcc acca 24
<210> 283
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 283 tgaccgcttc taccccaatg 20
<210> 284
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 284 aggataaggc caaccatgat gt 22
<210> 285
<211> 28
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 285 ctgaaactgg aacacaacca cccacaag 28
<210> 286
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 286 ggtgcctact ccattgtgg 19
<210> 287
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 287 gtggagccct tcttcctctt 20
<210> 288
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 288 tactccagca ggcacacaaa cacg 24
<210> 289
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 289 ccagctttgt gcctgtcact at 22
<210> 290
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 290 gggaatgtgg tagcccaaga 20
<210> 291
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 291 ctcatgccac cactgccaac acctc 25
<210> 292
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 292 ccgtgttcaa gaggaagctc 20
<210> 293
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 293 agtgggatca cagggtgaag 20
<210> 294
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 294 ttttctcaac tcctccacaa ggca 24
<210> 295
<211> 30
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 295 agaacaagga caacatagat ccttacatat 30
<210> 296
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 296 gcaaacctca tgccaatgc 19
<210> 297
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 297 cacacccttt ggaagtggac ccagaa 26
<210> 298
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 298 ccgtgtggct cgctttct 18
<210> 299
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 299
ggagatttcg ctgaagagta acca 24

<210> 300 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 300 tgccgcttcc tctttgcggg

20

<210> 301 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 301 cacaatggcg gctctgaag

19

<210> 302 <211> 26 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 302 acacaaacac tgtctgtacc tgaaga

26

<210> 303 <211> 23 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 303 aagttacgct gcgcgacagc caa

23

<210> 304 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 304 caagcagtca aggagaacca 20
<210> 305
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 305 agttttgctc gcctcatctt 20
<210> 306
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 306 ttcttctgtc tcccgccgct tc 22
<210> 307
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 307 tccaattcca gcatcactgt 20
<210> 308
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 308 ggcagtgaag gcgataaagt 20
<210> 309
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 309 agaaaagctg tttgtctccc cagca 25
<210> 310
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 310 cagtgcttcc atggacaagt 20
<210> 311
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 311 tggacaggga tgattgatgt 20
<210> 312
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 312 atctccatca gcatgggcca gttt 24
<210> 313
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 313 tgcacagagg gtgtgggtta c 21
<210> 314
<211> 28
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 314 tcttcatctg atttacaagc tgtacatg 28
<210> 315
<211> 29
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 315 caatgcttcc aacaatttgt ttgcttgcc 29
<210> 316
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 316 ctctgagaca gtgcttcgat gact 24
<210> 317
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 317 ccatgaggcc caacttcct 19
<210> 318
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 318 cagacttggt gccctttgac tcc 23
<210> 319
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 319 agacatcagc tcctggttca 20
<210> 320
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 320 gacaaacacc cttcctccag 20
<210> 321
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 321 cgaggccatt gacttcatag actcca 26
<210> 322
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 322 cagaggatga cgaggatgat ga
<210> 323
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 323 ctgtgccgcc tccttgtc 18
<210> 324
<211> 28
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 324 ctcctcattg tcactgccaa acaggtca
<210> 325
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 325 tgtcgatgga cttccagaac 20
<210> 326
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 326 attgggacag cttggatca 19
22
28
<210> 327
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 327 cacctgggca gctgccaa 18
<210> 328
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 328 gatctaagat ggcgactgtc gaa 23
<210> 329
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 329 ttagattccg ttttctcctc ttctg 25
<210> 330
<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 330 accaccccta ctcctaatcc cccgact 27
<210> 331
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 331 aagccgcggt tgaatgtg 18
<210> 332
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 332 tgacgccagc ttcaatgatg 20
<210> 333
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 333 tgaccctctc cctctctgga tggca 25
<210> 334
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 334 ctcggatcct agccctcg 18
<210> 335
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 335 ggcattggaa tatccctctg ta 22
<210> 336
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 336 cctccatgga ctcgagtgta ccga 24
<210> 337
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 337 tggtccatcg ccagttatca 20
<210> 338
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 338 tgttctagcg atcttgcttc aca 23
<210> 339
<211> 30
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 339 atctgtatgc ggaacctcaa aagagtccct 30
<210> 340
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 340 cggttatgtc atgccagata cac
<210> 341
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 341 gaactgagac ccactgaaga aagg
<210> 342
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 342 cctcaaaggt actccctcct cccgg
<210> 343
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 343 tggctcttaa tcagtttcgt tacct
<210> 344
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 344 caaggcatat cgatcctcat aaagt
23
24
25
25
25
<210> 345
<211> 30
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 345 tgtcccacga ataatgcgta aattctccag 30
<210> 346
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 346 gtccaggtgg atgtgaaaga 20
<210> 347
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 347 cggccaggat acacatctta 20
<210> 348
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 348 cagcaggccc tcaaggagct g 21
<210> 349
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 349 acggatcaca gtggaggaag 20
<210> 350
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 350 ctcatccgtc gggtcatagt 20
<210> 351
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 351 cgctggctca cccctacctg 20
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<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 352 acccccagac cggatcag 18
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<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 353 tgtagggcag acttcctcaa aca 23
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<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 354 ctggccctca tgtccccttc acg 23
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<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 360
<211> 30
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 360 tctggaccct cctacctctg gttcttacgt 30
<210> 361
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 361 gcactttggg attctttcca ttat 24
<210> 362
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 362 gcatgtaaga agaccctcac tgaa 24
<210> 363
<211> 29
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 364 gcctcttcct gttcgacg 18
<210> 365
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 365 gctttgcccg gtagctct 18
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 366 tcgcccacct acgtactggc ctac 24
<210> 367
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 367 ggattgtaga ctgtcaccga aattc

25

<210> 368 <211> 28 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 368 ggctattcct cattttctct acaaagtg

28

<210> 369 <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 369 cctccaggag gctaccttct tcatgttcac

30

<210> 370 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 370 aaggaaaggg tgcctcatc

19

<210> 371 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 371 gagccacaag cagcacagt

19

<210> 372
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 372 catcacccac aaggacaggt tgct 24
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 373 cacgggacat tcaccacatc 20
<210> 374
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 374 gggtgccatc cacttcaca 19
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<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 375 ataaaaagac aaccaacggc cgactgc 27
<210> 376
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 378
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 378 tcggccactt catcaggacg cag 23
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<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 379 ggttccagct ttctgtagct gt 22
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<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 380 gccgcaggtt ctagttgct 19
<210> 381
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 381 attggtggcc acaccacctc ctta 24
<210> 382
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 382 gcgtatgatt tcccgaatga g 21
<210> 383
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 384
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 385
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 385 cgagcccttt gatgacttcc t 21
<210> 386
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 386 ggagcgggct gtctcaga 18
<210> 387
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 387 tcccagcatc atccaggccc ag 22
<210> 388
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 388 ccaccccgag caaatctgt 19
<210> 389
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 389 aaatccagtc cccctacttt gg 22
<210> 390
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 390 cctgaatcct ggaggctcac gcc
<210> 391
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 392
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 392 tgaagtaatc agccacagac tcaat
<210> 393
<211> 29
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 393 tcaattgtaa cattctcacc caggccttg
<210> 394
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial 23
26
25
29
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 394 gaagcgcaga tcatgaagaa 20
<210> 395
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 395 ctcctcagac accactgcat 20
<210> 396
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 397 cctccaactc ctagcctcaa 20
<210> 398
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 398 ggcgcatgct tgtaatcc 18
<210> 399
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 400 gtgctggtga cgaatcca 18
<210> 401
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 401 cccggcaaaa acaaataagt 20
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<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 403
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 403 accctcgaca agaccacact 20
<210> 404
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 404 tgggagttca tgggtacaga 20
<210> 405
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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24
25
26
<210> 408
<211> 29
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 409
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 409 attccaccca tggcaaattc 20
<210> 410
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 410 gatgggattt ccattgatga ca 22
<210> 411
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 411 ccgttctcag ccttgacggt gc 22
<210> 412
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 412 caaaggagct cactgtggtg tct
<210> 413
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 413 gagtcagaat ggcttattca cagatg
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 414 tgttccaacc actgaatctg gacc
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 416
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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23
26
24
<210> 417
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 418
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 419
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 420
<211> 30
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 420 ccatggacca acttcactat gtgacagagc 30
<210> 421
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 421 ctgttgcagg aaggcattga 20
<210> 422
<211> 28
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 422 gtcagtgggt ctctaataaa gagatgag 28
<210> 423
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 423 catctcctgg cccagcatgt t 21
<210> 424
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 424 cgctccagac ctatgatgac t 21
<210> 425
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 425 acagtggaag gaccaggact 20
<210> 426
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 426 tgttagccaa agactgccac tgca
<210> 427
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 427 ctccgacgtg gctttcca 18
<210> 428
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 428 cgtaattggc agaattgatg aca
<210> 429
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 429 tggcccacag catctatgga atccc
<210> 430
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
23
25
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 430 ggagctctgc agtaaccaca gaa 23
<210> 431
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 431 caatgccatc cagctcttga 20
<210> 432
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 432 aggccccatg ctgacgtccc tc 22
<210> 433
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 433 ggtgaaggtt gtctcttccg 20
<210> 434
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 434 cagcccttcc acttgtctg 19

<210> 435 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 435 aagagccctg tcttcagaag gccc

24

<210> 436 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 436 tacccttcca tgtgctggat

20

<210> 437 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 437 gctgaagagg cccaggtt

18

<210> 438 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 438 cgggactccc tggtcagcta catc

24

<210> 439 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 439 gcttatgacc gaccccaa 18
<210> 440
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 440 aaagttccag gcaacatcgt 20
<210> 441
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 441 ctcatcacct ggtctccggt gtgt 24
<210> 442
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 442 ccatctgcat ccatcttgtt 20
<210> 443
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 443 ggccaccagg gtattatctg 20
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 444 ctccccaccc ttgagaagtg cct 23
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<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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30
23
26
<220>
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<211> 24
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<213> Secuencia artificial
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<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 28
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 468
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
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<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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24
28
24
24
<210> 471
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 471 agtcgctggt ttcatgccct tcca 24
<210> 472
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 473
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 473 gcacgtctcc ccatcaat 18
<210> 474
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 474 accacctgct tccggtagga atcc 24
<210> 475
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 475 ctgctgcgac agtccacta 19
<210> 476
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 476 caggttcgct ctgggaag 18
<210> 477
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 477 agagtgactc ccgttgtccc aagg 24
<210> 478
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 479
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 480
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 480 tgactcccgc ggtcccaagg 20
<210> 481
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 481 gcaggtgtga ttgctggac 19
<210> 482
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 482 accataggca atggcagc 18
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 484
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 484 ggctagtaga actggatccc aaca 24
<210> 485
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 485 ggtctgccca aatgcttttc 20
<210> 486
<211> 30
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 486 taattagacc taggcctcag ctgcactgcc 30
<210> 487
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 487 ggccactaaa gatgctggc 19
<210> 488
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 488 agcagctgtg ggctcatt 18
<210> 489
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 489 atcacccgaa gcacattcag tcca
<210> 490
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 490 ccgactggag gagcataaa 19
<210> 491
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 491 atgctggctg actctgctc 19
<210> 492
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 492 cgcacttttc tgagcagacg tcca
<210> 493
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 493 caaaaggcag aggctgataa 20
<210> 494
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 494 agcgcagttt cataaagcaa 20
<210> 495
<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 495 tgaccagatc cttcacagac ttgtcgt 27
<210> 496
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 496 agaaccgcaa ggtgagcaa 19
<210> 497
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 497 tccaactgaa ggtccctgat g 21
<210> 498
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 498 tggagattct ccagcacgtc atcgac
<210> 499
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 499 cacgcagaaa accacacttc 20
<210> 500
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 500 catgttcctc cttgtgcatc 20
<210> 501
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 501 caacacttcc ttccccaaag ccag
<210> 502
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
26
24

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 502 gcatggtagc cgaagatttc a

21

<210> 503 <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 503 tttccggtaa tagtctgtct catagatatc

30

<210> 504 <211> 28 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 504 cgcgtcatac caaaatctcc gattttga

28

<210> 505 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 505 gtggacagca ccatgaaca

19

<210> 506 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 506 ccttcatacc cgacttgagg

20

<210> 507
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 507 cttccggcca gcactgcctc 20
<210> 508
<211> 17
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 508 acgcaccggg tgtctga 17
<210> 509
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 509 tgccctttct tgatgatgat tatc 24
<210> 510
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 510 cccaagttcc accccctcca ttca 24
<210> 511
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 511 tggacaagta cgggatgaag ct 22
<210> 512
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 512 cgaaggtgtg gcactgaaag t 21
<210> 513
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 513 cccgtcaacg tactccatgc ctgg 24
<210> 514
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 514 gcggtgattc ggaaattcg 19
<210> 515
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 515 ctctcctggg cacctgctt 19
<210> 516
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 516 ctctggtcct catccaggtg cgc 23
<210> 517
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 517 aaggaaccat ctcactgtgt gtaaac 26
<210> 518
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 518 atcaggaagg ctgccaagag 20
<210> 519
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 519 tgacttccaa gctggccgtg gc 22
<210> 520
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 520 tctgcgtggt tcctttctca 20
<210> 521
<211> 25
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 521 ttgaaggatg tttattaggc aacgt
<210> 522
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 522 cgcttctgac tgctgattct cccgtt
<210> 523
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 523 cctgaacctt ccaaagatgg 20
<210> 524
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 524 accaggcaag tctcctcatt 20
25
26
<210> 525
<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 525 ccagattgga agcatccatc tttttca
<210> 526
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 526 ccgctccgtc actgatgtct 20
<210> 527
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 527 gcaaggtcag ggcaaagagt a
<210> 528
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 528 cctgctgaac ctagccttgg ccga
<210> 529
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
27
21
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 529 ctcaggattt tctcgcatcc 20
<210> 530
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>

<223> Oligonucleótido sintético
<400> 530 aggagcaggt ggagactgg 19
<210> 531
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 531 atgtgctccc agtgctaggt gcct 24
<210> 532
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 532 agccatcact ctcagtgcag 20
<210> 533
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 533 actgcagagt cagggtctcc 20
<210> 534
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 534 caggtcctat cgtggcccct ga
<210> 535
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 535 gccaggatac tggagtccat c
<210> 536
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 536 cttgaccctt ggggtcct 18
<210> 537
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 537 tgagctccct gatggctaca ccc
<210> 538
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
22
21
23
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 538 ggatggagtt cgcctcct 18
<210> 539
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 539 cgctccatgg acttgatctt 20
<210> 540
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 541
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28
24
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<211> 20
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 615 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 615 cgaaccacgg cttgggaaga ctac

24

<210> 616 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 616 gcccagtgga gaaattcgt

19

<210> 617 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 617 gcgagtctga gctgatgga

19

<210> 618 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 618 tttgagatca cccagcctcc actg

24

<210> 619 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 619 cctcagaaat tgccaggact 20
<210> 620
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 620 ttcccgtgat cttcagcaaa gcct 24
<210> 621
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 621 ccaaagacca gctgcaagta 20
<210> 622
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 622 aggactccag caaccaagaa 20
<210> 623
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 623 gagtgctgct tggaactcag 20
<210> 624
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 624 caagcacctt ccctgacctg gagt 24
<210> 625
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 625 cggaccacca ggtcagag 18
<210> 626
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 626 caggggtagt gggtgttgag 20
<210> 627
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 627 ccactcttcc ctgctctgcg aatt 24
<210> 628
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 628 gccctccaat gtccttatca 20
<210> 629
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 629 gtagccactg atgccaaagt c 21
<210> 630
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 630 cacatcttca catggccctc cttg 24
<210> 631
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 631 gccggtcagg cacacaag 18
<210> 632
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 632 gcagcataca cacaacaaaa tgg 23

<210> 633 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 633 accaaccagt ccacgctcca aggg

24

<210> 634 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 634 ccctcaaccg gcaaatcc

18

<210> 635 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 635 cgtccatgcc ctgaattca

19

<210> 636 <211> 23 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 636 tggcgagtgc agtgagcagc tcc

23

<210> 637 <211> 23 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 637 tgagtggaaa agcctgacct atg 23
<210> 638
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 638 ggactccatc tcttcttggt caa 23
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<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 640
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 640 caacacccgt acatcaatgt ct 22
<210> 641
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 641 tcatctaact gcttgtcagg ga 22

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 642 ctgaagcaga agctccacca ccaa

24

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 643 gaccttggaa cctttggaac

20

<210> 644 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 644 cctaggccta tgagggttca

20

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 645 cagccctgta agacctgttg acagca

26

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 646 cacaagctga ccttccgc

18

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20

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 648 agaacgccaa agccaagaca gacc

24

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

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23

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

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22

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24
29
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23
27
24
<220>
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<223> Oligonucleótido sintético
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<223> Oligonucleótido sintético
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<220>
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21
22
20
21

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

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23

<210> 733 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 733 tcactaccag ctgacatccg

20

<210> 734 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 734 agatggggct attgagggtc

20

<210> 735 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 735 cttctccagg tagccctcag gcag

24

<210> 736 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 736 ccagctctcc ttccagctac 20
<210> 737
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 737 gggtggctct cacttagctc 20
<210> 738
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 738 atcaatgtcc ctgtccgagt gctg 24
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24
24
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25
23
25
25
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25

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19

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

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19

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 816 cttctcaaag tgaggtgcca ggcc

24

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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<213> Secuencia artificial
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<223> Oligonucleótido sintético
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<213> Secuencia artificial
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27
23
24
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<211> 26
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<211> 26
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<211> 24
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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26
26
24

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

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28

<210> 832 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 832 tgtggatgct ggattgattt

20

<210> 833 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 833 aagcagcact tcctggtctt

20

<210> 834 <211> 25 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 834 ccactggtgc agctgctaaa tagca

25

<210> 835 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 835 agtgggagac acctgacctt 20
<210> 836
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 836 tgatctgggc attgtactcc 20
<210> 837
<211> 29
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 838
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 838 cgaagccctt acaagtttcc 20
<210> 839
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 839 ggactcttca ggggtgaaat 20
<210> 840
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 840 cccttacgga ttcctggagg gaac 24
<210> 841
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 841 cccagtgtac gaggaacaag 20
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<223> Oligonucleótido sintético
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21
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22
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<212> ADN
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<211> 20
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<223> Oligonucleótido sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 20
<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 865 gatctggcac tgtggttcc 19
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 866 tgacagcgga agtggtattg 20
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<211> 22
<212> ADN
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<220>
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24
23
25
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<220>
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<220>
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24
25
26
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<213> Secuencia artificial
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
24
21
23
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
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<220>
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<220>
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<220>
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24
24
<220>
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido sintético
<400> 897 cacacatgca gagcttgtag cgtaccca 28
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
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<211> 23
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<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 20
<212> ADN
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<220>
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<211> 20
<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 918
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 919
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 920
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 920 aacctaggac caggtaacca ca 22
<210> 921
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 921 catatcacac tgggaggcaa tgca
<210> 922
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 922 gcgcagaggc cagttaaa 18
<210> 923
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 923 agctgagctg tgggttgc 18
<210> 924
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 925
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 927
<211> 29
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 927 ctgcactgcg atgcccagtc tagaaaatc 29
<210> 928
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 928 agtgacaaat gttggaggag c 21
<210> 929
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 930
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 930 tactgctgtc acacccgtca ccac
<210> 931
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 931 acccaccatg gatgtcttc 19
<210> 932
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 932 cctgcttggt cttttccac 19
<210> 933
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 933 aagaagggct tctccatcgc caag
<210> 934
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
24
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 934 tgaagagagg catgttggag 20
<210> 935
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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20

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24

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28

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20

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20

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24
24
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<220>
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22
27
22

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26

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 994 aatccaaggg ggagagtgat

20

<210> 995 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 995 gtacagattt tgcccgagga

20

<210> 996 <211> 26 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 996 catatggact ttgactcagc tgtggc

26

<210> 997 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 997 gtgatgcctt ccctgtgg 18
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 1001
<211> 24
<212> ADN

<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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24
24
24
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 1004 cttgcctggc ttcacagata 20
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 1005 ccagtcccca gaagaccatg tctg
<210> 1006
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
23
24
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 1015
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
23
26
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 1018 ctggtcagcc ttcagggac 19
<210> 1019
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<213> Secuencia artificial
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<223> Oligonucleótido sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 1021 tgcttgtcag ttgtcaacac ctt 23
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<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 1022 tggagtggca agtatttgat gct 23
<210> 1023
<211> 23
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 1025 acgtggactg agatgcattc ac 22
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<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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<210> 1027
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 1027 agctcaacat gcgtgagtgt 20
<210> 1028
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Oligonucleótido sintético
<400> 1028 attgccgatc tggactcct 19

<210> 1029 <211> 23 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 1029 atctctatcc acgtggggca ggc

23

<210> 1030 <211> 23 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 1030 ctcttacatc gaccgcctaa gag

23

<210> 1031 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 1031 gctgatggcg gagacgaa

18

<210> 1032 <211> 27 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Oligonucleótido sintético

<400> 1032 cgcgctgtaa gaagcaacaa cctctcc

27

<210> 1033 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220>
<223> Oligonucleótido sintético
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26
23
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24

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

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19

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<220> <223> Oligonucleótido sintético

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20

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24

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<220>
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27

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20

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27

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Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1. Método de predicción de si un paciente con cáncer de mama presentará una respuesta beneficiosa a la quimioterapia, que comprende:

   medir un nivel de expresión de DDR1, o su producto de expresión, en una muestra de tumor obtenida del paciente;

   usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, en el que la expresión de DDR1 se correlaciona positivamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, y

   generar un informe que incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye un taxano.

2. 2.

   Método según la reivindicación 1, comprendiendo el método además usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida; en el que la expresión de DDR1 se correlaciona negativamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, y en el que el informe incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye una ciclofosfamida.

3. 3.

   Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que el cáncer de mama es positivo para receptores hormonales.

4. 4.

   Método según la reivindicación 1, en el que la quimioterapia incluye una antraciclina.

5. 5.

   Método según la reivindicación 4, en el que la antraciclina es doxorubicina.

6. 6.

   Método según la reivindicación 1, en el que el taxano es docetaxel.

7. 7.

   Método según cualquier reivindicación anterior, en el que dicha medición es mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR).

8. 8.

   Método según cualquier reivindicación anterior, en el que dicha medición es mediante detección de una secuencia a base de intrones de un transcrito de ARN del gen, cuya expresión se correlaciona con la expresión de una secuencia de exones correspondiente.

9. 9.

   Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra de tumor es una muestra de tumor fijada con formalina e incrustada en parafina (FPE).

10. 10.

    Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la muestra de tumor es una muestra de tumor congelada.

11. 11.

    Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la muestra de tumor es una muestra de tejido recién obtenida.

12. 12.

    Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha medición es mediante microalineamiento.

13. 13.

    Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha medición es mediante secuenciación de ácidos nucleicos.

    413