ES2468217T3 - Composiciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos descongestivos y antihistam�nicos - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende la siguiente combinación de principios activos: (a) desde 20 hasta 45 mg de pseudoefedrina HCl por unidad de dosificación; (b) desde 1 hasta 3 mg de maleato de clorfeniramina por unidad de dosificación; (c) desde 200 hasta 400 mg de ibuprofeno por unidad de dosificación; en la que la proporción entre la cantidad de pseudoefedrina o de clorfeniramina, o de ambas, y de ibuprofeno relativa a una dosis aprobada de cada uno, es menor o igual a 0,75:1.
Description
Composiciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos descongestivos y antihistam�nicos
la presente solicitud reivindica los beneficios de la solicitud provisional de EE.UU. 60/434.342, presentada el 18 de diciembre de 2002, que se incorpora por referencia en la presente memoria en su totalidad.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formas de dosificación mejoradas de productos farmacéuticos para el tratamiento de la rinitis asociada con alergias y resfriados.
Antecedentes de la invención
Descongestivos y Antihistam�nicos
La rinitis se refiere a un trastorno inflamatorio de las vías nasales. Los síntomas de la rinitis consisten típicamente en estornudos, rinorrea, congestión nasal y aumento de las secreciones nasales. La rinitis no tratada puede dar lugar a otros trastornos incluyendo una infección de los senos, los oídos y el tracto respiratorio inferior.
Para tratar la rinitis se usan habitualmente dos tipos de medicamentos orales: descongestivos y antihistam�nicos. Los descongestivos y los antihistam�nicos difieren en su mecanismo de acción, efectos terapéuticos y efectos secundarios. Es habitual la práctica de combinar el uso de estos dos para conseguir un alivio más completo de los síntomas de la rinitis de lo que es posible con cualquiera de los dos por separado.
Los descongestivos usados habitualmente para tratar la rinitis incluyen los agentes simpaticomim�ticos pseudoefedrina y fenilefrina. Estos agentes actúan constri�endo los vasos de las membranas mucosas nasales y disminuyendo as� el hinchamiento tisular y la congestión nasal. Se sabe que los descongestivos son mejores que los antihistam�nicos para la restauración de la permeabilidad de las vías aéreas nasales congestionadas. Los descongestivos nasales son estimulantes. Sin embargo, los descongestivos pueden producir nerviosismo, agitaci�n e insomnio, especialmente si se toman por la noche.
La histamina es un mediador liberado desde las células que revisten las paredes de las membranas mucosas nasales (mastocitos). Se sabe que cuando se libera histamina, se une a los receptores locales provocando as� estornudos, picores nasales, hinchamiento de las membranas nasales y un aumento las secreciones nasales. Los antihistam�nicos alivian estos efectos, aunque mediante un mecanismo diferente al de los descongestivos. Los antihistam�nicos bloquean la unión de la histamina a los receptores de histamina de las membranas nasales. Los efectos secundarios de los antihistam�nicos incluyen disminución de la agudeza mental y sedación.
Las combinaciones de descongestivos y antihistam�nicos emplean dos metodolog�as farmacodin�micas, y se ha demostrado que ofrecen un alivio más completo de los síntomas de la rinitis que la terapia con cada componente individual. Actualmente, muchos productos para el resfriado y el alivio de la alergia contienen ambos. La incorporación de un descongestivo y de un antihistamínico sedante en una unidad de dosificación individual equilibra la estimulaci�n y la sedación de los componentes. Sin embargo, algunos individuos varían en su sensibilidad frente a alguno del descongestivo o del antihistamínico. Consecuentemente, algunos individuos experimentan irritabilidad y/o sedación con estas combinaciones.
Algunos ejemplos de formulaciones farmacéuticas que contienen un descongestivo y un antihistamínico sedante incluyen:
- 1.
- CHLOR-TRIMETON.™. Alergia / Descongestivo de 4 horas que contiene 4 mg de clorfeniramina (antihistamínico sedante) y 60 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante), y que se recomienda tomar cada 4 a 6 horas (la mitad de esta dosis para niños entre 6 y 12 años);
- 2.
- CHLOR-TRIMETON.™. Alergia / Descongestivo de 12 horas que contiene 8 mg de clorfeniramina (antihistamínico sedante) y 120 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante), y que se recomienda tomar cada 12 horas (únicamente en adultos y niños mayores de 12 años de edad);
- 3.
- BROMFED™. Comprimidos que contienen 4 mg de bromfeniramina (antihistamínico sedante) y 60 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante), y que se recomienda tomar cada 4 a 6 horas (la mitad de esta dosis para niños entre 6 y 12 años);
- 4.
- BROMFED.™. Cápsulas que contienen 12 mg de bromfeniramina (antihistamínico sedante) y 120 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante), y que se recomienda tomar cada 12 horas (únicamente en adultos y niños mayores de 12 años de edad);
- 5.
- BENADRYL™. Comprimidos para la alergia descongestivos que contienen 25 mg de clorhidrato de difenhidramina (antihistamínico sedante) y 60 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante), y que se recomienda tomar por adultos y niños mayores de 12 años de edad cada 4 a 6 horas, no superando los 4
comprimidos en 24 horas; y
6. TAVIST-D.™. Comprimidos que contienen 1,34 mg de fumarato de clemastina (antihistamínico sedante) y 75 mg clorhidrato de fenil-propanolamina (descongestivo estimulante), y que se recomienda tomar cada 12 horas (únicamente en adultos y niños mayores de 12 años de edad).
Se han comercializado formulaciones que incorporan tanto un descongestivo como un antihistamínico no sedante en una única unidad de dosificación. Aunque dichas formulaciones ofrecen la ventaja de no ser sedantes, su eficacia no se aproxima a la ofrecida por los antihistam�nicos sedantes, especialmente para la rinitis debida a resfriados.
F�rmacos antiinflamatorios no esteroideos
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son idealmente apropiados para su uso en formulaciones contra el resfriado por su actividad analgésica, antiinflamatoria y antipir�tica y su baja incidencia de efectos secundarios inapropiados. Algunos ejemplos de formulaciones para el resfriado que contienen agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen Advil Cold y Sinus™, Motrin Cold y Flu™, Motrin IB Sinus™ y Dristan Sinus™, conteniendo cada uno 200 mg de ibuprofeno y 30 mg de pseudoefedrina.
La patente de EE.UU. 5.025.019 enseña composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso de una composición que contiene un fármaco antiinflamatorio no esteroideo junto con al menos otro componente activo seleccionado de entre un antihistamínico, un descongestivo, un antitusivo o un expectorante.
Aunque estos productos combinados proporcionan un tratamiento sintomático eficaz de la rinitis debida a un resfriado y a la alergia, no alivian los efectos secundarios de los descongestivos y los antihistam�nicos en individuos sensibles. Por lo tanto, permanece una necesidad en la técnica de tratar los síntomas de la rinitis pero reducir los efectos secundarios del tratamiento.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la siguiente combinación de principios activos:
- (a)
- desde 20 hasta 45 mg de pseudoefedrina HCl por unidad de dosificación;
- (b)
- desde 1 hasta 3 mg de maleato de clorfeniramina por unidad de dosificación;
- (c)
- desde 200 hasta 400 mg de ibuprofeno por unidad de dosificación;
en la que la proporción entre la cantidad de pseudoefedrina o de clorfeniramina, o de ambas, y de ibuprofeno con respecto a una dosis aprobada de cada uno, es menor o igual a 0,75:1. La presente invención se dirige adicionalmente al uso de una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de la rinitis en un mamífero.
Adem�s de los tres componentes, también puede suministrarse un agente antitusivo de acuerdo con esta invención.
Descripci�n detallada de la invención
Se ha descubierto que la adición de un agente antiinflamatorio no esteroideo a una composición que contiene un antihistamínico y/o un descongestivo mejora la eficacia del antihistamínico y del descongestivo, permitiendo as� la reducción de la dosis total de uno o de ambos. En particular, la cantidad de antihistamínico y/o de descongestivo puede ser menor o igual hasta aproximadamente el 75 % de una cantidad presente en una dosis aprobada del descongestivo o del antihistamínico con respecto a una cantidad del AINE correspondiente hasta aproximadamente el 100 % de la cantidad presente en una forma de dosificación de fuerza normal del AINE. Esta combinación de un 100 % de dosis de un AINE con una dosis reducida de un antihistamínico o de un descongestivo o de ambos da como resultado una mejora en el efecto del descongestivo y/o del antihistamínico. Esta nueva combinación de un agente antiinflamatorio no esteroideo con niveles reducidos de antihistamínico y/o de descongestivo proporciona el mismo alivio sintomático o mayor de los síntomas de la rinitis, incluyendo de la alergia, del resfriado, similares a los del resfriado y de la gripe, como productos convencionales que contienen las mayores cantidades de antihistamínico y descongestivos. Este descubrimiento es particularmente ventajoso porque es probable que la disminución de las cantidades de antihistamínico y de descongestivo disminuya los efectos secundarios no deseados de cada uno de estos ingredientes, tales como el efecto estimulante de los descongestivos y la somnolencia asociada con los antihistam�nicos.
Seg�n se usa en este documento, el término "rinitis" se refiere a la inflamación de las membranas mucosas nasales, que podría ser el resultado de un resfriado, de una gripe o de alergias. La rinitis puede estar caracterizada por uno o más síntomas similares a los del resfriado.
Los síntomas similares a los del resfriado, según se usa en el presente documento, se refieren a catarro, congestión nasal, infecciones respiratorias superiores, rinitis alérgica, otitis, sinusitis y similares. La rinorrea y la congestión nasal también podrían ser síntomas del resfriado.
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente activo como el que se proporciona en el presente documento se definen como una cantidad del agente suficiente para proporcionar al menos el efecto terapéutico deseado. Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención se basa en el descubrimiento de que la dosis eficaz de un descongestivo y/o de un antihistamínico puede reducirse si se administra con una dosis normal de un AINE. La cantidad exacta requerida variar� entre sujeto y sujeto, dependiendo de la edad, del estado general del sujeto, de la gravedad de la dolencia que se vaya a tratar y del agente activo en particular administrado, y similares.
El término "dosis normal aprobada" de un agente activo como el que se proporciona en el presente documento se define como una cantidad del agente que ha sido aprobada como segura y eficaz por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para su administración a seres humanos en una forma de dosificación en particular. Una dosis aprobada es por lo tanto una dosis encontrada en un producto farmacéutico, una cantidad de agente activo en una forma de dosificación unitaria. En la presente invención, la referencia a una proporción de dosis aprobadas significa unas dosis aprobadas para la misma población de pacientes (por ejemplo, adulta o pediátrica), y aprobada para una misma forma de dosificación (por ejemplo, elixir, comprimido, cápsula, capsuleta, liberación controlada, etc.).
En la práctica de la invención, el experto en la técnica puede tomar una forma de dosificación aprobada de cualquier descongestivo y/o antihistamínico OTC o de prescripción, reducirla en, por ejemplo, entre un 25 % y un 50 % o más, y coadministrarla con una cantidad (dosis) aprobada de un AINE para conseguir un alivio eficaz de la rinitis con unos efectos secundarios reducidos. En una forma de realización, la presente invención contempla el uso de menos de, o de igual a, de hasta aproximadamente el 75 % y más de un 1 % de una cantidad presente en una dosis aprobada de uno o más del descongestivo, el antitusivo o el antihistamínico, con respecto a una cantidad del correspondiente AINE de hasta aproximadamente el 100 % de la cantidad presente en una forma de dosificación de fuerza normal del AINE. Un intervalo alternativo es de desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 65 %. Otro intervalo es de desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 55 %. También son posibles unos intervalos de desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 50 %.
Aunque la presente invención contempla composiciones que comprenden los tres componentes (es decir, el descongestivo, el antihistamínico y el AINE), estando el descongestivo o el antihistamínico, o ambos, presentes en una cantidad menor con respecto a los productos de OTC convencionales comercializados del descongestivo y/o del antihistamínico, la presente invención se puede conseguir fácilmente reduciendo la dosis de los productos convencionales comercializados del antihistamínico y/o del descongestivo cuando se administran con un producto que contiene una dosis normal de un AINE. Dichas reducciones pueden conseguirse reduciendo la dosis de un adulto a la mitad, por ejemplo, administrando la mitad de la cantidad de elixir o cortando el comprimido por la mitad,
o mediante el uso de una forma de dosificación reducida, tal como un producto descongestivo y/o antihistamínico formulado para niños en combinación con una formulación de adulto de un AINE a la dosis aprobada.
Antihistam�nicos
El término "antihistamínico", usado en relación con el tratamiento de los síntomas nasales asociados a una alergia o a un resfriado, se refiere generalmente a antagonistas del receptor H1 de la histamina. Se conocen numerosas sustancias químicas con actividad antagonista del receptor H1 de la histamina. Muchos compuestos útiles pueden clasificarse como etanolaminas, etilendiaminas, alquilaminas, fenotiazinas o piperidinas. Algunos antagonistas representativos del receptor H1, incluyen, sin limitación: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina (también conocida como SCH-34117), desloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometacina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Otros compuestos pueden ser fácilmente evaluados para determinar su actividad sobre los receptores H1 mediante procedimientos conocidos, incluyendo el bloqueo específico de una respuesta contráctil a la histamina en óleo aislado de cobaya.
De entre los anteriores antagonistas del receptor H1 de la histamina, la clorfeniramina es utilizada en las composiciones farmacéuticas y los usos de la invención. La dosis habitual en adultos de clorfeniramina es de 4 mg por vía oral cada 4 -6 horas según sea necesario, hasta un máximo de 24 mg al día. La dosis pediátrica habitual de clorfeniramina es de 2 mg por vía oral cada 4 -6 horas, hasta un máximo de 12 mg al día. La sal preferida es el maleato de clorfeniramina. De acuerdo con la presente invención, la dosis habitual en adultos se reduce por tanto a 3 mg, o adicionalmente a 2 mg, por vía oral cada 4 -6 horas según sea necesario, hasta un máximo de 12 -18 mg al día. De forma análoga, en una forma de realización de la invención, la dosis pediátrica es de 1,5 mg, o de 1 mg, por vía oral cada 4 -6 horas, hasta un máximo de 6 -9 mg al día. En una forma de realización adicional, la invención permite la combinación de una dosis pediátrica de clorfeniramina con una dosis de adulto de un AINE, tal como ibuprofeno.
Descongestivos
El descongestivo para su uso en las composiciones farmacéuticas y los usos de la presente invención es pseudoefedrina.
La dosis habitual en adultos de pseudoefedrina es de 60 mg cada 4 -6 horas, hasta un máximo de 240 mg al día. La dosis pediátrica habitual de pseudoefedrina es de 15 mg cada 6 horas, hasta un máximo de 60 mg al día para las edades 2 -5, y de 30 mg cada 6 horas, hasta un máximo de 120 mg al día para las edades 6 -12. Por lo tanto, en algunas formas de realización específicas de la práctica de la presente invención, la dosis de adulto puede reducirse hasta 45 � 30 mg cada 4 -6 horas, con un máximo de 120 y 180 mg al día, y la dosis pediátrica puede reducirse hasta aproximadamente 11 � 7,5 mg cada 6 horas, hasta un máximo de 30 -45 mg al día. A partir de lo anterior es apreciable que la invención contempla la administración de una dosis pediátrica doble con una dosis normal de adultos de un AINE a un adulto.
AINEs
El fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) para su uso en las composiciones farmacéuticas y los procedimientos de uso de la presente invención es el ibuprofeno, incluyendo las sales farmac�uticamente aceptables no tóxicas del mismo.
Con respecto a la cantidad de dosis de ibuprofeno en las composiciones de la invención, aunque la dosis específica variar� dependiendo de la edad y el peso del paciente, de la gravedad de los síntomas, de la incidencia de efectos secundarios y similares, en los seres humanos, las cantidades eficaces de analgésico típicas son de aproximadamente 50 -400 mg de ibuprofeno, más preferiblemente de 100 -200 mg de ibuprofeno; sin embargo, pueden emplearse cantidades mayores o menores si fuera deseable o necesario.
Antitusivos
Los antitusivos actúan sobre el cerebro para suprimir el reflejo de la tos. Los antitusivos se usan para aliviar la tos seca persistente. Los fármacos usados más habitualmente son el dextrometorfano (un antagonista del receptor NMDA), la codeína y la folcodina (que son opioides). Sin embargo, el experto en la técnica comprender� que existen otros muchos antitusivos habituales y muy conocidos que pueden usarse.
La presente invención se dirige adicionalmente al uso de antitusivos. El antitusivo puede usarse en unas cantidades de menos del o igual al 75 % de la dosis aprobada.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones de la invención est�n formuladas en una forma de dosificación individual, y éstas pueden ser sólidas (tales como comprimidos, capsules, sobres, pastillas y similares), líquidas (tales como disoluciones o suspensiones) o aerosoles para inhalaci�n o parches. Aunque los compuestos sólidos se administran típicamente por vía oral, los líquidos pueden administrarse por vía oral o mediante inyección. También son útiles otras formas de dosificación tales como los supositorios.
Algunas composiciones ejemplares de la presente invención est�n dirigidas a formas de dosificación sólidas tales como polvos a granel, comprimidos, comprimidos oblongos, microc�psulas, cápsulas, sobres, gránulos y cualquier otra forma de dosificación adecuada para su administración oral. Para los fines de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas, el término "comprimido" se refiere igualmente a un comprimido, a una o a cualquier otra forma de dosificación sólida que sea adecuada para su administración oral.
Los aglutinantes son los agentes usados para impartir cualidades cohesivas al material pulverulento. Los aglutinantes imparten una cohesividad a la formulación en comprimidos que asegura que el comprimido permanece intacto tras la compresión, al igual que mejora las cualidades de fluidez libre mediante la formulación de unos gránulos con la dureza y el tamaño deseados. Algunos materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, celulosas, y Veegum, y pol�meros sintéticos tales como polimetacrilatos y polivinilpirrolidona.
Los lubricantes tienen varias funciones en la elaboración del comprimido. Evitan la adhesión del material del comprimido a las superficies de los troqueles y los punzones, reducen la fricción entre partículas, facilitan la expulsión de los comprimidos desde la cavidad del troquel y pueden mejorar el índice de fluidez de la granulación del comprimido. Algunos ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, talco, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, polietilenglicol o mezclas de los mismos. Generalmente, el lubricante est� presente en una cantidad de desde aproximadamente el 0,25 % hasta aproximadamente el 5 % del peso de la composición final, y más específicamente de desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 1,5 % del peso de la composición final.
Un disgregante es una sustancia o una mezcla de sustancias añadidas a un comprimido que facilitan su ruptura o su disgregaci�n tras su administración. Los materiales que sirven como disgregantes se han clasificado químicamente como almidones, arcilla, celulosas, aligns, gomas y pol�meros ret�culados. Algunos ejemplos de disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa de sodio, glicolato sádico de almidón, almidón, silicato de magnesio y aluminio, di�xido de silicio coloidal, metil celulosa, goma de agar, bentonita, ácido alg�nico, goma guar, pulpa de citrus, carboximetil celulosa, celulosa microcristalina, o mezclas de los mismos. Generalmente, el disgregante est� presente en una cantidad de desde aproximadamente el 0,5 % hasta aproximadamente el 25 % del peso de la composición final, y más específicamente de desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 15 % del peso de la composición final.
Los deslizantes son sustancias que mejoran las características de fluidez de una mezcla pulverulenta. Algunos ejemplos de deslizantes incluyen, pero no se limitan a, di�xido de silicio coloidal, talco o mezclas de los mismos. Generalmente, el deslizante est� presente en una cantidad de desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 10 % del peso de la composición final, y más específicamente desde 5 aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 5 % del peso de la composición final.
El adsorbente puede ser, por ejemplo di�xido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, silicato de calcio o mezclas de los mismos. Generalmente, el adsorbente est� presente en una cantidad de desde aproximadamente el 0,05 % hasta aproximadamente el 42 % del peso de la composición final y más específicamente de desde aproximadamente el 0,05 % hasta aproximadamente el 37 % del peso de la composición final.
Si se desea, en las presentes formulaciones pueden incluirse otros ingredientes tales como diluyentes, estabilizantes y antiadherentes, usados convencionalmente en las formulaciones farmacéuticas. Algunos ingredientes opcionales incluyen agentes colorantes y saborizantes que son bien conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica descrita en la presente invención puede ser formulada para que libere los principios activos en una forma de liberación sostenida. Est�n contempladas varias formulaciones, incluyendo elixires, suspensiones, comprimidos, capsuletas, cápsulas, y similares, como formas de dosificación de estos componentes.
La invención se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar el ámbito de la invención reivindicada en modo alguno.
Ejemplo 1
Las formas de dosificación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se elaboran con los principios activos enumerados a continuación en las siguientes cantidades de dosis.
TABLA 1
- AINE
- Descongestivo Antihistamínico
- Ibuprofeno 200 mg
- Pseudoefedrina 30 mg Clorfeniramina 2 mg
- Ibuprofeno 400 mg
- Pseudoefedrina 60 mg Clorfeniramina 4 mg
Ejemplo 2
Se realizó un estudio para evaluar y comparar la eficacia analgésica / descongestiva / antihistam�nica de una composición en capsuletas que incluye una cantidad eficaz de cada uno de ibuprofeno, pseudoefedrina HCl y maleato de clorfeniramina, con respecto a una combinación de pseudoefedrina y clorfeniramina en un comprimido. El estudio era un ensayo multic�ntrico, ambulatorio, de dosis múltiples, controlado por placebo, de enmascaramiento doble, con simulación doble, de grupos paralelos y aleatorizado.
Selecci�n de los pacientes. En el estudio participaron 1070 pacientes seleccionados apropiadamente que tenían al menos 12 años de edad e incluía tanto machos como hembras. Se requería que los participantes del estudio tuvieran: (1) al menos un historial cl�nico de dos años de rinitis alérgica estacional (que englobara uno o más de los siguientes síntomas rinorrea, picor de ojos / lagrimeo / enrojecimiento, congestión nasal, estornudos, picor de nariz / de garganta / de paladar, dolor de cabeza asociado a la alergia y dolor / presión / malestar facial) y (2) un historial de experimentar un dolor de cabeza al menos moderado, y/o dolor / presión / malestar facial que empeoran durante la estación alérgica y responden a analgésicos OTC (según un autoinforme). Se requería que los sujetos aptos experimentaran una fase de 3 -30 días de preinclusi�n para establecer que los pacientes tenían unos síntomas de alergia lo suficientemente graves, tiempo durante el cual evaluaron reflexivamente la gravedad de los siguientes síntomas por la mañana (tras despertar) y por la noche (antes de acostarse): congestión nasal, estornudos, rinorrea, picor de nariz / de garganta / de paladar; picor de ojos / lagrimeo / enrojecimiento y dolor de cabeza / dolor / presión / malestar facial. La gravedad de cada síntoma fue evaluada mediante el uso de una escala categórica de 4 puntos, en la que 0 = ninguno (ningún síntoma presente), 1 = leve (conciencia mínima del síntoma, síntoma tolerado con
facilidad), 2 = moderado (síntoma presente y molesto, pero tolerable) y 3 = grave (síntoma difícil de tolerar; puede interferir con las actividades diarias / el sueño). También se les pregunt� si el dolor era un dolor de cabeza o un dolor / presión / malestar facial y también se les pidió que clasificaran el dolor desde 0 = ninguno (ningún síntoma presente), 1 = leve (conciencia mínima del síntoma, síntoma tolerado con facilidad), 2 = moderado (síntoma presente y molesto, pero tolerable) y 3 = grave (síntoma difícil de tolerar; puede interferir con las actividades diarias / el sueño). A los pacientes se les administr� la primera dosis de la medicaci�n en estudio (Día 1) cuando el paciente experiment� dolor asociado con la alergia de una intensidad al menos moderada y tenía una puntuación total reflexiva de síntomas de alergia de al menos 48 para las seis evaluaciones previas de gravedad de mañana y noche de los síntomas. También se evalu� el dolor asociado a la alergia de los pacientes y se les pregunt� si tenían dolor.
De los 1070 sujetos que participaron en el estudio y que fueron incluidos en el análisis de seguridad, 1044 eran aptos para el análisis del intento de tratamiento, y de estos 1044 pacientes, 256 recibieron el Tratamiento 1; 265 recibieron el Tratamiento 2; 266 recibieron el Tratamiento 3; y 257 recibieron el Tratamiento 4. Véase a continuación para una descripción de los tratamientos. Adicionalmente se incluyeron 1032 pacientes en el análisis modificado de intento de tratamiento.
Composici�n de la dosis. Los pacientes del estudio se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos de tratamiento. El Tratamiento 1 consistía en un comprimido de placebo más capsuletas de 2 ibuprofeno / pseudoefedrina / clorfeniramina (200 / 30 / 2 mg por capsuleta respectivamente) para una dosis total de 400 / 60 / 4 mg de ibuprofeno / pseudoefedrina / clorfeniramina cada 6 horas. El Tratamiento 2 consistía en un comprimido de placebo, una capsuleta de placebo más una capsuleta de ibuprofeno / pseudoefedrina / clorfeniramina (200 / 30 / 2 mg por capsuleta, respectivamente) cada 6 horas. El Tratamiento 3 consistía en un comprimido de pseudoefedrina / clorfeniramina (30 / 2 mg por comprimido respectivamente) más 2 capsuletas de placebo cada 6 horas. El Tratamiento 4 consistía en 1 comprimido de placebo y dos capsuletas de placebo cada 6 horas.
Cronolog�a de la dosis y seguimiento de los síntomas. A los pacientes se les administraron las dosis aproximadamente cada 6 horas 3 veces al día (por la mañana, a mediodía y por la noche) hasta un total de 19 -21 dosis durante 7 días. Dos y tres horas después de tomar la primera dosis, los pacientes evaluaron la gravedad de su dolor asociado a la alergia en una escala de 4 puntos 0 = ninguno (ningún síntoma presente), 1 = leve (conciencia mínima del síntoma, síntoma tolerado con facilidad), 2 = moderado (síntoma presente y molesto, pero tolerable) y 3 = grave (síntoma difícil de tolerar; puede interferir con las actividades diarias / el sueño). Antes de cada subsiguiente dosis, los pacientes indicaron si experimentaban o no un dolor de cabeza asociado a la alergia y/o dolor / presión / malestar facial (s� o no como respuesta requerida). La noche del Día 1 (antes de acostarse) y cada mañana (después de despertar) y las noches de los Días 2 -7, los pacientes autoevaluaron la gravedad de los siguientes síntomas alérgicos: congestión nasal, estornudos, rinorrea, picor de nariz / de garganta / de paladar, picor de ojos / lagrimeo / enrojecimiento, y dolor de cabeza asociado a la alergia y/o dolor / presión / malestar facial. La gravedad de cada síntoma fue evaluada mediante el uso de una escala categórica de 4 puntos en la que 0 = ninguno (ningún síntoma presente), 1 = leve (conciencia mínima del síntoma, síntoma tolerado con facilidad), 2 = moderado (síntoma presente y molesto, pero tolerable) y 3 = grave (síntoma difícil de tolerar; puede interferir con las actividades diarias / el sueño). La noche del Día 7, después de completar la evaluación de los síntomas alérgicos, a los sujetos se les proporcion� una evaluación global de la medicaci�n en estudio, clasificando el tratamiento de los síntomas alérgicos en una escala de 0 (malo) a 4 (excelente). Además, los pacientes evaluaron cualquier experiencia adversa que experimentaron durante el periodo de medicaci�n en estudio de 7 días. Los pacientes evaluaron la experiencia adversa como leve, moderada o grave. Algunos ejemplos de experiencias adversas incluyen, pero no se limitan a, somnolencia, sequedad bucal, mareos e insomnio.
Criterios de evaluación. El parámetro de eficacia primaria era la cantidad de cambio desde el momento inicial en el día 7, puntuación global media reflexiva de síntomas totales. Los parámetros de eficacia secundaria incluían variables clave: (1) la suma ponderada de tiempo de la diferencia de puntuaciones en la intensidad del dolor a las dos y tres horas después de la primera dosis del estudio; (2) el cambio desde el momento inicial en la puntuación global media reflexiva de síntomas antihistam�nicos totales (picor de ojos / lagrimeo / enrojecimiento, picor de nariz / de garganta / de paladar) menos la puntuación global media reflexiva de síntomas totales; (3) la incidencia de dolor asociado a la alergia previo la dosificación (excluyendo la medición en el momento inicial); (4) el cambio desde el momento inicial en la puntuación global media reflexiva de síntomas totales para cada día de tratamiento; (5) la evaluación global de la medicaci�n en estudio.
An�lisis estadístico. Todos los análisis se realizaron mediante el uso de SAS Versión 6.12. La aparición del alivio en los síntomas se definió como el primer punto temporal en el que un sujeto experimentaba una reducción ≥ 15 % desde el momento inicial en la puntuación total de síntomas. Si un sujeto no experimentaba una reducción ≥ 15 % desde el momento inicial durante el transcurso completo del estudio, el tiempo hasta la aparición fue censurado estadísticamente y se le asign� una puntuación de 7 días. Se declaraban diferencias de tratamiento estadísticamente significativas si la probabilidad de una aparición aleatoria entre los grupos de tratamiento era ≤ 0,05. Se declaraban tendencias estadísticas si la probabilidad de una aparición aleatoria entre los grupos de tratamiento era 0,05 < p ≤ 0,15 o la diferencia observada entre los grupos de tratamiento era de al menos el 10 %. Se emplearon otras mediciones estadísticas apropiadas según fuera apropiado y en la pericia de la técnica para validar el estudio.
Todas las variables basadas en los cambios desde el momento inicial fueron analizadas mediante un modelo de ANOVA que incluía los efectos del tratamiento, el momento inicial correspondiente y el centro. Además, se evaluaron los efectos de la interacción entre el tratamiento y el momento inicial, y el tratamiento y el centro. Se analizó la incidencia de dolor asociado a la alergia previa a la dosis (excluyendo el momento inicial) a través de un modelo logístico de mediciones repetitivas. El modelo se ajust� mediante ecuaciones de estimación generalizada con una estructura de correlación intercambiable. En el modelo se incluyeron los efectos de la gravedad del dolor durante el tratamiento y en el momento inicial. La evaluación global de las puntuaciones de la medicaci�n en estudio se analizó mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, controlando el centro, mediante el uso de puntuaciones ridit modificadas. Además, la interacción entre tratamiento y centro fue computada mediante el uso de la prueba de pseudohomogeneidad. La distribución del tiempo hasta la aparición del alivio de los síntomas se estim� mediante el uso de estimados de Kaplan-Meier; la mediana del tiempo y sus límites de confianza al 95 % fueron derivados mediante el método de Simon y Lee.
Para cada parámetro analizado a través del modelo de ANOVA, el intervalo de confianza 955 para las diferencias de tratamiento fue derivado basándose en las diferencias en las medias de los mínimos cuadrados y el correspondiente error estándar. El intervalo de confianza al 95 % para cada diferencia de tratamiento por parejas en la incidencia de dolor asociado a la alergia y el tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas se basaron en el log del cociente de probabilidades y el log del cociente de riesgo, y sus correspondientes errores estándar, respectivamente (basados en la prueba de Wald). El intervalo de confianza para las diferencias de tratamiento en la evaluación global de la medicaci�n en estudio se bas� en la estadística de Goodman-Kruskal Gamma y su error estándar.
Resultados de eficacia. Se incluyó un total de 1044 pacientes y tomaron al menos una dosis de la medicaci�n en estudio. Un total de 1044 pacientes fueron incluidos en el análisis de todas las variables de eficacia, salvo por la suma ponderada de tiempo de la diferencia en intensidad del dolor, donde se evaluaron 1032 pacientes.
En el análisis de las variables de eficacia se encontr� que los efectos de interacción de tratamiento en el momento inicial y de tratamiento por sitio no eran generalmente significativos (p > 0,1) entre las variables. Las medias de momento inicial para los síntomas reflexivos individuales eran congestión nasal 2,3, estornudos 1,7, rinorrea 2,0, picor de nariz / de garganta / de paladar 2,0 picor de ojos / lagrimeo / enrojecimiento 2,0 y dolor de cabeza / dolor / presión / malestar facial 2,3, respectivamente. La puntuación media de los síntomas reflexivos y la puntuación media total antihistam�nica reflexiva en el momento inicial eran de 12,21 y 5,71, respectivamente. El dolor asociado a la alergia cuando se administr� la primera dosis de la medicaci�n en estudio a los pacientes fue clasificado como moderado por el 49 % y como grave por el 51 % de los sujetos entre los 1032 pacientes que fueron evaluados para la suma ponderada de tiempo de la diferencia en intensidad de dolor. Prácticamente todos los sujetos (99,6 %) estaban experimentando un dolor asociado a la alergia en el momento de tomar la primera dosis de la medicaci�n en estudio. Los grupos de tratamiento eran comparables con respecto a las anteriores variables del momento inicial, as� como los síntomas reflexivos individuales en el momento inicial.
Los resultados del parámetro de eficacia primaria y de los parámetros secundarios clave destacaron que el Tratamiento 1 y el Tratamiento 2 (dosis más bajas) dieron como resultado unos resultados significativamente mejores que el Tratamiento 3 (sin ibuprofeno) y el Tratamiento 4 (sólo placebo).
Las sumas ponderadas de tiempo de las diferencias en intensidad del dolor durante 3 horas para los pacientes fueron de 2,8 para los grupos de Tratamiento 1 y de Tratamiento 2. Los grupos de Tratamiento 3 y de Tratamiento 4 tenían unas puntuaciones de 2,1 y 2,0, respectivamente. El cambio medio desde el momento inicial en la puntuación global total de los síntomas reflexivos para los Tratamientos 1 -4 eran de 5,6, 5,4, 4,6, y 3,8, respectivamente. Los cambios medios desde el momento inicial en la puntuación global media reflexiva de síntomas antihistam�nicos totales para los grupos de Tratamiento eran de 2,9, 2,8, 2,4 y 1,9, respectivamente.
Por lo tanto, los pacientes del grupo de Tratamiento 2 experimentaron una mejora del 33 % en la suma ponderada de tiempo de las diferencias en intensidad del dolor durante 3 horas y una mejora del 17 % en el cambio medio desde el momento inicial en la puntuación global media reflexiva de síntomas totales con respecto al grupo de Tratamiento 3 (sin ibuprofeno). Los pacientes del grupo de Tratamiento 2 también experimentaron una mejora del 47 % en el cambio medio desde el momento inicial en la puntuación global media reflexiva de síntomas antihistam�nicos totales con respecto al grupo de Tratamiento 4. Aunque los pacientes del grupo de Tratamiento 1 mostraron unas puntuaciones compuestas numéricamente mejores para todos los síntomas alérgicos y los síntomas mediados por la histamina, no pudo establecerse una tendencia estadística. Además, los grupos de Tratamiento 1 y de Tratamiento 2 tenían prácticamente las mismas puntuaciones para la suma ponderada de tiempo de las diferencias en intensidad del dolor.
Los resultados demuestran que la dosis de 2 mg de clorfeniramina es eficaz como antihistamínico, ya que es más eficaz que el placebo para aliviar los síntomas mediados por la histamina. También, los pacientes del grupo de Tratamiento 1 identificaron un aumento en la somnolencia en comparación con el grupo de Tratamiento 2.
Conclusiones. Los resultados del estudio demuestran que hay una eficacia analgésica / descongestiva / antihistaminica significativa de ibuprofeno / peudoefedrina / clorfeniramina a las dosis administradas en el tratamiento de los síntomas ensayados con respecto a descongestivo y antihistamínico solos. Sorprendentemente
se averiguó que el ibuprofeno contribuye a la eficacia global de la combinación no sólo aliviando el dolor asociado a la alergia sino también reduciendo la gravedad de otros síntomas de la rinitis alérgica estacional. Esto es demostrado por la mayor eficacia global del Tratamiento 2 (que contiene ibuprofeno) en comparación con el Tratamiento 3 (que no contiene ibuprofeno). También se averiguó sorprendentemente que ambas dosis de
5 ibuprofeno / pseudoefedrina / clorfeniramina (400 / 60 / 4 y 200 / 30 / 2 mg totales, respectivamente) eran igualmente eficaces para aliviar los síntomas mediados por la histamina de la rinitis alérgica estacional. Además, no se observ� una relación entre dosis y respuesta clara entre los grupos de Tratamiento 1 y de Tratamiento 2.
Todos los tratamientos fueron tolerados y la incidencia de experiencias adversas fue coherente con la notificada para medicaciones similares que contienen las mismas dosis de pseudoefedrina y clorfeniramina. La dosis 10 propuesta de ibuprofeno / pseudoefedrina / clorfeniramina es de 1 capsuleta cada cuatro a seis horas -sin exceder las 6 capsuletas en un periodo de 24 horas -dado que ambas dosis de I / P / C fueron igualmente eficaces y la dosis de 2 capsuletas de I / P / C mostr� un aumento en la incidencia de somnolencia, boca seca y astenia con respecto a la dosis de 1 capsuleta. Esta dosificación permitir� que el producto sea tomado antes de acostarse y/o durante la noche (además de la dosis durante el día) y es coherente con la dosis de OTC diaria aprobada del ibuprofeno (1.200
15 mg), y todavía est� por debajo de las dosis diarias monogr�ficas de pseudoefedrina (240 mg) y clorfeniramina (24 mg).
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Una composición farmacéutica que comprende la siguiente combinación de principios activos:
- (a)
- desde 20 hasta 45 mg de pseudoefedrina HCl por unidad de dosificación;
- (b)
- desde 1 hasta 3 mg de maleato de clorfeniramina por unidad de dosificación;
- (c)
- desde 200 hasta 400 mg de ibuprofeno por unidad de dosificación;
en la que la proporción entre la cantidad de pseudoefedrina o de clorfeniramina, o de ambas, y de ibuprofeno relativa a una dosis aprobada de cada uno, es menor o igual a 0,75:1. -
- 2.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la cantidad de ibuprofeno es de 200 mg por unidad de dosificación.
-
- 3.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la cantidad de pseudoefedrina y de ibuprofeno por unidad de dosificación, en miligramos, consiste en 30 de pseudoefedrina y 200 de ibuprofeno y la dosis de clorfeniramina es de 2 mg.
-
- 4.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la cantidad de pseudoefedrina, de clorfeniramina y de ibuprofeno por unidad de dosificación, en miligramos, se selecciona de entre el grupo que consiste en (i) 30 de pseudoefedrina, 2 de clorfeniramina, 200 de ibuprofeno y (ii) 30 de pseudoefedrina, 2 de clorfeniramina, 400 de ibuprofeno.
-
- 5.
- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la siguiente combinación de principios activos:
- (a)
- desde 18 hasta 33 mg de pseudoefedrina por unidad de dosificación;
- (b)
- desde 1,2 hasta 2,2 mg de maleato de clorfeniramina por unidad de dosificación; y
- (c)
- desde 200 hasta 400 mg de ibuprofeno por unidad de dosificación.
-
- 6.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 5 en la que la cantidad de pseudoefedrina varía entre 21 y 30 mg por unidad de dosificación y la cantidad de clorfeniramina varía entre 1,4 y 2,0 mg por unidad de dosificación.
-
- 7.
- La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de un comprimido, una pastilla, una dispersi�n, una suspensión, una disolución, un elixir, una cápsula o un parche.
-
- 8.
- La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende adicionalmente al menos un excipiente seleccionado de entre el grupo que consiste en lubricantes, disgregantes, deslizantes, adsorbentes, y mezclas de los mismos.
-
- 9.
- La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el alivio de los síntomas de la rinitis en un mamífero.
-
- 10.
- La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en la que la pseudoefedrina, la clorfeniramina y el ibuprofeno est�n presentes en una forma de dosificación unitaria.
-
- 11.
- El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para el alivio de los síntomas de la rinitis en un mamífero.
-
- 12.
- El uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que la pseudoefedrina, la clorfeniramina y el ibuprofeno est�n presentes en una forma de dosificación unitaria.
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