ES2336094T3 - Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que X1 y X2 se seleccionan independientemente entre =N-, -NR4-, -O- o -S-, con la condición de que: (a) si X1 es -NR4-, -O- o -S-, entonces X2 sea =N-, o (b) si X2 es -NR4-, -O- o -S-, entonces X1 sea =N-, y (c) tanto X1 como X2 no sean =N.; Y es O o S; A1 es alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, arilo C3-14, arilo policíclico C3-14 aril C3-14-alquilo C3-8 policíclico, heteroarilo C1-12, bi arilo C3-14, heteroaril C3-14-arilo C3-4, heteroaril C3-14-heteroarilo C3-14, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-12, heterocicloalquil C3-8-alquilo C1-12, aril C3-14-alquilo C1-12, heteroaril C3-14-alquilo C1-12, bi aril C3-14-alquilo C1-12 o heteroaril C3-14-aril C3-14-alquilo C1-12 sustituidos o sin sustituir; A2 es piridilo sustituido o sin sustituir; R1 es O o H, y R2 es NR5 o R6 o hidroxilo; o R1 se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo C3-8 o heteroarilo C3-14 sustituido o sin sustituir, en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R4 es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino C1-12, di alquilamino C1-12 o alquilo C1-12; R5 y R6 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, y alquilo C1-12, alcoxi C1-12-alquilo C1-12, aminoalquilo C1-12, amido alquilo C1-12, acilo, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, arilo C3-14, heteroarilo C3-14, alquiloxi C1-12-alquilheterociclo C1-12 y heteroaril C3-14-alquilo C1-12 sustituidos o sin sustituir; o R5 y R6 se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C3-14 sustituidos o sin sustituir; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como
inhibidores de quinasa Raf.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos sustituidos de tipo benzazol y a las sales, ésteres o
profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, a
composiciones de los nuevos compuestos junto con transportadores
farmacéuticamente aceptables y a usos de los nuevos compuestos, en
solitario o en combinación con al menos un agente terapéutico
adicional, en la profilaxis o tratamiento del cáncer.
Las serina/treonina quinasas Raf son componentes
esenciales del módulo de señalización de las Proteínas Quinasas
Activadas por Mitógeno (MAPK)/Ras que controla un programa
transcripcional complejo en respuesta a estímulos celulares
externos. Los genes Raf codifican proteínas quinasas específicas de
serina-treonina muy conservadas que se sabe que se
unen al oncogen ras. Forman parte de una ruta de transducción de
señal que se piensa que comprenden el receptor de las tirosina
quinasas, ras p21, las proteínas quinasas Raf, las quinasas Mek1
(activador ERK o MAPKK) y las quinasas ERK (MAPK), que en última
instancia fosforilan los factores de la transcripción. En esta ruta
las quinasas Raf se activan por Ras y fosforilan y activan dos
isoformas de Quinasas de Proteínas Quinasas Activadas por Mitógeno
(denominadas Mek1 y Mek2), que son treonina/tirosina quinasas de
especificidad dual. Ambas isoformas Mek activan Quinasas 1 y 2
Activadas por Mitógeno (MAPK, denominadas también Quinasas 1 y 2
Reguladas por Ligando Extracelular o Erk1 y Erk2). Las MAPK
fosforilan muchos sustratos incluyendo los factores de la
transcripción y también estableciendo su programa transcripcional.
La participación de la quinasa Raf en la ruta Ras/MAPK ejerce
influencia sobre y regula muchas funciones celulares tales como
proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación
oncogénica y apoptosis.
Tanto la función esencial como la posición de
Raf en muchas rutas de señalización se ha demostrado a partir de
estudios que usan mutantes Raf inhibidores desreguladores y
dominantes en células de mamíferos así como a partir de estudios
que emplean organismos modelo en técnicas bioquímicas y genéticas.
En muchos casos la activación de Raf por receptores que estimulan
la fosforilación de tirosina celular depende de la actividad de
Ras, lo que indica que Ras actúa aguas arriba de Raf. Durante la
activación, Raf-1 fosforila después y activa Mek1,
dando como resultado la propagación de la señal a efectores aguas
abajo, tales como MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno)
(Crews y col. (1993) Cell 74: 215). Se considera que las
serina/treonina quinasas Raf son las principales efectoras de Ras
implicadas en la proliferación de las células animales (Avruch y
col. (1994) Trends Biochem. Sci. 19: 279).
La quinasa Raf tiene tres isoformas distintas,
Raf-1 (c-Raf), A-Raf
y B-Raf, que se distinguen por su capacidad para
interaccionar con Ras, para activar la ruta quinasa MAPK, por su
distribución tisular y su localización sub-celular
(Marias y col., Biochem. J. 351: 289-305, 2000;
Weber y col., Oncogene 19: 169-176, 2000; Pritchard
y col., Mol. Cell. Biol. 15: 6430-6442, 1995). Las
quinasas Raf se activan por Ras y fosforilan y activan dos
isoformas de Quinasas de Proteínas Quinasas Activadas por Mitógeno
(denominadas Mek1 y Mek2) que son treonina/tirosina quinasas de
especificidad dual. Ambas isoformas Mek activan Quinasas 1 y 2
Activadas por Mitógeno (MAPK, denominadas también Quinasa 1 y 2
Reguladas por Ligando Extracelular o Erk1 y Erk2). Las MAPK
fosforilan muchos sustratos que incluyen proteínas citosólicas y la
familia ETS de los factores de transcripción. La participación de
la quinasa Raf en la ruta Ras/MAPK ejerce influencia sobre y regula
muchas funciones celulares tales como la proliferación,
diferenciación; supervivencia, progresión del ciclo celular y
apoptosis.
La activación de la mutación de uno de los genes
Ras puede observarse en el \sim20% de todos los tumores y la ruta
Raf/MEK/ERK se activa en el \sim30% de todos los tumores (Bos y
col., Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989) (Hoshino y
col., Oncogene 18: 813-822, 1999). Estudios
recientes han demostrado que la mutación B-Raf en
los nervios de la piel es una etapa crítica en el comienzo de la
neoplasia melanocítica (Pollock y col., Nature Genetics 25: 1
- 2, 2002). Adicionalmente, estudios más
recientes han sugerido que la activación de la mutación en el
domino quinasa de B-Raf se produce en el \sim66%
de los melanomas, en el 12% de carcinoma de colon y en el 14% de
cáncer de hígado (Davits y col., Nature 417:
949-954, 2002) (Yuen y col., Cancer Research 62:
6451-6455, 2002) (Brose y col., Cancer Research 62:
6997-7000, 2002).
Los inhibidores de la ruta Raf/MEK/ERK a nivel
de las quinasas Raf pueden ser potencialmente eficaces como agentes
terapéuticos frente a tumores con tirosina quinasas de receptor
sobre-expresado o mutado, tirosina quinasas
intracelulares activadas, tumores con Grb2 expresado de manera
aberrante (una proteína adaptadora que permite la estimulación de
Ras por el factor de intercambio de Sos) así como tumores portadores
de activación de mutaciones del mismo Raf. En los primeros ensayos
clínicos el inhibidor de quinasa Raf-1 que también
inhibe a B-Raf se ha mostrado prometedor como
agente terapéutico en la terapia del cáncer (Crump, Current
Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien
y col., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253,
2002).
La alteración de la expresión Raf en líneas
celulares mediante la aplicación de tecnología del ARN antisentido
ha demostrado suprimir la tumorigenicidad mediada tanto por Ras como
por Raf (Kolch y col., Nature 349: 416-428, 1991;
Monia y col., Nature Medicine 2(6): 668-675,
1996).
Se han descrito diversos inhibidores de quinasa
Raf que muestran eficacia inhibiendo la proliferación celular de
tumores en ensayos in vivo y/o in vivo (véase, por
ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.391.636, 6.358.932,
6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467 y 6.268.391). Otras
patentes y solicitudes de patentes sugieren el uso de inhibidores
de quinasa Raf para el tratamiento de leucemia (véase, por ejemplo,
las Patentes de Estados Unidos Nº 6.268.391 y 6.204.467 y las
Solicitudes de Patente de Estados Unidos publicadas Nº 20020137774;
20020082192; 20010016194; y 20010006975) o para el tratamiento del
cáncer de mama (véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos
Nº 6.358.932, 5.717.100, 6.458.813, 6.268.391 y 6.204.467 y la
Solicitud de Patente de Estados Unidos publicada Nº
20010014679).
Además de lo anterior, el documento WO 01/66539
describe derivados de imidazol y su uso como agentes farmacéuticos
particularmente como inhibidores de quinasa Raf. Los compuestos que
se describen en este documento tienen la siguiente fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionan nuevos compuestos sustituidos
con benzazol y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos que tienen restos o profármacos que mejoran la solubilidad de
la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X_{1} y X_{2} se seleccionan
independientemente entre =N-, -NR_{4}-, -O- o
-S-, con la condición de que si X_{1} es
-NR_{4}-, -O- o -S-, entonces
X_{2} sea =N-, o si X_{2} es -NR_{4}-,
-O- o -S-, entonces X_{2} sea
=N- y tanto X_{1} como X_{2} no sean =N-;
Y es O o S;
A_{1} es alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilaquilo
policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo,
heteroarilheteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, biheteroarilalquilo
o heteroarilarilalquilo sustituidos o sin sustituir;
A_{2} es heteroarilo sustituido o sin
sustituir;
R_{1} es O o H, y R_{2} es NR_{5}R_{6} o
hidroxilo; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo
heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; en el
que la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble
enlace;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior
o alcoxi inferior;
R_{4} es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino,
dialquilamino o alquilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo, alcoxialquilo,
aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo y
heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y
R_{6} se toman juntos para formar heterociclo
o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos
compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, Ar_{1}, Ar_{2},
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido
anteriormente;
y
las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos
compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, Ar_{1},
Ar_{2}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido
anteriormente;
y
las sales, ésteres tautómeros y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos
compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, Y, Ar_{1},
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente;
y
las sales, ésteres y tautómeros
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos
compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, Ar_{1},
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente;
y
las sales, ésteres, tautómeros y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otros aspectos, la presente invención
proporciona procedimientos para tratar trastornos relacionados con
Raf en un sujeto humano o animal que necesita dicho tratamiento que
comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto
de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para reducir o
prevenir el crecimiento tumoral en el
sujeto.
sujeto.
En otros aspectos, la presente invención
proporciona el uso en la preparación de un medicamento de un
compuesto para tratar trastornos relacionados con Raf en un sujeto
humano o animal que necesita dicho tratamiento que comprende
administrar a dicho sujeto un medicamento que comprende una cantidad
de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para
reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto junto con al
menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
En otros aspectos, la presente invención
proporciona composiciones terapéuticas que comprenden al menos un
compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) junto con uno o
más agentes adicionales para el tratamiento del cáncer, como se
emplean de forma común en la terapia del cáncer.
Los compuestos de la invención son útiles en la
preparación de medicamentos para el tratamiento del cánceres,
incluyendo carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas,
tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo,
leucemia mieloide) y adenomas (por ejemplo, adenoma velloso de
colon).
La invención también proporciona composiciones y
procedimientos de preparación como se describen en la descripción
detallada de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con
benzazol y sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente
aceptables de los mismos de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X_{1} y X_{2} se seleccionan
independientemente entre =N-, -NR_{4}-, -O- o
-S-, con la condición de que si X_{1} = 1 es
-NR_{4}-, -O- o -S-, entonces
X_{2} sea N-, o si X_{2} es -NR_{4}-,
-O- o -S-, entonces X_{2} sea =N-, y tanto
X_{1} como X_{2} no sean =N-;
Y es O o S;
A_{1} es alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo
policíclico, heteroarilbiarilo, heteroarilarilo,
heteroarilheteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, biheteroarilalquilo
o heteroarilarilalquilo sustituidos o sin sustituir,
A_{2} es heteroarilo sustituido o sin
sustituir;
R_{1} es O o H, y R_{2} es NR_{5}R_{6} o
hidroxilo; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo
heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; en el
que la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble
enlace;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior
o alcoxi inferior;
R_{4} es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino,
dialquilamino o alquilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo,
aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo y
heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; o R_{5} y R_{6}
se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo sustituido o
sin sustituir; y
las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\newpage
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos
compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (II):
en la que Y, Ar_{1}, Ar_{2},
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido
anteriormente;
y
las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos
compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (III):
en la que X_{1}, Ar_{1},
Ar_{2}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido
anteriormente;
y
las sales, ésteres y tautómeros
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos
compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (IV):
en la que X_{1}, Y, Ar_{1},
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente;
y
las sales, ésteres, tautómeros y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos
compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, Ar_{1},
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente;
y
las sales, ésteres y tautómeros
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un uso en la preparación de un medicamento para tratar
sujetos humanos o animales que padecen un trastorno relacionado con
Raf, tal como cáncer. Por lo tanto, la presente invención
proporciona un uso en la preparación de un medicamento para tratar
un sujeto humano o animal que necesita dicho tratamiento que
comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz
de un medicamento que comprende un compuesto de fórmula I, II, III,
IV o V anterior, solo o junto con otros agentes anticancerosos.
En otros aspectos, la presente invención
proporciona un uso en la preparación de un medicamento para tratar
trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que
necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto
una cantidad de un medicamento que comprende un compuesto de fórmula
(I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para reducir o prevenir el
crecimiento tumoral en el sujeto.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un uso en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos asociados a Raf en un sujeto humano o
animal que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a
dicho sujeto una cantidad de un medicamento que comprende un
compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para
reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto en
combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento
del cáncer. Pueden usarse varios agentes anticancerosos adecuados a
medida que se contemplan terapias de combinación para usar en los
procedimientos de la presente invención. De hecho, la presente
invención contempla, pero sin limitación, la administración de
numerosos agentes anticancerosos tales como: agentes que inducen
apoptosis; polinucleótidos, (por ejemplo ribozimas); polipéptidos
(por ejemplo enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides;
agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos;
hormonas, compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados
con fármacos anticancerosos, toxinas y/o radionúclidos;
modificadores de respuesta biológica (por ejemplo interferones [por
ejemplo IFN-a, etc.] e interleuquinas [por ejemplo
IL-2, etc.], etc.); agentes de inmunoterapia
adoptiva; factores del crecimiento hematopoyético, agentes que
inducen la diferenciación celular tumoral (por ejemplo todos los
ácidos trans-retinoicos, etc.); reactivos de terapia
génica; reactivos y nucleótidos de terapia antisentido; vacunas
tumorales; inhibidores de angiogénesis y similares. Los
especialistas en la técnica conocen otros numerosos ejemplos de
compuestos quimioterapéuticos y terapias anticancerosas adecuados
para la co-administración con los compuestos
descritos de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V).
En realizaciones preferidas, los agentes
anticancerosos para usar en combinación con los compuestos de la
presente invención comprenden agentes que incluyen o estimulan la
apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero sin
limitación, radiación (por ejemplo, W); inhibidores de quinasa (por
ejemplo, inhibidor de quinasa del Receptor del Factor del
Crecimiento Epidérmico [EGFR], inhibidor de quinasa del Receptor del
Factor del Crecimiento Vascular [VGFR], Inhibidor de quinasa del
Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos [FGFR],
inhibidor de quinasa I del Receptor del Factor de Crecimiento
Derivado de Plaquetas [PGFR], e inhibidores de quinasa
Bcr-Abl tales como STI-571, Gleevec
y Glivec]); moléculas antisentido; anticuerpos [por ejemplo,
Herceptin y Rituxan]; anti-estrógenos [por ejemplo,
raloxifen y tamoxifen]; anti-andrógenos [por
ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida,
amino-glutetamida, quetoconazol y corticosteroides];
inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) [por
ejemplo, Celecoxib, meloxicam, NS-398 y fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE)]; y
fármacos quimioterapéuticos para el cáncer [por ejemplo, irinotecan
(Camptosar), CPT-11, fludarabina (Fludara),
dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, Mylotarg,
VP-16, cisplatino, 5-FU,
Doxrubicina, Taxotere o taxol]; moléculas de señalización celular;
ceramidas y citoquinas y estauroesprina y similares.
En otros aspectos, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un
compuesto de fórmula I, II, III, IV o V junto con un transportador
farmacéuticamente aceptable para la administración a un sujeto
humano o animal, en solitario o en combinación con otros agentes
anticancerosos.
En otros aspectos, la presente invención
proporciona procedimientos de preparación de compuestos de fórmula
I, II, III, IV o V como se describe en este documento.
Aún en otros aspectos, la presente invención
proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima quinasa
raf. Puesto que la enzima es un efector de p21^{ras} aguas abajo,
estos inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para
uso veterinario o humano donde está indicada la inhibición de la
ruta quinasa raf, por ejemplo en el tratamiento de tumores y/o
crecimiento de células cancerosas mediado por la quinasa raf. En
particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de seres
humanos o animales, por ejemplo, cáncer murino, ya que la
progresión de estos cánceres depende de la cascada de transducción
de señal de la proteína ras y por lo tanto es susceptible al
tratamiento por interrupción de la cascada inhibiendo la actividad
quinasa raf. Por consiguiente, los compuestos de la invención son
útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tales como, por
ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de pulmón, páncreas, tiroides,
vejiga, o colon, trastornos mieloides (por ejemplo leucemia
mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma velloso del colon).
La expresión "inhibidor de Raf" se usa en
este documento para referirse a un compuesto que muestra una
CI_{50} con respecto a la actividad Quinasa Raf de no más de
aproximadamente 100 \muM y más típicamente no más de
aproximadamente 50 \muM, según se mide en el Ensayo de Filtración
Raf/Mek descrito de manera general en este documento a
continuación. Las isoformas preferidas de la Quinasa Raf que se
demostrará que inhiben los compuestos de la presente invención,
incluyen A-Raf, B-Raf, y
C-Raf (Raf-1). La "CI_{50}"
es la concentración de inhibidor que reduce la actividad de una
enzima (por ejemplo, quinasa Raf) a la mitad del nivel máximo. Se
ha descubierto que los compuestos representativos de la presente
invención muestran actividad inhibidora frente a Raf. Los
compuestos de la presente invención preferiblemente presentan una
CI_{50} con respecto a Raf de no más de aproximadamente 10
\muM, más preferiblemente, no más de aproximadamente 5 \muM,
incluso más preferiblemente no más de aproximadamente 1 \muM y
más preferiblemente, no más de aproximadamente 200 nM, según se
mide en el ensayo quinasa Raf descrito en este documento.
Como se usa en este documento, el término
"benzazoles" incluye benzoimidazoles, benzotiazoles y
benzoxazoles.
La expresión "alquilo" se refiere a grupos
alquilo que no contienen heteroátomos. Por lo tanto, la expresión
incluyen grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
undecilo, dodecilo y similares. La expresión también incluye
isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal,
incluyendo, pero sin limitación, los que se proporcionan a
continuación a modo de ejemplo:
-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3}) (CH_{2}CH_{3}) y otros. La expresión también incluye grupos alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, la expresión grupos alquilo incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono.
-CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3}) (CH_{2}CH_{3}) y otros. La expresión también incluye grupos alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, la expresión grupos alquilo incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, "alquilo
inferior" incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
sustituidos o sin sustituir que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Los grupos alquilo inferior representativos incluyen, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, neopentilo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo y similares. Los grupos alquilo inferior pueden
estar sustituidos, con grupos tales como halo, hidroxi, amino,
nitro y/o ciano y similares. Los alquilo inferior
halo-sustituidos o
hidroxi-sustituidos representativos incluyen
clorometilo, triclorometilo, cloroetilo, hidroxietilo y similares.
Otros restos de alquilo inferior sustituidos adecuados incluyen,
por ejemplo, aralquilo, aminoalquilo, aminoaralquilo,
carbonilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo,
arilcarbonilaminoalquilo, aralquilcarbonilaminoalquilo,
aminoalcoxialquilo y arilaminoalquilo.
"Alcoxi inferior", como se usa en este
documento, se refiere a RO- donde R es alquilo inferior.
Los ejemplos representativos de grupos alcoxi inferior incluyen
metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y
similares.
Como se usa en este documento, el término
"halógeno" o "halo" se refiere a grupos cloro, bromo,
fluoro y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo
sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término
"haloalquilo inferior" se refiere a un radical alquilo
inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término
"haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi sustituido con uno
o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi inferior" se
refiere a un radical alcoxi inferior sustituido con uno o más átomos
de halógeno.
"Amino" se refiere en este documento al
grupo -NH_{2}. El término "alquilamino" se refiere
en este documento al grupo NRR' en el que cada uno de R y R' se
selecciona independientemente entre hidrógeno o un alquilo inferior.
El término "arilamino" se refiere en este documento al grupo
NRR' donde R es arilo y R' es hidrógeno, un alquilo inferior o un
arilo. El término "aralquilamino" se refiere en este documento
al grupo NRR' en el que R es un aralquilo inferior y R' es
hidrógeno, un alquilo inferior, un acrilo o un aralquilo
inferior.
El término "alcoxialquilo" se refiere al
grupo
-alq_{1}-O-alq_{2} en
el que alq_{1} es alquilo o alquenilo y alq_{2} es alquilo o
alquenilo. El término "alcoxialquilo inferior" se refiere a un
alcoxialquilo en el que alq_{1} es alquilo inferior o alquenilo
inferior, y alq_{2} es alquilo inferior o alquenilo inferior. El
término "ariloxialquilo" se refiere al grupo
-alquil-O-arilo. El
término "aralcoxialquilo" se refiere al grupo
-alquilenil-O-aralquilo,
en el que el aralquilo es un aralquilo inferior.
El término "alcoxialquilamino" se refiere
en este documento al grupo NR-(alcoxialquilo), en el que R es
típicamente hidrógeno, aralquilo inferior o alquilo inferior. El
término "amino alcoxialquilo inferior" se refiere en este
documento a un aminoalcoxialquilo en el que el alcoxialquilo es un
alcoxialquilo inferior.
El término "aminocarbonilo" se refiere en
este documento al grupo
-C(O)-NH_{2}. "Aminocarbonilo
sustituido" se refiere en este documento al grupo
-C(O)-NRR' en el que R es alquilo
inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término
"arilaminocarbonilo" se refiere en este documento al grupo
-C(O)-NRR' en el que R es un
arilo y R' es hidrógeno, alquilo inferior o arilo.
"Aralquilaminocarbonilo" se refiere en este documento al grupo
-C(O)-NRR' en el que R es
aralquilo inferior y R' es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o
aralquilo inferior.
"Aminosulfonilo" se refiere en este
documento al grupo
-S(O)_{2}-NH_{2}.
"Aminosulfonilo sustituido" se refiere al grupo
-S(O)_{2}-NRR' en el que
R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El
término "aralquilaminosulfonliarilo" se refiere en este
documento al grupo
-aril-S(O)_{2}-NH-aralquilo,
en el que el aralquilo es aralquilo inferior.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente
-C(O)-.
"Carboniloxi" se refiere en general al
grupo -C(O)-O. Dichos grupos
incluyen ésteres, -C(O)-O-R,
donde R es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o aralquilo
inferior. El término "carboniloxicicloalquilo" se refiere en
general en este documento tanto a un
"carboniloxicarbocicloalquilo" como a un
"carboniloxiheterocicloalquilo", es decir, cuando R es un
carbocicloalquilo o heterocicloalquilo, respectivamente. El término
"arilcarboniloxi" se refiere en este documento al grupo
-C(O)-O-arilo, en
el que el arilo es un carbocicloarilo o heterocicloarilo
mono- o policíclico. El término
"aralquilcarboniloxi" se refiere en este documento al grupo
-C(O)-O-aralquilo,
en el que el aralquilo es aralquilo inferior.
El término "sulfonilo" se refiere en este
documento al grupo -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" se
refiere a un sulfonilo sustituido de la estructura
-SO_{2}R- en la que R es alquilo. Los grupos
alquilsulfonilo que se emplean en los compuestos de la presente
invención son típicamente grupos alquilsulfonilo inferior que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono en su estructura de cadena principal.
Por lo tanto, los grupos típicos de alquilsulfonilo que se emplean
en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo,
metilsulfonilo (es decir, donde R es metilo),
etil-sulfonilo (es decir, donde R es etilo),
propilsulfonilo (es decir, donde R es propilo) y similares. El
término "arilsulfonilo" se refiere en este documento al grupo
-SO_{2}-arilo. El término
"aralquilsulfonilo" se refiere en este documento al grupo
-SO_{2}-aralquilo, en el que el
aralquilo es aralquilo inferior. El término "sulfonamido" se
refiere en este documento a -SO_{2}NH_{2}.
Como se usa en este documento, el término
"carbonilamino" se refiere al grupo divalente
-NH-C(I)- en el que el
átomo de hidrógeno del nitrógeno de la amida del grupo carbonilamino
puede reemplazarse por un grupo alquilo inferior, arilo o aralquilo
inferior. Dichos grupos incluyen restos tales como ésteres de
carbamato
(-NH-C(O)-O-R)
y amidas
NH-C(O)-O-R,
donde R es un alquilo inferior, cicloalquilo, o arilo o aralquilo
inferior de cadena lineal o ramificada. El término
"alquilcarbonilamino inferior" se refiere a
alquilcarbonilamino, donde R es un alquilo inferior que tiene de 1
a aproximadamente 6 átomos de carbono en su estructura de cadena
principal. El término "arilcarbonilamino" se refiere un grupo
-NH-C(O)-R en el
que R es un arilo. De forma análoga, el término
"aralquilcarbonilamino" se refiere a carbonilamino donde R es
un aralquilo inferior. Como se usa en este documento, el término
"aminocarbonilo" se refiere al grupo divalente
-C(O)-NH- en el que el
átomo de hidrógeno del nitrógeno de la amida del grupo
carbonilamino puede reemplazarse por un grupo alquilo inferior,
arilo o aralquilo inferior, como se ha descrito anteriormente.
Como se usa en este documento, el término
"guanidino" o "guanidilo" se refiere a restos obtenidos a
partir de guanidina,
H_{2}N-C(=NH)-NH_{2}. Dichos
restos incluyen los enlazados al átomo de nitrógeno que llevan el
doble enlace formal (la posición "2" de la guanidina, por
ejemplo, diaminometilenoamino, (H_{2}N)_{2}C=NH-), y los
enlazados a cualquiera de los átomos de nitrógeno que llevan un
único enlace formal (las posiciones "1" y/o "3" de la
guanidina, por ejemplo,
H_{2}N-C(=NH)-NH-). Los átomos de
hidrógeno en cualquiera de los nitrógenos pueden reemplazarse por
un sustituyente adecuado, tal como alquilo inferior, arilo o
aralquilo inferior.
Como se usa en este documento, el término
"amidino" se refiere a los restos
R-C(=N)-NR'-(estando el radical en
el nitrógeno "N^{1}") y R(NR')C=N- (estando
el radical en el nitrógeno "N^{2}"), donde R y R' pueden ser
hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior.
"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente
alquilo mono- o policíclico, heterocíclico o
carbocíclico. Los sustituyentes cicloalquilo típicos tienen de 3 a
8 átomos en las cadenas principales (es decir, anillos) en las que
cada átomo en la cadena principal es un carbono (o, en un
heterocicloalquilo, un carbono o un heteroátomo). El término
"heterocicloalquilo" se refiere en este documento a
sustituyentes cicloalquilo que tienen de 1 a 5, y más típicamente
de 1 a 4 heteroátomos en la estructura del anillo. Los heteroátomos
adecuados empleados en los compuestos de la presente invención son
nitrógeno, oxígeno y azufre. Los restos de heterocicloalquilo
representativos incluyen, por ejemplo, morfolino, piperazinilo,
piperadinilo y similares. Los grupos carbocicloalquilo son grupos
cicloalquilo en los que todos los átomos en el anillo son carbono.
Cuando se usa junto con sustituyentes cicloalquilo, el término
"policíclico" se refiere en este documento a estructuras de
alquilo cíclicas condensadas o no condensadas.
El término "heterociclo sustituido" o
"grupo heterocíclico" o heterociclo, como se usa en este
documento, se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que
contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y
azufre o un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por
nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que el anillo de 5 miembros tiene
0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene
0-3 dobles enlaces; donde el átomo de nitrógeno y de
azufre opcionalmente pueden oxidarse; donde los heteroátomos de
nitrógeno y de azufre opcionalmente pueden cuaternizarse; e
incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los
anillos heterocíclicos anteriores se condensa a un anillo de
benceno u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que se ha
definido anteriormente de forma independiente. Por lo tanto, el
término "heterociclo" incluye anillos en los que el nitrógeno
es el heteroátomo así como anillos parcial y completamente
saturados. Los heterociclos preferidos incluyen, por ejemplo:
diazapinilo, pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazoílo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo,
N-metil piperazinilo, azetidinilo,
N-metilazetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoazolidinilo, morfolinilo,
tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo y benzotienilo.
Los restos heterocíclicos pueden estar sin
sustituir o monosustituidos o disustituidos con diversos
sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo,
oxo (C=O), alquilimino (RN=, donde R es un grupo alquilo inferior o
alcoxi inferior), amino, alquilamino, dialquilamino,
acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, polialcoxi, alquilo inferior,
cicloalquilo o haloalquilo.
Los grupos heterocíclicos pueden estar unidos en
diversas posiciones como será evidente para los especialistas en la
técnica de la química orgánica y medicinal junto con la descripción
de este documento.
en las que R es H o un
sustituyente heterocíclico, como se describe en este
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los heterocíclicos representativos incluyen, por
ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo,
tiazolilo, furanilo, triazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, naftpiridinilo, indazolilo y
quinolizinilo.
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos
monocíclicos y policíclicos opcionalmente sustituidos que tienen de
3 a 14 átomos de carbono en la cadena principal (o, en un carbono
del heteroarilo o heteroátomos), e incluye grupos arilo
carbocíclicos, es decir, grupos arilo en los que todos los átomos
del anillo en el anillo aromático son carbono. El término
"heteroarilo" se refiere en este documento a grupos arilo que
tienen de 1 a 4 heteroátomos al igual que átomos del anillo en un
anillo aromático siendo el resto de los átomos en el anillo átomos
de carbono. Cuando se usa junto con sustituyentes arilo, el término
"arilo policíclico" se refiere en este documento a estructuras
cíclicas condensadas y no condensadas en las que al menos una
estructura cíclica es aromática, tal como, por ejemplo,
benzodioxozol (que tiene una estructura heterocíclica condensada con
un grupo fenilo, es decir,
naftilo y similares. Los restos
arilo ejemplares que se emplean como sustituyentes en compuestos de
la presente invención incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo,
tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo,
naftilo, benzotiazolilo, benzopiridilo y benzoimidazolilo y
similares.
"Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo
sustituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos aralquilo
que se emplean en los compuestos de la presente invención tienen de
1 a 6 átomos de carbono incorporados en la porción alquilo del
grupo aralquilo. Los grupos aralquilo adecuados empleados en
compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo,
picolilo y similares.
Los grupos heteroarilo representativos incluyen,
por ejemplo, los que se muestran a continuación. Estos grupos
heteroarilo pueden estar adicionalmente sustituidos y pueden estar
unidos en diversas posiciones como será evidente para un
especialista en la técnica de la química orgánica y medicinal junto
con la descripción de este documento.
Los heteroarilos representativos incluyen, por
ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo,
tiazolilo, triazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo y
benzoxazolilo.
El término "biarilo" se refiere a un grupo
o sustituyente al que están unidos los dos grupos arilo, que no
están condensados entre sí. Los compuestos de biarilo ejemplares
incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiaceno,
4-metiltio-1-fenilbenceno,
fenoxibenceno, (2-feniletinil)benceno,
difenilo cetona,
(4-fenilbuta-1,3-diinil)benceno,
fenilbencilamina, (fenilmetoxi)benceno y similares. Los
grupos biarilo opcionalmente sustituidos incluyen:
2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]acetamida,
1,4-difenilbenceno,
N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-[bencilamino]acetamida,
2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida,
2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida,
2-(ciclopropilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]acetamida,
2-(etilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida,
2-[(2-metilpropil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida,
5-fenil-2H-benzo-[d]1,3-dioxoleno,
2-cloro-1-metoxi-4-fenilbenceno,
2-[(imidazolilmetil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida,
4-fenil-1-fenoxibenceno,
N-(2-aminoetil)-[4-(2-feniletinil)fenil]carboxamida,2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida,
2-{[(4-metilfenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida,
4-fenil-1-(trifluorometil)benceno,
1-butil-4-fenilbenceno,
2-(ciclohexilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida,
2-(etilmetilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida,
2-(butilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida,
N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(4-piridilamino)acetamida,
N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(quinuclidin-3-ilamino)acetamida,
N-[4-(2-feniletinil)fenil]pirrolidin-2-ilcarboxamida,
2-amino-3-metil-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]butanamida,
4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenilamina,
2-(dimetilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-di-inil)fenil]acetamida,
2-(etilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]acetamida,
4-etil-1-fenilbenceno,
1-[4-(2-feniletinil)fenil]etan-1-ona,
N-(1-carbamoil-2-hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]carboxamida,
N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida,
4-metoxifenil fenil cetona,
fenil-N-benzamida,
(terc-butoxi)-N-[(4-fenilfenil)metil]carboxamida,
ácido 2-(3-fenilfenoxi)etanohidroxámico,
propanoato de 3-fenilfenilo,
1-(4-etoxifenil)-4-metoxibenceno
y [4-(2-feniletinil)fenil]pirrol.
El término "heteroarilarilo" se refiere a
un grupo biarilo en el que uno de los grupos arilo es un grupo
heteroarilo. Los grupos heteroarilarilo ejemplares incluyen, por
ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol,
3-(2-feniletinil)piridina, fenilpirazol,
S-(2-feniletinil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona,
4-fenil-1,2,3-tiadiazol,
2-(2-feniletinil)pirazina,
2-feniltiofeno, fenilimidazol,
3-(2-piperazinilfenil)-furano,
3-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirrol
y similares. Los grupos heteroarilarilo opcionalmente sustituidos
incluyen:
5-(2-feniletinil)pirimidina-2-ilamina,
1-metoxi-4-(2-tienil)benceno,
1-metoxi-3-(2-tienil)benceno,
5-metil-2-fenilpiridina,
5-metil-3-fenilisoxazol,
2-[3-(trifluorometil)fenil]furano,
3-fluoro-5-(2-furil)-2-metoxi-1-prop-2-enilbenceno,
(hidroxiimino)(5-fenil(2-tienil))-metano,
5-[(4-metilpiperazinil)metil]-2-feniltiofeno,
2-(4-etilfenil)tiofeno,
4-metiltio-1-(2-tienil)benceno,
2-(3-nitrofenil)tiofeno,
(terc-butoxi)-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]carboxamida,
hidroxi-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]-amida,
2-(fenilmetiltio)piridina y bencilimidazol.
El término "heteroarilheteroarilo" se
refiere a un grupo biarilo en el que los dos grupos arilo son un
grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilheteroarilo ejemplares
incluyen, por ejemplo, 3-piridilimidazol,
2-imidazolilpirazina y similares. Los grupos
heteroarilheteroarilo opcionalmente sustituidos incluyen:
2-(4-piperazinil-3-piridil)furano,
dietil-(3-pirazin-2-il(4-piridil))amina
y
dimetil{2-[2-(5-metilpirazin-2-il)etinil](4-piridil)}amina.
"Opcionalmente sustituido" o
"sustituido" se refiere al reemplazo de hidrógeno con un
radical monovalente o divalente. Los grupos de sustitución
adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino,
ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo,
oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido,
carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior,
alquilamino inferior, haloalquilamino inferior, alcoxi inferior,
haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo,
aminocarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio,
aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares.
El grupo de sustitución puede sustituirse a sí
mismo. El grupo sustituido en el grupo de sustitución puede ser
carboxilo, halo; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior,
alcoxi inferior, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -SO_{3}H,
-SO_{2}R o cicloalquilo, donde R es típicamente hidrógeno,
hidroxilo o alquilo inferior.
Cuando el sustituyente sustituido incluye un
grupo de cadena lineal, la sustitución puede producirse en la
cadena (por ejemplo, 2-hidroxipropilo,
2-aminobutilo y similares) o en el extremo de la
cadena (por ejemplo, 2-hidroxietilo,
3-cianopropilo y similares). Los sustituyentes
sustituidos pueden ser disposiciones de cadena lineal, ramificada o
cíclica de carbonos o heteroátomos enlazados covalentemente.
Como se usa en este documento, el término
"grupo protector de carboxi" se refiere a un grupo carbonilo
que se ha esterificado con uno de los grupos éster protectores de
ácido carboxílico usados comúnmente que se emplean para bloquear o
proteger la función ácido carboxílico mientras se realizan
reacciones que implican otros sitios funcionales del compuesto.
Además, un grupo protector de carboxi puede estar unido a un soporte
sólido por lo que el compuesto permanece conectado al soporte
sólido como el carboxilato hasta que se escinde por métodos
hidrolíticos para liberar el ácido libre correspondiente. Los grupos
protectores de carboxi representativos incluyen, por ejemplo,
ésteres de alquilo inferior, amidas secundarias y similares.
Como se usa en este documento, el término
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los ácidos no
tóxicos o sales de metales alcalinotérreos de los compuestos de
Fórmula I. Estas sales pueden prepararse in situ durante el
aislamiento y purificación finales de los compuestos de Fórmula I, o
haciendo reaccionar por separado las funciones de base o ácido con
un ácido o base orgánica o inorgánica adecuada, respectivamente.
Las sales representativas incluyen, pero sin limitación, las
siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato,
canforsulfonato, digluconato,
ciclopentano-propionato, dodecilsulfato,
etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato,
heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato,
maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,
p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos
básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes
tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros,
bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de
dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y
diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y
yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de
aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los
productos solubles en agua o aceite o dispersables se obtienen de
este
modo.
modo.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para
formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido
oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico y
ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden prepararse in
situ durante el aislamiento y purificación finales de los
compuestos de fórmula (I), o haciendo reaccionar por separado los
restos de ácido carboxílico con una base adecuada tal como el
hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico
farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina orgánica
primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes basados en
metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio,
litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como
amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina,
incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio,
tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas
representativas útiles para la formación de sales de adición de
bases incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina,
dietanolamina, piperazina y similares.
Como se usa en este documento, el término
"éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres, que
se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen
fácilmente en el cuerpo humano para dejar el precursor o una sal de
los mismos. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los
obtenidos a partir de ácidos carboxílicos alifáticos
farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos,
alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que
ventajosamente cada resto alquilo o alquenilo no tiene más de 6
átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen
formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y succinatos
de etilo.
El término "cáncer" se refiere a
enfermedades cancerosas que pueden tratarse de forma beneficiosa
mediante la inhibición de quinasa Raf, incluyendo, por ejemplo,
cánceres sólidos, tales como carcinomas (por ejemplo, de los
pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides
(por ejemplo, leucemia mieloide) y adenomas (por ejemplo, adenoma
velloso de colon).
En realizaciones ilustrativas de la invención,
Ar_{1}, puede ser, por ejemplo, fenilo que puede estar sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido
por hidroxilo, nitro, ciano, halo, y amino, imino, tio, sulfonilo,
tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino,
guanidino, sulfonamida, carboxilo, formilo, alquilo inferior,
haloalquilo inferior, alquilamino inferior, haloaralquilamino
inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo
inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo
inferior, heterocicloalquilalquilaminocarbonilo inferior,
carboxilalquilaminocarbonilo inferior, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo,
alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo, heteroarilo y
similares sustituidos o sin sustituir. En otras realizaciones
ilustrativas de la invención, Ar_{2} puede ser, por ejemplo,
piridilo, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por hidroxilo, nitro,
ciano, halo, y amino, imino, tio, sulfonilo, tioamido, amidino,
imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino,
sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo
inferior, alquilamino inferior, haloalquilamino inferior, alcoxi
inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior,
alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior,
heterocicloalquilalquilaminocarbonilo inferior,
carboxilalquilaminocarbonilo inferior, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo,
alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo, heteroarilo y
similares sustituidos o sin
sustituir.
sustituir.
En realizaciones representativas de la
invención, los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo,
4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(3-clorofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)-amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
N-metil-4-{[2-(fenilamino)-1H-benzoimidazol-6-il]oxi}piridina-2-carboxamida,
4-[(2-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida,
N-metil-4-({2-[(2-metilpropil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida,
4-[(2-{[4-(dimetilamino)naftalen-1-il]-amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida,
N-metil-4-({2-[(4-nitrofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida,
N-metil-4-({2-[(fenilcarbonil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida,
N-metil-4-({2-[(fenilmetil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida,
4-{[6-({2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-il}oxi)-1H-benzoimidazol-2-il]amino}benzoato
de metilo,
4-({2-[(4-clorofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-[(2-{[2-(etiloxi)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida,
N-metil-4-({2-[(2-morfolin-4-iletil)-amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-yodofenil)-amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
N-metil-4-[(2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]piridina-2-carboxamida,
4-({2-[(furan-2-ilmetil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromo-3-metil-fenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-acetilfenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}-oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
N-metil-4-({2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida,
4-[(2-([4-(1,1-dimetiletil)-fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(2-bromofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(3-bromofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(2-clorofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
3-{[6-({2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-il}oxi)-1H-benzoimidazol-2-il]amino}tiofeno-2-carboxilato
de metilo,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-{(3R,SR)-5-[(metiloxi)metil]pirrolidin-3-il}piridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida,
4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida,
N-metil-4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)oxi]piridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-etilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(2-hidroxietil)piridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)oxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)
piridina-2-carboxamida,
N-(4-bromofenil)-1-metil-5-{[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-4-il]oxi}-1H-benzoimidazol-2-amina,
(3R)-3-(metiloxi)-4-[({4-[(2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato
de etilo,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]piridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(tetrahidrofurano-2-il-metil)piridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-}metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(2-morfolin-4-iletil)piridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(piperidin-4-ilmetil)piridina-2-carboxamida,
5-({2-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]piridin-4-il}oxi)-N-(4-bromofenil)-1-metil-1H-benzoimidazol-2-amina,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]piridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-piperidin-3-ilpiridina-2-carboxamida,
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(1,3-tiazol-2-il)piridina-2-carboxamida
y
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)-metil]piridina-2-carboxamida,
(4-(2-[(4-bromofenil)amino]benzotiazol-5-iloxi}(2-piridil))-N-metilcarboxamida,
(4-{2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-iloxi}-(2-piridil))-N-metilcarboxamida,
y otros compuestos representativos que se exponen en los
Ejemplos.
En otros aspectos, la presente invención se
refiere a los procedimientos para preparar los compuestos de
Formulas I, II, III, IV y V y a los intermedios sintéticos útiles
en dichos procedimientos.
Los compuestos de la invención comprenden átomos
de carbono sustituidos asimétricamente. Dichos átomos de carbono
sustituidos asimétricamente pueden dar como resultado compuestos de
la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros en un átomo
de carbono sustituido asimétricamente particular o un estereoisómero
individual. Como resultado, en la presente invención se incluyen
mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, así como
diastereómeros individuales de los compuestos de la invención. Las
expresiones configuración "S" y "R", como se usa en este
documento, son como se definen por IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR
SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:
13-30 (1976). Las expresiones \alpha y \beta se
emplean para las posiciones en el anillo de compuestos cíclicos. El
lado \alpha del plano de referencia es el lado en el que el
sustituyente preferido se sitúa en la posición con el número más
bajo. A los sustituyentes que se sitúan en el lado opuesto del
plano de referencia se les asigna el descriptor \beta. Debería
apreciarse que este uso difiere del de los estereoparentales
cíclicos, donde "\alpha" significa "por debajo del
plano" y representa una configuración absoluta. Las expresiones
configuración \alpha y \beta, como se usan en este documento,
son como se definen por CHEMICAL ABSTRACTS INDEX
GUIDE-APPENDIX IV (1987) párrafo 203.
La presente invención también se refiere a los
procedimientos para preparar los compuestos de la invención y a los
intermedios sintéticos útiles en dichos procedimientos, como se
describen a continuación con más detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención que contienen un
núcleo de benzoimidazol pueden prepararse usando varios
procedimientos familiares para un especialista en la técnica. En un
procedimiento, las diaminas adecuadamente funcionarizadas pueden
acoplarse con diversos tioisocianatos para formar las tioureas
intermedias. La ciclación para formar el resto benzoimidazol puede
realizarse en condiciones conocidas tal como con tratamiento de
carbodiimidas o haluros de alquilo como en los siguientes
esquemas.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Como alternativa, las diaminas pueden hacerse
reaccionar secuencialmente con carbonil diimidazol y cloruro de
fosforilo seguido de acoplamiento con la amina apropiada.
Los compuestos que contienen la estructura
oxazol pueden prepararse de forma similar de acuerdo con los
procedimientos anteriores o de acuerdo con otros procedimientos
generales conocidos. Haviv y col. (J. Med. Chem. 1988, 31: 1719)
describen un procedimiento para núcleos de oxazol en los que una
hidroxi anilina se trata con xantato etil potásico. Después, el
sulfuril benzoxazol resultante puede clorarse y acoplarse con una
amina.
Los compuestos que contienen un núcleo de
benzotiazol también pueden prepararse de acuerdo con procedimientos
conocidos. Un orto-halotioisocianato puede hacerse
reaccionar con una amina para formar una tiourea. Después, la
reducción con NaH permite la formación del anillo de tiazol.
En general, los benzotiazoles pueden estar
sustituidos de acuerdo con la presente invención, tal como a través
de la siguiente ruta sintética:
En general, los benzoxazoles pueden sintetizarse
a través de la siguiente ruta:
Los compuestos de la invención son útiles in
vitro o in vivo inhibiendo el crecimiento de las células
cancerígenas. Los compuestos pueden usarse en solitario o en
composiciones junto con un transportador o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los transportadores o excipientes
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo,
agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores de
liberación del fármaco, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio,
estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón,
gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio,
dextrosa,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
polivinil-pirrolidinona, ceras de baja fusión,
resinas de intercambio iónico y similares, así como combinaciones de
cualquiera de dos o más de los mismos. En "Remington's
Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991) se
describen otros excipientes adecuados farmacéuticamente
aceptables.
Las cantidades eficaces de los compuestos de la
invención generalmente incluyen cualquier cantidad para inhibir de
manera detectable la actividad de Raf mediante cualquiera de los
ensayos descritos en este documento, mediante otros ensayos de
actividad quinasa Raf conocidos por especialistas con experiencia en
la técnica y mediante la detección e inhibición o alivio de los
síntomas de cáncer.
La cantidad de ingrediente activo que puede
combinarse con los materiales vehículos para producir una forma de
dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del
modo de administración particular. Se entenderá, sin embargo, que
el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular
dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad
del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud
general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de
administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco y
de la gravedad de la enfermedad en particular que se somete a
terapia. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación
dada, puede determinarse fácilmente por experimentación rutinaria y
está dentro de la experiencia y criterio del médico
habitual.
habitual.
Con fines de la presente invención, una dosis
terapéuticamente eficaz será generalmente una dosis diaria total
administrada a un huésped en dosis únicas o divididas que pueden ser
de cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg diariamente por
peso corporal y de manera más preferida de 1,0 a 30 mg/kg
diariamente por peso corporal. Las composiciones unitarias de
dosificación pueden contener dichas cantidades de
sub-múltiples de las mismas para preparar la dosis
diaria.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrase por vía oral, por vía parenteral, por vía sublingual,
por pulverización en aerosol o inhalación, por vía rectal, o por vía
tópica en formulaciones unitarias de dosificación que contienen
transportadores, adyuvantes y vehículos, según se desee,
convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La
administración tópica también puede implicar el uso de
administración transdérmica tal como parches transdérmicos o
dispositivos de inoforesis. El término parenteral como se usa en
este documento incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas,
intramusculares, inyección intrasternal o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles pueden
formularse de acuerdo con las técnicas conocidas usando agentes
dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente no tóxico
parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en
1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentra el agua, solución de
Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, como un
disolvente o medio de suspensión, se emplean de manera convencional
aceites estériles, no volátiles. Para este propósito puede emplearse
cualquier aceite no volátil blando incluyendo mono- o
di-glicéridos sintéticos. Además, en la preparación
de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.
Los supositorios para la administración rectal
del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente
no irritante adecuado tal como mantequilla de cacao y
polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales pero
líquidos a la temperatura del recto y por lo tanto se fundirán en el
recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el
componente activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte
tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación
también pueden comprender, lo que es normal en la práctica,
sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo,
agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de
cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación
también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y las
píldoras pueden prepararse adicionalmente con revestimientos
entéricos.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que
contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales
como agua. Dichas composiciones también pueden comprender
adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes
y de suspensión, ciclodextrinas y edulcorantes, saporíferos y
agentes perfumantes.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse en forma de liposomas. Como se conoce en la
técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras
sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales
líquidos hidratados mono- o
multi-laminares que se dispersan en medio acuoso.
Puede usarse cualquier lípido metabolizable, no tóxico y
fisiológicamente aceptable capaz de formar liposomas. Las
composiciones presentes en forma de liposomas puede contener, además
de un compuesto de la presente invención, estabilizantes,
conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son
los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) tanto
naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas se
conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods
in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., pág. 33
y post. (1976).
Aunque los compuestos de la invención pueden
administrarse como el único agente farmacéutico activo, también
pueden usarse en combinación con uno o más de otros agentes usados
para el tratamiento del cáncer. Los agentes representativos útiles
en combinación con los compuestos de la invención para el
tratamiento del cáncer incluyen, por ejemplo, irinotecan,
topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil, leucovorin
carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida,
vinca alcaloides, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab,
trastuzumab, así como otros agentes quimioterapéuticos contra el
cáncer.
Los compuestos anteriores a emplear en
combinación con los compuestos de la invención se usarán en
cantidades terapéuticas como se indica en el Physicians' Desk
Reference (PDR) 47ª Edición (1993), o dichas cantidades
terapéuticamente útiles como conocerá un especialista en la
técnica.
Los compuestos de la invención y otros agentes
anticancerosos pueden administrarse a la dosificación clínica
máxima recomendada o a dosis inferiores. Los niveles de dosificación
de los compuestos activos en las composiciones de la invención
pueden variarse para obtener una respuesta terapéutica deseada
dependiendo de la vía de administración, gravedad de la enfermedad
y de la respuesta de paciente. La combinación puede administrarse
como composiciones distintas o como una forma de dosificación única
que contiene ambos agentes. Cuando se administra como una
combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como
composiciones distintas, que se proporcionan al mismo tiempo o en
tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden proporcionarse
como una composición única.
Los anti-estrógenos, tales como
tamoxifen, inhiben el crecimiento del cáncer de mama induciendo la
detención del ciclo celular, que requiere la acción del inhibidor
del ciclo celular p27Kip. Recientemente, se ha demostrado que la
activación de la ruta Quinasa MAP Ras-Raf modifica
el estado de fosforilación de p27Kip de manera que su actividad
inhibidora en la detención del ciclo celular se atenúa,
contribuyendo por lo tanto a la resistencia del
anti-estrógeno (Donovan y col, J. Biol. Chem. 276:
40888, 2001). Según describen Donovan y col., la inhibición de la
señalización de MAPK mediante el tratamiento con el inhibidor de MEK
cambió el estado de fosforilación de p27 en las líneas celulares
del cáncer de mama refractario a hormonas y al hacer esto
restableció la sensibilidad hormonal. Por consiguiente, en un
aspecto, los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V)
pueden usarse en el tratamiento de los cánceres dependientes de
hormonas, tales como cánceres de mama y próstata, para invertir la
resistencia hormonal, comúnmente observada en estos cánceres con
agentes anticancerosos convencionales.
En cánceres hematológicos, tales como la
leucemia mielógena crónica (CML), la translocación cromosómica es
sensible a la tirosina quinasa BCR-AB1 activada de
manera constitutiva. Los pacientes afectados son sensibles a
Geevec, una pequeña molécula inhibidora de la tirosina quinasa, como
resultado de la inhibición de la actividad quinasa Ab1. Sin
embargo, muchos pacientes con enfermedad en estado avanzado
responden a Gleevec inicialmente, pero después reinciden más tarde
debido a mutaciones que confieren resistencia en el dominio quinasa
Ab1. Estudios in vitro han demostrado que
BCR-Av1 emplea la ruta quinasa Raf para producir su
efecto. Además, la inhibición de más de una quinasa en la misma
ruta proporciona protección adicional frente a mutaciones que
confieren resistencia. Por consiguiente, en otro aspecto de la
invención, los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V)
se usan en combinación con al menos un agente adicional, tal como
Gleevec, en el tratamiento de cánceres hematológicos, tales como la
leucemia mielógena crónica (CML), para invertir o prevenir la
resistencia de al menos un agente adicional.
La presente invención se entenderá más
fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se
proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes de
la presente invención.
Las cadenas laterales representativas para uso
en los compuestos de los siguientes ejemplos pueden prepararse
generalmente de acuerdo con los siguientes procedimientos:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida
se sintetizó como se indica a continuación:
\newpage
Etapa
1
Una mezcla que contenía
4-amino-3-nitrofenol
(1 equiv.) y bis(trimetilsilil)amida potásica (2
equiv.) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura
ambiente. A esta mezcla se le añadieron
(4-cloro(2-piridil))-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y se agitó a 90ºC
durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se concentró y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y
se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío,
dando un sólido de color pardo. La purificación sobre gel de sílice
(trietilamina al 2%/acetato de etilo al 50% en hexano) dio
4-[(4-amino-3-nitrofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida
en forma de un sólido de color naranja. El producto dio una RMN
satisfactoria. HPLC, 3,39 min; EM: MH+ = 289.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla que contenía
[4-(3-amino-4-nitrofenoxi)(2-piridil)]-N-
en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó
hasta que desapareció el color amarillo, produciendo el producto
amina. HPLC, 2,5 min; EM: MH+ = 259.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
La mezcla que contenía
4-[(3,4-diaminofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida
(1 equiv.) e isotiocianato de
4-cloro-3-(trifluorometil)benceno
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas, dando la tiourea correspondiente. A la mezcla
resultante se le añadió clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 10 horas más. La mezcla se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se lavó con salmuera y se secó. La purificación por HPLC
dio
4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida.
EM: MH+ = 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2-108
Los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla 1 (Ejemplos 2-108) se prepararon siguiendo el
procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 1.
\newpage
Etapa
1
Se añadió gota a gota una solución de bromo (3,6
equiv.) en cloroformo (0,75 M) durante un periodo de 1 h a una
suspensión en agitación de
5-metoxi-2-mercaptobenzotiazol
(1 equiv.) en cloroformo a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 min
antes de que se añadiera lentamente a agua y se agitó durante 20 min
más. La mezcla se filtró para retirar un sólido de color crema. La
fase orgánica se secó y se evaporó para dejar un sólido de color
pardo. El sólido de color pardo se disolvió en éter y se filtró. El
residuo se lavó con éter y el filtrado y los lavados se combinaron,
se evaporaron y se cromatografiaron (4:1 de hexanos y acetato de
etilo), dando el compuesto del título en forma de un sólido de
color amarillo pálido. EM: MH^{+} = 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla que contenía
2-bromo-5-metoxibenzotiazol
(1 equiv., 4-Bromoanilina (2 equiv.)) y
disopropiletilamina se sometió a microondas en NMP a 220ºC. La
mezcla resultante se concentró y se repartió entre acetato de etilo
y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La
purificación sobre gel de sílice dio el producto deseado. EM:
MH^{+} = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
La mezcla de
(4-bromofenil)(5-metoxibenzotiazol-2-il)amina
y ácido bromhídrico (al 48%) se sometió a microondas a 150ºC
durante 6 min, produciendo el producto deseado. EM: MH^{+} =
321.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
La mezcla que contenía
2-[(4-bromofenil)amino]benzotiazol-5-ol
(1 equiv.), bis(trimetilsilil)amida potásica (4
equiv.), se agitó en dimetilformamida durante 30 min a temperatura
ambiente. A esta mezcla se le añadieron
(4-cloro(2-piridil)-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.)) y se sometió a
microondas durante 6 min a 150ºC. Después, la mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se
concentró. La purificación por CL Prep. produjo el producto
deseado. EM: MH^{+} = 455.
Cada uno de los Ejemplos 110-119
mostrados en la siguiente Tabla 2 se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 109:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
El compuesto
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida
se sintetizó como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
4-[(4-amino-3-nitrofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida
(1 equiv.) en cloruro de metileno se trató con anhídrido
trifluoroacético (1 equiv.) y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La
mezcla se inactivó con una solución saturada de NaHCO_{3}. La
fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se
evaporó. EM: MH+ = 385,2.
A una solución de la trifluoroacetamida (1
equiv.) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y una solución de
hidróxido sódico (al 50%) se le añadieron cloruro de
benciltrimetilamonio (1 equiv.) y sulfato de dimetilo (1,2 equiv.).
La mezcla bifásica se agitó durante una noche a temperatura ambiente
y se evaporó. La mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó con
agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con 1:1 de hexanos y
acetato de etilo seguido de trietilamina al 2% en 1:1 de hexanos y
acetato de etilo seguido de trietilamina al 2% en 1:1 de hexanos y
acetato de etilo, produciendo
N-metil-4-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]oxi}piridina-2-carboxamida
en forma de un sólido de color naranja rojizo. EM: MH+ = 303,1.
La solución de nitrometilanilina en metanol se
trató con paladio al 5% sobre carbono y se agitó en atmósfera de
hidrógeno durante 15 min (hasta que desapareció la coloración
amarilla) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado
se concentró, proporcionando 0,36 g de la diamina
4-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida.
EM: MH+ = 273,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de la diamina
4-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida
(1 equiv.) en metanol se trató con isotiocianato de
4-bromofenilo (1 equiv.) y se agitó a
60ºC-65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se añadieron metilo y yoduro (1
equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se evaporó, se recogió en acetato de etilo,
se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó a presión
reducida. La cromatografía en columna usando un sistema de
disolvente de gradiente de hexanos y acetato de etilo y 1:1 de
cloruro de metileno y acetona o metanol al 5% en cloruro de
metileno produjo el producto en forma de un polvo de color medio
blanco. EM: MH+ = 452,3.
\newpage
Etapa
1
Una mezcla que contenía
4-amino-3-nitrofenol
5 (1,0 g, 6,4 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica
(2,58 g, 12,8 mol) se agitó en DMF (50 ml) durante 2 horas a ta. A
esta mezcla se le añadieron la
(4-cloro(2-piridil))-N-metilcarboxamida
4 (1,09 g, 6,4 mmol) y carbonato potásico (0,5 g, 7,6 mmol) y se
agitó a 90ºC durante una noche. Después, la mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó, se
filtró y se concentró al vacío, dando un sólido de color pardo. La
purificación sobre gel de sílice con trietilamina al 2% en acetato
de etilo al 50% en hexano dio 1,3 g (rendimiento, al 72%) de la
[4-(4-amino-3-nitrofenoxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida
6 en forma de un sólido de color naranja: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3})) \delta 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (s a,
1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,17 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J =
0,7, 2,5, 5,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,18 (s a,
2 H), 3,00 (d, J = 5,1Hz, 3 H); p.f.
208-210ºC dec; CLEM m/z 289,2 (MH+),
t_{R} = 1,92 min.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500
ml equipado con un agitador mecánico se cargó con la nitroanilina 6
(10,0 g, 34,8 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (175 ml). La suspensión
resultante se enfrió a 0ºC y se añadió TFAA (9,5 ml, 14,1 g, 67,0
mmol) durante 16 h mientras se dejaba que se consumiera el baño de
refrigeración.^{2} Después de que se determinara que la reacción
se había completado por TLC,^{3} se añadieron TBACl (5,2 g, 17,5
mmol)^{4} y sulfato de dimetilo (6,7 ml, 8,9 g, 70,0 mmol)
seguido de una solución acuosa al 50% de NaOH (140 ml). La mezcla
de reacción resultante se enfrió con un baño de hielo y se agitó
vigorosamente durante 1,5 h a ta.^{3,5,6} Después, la reacción se
vertió sobre agua enfriada con hielo y las fases resultantes se
dividieron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. El residuo en bruto se purificó por recristalización
(1:3 de etanol-agua), dando 8,36 g (27,7 mmol, al
79%) de 7 en forma de agujas finas de color rojo: ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (dd, J = 0,5, 4,9 Hz, 1H),
8,07 (d a, J = 3,7 Hz, 1H), 7,98 (s a, 1H), 7,95 (d, J
= 2,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 0,5, 2,9 Hz, 1H), 7,27 (ddd,
J = 0,5, 2,9, 9,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,7, 5,6 Hz,
1H), 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 5,1 MHz,
3 H), 3,00 (d, J = 5,1Hz, 3 H); ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3})) \delta 166,6, 164,6, 152,6, 150,0, 144,8, 142,2,
130,6, 118,9,115,5, 114,2, 109,7, 30,2, 26,4; p.f.
164-166ºC. CLEM m/z 303,4 (MH+),
t_{R} = 2,37 min.
Una suspensión de la nitroanilina 7 (5,0 g, 16,5
mmol) en metanol se roció con N_{2} durante 20 min después de que
se añadiera Pd al 10%/C (0,88 g, 0,8 mmol). La reacción se purgó con
H_{2} y se mantuvo en atmósfera de H_{2} durante una noche a
temperatura ambiente. La reacción se purgó con N_{2} y se filtró a
través de Celite. Los sólidos recogidos se lavaron con EtOAc (3 x
50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron, produciendo 4,35 g (16,0 mmol, al 97%) de un sólido
de color blanquecino en forma de 8: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (s a,
1H), 7,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,5, 5,5
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,5,
8,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J =
5,2 Hz, 3 H), 2,86 (s, 3 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCla) \delta
167,4, 164,9, 152,2, 149,6, 146,0, 136,6, 136,3, 114,0, 112,3,
112,0, 110,2, 109,0, 31,6, 26,5; p.f. 153-156ºC dec;
CLEM m/z 273,3 (MH+), t_{R} = 1,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó
con isotiocianato de 4-bromofenilo^{1} (2,17 g,
10,1 mmol), la diamina 8 (2,74 g, 10,1 mmol) y MeOH (40 ml) y la
reacción se mantuvo a ta durante una noche. Se añadió cloruro
férrico (2,43 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción de color rojo
resultante se agitó durante una noche. La reacción se repartió con
EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) y se filtró a través de Celite. Las
fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con una
solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa resultante se
extrajo con EtOAc (100 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite.
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo y se
filtró. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250
ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando un sólido de
color pardo. El residuo en bruto se purificó por trituración en
tolueno caliente para formar 2,22 g (4,95 mmol, al 49%) de un sólido
de color castaño en forma de 1: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,07 (d a, J = 4,7
Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (dd ap., J =
8,8, 20,6 Hz, 4 H), 7,05 (m, 3 H), 6,78 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz,
1H), 3,51 (s, 3 H), 3,00 (d, J = 5,2 Hz, 3 H); p.f.
251-254ºC dec; CLEM m/z 452,2 (MH+),
t_{R} = 2,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
121-384
Los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla 3 (Ejemplos 121-384) se prepararon siguiendo
el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 120a.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-etilpiridina-2-carboxamida
se sintetizó como se indica a continuación:
Etapa
1
Se suspendió cloruro de
4-cloropiridina-2-carbonilo
(1 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro. Después, a la reacción se
le añadió lentamente gota a gota 2 equivalentes de una solución 1 M
de terc-butóxido potásico mientras la
reacción se agitaba en atmósfera de nitrógeno. Después de
3-4 horas o cuando se determinó que la reacción se
había completado por HPLC, la reacción se evaporó a presión reducida
y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua
seguido de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Los
extractos orgánicos se evaporaron a presión reducida, produciendo el
éster terc-butílico en forma de un aceite de
color amarillo. EM: MH+ = 214,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se suspendió KHMDS anhidro sólido en polvo de
color blanco (2 equiv.) en una solución de dimetilformamida. Se
cargó
4-amino-3-nitrofenol
cristalino de color rojo (1 equiv.) en la solución en agitación
rápida en una atmósfera inerte y la solución heterogénea se dejó en
agitación durante 2 horas. Después, se añadió gota a gota una
solución en dimetilformamida de
4-cloropiridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.). A la reacción se
cargo carbonato potásico anhidro en polvo (1,2 equiv.) en forma de
un eliminador ácido. La mezcla viscosa de color púrpura se calentó
a 80ºC durante 12-15 horas hasta que se determinó
que se había completado por HPLC. La reacción se evaporó a presión
reducida y se diluyó con exceso de acetato de etilo y agua. Se hizo
una extracción de la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron y se lavaron 4 veces con agua seguido de
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un eluyente
de una mezcla 1:1 de hexanos a acetato de etilo, dando el producto
deseado. EM: MH+ = 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de la amina anterior se le añadió
lentamente gota a gota anhídrido trifluoroacético (1 equiv.) en
cloruro de metileno anhidro en atmósfera de nitrógeno. Después de
10-15 minutos o hasta que la reacción se completó
tal como se determinó por HPLC, la reacción se interrumpió con
exceso de bicarbonato sódico acuoso saturado. El producto se
extrajo con cloruro de metileno de la fase acuosa y se lavó con agua
y salmuera. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y
se evaporaron a presión reducida, produciendo el producto del
título en forma de un sólido de color amarillo. EM: MH+ = 428.
Etapa
4
Una solución de
4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) y carbonato sódico
(4 equiv.) en dimetilformamida se agitó a 20ºC en atmósfera de
nitrógeno durante treinta minutos antes de que se cargaran
lentamente en la reacción gota a gota 2 equivalentes de yodometano
(2 equiv.). Después de 2-3 horas o hasta que se
determinó que se había completado por HPLC, la reacción se evaporó a
presión reducida. La mezcla en bruto se diluyó con acetato de etilo
y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se evaporó a presión reducida, produciendo el producto del
título en forma de un sólido de color naranja.
EM: MH^{+} = 442.
EM: MH^{+} = 442.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una solución de
4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo en etanol se agitó a
temperatura ambiente. A la reacción se le añadió lentamente gota a
gota hidróxido sódico 1 N hasta que la conversión se completó por
HPLC. La reacción se evaporó en condiciones reducidas, después se
extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada
acuosa de cloruro de amonio seguido de agua y salmuera. Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporaron a presión reducida, produciendo el producto en forma de
un sólido de color naranja. EM: MH+ = 346.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una solución de
4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) y paladio al 10%
sobre carbono (0,1 equiv.) en metanol se agitó a temperatura
ambiente y se lavó abundantemente con nitrógeno. Se pasó una gran
cantidad de hidrógeno a través de la reacción durante
1-2 horas o hasta que se determinó que la reacción
se había completado por HPLC. Se pasó una gran cantidad de nitrógeno
a través de la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción
se filtrara a través de una capa de celite. La capa de celite se
lavó con un exceso de metanol seguido de concentración a presión
reducida, produciendo el producto en forma de un sólido de color
amarillo claro. EM: MH^{+} = 316.
\newpage
Etapa
7
Una solución de la diamina de la etapa 6 (1
equiv.) e isotiocianato de 4-bromofenilo (1 equiv.)
en tetrahidrofurano anhidro en atmósfera de nitrógeno se agitó a
20ºC durante 2-3 horas o cuando se determinó que se
había completado por HPLC. La solución se trató con 3 equivalentes
de
1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HCl. La solución en agitación se calentó a 50ºC en atmósfera de
nitrógeno durante 2-3 h o hasta que se determinó que
la reacción se había completado por HPLC. La reacción se evaporó a
presión reducida y después se diluyó con acetato de etilo y agua.
La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y más tarde se evaporó
a presión reducida. El material en bruto se purificó por
cromatografía líquida de alta presión de fase inversa, produciendo
el producto en forma de un polvo de color pardo después de la
liofilización. EM: MH^{+} = 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Una solución del producto de la etapa 7 en ácido
trifluoroacético se trató con dos gotas de agua a temperatura
ambiente durante 3-4 horas o hasta que se determinó
que la reacción se había completado por HPLC. La reacción se
evaporó a presión reducida, produciendo el producto en forma de un
aceite de color rojo-naranja con rendimiento
cuantitativo. EM: MH+ = 439.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una solución del compuesto anterior (1 equiv.)
en tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml) se trató con hexafluorofosfato
de
O-benzotriazol-1-il
N,N,N',N'-tetrametiluranio (2 equiv.),
diisopropiletil amina en exceso y etil amina (1 equiv.). La
reacción se dejó en agitación en atmósfera de nitrógeno durante
12-15 horas. La reacción se evaporó a presión
reducida y se diluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de
etilo se lavó una vez con agua y después se evaporó a presión
reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía líquida
de alta presión de fase inversa y se recuperó en forma de la sal
TFA después de la liofilización. EM: MH+ = 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
373-447
Los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla 4 (Ejemplos 373-447) se prepararon siguiendo
el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 372.
Etapa
1
Se secó al vacío con calentamiento carbonato
potásico (9,00 g) y se enfrió a TA en atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron
4-amino-3-nitro-fenol
(3,355 g),
4-cloro-2-cianopiridina
(3,00 g) y DMSAO (30 ml, anhidro). El sistema se agitó en atmósfera
de nitrógeno mientras se calentaba a 103ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a TA, se
vertió en H_{2}O enfriada con hielo (500 ml) y el precipitado se
recogió, se lavó (H_{2}O), se disolvió (EtOAc), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se extrajo, dando un sólido. Se
suspendió (Et_{2}O), se recogió y se secó al aire 4,1015 g (al
73,5%). Se recogió una segunda extracción (0,5467 g, al 10%).
m/z = 257 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se secó al vacío con calentamiento carbonato
potásico (1,6 g), se enfrió a TA y se suspendió en diclorometano
(30 ml) con
4-(4-amino-3-nitro-fenoxi)=puridina-2-carbonitrilo
(2,005 g) en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió a 0ºC y se añadió
TFAA puro (2,2 ml). El material de partida se disuelve rápidamente
según avanza la adición. Después de 10 min a 0ºC, la mezcla se
diluyó con diclorometano, se lavó (H_{2}O, NaCl ac.), se secó
(K_{2}CO_{3}), se filtró y se extrajo, dando una espuma de
color amarillo. m/z = 353 (M+1). El producto se usó sin
purificación.
Se añadió yodometano (0,53 ml) a una suspensión
de carbonato potásico (1,858 g) en DMF (30 ml que contenían el
compuesto 2 (\sim7,8 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La
suspensión se agitó a TA durante una noche, después se vertió en
H_{2}O (300 ml), se extrajo (Et_{2}O, 3 x 150 ml) y los
extractos combinados se lavaron (H_{2}O, NaCl ac.), se secaron
(carbonato potásico), se filtraron y se extrajeron, dando un aceite
de color naranja (7,4922 g). m/z = 367 (M+1).
Etapa
3
Se añadió gota a gota NaOH (1 ml, ac. 1 N) a una
solución de
N-[4-(2-ciano-piridin-4-iloxi)-2-nitro-fenil]-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida
(440 mg) en etanol (6 ml) a TA. Después de 40 min, la mezcla se
diluyó con H_{2}O (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se recogieron
cristales de color naranja claro, se lavaron (H_{2}O) y se secaron
al aire, 311,1 mg (al 94%). m/z = 271 (M+1).
Etapa
4
Se suspendió paladio sobre carbono (46 mg, al
10% p/p) en MeOH (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión
resultante, en atmósfera de nitrógeno, se añadió a una suspensión de
4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carbonitrilo
(311 mg) en MeOH (3 ml) a TA. La atmósfera se intercambió con
hidrógeno y el sistema se agitó vigorosamente en 1 atm de hidrógeno
durante 1 h. Después, la atmósfera se intercambió con nitrógeno, la
mezcla se filtró (celite) y el filtrado se usó sin purificación
adicional en la siguiente reacción. M/z = 2421 (M+1).
Se añadió isotiocianato de
4-clorofenilo (200 mg) a una solución del compuesto
5 en MeOH (10 ml). La solución se agitó a la temperatura de reflujo
durante 2 h. Se añadió yodometano (71 microlitros) y la agitación se
continuó a 67ºC durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a
TA, se evaporó a sequedad y el residuo se cromatografió (NH4OH al
0,5%, MeOH al 5%, diclorometano al 94,5% sobre gel de sílice) para
aislar un compuesto de F_{r} = 0,29 (325 mg). Se cristalizó en
diclorometano/éter, dando 127 mg. M/z = 376 (M+1).
Etapa
5
Se añadió cuidadosamente H_{2}SO_{4} (454
mg) a una suspensión de
4-[2-(4-cloro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carbonitrilo
(60,0 mg) en etilendiamina (0,50 ml). El sistema se agitó a
temperatura ambiente durante 72 h y después se vertió en
NaHCO_{3} enfriado con hielo. El producto sólido se recogió, se
lavó (H_{2}O) y se secó al aire, 59,8 mg. M/z = 419 (M+1).
Etapa
1
La mezcla que contenía
4-metoxi-2-nitrofenol
en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó
hasta que desapareció el color amarillo, produciendo
2-amino-4-metoxifenol.
EM: MH+ = 140.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla que contenía
2-amino-4-metoxifenol
(1 equiv.) y ácido O-etilxántico, sal potásica (1,1
equiv.) en piridina se calentó a reflujo durante dos horas. La
mezcla resultante se vertió en agua enfriada con hielo que contenía
ácido clorhídrico, produciendo un
5-metoxibenzoxazol-2-tiol
en forma de un sólido de color castaño. EM: MH+ = 182.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
La mezcla que contenía
5-metoxibenzoxazol-2-tiol
se calentó en cloruro de tionilo con una gota de DMF. La mezcla
resultante se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La
purificación por una columna de gel de sílice dio
2-cloro-5-metoxibenzoxazol
en forma de un sólido de color blanco. EM: MH+ = 184.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
La mezcla que contenía
2-cloro-5-metoxibenzoxazol
(1 equiv.), 4-bromoanilina (2 equiv.) y
diisopropiletilamina se calentó a reflujo en dimetilformamida. La
mezcla resultante se concentró y se repartió entre acetato de etilo
y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La
purificación sobre gel de sílice dio
(4-bromofenil)(5-metoxi-benzoxazol-2-il)amina.
EM: MH+ = 318.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
La mezcla de
(4-bromofenil)(5-metoxibenzoxazol-2-il)amina
y ácido bromhídrico (al 48%) se sometió a microondas a 150ºC
durante 6 min, produciendo
2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-ol.
EM: MH+ = 305.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
La mezcla que contenía
2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-ol
(1 equiv.) y bis(trimetilsilil)amida potásica (4
equiv.) se agitó en dimetilformamida durante 30 min a temperatura
ambiente. A esta mezcla se le añadieron
(4-cloro(2-piridil)-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y se sometió a
microondas durante 6 min a 150ºC. Después, la mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se
concentró. La purificación por CL Prep. produjo el producto
deseado. EM: MH+ = 439.
Los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla 5 (Ejemplos 452-481) se prepararon siguiendo
el procedimiento que se ha descrito para los Ejemplos
449-451
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de 4-(dimetilamino)benceno (1 equiv.) y
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la
tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, la mezcla se
concentró y a ésta se le añadieron tetrahidrofurano y clorhidrato
de
1-metil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se formó
4-(2-{[4-dimetilamino)fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo a partir de la mezcla de
reacción. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de
metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El
ácido
4-(2-{[4-dimetilamino)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH^{+}
= 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-(2-{[4-(dimetilamino)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.)
y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
[4-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida.
EM: MH^{+} = 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de
4-bromo-3-metilbenceno
(1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM.
Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a
60ºC durante 2 h. La formación de
4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo se siguió por CL/EM. A éste
se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido
4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ =
452.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.)
y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
[4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida.
EM: MH+ = 549.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de
2-fluoro-5-(trifluorometil)benceno
(1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM.
Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a
60ºC durante 2 h. La formación de
4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta
se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido
4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa.
EM: MH^{+} = 446.
EM: MH^{+} = 446.
\newpage
Etapa
2
A ácido
4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-il-oxi)piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.)
y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
[4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida.
EM: MH^{+} = 542.
EM: MH^{+} = 542.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de
4-bromo-3-fluorobenceno
(1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM.
Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a
60ºC durante 2 h. La formación de
4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta
se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido
4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ =
456.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-piperidiletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y
N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
[4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)-carboxamida.
EM: MH^{+} = 567.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de 4-metilbenceno (1 equiv.) y
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la
tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le
añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La
formación de
4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino)benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta
se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido
4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino]benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ =
374.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino]benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.)
y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino-1-metilbencimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-2(2-pirrolidiniletil)carboxamida.
EM: MH^{+} = 470.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de
4-etil-benceno (1 equiv.) y se agitó
a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea
correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió
yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación
de
4-(2-{[4-etilfenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta
se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido
4-(2-{[4-etilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH^{+}
= 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-(2-{[4-etilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.)
y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
[4-(2-{[4-etilfenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidinil-etil)carboxamida.
EM: MH+ = 484.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de
3-(terc-butil)benceno (1 equiv.) y se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la
tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le
añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La
formación de
4-(2-{[3-(terc-butil)fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta
se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido
4-(2-{[3-(terc-butil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ =
416.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-(2-{[3-(terc-butil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-piperidiletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y
N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
[4-(2-{[3-(terc-butil)fenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)-carboxamida.
EM: MH+ = 512.
\newpage
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de
4-cloro-3-(trifluorometil)benceno
(1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM.
Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a
60ºC durante 2 h. La formación de
4-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta
se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido
4-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa.
EM: MH^{+} = 462.
EM: MH^{+} = 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-piperidiletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y
N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
[4-(2-{[4-cloro-3-trifluorometilfenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)carboxamida.
EM: MH^{+} = 558.
Cada uno de los compuestos
490-626 indicados a continuación en la Tabla 6, se
sintetizaron como se indica en la columna de la derecha por el
procedimiento que se ha descrito en uno de los Ejemplos
482-489.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
Una solución de tiocianato sódico (1 equiv.) en
acetona se añadió lentamente en a una solución de cloruro de
4-(clorometil)benzoílo (1 equiv.) en acetona a 0ºC. Después,
la mezcla se filtró en a una solución de
{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) en acetona. La formación de
N-aciltiourea se siguió por CL/EM. La mezcla se
concentró y se recogió en tetrahidrofurano y a ésta se le añadió
clorhidrato de
1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua.
Después, la fase orgánica se secó y se concentró, produciendo
[4-(2-{[4-(clorometil)fenil]carbonilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida.
EM: MH^{+} = 449.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de
[4-(2-{[4-(clorometil)fenil]carbonilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadió metilpiperazina (4
equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla
de reacción se concentró y se purificó por cromatografía
preparativa, produciendo
N-metil{4-[1-metil-2-({4-[(4-metilpiperazinil)metil]fenil}carbonilamino)benzoimidazol-5-iloxi](2-piridil)}carboxamida.
EM: MH^{+} = 512.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron cloruro de
4-(clorometil)benzoílo (1 equiv.) y trietilamina (2 equiv.).
La N-acilación se completó en 0,5 h. La mezcla de
reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se concentró y al producto en bruto se le
añadieron metilpiperazina (4 equiv.) y tetrahidrofurano y se agitó
durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se concentró, se recogió en ácido acético y se calentó a
60ºC durante 3 h. La cromatografía preparativa produjo
N-metil[4-(1-metil-2-{2-{4-[(4-metilpiperazinil)metilfenil}-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]carboxamida.
EM: MH^{+} = 470.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución
de 2,4-dicloropirimidina (1 equiv.) en
tetrahidrofurano y agua (3:1) durante 0,5 h. Se añadió cloruro de
Bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (0,05
equiv.) seguido de ácido
piridina-3-borónico (1 equiv.) y
carbonato sódico (3 equiv.) y la mezcla se calentó a 60ºC durante
16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró. La
purificación sobre gel de sílice dio
2-cloro-4-(3-piridil)pirimidina.
EM: MH^{+} = 190.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de
4-amino-3-nitro-fenol
(1 equiv.) y
2-cloro-4-(3-piridil)pirimidina
(1 equiv.) en N,N-dimetilformamida se sometió a
microondas a 150ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y se
purificó sobre gel de sílice, produciendo
2-nitro-4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)fenilamina.
EM: MH+ = 309.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
La mezcla que contenía
2-nitro-4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)fenilamina
en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó
hasta que desapareció el color amarillo, produciendo
4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benceno-1,2-diamina.
EM: MH+ = 279.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añadió lentamente una solución de tiocianato
sódico (1 equiv.) en acetona a una solución de cloruro de
4-(clorometil)benzoílo (1 equiv.) en acetona a 0ºC. Después,
la mezcla se filtró en una solución de
4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benceno-1,2-diamina
(1 equiv.) en acetona. La formación de
N-aciltiourea se siguió por CL/EM. La mezcla se
concentró y se recogió en tetrahidrofurano y a ésta se le añadió
clorhidrato de
1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua.
Después, la fase orgánica se secó y se concentró, produciendo
[4-(clorometil)fenil]-N-[5-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benzoimidazol-2-il]carboxamida.
Se recogió en tetrahidrofurano, se añadió metilpiperazina (4
equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla
de reacción se concentró y se purificó por cromatografía
preparativa, produciendo
{4-[(4-metilpiperazinil)metil]fenil}-N-[5-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benzoimidazol-2-il]carboxamida.
EM: MH+ = 520.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-(clorometil)-1-nitrobenceno (1
equiv.) en tetrahidrofurano se le añadió etilpiperazina (3 equiv.) y
se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La concentración y el
paso a través de un lecho de sílice dieron
4-etil-1-[(4-nitrofenil)metilpiperazina.
EM: MH+ = 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla que contenía
4-etil-1-[(nitrofenil)metilpiperazina
en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó,
produciendo
4-[(4-etilpiperazinil)metil]fenilamina.
EM: MH^{+} = 219.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A
4-[(4-etilpiperazinil)metil]fenilamina
en acetona a 0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y
tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se
concentró, produciendo isotiocianato de
4-[(4-etilpiperazinil)metil]benceno.
EM: MH^{+} = 261.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A isotiocianato de
4-[(4-etilpiperazinil)metil]benceno (1
equiv.) en metanol se le añadió
{4-[3-amino-4-(metil-amino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 16 h. La cromatografía
preparativa produjo
[4-[(2-{[4-etilpiperazinil)metil]fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida.
EM: MH+ = 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-fluoro-1-nitrobenceno
(1 equiv.) en N,N-dimetilformamida se le añadieron
etil piperazina (2 equiv.) y N,N-diisopropiletil
amina (2 equiv.) y se calentó a 80ºC durante 16 h. La mezcla
resultante se concentró y se repartió entre acetato de etilo y
agua. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con
sulfato sódico y se concentró. Se pasó a través de un lecho de
sílice, produciendo
4-etil-1-(4-nitrofenil)piperazina.
EM: MH^{+} = 235.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla que contenía
4-etil-1-(4-nitrofenil)piperazina
en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó,
produciendo 4-(4-etilpiperazinil)fenilamina.
EM: MH^{+} = 205.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A
4-(4-etilpiperazinil)fenilamina en acetona a
0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y tiofosgeno (2
equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó
con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se concentró, produciendo
isotiocianato de
4-(4-etil-piperazinil)benceno.
EM: MH^{+} = 247.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A isotiocianato de
4-(4-etilpiperazinil)benceno (1 equiv.) en
metanol se le añadió
{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 16 h. La purificación
preparativa produjo
[4-(2-{[4-etilpiperazinil)fenil]-amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida.
\hbox{EM: MH ^{+} = 485.}
Etapa
1
A
4-(2-bromoetil)-1-nitrobenceno
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadió morfolina (3 equiv.) y
se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La concentración y el
paso a través de un lecho de sílice dieron
4-[2-(4-nitrofenil)etilmorfolina. EM: MH+ =
236.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla que contenía
4-[2-(4-nitrofenil)etil]morfolina en
metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó,
produciendo
4-(2-morfolin-4-iletil)fenilamina.
EM: MH+ = 206.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A
4-(2-morfolin-4-iletil)fenilamina
en acetona a 0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y
tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente,
se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se
concentró, produciendo isotiocianato de
4-(2-morfolin-4-iletil)benceno.
EM: MH+ = 252.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A isotiocianato de
4-(2-morfolin-4-iletil)benceno
(1 equiv.) en metanol se le añadió
{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La
formación de tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después,
a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC
durante 3 h. La concentración seguido de cromatografía preparativa
produjo
N-metil[4-(1-metil-2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]amino}-bencimidazol-5-oxi)(2-piridil)]carboxamida.
EM: MH+ = 486.
Etapa
1
A una solución de
1-(4-nitrofenil)etan-1-ona
(1 equiv.) y fenilmetilamina (1 equiv.) en metanol se le añadió
triacetoxiborohidruro sódico (1,2 equiv.). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la purificación preparativa produjo
[(4-nitrofenil)etil]bencilamina. EM:
MH^{+} = 256.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla que contenía
[(4-nitrofenil)etil]bencilamina en
metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó
hasta que desapareció el color amarillo, produciendo
[(4-aminofenil)etil]bencilamina. EM:
MH^{+} = 226.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A
[(4-nitrofenil)etil]bencilamina en
acetona a 0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y
tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente,
se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se
concentró, produciendo isotiocianato de
4-{[bencilamino]etil}benceno. EM: MH+ = 268.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución de
[4-(3,4-diaminofenoxi)(2-piridil))]-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de
4-{[bencilamino]etil}benceno (1 equiv.) y se calentó a 60ºC
durante 3 h. La cromatografía preparativa produjo
N-metil(4-{1-metil-2-2-[(4-{[bencilamino]etil}fenil)amino)benzoimidazol-5-iloxi)-(2-piridil))-carboxamida.
EM: MH+ = 506.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
5-fluoro-2-nitrofenilamina
(1 equiv.) en cloruro de metileno se trató con anhídrido
trifluoroacético (1 equiv.) y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La
mezcla se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico.
La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y
se evaporó. A la solución de la trifluoroacetamida (1 equiv.) en
una mezcla de una solución de tolueno, acetonitrilo e hidróxido
sódico (al 50%) se le añadieron cloruro de benciltrimetilamonio (1
equiv.) y sulfato de dimetilo (1,2 equiv.). La mezcla bifásica se
agitó durante una noche a temperatura ambiente y se evaporó. La
mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera,
se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con 1:1 de hexanos y acetato de
etilo, produciendo
(5-fluoro-2-nitrofenil)metil-amina.
EM: MH+ = 170.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla que contenía
5-fluoro-2-nitrofenilamina
(1 equiv.) se agitó bis(trimetilsilil)amida potásica
(2 equiv.) en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura
ambiente. A esta mezcla se le añadieron
(3-hidroxifenil)-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y se agitó a 90ºC
durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó,
se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío,
dando un sólido de color pardo. La purificación sobre gel de sílice
dio
N-metil{4-[3-(metilamino)-4-nitro-fenoxi](2-piridil))carboxamida.
Se recogió en metanol y se hidrogenó con una cantidad catalítica de
Pd al 10%/C, dando
{4-[4-amino-3-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida.
EM: MH+ = 272.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución de la
{4-[4-amino-3-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) en metanol se trató con isotiocianato de
4-bromofenilo (1 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
añadió yodometano (1 equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La
reacción se concentró y la cromatografía preparativa dio
(4-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-6-iloxi)-(2-piridil)-N-metilcarboxamida.
EM: ME+ = 452.
Etapa
1
Una solución de la
4-nitrobenceno-1,2-diamina
en metanol se trató con isotiocianato de
4-bromofenilo (1 equiv.) y se agitó a 60ºC durante
2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
añadió yodometano (1 equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC.
La reacción se concentró y se purificó sobre gel de sílice,
produciendo
(4-bromofenil)(5-nitrobenzoimidazol-2-il)amina.
El producto se recogió en metanol y se hidrogenó con una cantidad
catalítica de Pd al 10%/C, dando
((5-aminobenzoimidazol-2-il)(4-bromofenilamina).
EM: MH+ = 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de
((5-aminobenzoimidazol-2-il)(4-bromofenilamina
(1 equiv.) en N,N-dimetilformamida se le añadió
hidruro sódico (2 equiv.) y la mezcla se sometió a microondas
durante 8 min a 220ºC. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó con sulfato
sódico y se concentró. La cromatografía preparativa produjo
[4-({2-[(4-bromofenil)amino}benzoimidazol-5-il}amino)(2-piridil-N-metilcarboxamida).
EM: MH+ = 437.
EM: MH+ = 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A ácido 4-bromofenil acético (1
equiv.) en diclorometano que contenía una gota de
N,N-dimetil formamida a 0ºC se le añadió cloruro de
oxalilo (1,2 equiv.). Después, la mezcla resultante se llevó a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró
y a ésta se le añadieron tetrahidrofurano,
[4-(3,4-diaminofenoxi)(2-piridil)]-N-metil-carboxamida
(1 equiv.) y trietil amina (1 equiv.) y se agitó durante 2 h. La
formación del producto N-acilado se siguió por
CL/EM. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se concentró, se
recogió en ácido acético y se calentó a 60ºC durante 2 h. La
cromatografía preparativa produjo
(4-{2-[(4-bromofenil)metil]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-(2-piridil))-N-metilcarboxamida.
EM: MH^{+} = 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) en metanol se le añadió ácido
4-isotiocianatobenzoico (1 equiv.) y se agitó a 60ºC
durante 3 h. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.), se
calentó a 60ºC durante 3 h, el disolvente se concentró y se purificó
sobre gel de sílice, produciendo ácido
4-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}amino)benzoico.
EM: MH+ = 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}-amino)benzoico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron morfolina (2
equiv.), N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y HBTU
(2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después,
la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico.
La cromatografía preparativa dio
N-metil[4-(1-metil-2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]-amino-benzoimidazol-5-oxi)(2-piridil)]carboxamida.
EM: MH^{+} = 529.
\newpage
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) en metanol se le añadió ácido
3-isotiocianatobenzoico (1 equiv.) y se agitó a 60ºC
durante 3 h. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y
se calentó a 60ºC durante 3 h, el disolvente se concentró y se
purificó sobre gel de sílice, produciendo ácido
3-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}amino)benzoico.
EM: MH+ = 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
3-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}-amino)benzoico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron morfolina (2
equiv.), N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.), EDCl
(2 equiv.), HOAT (1,2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se
secó con sulfato sódico. La cromatografía preparativa dio
N-metil[3-(1-metil-2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)-fenil]amino-benzoimidazol-5-oxi)(2-piridil)]carboxamida.
EM:
MH+ = 529.
MH+ = 529.
Cada uno de los compuestos
639-698, enumerados en la Tabla 7 se sintetizó como
se indica en la columna de la derecha por el procedimiento que se
ha descrito en uno de los Ejemplos 627-638 o como se
ha indicado de otro modo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
A una solución en agitación de ácido nítrico
concentrado (22 equiv.) se le añadió
2h-benzo[d]1,3-dioxolano
(1 equiv.) a 0-10ºC durante 0,5 h y se agitó
durante 0,5 h más. Después, a esta mezcla de reacción se le añadió
gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,06 equiv.) a
0-10ºC durante 0,5 h y se agitó a 20ºC durante 0,5
h. Después, se vertió en hielo picado, y el sólido separado se
filtró, se lavó con agua y se secó, dando
5,6-dinitro-2h-benzol[d]1,3-dioxalano.
EM: MH^{+} 212.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución en agitación de metil amina en
éter y etanol (1,5:1) se le añadió
5,6-dinitro-2h-benzol[d]1,3-dioxalano
y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se
evaporó al vacío y el sólido se lavó con agua y se secó, dando
metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il))amina.
EM: MH+ 196.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución en agitación de metanol se le
añadió lentamente metal de sodio (4,8 equiv.) a temperatura ambiente
seguido de
metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il))amina
(1 equiv.) y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla se calentó a
reflujo durante 0,5 h y se diluyó con agua. Después de la
refrigeración a temperatura ambiente, el sólido separado se filtró
y se secó, dando
2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol
en forma de un sólido de color rojo. EM: MH+ 198.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución agitada de
2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol
(1 equiv.) en N,N-dimetilacetamida se le añadió
t-butóxido potásico (1,2 equiv.) y la agitación se
continuó a temperatura ambiente hasta que solidificó. Después, a
ésta se le añadieron
(3-clorofenil)-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y carbonato potásico anhidro (1 equiv.) y la mezcla
resultante se calentó a 50ºC por lo que el sólido se volvió líquido.
Después, se calentó a 110ºC durante 12 h. Después de la
refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por
destilación y el sólido resultante se extrajo usando acetato de
etilo en un aparato soxhlet durante 48 h. La fase orgánica se
enfrió a 0ºC cuando el producto cristalizó en el acetato de etilo,
dando
{4-[2-metoxi-4-(metil-amino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida.
EM: MH+ 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A
4-[3-amino-6-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de 4-clorobenceno (1 equiv.) y
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la
tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le
añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La
formación de
4-(2-{[4-clorofenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta
se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido
4-(2-{[4-clorofenilamino)-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ =
424.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A ácido
4-(2-{[4-clorofenilamino)-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.)
y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
[4-(2-{[4-clorofenil]amino-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida.
EM: MH+ = 522.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-[3-amino-6-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de
4-bromo-3-metilbenceno
(1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM.
Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a
60ºC durante 2 h. La formación de
4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato
de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta
se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido
4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ =
482.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.)
y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
concentró y la cromatografía preparativa produjo
[4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil]amino-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida.
EM: MH+ = 579.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A
4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato
de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le
añadió isotiocianato de 3-isopropilbenceno (1
equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación
de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta
se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h.
La formación de
4-{3-[3-(3-isopropil-fenil)-tioureaido]-4-metilamino-fenoxi}-piridina-2-carboxilato
se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en
cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. El ácido
4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ =
437.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A ácido
4-{3-[3-(3-lsopropil-fenil)-tioureaido]-4-metilamino-fenoxi}-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron
2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), EDCl (2 equiv.),
HOAT (1,2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4
equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la
mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo
2-pirrolidin-1-il-etil)-amida
del ácido
4-[2-(3-isopropil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico.
EM:
MH+ = 499.
MH+ = 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución
de
2-bromo-1-metil-4-nitrobenceno
(1 equiv. en dimetoxietano y agua (3:1) durante 0,5 h. Se añadió
cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II)
(0,05 equiv.)) seguido de ácido
3-cloro-4-piridina
borónico hidrato (1 equiv.) y carbonato sódico (3 equiv.) y la
mezcla se calentó a 90ºC durante 16 h un atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con
sulfato sódico y se concentró. La purificación sobre gel de sílice
dio
3-cloro-4-(2-metil-5-nitrofenil)piridina.
EM: MH+ = 248.
Nota: El mismo procedimiento se usó para la
reacción de Suzuki entre las halopiridinas y los ácidos
nitrofenilborónicos.
Los ácidos borónicos se sintetizaron usando el
siguiente procedimiento si no estaban disponibles en el mercado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1a
Un matraz secado a la llama se cargó con tolueno
y tetrahidrofurano (4:1) y después con
4-bromo-2-fluoropiridina
(1 equiv.) y borato de triisopropilo (1,2 equiv.) y el matraz se
enfrió a -70ºC. Después, se añadió gota a gota
n-butil litio (1,2 equiv.) durante 0,5 h y la mezcla
se agitó durante 0,5 h a -70ºC. Después, la mezcla de
reacción se llevó a 20ºC y se le añadió ácido clorhídrico 2 N. La
formación de ácido 2-fluoropiridina borónico se
comprobó por CL/EM calentando la mezcla a temperatura ambiente. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica
se secó con sulfato sódico y se concentró, produciendo ácido
2-fluoropiridina borónico. EM: MH+ = 141.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A la mezcla que contenía
3-cloro-4-(2-metil-5-nitrofenil)piridina
en ácido acético se le añadió polvo de Fe (5 equiv.) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después, a
ésta se le añadió carbonato sódico saturado para que alcanzara un
pH neutro y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se concentró y se
pasó a través de un lecho de sílice, produciendo
3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilfenilamina.
EM: MH+ = 218.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A
3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilfenilamina
en acetona a 0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y
tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se
concentró, produciendo isotiocianato de
3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilbenceno.
EM: MH+ = 260.
\newpage
Etapa
4
A isotiocianato de
3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilbenceno
(1 equiv.) en metanol se le añadió
{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h. El análisis por CL/EM mostró información de la
tiourea correspondiente. Después, a ésta se le añadió cloruro
férrico anhidro en metanol (1,5 equiv.) y se agitó durante 3 h.
Después, la mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen
y se llevó a pH neutro con hidróxido sódico 1 N. Después, se
extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con
salmuera y se secó con sulfato sódico. Después, el producto en bruto
se trituró con metanol caliente, produciendo
{4-(2-{[3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilfenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida.
EM: MH+ = 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución en agitación de ácido nítrico
concentrado (22 equiv.) se le añadió
2h-benzo[d]1,3-dioxolano
(1 equiv.) a 0-10ºC durante 0,5 h y se agitó
durante 0,5 h más. Después, a esta mezcla de reacción se le añadió
gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,06 equiv.) a
0-10ºC durante 0,5 h y se agitó a 20ºC durante 0,5
h. Después, se vertió sobre hielo picado, y el sólido separado se
filtró, se lavó con agua y se secó, dando
5,6-dinitro-2h-benzol[d]1,3-dioxalano.
EM: MH+ 212.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución en agitación de metil amina en
éter y etanol (1,5:1) se le añadió
5,6-dinitro-2h-benzol[d]1,3-dioxalano
y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se
evaporó al vacío y el sólido se lavó con agua y se secó, dando
metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il))amina.
EM: MH+ 196.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución en agitación de metanol se le
añadió lentamente metal de sodio (4,8 equiv.) a temperatura ambiente
seguido de
metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il))amina
(1 equiv.) y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla se calentó a
reflujo durante 0,5 h y se diluyó con agua. Después de la
refrigeración a temperatura ambiente, el sólido separado se filtró
y se secó, dando
2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol
en forma de un sólido de color rojo. EM: MH+ 198.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución en agitación de
2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol
(1 equiv.) en N,N-dimetilacetamida se le añadió
t-butóxido potásico (1,2 equiv.) y la agitación se
continuó a temperatura ambiente hasta que solidificó. Después, a
ésta se le añadieron
(3-clorofenil)-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) y carbonato potásico anhidro (1 equiv.) y la mezcla
resultante se calentó a 50ºC por lo que el sólido se volvió líquido.
Después, se calentó a 110ºC durante 12 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación y el
sólido resultante se extrajo usando acetato de etilo en un aparato
soxhlet durante 48 h. La fase orgánica se enfrió a 0ºC cuando el
producto cristalizó en el acetato de etilo, dando
{4-[2-metoxi-4-(metil-amino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida.
EM: MH+ 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una solución de
{4-[2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
en metanol se hidrogenó con Pd al 10%/C. El catalizador se retiró
por filtración y el disolvente se concentró, produciendo
{4-[3-amino-6-metoxi-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida.
EM: MH+: 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución de
{4-[3-amino-6-metoxi-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de
4-bromo-3-metilbenceno
(1 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 2 h. La formación de la
tiourea se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió yodometano (1
equiv.) y se calentó a 60ºC durante 3 h. La mezcla se concentró y
se purificó por cromatografía preparativa, produciendo
(4-{2-[(4-bromo-3-metilfenil)amino)]-6-metoxi-1-metilbencimidazol-5-iloxi}-(2-piridil))-N-metilcarboxamida.
EM: MH+ 496.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La mezcla que contenía
5-hidroxipiridina-3-carboxilato
de metilo (1 equiv.), bis(trimetilsilil)amida potásica
(1,2 equiv.) se agitó en N,N-dimetilformamida
durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le
añadieron
1-fluoro-4-nitrobenceno
(1,1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y se agitó a 80ºC
durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó,
se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío,
dando un sólido de color pardo. La purificación sobre gel de sílice
produjo
5-(4-nitrofenoxi)piridina-3-carboxilato
de metilo. EM: MH+ = 274.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla que contenía
5-(4-nitrofenoxi)piridina-3-carboxilato
de metilo en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se
hidrogenó, produciendo
5-[4-aminofenoxi]piridina-3-carboxilato
de metilo. EM: MH+ = 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución de
5-[4-aminofenoxi]piridina-3-carboxilato
de metilo (1 equiv.) en cloruro de metileno se trató con anhídrido
trifluoroacético (1 equiv.) y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La
mezcla se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico.
La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y
se evaporó, produciendo
5-[4-(2,2,2-trifluoroacetamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato
de metilo. EM: MH+ = 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución de
5-[4-(2,2,2-trifluoroacetamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato
de metilo en ácido acético y anhídrido acético (1:1) a 0ºC se le
añadió ácido nítrico seguido de ácido sulfúrico. Después de la
reacción por CL y una vez completada se repartió entre acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato
sódico y se concentró, produciendo
5-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]-piridina-3-carboxilato
de metilo. EM:
MH+ = 385.
MH+ = 385.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
5
A la solución del
5-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]-piridina-3-carboxilato
de metilo (1 equiv.) en una mezcla de una solución de tolueno,
acetonitrilo e hidróxido sódico (al 50%) se le añadieron cloruro de
benciltrimetilamonio (1 equiv.) y sulfato de dimetilo (1,2 equiv.).
La mezcla bifásica se agitó durante una noche a temperatura
ambiente y se evaporó. La mezcla se recogió en acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en
bruto se purificó por cromatografía en columna, produciendo
4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]piridina-3-carboxilato
de metilo. EM: MH+ = 303.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
La mezcla que contenía
4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]piridina-3-carboxilato
de metilo se hidrogenó con Pd al 10%/C, produciendo
5-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato
de metilo. EM: MH+ = 273.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Una solución del
5-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato
de metilo (1 equiv.) en metanol (8 ml) se trató con isotiocianato
de 4-bromofenilo (1 equiv.) y se agitó a
60ºC-65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se añadió yoduro de metilo (1 equiv.)
y se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se evaporó, se recogió en acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida.
La cromatografía en columna produjo
5-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi}piridina-3-carboxilato
de metilo. EM: MH+ = 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
A una solución de
5-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi}piridina-3-carboxilato
de metilo se le añadió metilamina y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después, se concentró y se
purificó por cromatografía preparativa, produciendo
(5-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-(3-piridil))-N-metilcarboxamida.
EM: MH+ = 452.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los compuestos
705-746, que se enumeran en la Tabla 8 se sintetizó
como se indica en la columna de la derecha por el procedimiento que
se ha descrito en uno de los Ejemplos 699 ó 700.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los compuestos
747-782, que se enumeran en la tabla a continuación
se sintetizó como se indica en la columna de la derecha por el
procedimiento que se ha descrito en uno de los Ejemplos 702 ó 703 a
menos que se indique otra cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se calentaron
2-cloro-5-nitropiridina
(1,0 equiv.) y dimetilamina (2 M en EtOH, 4,6 equiv.) en NMP
durante
2 h a 100ºC. Después, la solución se vertió lentamente en H_{2}O. El filtrado que se formó se filtró y se secó, dando 2-(dimetilamino)-5-nitropiridina.
2 h a 100ºC. Después, la solución se vertió lentamente en H_{2}O. El filtrado que se formó se filtró y se secó, dando 2-(dimetilamino)-5-nitropiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de
2-(dimetilamino)-5-nitropiridina (1
equiv.) y paladio sobre carbono al 5% (0,3 equiv.) en etanol se
agitó a temperatura ambiente y se lavó abundantemente con nitrógeno.
El recipiente de reacción se evacuó y se purgó con hidrógeno tres
veces. La mezcla de reacción se dejó en una atmósfera de hidrógeno
durante una noche. El nitrógeno se lavó abundantemente a través de
la reacción y después la reacción se filtró a través de una capa de
celite. La capa de celite se lavó con un exceso de etanol antes de
que se retirara el disolvente por evaporación a presión reducida,
produciendo
2-(dimetilamino)-5-aminopiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se recogió
2-(dimetilamino)-5-aminopiridina
(1,0 equiv.) en acetona y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
tiofosgeno (1,6 equiv.) y la reacción se agitó durante 30 minutos a
0ºC antes de que se retirara el exceso de tiofosgeno y acetona por
evaporación a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una solución de la
{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
(1,1 equiv.) en metanol se trató con
2-(dimetilamino)-5-isotiocianato de
piridina (1,0 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 2 horas. Se añadió
yoduro de metilo (1 equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó
por HPLC de fase inversa. EM: MH+ = 418,3.
\newpage
Etapa
1
Una solución de 1 (1 equiv.) y paladio al 10%
sobre carbono (0,1 equiv.) en acetato de etilo se agitó a
temperatura ambiente y se lavó abundantemente con nitrógeno. El
hidrógeno se lavó abundantemente a través de la reacción durante
2-3 horas o hasta que se determinó que la reacción
se había completado por HPLC. El nitrógeno se lavó abundantemente a
través de la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se
filtrara a través de una capa de celite. La capa de celite se lavó
con un exceso de acetato de etilo y cloruro de metileno antes de
que se retirara por evaporación la solución orgánica combinada a
presión reducida, produciendo el producto en forma de un sólido 2.
EM: MH+ = 207.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de 2 (1 equiv.) y carbonato sódico
(1,5 equiv.) en acetona se agitó en atmósfera de nitrógeno en un
baño de hielo. Se añadió gota a gota tiofosgeno (1,5 equiv.) durante
30 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos más en el baño
de hielo antes de retirarse y se dejó calentar a TA. La reacción se
agitó a TA durante 1,5 h antes de que la solución de reacción se
concentrara al vacío. Al producto en bruto se le añadió tolueno y
se retiró al vacío para retirar por destilación azeotrópica
cualquier tiofosgeno residual y producir el producto 3. EM: MH+ =
249.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución de 3 (1,0 equiv.) y 4 (1,0 equiv.)
en MeOH se agitó a TA durante una noche. Se añadió cloruro férrico
(1,2 equiv.) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una
noche a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El
producto en bruto se repartió con EtOAc y agua y se filtró. Las
fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con una
solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa resultante se
extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando el
producto deseado 5. EM: MH+ = 487.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5 (1 equiv.), 6 (1 equiv.) y
carbonato sódico (1,2 equiv.) en DME/H_{2}O (3:1) se desgasificó
burbujeando argón a través de la solución durante 10 minutos. A la
solución de reacción se le añadió
Pd(II)(dppf)C_{2}\cdotMeCl_{2} (0,1 equiv.) y
la reacción se cerró herméticamente. La reacción se calentó a 100ºC
durante una noche. La reacción se enfrió a TA y se añadieron
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó de la fase
acuosa. La fase acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron al vacío, produciendo el producto deseado 7. EM: MH+
= 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El matraz de reacción se secó a la llama y se
enfrió en atmósfera de nitrógeno. A un matraz de reacción se le
añadió una solución de 8 (1,0 equiv.) en THF seguido de borato de
triisopropilo (1,2 equiv.). La solución de reacción se puso en un
baño de hielo seco/acetona en agitación a aproximadamente
-72ºC. Se añadió gota a gota N-butil
litio ((1,5 equiv.) solución 2,5 M en hexano) durante 40 minutos. La
solución de reacción se agitó durante 30 minutos más en el baño de
hielo seco/acetona. Después, la solución de reacción se transfirió
a un baño de NaCl saturado/hielo seco en agitación a aprox.
-25ºC y se agitó durante 20 minutos antes de que se
añadiera HCl 2 N (2,0 equiv.). Después, la solución de reacción se
retiró del baño para agitarla y calentarla a TA. Las fases
orgánicas y acuosas se separaron. La fase acuosa se lavó una vez con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo el
producto deseado 9. EM: MH+ = 141.
Cada uno de los compuestos
785-802, que se enumeran en la tabla a continuación
se sintetizó como se indica en la columna de la derecha por el
procedimiento que se ha descrito en uno de los Ejemplos 783 ó
784.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla que contiene
(2-amino-etil)-amida
del ácido
4-[2-(3-isopropil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) (preparado usando el ejemplo 3 que se ha descrito
anteriormente), K_{2}CO_{3} (5 equiv.), (0,2 M en una mezcla
5:1 de acetonitrilo y agua) se le añadió cloruro de
\alpha-toluenosulfonilo (1 equiv.) mediante una
jeringa. La mezcla heterogénea resultante se dejó en agitación
durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó
con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se
lavaron con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se
secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando un
aceite viscoso. La purificación por cromatografía produjo
(2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-amida
del ácido
4-[2-(3-isopropil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico.
EM: MH+ 599.
Los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla (Ejemplos 804-812) se prepararon siguiendo el
procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 803.
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Etapa
1
A una mezcla de metilamida del ácido
4-[2-(3-etinil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il-oxi]-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) (preparada usando el ejemplo 2 que se ha descrito
anteriormente) se le añadieron bencil azida (1 equiv.) en
t-butanol (0,1 M), ascorbato sódico (0,05 equiv.) y
sulfato de cobre (II) (0,01 equiv.). La mezcla resultante se dejó
en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la
mezcla se diluyó con agua y el sólido se recogió mediante
filtración por succión. EM: MH+ 531.
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Etapa
1
A una solución en agitación de
6-nitroindol (1 equiv.) en diclorometano (0,3 M) y
DMF (3,1 M) se le añadió dicarbonato de
di-t-butilo (2 equiv.) seguido de la
adición de 4-(dimetil amino)piridina (1 equiv.). La solución
resultante se dejó en agitación durante una noche a temperatura
ambiente. Después, el diclorometano se retiró en un evaporador
rotatorio y la solución restante se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. Los productos orgánicos se lavaron con una
solución al 10% de ácido cítrico, una solución saturada de cloruro
sódico, una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución
saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico.
Después, el acetato de etilo se retiró al vacío. Después, se añadió
éter etílico y se recogió un sólido de color pardo por filtración
por succión, produciendo éster t-butílico del ácido
6-nitro-indolo-1-carboxílico.
EM: MH+ 263.
Etapa
2
Se disolvió éster t-butílico del
ácido
6-nitro-indolo-1-carboxílico
(1 equiv.) en metanol (0,1 M) y a esta solución se le añadió
paladio sobre carbono (0,1 equiv.) en metanol en atmósfera de
nitrógeno. Después, se insertó atmósfera de hidrógeno y la mezcla
resultante se dejó en agitación durante 3 horas a temperatura
ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de
celite y el disolvente se retiró al vacío, produciendo éster
t-butílico del ácido
6-amino-2,3-dihidro-indolo-1-carboxílico
en forma de un sólido de color blanco. EM: MH+ 235.
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Etapa
3
Se añadió tiofosgeno (1,1 equiv.) a una
suspensión en agitación de éster t-butílico del
ácido
6-amino-2,3-dihidro-indolo-1-carboxílico
(1 equiv.), carbonato sódico (10 equiv.) y 3:1 en volumen de
diclorometano:agua a 0ºC. La mezcla resultante se dejó en agitación
durante 2 horas a 0ºC. La mezcla se diluyó con agua y los productos
orgánicos se separaron, se lavaron con agua, una solución saturada
de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico, el disolvente se
retiró al vacío, produciendo éster t-butílico del
ácido
6-isotiocianato-2,3-dihidro-indolo-1-carboxílico
en forma de un aceite de color naranja.
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Etapa
4
A una solución de metilamida del ácido
4-(4-Metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en metanol (0,1 M) se le añadió paladio sobre carbono
(0,1 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. La atmósfera se intercambió
por hidrógeno (1 atm) y la suspensión resultante se dejó en
agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se
filtró a través de celite y se añadió a éster
t-butílico del ácido
6-isotiocianato-2,3-dihidro-indolo-1-carboxílico
(1 equiv.). La solución resultante se dejó en agitación durante una
noche. Se añadió cloruro de hierro (III) (2 equiv.) en metanol y la
solución se volvió de color rojo intenso. Esta solución se dejó en
agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se
retiró el metanol al vacío; el aceite resultante se diluyó con agua
y se extrajo con diclorometano. Los productos orgánicos se lavaron
con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una
solución saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico.
El disolvente se retiró al vacío. Al aceite resultante se le añadió
tolueno y se calentó a reflujo, la solución se enfrió a temperatura
ambiente y se recogió un sólido después de 3 días por filtración por
succión, produciendo metilamida del ácido
4-[2-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico.
EM: MH+ 415.
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Etapa
1
A la mezcla que contenía metilamida del ácido
4-[2-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) (preparada anteriormente usando el ejemplo 1), EDCl (2
equiv.), HOAT (1,2 equiv.) y DIEA (4 equiv.) se le añadió THF. La
mezcla se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se diluyó con agua y
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron
con agua, después con una solución saturada de cloruro sódico, se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró
al vacío. La purificación por cromatografía produjo metilamida del
ácido
4-{1-metil-2-[1-(4-morfolin-4-il-butiril)-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino]-1H-benzoimidazol-5-iloxi}-piridina-2-carboxílico.
EM: MH+ 570.
Los compuestos que se muestran en la siguiente
tabla (Ejemplos 816-819) se prepararon siguiendo el
procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 815.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución en agitación de éster
terc-butílico del ácido
4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
en ácido trifluoroacético se trató con dos gotas de agua a
temperatura ambiente durante 3-4 horas o cuando se
determinó que la reacción se había completado por HPLC. La reacción
se evaporó a presión reducida, produciendo el producto en forma de
un aceite de color rojo-naranja. La adición de éter
etílico, la sonicación y la filtración captan el producto en forma
de un sólido de color rosa claro. CLEM m/z 290,1 (MH+),
t_{R} = 1,71 min.
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Etapa
2
A una suspensión del ácido
4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en THF seco se le añadieron EDC-HCl (1,2
equiv.), HOAT (1,2 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.). La
suspensión se agitó durante 10 minutos después de lo cual se añadió
2,2-dimetiloxazolidina (1,1 equiv.) y la solución se
dejó en agitación durante una noche. Después, la mezcla se diluyó
con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase acuosa se lavó con
acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. CLEM m/z
333,2 (MH+), t_{R} = 2,1 min.
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Etapa
3
Una solución de
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) y paladio al 10% sobre carbono (0,1 equiv.) en metanol
se agitó a temperatura ambiente y se lavó abundantemente con
nitrógeno. El hidrógeno se lavó abundantemente a través de la
reacción durante 1-2 horas o hasta que se determinó
que la reacción se había completado por HPLC. El nitrógeno se lavó
abundantemente a través de la reacción durante 15 minutos antes de
que la reacción se filtrara a través de una capa de celite. La capa
de celite se lavó con un exceso de metanol antes de que todo se
retirara por evaporación a presión reducida, produciendo el
producto en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM
m/z 303,2 (MH+), t_{R} = 1,5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Un matraz se cargó con isotiocianato de
3-(trifluorometiltio)fenilo (1 equiv.),
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) y MeOH. La reacción se mantuvo a ta durante una noche.
Se añadió cloruro férrico (1,5 equiv.) y la mezcla de reacción de
color rojo resultante se agitó durante una noche. La reacción se
repartió con EtOAc y agua y se filtró a través de Celite. Las fases
se separaron y la fase acuosa se neutralizó con una solución
saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa resultante se extrajo
con EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo y se filtró de nuevo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando un sólido de
color pardo. El residuo en bruto se purificó por HPLC de fase
inversa. CLEM m/z 504,1 (MH+), t_{R} = 3,7 min.
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Etapa
1
Un matraz de fondo redondo se cargó con
isotiocianato de 4-fluorofenilo (1 equiv.), éster
terc-butílico del ácido
4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) y MeOH. La reacción se mantuvo en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió cloruro férrico
(1,5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La
reacción se repartió con EtOAc y agua y se filtró a través de
Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó con
una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa resultante
se extrajo con EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite. Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo y se filtró de
nuevo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando un
sólido de color pardo. El residuo en bruto se purificó por
trituración en tolueno caliente, formando el producto deseado. CLEM
m/z 435,6 (MH+), t_{R} = 2,12 min.
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Etapa
2
Una solución en agitación de éster
terc-butílico del ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
en ácido trifluoroacético se trató con dos gotas de agua a
temperatura ambiente durante 3-4 horas o cuando se
determinó que la reacción se había completado por HPLC. La reacción
se evaporó a presión reducida y después se añadió éter al residuo,
que después se sonicó durante 30 minutos. La filtración y el lavado
con éter produjeron el ácido deseado con rendimiento cuantitativo.
CLEM m/z 379,4 (MH+), t_{R} = 1,74 min.
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Etapa
3
A una suspensión de ácido
4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en THF seco se le añadieron EDC-HCl (1,2
equiv.), HOAT (1,2 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.). La
suspensión se agitó durante 10 minutos después de lo cual se añadió
fenilendiamina (1,1 equiv.) y la solución se dejó en agitación
durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo
y se lavó con agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo,
las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. Al residuo se le añadió ácido acético
seguido de acetato sódico (1,1 equiv). La mezcla se calentó durante
3 horas a 70ºC, después de lo cual la solución se concentró y el
residuo se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo el
producto deseado. CLEM m/z 451,5 (MH+), t_{R} = 1,92
min.
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Un matraz se cargó con el
4-amino-3-nitrofenol
1 (1 equiv.), K_{2}CO_{3} (2 equiv.) y
2-butanona. Se añadió el
1,3-dibromopropano 2 (1,5 equiv.) y la mezcla se
calentó a 80ºC durante 18 horas. Después de un periodo de
refrigeración, la mezcla se filtró, se concentró y se añadió agua.
Después, la solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x 3), la fase
orgánica se concentró y el sólido se recuperó y se lavó con pentano,
produciendo el producto deseado 3. CLEM m/z 275,1 (MH+),
t_{R} 2,74 minutos.
Se calentó la
4-(3-bromopropoxi)-2-nitrofenilamina
1 (1 equiv.) a 70ºC con pirrolidina 2 (5 equiv.) en MeCN con
Cs_{2}CO_{3} (2 equiv.) y Bu_{4}NI (0,1 equiv.) durante 48
horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró.
El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La
fase orgánica se concentró produciendo el producto deseado 3. CLEM
m/z 266,2 (MH+), t_{R} 1,51 minutos.
A una solución de la
2-nitro-4-(3-pirrolidinilpropoxi)fenilamina
1 en EtOH se le añadió Pd/C (0,1 equiv.). El recipiente de reacción
se purgó repetidamente (x 3) con nitrógeno y después se agitó en una
atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través
de un lecho de Celite, y el lecho se lavó con 25 ml de EtOH,
produciendo 2. CLEM 236,2 t_{R} 0,94 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-metilpiperazina (1,0 equiv.), NMP, trietilamina
(3,0 equiv.) y
5,6-difluoro-2-nitroanilina
(1,0 equiv.) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, después se vertió en agua y se dejó
en reposo durante 1 hora. El sólido resultante se recogió, se secó y
se utilizó sin purificación adicional.
MH+ = 255,3.
MH+ = 255,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de Síntesis de
2-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-6-nitro-fenilamina
en EtOH se le añadió Pd/C (0,1 equiv.). El recipiente de reacción
se purgó repetidamente (x 3) con nitrógeno y después se agitó en
una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a
través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con 25 ml de EtOH,
produciendo la diamina deseada. CLEM 225,3 t_{R} 0,45
min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-metilpiperazina (1,0 equiv.), NMP, trietilamina.
(3,0 equiv.) y
5-fluoro-2-nitrofenilamina
(1,0 equiv.) se calentó a 90ºC durante 1 horas. La reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, después se vertió en agua y se dejó
en reposo durante 12 horas. El sólido resultante se recogió, se secó
y se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 237,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenilamina
en EtOH se le añadió Pd/C (0,1 equiv.). El recipiente de reacción
se purgó repetidamente (x 3) con nitrógeno y después se agitó en una
atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través
de un lecho de Celite y el lecho se lavó con 25 ml de EtOH,
produciendo la diamina deseada. CLEM 207,3 t_{R} 0,25
min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-ciclopentilpiperazina (1,0 equiv.), NMP,
trietilamina (3,0 equiv.) y
5-fluoro-2-nitrofenilamina
(1,0 equiv.) se calentó a 90ºC durante 1 horas. La reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, después se vertió en agua y se dejó
en reposo durante 12 horas. El sólido resultante se recogió, se secó
y se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 291,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-(4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenilamina
en EtOH se le añadió Pd/C (0,1 equiv.). El recipiente de reacción
se purgó repetidamente (x 3) con nitrógeno y después se agitó en una
atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través
de un lecho de Celite y el lecho se lavó con 25 ml de EtOH,
produciendo la diamina deseada. MH+ = 261,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de cloruro de
4-cloro-piridina-2-carbonilo
(1 equiv.) en diclorometano se enfrió a 0ºC, después de lo cual se
añadió trietilamina (2 equiv.) seguido de dimetilamina (2 equiv.,
solución 2 M en THF). La solución se dejó calentar a temperatura
ambiente y se dejó en agitación durante una noche. Después, se lavó
con NaOH 1 M. La fase orgánica separada se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró, produciendo el producto deseado. HPLC,
1,82 min; EM: MH+ = 185,6.
\newpage
Etapa
2
Una mezcla que contenía
4-amino-3-nitrofenol
(1 equiv.) y bis(trimetilsilil)amida potásica (2
equiv.) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura
ambiente. A esta mezcla se le añadieron dimetilamida del ácido
4-cloro-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y después se agitó a
90ºC durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se concentró
antes de que se repartiera entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se
concentró al vacío, dando un sólido de color pardo. La purificación
por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo y hexano (1:1)
dio el producto deseado en forma de un jarabe de color amarillo.
HPLC, 1,69 min; EM: MH+ = 303,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución de dimetilamida del ácido
4-(4-amino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en cloruro de metileno se trató con anhídrido
trifluoroacético (1 equiv.) y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La
mezcla se inactivó con una solución sat. de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró
y se evaporó. EM: MH+ = 399,0.
A la solución de la trifluoroacetamida (1
equiv.) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y una solución de
hidróxido sódico (al 50%) se le añadieron cloruro
benciltrimetilamonio (1 equiv.) y sulfato de dimetilo (1,2 equiv.).
La mezcla bifásica se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. La mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó con
agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 5%
en diclorometano, produciendo el producto deseado. HPLC, 2,14 min;
EM: MH+ = 317,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
La solución de dimetilamida del ácido
4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
en metanol se trató con paladio al 10% sobre carbono y se agitó en
atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se purgó con nitrógeno, después se filtró a través de celite
y el filtrado se concentró, proporcionando la diamina. HPLC, 1,17
min; EM: MH+ = 287,1.
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Etapa
5
Una solución de la dimetilamida del ácido
4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
(1 equiv.) en metanol se trató con isotiocianato de
2,6-difluorofenilo (1 equiv.) y se agitó durante una
noche. A la mezcla de reacción, se le añadió yoduro de metilo (1
equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se purificó por HPLC
de fase inversa. HPLC, 1,66 min; EM: MH+ = 424,1.
Cada uno de los compuestos
823-984, que se enumeran en la tabla a continuación
se sintetizó como se indica en la columna de la derecha por el
procedimiento que se describe en este documento.
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Etapa
1
Un matraz de fondo redondo de tres bocas secado
a la llama de 500 ml se purgó con N_{2} y se cargó con LAH (2,32
g, 58,0 mmol) y THF seco (60 ml). La suspensión resultante se enfrió
a 0ºC y se añadió lentamente una suspensión del éster
t-butílico 1 (10,0 g, 29,0 mmol) en THF seco (60 ml)
mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción por
debajo de 5ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después a
ta durante 30 min. Después de que se determinara que la reacción se
había completado, la mezcla se trató con la adición seguida gota a
gota de agua (2,3 ml), NaOH al 10% (2,3 ml) y agua (7,2 ml). La
suspensión resultante se filtró a través de Celite, se lavó con
acetato de etilo y metanol, y los productos orgánicos recogidos se
concentraron. El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice
y se purificó por cromatografía ultrarrápida (97:3 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH), dando 2 en forma de un sólido de color
naranja: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})) \delta 8,40 (d,
J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz,
1H), 7,29
(d, J = 2,75 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 6,75 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 3,07 (d, J = 5,23 Hz, 3 H).
(d, J = 2,75 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 6,75 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 3,07 (d, J = 5,23 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un tubo de reacción de 250 ml se cargó con el
alcohol bencílico 1 (1,0 g, 3,6 mmol), MnO_{2} (4,7 g, 54 mmol) y
EtOAc (20 ml). El tubo de reacción se cerró herméticamente se
calentó a 120ºC con agitación durante 2 h. La reacción se dejó
enfriar a ta, después se filtró a través de Celite y se lavó
sucesivamente con EtOAc, MeOH y EtOH. Los productos orgánicos
combinados se concentraron, dando 936 mg (3,4 mmol, al 94%) de 2 en
forma de un sólido de color naranja: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 10,01 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz,
1H), 8,09 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,37 (d,
J = 2,48 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,08
(dd, J = 2,47, 5,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,35 Hz, 1H),
3,08 (d, J = 5,23 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con
1 (680 mg, 2,5 mmol), hidroxilamina HCl (191 mg, 2,75 mmol),
piridina (0,25 ml, 3,0 mmol) y etanol (10 ml). La mezcla de reacción
resultante se agitó a ta durante una noche. El producto en bruto se
concentró, se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por
cromatografía ultrarrápida (97:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH, dando 2
en forma de un sólido de color naranja. CLEM m/z 289,2
(MH+), t_{R} = 2,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Un tubo de reacción se cargó con una suspensión
de 1 (330 mg, 1,15 mmol) y catalizador de Lindlar (245 mg, al 10%
mol) en metanol (5 ml), se cerró herméticamente y se colocó en un
agitador Parr. La reacción se presurizó con H_{2} (413,69 kPa (60
psi)) y se mantuvo durante 1 h. La reacción se filtró a través de
Celite y los sólidos restantes se lavaron con MeOH. Los productos
orgánicos combinados se concentraron, dando 2 en forma de un
semi-sólido de color pardo que se recogió sin
purificación adicional.
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 5 ml se cargó con
isotiocianato de 4-bromofenilo (54 mg, 0,25 mmol),
diamina 1 (65 mg, 0,25 mmol) y MeOH (1 ml). La reacción resultante
se mantuvo a ta durante una noche. A la reacción se le añadió
yoduro de metilo (20 \mul, 0,33 mmol) y se agitó durante una
noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó
por HPLC de fase inversa: CLEM m/z 438,1 (MH+),
t_{R} = 1,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
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Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con
una suspensión de 1 (600 mg, 2,2 mmol), metoxilamina HCl (202 mg,
2,42 mmol) y piridina (0,22 ml, 2,6 mmol) en etanol (9 ml). La
mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante una noche. El
producto en bruto se concentró, se absorbió sobre gel de sílice y se
purificó por cromatografía ultrarrápida (97:3 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH), dando 2 en forma de un sólido de color
naranja. CLEM m/z 303,2 (MH+), t_{R} = 2,40
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Un tubo de reacción se cargó con una suspensión
de 1 (270 mg, 0,9 mmol) y catalizador de Lindlar (192 mg, al 10%
mol) en metanol (5 ml), y después se puso en un agitador Parr. La
reacción se presurizó con H_{2} (413,69 kPa (60 psi)) y se
mantuvo durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite y los
sólidos restantes se lavaron con metanol. Los extractos orgánicos
combinados se concentraron, dando 2 en forma de un
semi-sólido de color pardo que se llevó a la
siguiente etapa sin purificación adicional CLEM m/z) 273,3
(MH+), t_{R} = 1,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Un matraz de fondo redondo de 5 ml se cargó con
isotiocianato de 4-trifluorometiltiofenilo (24 mg,
0,1 mmol), diamina 1 (27 mg, 0,1 mmol) y MeOH (0,5 ml). La reacción
se mantuvo a ta durante una noche, después de lo cual se añadió
yoduro de metilo (8 \mul, 0,13 mmol). Después de 16 h, la reacción
se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase
inversa. CLEM m/z474,3 (MH+), t_{R} = 2,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
986 etapa 3 usando isotiocianato de 4-bromofenilo.
CLEM m/z 402,4 (MH^{+}) t_{R} = 2,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
986 etapa 3 usando isotiocianato de 4-etilfenilo.
CLEM m/z 402,4 (MH+, t_{R} = 2,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
986 etapa 3 usando isotiocianato de
4-bromo-2-trifluorometoxifenilo.
CLEM m/z 536,2 (MH+), t_{R} = 2,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
986 etapa 3 usando isotiocianato de
2,4-dimetilfenilo. CLEM m/z 402, (MH+),
t_{R} = 2,07 min.
Etapa
1
Una suspensión de nitroanilina 1 (550 mg, 2,0
mmol) en metanol se roció con N_{2} durante 20 min después de lo
cual se añadió Pd al 10%/C (106 mg, 0,1 mmol). La reacción se cargó
con H_{2} y se mantuvo en atmósfera de H_{2} durante una noche
a ta. La reacción se roció con N_{2} y se filtró a través de
Celite. Los sólidos recogidos se lavaron con EtOAc (3 x 50 ml), y
las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron, produciendo 2, que se llevó a la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Un matraz de fondo redondo de 5 ml se cargó con
isotiocianato de 4-clorofenilo (34 g, 0,2 mmol),
diamina 1 (49 mg, 0,2 mmol) y MeOH (1 ml) y la reacción resultante
se mantuvo a ta durante una noche. Se añadió cloruro férrico (16 mg,
0,1 mmol) y la mezcla de reacción de color rojo se agitó durante
una noche. La reacción se repartió con EtOAc y agua, las fases se
separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con una solución
acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa se extrajo con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron y se concentraron, dando un sólido de color pardo. La
reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC
de fase inversa. CLEM m/z 381,3 (MH+), t_{R} = 2,27
min.
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1058 etapa 2 usando isotiocianato de 4-fluorofenilo.
CLEM m/z 365,4 (MH+) t_{R} = 2,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
991 etapa 2 usando isotiocianato de
4-bromo-3-metilfenilo.
CLEM m/z439,3 (MH+), t_{R} = 2,79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
991 etapa 2 usando isotiocianato de
4-bromo-2-trifluorometoxifenilo.
CLEM m/z 511,3 (MH+), t_{R} = 3,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
991 etapa 2 usando isocianato de 4-metiltiofenilo.
CLEM m/z 393,4 (MH+), t_{R} = 2,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
991 etapa 2, usando isotiocianato de 3-etilfenilo.
CLEM m/z 375,4(MH+) t_{R} = 2,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
991 etapa 2 usando isotiocianato de
4-trifluorometiltiofenilo. CLEM m/z 447,3
(MH+), t_{R} = 3,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
991 etapa 2 usando isotiocianato de 3-yodofenilo.
CLEM m/z 473,2 (MH), t_{R} = 2,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
991 etapa 2 usando isotiocianato de
3-trifluorometiltiofenilo. CLEM m/z 447,3
(MH+), t_{R} = 3,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Una suspensión de 1 (44 mg, 0,1 mmol), HBTU (46
mg, 0,12 mmol) y DIEA (43 \mul, 0,25 mmol) en NMP (0,5 ml) se
agitó durante 30 min a ta. Se añadió anilina y la reacción se agitó
durante una noche. El producto en bruto se purificó por HPLC de
fase inversa. CLEM m/z 515,2 (ME), t_{R} = 2,75
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando N,O-dimetilhidroxilamina HCl. CLEM
m/z 483,3 MH+), t_{R} = 2,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 4-bromoanilina. CLEM m/z 594,0
(MH+), t_{R} =
5,39 min.
5,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 3,4-dimetilanilina. CLEM m/z 543,2
(MH+), t_{R} =
5,39 min.
5,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 3-trifluorometilanilina. CLEM m/z
583,1 (MH+), t_{R} = 3,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 3-cloroanilina. CLEM m/z 550,1
(MH+), t_{R} = 5,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 3-etilanilina. CLEM m/z 543,2
(MH+), t_{R} = 3,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1067 usando 4-metilanilina. CLEM m/z 529,2
(MH+), t_{R} =
5,15 min.
5,15 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 3-isopropilanilina. CLEM m/z 520,3
(MH+), t_{R} =
5,98 min.
5,98 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando
3-terc-butilanilina. CLEM
m/z 534,3 (MH+), t_{R} =
3,32 min.
3,32 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 3-trifluorometoxianilina. CLEM m/z
562,2 (MH), t_{R} = 3,15 min.
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Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 3-bifenilamina. CLEM m/z 554,3
(MH+), t_{R} =
3,28 min.
3,28 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 4-bromoanilina. CLEM m/z 557,2
(MH+), t_{R} =
5,65 min.
5,65 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
999 usando 3-trifluorometilanilina. CLEM m/z
546,3 (MH+), t_{R} = 5,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Se sintetizó como se ha descrito anteriormente
en el Ejemplo 999 usando 3-yodoanilina. CLEM
m/z 604,2 (MH+), t_{R} = 5,81 min.
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Etapa
1
A una solución en agitación de
3-fenoxianilina (185 mg, 1,0 mmol) en acetona (4,0
ml) a 0ºC se le añadió tiofosgeno (0,23 ml, 3,0 mmol) y la reacción
resultante se mantuvo durante 30 min. Se determinó que la reacción
se había completado por TLC (4:1 de hexano/EtOAc). La reacción se
concentró, se destiló azeotrópicamente con tolueno y se llevó a la
siguiente etapa sin purificación adicional.
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Etapa
2
Un vial dram 1 se cargó con una solución de
isotiocianato de 3-fenoxifenilo (23 mg, 0,1 mmol),
diamina 1 (27 mg, 0,1 mmol) y MeOH (0,5 ml) y la reacción se agitó
a ta durante una noche. Se añadió yoduro de metilo (8 \mul, 0,13
mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se
concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase
inversa. CLEM m/z 466,3 (MH+), t_{R} = 2,40 min.
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de
4-trifluorometiltiofenilo. CLEM m/z 474,5
(MH+), t_{R} = 3,76 min.
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de
3-trifluorometiltiofenilo. CLEM m/z 474,5
(MH+), t_{R} = 3,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando
4-1-isotiocianato-4-metanosulfonil-benceno,
preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 452,5 (MH+),
t_{R} = 2,86 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando
4-(2-isotiocianato-4-trifluorometil-fenoxi)-benzonitrilo,
preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 559,6 (MH+),
t_{R} = 4,22 min.
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Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando fenilisotiocianato de
2-(2-metoxi-fenoxi)-5-trifluorometilo,
preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 564,6 (MH+),
t_{R} = 4,42 min.
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Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de
2-fenilsulfanilfenilo, preparado como en la etapa
1. CLEM m/z 482,5 (MH+) t_{R} = 3,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando
4-isotiocianato-3-trifluorometoxi-benzonitrilo,
preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 483,4 (MH+),
t_{R} = 2,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de
2,4-dibromo-6-fluorofenilo.
CLEM m/z 550,3 (MH+), t_{R} = 3,50 min.
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Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de
4-bromo-2-trifluorometoxifenilo.
CLEM m/z 537,3 (MH+), t_{R} = 3,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de fenilo. CLEM m/z 374,5
(MH^{+}), t_{R}: 2,84 min.
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Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2-fenoxifenilo,
preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 466,5 (MH+),
t_{R} = 2,37 min.
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Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2-metilfenilo.
CLEM m/z 388,5 (MH^{+}) t_{R} = 2,99 min.
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Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de
2-difluorometoxifenilo. CLEM m/z 440,5
(MH+), t_{R} = 3,13 min.
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Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2-yodofenilo.
CLEM m/z 500,4 (MH^{+}) t_{R} = 2,07 min.
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Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo
1014 etapa 2 usando isotiocianato de
2,6-diisopropilfenilo. CLEM m/z 430,5 (MH+),
t_{R} = 2,27 min.
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Una mezcla de la diamina 1 (137 mg, 0,36 mmol) y
4-bromobenzaldehído (66 mg, 0,50 mmol) en dioxano
seco (2 ml) se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a ta y después se concentró. El residuo resultante
se purificó por HPLC de fase inversa, formando 2 en forma de la sal
TFA: CLEM m/z 437,1, t_{R} = 2,16 min.
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Se preparó como para el Ejemplo 120b usando
tioisocianato de 4-metilbencilo: CLEM m/z
402,2 (MH+), t_{R} = 1,91 min.
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Se preparó como para el Ejemplo 371 usando
amido-1-(3-aminopropil)pirrolidina:
CLEM m/z 549,5 (MH+), t_{R} = 2,97 min.
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Una solución del ácido 1 (44 mg, 0,1 mmol) en
NMP seco (1 ml) se calentó a 200ºC durante 20 min. La reacción se
dejó enfriar a ta y la mezcla de reacción en bruto se purificó
directamente por HPLC de fase inversa, proporcionando 2 en forma de
una sal TFA: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,67 (d,
J = 7,4 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d,
J = 8,8 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,42 (d,
J = 7,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (dd,
J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3 H); CLEM m/z 395,0
(MH+), t_{R} = 1,48 min.
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CLEM m/z 359,3 (MH+), t_{R} =
1,91 min.
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Se añadió una suspensión del éster
t-butílico 1 (496 mg, 1,0 mmol) en THF seco (3 ml) a
una suspensión en agitación de LAH (61 mg, 1,6 mmol) en THF seco (2
ml) a -78ºC. La reacción se dejó calentar a ta durante 3
h. Después de que se determinara que la reacción se había completado
por CLEM, se añadieron agua (30 \mul, 1,7 mmol) y NaF (270 mg,
6,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante una
noche a ta. La mezcla en bruto se filtró a través de Celite y los
sólidos restantes se aclararon con EtOAc. Las porciones orgánicas
combinadas se concentraron y una porción del residuo resultante se
purificó por HPLC de fase inversa, formando el alcohol 2 en forma
de una sal TFA: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,56 (d,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d,
J = 8,8 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,33 (m,
3 H), 7,28. (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 4,86 (s ap., 2 H),
3,87 (s, 3 H); CLEM m/z 425,1, t_{R} = 1,49 min.
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Etapa
1
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Se añadió DMSO seco (0,1 ml, 1,4 mmol) a una
solución de cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,3 mmol) en THF seco (2
ml) a -78ºC y la solución resultante se mantuvo a
-78ºC durante 30 min. Después, una solución del alcohol
1 en THF seco (2 ml) se introdujo y la reacción resultante se
mantuvo a -78ºC durante 30 min y después a
-50ºC durante 45 min. Se añadió trietilamina (0,5 ml,
3,6 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta durante 1 h. La
reacción se interrumpió con agua y repartió con EtOAc. Las fases se
separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo resultante se llevó a la
siguiente etapa sin purificación adicional.
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Etapa
2
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Se añadió metil amina (0,3 ml, 0,6 mmol, 2,0 M
en MeOH) a una solución del aldehido 1 en MeOH (1 ml) y la reacción
se mantuvo a ta durante 2 d. La reacción se acidificó mediante la
adición de ácido acético (pH = 3-4), y se añadió un
exceso de NaBH_{3}CN. La reacción se mantuvo durante 2 d y después
se concentró. La mezcla de reacción en bruto se disolvió en EtOAc y
se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las
porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo resultante se purificó
por HPLC de fase inversa, produciendo
N-metil amina 2 en forma de una sal TFA:
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,48 (d, J = 5,8
Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 9,4
Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2 h), 7,20 (dd, J =
2,2, 9,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J
= 2,2, 1H), 6,90 (dd, J = 2,2, 5,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2 H),
3,86 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H); CLEM m/z 438,5 (MH+),
t_{R} = 1,85 min.
Las siguientes bencil aminas que se exponen en
la tabla se prepararon por el procedimiento anterior como en el
Ejemplo 1036 usando la amina apropiada.
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Se añadió en porciones LAH (98 mg, 2,5 mmol) a
una solución en agitación de la oxima 1 (225 mg, 0,5 mmol) en THF
seco (3 ml) a 0ºC. Después de la adición, el baño de refrigeración
se retiró y la reacción se dejó calentar a ta durante una noche. La
reacción se interrumpió mediante la adición de agua (0,1 ml), una
solución acuosa al 10% p/p de NaOH (0,1 ml) y agua (0,3 ml). La
suspensión resultante se agitó a ta durante 1 h y se filtró a
través de Celite. Los sólidos restantes se aclararon con EtOAc y las
porciones orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo en
bruto se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando la bencil
amina 2 en forma de una sal TFA: CLEM m/z 424,1 (MH+),
t_{R} = 1,87 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformiato de metilo (6 \mul,
0,08 mmol) a una solución de la bencil amina 1 (21 mg, 0,05 mmol) y
trietilamina (69 \mul, 0,5 mmol) en THF seco (1 ml) a 0ºC. La
reacción se mantuvo a 0ºC durante 20 min y después a ta durante 2
h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase
inversa, proporcionando el carbamato de metilo 2 en forma de una
sal TFA: CLEM m/z 482,2 (MH+), t_{R} = 1,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la bencil amina 1 (17 mg, 0,04
mmol) en NMP seco (2 ml) se le añadieron trietilamina (0,06 ml, 0,4
mmol) y anhidrido acético (0,04 ml, 0,4 mmol). La reacción
resultante se mantuvo a ta durante una noche y se purificó
directamente por HPLC de fase inversa, formando la acetamida 2 en
forma de una sal TFA: CLEM m/z 466,3 (MH), t_{R} =
1,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se trató el cloruro ácido 1 (2,12 g, 10 mmol)
con N-metilmorfolina (4,5 ml, 41 mmol) y
N-(3-amino-propil)-pirrolidinona
2(1,6 ml, 11 mmol) en THF seco (40 ml). La reacción se
mantuvo durante una noche y se concentró. El residuo se disolvió en
EtOAc y se repartió con agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc
(3 x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo en bruto se
purificó por destilación de Kugelrohr (0,5 mmHg,
170-200ºC), proporcionando 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se preparó como para el Ejemplo 120b con las
sustituciones apropiadas. La amida 3 puede purificarse por
cromatografía ultrarrápida (95:5 de
CH_{2}Cl_{2}-MeOH). También puede purificarse
por recristalización en MeCN.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se preparó como para el Ejemplo 120b.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se preparó como para el Ejemplo 120b,
proporcionando el benzoimidazol 2 en forma de una sal TFA: CLEM
m/z 513,3 (MH+), t_{R} = 2,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 1056: CLEM
m/z 563,2 (MH+), t_{R} = 2,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 1056: CLEM
t_{R} = 585,3 (MH+), t_{R} = 2,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 1056: CLEM
m/z 563,2 (MH+), t_{R} = 2,50 min.
Los siguientes compuestos adicionales se
prepararon siguiendo los procedimientos de los Ejemplos
indicados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La diamina 2 se preparó como para el Ejemplo
120b a partir de nitroanilina 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1095
El bencimidazol 2 se preparó como para el
Ejemplo 120b: CLEM m/z 318,1 (MH+), t_{R} = 2,07
min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1096
CLEM m/z 332,1 (MH+), t_{R} =
2,22 min
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1097
CLEM m/z 366,1 (MH4+), t_{R} =
2,13 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1098
CLEM m/z 340,2 (MH+), t_{R} =
2,39 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1099
Etapa
1
Se preparó el difenil éter 2 usando el
procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 120b: ^{1}H RMN
(300 MHz, CDC_{3}) \delta 7,98 (s a, 2 H), 7,75 (d, J =
3,0 Hz, 2 H), 7,29 (d ap., J = 3,0 Hz, 1H), 6,87 (d,
J = 9,5 Hz, 2 H), 3,05 (d, J = 5,2 Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se preparó la tetramina 2 como para el Ejemplo
120b: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})) \delta 6,59 (d, J
= 8,5 Hz, 2 H), 6,47 (dd, J = 2,8, 8,5 Hz, 2 H), 6,41 (d,
J = 2,8 Hz, 2 H), 3,40 (s a, 4H), 3,06 (s a, 2 H), 2,84 (d,
J = 5,5 Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1100
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM
m/z 617,1 (MH+), t_{R} = 2,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1101
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM
m/z 573,4 (MH+), t_{R} = 2,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1102
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM
m/z 661,2 (MH+), t_{R} = 2,83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1103
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM
m/z 545,4 (MH+), t_{R} = 2,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1104
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM
m/z 461,3 (MH+), t_{R} = 1,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
2,4-difluoronitrobenceno (15,9 g, 100 mmol) y
ftalimida de potasio (16,5 g, 100 mmol) se agitó en NMP seco (50
ml) durante 3 d. La solución de reacción se vertió en MTBE y el
precipitado resultante se recogió por filtración. Los sólidos se
lavaron con MTBE (3 x) y las aguas madre se extrajeron con MTBE (3
x). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x) y
se concentraron, formando un sólido de color amarillo que se
combinó con la extracción de precipitado inicial. El sólido en bruto
combinado se purificó por recristalización en tolueno caliente, y
los cristales se lavaron con MTBE frio: ^{1}H RMN (300 MHz,
d^{6}-DMSO) \delta 8,31 (dd, J = 5,2,
9,1Hz, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,69 (dd, J = 2,8, 9,1Hz, 1H), 7,62
(ddd, J = 1,7, 2,8, 7,7 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo Preparativo
1106
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
2-(N-ftalimido)-4-fenoxinitrobenceno
2 usando un procedimiento similar al que se empleó en el Ejemplo
120b.
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Ejemplo Preparativo
1107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
2-(N-ftalamido)-4-fenoxianilina
2 a través de la reducción de
2-(N-ftalimido)-4-fenoxinitrobenceno
1 como se ha descrito en el Ejemplo 120b.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1108
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido fórmico (0,12 ml, 5,3 mmol)
y anhídrido acético (0,24 ml, 2,5 mmol) se calentó a 60ºC durante 2
h. Después de que se dejara enfriar a ta, se añadió una solución de
anilina 1 (387 mg, 1,0 mmol) en THF seco (1 ml) y la reacción se
mantuvo durante una noche. La reacción se concentró y el residuo en
bruto resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Ejemplo Preparativo
1109
Una solución de la formamida 1 se trató con una
solución de BH_{3}-DMS (2,0 M en CH_{2}Cl_{2},
0,5 ml, 1,0 ml) y la reacción se dejó calentar a ta durante una
noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió
en EtOAc. La solución se repartió con una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3} y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo
con EtOAc (3 x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se adsorbieron sobre SiO_{2} y
se purificaron por cromatografía ultrarrápida (4:1 de
hexanos-EtOAc), formando 2 en forma de un residuo
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1110
Se añadió hidrazina monohidrato (0,13 ml, 2,7
mmol) a una solución de ftalimida 1 (134 mg, 0,39 mmol) en etanol
(4 ml). La reacción se mantuvo durante una noche a ta y después se
filtró a través de Celite. La torta de filtro se aclaró con EtOAc
(3 x) y las porciones orgánicas se combinaron y se concentraron,
dando diamina 2 que se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional: CLEM m/z 215,1 (MH+), t_{R} = 1,77
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó bencimidazol 2 como para el Ejemplo
120b: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,68 (ddd ap.,
J = 2,9, 4,9, 8,8 Hz, 2 H), 7,53 (d ap., J = .8,8 Hz,
1H), 7,41 (ddd ap., J = 2,9, 4,9, 8,8 Hz, 2 H), 7,40 (ddd
ap., J = 1,0, 2,0, 8,5 Hz, 2 h), 7,24 (ddd ap., J =
1,0, 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd ap., J = 2,2, 8,8 Hz, 1H),
7,00 (d ap., J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (ddd ap., J = 1,0,
2,0, 8,5 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H); CLEM m/z 394,0 (MH+):
t_{R} = 2,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1 en MeCN se trató con HCl
acuoso 1 N y se secó por liofilización. El residuo resultante se
purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando cloruro de vinilo
2 en forma de una sal TFA: CLEM m/z 434,2 (MH+),
t_{R} = 2,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Pd(OAc)_{2} (4,5
mg, 0,02 mmol) y trifenilfosfina (13,1 mg 0,05 mmol) en NMP seco (1
ml) se agitó a ta durante 20 min. Se añadieron el yoduro de arilo 1
(100 mg, 0,2 mmol), ácido 3-furil borónico (45 mg,
0,4 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,8 mmol) y la solución
resultante se desgasificó y se purgó con Ar. La reacción se calentó
a 100ºC durante 2 h; el análisis por CLEM indicó que no hubo
conversión. La reacción se dejó enfriar a ta en Ar y se añadió
Pd(dppoCl_{2}CH_{2}Cl_{2} diisopropiletilamina (0,14
ml). La reacción se calentó a 100ºC y se mantuvo durante una noche.
La reacción se dejó enfriar a ta y el análisis por CLEM indicó la
conversión completa. La reacción se repartió entre una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y EtOAc y la mezcla resultante se
filtró a través de Celite. Los sólidos restantes se lavaron con agua
y EtOAc. Los aclarados combinados se dividieron y se separaron. La
fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y las porciones orgánicas
combinadas se lavaron con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo en
bruto se purificó por HPLC de fase inversa, formando 2 en forma de
una sal TFA: CLEM m/z 440,3 (MH+),t_{R} = 2,35
min.
\vskip1.000000\baselineskip
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Preparado como para el Ejemplo 120b.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como para el Ejemplo 120b.
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón de ensayo: Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2}
15 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 1 mM
Tampón de lavado: Hepes 25 mM, pH 7,4,
pirofosfato sódico 50 mM, NaCl 500 mM
Reactivo de detención: EDTA 30 mM
\vskip1.000000\baselineskip
- Raf, activo:
- Upstate Biotech #14-352
- Mek, inactivo:
- Upstate Biotech #14-205
- ^{33}P-ATP:
- NEN Perkin Elmer #NEG 602 h
- Placas de ensayo de 96 pocillos:
- Placas de polipropileno de fondo en forma de U Falcon #35-1190
- Aparato de filtro:
- Millipore #MAVM 096 OR
- Placas de filtración de 96 pocillos
- Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB
- Fluido de escintilación:
- Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439
\vskip1.000000\baselineskip
Raf aproximadamente 120 pM
Mek aproximadamente 60 nM
^{33}P-ATP 100 nM
Tiempo de reacción 45-60 minutos
a temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Raf y Mek se combinaron a concentraciones
finales 2X en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2}.15
mM, EDTA 0,1 mM y DTT 1 mM) y se dispensaron 15 \mul por pocillo
en placas de ensayo de polipropileno (placas de ensayo de 96
pocillos de polipropileno de fondo en forma de U Falcon
#35-1190). Los niveles de fondo se determinaron en
pocillos que contenían Mek y DMSO sin Raf.
A los pocillos que contenían Raf/Mek se
añadieron 3 \mul de 10X de un compuesto de ensayo inhibidor de
quinasa raf diluido en DMSO al 100%. La reacción de actividad
quinasa raf comenzó por la adición de 12 \mul por pocillo de 2,5X
de ^{33}P-ATP diluido en tampón de ensayo. Después
de 45-60 minutos, las reacciones se detuvieron con
la adición de 70 \mul de reactivo de detención (EDTA 30 mM). Las
placas de filtración se pre-humedecieron durante 5
minutos con etanol al 70% y después se aclararon por filtración con
tampón de lavado. Las muestras (90 \mul) de los pocillos de
reacción se transfirieron después a las placas de filtración. Las
placas de filtración se lavaron 6X con tampón de lavado usando el
aparato de filtración Millipore. Las placas se secaron y se
añadieron 100 \mul por pocillo de fluido de escintilación (Wallac
OptiPhase "SuperMix" #1200-439). El CPM se
determinó después usando un lector Wallac Microbeta 1450.
\vskip1.000000\baselineskip
Pudo medirse la actividad de diversas isoformas
de serina/treonina quinasa Raf proporcionando sustrato ATP, MEK y
ensayando la transferencia de resto fosfato al resto MEK. Las
isoformas recombinantes de Raf se obtuvieron por purificación a
partir de células de insecto sf9 infectadas con un vector de
expresión de baculovirus recombinante Raf humano. MEK inactivo a
quinasa recombinante se expresó en E. coli y se marcó con
Biotina después de la purificación. Para cada ensayo, se realizaron
diluciones seriadas en DMSO de los compuestos de ensayo después se
mezclaron con Raf (0,50 nM) y biotina-MEK inactiva a
quinasa (50 nM) en tampón de reacción más ATP (1 \muM). Las
reacciones se incubaron posteriormente durante 2 horas a temperatura
ambiente y se detuvieron por la adición de EDTA 0,5 M. La mezcla de
reacción detenida se transfirió a una placa revestida con
neutradavina (Pierce) y se incubó durante 1 hora. El producto
fosforilado se midió con el sistema de fluorescencia de resolución
de tiempo DELFIA (Wallac), usando un
anti-p-MEK de conejo (Señalización
Celular) como el anticuerpo primario y anti-conejo
marcado con europio como el anticuerpo secundario. La fluorescencia
con resolución temporal se leyó en un fluorómetro Wallac 1232
DELFIA. La concentración de cada compuesto para la inhibición al 50%
(CI_{50}) se calculó por regresión no lineal usando un programa
de análisis de datos XL Fit.
Usando los procedimientos de los Ejemplos 1116 ó
1117, los compuestos de los Ejemplos 1-1094
demostraron tener una actividad inhibidora quinasa raf a una
CI_{50} de menos de 5 \muM.
Aunque se ha ilustrado y se ha descrito la
realización preferida de la invención, se apreciará que pueden
realizarse diversos cambios en la misma sin alejarse del alcance de
la invención.
Claims (31)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un compuesto de la fórmula (I):303 en la queX_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente entre =N-, -NR_{4}-, -O- o -S-, con la condición de que: (a) si X_{1} es -NR_{4}-, -O- o -S-, entonces X_{2} sea =N-, o (b) si X_{2} es -NR4-, -O- o -S-, entonces X_{1} sea =N-, y (c) tanto X_{1} como X_{2} no sean =N.;Y es O o S;A_{1} es alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, arilo policíclico C_{3-14} aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{1-12}, bi arilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-arilo C_{3-4}, heteroaril C_{3-14}-heteroarilo C_{3-14}, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, bi aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} o heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir;A_{2} es piridilo sustituido o sin sustituir;R_{1} es O o H, y R_{2} es NR_{5} o R_{6} o hidroxilo; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo C_{3-14} sustituido o sin sustituir, en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};R_{4} es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino C_{1-12}, di alquilamino C_{1-12} o alquilo C_{1-12};R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amido alquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-12}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C_{3-14} sustituidos o sin sustituir; ylas sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.\vskip1.000000\baselineskip
- 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:X_{1} es NR_{4};X_{2} es N;Y es O o S;A_{1} es cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, arilo C_{3-14} policíclico, aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{3-14}, biarilo C_{3-14}, heteroarilarilo C_{3-14}, heteroarilheteroarilo C_{3-14}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, biaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir;R_{1} es O y R_{2} es NR_{5} R_{6}; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo C_{3-14} sustituido o sin sustituir; en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amidoalquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{1-12}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-12}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar un heterociclo o heteroarilo C_{3-14}, ylas sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:X_{1} es NR_{4}, O o S;X_{2} es N;Y=O;A_{1} es cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, arilo C_{3-14} policíclico, aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{3-14}, biarilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-arilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-heteroaril C_{3-14}, cicloalquil C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil CM2-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-4}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, biaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir;R_{1} es O y R_{2} es NR_{5}R_{6}; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo C_{3-14} sustituido o sin sustituir; en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amidoalquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{1-12}, heterocicloalquilo C_{1-12}, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-12}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{3-14} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C_{3-4} sustituido o sin sustituir; ylas sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:X_{1} es NR_{4}, O o S;X_{2} es N;A_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
304 \vskip1.000000\baselineskip
Y es O o S;A_{1} es cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, arilo C_{3-14} policíclico, aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{3-14}, biarilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-arilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-heteroarilo C_{3-14}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, biaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir;R_{1} es O y R_{2} es NR_{5}R_{6}; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14} sustituido o sin sustituir; en el que la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amidoalquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-2}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-8}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C_{3-14} sustituidos o sin sustituir; ylas sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.\vskip1.000000\baselineskip
- 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:X_{1} es NR_{4}, O o S;X_{2} es N;Y es O;A_{2} es
305 A_{1} es cicloalquilo C_{1-12}, heterocicloalquilo C_{1-12}, arilo C_{3-8}, arilo C_{3-14} policíclico, aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{3-14}, biarilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-arilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-heteroarilo C_{3-14}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, biaril C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-2} sustituidos o sin sustituir;R_{1} es O y R_{2} es NR_{5}R_{6}; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo C_{1-12} sustituido o sin sustituir; en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amidoalquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{1-12}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-12}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C_{3-14} sustituidos o sin sustituir; ylas sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.\vskip1.000000\baselineskip
- 6. Un compuesto de la reivindicación 1, 3, 4 ó 5 en el que X_{1} es NR_{4}.
- 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{4} es hidrógeno.
- 8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{4} es metilo.
- 9. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 4, en el que Y es O.
- 10. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que A_{1} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, clorofenilo, flourofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometilclorofenilo, trifluorometilbromofenilo indenilo, 2,3-dihidroindenilo, tetralinilo, triflourofenilo, (trifluorometil)tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, 1-acetil-2,3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilalquilo, 4-amino(imino)metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-1-ilo, di-alquilaminopirrolidin-1-ilo, 1,4'-bipiperidin-1'-ilo y (1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)fenilo sustituidos o sin sustituir.
- 11. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que A_{2} es piridilo sin sustituir.
- 12. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{1} es O y la línea discontinua representa un doble enlace.
- 13. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{2} es NR_{5}R_{6}, R_{5} es hidrógeno y R_{6} se selecciona entre hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo y heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir.
- 14. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
- 15. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{3} es alcoxi C_{1-6}.
- 16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R_{3} es metoxi.
- 17. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{4} es alquilo C_{1-6}.
- 18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que R_{4} es metilo.
- 19. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{1} es O, R_{2} es NR_{5}R_{6}, R_{5} es H y R_{6} es metilo.
- 20. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{4} es hidrógeno.
- 21. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{4} es metilo.
- 22. Una composición que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 eficaz para inhibir la actividad Raf en un sujeto humano o animal cuando se administra al mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 23. Una composición de la reivindicación 22 que comprende adicionalmente al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
- 24. Una composición de la reivindicación 23, en el que al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona entre irinotecán, topotecán, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin carboplatino, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
- 25. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 para uso en el tratamiento del cáncer.
- 26. El uso del compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad quinasa Raf en un sujeto humano o animal.
- 27. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
- 28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el cáncer es un trastorno de cáncer dependiente de hormonas o un cáncer hematológico.
- 29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el cáncer dependiente de hormonas es cáncer de mama o cáncer de próstata.
- 30. El uso de la reivindicación 27, 28 ó 29, en el que el medicamento es para la administración tanto a un sujeto humano como animal con al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
- 31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona entre irinotecán, topotecán, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin carboplatino, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
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