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ES2333182T3 - Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. - Google Patents

Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Download PDF

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ES2333182T3
ES2333182T3 ES08004958T ES08004958T ES2333182T3 ES 2333182 T3 ES2333182 T3 ES 2333182T3 ES 08004958 T ES08004958 T ES 08004958T ES 08004958 T ES08004958 T ES 08004958T ES 2333182 T3 ES2333182 T3 ES 2333182T3
Authority
ES
Spain
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oxo
carboxamide
fluoro
baselineskip
compound
Prior art date
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Active
Application number
ES08004958T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Anthony Storey
Rebecca Jane Booth
John David Pittam
John Leonard
Mark Richard Fielding
Allison L. Marlow
Eli M. Wallace
Jeongbeob Seo
Joseph P. Lyssikatos
Hong Woon Yang
James Blake
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Array Biopharma Inc
Original Assignee
AstraZeneca AB
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37943261&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2333182(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB, Array Biopharma Inc filed Critical AstraZeneca AB
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Publication of ES2333182T3 publication Critical patent/ES2333182T3/es
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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula I ** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: ** ver fórmula** R1 es Cl o F; R3 es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, ciclopropil-CH2O-, HOCH2CH2-, R7 es ciclopropil-CH2- o alquilo C1-C4, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F; R8 es Br, I o SMe; y R9 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, F o Cl.

Description

Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de MEK para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a una serie de compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un método para utilizar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Descripción del estado de la técnica
La señalización celular a través de los receptores del factor de crecimiento y las proteína quinasas es un regulador importante del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celulares. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación de los receptores (es decir PDGF o EGF y otros), activan las rutas de la quinasa MAP. Una de las rutas de la quinasa MAP más importantes y mejor comprendidas implicadas en el crecimiento celular normal y descontrolado es la ruta de la quinasa Ras/Raf. Ras unida a GTP activo da como resultado la activación y fosforilación indirecta de la quinasa Raf. Raf después fosforila MEK1 y 2 en dos residuos serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). MEK activada fosforila después sólo sus sustratos conocidos, las quinasas MAP, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). ERK fosforilada se dimeriza y después se trasloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615). En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, la transducción de la señal, la reparación de ADN, el ensamblaje y la traslocación de nucleosomas, y la maduración y traducción del ARNm (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). En conjunto, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 lo que da como resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).
En las enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o la expresión en exceso de los receptores del factor de crecimiento, las proteínas de señalización aguas abajo, o las proteína quinasas implicadas en la ruta de la quinasa ERK conduce a la proliferación celular descontrolada y, finalmente, la formación del tumor. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo RAS unido a GTP activado, dando como resultado de nuevo la activación de la ruta de la quinasa MAP. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% de los cánceres de colon y >90% de los pancreáticos así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones bRaf en más de 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de la quinasa MAP constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumor primario y líneas celulares también han mostrado la ruta de la quinasa MAP constitutiva o su activación en exceso en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Por tanto, existe una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de la quinasa MAP activa en exceso resultante de mutaciones genéticas.
Puesto que la cascada de la quinasa MAP constitutiva o su activación en exceso juegan un papel fundamental en la proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en las enfermedades hiperproliferativas. MEK es un actor clave en esta ruta puesto que se encuentra aguas abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es una diana terapéutica atractiva puesto que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las quinasas MAP, ERK1 y 2. Se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos de ratón carente de sistema inmunitario, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de Abril, 2002, Poster Núm. 5426; Tecle, H., IBC 2^{a} Conferencia Internacional de Proteína Quinasas, 9-10 de Septiembre de 2002), bloquean la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390) e inhiben el crecimiento de las células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6), 851-859).
Se han descrito inhibidores de MEK de molécula pequeña, incluyendo las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Núms. 2003/0232869, 2004/0116710, y 2003/0216460, y las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos con los Núms. de Serie 10/654.580 y 10/929.295. En los últimos años han aparecido al menos quince solicitudes de patente adicionales. Véanse, por ejemplo: la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.525.625; el documento WO 98/43960; el documento WO 99/01421; el documento WO 99/01426; el documento WO 00/41505; el documento WO 00/42002; el documento WO 00/42003; el documento WO 00/41994; el documento WO 00/42022; el documento WO 00/42029; el documento WO 00/68201; el documento WO 01/68619; el documento WO 02/06213; el documento WO 03/077914; y el documento WO 03/077855.
Compendio de la invención
Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos novedosos, y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, que son útiles en el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas. Se ha encontrado que los compuestos de 6-oxo-1,6-dihidropiridazina y 6-oxo-1,6-dihidropiridina que tienen los sustituyentes específicos descritos en la presente memoria son potentes inhibidores de la enzima MEK.
Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos incluyendo tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la Fórmula I:
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1 
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donde:
R^{1} es Cl o F;
R^{3} es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH_{2}CH_{2}O-, HOCH_{2}C(Me)_{2}O-, (S)-MeCH(OH)CH_{2}O-, (R)-HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}O-, ciclopropil-CH_{2}O-, HOCH_{2}CH_{2}-,
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2 
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R^{7} es ciclopropil-CH_{2}- o alquilo C_{1}-C_{4}, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R^{8} es Br, I o SMe; y
R^{9} es CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, F o Cl.
La presente invención hace referencia a compuestos, incluyendo tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la Fórmula IV:
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3 
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donde:
R^{1} es Cl o F;
\newpage
R^{3} es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH_{2}CH_{2}O-, HOCH_{2}C(Me)_{2}O-, (S)-MeCH(OH)CH_{2}O-, (R)-HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}O-, ciclopropil-CH_{2}O-, HOCH_{2}CH_{2}-,
\vskip1.000000\baselineskip
4 
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R^{7} es metilo o etilo, donde dichos metilo y etilo están sustituidos opcionalmente con uno o más F;
R^{8} es Br, I o SMe; y
R^{9} es H, C_{1}-C_{4} alquilo, Cl o CN, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F o CN siempre que:
a)
cuando R^{1} es F, R^{8} es Br, R^{9} es H, y R^{3} es HOCH_{2}CH_{2}O, R^{7} no puede ser Me o Et;
b)
cuando R^{1} es F, R^{8} es I, R^{9} es H, y R^{3} es MeO, R^{7} no puede ser Me;
c)
cuando R^{1} es F, R^{8} es Me, R^{9} es H, y R^{3} es HOCH_{2}CH_{2}O, R^{7} no puede ser Me y
d)
cuando R^{1} es F, R^{8} es Br, R^{9} es H, y R^{3} es ciclopropil-CH_{2}O, R^{7} no puede ser Me.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona dos formas cristalinas de un compuesto de Fórmula XI
5
donde las dos formas cristalinas se designan Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida y Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
También se proporcionan los métodos para preparar la Forma 1 y la Forma 2 del compuesto de Fórmula XI.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones que inhiben MEK que comprenden uno o más compuestos de la presente invención.
La invención también proporciona métodos para elaborar los compuestos de la presente invención.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para utilizar los compuestos de esta invención como medicamento para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por MEK. Por ejemplo, esta invención proporciona un compuesto de esta invención como medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o de una condición inflamatoria en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de la presente invención o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar dicho trastorno hiperproliferativo. En otro aspecto esta invención proporciona un compuesto de esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para producir un efecto inhibidor de MEK en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el tratamiento o la prevención de una condición mediada por MEK, que comprende administrar a un ser humano o animal que lo necesite una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una de sus sales o profármacos escindibles in vivo farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dicha condición mediada por MEK.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar adicionalmente ventajosamente combinados con otros agentes terapéuticos conocidos.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que inhiben MEK, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de la presente invención o sus profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, o sales farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición médica mediadas por MEK en un animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que sufra tal trastorno. Más concretamente, la invención incluye el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria en un mamífero.
Las ventajas adicionales y las características novedosas de esta invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de la siguiente memoria o se pueden aprender mediante la práctica de la invención. Las ventajas de la invención se pueden hacer realidad y lograr por medio del instrumental, las combinaciones, las composiciones, y los métodos mostrados concretamente en las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de las figuras
Los dibujos adjuntos, que se incorporan en la presente memoria y forman parte de la memoria, ilustran realizaciones no limitantes de la presente invención, y junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención.
En las Figuras:
La Figura 1 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 96.
La Figura 2 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 96, 100, 101 y 102.
La Figura 3 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 109, 110 y 111.
La Figura 4 muestra un esquema de reacción alternativo para la síntesis de los compuestos 109, 110 y 111.
La Figura 5 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 119, 120 y 121.
La Figura 6 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 124 y 125.
La Figura 7 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 128, 129 y 130.
La Figura 8 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 145 y 146.
La Figura 9 muestra un esquema de reacción alternativo para la síntesis del compuesto 145.
La Figura 10 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida preparada de acuerdo con el Ejemplo 16A, Etapa 3.
La Figura 11 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida preparada de acuerdo con el Ejemplo 16A, Etapa 4.
La Figura 12 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida preparada de acuerdo con el Ejemplo
16B.
La Figura 13 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida preparada de acuerdo con el Ejemplo
16D.
La Figura 14 muestra el termograma por CBD para la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
La Figura 15 muestra el termograma por CBD para la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos inventivos de la presente invención y sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas. En general, un aspecto la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención que actúan como inhibidores de MEK.
Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos incluyendo sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la Fórmula I:
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6 
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donde:
R^{1} es Cl o F;
R^{3} es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH_{2}CH_{2}O-, HOCH_{2}C(Me)_{2}O-, (S)-MeCH(OH)CH_{2}O-, (R)-HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}O-, ciclopropil-CH_{2}O-, HOCH_{2}CH_{2}-,
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7 
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R^{7} es ciclopropil-CH_{2}- o alquilo C_{1}-C_{4}, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R^{8} es Br, I o SMe; y
R^{9} es CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, F o Cl.
En una realización la invención proporciona compuestos, incluyendo sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables, que tienen la Fórmula IA:
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8 
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donde:
R^{1} es Cl o F;
R^{3} es H, Me, OH, MeO, EtO, HOCH_{2}CH_{2}O, MeOCH_{2}CH_{2}O, HOCH_{2}CH_{2}CH_{2},
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9 
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R^{7} es ciclopropil-CH_{2}- o C_{1}-C_{4} alquilo, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R^{8} es Br, I o SMe; y
R^{9} es CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, F o Cl.
En una realización en los compuestos de Fórmulas I o IA, R^{7} es ciclopropil-CH_{2}- o Me. En otra realización, R^{9} es CH_{3}, F o Cl.
En otra realización se proporciona un compuesto de Fórmula II
10
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables donde:
R^{3} es H, MeO, HOCH_{2}CH_{2}O, MeOCH_{2}CH_{2}O, HOCH_{2}CH_{2}CH_{2},
11
y
R^{9} es H, CH_{3}, F o Cl.
Los compuestos de Fórmula II que tienen un sustituyente metilo en la posición N1 y grupos R^{3} y R^{9} específicos son inhibidores potentes de MEK.
Los compuestos novedosos concretos de la invención incluyen uno cualquiera de los siguientes:
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y
(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.
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En otra realización se proporciona un compuesto de Fórmula III:
12
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables donde:
R^{1} es Cl o F;
R^{3} es H, Me, MeO, HOCH_{2}CH_{2}O, HOCH_{2}CH_{2}CH_{2}, HOCH_{2}CH_{2},
13
R^{8} es Br o I; y
R^{9} es CH_{3}, F, Cl o Br.
Los compuestos de Fórmula III donde hay un sustituyente metilo en la posición N1 y grupos R^{1}, R^{3}, R^{8} y R^{9} específicos son inhibidores potentes de MEK.
Los compuestos novedosos concretos de la invención incluyen uno cualquiera de los siguientes:
5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(R)-N-(2,3-Dihidroxipropoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(R)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y
(S)-5-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.
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Los compuestos novedosos concretos de la invención también incluyen los siguientes compuestos:
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y
(S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.
La descripción hace referencia a compuestos, incluyendo sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la Fórmula IV:
14
donde:
R^{1} es Cl o F;
R^{3} es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH_{2}CH_{2}O-, HOCH_{2}C(Me)_{2}O-, (S)-MeCH(OH)CH_{2}O-, (R)-HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}O-, ciclopropil-CH_{2}O-, HOCH_{2}CH_{2}-,
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15 
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R^{7} es metilo o etilo, donde dichos metilo y etilo están sustituidos opcionalmente con uno o más F;
R^{8} es Br, I o SMe; y
R^{9} es H, C_{1}-C_{4} alquilo, Cl o CN, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F o CN, siempre que cuando:
a)
R^{1} es F, R^{8} es Br, R^{9} es H, y R^{7} es Me o Et, R^{3} no puede ser HOCH_{2}CH_{2}O;
b)
R^{1} es F, R^{8} es I, R^{9} es H, y R^{3} es MeO, R^{7} no puede ser Me;
c)
R^{1} es F, R^{8} es Me, R^{9} es H, y R^{3} es HOCH_{2}CH_{2}O, R^{7} no puede ser Me: y
d)
R^{1} es F, R^{8} es Br, R^{9} es H, y R^{3} es ciclopropil-CH_{2}O, R^{7} no puede ser Me.
En una realización en los compuestos de Fórmula IV, R^{9} es H, Me, Et, Cl o CN.
La presente descripción se refiere a compuestos tienen la Fórmula V:
16
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables donde:
R^{3} es HOCH_{2}CH_{2}O o (S)-MeCH(OH)CH_{2}O; y
R^{9} es H, CH_{3}, F o Cl, siempre que cuando R^{1} es F, R^{8} es SMe, R^{9} es Cl, y R^{7} es Me, R^{3} no puede ser HOCH_{2}CH_{2}O.
Los compuestos de Fórmula V donde R^{3} es HOCH_{2}CH_{2}O o (S)-MeCH(OH)CH_{2}O son inhibidores potentes de MEK.
Los compuestos novedosos concretos de la invención incluyen uno cualquiera de los siguientes:
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida; y
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
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La descripción hace referencia a compuestos que tienen la Fórmula VI:
17
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
R^{1} es Cl o F;
R^{3} es H, HOCH_{2}CH_{2}O o (S)-MeCH(OH)CH_{2}O y
R^{9} es H, Me, F o Cl.
Los compuestos de Fórmula VI donde R^{1} es Cl, R^{3} es HOCH_{2}CH_{2}O o (S)-MeCH(OH)CH_{2}O, y R^{9} es H son inhibidores potentes de MEK.
Los compuestos de Fórmula VI donde R^{1} es F, R^{3} es H y R^{9} es Me son inhibidores potentes de MEK.
Los compuestos de Fórmula VI donde R^{3} es HOCH_{2}CH_{2}O, o (S)-MeCH(OH)CH_{2}O son inhibidores potentes de MEK.
El compuesto de Fórmula VI donde R' es F, R^{3} es HOCH_{2}CH_{2}O y R^{9} es Me es un inhibidor potente de MEK y también tiene buena solubilidad. Según se utiliza en la presente memoria, el término "buena solubilidad" hace referencia a un compuesto que tiene una solubilidad de más de 50 \mug/mL, por ejemplo una solubilidad de aproximadamente 50 a 270 \mug/mL según se determina mediante el método del Ejemplo C.
Los compuestos novedosos concretos de Fórmula VI de acuerdo con la invención incluyen uno cualquiera de los siguientes:
2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
(S)-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
(S)-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
(S)-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
5-cloro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
(S)-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida; y
(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
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En otra realización se proporciona un compuesto de Fórmula VI donde R^{1} es F, R^{3} es HOCH_{2}CH_{2}O, y R^{9} es metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se encontró que un compuesto de Fórmula XI
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puede existir en dos formas cristalinas, denominadas más adelante Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida y Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida y que la Forma 2 se puede convertir en la Forma 1.
Las muestras para las formas cristalinas concretas del compuesto de Fórmula XI se analizaron utilizando una combinación de análisis de Difracción de Rayos X de polvo y Calorimetría de Barrido Diferencial como se describe en los Ejemplos 16E y 16F.
Cuando se establezca que la presente invención se refiere a una forma cristalina del compuesto de Fórmula XI, el grado de cristalinidad determinado mediante los datos de difracción de rayos X de polvo es convenientemente mayor de aproximadamente 60%, más convenientemente mayor de aproximadamente 80%, preferiblemente mayor de aproximadamente 90% y más preferiblemente mayor de aproximadamente 95%.
Descrita en la presente memoria se proporciona una forma cristalina de un compuesto de Fórmula XI esencialmente en forma de la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
Descrita en la presente memoria se proporciona una forma cristalina de un compuesto de Fórmula XI esencialmente en forma de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
El compuesto de Fórmula XI en forma de la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida tiene el patrón de difracción de rayos X que tiene picos característicos en la escala 2 theta (\theta) en aproximadamente 9,5 y 12,6. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el compuesto de Fórmula XI en forma de la Forma 2, la 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida tiene el patrón de difracción de rayos X que tiene picos característicos en la escala 2 theta (\theta) en aproximadamente 9,5, 12,6, 14,7 y 19,6.
La Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida tiene el patrón de difracción de rayos X mostrado esencialmente en la Figura 10 más adelante que tiene picos característicos [en la escala 2 theta (\theta)] en aproximadamente las posiciones mostradas en la Tabla A.
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TABLA A
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El compuesto de Fórmula XI en forma de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida tiene el patrón de difracción de rayos X que tiene picos característicos en la escala 2 theta (\theta) en aproximadamente 9,2 y 13,0. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el compuesto de Fórmula XI en forma de la Forma 1, la 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida tiene el patrón de difracción de rayos X que tiene picos característicos en la escala 2 theta (\theta) en aproximadamente 9,2, 13,0, 18,3, 21,0 y 21,7.
La Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida tiene el patrón de difracción de rayos X mostrado esencialmente en la Figura 11 o 12 más adelante que tiene picos característicos [en la escala 2 theta (\theta)] en aproximadamente las posiciones mostradas en la Tabla B.
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TABLA B
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Como se ha mencionado antes, las intensidades de los picos en el difractograma XRPD puede exhibir alguna variabilidad, dependiendo de las condiciones de medición utilizadas. Por lo tanto, en las Tablas A y B y como se indica más adelante, las intensidades relativas no se establecen numéricamente. En su lugar, se utilizan las siguientes definiciones para la intensidad:
22
donde las intensidades relativas están derivadas de patrones de difracción de rayos X medidos con rendijas variables.
La Figura 13 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida preparada de acuerdo con el Ejemplo 16D.
Como resultará evidente, algunos de los picos más minoritarios presentes en el Patrón de difracción de rayos X de las Figuras 10 a 13 se han omitido de las Tablas A y B.
El compuesto de Fórmula XI en forma de la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado esencialmente en la Figura 10.
El compuesto de Fórmula XI en forma de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado esencialmente en la Figuras 11 o 12.
En los párrafos precedentes que definen los picos de difracción de rayos X de polvo para las formas cristalinas de la 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida, el término "en aproximadamente" se utiliza en la expresión "...en la escala 2 theta (\theta) en aproximadamente.." para indicar que la posición precisa de los picos (es decir los valores del ángulo 2-theta referidos) no se deben considerar valores absolutos puesto que, como apreciarán los expertos en la técnica, la posición precisa de los picos puede variar ligeramente entre un aparato y otro, entre una muestra y otra, o como resultado de ligeras variaciones en las condiciones de medición utilizadas. También se establece en los párrafos precedentes que las formas cristalinas de la 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida proporcionan patrones de difracción de rayos X de polvo "esencialmente" iguales que los patrones de difracción de rayos X de polvo mostrados en las Figuras 10 a 13, y tienen esencialmente los picos más prominentes (valores del ángulo 2-theta) mostrados en las Tablas A y B, respectivamente. Se deberá apreciar que también se pretende que el uso del término "esencialmente" en este contexto indique que los valores del ángulo 2-theta de los patrones de difracción de rayos X de polvo pueden variar ligeramente entre un aparato y otro, entre una muestra y otra, o como resultado de ligeras variaciones en las condiciones de medición utilizadas, de manera que las posiciones de los picos mostrados en las Figuras o indicadas en las Tablas A y B de nuevo no se deben considerar valores absolutos.
Los procedimientos para la preparación de un compuesto de Fórmula XI en Forma 1 o 2 se describen en la presente memoria.
En un aspecto el procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula XI esencialmente en forma de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida comprende:
a)
poner en contacto el (2-viniloxietoxi)-amiduro de ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico con una mezcla ácida durante un tiempo suficiente para convertir el compuesto en 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
b)
dejar que la sustancia de la etapa a) cristalice en un disolvente orgánico que contiene una siembra de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida; y
c)
aislar la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
En un aspecto la mezcla ácida de la etapa a) puede ser un ácido inorgánico u orgánico. En otro aspecto la etapa a) se puede llevar a cabo en un sistema disolvente bifásico de ácido acuoso-acetato de etilo. En un aspecto, el disolvente orgánico de la etapa b) es acetato de etilo.
En otro aspecto el procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula XI esencialmente en forma de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida comprende:
a)
agitar la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida con una pequeña cantidad de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida en un disolvente orgánico; y
b)
aislar la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
En un aspecto la cantidad de sustancia de la Forma 1 utilizada en la etapa a) es de aproximadamente 5% p/p.
En otro aspecto la etapa a) se lleva a cabo en acetato de etilo a una temperatura ligeramente superior a la ambiente, tal como de aproximadamente 50 a 60ºC.
Adicionalmente se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula XI esencialmente en forma de la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
a)
poner en contacto el (2-viniloxietoxi)-amiduro de ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico con una mezcla ácida durante un tiempo suficiente para convertir el compuesto en la 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida;
b)
dejar que la sustancia de la etapa a) cristalice en un disolvente orgánico; y
c)
aislar la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida.
En un aspecto el disolvente orgánico de la etapa b) contiene una siembra de la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida. La mezcla ácida de la etapa a) puede ser un ácido inorgánico u orgánico y la etapa a) se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como THF. En un aspecto el disolvente orgánico de la etapa b) se puede seleccionar entre acetato de etilo y metilisobutilcetona, ambos opcionalmente en presencia de isohexano.
Algunos compuestos de esta invención pueden existir como dos o más formas tautoméricas. Un "tautómero" es uno de los dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a la otra, tal como las estructuras formadas por el movimiento de un hidrógeno de un sitio a otro dentro de la misma molécula. Otras formas tautoméricas de los compuestos se pueden intercambiar, por ejemplo, vía enolización/desenolización y similares. Por lo tanto, la presente invención incluye la preparación de todas las formas tautoméricas de los compuestos de esta invención.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos se pueden producir por lo tanto como estereoisómeros (R) o (S) individuales o en forma de sus mezclas. A no ser que se indique lo contrario, se pretende que la descripción o denominación de un compuesto concreto en la memoria y las reivindicaciones incluyan por lo demás sus enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas, racémicas. Por lo tanto, esta invención también incluye todos estos isómeros, incluyendo las mezclas diastereoméricas y los enantiómeros resueltos de los compuestos de esta invención. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisico-químicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla de enantiómeros en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej., alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véanse los comentarios del Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y un compuesto de la presente invención para tratar los trastornos proliferativos, o el crecimiento celular anómalo. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos farmacéuticamente aceptables.
Un "profármaco" es un compuesto que puede convertirse condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en el compuesto especificado o en una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Los profármacos incluyen compuestos donde se une covalentemente un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos aminoácido a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de la presente invención. Los residuos aminoácido incluyen pero no están limitados a los 20 aminoácidos de origen natural designados comúnmente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmosina, isodesmosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metioninsulfona. Un profármaco preferido es un compuesto de la presente invención unido covalentemente a un residuo valina.
También están abarcados tipos de profármacos adicionales. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden obtener en forma de amidas o ésteres alquílicos. Como otro ejemplo, los compuestos de esta invención que comprenden grupos hidroxi libres se pueden obtener en forma de profármacos convirtiendo el grupo hidroxi en un éster fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato, o fosforiloximetiloxicarbonilo, como se esboza en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También están incluidos los profármacos carbamato de los grupos hidroxi y amino, puesto que son profármacos carbonato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También está abarcada la obtención de grupos hidroxi en forma de éteres (aciloxi)metílico y (aciloxi)etílico donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, sustituido opcionalmente con grupos incluyendo pero no limitados a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito antes. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med Chem., 1996, 39, 10, los ejemplos más específicos incluyen la reposición del átomo de hidrógeno del grupo alcohólico con un grupo tal como alcanoil(C_{1}-C_{6})oximetilo, 1-(alcanoil(C_{1}-C_{6})oxi)etilo, 1-metil-1-(alcanoil(C_{1}-C_{6})oxi)etilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carboniloximetilo, N-alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo C_{1}-C_{6}, \alpha-aminoalcanoilo C_{1}-C_{4}, arilacilo y \alpha-aminoacilo, o \alpha-aminoacil-\alpha-aminoacilo, donde cada grupo \alpha-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de origen natural, P(O)(OH)_{2}, -P(O)(O(C_{1}-C_{6})alquil)_{2} o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato).
También se pueden obtener aminas libres en forma de amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Por ejemplo, un profármaco se puede formar mediante la reposición de un átomo de hidrógeno del grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bencilo, o R-carbonilo es un \alpha-aminoacilo natural o alfa-aminoacilo natural-\alpha-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY donde Y es H, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo, -C(OY_{0})Y_{1} donde Y_{0} es alquilo C_{1}-C_{4} e Y_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{4} o mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo, -C(Y_{2})Y_{3} donde Y_{2} es H o metilo e Y_{3} es mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
Todos estos radicales profármaco pueden incorporar grupos incluyendo pero no limitados a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.
Los profármacos de un compuesto de la presente invención se pueden identificar utilizando mecanismos rutinarios conocidos en la técnica. En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Para los ejemplos de tales derivados profármaco, véanse, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, pág. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard págs. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem, Pharm. Bull., 32: 692 (1984).
Además, la invención también incluye solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención.
El término "solvato" hace referencia a un agregado de una molécula con una o más moléculas de disolvente.
Un "metabolito" es un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo in vivo en el organismo de un compuesto especificado o una de sus sales. Tales productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desterificación, escisión enzimática, y similares, del compuesto administrado. Por lo tanto, la invención incluye metabolitos de compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir uno de sus productos metabólicos.
Los metabolitos se identifican típicamente preparando un isótopo radiomarcado (p. ej., C^{14} o H^{3}) de un compuesto de la invención, administrándolo parenteralmente a una dosis detectable (p. ej., más de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cobaya, mono, o al hombre, dejando el tiempo suficiente para que se produzca su metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos son aislados fácilmente puesto que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de la manera convencional, p. ej., mediante análisis MS, LC/MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se realiza del mismo modo que los estudios del metabolismo del fármaco convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los metabolitos, con tal que por lo demás no se encuentres in vivo, son útiles en análisis diagnósticos para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, incluye sales que conservan la eficacia biológica de los ácidos y las bases libres de los compuestos especificados y que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Un compuesto de la invención puede poseer grupos funcionales suficientemente ácidos, suficientemente alcalinos, o ambos, y por lo tanto reaccionar con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, incluyendo tales sales sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos. Puesto que un solo compuesto de la presente invención puede incluir más de un radical ácido o alcalino, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono-, di- o tri-sales en un solo
compuesto.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, concretamente un ácido inorgánico, tal como clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido de piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico o
similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Las sales inorgánicas preferidas son aquellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de bases orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilen-diamina, y sales similares. Otras sales de radicales ácidos pueden incluir, por ejemplo, las sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, más sales formadas con aminoácidos alcalinos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y
arginina.
Los procedimientos para la fabricación de los compuestos de la presente invención son proporcionados como características adicionales de la invención. Los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando las rutas de reacción y los esquemas de síntesis descritos más abajo, empleando los mecanismos disponibles en la técnica utilizando sustancias de partida que son fácilmente asequibles o se pueden sintetizar utilizando métodos conocidos en la técnica.
Las ilustraciones de la preparación de los compuestos de la presente invención se muestran en las Figuras 1-7.
La preparación del compuesto 96 se describe en la Figura 1. La hidrazina sustituida 28 se puede convertir en el hidrazonopropanoato 29 mediante un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, la hidrazina 28 se condensa con piruvato de etilo en condiciones de deshidratación convencionales tal como en presencia de MgSO_{4} en un disolvente orgánico adecuado tal como cloroformo o cloruro de metileno a temperaturas que oscilan de 0ºC a temperatura ambiente. En la segunda etapa, la acilación se logra mediante tratamiento con una base a baja temperatura en un disolvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, dioxano o MeCN, seguido de la adición de cloruro de metilmalonilo. En una realización, la hidrazona se trata con LiH en THF a 0ºC seguido de la adición de cloruro de metilmalonilo y calentamiento a temperatura ambiente. La hidroxipiridazinona 31 se prepara a partir del hidrazonopropanoato 29 mediante ciclación en condiciones fuertemente alcalinas seguido de descarboxilación. La ciclación se puede lograr mediante tratamiento del hidrazonopropanoato 29 con una base fuerte tal como DBU, LDA o NaH en un disolvente orgánico adecuado tal como THF o MeCN a temperatura ambiente. En una realización, la ciclación se logra con DBU en MeCN a temperatura ambiente. La descarboxilación para formar la hidroxipiridazinona 31 se puede lograr calentando el radical éster metílico de pirazinona en un disolvente orgánico adecuado tal como dioxano o decalina o una mezcla de dioxano/decalina a temperaturas elevadas en presencia de HCl concentrado. El ácido carboxílico 94 se puede preparar a partir de la hidroxipiridazinona 31 en un procedimiento de dos etapas, es decir, cloración seguido de oxidación. La etapa de cloración se puede realizar mediante tratamiento con POCl_{3}, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o PCl_{5}. En una realización, esta transformación se logra con POCl_{3} puro a temperatura elevada (\sim85ºC). Después de la etapa de cloración, el ácido carboxílico 94 se puede preparar mediante oxidación en condiciones convencionales incluyendo pero no limitadas a KMnO_{4} en agua, SeO_{2} en disolvente orgánico tal como dioxano, xileno, o piridina, NaOCl/RuCl_{3}, CrO_{3} en H_{2}SO_{4} acuoso, K_{2}Cr_{2}O_{7}, y Na_{2}Cr_{2}O_{7} en agua. En una realización esta transformación se logra con K_{2}Cr_{2}O_{7}-H_{2}SO_{4}. El ácido carboxílico 94 se puede convertir en el éster de piridazinona 95 en un procedimiento de dos etapas que incluye la esterificación del ácido de piridazinona 94 seguido de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio. La esterificación se puede realizar en condiciones convencionales incluyendo, pero no limitadas a, HCl concentrado en MeOH, TMSCl en MeOH o TMSCHN_{2} en disolventes orgánicos adecuados tales como éter/MeOH, THF/MeOH o PhMe/MeOH. La reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio se puede lograr mediante métodos convencionales incluyendo, pero no limitados a, tratamiento del éster de cloropiridazinona con una anilina, un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}(dppf), Pd(Ph_{3}P)_{4}, o Pd_{2}dba_{3}, un ligando de fosfina y una base en un disolvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, PhMe, DME o MeCN a temperatura elevada. En una realización, la reacción de acoplamiento cruzado comprende tratar el éster 94 con Pd(OAc)_{2}, rac-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y Cs_{2}CO_{3} en tolueno de 70 a 100ºC. En realizaciones del compuesto 95 donde se desea R^{9} = Br, el sustituyente bromado se puede incorporar después de la reacción de acoplamiento cruzado. La bromación de la piridazinona se puede lograr con NBS en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF, MeCN o en sistemas de mezclas disolventes a temperatura ambiente. En una realización la bromación se lleva a cabo en DMF. El hidroxamato 96 se puede preparar tratando el éster de piridazinona 95 con la hidroxilamina apropiada y una base amídica tal como LDA, LiHMDS o NaHMDS en un disolvente orgánico adecuado tal como THF a baja temperatura. En una realización, se añade una solución de LiHMDS a una solución del éster de piridazinona 95 e hidroxilamina en THF a 0ºC. La mezcla de reacción se templa después a temperatura ambiente para producir el hidroxamato deseado 96. En algunos casos, la hidroxilamina utilizada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector convencional. En esos casos, el grupo protector se puede separar mediante condiciones convencionales conocidas en la
técnica.
La Figura 2 esboza la síntesis de los compuestos 96, 100, 101 y 102. La hidrazina sustituida 28 se puede convertir en el hidrazonomalonato 97 de acuerdo con uno de dos procedimientos. En una realización, la condensación de la hidrazina sustituida 28 seguido de acilación es útil concretamente para análogos en los que R^{9} es alquilo o halógeno. En esta realización, la hidrazina 28 se puede condensar con 2-oxomalonato de dietilo en condiciones de deshidratación convencionales utilizando una trampa Dean-Stark en un disolvente orgánico adecuado tal como benceno o tolueno a temperaturas que oscilan de 80 a 120ºC. La acilación con un reactivo que libera un grupo acilo para proporcionar el hidrazonomalonato 97 se logra mediante tratamiento con una base a la temperatura apropiada en un disolvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, dioxano o MeCN seguido de la adición del reactivo acilante. Los ejemplos de los reactivos acilantes son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, cloruros de ácido, anhídridos de ácido, y ésteres activados. En una realización, la hidrazona se trata con LiH en THF a 0ºC seguido de la adición de un cloruro de ácido y se agita de 25 a 60ºC para proporcionar el compuesto 97. Un método alternativo para sintetizar el compuesto 97 en el que R^{9} no es halógeno implica acilar la hidrazina 28 con un reactivo que libera un grupo acilo, seguido de condensación con 2-oxomalonato de dietilo para proporcionar el hidrazonomalonato 97. De acuerdo con este método, la hidrazina sustituida 28 se puede convertir en la hidrazida mediante métodos de acilación convencionales. En una realización esta transformación se logra con el cloruro de ácido apropiado en cloruro de metileno de 0ºC a temperatura ambiente. La hidrazida obtenida se condensa con cetomalonato de dietilo en condiciones de deshidratación convencionales utilizando una trampa Dean-Stark en un disolvente orgánico adecuado tal como benceno o tolueno a una temperatura de 80 a 130ºC. La piridazinona 99 se prepara a partir del hidrazonomalonato 97 mediante ciclación en condiciones alcalinas para proporcionar el ácido o éster intermedios 98, seguido de cloración para proporcionar la piridazinona 99. La ciclación se puede lograr mediante tratamiento del hidrazonomalonato 7 con una base amídica tal como LiHMDS, NaHMDS, KHMDS o LDA en un disolvente orgánico adecuado tal como THF o éter a baja temperatura. En una realización, la ciclación se logra con LiHMDS en THF a baja temperatura (-78 a -40ºC), seguido de tratamiento con HCl concentrado para producir el derivado éster de 98 (R = Et). En otra realización, el derivado ácido de 98 (R = H) se obtiene mediante saponificación in-situ del éster de piridazinona 98. Una vez completada la ciclación, la mezcla de reacción se sofoca con agua a bajas temperaturas (-78 a -40ºC), después se templa a temperatura ambiente agitando seguido de acidulación. La piridazinona 99 se prepara después a partir del ácido o éster de piridazinona 98 mediante tratamiento con POCl_{3}, cloruro de tionilo, oxalilo cloruro o PCl_{5}. En una realización esta transformación se logra con POCl_{3} puro a temperatura elevada (\sim85ºC). Cuando R^{9} no es F, el ácido de piridazinona 99 (cuando R = H) se puede convertir después en la piridazinona 101. La incorporación del radical anilina se logra mediante una reacción con SnAr en un disolvente orgánico adecuado tal como THF utilizando una base amídica tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78ºC a temperatura ambiente). En una realización, la anilina se añade a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (-20 a -80ºC). Después se añade el ácido de piridazinona 99 (R = H) y la mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente para generar el ácido carboxílico 101. Después se pueden preparar los hidroxamatos 96 y las amidas 102 a partir del ácido 101 utilizando un reactivo de acoplamiento convencional tal como, pero no limitado a, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hidrocloruro de 1-hidroxibenzotriazolo-6-sulfonamidometilo (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), y la amina o hidroxilamina apropiadas en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF, THF o cloruro de metileno. En algunos casos, la amina o la hidroxilamina contiene un grupo protector convencional. En esos casos, el grupo protector se puede separar mediante condiciones convencionales conocidas en la técnica. Alternativamente, el éster de piridazinona 99 (R = Et) se puede convertir en el hidroxamato 96 a través del éster de piridazinona 100 mediante los métodos convencionales descritos en la Figura 1. Cuando se desee R^{8} = Br o I, el halógeno deseado se puede incorporar utilizando NBS o NIS en un disolvente orgánico o un sistema de mezcla disolvente adecuado tal como DMF, THF-MeOH, o AcOH-THF en presencia de un catalizador ácido apropiado.
En la Figura 3, se muestra la síntesis de los compuestos 109, 110 y 111 donde se utiliza ácido 2,6-dicloronicotínico como sustancia de partida. El ácido nicotínico 103 se convierte en el ácido monoclorado 104 mediante reflujo en NaOH acuoso 2 N siguiendo el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.682.932. La alquilación de 104 para proporcionar 105 se puede lograr mediante condiciones de alquilación alcalinas convencionales incorporando haluros de alquilo, con dos equivalentes del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del éster de N-alquilpiridona 105 y el éster de O-alquilpiridina regioisomérico, que se separan fácilmente mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen, pero no están limitadas a, K_{2}CO_{3} en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y posterior adición del haluro de alquilo. En algunas realizaciones esta alquilación se logra con LiH en DMF a 0ºC, seguido de adición de bromuro de alquilo o yoduro de alquilo y calentamiento a temperatura ambiente. La bromación del éster de piridona 105 se puede lograr con Br_{2} y ácido acético o NBS en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF. En algunas realizaciones se añade NBS a una solución del éster de piridona 105 en DMF para producir 106. La conversión del bromuro 106 en el compuesto 107 se puede lograr utilizando condiciones de acoplamiento mediadas por Pd. Cuando R^{9} = alquenilo o alquinilo, éstos se pueden reducir adicionalmente utilizando el agente reductor apropiado para proporcionar sustituyentes alquílicos en R^{9}. En general, esta química se puede realizar utilizando una gran variedad de catalizadores de Pd y ligandos, añadiendo o sin añadir base, en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF, PhMe, DME, THF, CH_{3}CN a temperatura elevada. El compañero de acoplamiento dependerá de la naturaleza de R^{9}. Por ejemplo, si se desea R^{9} = CN, el compañero de acoplamiento es Zn(CN)_{2}. Esta reacción se puede llevar a cabo con Pd_{2}dba_{3} y dppf en NMP a 120ºC. Estos acoplamientos cruzados mediados por paladio están bien documentados en la literatura y son bien conocidos por los expertos en la técnica. La incorporación del radical anilina apropiadamente sustituido para proporcionar 108 se logra mediante una reacción con SnAr. Esto se puede realizar en un disolvente orgánico adecuado tal como THF utilizando una base amídica como LDA, LiHMDS, NaHMDS, o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78ºC a temperatura ambiente). En algunas realizaciones la anilina se añade a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (-20 a -80ºC). Después se añade la piridona 105 y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el éster 108. El ácido carboxílico 109 se puede preparar después utilizando condiciones de saponificación convencionales tales como LiOH o NaOH en sistemas disolventes acuosos/orgánicos mixtos convencionales. El hidroxamato 110 y la amida 111 se pueden preparar utilizando procedimientos de acoplamiento convencionales, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt, o PyBOP y la amina o hidroxilamina apropiadas en disolventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF, o cloruro de metileno. En algunas realizaciones, el acoplamiento se logra con HOBt y EDCI en DMF. En algunos casos, la amina o hidroxilamina utilizadas en la reacción de acoplamiento contienen un grupo protector convencional. En esos casos, el grupo protector se puede separar mediante condiciones convencionales conocidas en la
técnica.
La Figura 4 muestra un esquema de reacción alternativo para la síntesis de los compuestos 109, 110 y 111. Esta ruta es útil concretamente para análogos en los que R^{7} no es igual a Me o Et. El ácido nicotínico 103 se puede convertir en el éster metílico de N-alquilpiridona 114 siguiendo un procedimiento de siete etapas, en el que el ácido 2,6-dicloro-nicotínico 103 se convierte primero en el ácido de la metoxipiridina, que se esterifica para dar el éster metílico y después se desprotege para producir el éster monoclorado 112. En algunas realizaciones la conversión en el ácido de la metoxipiridina se lleva a cabo añadiendo t-butóxido de potasio a una solución del ácido 103 en MeOH y esta mezcla se calienta después a reflujo durante varios días. La esterificación para dar el éster metílico se puede llevar a cabo en condiciones convencionales, incluyendo pero no limitadas a esterificación de Fisher (MeOH, H_{2}SO_{4}), TMSCl en MeOH o TMSCHN_{2} en disolventes orgánicos adecuados tales como PhMe/MeOH. La desmetilación de la metoxipiridina se puede lograr después mediante condiciones convencionales incluyendo pero no limitadas a HCl a temperatura elevada, pTsOH en ácido acético a temperatura elevada y HBr acuoso en MeOH a temperatura elevada. La desmetilación preferible para dar la piridona 112 se logra mediante tratamiento de la metoxipiridina con HBr acuoso en ácido acético a temperatura elevada (80 a 120ºC). La alquilación de 112 se puede lograr mediante condiciones alquilación alcalinas convencionales incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del éster de N-alquilpiridona 113 y del éster de O-alquilpiridina regioisomérico, que se separan fácilmente mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K_{2}CO_{3} en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y posterior adición del haluro de alquilo. En algunas realizaciones esta alquilación se logra con LiH en DMF a 0ºC, seguido de adición de bromuro de alquilo o yoduro de alquilo y calentamiento a temperatura ambiente. La bromación del éster de piridona 113 se puede lograr con Br_{2} y ácido acético o NBS en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF. En algunas realizaciones se añade NBS a una solución del éster de piridona 113 en DMF para producir 114. La conversión del bromuro 114 en el compuesto 115 se puede lograr utilizando condiciones de acoplamiento cruzado mediado por paladio. Cuando R^{9} = alquenilo o alquinilo, éstos se pueden reducir adicionalmente utilizando el agente reductor apropiado para proporcionar sustituyentes alquílicos en R^{9}. En general, esta química se puede lograr utilizando una amplia variedad de catalizadores de Pd y ligandos, añadiendo o sin añadir base, en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF, PhMe, DME, THF, CH_{3}CN a temperatura elevada. El compañero de acoplamiento dependerá de la naturaleza de R^{9}. Estos acoplamientos cruzados mediados por Pd están bien documentados en la literatura y son bien conocidos por los expertos en la técnica. La incorporación del radical anilina apropiadamente sustituido para proporcionar 116 se logra mediante reacción con SnAr. Esto se puede realizar en un disolvente orgánico adecuado tal como THF utilizando una base amídica tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78ºC a temperatura ambiente). En algunas realizaciones la anilina se añade a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (-20 a -80ºC). Después se añade la piridona 115 y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el éster 116. La conversión de 116 en el ácido carboxílico 109, así como el hidroxamato 110 y la amida 111 se puede lograr como se describe para la Figura 3. Alternativamente, el hidroxamato 110 se puede preparar directamente desde el éster metílico 116 en un disolvente orgánico adecuado tal como THF utilizando la hidroxilamina apropiada y una base amídica tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78ºC a temperatura ambiente). En algunas realizaciones, se añade una solución de LiHMDS a una solución del éster 116 y la hidroxilamina en THF a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta después a temperatura ambiente para producir el hidroxamato 110 deseado. En algunos casos, la hidroxilamina utilizada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector convencional. En esos casos, el grupo protector se puede separar mediante condiciones convencionales conocidas en la
técnica.
La Figura 5 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 119, 120 y 121, donde el éster metílico de N-alquilpiridona 112 se utiliza como sustancia de partida. La formación de 117 se puede lograr mediante la incorporación del radical anilina apropiadamente sustituido mediante reacción con SnAr. Esto se puede realizar en un disolvente orgánico adecuado tal como THF utilizando una base amídica tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78ºC a temperatura ambiente). En algunas realizaciones la anilina se añade a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (-20 a -80ºC). La piridona 112 se añade después y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el éster 117. Esto se puede realizar en un disolvente orgánico adecuado tal como THF utilizando una base amídica tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78ºC a temperatura ambiente). La cloración de la piridona 117 para dar la piridona 118 se puede lograr utilizando condiciones convencionales tales como NCS en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMF. La conversión de 118 en el ácido carboxílico 119, así como el hidroxamato 120 y la amida 121 se puede lograr como se describe para las Figuras
3 y 4.
La Figura 6 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 124 y 125. La 4-fluoropiridazinona 123 se puede preparar a partir de la 4-cloropiridazinona 122 mediante tratamiento con KF o HF con o sin base tal como Et_{3}N o Me_{3}N en disolventes orgánicos adecuados tales como CH_{3}CN, THF, DMF, NMP o DMSO. En una realización, esta transformación se logra con KF en DMSO a temperatura elevada (p. ej., 160ºC). El éster de piridazinona 123 (cuando R = Et) se puede convertir en la piridazinona 124, donde la incorporación del radical anilina se logra mediante reacción con SnAr. Esto se puede realizar en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF, EtOH, iPrOH, CH_{3}CN o THF utilizando una base tal como Cs_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3} a una temperatura de 80 a 160ºC. En una realización, se añaden anilina y Cs_{2}CO_{3} a una solución de la piridazinona 123 en DMF y la mezcla de reacción se calienta a 80ºC. Alternativamente, el ácido de la piridazinona 123 (R = H) se puede convertir en la piridazinona 125 mediante métodos convencionales tales como los descritos en la Figura 2. La piridazinona 124 o 125 se puede convertir en los hidroxamatos o amidas como se describe en la Figura 1 o 2.
La Figura 7 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 128, 129 y 130, donde el éster metílico de piridona 117 se utiliza como sustancia de partida. La bromación del éster de piridona 117 se puede lograr con Br_{2} y ácido acético o NBS en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF. Preferiblemente se añade NBS a una solución del éster de piridona 117 en DMF para producir 126. La conversión del bromuro 126 en el compuesto 127 donde R^{9} es ciano se puede lograr utilizando condiciones de acoplamiento cruzado mediado por Pd. En general, esta química se puede realizar utilizando una gran variedad de catalizadores de Pd y ligandos, añadiendo o sin añadir base, en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF, PhMe, DME, THF, CH_{3}CN o NMP a temperatura elevada. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo con Zn(CN)_{2} y Pd_{2}dba_{3} y dppf en DMF a 120ºC. La conversión de 127 en el ácido carboxílico 128, así como el hidroxamato 129 y la amida 130 se puede lograr como se describe para las Figuras 3 y 4.
En la Figura 8, se describe la síntesis de los compuestos de Fórmula V donde R^{9} = H o F, en la que se utilizan ácido 2,6-dicloro-nicotínico o ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-nicotínico como sustancia de partida. Esta ruta es concretamente útil para análogos en los que R^{7} es Me. El ácido nicotínico 140 se convierte en el ácido monoclorado 141 mediante reflujo en NaOH acuoso 2 N siguiendo el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3682932 (1972). La alquilación de 141 se puede lograr mediante condiciones de alquilación alcalina convencionales incorporando haluros de alquilo, con dos equivalentes del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del éster N-alquílico de piridona y el éster de O-alquilpiridina regioisomérico, que se separan fácilmente mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K_{2}CO_{3} en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y posterior adición del haluro de alquilo. Preferiblemente esta alquilación se logra con LiH en DMF a 0ºC, seguido de adición de bromuro de alquilo o yoduro de alquilo y calentamiento a temperatura ambiente. La incorporación del radical anilina apropiadamente sustituido para proporcionar 143 se logra mediante reacción con SnAr. Esto se puede realizar en un disolvente orgánico adecuado tal como THF utilizando una base amídica tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78ºC a temperatura ambiente. Preferiblemente la anilina se añade LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (-20 a-80ºC). La piridona se añade después y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el éster 143. El ácido carboxílico 144 se puede preparar después utilizando condiciones de saponificación convencionales tales como LiOH o NaOH en sistemas disolventes acuosos/orgánicos mixtos convencionales. El hidroxamato 145 y la amida 146 se pueden preparar utilizando procedimientos de acoplamiento convencionales, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt, o PyBOP y la amina o hidroxilamina apropiadas en disolventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF, o cloruro de metileno. Preferiblemente, el acoplamiento se logra con HOBt y EDCI en DMF. En algunos casos, la amina o hidroxilamina utilizadas en la reacción de acoplamiento contienen un grupo protector convencional. En esos casos, el grupo protector se puede separar mediante condiciones convencionales conocidas en la
técnica.
En la Figura 9, se describe una síntesis alternativa de compuestos de Fórmula V donde R^{9} = H o F, sonde se utilizan ácido 2,6-dicloro-nicotínico o ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico como sustancia de partida. El ácido nicotínico 140 se puede convertir en el éster metílico de N-alquilpiridona 149 siguiendo un procedimiento de cinco etapas, donde el ácido 2,6-dicloronicotínico 140 se convierte primero en el ácido de la metoxipiridina, que se esterifica para dar el éster metílico y después se desprotege para producir el éster monoclorado 147. La conversión en el ácido de la metoxipiridina se lleva a cabo preferiblemente añadiendo t-butóxido de potasio a una solución del ácido 140 en MeOH, y esta mezcla se calienta después a reflujo durante varios días. La esterificación para dar el éster metílico se puede llevar a cabo en condiciones convencionales, incluyendo pero no limitadas a esterificación de Fisher (MeOH, H_{2}SO_{4}), TMSCl en MeOH o TMSCHN_{2} en disolventes orgánicos adecuados tales como PhMe/MeOH. La desmetilación de la metoxipiridina se puede lograr después mediante condiciones convencionales incluyendo pero no limitadas a HCl a temperatura elevada, pTsOH en ácido acético a temperatura elevada y HBr acuoso en MeOH a temperatura elevada. La desmetilación preferible para dar la piridona 147 se logra mediante tratamiento de la metoxipiridina con HBr acuoso en ácido acético a temperatura elevada (80 a 120ºC). La alquilación de 147 para proporcionar 148 se puede lograr mediante condiciones de alquilación alcalina convencionales incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del éster N-alquílico de piridona y éster de O-alquilpiridina regioisomérico, que se separan fácilmente mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K_{2}CO_{3} en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y posterior adición del haluro de alquilo. Preferiblemente esta alquilación se logra con LiH en DMF a 0ºC, seguido de adición del bromuro de alquilo o yoduro de alquilo y calentamiento a temperatura ambiente. La incorporación del radical anilina apropiadamente sustituido se logra mediante reacción con SnAr. Esto se puede realizar en un disolvente orgánico adecuado tal como THF utilizando una base amídica tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78ºC a temperatura ambiente). Preferiblemente la anilina se añade a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (-20 a -80ºC). La piridona se añade después y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el éster 149. El hidroxamato 145 se puede preparar directamente a partir del éster metílico 149 en un disolvente orgánico adecuado tal como THF utilizando la hidroxilamina apropiada y una base amídica tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS, o KHMDS a temperaturas apropiadas (-78ºC a temperatura ambiente). Preferiblemente, se añade una solución de LiHMDS a una solución del éster metílico 149 e hidroxilamina en THF a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta después a temperatura ambiente para producir el hidroxamato 145 deseado. En algunos casos, la hidroxilamina utilizada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector convencional. En esos casos, el grupo protector se puede separar mediante condiciones convencionales conocidas en la
técnica.
En un aspecto adicional, esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IA, comprendiendo dicho método:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 100 o 101
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{3}NH_{2} en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R^{3} se define como en la Fórmula IA o (ii) una base amídica cuando R^{3} se define como en la Fórmula IA con la excepción de que R^{3} no es H o Me, para proporcionar dicho compuesto de Fórmula IA.
Adicionalmente se describe en la presente memoria un método para preparar un compuesto de Fórmula IV, comprendiendo dicho método:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 108 o 109
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{3}NH_{2} donde R^{3} se define como en la Fórmula IV, en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento o (ii) una base amídica cuando R^{3} se define como en la Fórmula IV con la excepción de que R^{3} no es H o Me.
\newpage
Adicionalmente se describe en la presente memoria un método para preparar un compuesto de Fórmula VI, comprendiendo dicho método:
(a)
someter a bromación un compuesto que tiene la fórmula 105
25
\quad
donde R es alquilo, para proporcionar el compuesto 106
26
(b)
hacer reaccionar el compuesto 106 con Zn(Me)_{2} en presencia de un catalizador de paladio y un ligando, y opcionalmente en presencia de una base, para proporcionar el compuesto 107
27
(c)
hacer reaccionar el compuesto 107 con una anilina que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, y una base amídica, para proporcionar el compuesto 108
\vskip1.000000\baselineskip
29
(d)
hidrolizar opcionalmente el compuesto 108 en condiciones alcalinas para proporcionar el compuesto 109
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
(e)
hacer reaccionar el compuesto 108 o el compuesto 109 con R^{3}NH_{2} en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R^{3} se define como en la Fórmula VI o (ii) una base amídica cuando R^{3} se define como en la Fórmula VI con la excepción de que R^{3} no es H, para proporcionar dicho compuesto de Fórmula VI.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto 105 se prepara mediante métodos que comprenden:
(a)
hacer reaccionar el compuesto 103
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con hidróxido de sodio acuoso para proporcionar el compuesto 104
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
y
(b)
hacer reaccionar el compuesto 104 con RX, donde R es Me y X es un haluro, en presencia de una base para proporcionar el compuesto 105.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula II, comprendiendo dicho método:
(a)
hacer reaccionar una hidrazina que tiene la fórmula Me-NH-NH_{2} con:
(i)
2-oxomalonato de dietilo, seguido de tratamiento con un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH_{2}R^{9} donde R^{9} se define como en la Fórmula II, o
\newpage
(ii)
un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH_{2}R^{9} donde R^{9} se define como en la Fórmula II, seguido de tratamiento con cetomalonato de dietilo, para proporcionar el compuesto 97
33
(b)
tratar el compuesto 97 con una base amídica a una temperatura por debajo de -40ºC, seguido de tratamiento con HCl concentrado, para proporcionar un compuesto de fórmula 98
34
(c)
clorar el compuesto 98 para proporcionar el compuesto 99
35
(d)
hacer reaccionar el compuesto 99 con una anilina que tiene la fórmula
36
\quad
en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, y una base amídica, para proporcionar el compuesto 100
37
\quad
y
(e)
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 100 con R^{3}NH_{2} en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R^{3} se define como en la Fórmula II o (ii) una base amídica cuando R^{3} se define como en la Fórmula II con la excepción de que R^{3} no es H, para proporcionar dicho compuesto de Fórmula II.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
En un aspecto adicional, esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula II donde R^{9} es H, Me, o Cl, comprendiendo dicho método:
(a)
hacer reaccionar una hidrazina que tiene la fórmula Me-NH-NH_{2} con:
(i)
2-oxomalonato de dietilo, seguido de tratamiento con un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH_{2}R^{9} donde R^{9} es H, Me, o Cl; o
(ii)
un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH_{2}R^{9} donde R^{9} es H, Me, o Cl, seguido de tratamiento con cetomalonato de dietilo, para proporcionar el compuesto 97
38
(b)
tratar el compuesto 97 con una base amídica a una temperatura por debajo de -40ºC para dar un compuesto de fórmula 98
39
(c)
clorar el compuesto 98 para proporcionar el compuesto 99
40
(d)
hacer reaccionar el compuesto 99 con una anilina que tiene la fórmula
41
\quad
en presencia de una base amídica, para proporcionar el compuesto 101
42
\quad
y
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
(e)
hacer reaccionar el compuesto 101 con R^{3}NH_{2} en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R^{3} se define como en la Fórmula II o (ii) una base amídica cuando R^{3} se define como en la Fórmula II con la excepción de que R^{3} no es H, para proporcionar dicho compuesto de Fórmula II.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula V donde R^{9} es Me, comprendiendo dicho método:
(a)
someter a bromación un compuesto que tiene la fórmula 105
43
\quad
donde R es alquilo, para proporcionar el compuesto 106
44
(b)
hacer reaccionar el compuesto 106 con Zn(Me)_{2} en presencia de un catalizador de paladio y un ligando, y opcionalmente en presencia de una base, para proporcionar el compuesto 107
45
(c)
hacer reaccionar el compuesto 107 con una anilina que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en presencia de una base amídica, para proporcionar el compuesto 108
47 
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
(d)
hidrolizar opcionalmente el compuesto 108 en condiciones alcalinas para proporcionar el compuesto 109
48
\quad
y
(e)
hacer reaccionar el compuesto 108 o el compuesto 109 con R^{3}NH_{2}, donde R^{3} se define como en la Fórmula V, en presencia de un reactivo de acoplamiento o una base amídica, para proporcionar dicho compuesto de Fórmula V.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente se describe en la presente memoria un método para preparar un compuesto de Fórmula V donde R^{9} es Cl, comprendiendo dicho método:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 112
49
\quad
con una anilina que tiene la fórmula
50
\quad
en presencia de una base amídica para proporcionar el compuesto 117
51
(b)
clorar el compuesto 117 para proporcionar el compuesto 118
52
\quad
y
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
(c)
hidrolizar opcionalmente el compuesto 118 para proporcionar el compuesto 118A
53
(d)
hacer reaccionar el compuesto 118 o 118A con (S)-MeCH(OH)CH_{2}ONH_{2} o HOCH_{2}CH_{2}ONH_{2} en presencia de un reactivo de acoplamiento o una base amídica, para proporcionar dicho compuesto de Fórmula V.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente se describe en la presente memoria un método para preparar un compuesto de Fórmula V donde R^{9} es H o F, comprendiendo dicho método:
(a)
tratar un compuesto de fórmula 140
54
\quad
donde R^{9} es H o F, con NaOH acuoso para proporcionar el compuesto 141
55
(b)
hacer reaccionar el compuesto 141 con CH_{3}X, donde X es un haluro, en presencia de una base para proporcionar el compuesto 142
56
(c)
hacer reaccionar el compuesto 142 con una anilina que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\newpage
\quad
en presencia de una base amídica para proporcionar el compuesto 143
58
(d)
hidrolizar opcionalmente el compuesto 143 para proporcionar el compuesto 144
59
\quad
y
(e)
hacer reaccionar el compuesto 143 o 144 con R^{3}NH_{2}, donde R^{3} se define como en la Fórmula V, en presencia de un reactivo de acoplamiento o una base amídica, para proporcionar dicho compuesto de Fórmula V.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de los métodos anteriores, el agente de acoplamiento es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-hidroxibenzotriazol-6-sulfonamidometilo, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidino-fosfonio.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para utilizar los compuestos de esta invención como medicamento para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por MEK. Por ejemplo, esta invención proporciona un compuesto de esta invención como medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de la presente invención o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar dicho trastorno hiperproliferativo. En otro aspecto esta invención proporciona un compuesto de esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una condición
inflamatoria.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para producir un efecto inhibidor de MEK en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el tratamiento o la prevención de una condición mediada por MEK, que comprende administrar a un ser humano o animal que lo necesite una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o uno de sus profármacos escindibles in vivo en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dicha condición mediada por MEK.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que inhiben MEK, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de la presente invención o sus profármacos farmacéuticamente aceptables, o sales farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmón, células escuamosas, vejiga, gástrico, pancreático, mama, cabeza, cuello, renal, riñón, ovárico, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o tiroides. En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (p. ej., psoriasis), restenosis, o próstata (p. ej., hipertrofia prostática benigna (HPB)).
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la pancreatitis o las enfermedades renales (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedades renales inducidas por diabetes) o el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos, o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias crónicas u otras condiciones inflamatorias tales como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eczema, y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de mama, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide.
La invención también se refiere a un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífeno. En una realización, dicho uso se refiere al tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmón, células escuamosas, vejiga, gástrico, pancreático, mama, cabeza, cuello, renal, riñón, ovárico, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o tiroides. En otra realización, dicho uso se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (p. ej., psoriasis), la restenosis, o próstata (p. ej., hipertrofia prostática benigna (HPB)).
La invención también se refiere a un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, combinado con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis, y anti-andrógenos para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
La invención también se refiere a un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la pancreatitis o las enfermedades renales en un mamífero.
La invención también se refiere a un compuesto de la presente invención o una de sus sales, o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso en la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero.
La invención también se refiere a un compuesto de la presente invención o una de sus sales, o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero. En una realización, dicho uso es para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eczema, y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de mama, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición relacionadas con enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas, enfermedades fibróticas o enfermedades neurodegenerativas en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos, o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las enfermedades y/o condiciones anteriores incluyen pero no están limitadas a artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eczema, y esclerodermia, diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, respuestas alérgicas incluyendo asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica, enfermedades renales e insuficiencia renal, enfermedad poliquística del riñón, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, osteoartritis, neurofibromatosis, rechazo en trasplante de órganos, caquexia y dolor.
Adicionalmente se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso como medicamento en el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas antes en un animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que padece tal trastorno. También se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas antes en un animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que padece tal trastorno.
Los pacientes que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención, o las sales, profármacos e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que han sido diagnosticados de psoriasis, restenosis, aterosclerosis, HPB, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de CMML, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanomas cutáneos o intraoculares, cçancer de útero, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer testicular, tumores ginecológicos (p. ej., sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina o carcinoma de vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (p. ej., cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter (p. ej., carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal), o neoplasmas del sistema nervioso central (p. ej., linforma primario del SNC, tumores del eje espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas pituitarios).
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, combinados con una cantidad de un agente quimioterapéutico, donde las cantidades del compuesto, sal, solvato, o profármaco, y del agente quimioterapéutico son eficaces en conjunto para inhibir el crecimiento celular anómalo. En la actualidad son conocidos en la técnica muchos agentes quimioterapéuticos. En una realización, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis, y anti-andrógenos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que inhiben MEK que comprenden uno o más compuestos de la presente invención.
Esta invención se refiere adicionalmente a un método para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero o tratar un trastorno hiperproliferativo cuyo método comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, combinados con terapia de radiación, donde las cantidades de compuesto, sal, solvato, o profármaco, se combinan con la terapia de radiación eficaz para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Los mecanismos para administrar la terapia de radiación son conocidos en la técnica, y estos mecanismos se pueden utilizar en la terapia combinada descrita en la presente memoria. La administración del compuesto de la invención en esta terapia combinada se puede determinar como se describe en la presente memoria.
Se cree que los compuestos de la presente invención pueden volver las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación con el fin de acabar con y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por lo tanto, esta invención se refiere adicionalmente a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, cuya cantidad es eficaz para sensibilizar células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal, o solvato en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para averiguar las cantidades eficaces de tales compuestos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar adicionalmente ventajosamente combinados con otros agentes terapéuticos conocidos. Por ejemplo, la invención también se refiere a un método y a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos, o uno de sus derivados marcados isotópicamente, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de la señal, y agentes antiproliferativos.
Los agentes anti-angiogénesis, tales como los inhibidores de mMP-2 (metaloproteinasa 2 de la matriz), los inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa 9 de la matriz), y los inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden utilizar junto con un compuesto de la presente invención y composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria. Los ejemplos de los inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX^{TM} (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Los ejemplos de los inhibidores metaloproteinasa de la matriz útiles se describen en el documento WO 96/33172, el documento WO 96/27583, el documento EP 818442, el documento EP 1004578, el documento WO 98/07697, el documento WO 98/03516, el documento WO 98/34918, el documento WO 98/34915, el documento WO 98/33768, el documento WO 98/30566, EP 606.046, EP 931,788, el documento WO 90/05719, el documento WO 99/52910, el documento WO 99/52889, el documento WO 99/29667, el documento WO 99/07675, el documento EP 945864, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.863.949, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.861.510, y EP 780.386, todos los cuales se incorporan en la presente memoria en su totalidad como referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen una pequeña o ninguna actividad inhibidora de MMP-1, son más preferidos aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de la matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, y MMP-13).
Los términos "crecimiento celular anómalo" y "trastorno hiperproliferativo" se utilizan indistintamente en esta solicitud.
"Crecimiento celular anómalo", según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, hace referencia a un crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (p. ej., pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anómalo de (1) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o expresión en exceso de una tirosina quinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de la tirosina quinasa; (3) tumores cualesquiera que proliferan mediante las tirosina quinasas receptoras; (4) tumores cualesquiera que proliferan mediante la activación aberrante de la serina/treonina quinasa; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de la serina/treonina quinasa.
El término "tratar", según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso del, o prevenir el trastorno o condición a los que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o condición. El término "tratamiento", según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, hace referencia al acto para tratar como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.
La cantidad de un agente dado que corresponderá a una cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto concreto, la condición de enfermedad y su gravedad, la identidad (p. ej., peso) del mamífero que necesite tratamiento, pero se pueden determinar sin embargo rutinariamente por los expertos en la técnica. Se pretende que "tratar" signifique al menos la mitigación de una condición de enfermedad en un mamífero, tal como un ser humano, que es afectada, al menos en parte, por la actividad de MEK, e incluye, pero no está limitada a, prevenir la aparición de la condición de enfermedad en un mamífero, concretamente cuando se encuentra que el mamífero está predispuesto a tener la condición de enfermedad pero todavía no se ha diagnosticado que la tiene; modular y/o inhibir la condición de enfermedad; y/o aliviar la condición de enfermedad.
Con el fin de utilizar un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humanos, normalmente se formulan de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido antes asociados con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de acuerdo con una realización de esta invención, se mezcla íntimamente una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables (solos o junto con un agente terapéutico adicional) con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales para producir una dosis. Un portador puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, p. ej., oral o parenteral. Los ejemplos de los portadores adecuados incluyen todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, adyuvantes, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, edulcorantes, estabilizadores (para promover el almacenamiento a largo plazo), emulsionantes, agentes aglutinantes, agentes espesantes, sales, conservantes, disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, agentes aromatizantes, y sustancias diversas tales como tampones y absorbentes que se puedan necesitar para preparar una composición terapéutica concreta. El uso de tales medios y agentes con sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en la que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con un compuesto de la presente invención, se contempla su uso en las composiciones y preparaciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos suplementarios a las composiciones y preparaciones como se describe en la presente memoria.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para su uso oral (por ejemplo en forma de comprimidos, grageas, cápsulas duras y blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para su uso tópico (por ejemplo en forma de cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para su administración mediante inhalación (por ejemplo en forma de un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para su administración mediante insuflación (por ejemplo en forma de un polvo finamente dividido) o para su administración parenteral (por ejemplo en forma de una solución acuosa u oleosa estéril para su dosificación intravenosa, subcutánea, o intramuscular o en forma de un supositorio para su dosificación rectal). Por ejemplo, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato sódico, fosfato cálcico o carbonato cálcico, agentes granuladores y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimidos pueden no estar recubiertas o estar recubiertas para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento y procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
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Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes suspensores, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas pueden contener también un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los mostrados antes, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral palatable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente suspensor y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes suspensores adecuados se ilustran mediante los ya mencionado antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural tales como haba de soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener también un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar también en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores apropiados, que han sido mencionados antes. Una preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol.
Las formulaciones en supositorios se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y se fundirá en el recto liberando el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Se pueden obtener generalmente formulaciones tópicas, tales como cremas, pomadas, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente, tópicamente aceptable, convencional utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para su administración mediante insuflación pueden estar en forma de polvo finamente dividido que contiene partículas de un diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mum o mucho menos, comprendiendo el propio polvo el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para la insuflación se conserva después convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50 mg de ingrediente activo para su uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se utiliza para la insuflación del conocido agente cromoglicato sódico.
Las composiciones para su administración mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo en forma de un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Se pueden utilizar propelentes para aerosoles convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y el dispositivo de aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para información adicional sobre formulaciones, véase el Capítulo 25.2 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que se incorpora específicamente en la presente memoria como referencia.
La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del sujeto tratado, la gravedad del trastorno o condición, el ritmo de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico que prescriba. No obstante, una dosificación eficaz se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto sumaría de aproximadamente 0,07 a 2,45 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0 g/día. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antedicho pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin ocasionar efectos secundarios nocivos, siempre que tales mayores dosis se dividan primero en varias pequeñas dosis para su administración a lo largo del día. Para información adicional sobre las rutas de administración y los regímenes de dosificación, véase el Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que se incorpora específicamente en la presente memoria como referencia.
El tamaño de la dosis para los fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la presente invención variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios bien conocidos en medicina.
Los compuestos de esta invención se pueden utilizar solos combinados con otros fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de estados de enfermedad que se podrían beneficiar de la inhibición de MEK. Tal tratamiento puede implicar, además de los compuestos de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir uno o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/anti-neoplásicos y sus combinaciones, según se utiliza en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, nitrógeno mostaza, melfalan, clorambucil, busulfan, temozolamida y nitrosoureas); anti-metabolitos (por ejemplo, gemcitabina, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, o, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea Núm. 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxótero e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), reguladores a la baja de receptores de estrógenos (por ejemplo, fulvestratrant) antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproxerono y Casodex^{TM} (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida)), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuporelina y buserelina), progestogenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, asanastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii)
agentes antiinvasivos (por ejemplo, inhibidores de la familia de quinasas c-Src e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función de receptor del plasminógeno de tipo uroquinasa o anticuerpos contra Heparanasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastumuzab [Herceptina^{TM}], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux C225]), y cualquier anticuerpo contra el factor de crecimiento o el receptor del factor de crecimiento descrito por Stern et al. Critical Reviews in Oncology/Haematology, 2005, vol.54, págs. 11-29): tales inhibidores incluyen inhibidores de tirosina quinasas (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasas de la familia del factor de crecimiento epidérmico tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo inhibidores de la señalización Ras/Raf tales como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular a través de quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de c-kit, inhibidores de la quinasa abl, inhibidores de la quinasa receptora IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de aurora quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 AND AX39459) e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del (por ejemplo, el anticuerpo anti- factor de crecimiento endotelial vascular bevacizumab [Avastina®], e inhibidores de tirosina quinasa receptora VEGF tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en el documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en el documento WO 00/47212), vatalanib (PTK787; documento WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; documento WO 01/60814), compuestos tales como los descritos en las Publicaciones PCT Núms. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3, inhibidores de MMP, inhibidores de COX-2 y angiostatina);
(vi)
agentes para el daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Publicaciones PCT Núms. WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434, y WO 02/08213;
(vii)
terapias antisentido (por ejemplo, aquellas que están dirigidas a las dianas enumeradas antes tales como ISIS 2503, y antisentido anti-ras);
(viii)
enfoques de terapia génica, incluyendo por ejemplo GVAX®, enfoques para remplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, enfoques GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigida a los genes) tales como los que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tales como la terapia génica contra multirresistencia a fármacos;
(ix)
interferón; y
(x)
enfoques de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo enfoques ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques para utilizar células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques utilizando líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques utilizando anticuerpos anti-idiotípicos.
Tal tratamiento conjunto se puede realizar por medio de la dosificación simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito antes y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la presente invención como se define en la presente memoria y un agente antitumoral adicional como se ha definido antes para el tratamiento conjunto del cáncer.
Si bien los compuestos de la presente invención son valiosos principalmente como agentes terapéuticos para su uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de MEK. De este modo, son útiles como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
Los compuestos representativos de la presente invención, que están descritos en la presente memoria incluyen, pero no están limitados a los compuestos de los ejemplos y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables. Se pretende que los ejemplos presentados más abajo ilustren las realizaciones concretas de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de la memoria o las reivindicaciones de ningún modo.
La descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, se incorporan en la presente memoria como referencia.
En otra realización de la invención, se proporciona un artículo de manufactura, o "kit", que contiene materiales útiles para el tratamiento de los trastornos descritos antes. En una realización, el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de la presente invención o una de sus formulaciones. El kit puede comprender también una etiqueta o material impreso dentro del envase o asociado al recipiente. El término "material impreso dentro del envase" se utiliza para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en envases comerciales de productos terapéuticos, que contienen información a cerca de indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias concernientes al uso de tales productos terapéuticos. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, envases retractilados, etc. El recipiente puede estar formado de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente alberga un compuesto de la presente invención o una de sus formulaciones, que es eficaz para tratar la condición, y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa o vial para solución intravenosa que tiene un tapón perforable con una aguja de inyección hipodérmica). La etiqueta o material impreso dentro del envase puede indicar que la composición se utiliza para tratar la condición de elección, tal como el cáncer. En una realización, la etiqueta o material impreso dentro del envase indica que el compuesto de la presente invención o una de sus formulaciones se pueden utilizar para tratar una enfermedad o condición médica mediada por MEK. Además, la etiqueta o material impreso dentro del envase puede indicar que el paciente que se va a tratar es uno que tiene una enfermedad o condición médica mediada por MEK tal como un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria. La etiqueta o material impreso dentro del envase puede indicar también que la composición se puede utilizar para tratar otros trastornos. Alternativamente, o adicionalmente, el artículo de manufactura puede comprender adicionalmente un segundo recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyectables ("BWFI" en sus siglas en Inglés), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir adicionalmente otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
De acuerdo con otra realización, un kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de la presente invención o una de sus formulaciones contenidas en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda formulación farmacéutica contenida en el mismo, donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto con actividad anti-hiperproliferativa o antiinflamatoria. Alternativamente, o adicionalmente, el artículo de manufactura puede comprender adicionalmente un tercer recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyectables (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir adicionalmente otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administración de un compuesto de la presente invención o una de sus formulaciones y, si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit comprende un compuesto de la presente invención o una de sus formulaciones ("primera formulación") y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administración simultánea, sucesiva o separada de la primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesite.
En otra realización, los kits son adecuados para la liberación de formas orales sólidas de un compuesto de la presente invención, tales como comprimidos o cápsulas. Tal kit incluye preferiblemente varias dosificaciones unitarias. Tales kits pueden incluir una cartulina que tiene las dosificaciones orientadas en el orden de su uso pretendido. Un ejemplo de tal kit es un "envase retractilado". Los envases retractilados son bien conocidos en la industria del envasado y se utilizan ampliamente para envasar formas de dosificación unitaria farmacéuticas. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda de memoria, por ejemplo en forma de números, letras, u otras marcas o con un inserto de calendario, designando los días en el programa de tratamiento en el que el se pueden administrar las dosificaciones.
En algunas otras realizaciones en las que el kit comprende un compuesto de la presente invención o una de sus formulaciones y un segundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener los componentes separados tal como una botella dividida o una bolsa de papel de aluminio dividida, no obstante, las composiciones separadas pueden estar contenidas también en un solo recipiente no dividido. Típicamente, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separado. La forma de kit es ventajosa concretamente cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (p. ej., oral y parenteral), se administran a intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico que prescriba desee la titulación de los componentes individuales de la combinación.
Análisis Biológico
Los siguientes análisis se pueden utilizar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de MEK.
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Ejemplo A
Análisis de la Enzima MEK (ensayo 1a)
La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante el siguiente procedimiento. La MEK-1 (2-393) constitutivamente activa, con una etiqueta 6 His N-terminal, es expresada en E. coli y la proteína se purifica mediante métodos convencionales (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). La actividad de MEK1 se evalúa midiendo la incorporación de \gamma-fosfato-P^{33} desde \gamma-ATP-P^{33} a ERK2 con una etiqueta de His N-terminal, que es expresada en E. coli y se purifica mediante métodos convencionales, en presencia de MEK-1. En análisis se lleva a cabo en una placa de polipropileno de 96 pocillos. La mezcla de incubación (100 \muL) comprende Hepes 25 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, \beta-glicerolfosfato 5 mM, ortovanadato de sodio 100 \muM, DTT 5 mM, MEK1 5 nM, y ERK2 1 \muM. Los inhibidores se suspenden en DMSO, y todas las reacciones, incluyendo los controles se realizan a una concentración final de DMSO al 1%. Las reacciones se inician mediante la adición de ATP 10 \muM (con \gamma-ATP-P^{33} 0,5 \muCi/pocillo) y se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade un volumen igual de TCA al 25% para detener la reacción y precipitar las proteínas. Las proteínas precipitadas se atrapan sobre placas de filtro de fibra de vidrio B, y el exceso de ATP marcado se separa mediante lavado utilizando una cosechadora Tomtec MACH III. Se deja que las placas se sequen al aire antes de añadir 30 \muL/pocillo de Packard Microscint 20, y las placas se cuentan utilizando un Packard TopCount.
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Ejemplo B
Análisis de Fosforilación de ERK 1/2 celular (ensayo 1b)
Las propiedades de inhibición de MEK 1/2 de los compuestos de la invención se pueden determinar mediante el siguiente análisis celular in vitro. La inhibición de la fosforilación de ERK 1/2 basal se determinó incubando las células con compuesto durante 1 hora y cuantificando la señal de pERK fluorescente en las células fijadas y normalizándola a la señal de ERK total.
Materiales y Métodos: Las células Malme-3M se obtuvieron de la ATCC y se hicieron crecer en RPMI-1640 con un suplemento de suero bovino fetal al 10%. Las células se cultivaron en placa en placas de 96 pocillos a 15.000 células/pocillo y se dejo que se unieran durante 1-2 horas. Después se añadieron los compuestos diluidos a una concentración final de DMSO al 1%. Al cabo de 1 hora, las células se lavaron con PBS y se fijaron en formaldehído al 3,7% en PBS durante 15 minutos. Esto estuvo seguido de lavado en PBS/Triton X-100 al 0,2% y permeabilización en MeOH al 100% durante 15 minutos. Las células se bloquearon en tampón de bloqueo Odyssey (LI-COR Biosciences) durante al menos 1 hora. Se añadieron los anticuerpos para ERK 1/2 fosforilada (Cell Signaling Núm. 9106, monoclonal) y ERK 12 total (Santa Cruz Biotechnology Núm. sc-94, policlonal) a las células y se incubó durante al menos 1 hora. Después del lavado con PBS/Triton X-100 al 0,2%, las células se incubaron con anticuerpos secundarios marcados fluorescentemente (IgG-IRDye800 anti-conejo de cabra, Rockland e IgG anti-ratón de cabra-Alexa Fluor 680, Molecular Probes) durante una hora adicional. Las células se lavaron después y se analizó su fluorescencia a ambas longitudes de onda utilizando Odyssey Infrared Imaging System (LI-COR Biosciences). La señal de ERK fosforilada se normalizó a la señal de ERK total.
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Ejemplo C
Análisis de Solubilidad en Agua
La solubilidad en agua termodinánica de los compuestos se midió utilizando un método de sacudimiento en matraz modificado. La cristalinidad de cada compuesto se confirmó utilizando un microscopio de luz polarizada (Olympus BX51). Para cada compuesto sometido a ensayo, se pesaron aproximadamente 0,5 mg de compuesto seco en un vial que iba a ser utilizado para elaborar las soluciones normalizadas. También se pesaron aproximadamente 0,5 mg en varios viales para las soluciones acuosas desconocidas, un vial para cada pH que se fuera a someter a ensayo.
Para cada solución acuosa desconocida, a 0,5 mL de tampón acuoso (fosfato potásico 10 mM) al pH deseado se les añadieron 0,5 mg de compuesto seco. (Para pH 1,2, se utilizó HCl 0,1 N.) El límite de concentración superior para este análisis fue así de 1 mg/mL. Cada solución acuosa desconocida se sometió después a vórtice a 350 rpm a temperatura ambiente durante 24 horas para permitir el tiempo adecuado para el equilibrio. Después del vórtice, se verificó y se confirmó el pH final de cada muestra. Con posterioridad se retiraron las alícuotas y se filtraron a viales de HPLC para su análisis.
Se preparó una solución de partida para cada compuesto disolviendo 0,5 mg del compuesto en un volumen total de 1 mL metanol para una concentración de partida de 500 \mug/mL. La solución de partida se diluyó después seriadamente para crear una curva de calibración de 5 a 250 \mug/mL.
Las muestras y los patrones se analizaron inmediatamente mediante LC/UV. Para cada una de las muestras acuosas, se inyectaron dos volúmenes diferentes por triplicado. Para cada uno de los patrones, se inyectaron dos volúmenes diferentes individualmente. Las muestras que producían picos fuera del intervalo de calibración se diluyeron seriadamente y se volvieron a analizar.
El sistema HPLC/PDA estaba compuesto de un Sistema de Separaciones Alliance 2795 (Waters) o un Sistema de Separaciones UPLC (Waters) combinados con un Detector de Matriz de Fotodiodos 2996 (Waters). En el Sistema Alliance, se logró la separación cromatográfica del analito utilizando una columna C18 ODS-Aq YMC (3,0 x 50 mm, diámetro de partícula 3 \mum, 120\ring{A}, Waters) junto con condiciones de gradiente utilizando fases móviles A (acuosa, ácido heptafluorobutírico al 0,01% (HFBA), alcohol isopropílico al 1%) y B (HFBA al 0,01% y alcohol isopropílico al 1% en acetonitrilo). El tiempo de recorrido total, incluyendo el tiempo de re-equilibrado, para una sola inyección fue de 5 minutos. Las respuestas del analito se midieron controlando la absorbancia a 220 nm y 254 nm. El límite de detección para la mayoría de los compuestos de este sistema fue de aproximadamente 1 \mug/mL.
En el Sistema Acquity, la separación cromatográfica del analito se logró utilizando una columna Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm, tamaño de partícula 1,7 \mum, Waters) junto con condiciones de gradiente utilizando fases móviles A (acuosa, ácido fórmico (FA) al 0,1%, alcohol isopropílico al 1%) y B (FA al 0,1% y alcohol isopropílico al 1% en acetonitrilo). El tiempo de recorrido total, incluyendo el tiempo de re-equilibrado, para una sola inyección fue de 3 minutos. Las respuestas del analito se midieron controlando la absorbancia a 220 nm y 254 nm. El límite de detección para la mayoría de los compuestos de este sistema fue de aproximadamente 1 \mug/mL. En el extremo posterior del Sistema Acquity se encuentra un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple ZQ-2000 (Waters). Se utilizó ESI positivo para la identificación de la masa del compuesto de origen.
Los datos se adquirieron y procesaron utilizando el soporte lógico Waters Empower. El calibrado se logró trazando las razones de las áreas de los picos del analito como una función de las concentraciones nominales de las muestras normalizadas. Se generó un modelo de calibrado mediante regresión lineal de la curva de calibración. El modelo se utilizo para calcular las concentraciones de todas las muestras acuosas.
Si bien las propiedades farmacológicas de los compuestos de Fórmulas I a VI varían con el cambio estructural según se esperaba, en general se pueden demostrar la actividad y/o solubilidad poseídas por los compuestos a las siguientes concentraciones o dosis:
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Compuestos de Fórmula II
Ensayo 1a (análisis enzimático): CI_{50} \leq250 nM, por ejemplo \leq100 nM, como ejemplo adicional \leq30 nM.
Ensayo 1b: (análisis celular): CI_{50} \leq180, por ejemplo \leq80 nM, como ejemplo adicional \leq10 nM.
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Compuestos de Fórmula III
Ensayo 1a (análisis enzimático): CI_{50} \leq250 nM, por ejemplo \leq50 nM, como ejemplo adicional <20 nM; y
Ensayo 1b: (análisis celular): CI_{50} \leq600 nM, por ejemplo \leq30 nM, como ejemplo adicional \leq10 nM.
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Compuestos de Fórmula V
Ensayo 1a (análisis enzimático): CI_{50} \leq40 nM, por ejemplo \leq20 nM; y
Ensayo 1b: (análisis celular): CI_{50} \leq 10 nM.
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Compuestos de Fórmula VI
Ensayo 1a (análisis enzimático): CI_{50} \leq35 nM, como ejemplo adicional \leq 15 nM, y como ejemplo adicional \leq10 nM.
Ensayo 1b: (análisis celular): CI_{50} \leq5 nM, como ejemplo adicional \leq 1 nM.
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Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. No obstante, se debe entender que estos ejemplos no limitan la invención y solo están destinados a sugerir un método de para poner en práctica la invención. Los expertos en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar otros varios inhibidores de MEK de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ilustrados de acuerdo con la invención se puede realizar satisfactoriamente mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, p. ej., protegiendo apropiadamente los grupos que interfieran, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de los descritos, y/o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se advertirá que otras reacciones descritas en la presente memoria o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
En los ejemplos descritos más abajo, a no ser que se indique lo contrario todas las temperaturas se muestran en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizaron sin purificación adicional a no ser que se indique lo contrario. El tetrahidrofurano (THF), la N,N-dimetilformamida (DMF), el diclorometano, el tolueno, el dioxano y el 1,2-difluoroetano se adquirieron de Aldrich en botellas selladas seguras y se utilizaron como se recibieron.
Las reacciones mostradas más abajo se realizaron generalmente a una presión de nitrógeno o argón positiva o con un tubo de secado (a no ser que se establezca lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon típicamente con un septo de caucho para la introducción de sustratos y reactivos a través de una jeringa. Los artículos de vidrio se secaron en un horno y/o se secaron con calor.
La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o en un cartucho SepPak de sílice (Waters).
Los espectros de RMN H^{1} se registraron en un aparato Varian funcionando a 400 MHz. Los espectros de RMN H^{1} se obtuvieron en forma de soluciones en CDCl_{3} (referidos en ppm), utilizando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm). Se utilizaron otros disolventes para RMN cuando se necesitaron. Cuando se refieren las multiplicidades de los picos, se utilizan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, son referidas en Hertzios (Hz).
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Ejemplo 1
60
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
Etapa A
Preparación de 2-(2-metilhidrazono)-propanoato de etilo
A una suspensión de piruvato de etilo (37,8 mL, 338 mmoles) y MgSO_{4} (40,8 g, 339 mmoles) en CHCl_{3} (500 mL) se le añadió una solución de metilhidrazina (18,0 mL, 332 mmoles) en CHCl_{3} (100 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para dar 44 g (94%) del producto deseado que se utilizó directamente sin purificación adicional.
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Etapa B
Preparación de 3-(2-(1-etoxi-1-oxopropan-2-ilideno)-1-metilhidrazinil)-3-oxopropanoato de metilo
A una solución de 2-(2-metilhidrazono)propanoato de etilo (25,0 mL, 186 mmoles) en THF (500 mL) a 0ºC se le añadió LiH (2,02 g, 241 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a 0ºC, se templó a temperatura ambiente, y se agitó durante 6 horas. Se añadió cloruro de metilmalonilo (26,7 mL, 242 mmoles) en THF (20 mL) a 0ºC. La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se sofocó cuidadosamente con HCl acuoso 1 N a 0ºC, se concentró a presión reducida, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 46 g (99%) del producto deseado que se utilizó directamente sin purificación adicional.
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Etapa C
Preparación de 5-hidroxi-2,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazino-4-carboxilato de metilo
A una solución de 2-(2-metil-2-(metil-3-oxopropanoil)-hidrazono)propanoato de etilo (1,02 g, 4,09 mmoles) en MeCN (10 mL) a 0ºC se le añadió DBU (2,0 mL, 13 mmoles). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso al 10%, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 0,39 g (48%) del producto bruto que se utilizó directamente sin purificación adicional.
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Etapa D
Preparación de 5-hidroxi-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona
Una mezcla de 5-hidroxi-2,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazino-4-carboxilato de metilo (3,00 g, 15,1 mmoles) y HCl acuoso 6 N (25 mL, 150 mmoles) en dioxano (25 mL) se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 0,74 g (35%) del producto deseado. La capa acuosa se concentró a presión reducida. El sólido resultante se diluyó con agua y EtOAc-THF. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar 0,80 g (37%) del producto deseado adicional. Se obtuvieron un total de 1,54 g (72%) del producto deseado, que se utilizó directamente sin purificación adicional.
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Etapa E
Preparación de 5-cloro-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona
Una mezcla de 5-hidroxi-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (736 mg, 5,25 mmoles) y POCl_{3} (4,5 mL) se agitó a 85ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se sofocó con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar 587 mg (70%) del producto deseado que se utilizó directamente sin purificación adicional.
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Etapa F
Preparación de ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico
A una solución de 5-cloro-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (780 mg, 4,67 mmoles) en H_{2}SO_{4} humeante (25 mL) a 0ºC se le añadió lentamente K_{2}Cr_{2}O_{7} (3,33 g, 11,2 mmoles) agitando. Después de la adición de K_{2}Cr_{2}O_{7}, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente. Cuando la reacción comenzó a progresar demasiado rápidamente, se remplazó el baño de hielo y se añadió el resto del K_{2}Cr_{2}O_{7}. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar 649 mg (74%) del producto deseado que se utilizó directamente sin purificación
adicional.
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Etapa G
Preparación de 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de metilo
Una solución de ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico (390 mg, 2,07 mmoles) y HCl conc. (0,10 mL) en MeOH (6 mL) se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se redisolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (hexanos al 100% a EtOAc en hexanos al 10, al 20, al 30, al 50%) para proporcionar 72 mg (17%) del producto deseado.
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Etapa H
Preparación de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de metilo
Una mezcla disolvente de 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazino-3-carboxilato de metilo (72 mg, 0,35 mmoles), 2-fluoro-4-metiltioanilina (69 mg, 0,44 mmoles), Pd(OAc)_{2} (10 mg, 0,044 mmoles), BINAP (40 mg, 0,064 mmoles), y Cs_{2}CO_{3} (197 mg, 0,60 mmoles) en tolueno (1,5 mL) se selló en un vial en atmósfera de N_{2}. Se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a 80ºC durante 16 horas agitando. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. El precipitado se separó mediante filtración y se lavó con EtOAc. El producto filtrado se lavó con agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} al 100% a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) seguido de cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (EtOAc en CH_{2}Cl_{2} al 10 al 15 al 20%) adicional para proporcionar 48 mg (42%) del producto deseado.
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Etapa I
Preparación de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
A una solución de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de metilo (25 mg, 0,077 mmoles) y O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (24 mg, 0,23 mmoles) en THF (2 mL) a 0ºC se le añadió LiHMDS (0,54 mL, 0,54 mmoles, 1 M en THF). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se sofocó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} al 100% a MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 1,5%) para proporcionar 30 mg (99%) del producto deseado.
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Etapa J
Preparación de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
A una solución de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida (30 mg, 0,077 mmoles) en EtOH/THF (2 mL/2 mL) se le añadió HCl acuoso 1 N (0,15 mL, 0,15 mmoles, solución acuosa 1 N) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó a pH 7, se diluyó con EtOAc (3x), se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (EtOAc al 100% a CH_{2}Cl_{2} al 100% a MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 2,5, al 3 al 5%) para proporcionar 6 mg (22%) del producto deseado. MS APCI (-) m/z 367 (M-1) detectado; - RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,35 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,51
(s, 3H).
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Ejemplo 2
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61 
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5-Bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
Etapa A
Preparación de 4-(2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 61% mediante el procedimiento descrito previamente en el Ejemplo 1 (etapa H) utilizando 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de metilo (109 mg, 0,54 mmoles, preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 (etapas A - G) y 2-fluoroanilina (0,053 mL, 0,54 mmoles).
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Etapa B
Preparación de 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-(2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de metilo (88 mg, 0,32 mmoles) y NBS (59 mg, 0,33 mmoles) en DMF (1,5 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} al 100% a MeOH al 0,5% en CH_{2}Cl_{2}) seguido de cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (EtOAc al 30% en CH_{2}Cl_{2}) adicional para dar 80 mg de una mezcla de 5-bromo-4-(2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de y metilo 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de metilo. Esta mezcla se volvió a someter a bromación. A esta mezcla se le añadió DMF (1,5 mL) seguido de NBS (29 mg, 0,22 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 15 mg adicionales de NBS y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (EtOAc al 30% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 62 mg (64%) del producto deseado.
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Etapa C
Preparación de 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 40% mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa I) utilizando 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de metilo (31 mg, 0,071 mmoles) y O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (20 mg, 0,23 mmoles). MS APCI (-) m/z 487, 489, 491 (M-1, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 1,13 (m, 1H), 0,58 (q, 2H), 0,31 (q, 2H).
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Ejemplo 3
62
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
Etapa A
Preparación de N-metilpropionohidrazida
A una solución de metilhidrazina (27,6 mL, 508 mmoles) y una cantidad catalítica de DMAP en CH_{2}Cl_{2} (130 mL) a 0ºC se le añadió una solución de acetilo cloruro (15,0 mL, 169 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Los sólidos de color blanco se separaron mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante destilación a vacío para proporcionar 8,25 g (48%) del producto deseado (63-66ºC a 0,14 mmHg).
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Etapa B
Preparación de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato de dietilo
Una solución de N-metilpropionohidrazida (18,78 g, 183,9 mmoles) y cetomalonato de dietilo (56,1 mL, 368 mmoles) en tolueno (136 mL) se sometió a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (hexanos al 100% a EtOAc en hexanos del 5 al 10%) para proporcionar 23 g (49%) del producto deseado.
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Etapa C
Preparación de 4-hidroxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de etilo
A una solución de LiHMDS (0,78 mL, 0,78 mmoles, solución 1 M en THF) en THF (1 mL) a -78ºC se le añadió una solución de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato de dietilo (50 mg, 0,19 mmoles) en THF (1 mL). La mezcla resultante se templó lentamente a -40ºC y se agitó durante 1,5 horas a -40ºC. La mezcla de reacción se sofocó con HCl acuoso al 10% y se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (hexanos al 100% a EtOAc en hexanos al 20%) para proporcionar 25 mg (61%) del producto deseado.
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Etapa D
Preparación de 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-hidroxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de etilo (1,85 g, 8,72 mmoles) y POCl_{3} (9 mL) se calentó durante 16 horas a 85ºC. El POCl_{3} se eliminó a presión reducida. Después la sustancia bruta se sofocó con agua helada. La mezcla se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado (pH \sim6 a 7) y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (hexanos al 100% a EtOAc en hexanos al 5, al 10, al 20%) para proporcionar 1,72 g (86%) del producto deseado.
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Etapa E
Preparación de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 81% mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa H) utilizando 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de etilo (500 mg, 2,17 mmoles) y 2-fluoro-4-metiltioanilina (375 mg, 2,38 mmoles).
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Etapa F
Preparación de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 78% (2 etapas) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (etapas I y J) utilizando 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0,14 mmoles) y O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (44 mg, 0,43 mmoles). MS APCI (-) m/z 381 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,10 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,87 (t, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa I) utilizando 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxilato de etilo y la hidroxilamina apropiada.
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Ejemplo 4
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63 
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N-(Ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 391 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,09 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,75 (s, 3H) 1,16 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,31 (m, 2H).
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Ejemplo 5
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64 
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4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 395 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,10 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
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Ejemplo 6
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65 
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4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 351 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
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Ejemplo 7
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66 
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4-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6 dihidropiridazino-3-carboxamida
Etapa A
Preparación de ácido 4-hidroxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico
A una solución de LiHMDS (331 mL, 331 mmoles, solución 1 M en THF) en THF (430 mL) a -78ºC se le añadió una solución de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato de dietilo (21,40 g, 82,86 mmoles) preparado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 (etapa B) en THF (10 mL). La mezcla resultante se templó lentamente a -40ºC a lo largo de 1 hora y se agitó durante 1,5 horas a -40ºC. A la mezcla de reacción a -40ºC se le añadió agua (500 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el THF. La mezcla acuosa resultante se sofocó con HCl acuoso 6 N a 0ºC, y se aciduló a pH 1 a 2, La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los precipitados se separaron mediante filtración y se trituraron con CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 7,21 g (47%) del producto deseado. El producto filtrado se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar la sustancia bruta que se trituró con CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 3,56 g (23%) del producto deseado adicional. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar la sustancia bruta que se trituró con CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 1,32 g (9%) del producto deseado adicional. Se obtuvieron un total de 12,09 g (79%) del producto
deseado.
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Etapa B
Preparación de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico
Una mezcla de ácido 4-hidroxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico (876 mg, 4,76 mmoles) y POCl_{3} (4,5 mL) se calentó durante 24 horas a 85ºC. El POCl_{3} se eliminó a presión reducida. La sustancia bruta se sofocó con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de eliminar los sólidos mediante filtración, el producto filtrado acuoso se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar. La sustancia recuperada se combinó con los sólidos aislados previamente y se trituró con éter para proporcionar 577 mg (60%) del producto
deseado.
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Etapa C
Preparación de ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico
A una suspensión de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico (200 mg, 0,99 mmoles) y 2-fluoro-4-yodoanilina (478 mg, 1,97 mmoles) en THF (6,5 mL) a -78ºC se le añadió lentamente una solución de LiHMDS (3,00 mL, 3,00 mmoles, solución 1 M en THF). Una vez completada la adición, la mezcla resultante se templó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se sofocó con HCl acuoso 6 N (8 mL) a 0ºC, se templó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1,5 horas. Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y éter, y se trituraron con éter para proporcionar 158 mg (38%) del producto deseado.
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Etapa D
Preparación de 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
A una suspensión de ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico (41 mg, 0,10 mmoles) y HOBt (28 mg, 0,21 mmoles) en DMF (1,5 mL) se le añadió EDCI (40 mg, 0,21 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas. A O-(2-Viniloxi-etil)-hidroxilamina (21 mg, 0,20 mmoles) y TEA (0,030 mL, 0,22 mmoles) se les añadieron el éster activado a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado, salmuera, NaHCO3 acuoso saturado (2x), y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida que se utilizó directamente sin purificación adicional. El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento previamente descrito en el Ejemplo 1 (etapa J) utilizando la 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida bruta (40% de rendimiento a lo largo de dos etapas). MS APCI (-) m/z 461 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,98 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 1,78 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante los procedimientos descritos previamente en el Ejemplo 7 (etapas C y D) utilizando las anilinas e hidroxilaminas apropiadas. En algunos casos, puede requerirse una etapa de desprotección final. Estas desprotecciones se pueden lograr mediante métodos de la literatura convencionales.
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Ejemplo 8
67
(R)-N-(2,3-Dihidroxipropoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 491 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 1,77 (s, 3H).
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Ejemplo 9
68
4-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 431 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
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Ejemplo 10
69
N-(Ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 471 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,51 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (d, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,57 (q, 2H), 0,30 (q, 2H).
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Ejemplo 11
70
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
Etapa A
Preparación de 2-(2-metilhidrazono)malonato de dietilo
A una solución de cetomalonato de dietilo (95 g, 546 mmoles) en EtOH (600 mL) (matraz de 3 cuellos de 2 L equipado con un termopar, un conducto de N_{2}, un condensador y un agitador mecánico) se le añadió MeNHNH_{2} (32 mL, 600 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templó a 60ºC (temperatura interna, calentada con un manto de calentamiento) y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta junto con precipitados sólidos que se purificó mediante un taco de gel de sílice (hexanos:EtOAc 3:2) para proporcionar 81 g (74%) del producto deseado.
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Etapa B
Preparación de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato dietilo
A una solución de 2-(2-metilhidrazono)malonato (100 g, 494 mmoles) en THF (1 L) a 0ºC se le añadió LiHMDS (643 mL, 643 mmoles) mediante un embudo de adición a lo largo de 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Se añadió cloruro de propionilo (51,6 mL, 593 mmoles) en una porción). La mezcla resultante se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se sofocó con NH_{4}Cl acuoso saturado (85 mL) y agua (85 mL). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua adicional (300 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 250 mL) seguido de salmuera (250 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar 112 g (88%) del producto bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Etapa C
Preparación de ácido 4-hidroxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico
A una solución de LiHMDS (331 mL, 331 mmoles, solución 1 M en THF) en THF (430 mL) a -78ºC se le añadió una solución de 2-(2-metil-2-propionilhidrazono)malonato (21,40 g, 82,86 mmoles) en THF (10 mL). La mezcla resultante se templó lentamente a -40ºC a lo largo de 1 hora y se agitó durante 1,5 horas a -40ºC. A la mezcla de reacción se le añadió agua (500 mL) a -40ºC. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se sofocó con HCl acuoso 6 N a 0ºC, y se aciduló a pH 1 a 2, La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los precipitados se separaron mediante filtración y se trituraron con CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 7,21 g (47%) del producto deseado. El producto filtrado se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar la sustancia bruta que se trituró con CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 3,56 g adicionales (23%) del producto deseado. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar la sustancia bruta que se trituró con CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 1,32 g adicionales (9%) del producto deseado. Se obtuvieron un total de 12,09 g (79%) del producto deseado.
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Etapa D
Preparación de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico
Una mezcla de ácido 4-hidroxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico (35,4 g, 192 mmoles), cantidad catalítica de DMF (3 gotas), y POCl_{3} (178 mL, 1,92 moles) se calentó durante 2 días a 90ºC, y después el POCl_{3} se eliminó a presión reducida. La sustancia bruta se sofocó con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los precipitados formados fuera de la solución se separaron mediante filtración y se lavaron con éter. Los precipitados recogidos se trituraron con éter para proporcionar 11,7 g (30%) del producto deseado. El producto filtrado se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto que se trituró con éter y se secó a presión reducida para proporcionar 9,56 g adicionales (24%) del producto deseado. Se obtuvieron un total de 21,29 g (55%) del producto deseado.
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Etapa E
Preparación de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico
A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (22,6 g, 116 mmoles) en THF (165 mL) a -78ºC se le añadió lentamente una solución de LiHMDS (174 mL, 174 mmoles, solución 1 M en THF). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a -78ºC. A esta mezcla se le añadió ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico (11,0 g, 54,4 mmoles) en forma de un sólido a -78ºC. La mezcla de reacción se templó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 21 horas. La reacción se sofocó y se aciduló con HCl acuoso al 10% (250 mL) a 0ºC. A esta mezcla se le añadió agua (100 mL), EtOAc (350 mL), y salmuera (50 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa ácida se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar la sustancia bruta que se trituró con éter (5x), se filtró, se lavó con éter, y se secó a presión reducida para proporcionar 14,51 g (75%) del producto deseado.
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Etapa F
Preparación de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
A una suspensión de 4 ácido-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxílico (14,51 g, 40,74 mmoles) y HOBt (11,01 g, 81,48 mmoles) en DMF (165 mL) se le añadió EDCI (15,62 g, 81,48 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas. Se añadieron O-(2-(viniloxi)etil)hidroxilamina (8,36 mL, 81,48 mmoles) y TEA (11,36 mL, 81,48 mmoles) al éter activado a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado, salmuera, NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto que se utilizó directamente sin purificación adicional.
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Etapa G
Preparación de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
Una mezcla de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida (17,98 g, 40,75 mmoles) y HCl acuoso 6 N (13,58 mL, 81,50 mmoles) en EtOH/THF (50 mL/50 mL) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar la sustancia bruta que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} al 100% a MeOH al 2,5% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 9,41 g (56% para dos etapas) del producto deseado. MS APCI (-) m/z 413, 415 (M-1, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 1,77 (s, 3H).
MS APCI (-) m/z 413, 415 (M-1, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 1,77 (s, 3H).
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Ejemplo 12
71
(S)-4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 427, 429 (M-1, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,39 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,15 (d, 3H).
Los Ejemplos 13 a 25 se proporcionan únicamente como Ejemplos de referencia.
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Ejemplo 13
72
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
Etapa A
Preparación de ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-piridino-3-carboxílico
El ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-piridino-3-carboxílico se preparó a partir de ácido dicloronicotínico (3,00 g, 15,6 mmoles, Aldrich) de acuerdo con te procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.682.932 para producir 1,31 g (48%) del producto deseado.
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Etapa B
Preparación de éster metílico de ácido 2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridino-3-carboxílico
A una solución de ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-piridino-3-carboxílico (0,644 g, 3,71 mmoles) en DMF (20 mL) se le añadió hidruro de litio (95%, 0,078 g, 9,28 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos en N_{2}. Después se añadió yoduro de metilo (0,508 mL, 1,16 g, 8,16 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se sofocó con HCl 2 M hasta que el pH fue 6-7. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaCl saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para producir un sólido bruto de color amarillo. El análisis HPLC mostró dos productos a una razón 4:1 que se separaron mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1 a 10:1) para dar 0,466 g (62%) el producto deseado puro en forma de un sólido cristalino de color blanco. El producto minoritario se aisló también en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido y se identificó como el regioisómero éster metílico de ácido 2-cloro-6-metoxi-nicotínico.
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Etapa C
Preparación de 5-bromo-2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una solución de 2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,496 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió N-bromosuccinimida (0,177 g, 0,992 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en N_{2}. La mezcla de reacción se sofocó con bisulfito de sodio saturado y después se diluyó con EtOAc y H_{2}O y se separaron las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para producir un sólido de color amarillo con un rendimiento cuantitativo.
Etapa D
Preparación de 2-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una suspensión de 5-bromo-2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,400 g, 1,43 mmoles) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio(II) (0,0587 g, 0,0713 mmoles) en dioxano (8 mL) a 0ºC en N_{2} se le añadió dimetilcinc (0,713 mL, 1,43 mmoles, solución 2 M en tolueno). La mezcla de reacción se calentó inmediatamente a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se sofocó con MeOH (0,800 mL). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida hasta una goma de color amarillo oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) produjo 0,164 g (53%) el producto deseado puro en forma de un sólido cristalino de color amarillo.
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Etapa E
Preparación de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-fluorobencenamina (0,058 g, 0,31 mmoles) en THF (2 mL) a -78ºC en N_{2} se le añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (0,56 mL, 0,56 mmoles, solución 1 M en hexanos) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78ºC. Después se añadió gota a gota 2-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,060 g, 0,28 mmoles) en forma de una solución en THF (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos a -78ºC. La mezcla de reacción se sofocó mediante la adición de H_{2}O y el pH se ajustó con HCl 0,1 M y después se diluyó con EtOAc y NaCl saturado y se separaron las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1x). Las capas de EtOAc combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 20:1) produjo 0,086 g (84%) del producto deseado puro en forma de un sólido cristalino de color blanco. MS ESI (+) m/z 371, 373 (M+, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,57 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
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Ejemplo 14
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73 
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2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
Etapa A
Preparación de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una solución de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,060 g, 0,16 mmoles) en THF (2 mL) se le añadió O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,042 ml, 0,41 mmoles). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio (0,81 ml, 0,81 mmoles, solución 1 M en hexanos). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 35 minutos la mezcla de reacción se sofocó mediante la adición de NaHCO_{3} saturado y se repartió entre EtOAc y NaCl saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/MeOH, 20:1) produjo 0,067 g (94%) el producto deseado puro en forma de un sólido cristalino de color blanquecino.
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Etapa B
Preparación de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una solución de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (0,067 g, 0,150 mmoles) en etanol (2 mL) se le añadió HCl 2 M acuoso (0,380 mL, 0,760 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó con NaOH 1 M. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H_{2}O. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para producir 0,060 g (94%) del producto deseado puro en forma de un sólido cristalino de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 414, 416 (M+, patrón Br detectado); RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,80 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando los métodos descritos en Ejemplos 13 y 14. En algunos casos, tal como en el Ejemplo 14, se puede requerir una etapa de desprotección final. Estas desprotecciones se pueden lograr mediante métodos de la literatura convencionales.
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Ejemplo 15
74
2-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
El 2-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo se convirtió en 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 13 utilizando 2-fluoro-4-yodobencenamina para producir el producto deseado en forma de un sólido cristalino de color blanco. MS ESI (+) m/z 417 (M+1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,56 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
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Ejemplo 16
75
2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
Etapa A
Preparación de 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una solución de 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,500 g, 1,20 mmoles) en THF (60 mL) se le añadió O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,149 g, 1,44 mmoles). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio (4,81 ml, 4,81 mmoles) (1 M solución en hexanos). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos la mezcla de reacción se sofocó mediante la adición de HCl 1 M y se repartió entre EtOAc y NaCl saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para producir un sólido bruto de color amarillo que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.
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Etapa B
Preparación de 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una solución de 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida bruta (0,585 g, 1,20 mmoles) en etanol (10 mL) se le añadió HCl acuoso 2 M (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con NaOH 1 M. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H_{2}O. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (cloruro de metileno/MeOH, 15:1) produjo 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (0,421 g; 76% a lo largo de dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS ESI (+) m/z 462 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,77 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 4,04 (s ancho, 2H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,74 (s ancho, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS ESI (+) m/z 462 (M+1) patrón detectado.
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Ejemplo 16A
Preparación de la Forma 1,2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
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76 
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Etapa 1
Preparación de Éster metílico de ácido 2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridino-3-carboxílico
A una solución agitada de 2-fluoro-4-yodoanilina (182 g, 0,77 moles) en THF (5,25 L) a -45ºC en nitrógeno se le añadió una solución 1M de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en hexanos (1260 g), a lo largo de 28 minutos de
-43 a -41,6ºC. Al cabo de 1 hora, se añadió éster metílico de ácido 2-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico (155 g, 0,72 moles) en THF (1,05 L) a lo largo de 43 minutos. La mezcla se mantuvo durante 1 hora 55 minutos a -46ºC, después se dejó templando a -13ºC y se sofocó con agua (186 mL, 10,3 moles) a lo largo de 5 minutos, manteniendo la temperatura entre -13ºC y -11ºC. La mezcla se dejó templando después a 0ºC a lo largo de 30 minutos. Después se añadió HCl 2M a lo largo de 1 hora hasta que se alcanzó un pH 7-8 (se añadieron 1855 mL). Después de dejar estar durante la noche la mezcla se dejó templando a temperatura ambiente, y se añadió una solución de cloruro de sodio (1 L, 15% p/v). La parte inferior (capa acuosa) se descartó y la capa de THF se concentró mediante destilación a aprox. 1,4 L. Se añadió iso-hexano (4,65 L) a la mezcla a aproximadamente 52ºC a lo largo de 1 hora 15 minutos, y después la mezcla se enfrió a 20ºC a lo largo de 3 horas. Al cabo de 1 hora a 20ºC, la mezcla se enfrió a 0ºC y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se filtró después, y el sólido se lavó con isohexano refrigerado (5ºC) (2 x 1,25 L). El sólido se secó en un horno de vacío a 45ºC para proporcionar éster metílico de ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico (248 g, 0,60 moles, rendimiento 83%). RMN H^{1} (D_{6}-DMSO): \delta 7,75 (d, 1H, J 1 Hz, ArH), 7,68 (dd, 1H, J 11, 2 Hz, ArH), 7,42 (d, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 6,62 (\simt, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 3,69 (s, 3H, OCH_{3}), 3,22 (s, 3H, NCH_{3}), 2,03 (s, 3H,
ArCH_{3}).
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Etapa 2
Preparación de (2-viniloxi-etoxi)-amiduro de ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico
A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico (221 g, 0,53 moles) y O-(2-viniloxietil)-hidroxilamina (63 g, 0,61 moles) en THF (2,85L), en nitrógeno, se le añadió una solución 1M de bis(trimetilsililamiduro) de litio en hexanos (1431 g), a lo largo de 55 minutos, manteniendo la temperatura entre -14,7 y -12,4ºC. Al cabo de 2 horas a -15ºC, se añadió agua (165 mL, 9,2 moles) a la mezcla, seguido de una solución 2M de HCl (1,98 L), que se añadió a lo largo de 20 minutos. La mezcla se dejó templando después a 22ºC y la fase acuosa inferior (2,25 L) se separó y se descartó. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio (15% p/p, 1100 mL) y el volumen se redujo a aproximadamente 1,75 L mediante destilación de 2,25 L de disolvente a presión ambiente. Se añadió isohexano (3,35 L) a la mezcla a lo largo de 2,5 horas manteniendo la temperatura a aproximadamente 58ºC. Al cabo de 1 hora adicional a esta temperatura la mezcla se enfrió a 20ºC, se mantuvo durante 1 hora y después se enfrió a 0ºC y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. Se añadió una cantidad adicional de isohexano (500 mL) y la mezcla se mantuvo durante 1 hora, después se añadió más isohexano (500 mL). Al cabo de 45 minutos a 0ºC la suspensión se filtró y el sólido se lavó con isohexano refrigerado (1,1 L) después se secó en un horno de vacío a 30ºC para proporcionar (2-viniloxietoxi)-amiduro de ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico (190 g, 0,39 moles, rendimiento 74%). RMN H^{1} (D6-DMSO): \delta 7,63 (dd, 1H, J 11, 2 Hz, ArH), 7,52 (s, 1H, ArH), 7,38 (d, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 6,55-6,46 (m, 2H, ArH/OCH=CH_{2}), 4,18 (dd, 1H, J 14, 2 Hz, OCH=CH_{2}), 3,99 (dd, 1H, J 7, 2 Hz, OCH=CH_{2}), 3,90-3,88 (m, 2H, OCH_{2}), 3,81-3,79 (m, 2H, OCH_{2}), 3,25 (s, 3H, NCH_{3}), 2,02 (s, 3H,
ArCH_{3}).
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Etapa 3
Preparación de la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una solución agitada de (2-viniloxietoxi)-amiduro de ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico (170 g, 0,35 moles), en nitrógeno, en THF (850 mL) se le añadió HCl 2M (318 mL), a lo largo de 15 minutos a 17-22ºC. Al cabo de 1 hora se completó la reacción (según se indicó mediante HPLC) y se añadió una solución de hidróxido de sodio 2 M (318 mL), a lo largo de 10 minutos, manteniendo la temperatura a aproximadamente 22ºC. El pH de la mezcla fue de aproximadamente 8. La mezcla se repartió después con MIBK (1,02 L) y la capa acuosa inferior se separó y se descartó. El volumen de la solución orgánica se redujo después mediante destilación, a presión ambiente y con una temperatura de la camisa de 85-95ºC. Después de la eliminación de 750 mL disolvente la velocidad de destilación se había ralentizado considerablemente y la mezcla se enfrió a aproximadamente 22ºC. Se añadió la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida cristalina (1 g, siembra, preparada como se ha descrito en el Ejemplo 16C) a la mezcla seguido de acetato de etilo (170 mL). Al cabo de 5 minutos la mezcla comenzó a cristalizar y se añadió isohexano (1,7 L) a 23-25ºC a lo largo de 50 minutos. La suspensión se mantuvo a 25ºC durante 80 minutos y después se filtró. El sólido se lavó con isohexano (680 mL) después se secó en un horno de vacío a 30ºC para proporcionar la sustancia del título (147 g, 0,31 moles, rendimiento 89%). RMN H^{1} (D_{6}-DMSO): \delta 7,63 (dd, 1H, J 11, 2 Hz, ArH), 7,55 (s, 1H, ArH), 7,38 (d, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 6,52 (\simt, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 4,91-4,35 (s ancho, 1H, OH), 3,74 (\simt, 2H, J 5 Hz, OCH_{2}), 3,51 (\simt, 2H, J 5 Hz, OCH_{2}), 3,25 (s, 3H, NCH_{3}), 2,02 (s, 3H, ArCH_{3}). MS (ESI) (+) m/z 484 (27%, [M + Na]^{+}), 462 (100%, [M + H]^{+}), 385 (8%), 100 (26%).
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Etapa 4
Preparación de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una suspensión agitada del producto de la Etapa 3 (123 g) en acetato de etilo (2,0 L), a 50ºC, se le añadió la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (4,9 g) (preparada como se ha descrito en la etapa 5) y la sustancia residual se lavó en el recipiente con acetato de etilo (0,45 L). La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 64 horas. El análisis de una muestra indicó que la sustancia estaba principalmente en la Forma 2. Después de 1 hora adicional la temperatura de la mezcla se aumentó a 60ºC, y al cabo de 6 horas a esta temperatura se añadieron 3,25 g adicionales de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 16D) y se lavó en con acetato de etilo (100 mL). Se continuó agitando a 60ºC durante 16 horas adicionales, tiempo después del cual el análisis indicó que quedaba algo de la Forma 2. El volumen de la mezcla se redujo después mediante destilación del disolvente (780 mL removed), a una temperatura del baño de 52ºC y 400 mbares. Después se continuó agitando 60ºC durante la noche y la mezcla se volvió a analizar, pero el análisis indicó que todavía quedaba algo de la Forma 2. Al cabo de 7 horas adicionales se colocó una pantalla extra en el reactor y se continuó agitando hasta el día siguiente. Después se añadió más acetato de etilo (0,5 L) para ayudar a la eficacia de la agitación y la mezcla se mantuvo durante 2 horas adicionales a 60ºC. Se encontró que una muestra tomada en este momento estaba en la Forma 1. En total el tiempo consumido para el recambio de la Forma 2 a la Forma 1 fue de 143 horas. La sustancia se mantuvo durante la noche a 50ºC, después se enfrió a 12ºC y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (400 mL) a 12ºC, después se secó en un horno de vacío a lo largo de un fin de semana (68 horas) a 35ºC para proporcionar la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (109 g).
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Ejemplo 16B
Preparación de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1 6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una mezcla agitada rápidamente del (2-viniloxietoxi)-amiduro de ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico (4,2 g, 8,52 mmoles) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 16A, Etapa 2) anterior en acetato de etilo (126,00 mL) se le añadió cloruro de hidrógeno (17,05 mL, 17,0493 g, 17,05 mmoles). Al cabo de 2 horas, quedó menos de 1% de la sustancia de partida (mediante análisis HPLC) y las fases se dejaron sedimentar. La fase acuosa inferior se separó y se descartó y la fase orgánica se lavó con cloruro de sodio (42 mL, 15% p/vol, después 2 x 25 mL, 9% p/vol). El volumen se redujo después mediante la destilación del disolvente (44 mL) a presión atmosférica (temperatura cabeza 65ºC). La solución se enfrió después a 70ºC, y se añadió la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (40,3265 mg), elaborada de acuerdo con el Ejemplo 16A, Etapa 4. La mezcla se agitó durante 20 horas a 70ºC. La temperatura se redujo a 24ºC a lo largo de 4 horas y 15 minutos, y después se redujo a 1ºC durante 1 hora. La suspensión se filtró después, la torta se lavó con acetato de etilo frío (17 mL) y el sólido se secó en un horno de vacío a 45ºC, para proporcionar 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida, Forma 1 (3,15 g, 76%).
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Ejemplo 16C
Preparación de 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida, Forma 2
Una mezcla de (2-viniloxi-etoxi)-amiduro de ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridino-3-carboxílico (500 mg, 915 \mumol) y cloruro de hidrógeno (1 mL) en tetrahidrofurano (5 mL) se agitó durante la noche. Después se añadió hidróxido de sodio (1M, 2,00 mL), y al cabo de 10 minutos adicionales se añadieron a la mezcla metilisobutilcetona (3 mL) y acetato de etilo (3 mL). Las capas se separaron y la solución orgánica se lavó con salmuera al 50% (4 mL), después se evaporaron (aproximadamente la mitad de la sustancia se perdió por derrame). El residuo se recogió en metilisobutilcetona (3 mL) y acetato de etilo (1 mL) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de enfriar a 50ºC la mezcla se enturbió y se añadió isohexano (5 mL). Esto hizo que el sólido cristalizara y la mezcla se enfrió a 20ºC, seguido de una nueva adición de isohexano (5 mL). El sólido se filtró después, se lavó con isohexano (1 mL) y se secó en un horno de vacío a 40ºC, para proporcionar el compuesto del título,
140 mg.
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Ejemplo 16D
Preparación de la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
El producto final del Ejemplo 16 (25 mg) se colocó en un tubo de reacción Syn 10 (Radleys) junto con un agitador magnético, y la sustancia se disolvió en metanol mediante la adición de una alícuota (1 mL) de metanol precalentado a 50ºC agitando. Se añadieron 5 mg adicionales de metanol al tubo de reacción para asegurar que se producía una solución supersaturada al enfriar. Cuando se hubo disuelto la mayoría del sólido, la solución resultante se filtró a través de un filtro PTFE Acrodisc CR13 de 0,45 \mum Pall en un segundo tubo a 50ºC en el Syn 10. El tubo se enfrió después a 0ºC a una velocidad de 3ºC/min y se mantuvo a 0ºC hasta que hubo cristalizado la sustancia. Las muestras se separaron mediante filtración, se secaron por succión después dejando estar en condiciones ambiente. Los sólidos se retiraron cuidadosamente del papel de filtro y se examinaron mediante
XRPD.
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Ejemplo 16E
Difracción de Rayos X de Polvo (DRXP)
Los patrones de difracción de rayos X de polvo de la Forma 1 y la Forma 2 de 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida se determinaron montando una muestra de la sustancia cristalina sobre bastidores de obleas de cristal de silicio individuales Siemens (SSC) y extendiendo la muestra en una capa fina con la ayuda de un portaobjetos de microscopio. La muestra se centrifugó a 30 revoluciones por minuto (para mejorar los recuentos estadísticos) y se irradió con rayos X generados con un tubo de enfoque largo fino de cobre operado a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda 1,5406 Angstroms utilizando un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D5000 (Bruker AXS, Banner Lane Coventry CV4 9GH). La fuente de rayos X colimada se hizo pasar a través de una rendija de divergencia variable automática ajustada a V20 y la radiación reflejada dirigida a través de una rendija antidispersión de 2 mm y una rendija detectora de 0,2 mm. La muestra se expuso durante 1 segundo a un incremento 2-theta de 0,02 grados (modo de barrido continuo) a lo largo del intervalo de 2 grados a 40 grados 2-theta en modo theta-theta. El instrumento se equipó con un contador de centelleo como detector. El control y la captura de datos fueron por medio de una Estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4.0 operada con soporte lógico Diffract+. Los datos se recogieron a lo largo del intervalo de 2 - 40º 2-theta, en incrementos de 0,02º 2-theta con 4s por incremento.
El experto en la técnica sabe que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como el equipo, la preparación de la muestra o el aparato utilizado). En particular, se sabe generalmente que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X de polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición y la preparación de la muestra. Por ejemplo, el experto en la técnica sabrá que la intensidad relativa de los picos puede resultar afectada, por ejemplo, por granos superiores a 30 micras de tamaño y relaciones entre la altura y la anchura no unitarias, lo que puede afectar al análisis de las muestras. El experto en la técnica también sabrá que la posición de las reflexiones puede resultar afectada por la altura precisa a la que se sitúa la muestra en el difractómetro y la calibración a cero del difractómetro. La planaridad superficial de la muestra puede tener también un pequeño efecto. Por tanto los expertos en la técnica apreciarán que los datos del patrón de difracción presentados en la presente memoria no deben ser considerados absolutos (para información adicional véase Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons, 1996). Por lo tanto, se entenderá que la forma cristalina de la 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida no está limitada a los cristales que proporcionan patrones de difracción de rayos X de polvo idénticos a los patrones de difracción de rayos X de polvo mostrados en las Figuras 10 a 13 y cualquier cristal que proporcione los patrones de difracción de rayos X de polvo esencialmente iguales al mostrado en las Figuras 10 a 13 cae dentro del alcance de la presente invención. Los expertos en la técnica de difracción de rayos X de polvo son capaces de evaluar la identidad sustancial de los patrones de difracción de rayos X de polvo.
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Ejemplo 16F
Calorimetría de Barrido Diferencial
El análisis de Calorimetría de Barrido Diferencial (CBD) se llevó a cabo sobre las Formas 1 y 2 de la 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida utilizando un calorímetro Mettler DSC820e. Las muestras típicamente de menos de 5 mg del material contenido en una cubeta de aluminio de 40 \muL equipada con una tapa perforada se calentaron a lo largo del intervalo de temperatura de 25ºC a 325ºC a un ritmo de calentamiento constante de 10ºC por minuto. Se usó un gas de purgado que utilizaba nitrógeno a una velocidad de flujo de 100 mL por minuto.
Los resultados indican que la Forma 1, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida muestra una endotermia grande, pronunciada con una temperatura de inicio de 169,7ºC debido a la fusión (Figura 15), mientras que la Forma 2, 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida tiene una endotermia grande pronunciada con una temperatura de inicio de 154,3ºC debido a la fusión (Figura 14). Después de la fusión se observa un gran evento exotérmico debido a la degradación. Se entenderá que el comienzo y/o los valores de temperatura de los picos del CBD pueden variar ligeramente de un aparato a otro, de un método a otro o de una muestra a otra, y por tanto los valores indicados no deben ser considerados absolutos.
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Ejemplo 17
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77 
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(S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
Etapa A
El 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo se convirtió en la (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-propoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 14.
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Etapa B
A una solución de (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-propoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (0,037 g, 0,0682 mmoles) en THF (1,00 mL) se le añadió HCl 1 M (0,682 mL, 0,682 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado (3x), NaCl saturado (1x), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/metanol, 30:1) produjo 0,020 (69%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo. MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,68 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,58(m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,10 (d, 3H).
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Ejemplo 18
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78 
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2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
Etapa A
Preparación de 2-Cloro-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
El 5-bromo-2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo se convirtió en 2-cloro-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo como se ha descrito en la Etapa D del Ejemplo 13 utilizando dietilcinc (1M en hexanos) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido cristalino de color amarillo.
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Etapa B
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
El 2-cloro-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo se convirtió en 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo como se ha descrito en la Etapa E del Ejemplo 13, MS ESI (+) m/z 383, 385 (M+, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,59 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,56 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).
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Ejemplo 19
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79 
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2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
El 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo se acopló y desprotegió como se ha descrito en el Ejemplo 14 para producir el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. MS APCI (+) m/z 428, 430 (M+, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,51 (s ancho, 1H), 9,54 (s ancho, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 4,67 (s ancho, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,43 (q, 2H), 1,14 (t, 3H).
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Ejemplo 20
80
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo en DMF se le añadió N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos y después se sofocó con bisulfito de sodio saturado. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se repartió entre EtOAc/éter dietílico y NaCl saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) produjo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. MS ESI (+) m/z 389, 391, 393 (M+, Cl, patrón Br) detectado. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,88 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,29 (s, 3H).
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Ejemplo 21
81
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
El 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo se acopló y desprotegió como se ha descrito en el Ejemplo 14 para producir el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS APCI (+) m/z 434, 436, 438 (M+, Cl, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,56 (s ancho, 1H), 9,75 (s ancho, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,68 (s ancho, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,28 (s, 3H).
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Ejemplo 22
82
5-Ciano-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
Etapa A
Preparación de 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una solución preparada a partir de 2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo y 2-fluoro-4-(metiltio)bencenamina en THF (5 mL) a -78ºC en N_{2} se le añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1 M en hexanos) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78ºC. Después se añadió gota a gota 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo en forma de una solución en THF y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78ºC. La mezcla de reacción se sofocó mediante la adición de H_{2}O y el pH se ajustó a pH 7 con NH_{4}Cl saturado y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) proporcionó el producto deseado.
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Etapa B
Preparación de 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una solución de 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo se le añadió N-bromosuccinimida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos y después se sofocó con bisulfito de sodio saturado. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se repartió entre EtOAc/éter dietílico y NaCl saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) produjo 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo.
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Etapa C
5-Ciano-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-16-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,020 g, 0,050 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (0,046 g, 0,050 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,055 g, 0,100 mmoles) y Zn(CN)_{2} (0,006 g, 0,055 mmoles) se calentó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H_{2}O y se separaron las capas. La capa de EtOAc se lavó con NH_{4}Cl saturado y NaCl saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida hasta una goma de color amarillo oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 10:1) produjo 0,005 g (29%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo. MS APCI (-) m/z 346 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,84 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,95-7,06 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,50
(s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante los procedimientos descritos previamente en los Ejemplos anteriores a no ser que se indique lo contrario.
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Ejemplo 23-A
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83 
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(S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
Etapa A
Preparación de Ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico
El ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico se preparó a partir de ácido dicloronicotínico (3,00 g, 15,6 mmoles, Aldrich) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.682.932 (1972) para producir 1,31 g (48%) del producto deseado.
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Etapa B
Preparación de 2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico (0,644 g, 3,71 mmoles) en DMF (20 mL) se le añadió hidruro de litio (95%, 0,078 g, 9,28 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos en N_{2}. Después se añadió yoduro de metilo (0,508 mL, 1,16 g, 8,16 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se sofocó con HCl 2 M hasta que el pH fue 6-7. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaCl saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para producir un sólido bruto de color amarillo. El análisis HPLC mostró dos productos a una razón 4:1 que se separaron mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1 a 10:1) para dar 0,466 g (62%) del producto deseado puro en forma de un sólido cristalino de color blanco. El producto minoritario se aisló también en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido y se identificó como el regioisómero 2-cloro-6-metoxinicotinato de metilo.
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Etapa C
Preparación de 2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,192 g, 1,01 mmoles) en THF (5 mL) a-78ºC en N_{2} se le añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1,50 mL, 1,50 mmoles, solución 1 M en hexanos) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78ºC. Después se añadió 2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,202 g, 1,00 mmoles) gota a gota en forma de una solución en THF (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78ºC. La mezcla de reacción se sofocó mediante la adición de H_{2}O y el pH se ajustó to pH 7 con NH_{4}Cl saturado y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) proporcionó 0,232 g (65%) del producto deseado puro en forma de un sólido cristalino de color blanco.
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Etapa D
Preparación de (S)-2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-N-(2-terc-butildimetilsililoxi)propoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una solución de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,14 mmoles) y (S)-O-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-propil)hidroxilamina (0,072 g, 0,35 mmoles) en THF (1,50 mL) a 0ºC se le añadió lentamente bis(trimetilsilil)amiduro de litio (0,70 ml, 0,70 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se sofocó con NaHCO_{3} saturado. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaCl sat. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir un sólido bruto de color pardo que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
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Etapa E
Preparación de (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una solución de (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)propoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (0,074 g, 0,14 mmoles) en THF (1,50 mL) se le añadió HCl acuoso 1 M (1,4 ml, 1,4 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3x) y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para producir un sólido bruto de color blanco. La purificación del producto bruto mediante trituración con Et_{2}O y el aislamiento del sólido resultante proporcionó la (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (0,030 g; 52% a lo largo de dos etapas) en forma de un sólido de color blanco. MS ESI (+) m/z 414, 416 (M+) patrón Br detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,65 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,11 (d, 3H).
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Ejemplo 23-B
84
2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 388 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,8 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,59 (s ancho, 2H), 3,24 (s, 3H).
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Ejemplo 23-C
85
N-etoxi-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 432 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,4 (s ancho, 1H), 9,83 (s ancho, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
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Ejemplo 23-D
86
2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 448 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,66 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,36 (s, 3H).
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Ejemplo 23-E
87
(S)-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 462 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,11 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-F
88
N-etoxi-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 352 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,85 (q, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,22 (t, 3H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-G
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 368 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,28 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-H
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 382 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (d, 1H), 7,12 (d 1H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,10 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-H1
91
2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-H2
92
(S)-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 23-K
93
2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 464, 466 (M+, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,59 (s ancho, 1H), 10,06 (s ancho, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,67 (t, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,13 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-L
94
(S)-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 478, 480 (M+, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,59 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,02 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-M
95
2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-N
96
(S)-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6 dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 476 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,79 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,44 (t, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,14 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-O
\vskip1.000000\baselineskip
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97 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 395 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,10 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-P
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 475 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23-Q
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99 
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2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
Los siguientes compuestos se prepararon mediante los procedimientos descritos previamente en los Ejemplos anteriores.
\newpage
Ejemplo 24-A
100
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-B
101
2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-C
102
N-etoxi-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-D
103
N-etoxi-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 366 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,38 (s ancho, 1H), 9,79 (s ancho, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,73 (t, 1H), 3,76 (q, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,12 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-E
\vskip1.000000\baselineskip
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104 
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2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 382 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,48 (s ancho, 1H), 9,78 (s ancho, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,73 (t, 1H), 4,68 (s ancho, 1H), 3,76 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
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(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 396 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,48 (s ancho, 1H), 9,68 (s ancho, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,73 (t, 1H), 4,73 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,56 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,02 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 24-H
107
(S)-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-I
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 478, 480 (M+, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,79 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-J
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-K
110
2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 24-L
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\vskip1.000000\baselineskip
111 
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\vskip1.000000\baselineskip
5-cloro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 482, 484 (M+, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,56 (s ancho, 1H), 9,69 (s ancho, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,72 (t, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,28 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-M
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-N
\vskip1.000000\baselineskip
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113 
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4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 477, 479 (M-1, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,77 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 1,74 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 24-O
114
(S)-4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1, 5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 491, 493 (M-1, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,77 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (dd, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-P
115
4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 429, 431, 433 (M-1, Br, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,62 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 1,73 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24-Q
116
(S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
Los compuestos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de Fórmulas generales Ia, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, y IVg como se muestra en las siguientes Tablas 1-8.
117
TABLA 1
118
119
120
121
122
123
124
125
126
1270 
\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA 2
127
128
129
130 
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TABLA 3
131
132
133
134 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA 4
136
137
138
139 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
140
141
142 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
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TABLA 6
144
145
146
147 
\vskip1.000000\baselineskip
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148
TABLA 7
149
150
151
152
153 
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TABLA 8
154
155 
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Los ejemplos adicionales de la invención incluyen los siguientes, que se pueden elaborar mediante los métodos descritos antes, a no ser que se indique lo contrario.
\newpage
Ejemplo 25-A
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\vskip1.000000\baselineskip
156 
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\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 321 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,09 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-B
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157 
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5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 385 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14 (td, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 2,49 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-C
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158 
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(S)-5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 399 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14 (td, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,18 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-D
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159 
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5-Cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 401, 403 (M-1, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,06 (m, 3H), 3,94 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 2,49 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-E
\vskip1.000000\baselineskip
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160 
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(S)-5-Cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 415, 417 (M-1, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,06 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-F
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161 
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4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 379 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,09 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,71 (s, 3H).
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Ejemplo 25-G
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162 
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(S)-N-(2,3-Dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 395 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,10 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,51 (m, 3H), 3,37 (dd, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).
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Ejemplo 25-H
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163 
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4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 353, 355 (M-1, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38 (dd, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,80 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
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Ejemplo 25-I
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164 
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(R)-4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 443, 445 (M-1, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,39 (dd, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 1,77 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 25-J
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165 
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4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 441, 443 (M-1, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,25 (s, 6H).
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Ejemplo 25-K
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166 
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4-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 401 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,63 (s, 3H).
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Ejemplo 25-L
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167 
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4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 417, 419 (M-1, patrón Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,66 (br. s, 1H), 9,30 (br. s, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,97 (td, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (t, 1H).
\newpage
Ejemplo 25-M
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168 
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4-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 415 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,61 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
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Ejemplo 25-N
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169 
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N-(Ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 455 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,18 (d, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,06 (m, 1H), 0,51 (dd, 2H), 0,27 (dd, 2H).
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Ejemplo 25-O
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170 
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4-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 459 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,74 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 25-P
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171 
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5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 465 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,95 (td, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (t, 2H).
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Ejemplo 25-Q
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172 
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4-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 445 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 1,74 (s, 3H).
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Ejemplo 25-R
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173 
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N-(2,3-Dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 475 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,36 (dd, 1H), 1,74 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 25-S
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174 
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5-Cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 481, 483 (M-1, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,53 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (t, 2H).
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Ejemplo 25-T
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175 
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(S)-5-Cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 495, 496 (M-1, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,53 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (dd, 1H), 1,17 (d, 3H).
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Ejemplo 25-U
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176 
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5-Cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 421, 423 (M-1, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 7,56 (td, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,87 (s, 3H).
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Ejemplo 25-V
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177 
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5-Cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 497, 499 (M+1, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,53 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H).
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Ejemplo 25-W
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178 
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(S)-N-(2,3-Dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (-) m/z 475 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,36 (dd, 1H), 1,74 (s, 3H).
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Ejemplo 25-X
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179 
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(S)-5-Cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 497, 499 (M+1, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,37 (dd, 1H).
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Ejemplo 25-Y
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180 
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2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 308 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,38 (s, 1H), 7,92 (s ancho, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,45 (s ancho, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
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Ejemplo 25-Z
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181 
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5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
Etapa A
Preparación de ácido 2-cloro-5-fluoro-6-oxo-16-dihidropiridino-3-carboxílico
Una mezcla de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (15,00 g, 71,43 mmoles, Síntesis de Lancaster) y NaOH 2 N (178,6 ml, 357,2 mmoles) se agitó a reflujo durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se aciduló con HCl 12 N (32,74 ml, 392,9 mmoles). La mezcla se enfrió durante 30 minutos en un baño de hielo, el sólido se filtró y se lavó con H_{2}O. El sólido aislado se suspendió en EtOH templado, se filtró y después se lavó con EtOH templado. Los sólidos se recogieron y se secaron a vacío durante la noche para proporcionar el producto deseado (6,4 g, 47%) en forma de un sólido de color beige.
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Etapa B
Preparación de 2-cloro-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 2-cloro-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxílico (6,37 g, 33,26 mmoles) en DMF (250 mL) a 0ºC se le añadió LiH (95%, 0,661 g, 83,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos, y después se añadió yodometano (4,56 mL, 73,16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se sofocó con HCl 2 M hasta que el pH de la mezcla de reacción fue 6-7. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaCl saturado y se separaron las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para producir un aceite bruto de color amarillo. El análisis HPLC mostró dos productos a una razón 5:1 que se separaron mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) para dar el producto deseado (5,40 g, 74%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto minoritario se aisló también en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido y se identificó como el regioisómero metilo 2-cloro-5-fluoro-6-metoxini-
cotinato.
\newpage
Etapa C
Preparación de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo
A una solución de 2-fluoro-4-(metiltio)anilina (0,236 g, 1,50 mmoles) en THF (10 mL) a -78ºC en N_{2} se le añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (3,42 ml, 3,42 mmoles, solución 1 M en hexanos) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78ºC una vez completada la adición. Después se añadió gota a gota 2-cloro-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,300 g, 1,37 mmoles) en forma de una solución en THF (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. La reacción se sofocó mediante la adición de HCl 1 M hasta que el pH de la mezcla de reacción fue 5, y después se diluyó con EtOAc y NaCl saturado. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) produjo el producto deseado puro (0,359 g, 75%) en forma de un sólido de color blanco.
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Etapa D
Preparación de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una mezcla de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,294 mmoles) y O-(2-(viniloxi)etil)hidroxilamina (0,045 ml, 0,441 mmoles) en THF (2 mL) a 0ºC se le añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1,18 ml, 1,18 mmoles, solución 1 M en hexanos) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, se sofocó con HCl 1 M, y después se repartió entre EtOAc y NaCl sat. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir un sólido bruto de color amarillo que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.
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Etapa E
Preparación de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
A una solución de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (0,121 g, 0,294 mmoles) en EtOH (3 mL) se le añadió HCl 2 M (0,75 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con NaOH 1 M. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H_{2}O La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (cloruro de metileno/MeOH, 15:1) produjo 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida (0,079 g; 70% a lo largo de dos etapas) en forma de un sólido de color blanco. MS ESI (+) m/z 386 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,54 (s ancho, 1H), 9,65 (s ancho, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,51 (q, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
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Ejemplo 25-AA
182
5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 402, 404 (M+, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,59 (s ancho, 1H), 10,00 (s ancho, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,93 (t, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
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Ejemplo 25-BB
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183 
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(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 400 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,54 (s ancho, 1H), 9,61 (s ancho, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,01 (d, 3H).
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Ejemplo 25-CC
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 416, 418 (M+, patrón Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,59 (s ancho, 1H), 9,94 (s ancho, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,94 (t, 1H), 4,71 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,02 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-DD
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 338 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,33 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 25-FF
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
186 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 402 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,75 (s, 1H), 7,85 (s ancho, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,54 (t, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-HH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 460 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,34 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,50 (t, 1H), 4,41 (t, 1H), 3,17 (s, 5H), 2,01 (s, 3H), 1,55 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-JJ
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
188 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 460 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,54 (s ancho, 1H), 9,62 (s ancho, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 0,99 (d, 3H).
\newpage
Ejemplo 25-KK
189
(S)-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 492 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,79 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,10 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-LL
190
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 466 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,53 (s ancho, 1H), 9,37 (s ancho, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,61 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,49 (q, 2H), 3,30 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25-MM
191
(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 480 (M+1) patrón detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,49 (s ancho, 1H), 9,48 (s ancho, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,59 (t, 1H), 4,77 (s ancho, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,29 (s, 3H), 0,99 (d, 3H).
La descripción precedente se considera sólo ilustrativa de los principios de la invención. Adicionalmente, puesto que resultarán fácilmente evidentes numerosas modificaciones y cambios para los expertos en la técnica, no se desea que limiten la invención a la construcción y el procedimiento exactos mostrados como se ha descrito antes.
Se pretende que los términos "comprende", "que comprende", "incluyen", "incluyendo", e "incluye" cuando se utilizan en esta memoria y en las siguientes reivindicaciones especifiquen la presencia de características, números enteros, componentes, o etapas establecidos, pero no excluyan la presencia o adición de uno o más características, números enteros, componentes, etapas, o grupos distintos.

Claims (17)

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I
192
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
\quad
R^{1} es Cl o F;
\quad
R^{3} es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH_{2}CH_{2}O-,
\quad
HOCH_{2}C(Me)_{2}O-, (S)-MeCH(OH)CH_{2}O-, (R)-HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}O-, ciclopropil-CH_{2}O-, HOCH_{2}CH_{2}-,
193
\quad
R^{7} es ciclopropil-CH_{2}- o alquilo C_{1}-C_{4}, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
\quad
R^{8} es Br, I o SMe; y
\quad
R^{9} es CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto que tiene la Fórmula IA:
194
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
\quad
R^{1} es Cl o F;
\quad
R^{3} es H, Me, OH, MeO, EtO, HOCH_{2}CH_{2}O, MeOCH_{2}CH_{2}O, HOCH_{2}CH_{2}CH_{2},
195
\quad
R^{7} es ciclopropil-CH_{2}- o alquilo C_{1}-C_{4}, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
\quad
R^{8} es Br, I o SMe; y
\quad
R^{9} es CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, donde R^{7} es ciclopropil-CH_{2}- o Me.
4. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, donde R^{9} es CH_{3}, F o Cl.
5. Un compuesto que tiene la Fórmula II:
196
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
\quad
R^{3} es H, MeO, HOCH_{2}CH_{2}O, MeOCH_{2}CH_{2}O, HOCH_{2}CH_{2}CH_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
197 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\quad
R^{9} es H, CH_{3}, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto se selecciona entre:
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y
(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto que tiene la Fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables donde:
\quad
R^{1} es Cl o F;
\quad
R^{3} es H, Me, MeO, HOCH_{2}CH_{2}O, HOCH_{2}CH_{2}CH_{2}, HOCH_{2}CH_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{8} es Br o I; y
\quad
R^{9} es CH_{3}, F, Cl o Br.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionados entre:
5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(R)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(R)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y
(S)-5-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto se selecciona entre:
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y
(S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria.
\newpage
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 asociado con un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 2, comprendiendo dicho método:
\quad
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 100 o 101
200
\quad
con R^{3}NH_{2} en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R^{3} se define como en la reivindicación 2 o (ii) una base amídica cuando R^{3} se define como en la reivindicación 2 con la excepción de que R^{3} no es H o Me, para proporcionar dicho compuesto de la reivindicación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 5, comprendiendo dicho método:
(a)
hacer reaccionar una hidrazina que tiene la fórmula Me-NH-NH_{2} con:
(i)
2-oxomalonato de dietilo, seguido de tratamiento con un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH_{2}R^{9} donde R^{9} se define como en la reivindicación 5, o
(ii)
un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH_{2}R^{9} donde R^{9} se define como en la reivindicación 5, seguido de tratamiento con cetomalonato de dietilo, para proporcionar el compuesto 97
201
(b)
tratar el compuesto 97 con una base amídica a una temperatura por debajo de -40ºC, seguido de tratamiento con HCl concentrado, para proporcionar un compuesto de fórmula 98
202
(c)
clorar el compuesto 98 para proporcionar el compuesto 99
203
(d)
hacer reaccionar el compuesto 99 con una anilina que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, y una base amídica, para proporcionar el compuesto 100
\vskip1.000000\baselineskip
205 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
(e)
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 100 con R^{3}NH_{2} en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R^{3} se define como en la reivindicación 5 o (ii) una base amídica cuando R^{3} se define como en la reivindicación 5 con la excepción de que R^{3} no es H, para proporcionar dicho compuesto de la reivindicación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 5 donde R^{9} es H, Me, o Cl, comprendiendo dicho método:
(a)
hacer reaccionar una hidrazina que tiene la fórmula Me-NH-NH_{2} con:
(i)
2-oxomalonato de dietilo, seguido de tratamiento con un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH_{2}R^{9} donde R^{9} es H, Me, o Cl; o
(ii)
un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH_{2}R^{9} donde R^{9} es H, Me, o Cl, seguido de tratamiento con cetomalonato de dietilo, para proporcionar el compuesto 97
206
(b)
tratar el compuesto 97 con una base amídica a una temperatura por debajo de -40ºC para dar un compuesto de fórmula 98
207
(c)
clorar el compuesto 98 para proporcionar el compuesto 99
208
(d)
hacer reaccionar el compuesto 99 con una anilina que tiene la fórmula
209
\quad
en presencia de una base amídica, para proporcionar el compuesto 101
210
\quad
y
(e)
hacer reaccionar el compuesto 101 con R^{3}NH_{2} en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R^{3} se define como en la reivindicación 5 o (ii) una base amídica cuando R^{3} se define como en la reivindicación 5 con la excepción de que R^{3} no es H, para proporcionar dicho compuesto de la reivindicación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, donde dicho agente de acoplamiento es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-hidroxi-benzotriazolo-6-sulfonamidometilo, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio.
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