ES2328235T3 - Procedimiento para la preparacion de aril-aminopropanoles. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de aril-aminopropanoles. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2328235T3 ES2328235T3 ES03004920T ES03004920T ES2328235T3 ES 2328235 T3 ES2328235 T3 ES 2328235T3 ES 03004920 T ES03004920 T ES 03004920T ES 03004920 T ES03004920 T ES 03004920T ES 2328235 T3 ES2328235 T3 ES 2328235T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- quad
- kappan
- ruthenium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos** ver fórmula** en la que Ar representa un resto 2-tiofen-ilo o 3-tiofen-ilo substituido o no substituido y R 1 y R 2 representan respectivamente independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C 1-C 20, arilo C 4-C 14 o arilalquilo C5-C15 o los dos restos R 1 y R 2 representan juntos alquileno C3-C12, caracterizado porque a) se transforman compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula (III) enantioméricamente enriquecidos o compuestos de fórmula (IV) en compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos ** ver fórmulas** en las que Ar posee el significado indicado para la fórmula (I) y R 1 y R 2 poseen el significado indicado para la fórmula (I) y R 3 representa hidrógeno, alquilo C1-C20, arilo C4-C14 o arilalquilo C5-C15, y en el que la transformación i) se realiza en presencia de un catalizador que contiene complejos de rutenio, pudiéndose obtener los complejos de rutenio por reacción de compuestos de fórmula (XII) con compuestos de fórmula (XIII), o complejos de fórmula (XIV), en la que en los compuestos de fórmula (XII) ** ver fórmula*^* Areno representa un compuesto aromático coordinado con 6 a 12 átomos de carbono de anillo, que además puede estar substituido con hasta 6 restos que están respectivamente independientemente seleccionados entre sí del grupo de alquilo C 1-C 8, bencilo y fenilo y X representa cloro, bromo o yodo, y en donde en la fórmula (XIII) ** ver fórmula** R 7 y R 8 representan respectivamente independientemente entre sí alquilo C 1-C 20, arilo C 4-C 15 o arilalquilo C5-C16 o R 7 y R 8 representan conjuntamente un resto alquileno C3-C12 de cadena lineal o ramificado y R 9 representa alquilo C1-C20, fluoroalquilo C1-C20 o arilo C4-C15, y en donde en la fórmula (XIV) ** ver fórmula** Areno y X poseen respectivamente el significado indicado para la fórmula (XII) y (XIII) representa compuestos de la fórmula (XIII) con el significado ahí indicado, ii) en presencia de al menos una amina que está presente al menos parcialmente en forma protonada, iii) con ácido fórmico, formiatos o mezclas de los mismos, y b) en el caso de que para el paso a) se hubieran utilizado compuestos de fórmula (II) se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (III) enantioméricamente enriquecidos con aminas de fórmula (VI) en la que R 1 y R 2 poseen el significado indicado en la fórmula (I), para obtener compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos con el significado anteriormente indicado y c) los compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos se transforman por reducción en compuestos de fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos con el significado anteriormente indicado.
Description
Procedimiento para la preparación de
aril-aminopropanoles.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de aril-aminopropanoles
enantioméricamente enriquecidos y a su uso así como a productos
intermedios.
Los
1-aril-3-aminopropan-1-oles
han adquirido cierta importancia técnica en especial como productos
intermedios para la fabricación de medicamentos. Así, algunos
1-aril-3-aminopropan-1-oles
sirven por ejemplo como substancias precursoras para la preparación
de inhibidores de la absorción de serotonina o noradrenalina. En
algunos de estos inhibidores ha podido comprobarse que determinados
enantiómeros no son solamente inactivos o menos activos, sino que
incluso pueden presentar efectos secundarios no deseados (documento
US-A 5,104,899).
Corey y Reichard (Tetrahedron Letters, 39, 5207,
1989) describen un procedimiento para la preparación de
S-fluoxetina en el que en un paso importante se
reduce asimétricamente 3-cloropropiofenona con un
borano quiral a
S-3-cloro-1-fenil-1-propanol.
Tras reacción con yoduro sódico y metilamina se
obtiene entonces
(S)-3-metilamino)-1-fenil-propan-1-ol,
que puede hacerse reaccionar ulteriormente hasta el producto final.
Es un inconveniente en este procedimiento que deben utilizarse
reactivos caros y que el rendimiento total se encuentra solamente
entre 77 y 82%.
En Chirality 2000, 12, 26-29 se
describe un procedimiento para la preparación de
(1S)-3-(metilamino)-1-(2-tiofen-il)-1-propanol
enantioméricamente enriquecido a partir de
1-(2-tiofen-il)-3-cloropropan-1-ona.
Tras la reducción al
3-cloro-1-(2-tienil)-1-propanol
racémico el racemato se separa enzimáticamente y el enantiómero (S)
se hace reaccionar ulteriormente con NaI y metilamina obteniéndose
(S)-3-(metilamino)-1-(2-tiofen-il)-propan-1-ol.
Este método tiene el inconveniente de que en las separaciones
enzimáticas de racematos por principio solo puede obtenerse 50% del
enantiómero deseado y el rendimiento total no es por consiguiente
económicamente aceptable.
Una ruta de síntesis similar se describe en J.
Lab. Comp. Radiopharm. 1995, 36, 213-223 en la que
se reduce asimétricamente
1-(2-tiofen-il)-3-cloropropan-1-ona
con borano y una oxazaborolidina. El rendimiento en este paso
asciende solamente al 61%, lo que hace el procedimiento total poco
económico.
Existía por consiguiente la necesidad de un
procedimiento eficiente y ampliamente utilizable para la preparación
de aril-aminopropanoles enantioméricamente
enriquecidos que partiera de productos de partida fácilmente
obtenibles.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la
preparación de compuestos de fórmula (I) enantioméricamente
enriquecidos
en la
que
- Ar
- representa un resto 2-tiofen-ilo o 3-tiofen-ilo substituido o no substituido y
R^{1} y R^{2} representan
respectivamente independientemente entre sí hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20}, arilo
C_{4}-C_{14} o arilalquilo
C_{5}-C_{15} o los dos restos R^{1} y R^{2}
representan juntos alquileno
C_{3}-C_{12},
que está caracterizado
porque
- a)
- se transforman compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula (III) enantioméricamente enriquecidos o compuestos de fórmula (IV) en compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que
- \quad
- Ar posee el significado indicado para la fórmula (I) y
- \quad
- R^{1} y R^{2} poseen el significado indicado para la fórmula (I) y
- \quad
- R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, arilo C_{4}-C_{14} o arilalquilo C_{5}-C_{15}, y en el que la transformación
- \quad
- i) se realiza en presencia de un catalizador que contiene complejos de rutenio, pudiéndose obtener los complejos de rutenio por reacción de compuestos de fórmula (XII) con compuestos de fórmula (XIII), o complejos de fórmula (XIV), en la que en los compuestos de fórmula (XII)
- \quad
- Areno representa un compuesto aromático coordinado con 6 a 12 átomos de carbono de anillo, que además puede estar substituido con hasta 6 restos que están respectivamente independientemente seleccionados entre sí del grupo de alquilo C_{1}-C_{8}, bencilo y fenilo y
- \quad
- X representa cloro, bromo o yodo,
- \quad
- y en donde en la fórmula (XIII)
- \quad
- R^{7} y R^{8} representan respectivamente independientemente entre sí por ejemplo alquilo C_{1}-C_{20}, arilo C_{4}-C_{15} o arilalquilo C_{5}-C_{16} o R^{7} y R^{8} representan conjuntamente un resto alquileno C_{3}-C_{12} de cadena lineal o ramificado y
- \quad
- R^{9} representa alquilo C_{1}-C_{20}, fluoroalquilo C_{1}-C_{20} o arilo C_{4}-C_{15},
- \quad
- y en donde en la fórmula (XIV)
- \quad
- Areno y X poseen respectivamente el significado indicado para la fórmula (XII) y (XIII) representa compuestos de la fórmula (XIII) con el significado ahí indicado,
- \quad
- ii) en presencia de al menos una amina que está presente al menos parcialmente en forma protonada,
- \quad
- iii) con ácido fórmico, formiatos o mezclas de los mismos,
- \quad
- y
- b)
- en el caso de que para el paso a) se hubieran utilizado compuestos de fórmula (II) se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (III) enantioméricamente enriquecidos con aminas de fórmula (VI)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} poseen el significado indicado en la fórmula (I),
- \quad
- para obtener compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos con el significado anteriormente indicado y
- c)
- los compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos se transforman por reducción en compuestos de fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos con el significado anteriormente indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Con especial preferencia Ar representa un resto
2-tiofeno.
Es de señalar que también están comprendidas por
el alcance de la invención combinaciones discrecionales de los
intervalos e intervalos de preferencia indicados para cada
característica.
Enantioméricamente enriquecido en el sentido de
la invención significa compuestos enantioméricamente puros o
mezclas de enantiómeros de un compuesto en las que un enantiómero
está presente en un exceso enantiomérico, a continuación también
indicado como ee (exceso enantiomérico), en comparación con el otro
enantiómero. Preferiblemente este exceso enantiomérico asciende a
10 a 100% de ee, con especial preferencia 60 a 100% de ee y con muy
especial preferencia a 85 a 100% de ee.
Enantioméricamente enriquecido en el sentido de
la invención se refiere en especial a la configuración del átomo de
carbono adyacente al resto Ar.
Preferiblemente en las fórmulas (I), (IV), (V) y
(VI) R^{1} y R^{2} representan respectivamente
independientemente hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo o
bencilo.
Con especial preferencia en las fórmulas (I),
(IV) y (V) NR^{1}R^{2} representa como un todo metilamino,
etilamino e isopropilamino, o en la fórmula (VI) HNR^{1}R^{2}
metilamina, etilamina e isopropilamina.
Con muy especial preferencia en las fórmulas
(I), (IV) y (V) NR^{1}R^{2} representa como un todo metilamino
o en la fórmula (VI) HNR^{1}R^{2} metilamina.
Preferiblemente en las fórmulas (I) y (III)
R^{3} representa respectivamente hidrógeno, metilo, etilo,
isopropilo, n-propilo, terc-butilo,
n-butilo, iso-butilo, fenilo o
bencilo, siendo metilo y etilo especialmente preferidos y metilo
muy especialmente preferido.
Para el procedimiento conforme a la invención
son compuestos de fórmula (II) preferidos:
3-Oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de metilo,
3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de etilo,
3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de isopropilo,
3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de terc-butilo,
3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de 2-etilhexilo.
Para el procedimiento conforme a la invención
son compuestos de fórmula (IV) preferidos:
3-Oxo-3-(2-tiofen-il)propanamida,
N-metil-3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanamida
y
N-bencil-3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanamida.
Para el procedimiento conforme a la invención es
preferida la utilización de compuestos de fórmula (II) en el paso
a) con los significados e intervalos de preferencia anteriormente
indicados.
Para el procedimiento conforme a la invención es
especialmente preferida la utilización de compuestos de fórmula
(II) en el paso a) con los significados e intervalos de preferencia
anteriormente indicados para Ar y R^{1} y en el paso b) la
reacción con metilamina.
Los compuestos de fórmula (IV) que pueden
utilizarse para el procedimiento conforme a la invención pueden
obtenerse análogamente a los compuestos de fórmula (II) por ejemplo
por reacción catalizada con bases de compuestos de fórmula (IX) con
compuestos de fórmula (XI)
en la que los restos R^{1},
R^{2} y R^{3} respectivamente independientemente entre sí,
preferiblemente idénticos, poseen el mismo significado e intervalos
de preferencia indicados para las fórmulas (II) y
(IV).
Por ejemplo son de mencionar como compuestos de
fórmula (XI):
Metilcarbamato de N-metilo,
etilcarbamato de N-metilo, metilcarbamato de
N-metilo, etilcarbamato de N-metilo,
metilcarbamato de N,N-dimetilo y etilcarbamato de
N,N-dimetilo.
Una reacción semejante se describe p.ej. en
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4995 y puede utilizarse por ejemplo
análogamente para la reacción de 2-acetiltiofeno con
metilcarbamato de N-metilo o etilcarbamato de
N-metilo.
Los compuestos de fórmula (IV) que pueden
utilizarse para el procedimiento conforme a la invención pueden
obtenerse igualmente por reacción catalizada con bases de los
compuestos de fórmula general (IX) con isocianatos, como se
describe en Synth. Commun. 1987, 17, 13-18. Como
ejemplo es de mencionar la reacción de
2-acetiltiofeno con metilisocianato, etilisocianato
o bencilisocianato.
\newpage
Arilo representa en el marco de la invención por
ejemplo y preferiblemente restos aromáticos carbocíclicos o restos
heteroaromáticos que contienen ninguno, uno, dos o tres heteroátomos
por ciclo, en el resto heteroaromático completo, sin embargo al
menos un heteroátomo seleccionado del grupo de nitrógeno, azufre u
oxígeno. Además los restos aromáticos carbocíclicos o restos
heteroaromáticos pueden estar substituidos con hasta cinco
substituyentes por ciclo seleccionados respectivamente
independientemente entre sí por ejemplo y preferiblemente del grupo
de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{12}, ciano, COOH,
COOM, en el que M representa un ion de metal alcalino o un
semiequivalente de un ion de metal alcalinotérreo, COO-(alquilo
C_{1}-C_{12}), COO-(arilo
C_{4}-C_{10}), CO-(alquilo
C_{1}-C_{12}), CO-(arilo
C_{4}-C_{10}), O-(alquilo
C_{1}-C_{12}), O-(arilo
C_{4}-C_{10}), N(alquilo
C_{1}-C_{12})_{2}, NH-(alquilo
C_{1}-C_{12}), flúor, cloro, bromo,
fluoroalquilo C_{1}-C_{12}, representando
fluoroalquilo un resto alquilo substituido una vez, varias veces o
totalmente con flúor conforme a la definición anterior, CONH_{2},
CONH-(alquilo C_{1}-C_{12}), NHCOO-(alquilo
C_{1}-C_{12}). Lo mismo es válido para la parte
arilo de un resto arilalquilo.
Alquilo o alquileno significa en el marco de la
invención respectivamente independientemente un resto alquilo o
alquileno de cadena lineal, cíclico, ramificado o no ramificado que
dado el caso puede estar substituido además con restos alcoxi
C_{1}-C_{4}. Lo mismo es válido para la parte
alquilo de un resto arilalquilo.
Por ejemplo, en todos los contextos alquilo
C_{1}-C_{6} representa preferiblemente metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, ciclohexilo y n-hexilo,
alquilo C_{1}-C_{8} además por ejemplo
n-heptilo, n-octilo o
iso-octilo, alquilo C_{1}-C_{12}
más allá p.ej. n-decilo y n-dodecilo
y alquilo C_{1}-C_{20} aún más allá
n-hexadecilo y n-octadecilo.
Por ejemplo, alquileno
C_{1}-C_{4} en todos los contextos representa
preferiblemente metileno, 1,1-etileno,
1,2-etileno, 1,1-propileno,
1,2-propileno, 1,3-propileno,
1,1-butileno, 1,2-butileno,
2,3-butileno y 1,4-butileno,
alquileno C_{1}-C_{8} además
1,5-pentileno, 1,6-hexileno,
1,1-ciclohexileno,
1,4-ciclohexileno, 1,2-ciclohexileno
y 1,8-octileno.
La denominación general de arilo como
substituyente comprende restos carbocíclicos y restos
heteroaromáticos en los que ninguno, uno, dos o tres átomos del
esqueleto por ciclo, en todo el resto sin embargo al menos un átomo
del esqueleto, son heteroátomos seleccionados del grupo de
nitrógeno, azufre u oxígeno. Arilo C_{5}-C_{10}
representa por ejemplo y preferiblemente fenilo, piridilo, o-, m-
o p-tolilo, arilo
C_{5}-C_{14} además antracenilo.
Lo mismo es válido para la parte arilo de un
resto arilalquilo. Arilalquilo C_{6}-C_{15}
representa por ejemplo y preferiblemente bencilo.
Fluoroalquilo significa en el marco de la
invención respectivamente independientemente un resto alquilo de
cadena lineal, cíclico, ramificado o no ramificado que puede estar
substituido con uno, varios o totalmente con átomos de flúor.
Por ejemplo y preferiblemente fluoroalquilo
C_{1}-C_{8} representa en todos los contextos
preferiblemente trifluorometilo, triclorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y
nonafluorobutilo, fluoroalquilo C_{1}-C_{8}
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
pentafluoroetilo y nonafluorobutilo.
En el paso a) del procedimiento conforme a la
invención se transforman en presencia de un catalizador de metal de
transición los compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula
(III) enantioméricamente enriquecidos o compuestos de fórmula (IV)
en compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos,
realizándose la reacción
- iii)
- en presencia de un catalizador que contiene complejos de rutenio y
- iv)
- en presencia de al menos una amina que está presente al menos parcialmente en forma protonada,
- iii)
- con ácido fórmico, formiatos o mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción catalítica de cetonas a alcoholes
secundarios enantioméricamente enriquecidos es básicamente
conocida. Como reductores se utilizan a este respecto habitualmente
hidrógeno molecular o en las llamadas hidrogenaciones de
transferencia compuestos que transfieren hidrógeno, como por ejemplo
ácido fórmico o isopropanol.
Por ejemplo, en Tetrahedron 1995, 27, 4801 u
Org. and Organomet. Synth. 1999, 2, 175 se describe la hidrogenación
asimétrica de
aril-\beta-cetoésteres con
catalizadores de Ru-fosfina. Un artículo de
recapitulación se encuentra en Asimmetry 1997, 8, 3327. En especial
los catalizadores de rutenio son adecuados para la hidrogenación
asimétrica con ligandos de binaftil- o bifenilfosfina,
como describen los documentos EP 529 444, EP 643 065, EP 749 973 y
EP 764 652.
Se utilizan aquellos catalizadores que contienen
complejos de rutenio. Son complejos de rutenio aquellos que pueden
obtenerse por reacción de compuestos de fórmula (XII) con compuestos
de fórmula (XIII), o complejos de la fórmula (XIV). Con especial
preferencia se utilizan aquellos complejos de rutenio que pueden
obtenerse por reacción de compuestos de fórmula (XII) con
compuestos de fórmula (XIII). En una forma de realización preferida
a este respecto la relación molar entre compuestos de fórmula (XII)
y compuestos de fórmula (II) asciende a 2:1 a 3:1, con especial
preferencia a 2,01:1 a 2,4:1.
\newpage
Ventajosamente se mezclan compuestos de fórmula
(XIII) y compuestos de fórmula (XII) y la mezcla se recoge en
disolventes orgánicos. La mezcla resultante puede además mezclarse
ventajosamente antes de la adición a la mezcla de reacción con una
base, preferiblemente una amina terciaria, y, por ejemplo y
preferiblemente, agitarse durante 10 a 30 min, ascendiendo la
cantidad molar de amina terciaria por ejemplo y preferiblemente a
1:1 a 3:1, con especial preferencia a 1:1 a 2:1, referida a
compuestos de fórmula (XIII).
Para disolventes orgánicos y aminas son válidos
los mismos datos e intervalos de preferencia que se describen más
adelante detalladamente.
En los compuestos de fórmula (XII)
- Areno
- representa un compuesto aromático coordinado con 6 a 12 átomos de carbono de anillo que además puede estar substituido con hasta 6 restos que se seleccionan respectivamente independientemente entre sí del grupo de alquilo C_{1}-C_{8}, bencilo y fenilo, y
- X
- representa cloro, bromo o yodo, con especial preferencia cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente areno representa benceno o
naftaleno, que puede estar substituido con hasta 6 restos que se
seleccionan respectivamente independientemente entre sí del grupo de
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y
terc-butilo.
Areno representa preferiblemente mesitileno,
cumeno o benceno.
Son compuestos de fórmula (XII) especialmente
preferidos:
Dímero de bencenodiclororrutenio, dímero de
mesitilenodiclororrutenio y dímero de cumenodiclororrutenio, siendo
aún más preferido el dímero de cumenodiclororrutenio.
En la fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representan
- \quad
- R^{7} y R^{8} respectivamente independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{20}, arilo C_{4}-C_{15} o arilalquilo C_{5}-C_{16} o R^{7} y R^{8} juntos un resto de alquileno C_{3}-C_{12} de cadena lineal o ramificado y
- \quad
- R^{9} alquilo C_{1}-C_{20}, fluoroalquilo C_{1}-C_{20} o arilo C_{4}-C_{15}.
- \quad
- Preferiblemente R^{7} y R^{8} representan respectivamente idénticamente fenilo o juntos alquileno C_{3}-C_{12} de cadena lineal como por ejemplo 1,3-propileno o 1,4-butileno, con especial preferencia R^{7} y R^{8} representan respectivamente idénticamente fenilo.
- R^{9}
- representa preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o naftilo, que puede estar substituido además con ninguno, uno, dos, tres, cuatro o cinco restos seleccionados del grupo de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, flúor y cloro.
- R^{9}
- representa con especial preferencia metilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, fenilo, p-tolilo, p-etilfenilo, p-anisilo, p-etoxifenilo, p-clorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, p-fluorofenilo, pentaflurofenilo y naftilo.
- R^{9}
- representa con muy especial preferencia p-tolilo, fenilo, naftilo.
- R^{9}
- representa aún más preferiblemente p-tolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente los compuestos de fórmula (XIII)
presentan una pureza estereoisomérica de 90% o más, con especial
preferencia de 95% o más y con muy especial preferencial de 98,5% o
más.
Como compuestos de fórmula (XIII) son de
mencionar:
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-p-tolilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-o-tolilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-m-tolilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-fenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-4-etilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-3-etilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-2-etilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-2,4,6-trimetilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-2,4,6-triisopropilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-4-clorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-3-clorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-2-clorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-4-fluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-3-fluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-2-fluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-4-metoxifenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-3-metoxifenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-2-metoxifenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-1-naftilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-2-naftilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-pentafluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-metanosulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-trifluorometanosulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-p-tolilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-o-tolilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-m-tolilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-fenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-4-etilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-3-etilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-2-etilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-2,4,6-trimetilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-2,4,6-triisopropilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-4-clorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-3-clorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-2-clorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-4-fluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-3-fluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-2-fluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-4-metoxifenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-3-metoxifenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-2-metoxifenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-1-naftilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-2-naftilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-pentafluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-metanosulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-trifluorometanosulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclohexil]-p-tolilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-o-tolilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-m-tolilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-fenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-4-etilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-3-etilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2-etilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2,4,6-trimetilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2,4,6-triisopropilfenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-4-clorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-3-clorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2-clorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-4-fluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-3-fluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2-fluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-4-metoxifenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-3-metoxifenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2-metoxifenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-1-naftilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2-naftilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-pentafluorofenilsulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-metanosulfonamida,
N-[(1R,2R) y
(1S,2S)-2-aminociclopentil]-trifluorometanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula (XIV)
Areno y X poseen respectivamente el significado
indicado en la fórmula (XII), (XIII) representa compuestos de la
fórmula (XIII) con el significado e intervalos de preferencia ahí
indicados.
Como compuestos de fórmula (XIV) son de
mencionar:
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-p-tolilsulfonamidato-\kappaN]cloro-[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-o-tolilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-m-tolilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-fenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2,4,6-trimetilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2,4,6-triisopropilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-1-naftilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-naftilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-pentafluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-metanosulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-trifluorometanosulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-p-tolilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-o-tolilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-m-tolilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-fenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2,4,6-trimetilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2,4,6-triisopropilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)ato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-1-naftilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-naftilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-pentafluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-metanosulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
1-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-trifluorometanosulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-p-tolilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-o-tolilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-m-tolilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-fenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2,4,6-trimetilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2,4,6-triisopropilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-3-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-1-naftilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-2-naftilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-pentafluorofenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-metanosulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-trifluorometanosulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-p-tolilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-m-tolilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-fenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro-[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-2,4,6-trimetilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-3-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-3-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-3-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-1-naftilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-2-naftilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-metanosulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-trifluorometanosulfonamidato-\kappaN]cloro-[(\eta^{6})-benceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-p-tolilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-m-tolilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-fenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro-[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-2,4,6-trimetilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-3-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-3-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-3-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-1-naftilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-2-naftilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-metanosulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-trifluorometanosulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-cumeno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-p-tolilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-m-tolilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-fenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-etilfenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-2,4,6-trimetilfenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-3-clorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-3-fluorofenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-4-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]-cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-3-metoxifenilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-1-naftilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-2-naftilsulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-metanosulfonamidato-\kappaN]cloro[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II)
y
\newpage
[N-[(1R,2R y
1S,2S)-2-(amino-\kappaN)-ciclohexil]-trifluorometanosulfonamidato-\kappaN]cloro-[(\eta^{6})-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio(II).
\vskip1.000000\baselineskip
Son catalizadores para el paso a) especialmente
preferidos aquellos que contienen complejos de rutenio que pueden
obtenerse por reacción de S,S- o
R,R-N-p-toluenosulfonil-1,2-difeniletilendiamina
y dímero de cumenodiclororrutenio.
Conforme a ii) se trabaja en presencia de al
menos una amina que está presente al menos parcialmente en forma
protonada.
Además, se utilizan para ii) ácido fórmico,
formiatos o mezclas de los mismos.
Preferiblemente se utilizan mezclas de ácido
fórmico con aminas. De este modo se forman al menos parcialmente
los correspondientes formiatos amónicos, que pueden utilizarse
análogamente.
Como aminas son adecuadas en especial aquellas
de fórmula (XV),
en la
que
R^{10}, R^{11} y R^{12} representan
respectivamente independientemente entre sí hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} o bencilo.
Son aminas especialmente preferidas amoniaco y
aquellas de fórmula (XV) en la que R^{10}, R^{11} y R^{12}
representan respectivamente independientemente entre sí alquilo
C_{1}-C_{8} o bencilo.
Son aminas especialmente preferidas aquellas de
fórmula (XV) en la que R^{10}, R^{11} y R^{12} representan
respectivamente idénticamente etilo, n-butilo o
n-hexilo, siendo aún más preferida la utilización de
trietilamina.
La relación molar de ácido fórmico a amina
terciaria puede ascender por ejemplo a 1:1 a 3:1, preferiblemente
es una relación de 1,01:1 a 1,5:1.
La relación molar de ácido fórmico referida a
substrato utilizado puede ascender por ejemplo a 1:1 a 3:1,
preferiblemente a 1:1 a 1,5:1, con especial preferencia a 1,02:1 a
1,1:1.
El paso a) puede llevarse a cabo conforme a iii)
en presencia o ausencia, preferiblemente en presencia, de
disolvente orgánico.
Son disolventes orgánicos adecuados por
ejemplo:
Amidas como p.ej. dimetilformamida,
N-metilpirrolidinona, disolventes alifáticos o
aralifáticos dado el caso halogenados de hasta 16 átomos de
carbono, como p.ej. tolueno, o-, m- ó
p-xileno, cloroformo, diclorometano, clorobenceno,
los diclorobencenos isómeros, fluorobenceno, nitrilos como por
ejemplo acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilsulfóxido o mezclas de
los mismos.
Son disolventes preferidos acetonitrilo,
N-metilpirrolidinona, cloroformo, diclorometano,
clorobenceno, los diclorobencenos isómeros, fluorobenceno, o
mezclas de los mismos, con especial preferencia son diclorometano,
acetonitrilo, N-metilpirrolidinona o mezclas de los
mismos.
La temperatura de reacción puede ascender por
ejemplo a -10 a 150ºC, son preferidos 20 a 100ºC,
especialmente preferidos 20 a 80ºC.
Los tiempos de reacción se encuentran por
ejemplo entre 0,5 h y 48 h, preferiblemente entre 6 y 24 h.
La cantidad molar de rutenio puede ascender por
ejemplo a 0,01 a 1,0% en moles, referida al substrato utilizado,
son preferidos 0,02 a 0,2% en moles, muy especialmente preferidos
0,02 a 0,1% en moles.
Es ventajoso, aunque no obligatorio, llevar a
cabo la reacción en una atmósfera substancialmente exenta de
oxígeno. Substancialmente exenta de oxígeno significa a este
respecto por ejemplo un contenido de 0 a 1% en vol.,
preferiblemente de 0 a 0,1% en vol. de oxígeno.
La reacción puede acelerarse retirando el
dióxido de carbono que se libera durante la reacción. Es ventajoso
y por consiguiente está comprendido por la invención la agitación
intensiva de la mezcla de reacción con un número de revoluciones de
agitación medio de por ejemplo 100 a 3.000 min^{-1},
preferiblemente de 500 a 1.500 min^{-1}. Alternativa o
complementariamente a esto puede favorecerse la eliminación del
dióxido de carbono haciendo pasar a través o por encima de la
mezcla de reacción una corriente de gas inerte. Son gases adecuados
por ejemplo nitrógeno, gases nobles como p.ej. argón o mezclas de
los mismos.
A continuación se describe una realización
especialmente preferida del paso a), sin ser sin embargo
limitante.
En un tanque agitado se prepara una mezcla 1:1
(molar) de ácido fórmico y trietilamina por simple mezcla y se
añaden a esta mezcla bifásica compuestos de fórmula (II) o los
compuestos de fórmula (IV) en cantidad equimolar o en pequeño
defecto. Según la solubilidad del substrato se añade una cantidad de
un disolvente orgánico. Esta mezcla se inertiza haciendo pasar a su
través nitrógeno y la mezcla se lleva a la temperatura de reacción
deseada con fuerte agitación.
A esta mezcla se le añade el catalizador como
solución en diclorometano en relaciones molares respecto al
substrato de por ejemplo 1:500 a 1:5.000 y la mezcla de reacción se
agita el tiempo deseado. La reacción se sigue
cromatográficamente.
A continuación la mezcla de reacción puede
procesarse por los procedimientos conocidos por el técnico en la
materia. Ha mostrado ser ventajoso para el procesamiento de la
mezcla de reacción añadir disolvente y ácido clorhídrico acuoso
diluido o agua. Tras separación de fases el producto puede aislarse
de modo conocido de la fase orgánica por destilación o por un
procedimiento de cristalización adecuado.
Conforme al paso a) se obtienen compuestos de
fórmulas (III) o (V) enantioméricamente enriquecidos con los
significados e intervalos de preferencia anteriormente
indicados.
A este respecto, según la elección de la
configuración de los ligandos pueden obtenerse los productos con
configuración S ó R, refiriéndose los datos de configuración al
átomo de carbono adyacente al resto Ar.
Los compuestos de fórmulas (III) o (V) pueden
aislarse o hacerse reaccionar directamente más adelante. Para el
aislamiento intermedio la mezcla de reacción puede separarse por
ejemplo entre agua y un disolvente orgánico poco miscible con agua
y transferirse el producto deseado a la fase orgánica. Tras la
eliminación del disolvente orgánico se obtiene un producto bruto
que, por ejemplo, puede purificarse por cristalización o
destilación.
Si se utilizan para el paso a) compuestos de
fórmula (II) se obtienen compuestos de fórmula (III)
enantioméricamente enriquecidos que conforme al paso b) se hacen
reaccionar con aminas de fórmula (VI) y los significados e
intervalos de preferencia ahí indicados.
Esto puede llevarse a cabo por ejemplo haciendo
reaccionar los compuestos de fórmula (III) enantioméricamente
enriquecidos, dado el caso en un disolvente, con las aminas de
fórmula (VI). Una recapitulación para la síntesis de amidas de
ácido carboxílico a partir de ácidos carboxílicos, ésteres de ácido
carboxílico, anhídridos de ácido carboxílico y otras amidas de
ácido carboxílico la ofrece Houben-Weyl, 4ª edición,
volumen E 5, 941-1010.
En el caso de aminas líquidas y gaseosas es
adecuado el uso de soluciones de las aminas. Por ejemplo, en el
caso de metilamina se utilizan ventajosamente para la reacción de
ésteres de ácido carboxílico de fórmula (III) soluciones de
metilamina en agua, metanol o en etanol. Para la transformación de
los ácidos carboxílicos libres de fórmula (III) en las amidas de
fórmula (V) son adecuadas por ejemplo reacciones de aminas de
fórmula general (VI) en presencia de reactivos de acoplamiento como
sales de 2-halogenopiridinio o
-1,3-tiazolio o en presencia de intercambiadores
catiónicos ácidos.
Conforme al paso b) se obtienen entonces a
partir de compuestos de fórmula (III) enantioméricamente
enriquecidos compuestos de fórmula (V) enantioméricamente
enriquecidos.
También están comprendidos por el alcance de la
invención los siguientes compuestos de fórmula (V):
Amida del ácido
(S)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)-N-metilpropiónico,
amida del ácido
(R)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)-N-metilpropiónico
y mezclas discrecionales de estos compuestos como por ejemplo el
racemato.
Es de mencionar en especial la amida del ácido
(S)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)-N-metilpropiónico.
Los compuestos de fórmula (V) enantioméricamente
enriquecidos pueden entonces reducirse a los compuestos de fórmula
(I) enantioméricamente enriquecidos. La reducción de amidas de ácido
carboxílico a las aminas correspondientes es básicamente conocida y
está descrita de forma resumida en Houben-Weyl
"Methoden der Organischen Chemie", 4ª edición, volumen E 16 d,
987-1003.
Es preferida la reacción de compuestos de
fórmula (V) con hidruros complejos de boro o aluminio como p.ej.
hidruro de litio y aluminio, Red-Al®
(bis-(2-metoxietoxi)-dihidroaluminato
de sodio) o borohidruro sódico.
Es especialmente preferida la reacción de
compuestos de fórmula (V) con hidruro de litio y aluminio.
El paso c) se lleva a cabo preferiblemente a
temperaturas en el intervalo de 0 a 150ºC, con especial preferencia
en el intervalo de 50 a 110ºC. Habitualmente las reducciones se
llevan a cabo en éteres como disolvente, preferiblemente en éteres
cíclicos como tetrahidrofurano o dioxano, las reducciones con
Red-Al® pueden llevarse a cabo sin embargo en
tolueno como disolvente.
De modo conforme a la invención se obtienen los
compuestos de fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos en la que
Ar, R^{1} y R^{2} poseen los significados e intervalos de
preferencia anteriormente indicados.
Como compuestos particulares de fórmula (I) son
de mencionar:
(1S)-3-(Metilamino)-1-(2-tiofen-il)-1-propanol,
(1R)-3-(metilamino)-1-(2-tiofen-il)-1-propanol,
(1S)-3-(dimetilamino)-1-(2-tiofen-il)-1-propanol,
(1R)-3-(dimetilamino)-1-(2-tiofen-il)-1-propanol,
(1S)-3-(metilamino)-1-(fenil)-1-propanol,
(1R)-3-(metilamino)-1-(fenil)-1-propanol,
(1S)-3-(metilamino)-1-(4-tolil)-1-propanol
y
(1R)-3-(metilamino)-1-(4-tolil)-1-propanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) enantioméricamente
enriquecidos que pueden prepararse conforme a la invención son
adecuados en especial para la preparación de compuestos de fórmula
(XVI) enantioméricamente enriquecidos
en la que Ar, R^{1}, R^{2}
poseen el significado e intervalos de preferencia indicados para la
fórmula (I)
y
R^{10} representa fenilo, o naftilo, que puede
no estar substituido en absoluto, estarlo una vez o varias veces
por substituyentes seleccionados respectivamente independientemente
entre sí del grupo de ciano, CO-(alquilo
C_{1}-C_{12}), O-(alquilo
C_{1}-C_{12}), (alquilo
C_{1}-C_{12}), flúor, cloro, bromo,
fluoroalquilo C_{1}-C_{12}, representando
fluoroalquilo un resto alquilo substituido una vez, varias veces o
totalmente con flúor.
Preferiblemente R^{10} representa naftilo.
Son compuestos preferidos de fórmula (XVI):
(S)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tiofen-il)propilamina
y
(R)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tiofen-il)propilamina
y sales de ambas, siendo preferida la
(S)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
También está comprendido por consiguiente por el
alcance de la invención un procedimiento que como paso d) comprende
la reacción de compuestos de fórmula (I) con compuestos de fórmula
(XVII) en presencia de una base.
En la fórmula (XVII)
R^{10} posee el significado e intervalos de
preferencia indicados para la fórmula (XVI) y Hal representa flúor,
cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor.
Como compuestos de fórmula (XVII) se utilizan
preferiblemente 1-fluoronaftaleno y
4-clorobenzotrifluoruro.
Como base pueden utilizarse aquellas que pueden
desprotonar al menos parcialmente los compuestos de fórmula (I) en
la función alcohol.
Son bases preferidas hidróxidos e hidruros de
metales alcalinos como p.ej. hidruro sódico, dado el caso con
adición de benzoato potásico o acetato potásico, como se describe en
el documento US 5,362,886, hidróxido sódico e hidróxido
potásico.
Los compuestos de fórmulas (I), (V) y (XVI) son
adecuados en especial para la fabricación de productos farmacéuticos
como preferiblemente inhibidores de la absorción de serotonina o
noradrenalina.
El procedimiento conforme a la invención tiene
la ventaja de que partiendo de productos de partida fácilmente
disponibles es posible a escala industrial la síntesis de
1-aril-3-amino-propanoles
de fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos y sus productos
derivados en elevados rendimientos totales, elevados excesos
enantioméricos y elevadas purezas.
\newpage
Son otro objeto de la invención la amida del
ácido
(S)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)-N-metilpropiónico
y la amida del ácido
(R)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)-N-metilpropiónico
así como las mezclas racémicas y discrecionales de estos
compuestos.
En un matraz de 2 litros se calentaron 180,8 g
de metilato sódico y 1.500 ml de tolueno a 100ºC y a continuación
se añadió gota a gota en el transcurso de 4 horas una solución de
257 g de 2-acetiltiofeno en 510 ml de carbonato de
dimetilo. El metanol que se formaba en la reacción se eliminó como
azeótropo por destilación. En un matraz de 4 litros se dispusieron
120 ml de ácido sulfúrico conc. en 900 g de hielo y se añadió la
mezcla de reacción enfriada de modo que no se sobrepasaran los
40ºC. Se agitó posteriormente y se ajustó el pH a 1. Se separaron
las fases y la fase orgánica se agitó tres veces con solución acuosa
de sulfato sódico y a continuación se concentró a vacío. La
destilación a vacío del producto bruto proporcionó 278 g de éster
metílico del ácido
\beta-oxo-(2-tiofen)-propiónico
como líquido transparente ligeramente amarillo (98% de pureza por
CG, 74% del teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente con llave lateral se preparó la
solución de catalizador por introducción de 314 mg (2,03 equiv.) de
S,S-TsDPEN y 263 mg de [(cumeno)RuCl_{2}]
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} así como mezcla con 0,3 ml (2 equiv.)
de Et_{3}N y agitación de esta mezcla durante 15 min a temperatura
ambiente.
En un matraz de varias bocas de 1 litro con
agitador por gaseado, refrigerante de reflujo y termómetro interior
se preparó una mezcla de HCOOH/Et_{3}N (relación molar 1:1)
añadiendo lentamente gota a gota en el transcurso de 20 min 41 ml
de HCOOH a 152 ml de Et_{3}N con agitación y enfriamiento con
hielo. A esta mezcla bifásica se le añadieron 190 g de
2-oxo-3-(2-tiofen-il)propionato
de metilo, la solución homogénea amarilla se mezcló con 0,1 l de
diclorometano y la mezcla total se desgaseó haciendo pasar argón a
su través durante 20 min. Se calentó a 36ºC y con fuerte agitación
se añadió a la mezcla de reacción de una vez la solución rojo oscuro
de catalizador. Se agitó durante 14 h a 800 rpm haciendo pasar
argón a través de la mezcla de reacción.
Tras diluir con 0,3 l de HCl 1N y 0,3 l de
CH_{2}Cl_{2} y separación de las fases se extrajo todavía 2 x
con CH_{2}Cl_{2} la fase de H_{2}O, las fases orgánicas
reunidas se lavaron con 150 ml de solución de NaCl, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente. El
producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación;
transformación del 100%.
La analítica de transformación y de enantiómeros
se realizó por cromatografía de gases en un cromatógrafo de gases
HP usando una columna capilar IVADEX (12,5 m, 0,3 \mum de grosor
de capa usando un programa de temperaturas individual).
RMN-^{1}H
(cloroformo-d1, 400 MHz): \delta = 7,23 (m, 1H,
Ar-H), 6,95 (m, 2H, Ar-H), 5,36 (dd,
1H, CHOH), 3,71 (s, 3H, OCH_{3}), 2,86 (m, 2H, CHH) ppm.
RMN-^{13}C
(cloroformo-d1, 100 MHz): \delta = 185,3 (C=O),
146,8 (C, Ar), 127,1 (CH, Ar), 125,3 (CH, Ar), 124,1 (CH, Ar), 66,9
(CHOH), 52,4 (CH3), 43,5 (CH2) ppm.
CG-quiral:: 14,05, 14,41 min. ee
= 98,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron 115 g de
(3S)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)propanoato
de metilo y se mezclaron con 618 ml de una solución metanólica 2
molar de metilamina. Esta mezcla se agitó durante 4 h a 60ºC, se
enfrió y a continuación se concentró a vacío. Se obtuvieron 118 g
de
N-metil-(3S)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)propanamida
(pureza 86%; 88% del teórico). El producto bruto puede utilizarse
en la siguiente etapa o bien recristalizarse en cloruro de metileno
y hexano. Esto proporcionó 93 g de
N-metil-(3S)-3-hidroxi-3-(2-tiofenil)propanamida
(76% del teórico) como cristales blancos. Como alternativa a esto
también puede realizarse la purificación por destilación.
La analítica de transformación y de enantiómeros
se realizó por cromatografía de gases en un cromatógrafo de gases
HP usando una columna capilar IVADEX (12,5 m, 0,3 \mum de grosor
de capa usando un programa de temperaturas individual).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron 1.728 ml de tetrahidrofurano seco
con 52 g de hidruro de litio y aluminio y se calentó a reflujo. Al
mismo tiempo se comenzó a añadir gota a gota 86,4 g de
N-metil-(3S)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)propanamida
disueltos en 692 g de tetrahidrofurano. Después de haber añadido
todo se siguió calentando a reflujo durante la noche. A
continuación se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron gota a
gota cuidadosamente 1.037 ml de agua. Entonces se añadieron gota a
gota 173 ml de una solución al 10% de hidróxido sódico y la solución
se filtró. El disolvente se eliminó a vacío. La solución bruta se
mezcló con 346 ml de hidróxido sódico 1N y se extrajo 3 veces con
345 ml de tolueno cada vez. Las fases orgánicas se reunieron y los
componentes volátiles se eliminaron a vacío. Así se obtuvieron 76 g
de
(1S)-3-(metilamino)-1-(2-tiofen-il)-1-propanol
(pureza 84%; 80% del teórico).
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos
en la
que
- Ar
- representa un resto 2-tiofen-ilo o 3-tiofen-ilo substituido o no substituido y
R^{1} y R^{2} representan
respectivamente independientemente entre sí hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20}, arilo
C_{4}-C_{14} o arilalquilo
C_{5}-C_{15} o los dos restos R^{1} y R^{2}
representan juntos alquileno
C_{3}-C_{12},
caracterizado
porque
- a)
- se transforman compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula (III) enantioméricamente enriquecidos o compuestos de fórmula (IV) en compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos
- \quad
- en las que
- \quad
- Ar posee el significado indicado para la fórmula (I) y
- \quad
- R^{1} y R^{2} poseen el significado indicado para la fórmula (I) y
- \quad
- R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, arilo C_{4}-C_{14} o arilalquilo C_{5}-C_{15}, y en el que la transformación
- i)
- se realiza en presencia de un catalizador que contiene complejos de rutenio, pudiéndose obtener los complejos de rutenio por reacción de compuestos de fórmula (XII) con compuestos de fórmula (XIII), o complejos de fórmula (XIV), en la que en los compuestos de fórmula (XII)
- \quad
- Areno representa un compuesto aromático coordinado con 6 a 12 átomos de carbono de anillo, que además puede estar substituido con hasta 6 restos que están respectivamente independientemente seleccionados entre sí del grupo de alquilo C_{1}-C_{8}, bencilo y fenilo y
- \quad
- X representa cloro, bromo o yodo,
- \quad
- y en donde en la fórmula (XIII)
- \quad
- R^{7} y R^{8} representan respectivamente independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{20}, arilo C_{4}-C_{15} o arilalquilo C_{5}-C_{16} o R^{7} y R^{8} representan conjuntamente un resto alquileno C_{3}-C_{12} de cadena lineal o ramificado y
- \quad
- R^{9} representa alquilo C_{1}-C_{20}, fluoroalquilo C_{1}-C_{20} o arilo C_{4}-C_{15},
- \quad
- y en donde en la fórmula (XIV)
- \quad
- Areno y X poseen respectivamente el significado indicado para la fórmula (XII) y (XIII) representa compuestos de la fórmula (XIII) con el significado ahí indicado,
- \quad
- ii) en presencia de al menos una amina que está presente al menos parcialmente en forma protonada,
- \quad
- iii) con ácido fórmico, formiatos o mezclas de los mismos,
- \quad
- y
- b)
- en el caso de que para el paso a) se hubieran utilizado compuestos de fórmula (II) se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (III) enantioméricamente enriquecidos con aminas de fórmula (VI)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} poseen el significado indicado en la fórmula (I),
- \quad
- para obtener compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos con el significado anteriormente indicado y
- c)
- los compuestos de fórmula (V) enantioméricamente enriquecidos se transforman por reducción en compuestos de fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos con el significado anteriormente indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1,
caracterizado porque
- d)
- los compuestos de fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos se hacen reaccionar en presencia de base con compuestos de fórmula (XVII)
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{10} representa fenilo o naftilo, que puede no estar substituido en absoluto, estarlo una vez o varias veces por substituyentes seleccionados respectivamente independientemente entre sí del grupo de ciano, CO-(alquilo C_{1}-C_{12}), O-(alquilo C_{1}-C_{12}), (alquilo C_{1}-C_{12}), flúor, cloro, bromo, fluoroalquilo C_{1}-C_{12}, representando fluoroalquilo un resto alquilo substituido una vez, varias veces o totalmente con flúor y
- \quad
- Hal representa flúor, cloro, bromo o yodo
- \quad
- para obtener compuestos de fórmula (XVI)
- \quad
- en la que Ar, R^{1}, R^{2} poseen los significados anteriormente indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque en el paso a)
se utilizan compuestos de fórmula (II) con el significado indicado
en la reivindicación 1.
\newpage
4. Procedimiento conforme a la reivindicación 3,
caracterizado porque como compuestos de fórmula (II) se
utilizan
3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de metilo,
3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de etilo,
3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de isopropilo,
3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de terc-butilo,
3-oxo-3-(2-tiofen-il)propanoato
de 2-etilhexilo.
5. Procedimiento conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los compuestos
de fórmula (IV) se obtuvieron por reacción de compuestos de fórmula
(IX)
en la que Ar posee el significado y
los intervalos de preferencia indicados para la fórmula (I), con
compuestos de fórmula
(XI)
en la que los restos R^{1},
R^{2} y R^{3} respectivamente independientemente entre sí poseen
el mismo significado e intervalos de preferencia indicados para las
fórmulas (II) y
(IV).
6. Procedimiento conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como complejos
de rutenio se utilizan aquellos que pueden obtenerse por reacción de
S,S- o
R,R-N-p-toluenosulfonil-1,2-difeniletilendiamina
y dímero de cumenodiclororrutenio.
7. Procedimiento conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se utilizan
mezclas de ácido fórmico y trietilamina.
8. Procedimiento conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la temperatura
de reacción asciende a -10 a 150ºC.
9. Procedimiento conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cantidad
molar de rutenio asciende a 0,01 a 1,0% en moles referida al
substrato utilizado.
10. Procedimiento conforme a una o varias de las
reivindicaciones 6 a 11, caracterizado porque la reducción
en el paso c) se lleva a cabo con hidruro de litio y aluminio.
11. Amida del ácido
(S)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)-N-metilpropiónico,
amida del ácido
(R)-3-hidroxi-3-(2-tiofen-il)-N-metilpropiónico
así como las mezclas racémicas y discrecionales de estos
compuestos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10212301 | 2002-03-20 | ||
| DE10212301A DE10212301A1 (de) | 2002-03-20 | 2002-03-20 | Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2328235T3 true ES2328235T3 (es) | 2009-11-11 |
Family
ID=27771441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03004920T Expired - Lifetime ES2328235T3 (es) | 2002-03-20 | 2003-03-07 | Procedimiento para la preparacion de aril-aminopropanoles. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7169938B2 (es) |
| EP (1) | EP1346977B1 (es) |
| JP (1) | JP4194865B2 (es) |
| CN (2) | CN1445224B (es) |
| DE (2) | DE10212301A1 (es) |
| ES (1) | ES2328235T3 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1486493A4 (en) * | 2002-03-19 | 2007-04-04 | Mitsubishi Chem Corp | 3-HYDROXY-3- (2-THIENYL) PROPIONIC ACID AMID COMPOUND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR PRODUCING A 3-AMINO-1- (2-THIENYL) -1-PROPANOL COMPOUND THEREFOR |
| US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
| JP2004155756A (ja) * | 2002-04-30 | 2004-06-03 | Mitsubishi Chemicals Corp | 光学活性アルコールの製造方法 |
| GB0221438D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Avecia Ltd | Processes and compounds |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| GB0425320D0 (en) * | 2004-11-17 | 2004-12-22 | Johnson Matthey Plc | Diamines |
| CZ299270B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2008-06-04 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| CN101484435A (zh) | 2006-07-03 | 2009-07-15 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 制备n-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺及其纯对应异构体盐的方法 |
| CN101657438A (zh) * | 2006-12-22 | 2010-02-24 | 斯索恩有限公司 | 制备度洛西汀和相关化合物的方法 |
| WO2009010238A2 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Synthon B.V. | Duloxetine formulations |
| WO2009054887A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an anti-hypercholesterolemic compound |
| CZ304602B6 (cs) | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
| EP2426116B1 (de) * | 2010-08-30 | 2013-06-26 | Saltigo GmbH | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-N-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol |
| CN104130239B (zh) * | 2014-08-16 | 2016-05-04 | 瑞阳制药有限公司 | 度洛西汀手性中间体的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05507082A (ja) * | 1990-05-01 | 1993-10-14 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ５員環のアルカン酸であるロイコトリエン拮抗物質 |
| US5104899A (en) | 1990-08-13 | 1992-04-14 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine |
| DE4128787A1 (de) | 1991-08-30 | 1993-03-04 | Bayer Ag | Neue zwischenprodukte und ihre verwendung bei der herstellung von s-ketoprofen |
| DE4209616A1 (de) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von µ-Hydroxycarbonsäureestern |
| IL105716A0 (en) * | 1992-06-08 | 1993-09-22 | Richter Gedeon Vegyeszet | Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4330730A1 (de) | 1993-09-10 | 1995-03-16 | Bayer Ag | Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren |
| US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| DE19522293A1 (de) | 1995-06-20 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Neue Bisphospine als Katalysatoren für asymmetrische Reaktionen |
| DE19535243A1 (de) | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Bayer Ag | Neue Zwischenprodukte für die Synthese von Bisphosphinverbindungen |
| US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
-
2002
- 2002-03-20 DE DE10212301A patent/DE10212301A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-07 ES ES03004920T patent/ES2328235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-07 EP EP03004920A patent/EP1346977B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-07 DE DE50311721T patent/DE50311721D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-18 US US10/391,348 patent/US7169938B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-20 JP JP2003078367A patent/JP4194865B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-20 CN CN031073166A patent/CN1445224B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-20 CN CN201110199341.2A patent/CN102321066B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-18 US US11/436,874 patent/US7582776B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-28 US US12/510,376 patent/US7893281B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1346977B1 (de) | 2009-07-22 |
| CN102321066B (zh) | 2014-07-23 |
| US7893281B2 (en) | 2011-02-22 |
| JP4194865B2 (ja) | 2008-12-10 |
| US20030225153A1 (en) | 2003-12-04 |
| US7582776B2 (en) | 2009-09-01 |
| CN1445224B (zh) | 2012-07-11 |
| US20080262247A1 (en) | 2008-10-23 |
| DE50311721D1 (de) | 2009-09-03 |
| JP2003313184A (ja) | 2003-11-06 |
| DE10212301A1 (de) | 2003-10-02 |
| CN102321066A (zh) | 2012-01-18 |
| CN1445224A (zh) | 2003-10-01 |
| US7169938B2 (en) | 2007-01-30 |
| EP1346977A1 (de) | 2003-09-24 |
| US20090286997A1 (en) | 2009-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7893281B2 (en) | Process for preparing arylaminopropanols | |
| Zhong et al. | New β-amino alcohols with a bicyclo [3.3. 0] octane scaffold in an asymmetric Henry reaction | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| JP6048762B2 (ja) | 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法 | |
| ES2335656T3 (es) | Proceso para preparar nitrooxiderivados de naproxeno. | |
| CN111925356B (zh) | 手性喹啉-咪唑啉配体的合成方法及其应用 | |
| WO2018189107A1 (en) | A new chiral biphenyl diphosphine ligand and process for preparation thereof | |
| CN102015621A (zh) | α-氟-β-氨基酸类的制造方法 | |
| Fujiwara et al. | An efficient procedure for the resolution of α-cyano-α-fluoro-p-tolylacetic acid (CFTA) via the diastereomeric N-carbobenzyloxy-cis-1-amino-2-indanol esters | |
| ES2322763T3 (es) | Procedimiento para producir un compuesto nitro opticamente activo. | |
| JPWO2011118625A1 (ja) | 光学活性なｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法 | |
| CN112920134A (zh) | 一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用 | |
| CN105753726A (zh) | 一种不对称合成普瑞巴林的制备方法 | |
| JP4427266B2 (ja) | β−アラニン誘導体およびその製造方法 | |
| Nieuwenhuijzen | Resolutions with families of resolving agents: principles and practice | |
| BR112021008783A2 (pt) | processo enantiosseletivo | |
| CN102516202B (zh) | N－氟代－1, 1’－联萘－2, 2’－磺酰亚胺及其制备方法 | |
| CA2192417A1 (en) | Asymmetric synthesis of ó-cycloalkylalkyl substituted methanamines | |
| JP4211484B2 (ja) | 光学活性ナフチルアルコール類、その製造方法およびその中間体 | |
| KR100469946B1 (ko) | 키랄(s)-2,3-치환-1-프로필아민유도체의제조방법 | |
| JP2004155756A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| CN111777530A (zh) | 一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法 | |
| CN106366032A (zh) | 手性有机碱在水油两相体系制手性含硫吲哚化合物的应用 | |
| JP2000344694A (ja) | 光学活性３−ペンチン−２−オールの製造方法 | |
| JP2005263664A (ja) | 光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体の製造方法 |