CN102015621A

CN102015621A - α-氟-β-氨基酸类的制造方法

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Publication number: CN102015621A
Application number: CN2009801149951A
Authority: CN
Inventors: 石井章央; 山崎贵子; 安本学; 增田隆司; 鹤田英之
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2008-04-28
Filing date: 2009-04-21
Publication date: 2011-04-13
Also published as: EP2246322A1; EP2246322A4; WO2009133789A1; JP5369853B2; US8217196B2; US20110015428A1; JP2009286779A; EP2246322B1

Abstract

通过使β-羟基-α-氨基酸类在有机碱的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应，能够制造式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类。通过使用碳原子数为8～12且具有2个以上碳原子数为3以上的烷基的叔胺类、尤其是二异丙基乙胺作为有机碱，能够有效地抑制季铵盐体的副产。通过应用本发明的制造方法，还能够以高位置选择性在工业上非常容易地制造作为极为重要的医药中间体的(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟代丙酸甲酯。

Description

α-氟-β-氨基酸类的制造方法

技术领域

本发明涉及作为重要的医药/农药中间体的α-氟-β-氨基酸类的工业上的制造方法。

背景技术

作为本发明的对象的α-氟-β-氨基酸类是重要的医药/农药中间体。作为以往的制造方法，报道有使用DAST的、β-羟基-α-氨基酸类的伴有1，2-重排的脱羟基氟化反应(路线1；非专利文献1)。

路线1

Bn：苄基、DAST：(CH₃CH₂)₂NSF₃

此外，还公开了以2个工序实施同样的反应的例子(路线2；专利文献1)。

路线2

Bn：苄基、Me：甲基、Ms：甲磺酰基、Et：乙基

此外，本申请人公开了通过组合硫酰氟(SO₂F₂)和有机碱而进行的醇类的脱羟基氟化反应(专利文献2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开2006/038872号小册子

专利文献2：国际公开2006/098444号小册子(日本特开2006-290870号公报)

非专利文献

非专利文献1：Journal of the American Chemical Society(美国)，1982年，第104卷，p.5836-5837

发明内容

本发明的目的在于提供α-氟-β-氨基酸类的工业上的制造方法。

非专利文献1中，使用DAST作为脱羟基氟化剂，但本反应剂较为昂贵，并且还具有爆炸的危险性，因而仅限于小规模的合成。因此，需要置换为也适于大规模生产的反应剂。

专利文献1中所使用的反应剂虽然也适于大规模的生产，但由于以2个工序实施反应，因而还包括后处理而使得操作变得繁杂，无法期待高生产率。此外，公开了如下内容：除目标物1，2-重排体(α-F体)以外，还副产有相当量(α-F体∶β-F体＝15～20∶1)的在共价键合有羟基的碳原子上发生氟原子取代的位置异构体(β-F体)[具体而言，专利文献1的实施例1(步骤3)中明确记载粗产物中含有5％的位置异构体]。在目标为医药中间体的情况下，未必称得上具有令人满意的位置选择性，给具有类似物性的位置异构体的纯化造成负担。

目前还完全不清楚专利文献2所公开的脱羟基氟化的反应条件对于作为本发明的对象的β-羟基-α-氨基酸类的伴有1，2-重排的脱羟基氟化反应是否也能够成为适合的反应条件。

这样，强烈期望能够以高位置选择性在工业上制造α-氟-β-氨基酸类的方法。

本发明人等基于上述的课题进行了深入的研究，结果首次发现，通过使通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类在有机碱的存在下与硫酰氟反应，能够制造通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类。进而，本发明人等发现本方法不仅适用于制造外消旋体而且还适用于制造光学活性体。即，可知：当使用光学活性体(高光学纯度)作为通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类时，能够制造高光学纯度的通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类。

此外，还首次明确：通过使用β位无取代的物质作为本发明的起始基质，能够以高位置选择性获得1，2-重排体。尤其，Ar¹和Ar²均为苯基、且R²为甲基、乙基或苄基的起始基质，容易大规模地获取或制造，进而从所得的氟化产物的脱保护等转化反应[例如，由-N(CH₂Ph)₂转化成-NH₂的反应、由-CO₂R³转化成-CO₂H的反应、由光学活性α-氟-β-氨基酸类转化成光学活性2-氟-3-氨基丙醇类的反应(能够生成作为非常重要的医药/农药中间体的光学活性2-氟-3-取代丙胺类的合成子)等]也能够容易地进行。因此，通式[3]所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类为优选的起始基质，此外，考虑到作为医药中间体的重要性，特别优选式[5]所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类、具体而言有L-丝氨酸甲酯的N，N-二苄基体。

本发明中使用有机碱，其中，优选碳原子数为8～12且具有2个以上碳原子数为3以上的烷基的叔胺类，进而特别优选二异丙基乙胺。

在作为本发明的特别优选的起始基质的L-丝氨酸甲酯的N，N-二苄基体的伴有1，2-重排的脱羟基氟化反应中，示出使用三乙胺作为有机碱的反应例(路线3；参照实施例2)。在本发明的伴有1，2-重排的脱羟基氟化反应中，由起始基质转化成的氟代硫酸酯体经过吖丙啶鎓(aziridinium)中间体，在伴随α位上的立体化学结构的翻转的同时发生开环氟化，从而提供目标物即1，2-重排体。首次发现：当使用不怎么期待高立体体积的三乙胺(碳原子数为6)作为有机碱时，在由氟代硫酸酯体到吖丙啶鎓中间体的分子内闭环、或由吖丙啶鎓中间体到目标产物的开环氟化中，三乙胺部分参与这些反应，从而副产出季铵盐体(分别对应β体或α体)。

路线3

因此，本发明人等着眼于有机碱的高立体体积。其结果，首次发现：在本发明的伴有1，2-重排的脱羟基氟化反应中，通过使用“碳原子数为8～12且具有2个以上碳原子数为3以上的烷基的叔胺类”，可有效地抑制季铵盐体的副产。该叔胺类所要求的高立体体积，在碳原子数为8以上且具有2个以上碳原子数为3以上的烷基时即可充分获得所期望的效果，考虑到大规模获得的难易性和反应的生产率等，优选直至碳原子数为12的叔胺，进而特别优选二异丙基乙胺。

这样，发现了作为α-氟-β-氨基酸类的工业上的制造方法而极为有用的方法，从而完成了本发明。

即，根据本发明，提供一种制造通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类的方法(第1方法)，通过使通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类在有机碱的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应来制造通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类，

[式中，R¹表示氢原子、烷基或芳香环基，R²表示烷基。此外，Ar¹和Ar²分别独立地表示芳香环基，*表示不对称碳(其中，当R¹为氢原子时，β位的碳原子不为不对称碳)。该R¹、R²、Ar¹和Ar²的烷基或芳香环基还能够在任意的碳原子上具有取代基，进而，该芳香环基还能够采用含有杂原子的芳香族杂环基。]

也可以是一种制造通式[4]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类的方法(第2方法)，即，在前述第1方法中，通过使通式[3]所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类在碳原子数为8～12且具有2个以上碳原子数为3以上的烷基的叔胺类的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应来制造通式[4]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类。

[式中，R³表示甲基、乙基或苄基，Ph表示苯基。此外，*表示不对称碳]

也可是一种制造式[6]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类的方法(第3方法)，即，在前述第1或第2方法中，通过使式[5]所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类在二异丙基乙胺的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应来制造式[6]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类。

[式中，Me表示甲基，Ph表示苯基]

具体实施方式

本发明与现有技术相比具有下述优点。

与非专利文献1相比，能够置换为也适于大规模生产的脱羟基氟化剂。本发明中使用的硫酰氟作为熏蒸剂而被广泛利用，能够在工业上廉价地获得，并且不具有爆炸的危险性。

与专利文献1相比，能够以1个工序(连续地进行氟代硫酸酯化、转化成吖丙啶鎓中间体的分子内闭环、开环氟化)实施反应，生产率非常高，因此适合于大规模生产。

此外，本发明中，氟代硫酸酯化中化学计量性地副产的“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”，可有效地用作吖丙啶鎓中间体的开环氟化中的氟源[氟离子(F^-)]。因此，无需新添加像专利文献1的实施例1(步骤3)中所使用的“三乙胺-三氟化氢络合物”那样的氟源。

此外，专利文献1的实施例1中，在步骤2的甲磺酰化工序中化学计量性地副产的氯离子(Cl^-)被带入到步骤3的氟化工序的反应体系中时，亲核性比氟离子高的氯离子优先地发生反应，从而副产作为杂质的对应的氯化物(参照专利文献1的实施例2)。因此，在甲磺酰化工序的后处理中，需要水洗完全地除去副产的氯离子，与此相应地，为了有效进行后续工序的氟化而需要进行水分管理，操作变得繁杂。由于本发明中根本不副产氯离子，因此不存在副产对应的氯化物作为杂质的可能性。此外，由于反应连续地进行，因此无需步骤2(专利文献1的实施例1)的后处理这一步骤。

本发明中首次发现的伴有1，2-重排的脱羟基氟化反应，由于在非常温和的反应条件下良好地进行，因此，与专利文献1和非专利文献1相比，能够以特别高的位置选择性获得目标物1，2-重排体(α-F体)。在对于同一起始基质使用现有技术的各种脱羟基氟化剂的比较实验中，无论有无β位的取代基，本发明的制造方法均能以更高位置选择性提供目标物α-F体[路线4(β位无取代体)：参照实施例1和比较例1；路线5(β位甲基取代体)：参照实施例3和比较例2。β位甲基取代体原本就是易于提供β-F体的起始基质，因此这里讨论了各种脱羟基氟化剂对同一基质的相对的位置选择性]。因此，从要求高品质的医药中间体的制造方法等观点来看，本发明的完成对具有类似物性的位置异构体的纯化的负担较小，可以说是极为优选的制造方法。

路线4

实施例1：SO₂F₂/i-Pr₂NEt α-F体∶β-F体＝98.5∶1.5比较例1(专利文献1追加试验)；1)MsCl/Et₃N、2)Et₃N·3HF

α-F体∶β-F体＝92.0∶8.0

Bn；苄基、Me；甲基、i-Pr；异丙基、

Et；乙基、Ms；甲磺酰基

路线5

实施例3；SO₂F₂/i-Pr₂NEt α-F体∶β-F体＝71∶29^*1.2

比较例2；DAST α-F体∶β-F体＝56∶44^*1.3

Me；甲基、Bn；苄基、i-Pr；异丙基、

Et；乙基、DAST；(CH₃CH₂)₂NSF₃

^*1β-F体为顺式体(纸面下侧)和反式体(纸面上侧)的混合物的总计

^*2顺式体∶反式体＝69∶31

^*3大部分为顺式体(反式体为痕量)

对于专利文献2，首次发现：该专利文献中所公开的脱羟基氟化的反应条件对于本发明中作为对象物的β-羟基-α-氨基酸类的伴有1，2-重排的脱羟基氟化反应也能够成为适合的反应条件。在本发明中也确实生成了专利文献2中所得的目标产物(在共价键合有羟基的碳原子上发生氟原子取代而成的产物：β-F体)，但是，首次明确：当采用本发明中公开的β-羟基-α-氨基酸类作为起始基质时，以高位置选择性优先地生成1，2-重排体(α-F体)，专利文献2的目标产物(β-F体)作为次产物而获得。

本发明中几乎不副产难分离的杂质，能够以高化学纯度收率良好地获得目标物。此外，由于α位的立体化学结构以极高的立体选择性发生翻转，因此通过使用α位的光学纯度高的起始基质，能够以高的光学纯度获得α位的立体化学结构发生翻转的目标物。

这样，本发明全部解决了现有技术的问题，成为工业上也容易实施的制造方法。进而，能够以比现有技术更高的位置选择性获得1，2-重排体。

详细说明本发明的α-氟-β-氨基酸类的制造方法。

本发明通过使通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类在有机碱的存在下与硫酰氟反应，从而能够制造通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类。

通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类的R¹表示氢原子、烷基或芳香环基。

烷基可采用碳原子数为1～18的直链式或支链式、或者环式(碳原子数为3以上的情况)。

芳香环基可采用碳原子数为1～18的、苯基、萘基、蒽基等芳香族烃基，或吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等包含氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的芳香族杂环基。

该烷基或芳香环基也能够在任意的碳原子上以任意的数目以及任意的组合具有取代基。作为所述取代基，可列举出氟、氯、溴、碘这些卤素原子，叠氮基，硝基，甲基、乙基、丙基等低级烷基，氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基等低级卤代烷基，甲氧基、乙氧基、丙氧基等低级烷氧基，氟代甲氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基等低级卤代烷氧基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等低级烷基氨基，甲硫基、乙硫基、丙硫基等低级烷硫基，氰基，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等低级烷氧基羰基，氨基羰基(CONH₂)、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基等低级氨基羰基，烯基、炔基等不饱和基团，苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等芳香环基，苯氧基、萘氧基、吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基等芳香环氧基(aromatic ring oxy groups)，哌啶基、哌啶子基、吗啉基等脂肪族杂环基，羟基的保护体，氨基(还包括氨基酸或肽残基)的保护体，硫醇基的保护体，醛基的保护体，羧基的保护体等。

另外，本说明书中以下的各术语分别以下面所述的意义而使用。″低级″是指碳原子数1至6的直链式或支链式、或环式(碳原子数为3以上的情况)。″不饱和基″为双键的情况(烯基)能够采用E体、Z体、或E体与Z体的混合物。作为″羟基、氨基(还包括氨基酸或肽残基)、硫醇基、醛基和羧基的保护基″，能够使用Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999，John Wiley & Sons，Inc.中所记载的保护基等(也能够用1个保护基保护2个以上的官能团)。

另外，“不饱和基”、“芳香环基”、“芳香环氧基”和“脂肪族杂环基”上，也能够用卤素原子、叠氮基、硝基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、低级氨基羰基、羟基的保护体、氨基(还包括氨基酸或肽残基)的保护体、硫醇基的保护体、醛基的保护体、羧基的保护体等取代。

通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类的R¹表示氢原子、烷基或芳香环基，其中优选氢原子和烷基，尤其更优选氢原子。R¹为氢原子或甲基(碳原子数为1的烷基)的通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类，可由丝氨酸或(异构)苏氨酸容易地衍生而成。此外，光学活性的β-羟基-α-氨基酸类也同样地可由光学活性的丝氨酸或(异构)苏氨酸衍生而成，而不会发生外消旋化。光学活性的丝氨酸或(异构)苏氨酸市售的分别有L体和D体两种光学异构体。尤其L-丝氨酸能够在工业上较廉价地获得，还鉴于氟化产物的有用性，其作为本发明的基质材料(substrate material)是再合适不过的。

通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类的R²表示烷基。本烷基与作为通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类的R¹所公开的烷基相同，也可在任意的碳原子上具有取代基。例如，在该烷基上可取代1个以上的芳香环基。作为该烷基的例子，优选甲基、乙基和苄基，尤其更优选甲基。R²为甲基、乙基或苄基的通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类能够通过公知的方法(实施例中记载的参考图书等)由对应的羧酸容易地衍生而成。尤其R²为甲基这在工业上的衍生可最简便且廉价地进行，因此其作为本发明的基质材料是再合适不过的。

通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类的Ar¹和Ar²分别独立地表示芳香环基。本芳香环基与作为通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类的R¹所公开的芳香环基相同，也可在任意的碳原子上具有取代基。此外，该芳香环基也可采用含有杂原子的芳香族杂环基。其中，Ar¹和Ar²均优选为苯基。Ar¹和Ar²均为苯基的通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类，可参考专利文献1等由对应的氨基(-NH₂)容易地衍生而成，由于其在工业上的衍生能够最简便且廉价地进行，因此作为本发明的基质材料是再合适不过的。

通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类的*表示不对称碳(其中，在R¹为氢原子时，β位的碳原子不为不对称碳)。α位的立体化学结构通过反应而以极高的立体选择性发生翻转，β位的立体化学结构根据起始基质和有机碱的组合、及所采用的反应条件而不同。α位和β位的不对称碳的绝对构型可分别独立地采用R体、S体、或R体和S体的混合物，只要根据目标即通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类的α位和β位的绝对构型而适当区分使用即可。

通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类为光学活性体的情况下，其光学纯度还取决于目标即光学活性的医药/农药中间体的用途，可使用对映体过量(ee)为80％ee以上的物质，通常优选为90％ee以上，尤其更优选为95％ee以上。此外，也可使用作为α位和β位的相对构型的指标的、非对映体过量(de)为80％de以上的物质，通常优选为90％de以上，尤其更优选95％de以上。

关于硫酰氟(S O₂F₂)的使用量，相对于通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类1摩尔，使用0.7摩尔以上即可，通常优选为0.8～10摩尔，尤其更优选0.9～5摩尔。

作为本发明的脱羟基氟化剂，还能够使用三氟甲基硫酰氟(CF₃SO₂F)或全氟丁基硫酰氟(C₄F₉SO₂F)。然而，考虑到大规模获得这些反应剂的难易性、氟原子的经济性、废弃物处理[在使用了硫酰氟的情况下，能够简便地处理成萤石(CaF₂)、硫酸钙等无机盐]等，使用这些反应剂未必具有优越性。

本发明的伴有1，2-重排的脱羟基氟化反应在有机碱的存在下进行，其中，优选碳原子数为8～12且具有2个以上碳原子数为3以上的烷基的叔胺类，尤其更优选二异丙基乙胺。另外，本说明书中，叔胺是指氨的3个氢原子全部被烷基取代而成的胺。此外，“碳原子数”是指3个烷基的碳原子的总数。

作为有机碱，可列举出三甲胺[碳原子数为3(无碳原子数为3以上的烷基)]、二甲基乙胺[碳原子数为4(无碳原子数为3以上的烷基)]、二乙基甲胺[碳原子数为5(无碳原子数为3以上的烷基)]、三乙胺[碳原子数为6(无碳原子数为3以上的烷基)]、二正丙基甲胺(碳原子数为7且碳原子数为3以上的烷基为2个)、二异丙基乙胺(碳原子数为8且碳原子数为3以上的烷基为2个)、三正丙胺(碳原子数为9且碳原子数为3以上的烷基为3个)、二异丙基异丁胺(碳原子数为10且碳原子数为3以上的烷基为3个)、二甲基正壬胺(碳原子数为11且碳原子数为3以上的烷基为1个)、三正丁胺(碳原子数为12且碳原子数为3以上的烷基为3个)、二正己基甲胺(碳原子数为13且碳原子数为3以上的烷基为2个)、二甲基正十二烷基胺(碳原子数为14且碳原子数为3以上的烷基为1个)、三正戊胺(碳原子数为15且碳原子数为3以上的烷基为3个)、吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3，5，6-三甲基吡啶等。

其中，碳原子数为8以上的有机碱，由于脂溶性高而能够在使用水的后处理中也容易进行回收，反应性不会降低而能够再利用，因而适于工业上的制造方法。

关于有机碱的使用量，相对于通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类1摩尔，使用0.7摩尔以上即可，通常优选为0.8～10摩尔，尤其更优选为0.9～5摩尔。

本发明的伴有1，2-重排的脱羟基氟化反应，也可在作为新的氟源的“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”的存在下进行反应。然而，由于即使不添加本盐或络合物，也会良好地进行反应，因此未必有添加的必要。

反应溶剂可列举出正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃系，苯、甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤化烃系，二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚等醚系，乙酸乙酯、乙酸正丁酯等酯系，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等酰胺系，乙腈、丙腈等腈系，二甲基亚砜等。

其中，优选正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈和二甲基亚砜，尤其更优选甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二异丙醚、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。这些反应溶剂可单独或组合使用。此外，本发明也可在无溶剂下进行反应。有关反应溶剂的使用量，相对于通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类1摩尔，使用0.1L(升)以上即可，通常优选为0.2～10L，尤其更优选0.3～5L。

关于温度条件，在-100～+100℃的范围进行即可，通常优选-60～+60℃，尤其更优选-50～+50℃。在硫酰氟的沸点(-49.7℃)以上的温度条件下进行反应时，可使用耐压反应容器。

有关压力条件，在大气压～2MPa的范围进行即可，通常优选为大气压～1.5MPa，尤其更优选为大气压～1MPa。因此，优选使用以不锈钢(SUS)或玻璃(搪玻璃)这样的材质形成的耐压反应容器来进行反应。此外，作为大规模的硫酰氟的供给，有效的是首先使耐压反应容器为负压、然后边恢复压力边在减压下导入气体或液体的方法。

有关反应时间，通常为72小时以内，但由于根据起始基质和有机碱的组合、及所采用的反应条件而不同，因此优选的是，通过气相色谱法、薄层色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段追踪反应的进行状况，以起始基质基本消失的时刻为反应的终点。

关于后处理，通过对反应终止液进行通常的操作，能够获得作为目标物的通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类。根据需要，目标产物可通过活性炭处理、蒸馏、重结晶、柱色谱等纯化至高的化学纯度或光学纯度。

尤其，有效的操作是：用甲苯等有机溶剂稀释反应终止液，用碳酸钾等无机碱的水溶液洗涤，再用水洗涤，对所回收的有机层进行浓缩(根据需要，减压浓缩、真空干燥等)。通过进行这样的后处理，可获得对于根据需要接下来实施的脱保护等转化反应而言品质充分的目标产物。

本发明中，通过使通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类在有机碱的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应，能够制造通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类，此外，不仅适于制造外消旋体而且还适于制造光学活性体。

优选的是，使通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类为光学活性体且R¹为氢原子、Ar¹和Ar²均为苯基且R²为甲基、乙基或苄基的通式[3]所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类，在碳原子数8～12且具有2个以上碳原子数为3以上的烷基的叔胺类的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应，从而能够以高位置选择性在工业上容易地制造通式[4]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类。

更优选的是，使通式[3]所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类的、R³为甲基、α位的不对称碳(*)的绝对构型为S体的式[5]所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类在二异丙基乙胺的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应，从而能够以高位置选择性在工业上也更容易地制造作为极为重要的医药中间体的式[6]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类。

通过实施例具体说明本发明的实施方式，但本发明不受这些实施例的限制。

另外，实施例和比较例中的缩写符号如下所述。Bn：苄基，Me：甲基，Ms：甲磺酰基，Ac：乙酰基，n-Hep：正庚基。

[实施例1]

参考专利文献1，制造下述式所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类(α位绝对构型S体，光学纯度97％ee以上，气相色谱法纯度98.7％)。

在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加上述式所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类1.00g(3.34mmol，1.00eq)、乙腈5mL和二异丙基乙胺0.52g(4.02mmol，1.20eq)，浸渍于-78℃的冷却介质浴中，由储气瓶吹入硫酰氟(SO₂F₂)0.99g(9.70mmol，2.90eq)，在室温下搅拌一整夜。反应终止液的利用气相色谱法测得的转化率为100％。

用甲苯20mL稀释反应终止液，用饱和碳酸钾水溶液20mL洗涤，用水20mL洗涤，将所回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类(α-F体)和下式

所示的光学活性β-氟-α-氨基酸类(β-F体)的混合物0.94g。α-F体和β-F体的总收率为93％。α-F体和β-F体的气相色谱法纯度分别为91.8％、1.4％(α-F体∶β-F体＝98.5∶1.5)。利用手性液相色谱法测得的光学纯度为98.1％ee。几乎没有副产季铵盐体(痕量以下)。α-F体的¹H-NMR和¹⁹F-NMR如下所示。

¹H-NMR[基准物质：(CH₃)₄Si，氘代溶剂：CDCl₃]：δppm/2.97(ddd，24.4Hz，14.6Hz，3.2Hz，1H)，3.04(ddd，24.4Hz，14.6Hz，6.0Hz，1H)，3.52(d，13.6Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.83(d，13.6Hz，2H)，5.04(ddd，51.9Hz，6.0Hz，3.2Hz，1H)，7.20-7.40(Ar-H，10H)。

¹⁹F-NMR(基准物质：C₆F₆，氘代溶剂：CDCl₃)：δppm/-28.76(dt，51.9Hz，24.4Hz，1F)。

这样，在实施例1中，使用硫酰氟作为脱羟基氟化剂在有机碱(二异丙基乙胺)的存在下进行了反应，其结果为：与后述的比较例1相比，能够以特别高的位置选择性制造α-F体。此外，与使用三乙胺作为有机碱的实施例2相比，实施例1还能够有效地抑制季铵盐体的副产。

[实施例2]

在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，添加下式

所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类1.00g(3.34mmol，1.00eq，α位绝对构型S体，光学纯度97％ee以上，气相色谱法纯度98.7％)、乙腈10mL和三乙胺0.41g(4.05mmol，1.21eq)，浸渍于-78℃的冷却介质浴中，由储气瓶吹入硫酰氟(SO₂F₂)1.08g(10.58mmol，3.17eq)，在室温下搅拌一整夜。反应终止液的利用气相色谱法测得的转化率为100％。

用甲苯50mL稀释反应终止液，用饱和碳酸钾水溶液50mL洗涤，用水50mL洗涤，将所回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类(α-F体)、下式

所示的光学活性β-氟-α-氨基酸类(β-F体)和季铵盐体的混合物0.82g。

α-F体、β-F体和季铵盐体的总收率为78％。α-F体和β-F体的气相色谱法纯度分别为77.9％、2.0％(α-F体∶β-F体＝97.5∶2.5)(由于季铵盐体的沸点高因而无法检测出峰)。利用¹⁹F-NMR测得的α-F体(还包含β-F体)和季铵盐体的生成比为92∶8(采用氟化产物的氟原子和氟代硫酸根阴离子的积分比)。可推测季铵盐体的三乙胺的大部分的取代位置为α位[理由：通过¹H-NMR观测到-N⁺(CH₂CH₃)₃的亚甲基(-CH₂-)质子为磁不等同]。α-F体的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与实施例1同样。

[实施例3]

参考第4版实验化学讲座22有机合成IV-酸·氨基酸·肽(日本化学会编，丸善，平成4年，p.214-228)和专利文献1，制造下式

所示的β-羟基-α-氨基酸类(光学活性体)(α位绝对构型S体，β位绝对构型R体，光学纯度99％ee以上，气相色谱法纯度95.3％)。

在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，添加上式所示的β-羟基-α-氨基酸类(光学活性体)8.00g(25.53mmol，1.00eq)、乙腈26mL和二异丙基乙胺3.96g(30.64mmol，1.20eq)，浸渍于-78℃的冷却介质浴中，由储气瓶吹入硫酰氟(SO₂F₂)10.42g(102.10mmol，4.00eq)，在50℃下搅拌24小时。反应终止液的利用气相色谱法测得的转化率为94％。

用甲苯100mL稀释反应终止液，用饱和碳酸钾水溶液50mL洗涤2次，用水50mL洗涤，将所回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的α-氟-β-氨基酸类(光学活性体，α-F体)和下式

所示的β-氟-α-氨基酸类(光学活性体，β-F体)的混合物8.21g。α-F体和β-F体的总收率为定量性的(理论收量为8.05g)。α-F体和β-F体的气相色谱法纯度分别为61.8％、25.5％(α-F体∶β-F体＝71∶29)。β-F体为顺式体和反式体的混合物的合计，顺式体∶反式体＝69∶31。α-F体的¹H-NMR和¹⁹F-NMR如下所示。

¹H-NMR[基准物质：(CH₃)₄Si，氘代溶剂：CDCl₃]：δppm/1.27(d，7.2Hz，3H)，3.29(m，1H)，3.33(d，13.6Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.90(d，13.6Hz，2H)，4.84(dd，48.5Hz，3.6Hz，1H)，7.18-7.42(Ar-H，10H)。

¹⁹F-NMR(基准物质：C₆F₆，氘代溶剂：CDCl₃)：δppm/-39.59(dd，48.5Hz，30.5Hz，1F)。

β-F体(顺式体)的¹H-NMR和¹⁹F-NMR如下所示。

¹H-NMR[基准物质：(CH₃)₄Si，氘代溶剂：CDCl₃]：δppm/1.35(dd，24.4Hz，6.0Hz，3H)，3.37(dd，24.4Hz，6.0Hz，1H)，3.77(d，13.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.06(d，13.4Hz，2H)，5.13(d quintet，48.9Hz，6.0Hz，1H)，7.18-7.42(Ar-H，10H)。

¹⁹F-NMR(基准物质：C₆F₆，氘代溶剂：CDCl₃)：δppm/-19.69(d quintet，48.9Hz，24.4Hz，1F)。

这样，在实施例3中，以与实施例1和2不同的β-羟基-α-氨基酸类为起始基质，与后述的比较例2相比，能够以特别高的位置选择性制造α-F体。

[实施例4]

在参考实施例1由D-丝氨酸同样地制造的、下式

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类2.51g(8.33mmol，1.00eq)的甲醇溶液(溶剂使用量8mL)中，添加5％钯炭(含水率50％)789mg(0.185mmol，0.02eq)和乙酸1.00g(16.7mmol，2.00eq)，将氢(H₂)压设定成1.0MPa，在室温下搅拌一整夜。反应终止液的利用¹⁹F-NMR测得的转化率为100％。

用硅藻土过滤反应终止液，将滤过液减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类的脱保护体(乙酸盐)的油状物。在全部量的该乙酸盐中添加1N盐酸甲醇10.0mL(10.0mmol，1.20eq)，在室温下搅拌一整夜。

将反应终止液减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类的脱保护体(盐酸盐)的结晶950mg。总收率为73％。在全部量的该盐酸盐中添加异丙醇2mL，在室温下搅拌洗涤、过滤，并进行真空干燥，从而得到纯化品400mg。回收率为42％。光学活性α-氟-β-氨基酸类的脱保护体(盐酸盐)的¹H-NMR和¹⁹F-NMR如下所示。

¹H-NMR[基准物质：(CH₃)₄Si，氘代溶剂：CD₃OD]：δppm/3.44(m，1H)，3.54(m，1H)，3.85(s，3H)，5.34(m，1H)，氨基和盐酸的质子的归属无法确定。

¹⁹F-NMR(基准物质：C₆F₆，氘代溶剂：CD₃OD)：δppm/-34.31(m，1F)。

这样，能够容易地进行由-N(CH₂Ph)₂转化成-NH₂的反应。

[实施例5]

参考实施例1，在下式

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类500mg(1.66mmol，1.00eq)中添加35％盐酸6.00g(57.6mmol，34.7eq)和水2mL，在室温下搅拌一整夜。反应终止液的利用¹H-NMR测得的转化率为100％。

将反应终止液减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类的脱保护体(盐酸盐)的结晶550mg。收率是定量性的。光学活性α-氟-β-氨基酸类的脱保护体(盐酸盐)的¹H-NMR和¹⁹F-NMR如下所示。

¹H-NMR[基准物质：(CH₃)₄Si，氘代溶剂：CD₃OD]：δppm/3.63(m，1H)，3.74(m，1H)，4.51(d，13.4Hz，2H)，4.56(d，13.4Hz，2H)，5.61(m，1H)，7.46-7.60(m，10H)，羧基和盐酸的质子的归属无法确定。

¹⁹F-NMR(基准物质：C₆F₆，氘代溶剂：CD₃OD)：δppm/-26.26(m，1F)。

这样，能够容易地进行从-CO₂Me转化成-CO₂H的反应。

[实施例6]

参考实施例1，在下式

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类3.01g(9.99mmol，1.00eq)的四氢呋喃溶液(溶剂使用量10mL)中在冰冷却下添加氢化铝锂(LiAlH₄)380mg(10.0mmol，1.00eq)，在同温度下搅拌2小时。反应终止液的利用¹H-NMR和¹⁹F-NMR测得的转化率为100％。

在反应终止液中添加水5mL，在45℃下搅拌30分钟，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯10mL洗涤残渣，将滤过液减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的光学活性2-氟-3-氨基丙醇类3.10g。收率为定量性的。气相色谱法纯度为96.4％。光学活性2-氟-3-氨基丙醇类的¹H-NMR和¹⁹F-NMR如下所示。

¹H-NMR[基准物质：(CH₃)₄Si，氘代溶剂：CDCl₃]：δppm/2.71-2.88(m，2H)，2.94(br，1H)，3.60(d，13.2Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.72(d，13.2Hz，2H)，4.63(m，1H)，7.10-7.50(Ar-H，10H)。

¹⁹F-NMR(基准物质：C₆F₆，氘代溶剂：CDCl₃)：δppm/-29.61(dquin，44.2Hz，21.4Hz，1F)。

这样，能够容易地进行由光学活性α-氟-β-氨基酸类转化成光学活性2-氟-3-氨基丙醇类的反应。

[实施例7]

参考专利文献1，制造下式

所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类(正庚酯化与甲酯化相比，反应速度慢，需要在50℃下搅拌4天。N，N-苄基化能够与甲酯体同样地进行。由L-丝氨酸得到的总收率为定量性的)。光学活性β-羟基-α-氨基酸类的¹H-NMR如下所示。

¹H-NMR[基准物质：(CH₃)₄Si，氘代溶剂：CDCl₃]：δppm/0.91(t，7.0Hz，3H)，1.20-1.50(m，8H)，1.72(quin，7.4Hz，2H)，2.53(dd，7，4Hz，4.2Hz，1H)，3.55(t，7.6Hz，1H)，3.69(d，13.4Hz，2H)，3.76(m，2H)，3.92(d，13.4Hz，2H)，4.20(m，2H)，7.12-7.44(Ar-H，10H)。

在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，添加上式所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类2.00g(5.21mmol，1.00eq)、乙腈5mL和二异丙基乙胺0.81g(6.27mmol，1.20eq)，浸渍于-78℃的冷却介质浴中，由储气瓶吹入硫酰氟(SO₂F₂)1.06g(10.4mmol，2.00eq)，在室温下搅拌一整夜。反应终止液的利用气相色谱法测得的转化率为100％。

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类(α-F体)和下式

所示的光学活性β-氟-α-氨基酸类(β-F体)的混合物1.82g。

α-F体和β-F体的总收率为91％。α-F体和β-F体的气相色谱法纯度(通过盐酸甲醇衍生为甲酯体后进行分析)分别为94.8％、3.4％(α-F体∶β-F体＝96.5∶3.5)。利用手性液相色谱法(通过盐酸甲醇衍生成甲酯体后进行分析)测得的光学纯度为98.3％ee。几乎没有副产季铵盐体(痕量以下)。α-F体的¹H-NMR和¹⁹F-NMR如下所示。

¹H-NMR[基准物质：(CH₃)₄Si，氘代溶剂：CDCl₃]：δppm/0.89(t，6.8Hz，3H)，1.27(m，8H)，1.56(m，2H)，2.99(m，1H)，3.04(m，1H)，3.57(d，13.6Hz，2H)，3.82(d，13.6Hz，2H)，4.04(m，1H)，4.16(m，1H)，5.05(m，1H)，7.10-7.50(Ar-H，10H)。

¹⁹F-NMR(基准物质：C₆F₆，氘代溶剂：CDCl₃)：δppm/-28.48(dt，50.8Hz，25.1Hz，1F)。

这样，在光学活性β-羟基-α-氨基酸类的酯部位为正庚酯时也能够良好地进行所期望的反应。

[比较例1(专利文献1追加试验)]

在甲苯10mL中，添加下式

所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类1.00g(3.34mmol，1.00eq，α位绝对构型S体，光学纯度97％ee以上，气相色谱法纯度94.3％)和三乙胺0.37g(3.66mmol，1.10eq)，浸渍于冰浴中，添加甲磺酰氯0.42g(3.67mmol，1.10eq)，在0℃下搅拌35分钟。反应终止液的利用气相色谱法测得的转化率为100％。

用甲苯50mL稀释反应终止液，用0.7M碳酸钠水溶液50mL洗涤，用水50mL洗涤，再用饱和食盐水50mL洗涤，将所回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的甲磺酸酯体1.34g。收率为定量性的(理论收量为1.26g)。气相色谱法纯度为93.2％。¹H-NMR如下所示。

¹H-NMR[基准物质：(CH₃)₄Si，氘代溶剂：CDCl₃]：δppm/2.90(s，3H)，3.65(d，13.8Hz，2H)，3.74(t，6.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.86(d，13.8Hz，2H)，4.33(dd，10.0Hz，6.6Hz，1H)，4.48(dd，10.0Hz，6.6Hz，1H)，7.12-7.44(Ar-H，10H)。

在甲苯20mL中，添加全部量的上式所示的甲磺酸酯体(为3.34mmol，1.00eq)和三乙胺-三氟化氢络合物0.54g(3.35mmol，1.00eq)，在90℃下搅拌2小时30分钟。反应终止液的利用气相色谱法测得的转化率为89％。

用甲苯30mL稀释反应终止液，添加水30mL和28％氨水20mL进行洗涤(水层pH值为10)，用30mL水洗涤2次，将所回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类(α-F体)和下式

所示的光学活性β-氟-α-氨基酸类(β-F体)的混合物0.94g。α-F体和β-F体的总收率为93％。α-F体和β-F体的气相色谱法纯度分别为81.7％、7.1％(α-F体∶β-F体＝92.0∶8.0)。α-F体的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与实施例1相同。

[比较例2/DAST]

在四氢呋喃20mL中，添加下式

所示的β-羟基-α-氨基酸类(光学活性体)3.00g(9.57mmol，1.00eq，α位绝对构型S体，β位绝对构型R体，光学纯度99％ee以上，气相色谱法纯度95.3％)，浸渍于冰浴中，添加DAST[(CH₃CH₂)₂NSF3]1.95g(12.10mmol，1.26eq)，在室温下搅拌30分钟。反应终止液的利用¹H-NMR测得的转化率为100％。

用乙酸乙酯50mL稀释反应终止液，用饱和碳酸钾水溶液20mL洗涤，用水20mL洗涤，将所回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，从而得到下式

所示的α-氟-β-氨基酸类(光学活性体，α-F体)和下式

所示的β-氟-α-氨基酸类(光学活性体，β-F体)的混合物2.79g。α-F体和β-F体的总收率为92％。α-F体和β-F体的气相色谱法纯度分别为55.3％、43.8％(α-F体∶β-F体＝56∶44)。β-F体为顺式体和反式体的混合物的合计，但大部分为顺式体(反式体为痕量)。α-F体和β-F体(顺式体)的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与实施例3相同。

Claims

1.一种制造通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类的方法，通过使通式[1]所示的β-羟基-α-氨基酸类在有机碱的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应来制造通式[2]所示的α-氟-β-氨基酸类，

式中，R¹表示氢原子、烷基或芳香环基，R²表示烷基；此外，Ar¹和Ar²分别独立地表示芳香环基；*表示不对称碳，其中，在R¹为氢原子时，β位的碳原子不为不对称碳；该R¹、R²、Ar¹和Ar²的烷基或芳香环基还能够在任意的碳原子上具有取代基，进而，该芳香环基还能够采用含有杂原子的芳香族杂环基。

2.一种制造通式[4]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类的方法，通过使通式[3]所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类在碳原子数为8～12且具有2个以上碳原子数为3以上的烷基的叔胺类的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应来制造通式[4]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类，

式中，R³表示甲基、乙基或苄基，Ph表示苯基；此外，*表示不对称碳。

3.一种制造式[6]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类的方法，通过使式[5]所示的光学活性β-羟基-α-氨基酸类在二异丙基乙胺的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应来制造式[6]所示的光学活性α-氟-β-氨基酸类，

式中，Me表示甲基，Ph表示苯基。