ES2325531T3 - Proceso para producir un compuesto de fluor. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para producir un compuesto que contiene flúor de la siguiente fórmula (2a), que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (1a) con un compuesto de fórmula X-Z o un compuesto de fórmula Z2O (en la que Z es un grupo monovalente que da un grupo saliente de estructura -OZ, y es H, COCH3, POX2, PX4, SOX, SO2X, C2O2X, R 5 CO, R 5 SO2 o (R 5 O)3P(O), donde R 5 es un grupo orgánico monovalente, y X es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo), y después hacer funcionar un agente de fluoración que genera aniones flúor sobre el mismo para obtener el compuesto que contiene flúor de la siguiente fórmula (2a): en la que R 4 es un grupo alquilo C1-20, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo, un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterocíclico monovalente, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido o un grupo fluoroalquilo C1-20.
Description
Proceso para producir un compuesto de flúor.
La presente invención se refiere a un proceso
para producir de forma eficaz un compuesto que contiene flúor que
tiene una estructura tal que dos átomos de flúor están unidos a un
átomo de carbono (-CF_{2}), es decir, una estructura difluoro
geminal. El compuesto que contiene flúor de fórmula (2a) de la
presente invención es un compuesto útil como, por ejemplo,
perfumes, fármacos, compuestos químicos agrícolas y agentes
químicos.
E.L. Eliel et al., "Conformational
Analysis. XIII. The Validity of the Nuclear Magnetic Resonance
Method of Establishing Conformational Equilibria", Journal of
American Chemical Society, 1968, páginas 682 a 689, describe
exámenes respecto a la base para el método de RMN para determinar
los equilibrios conformacionales en ciclohexanos sustituidos. C.W.
Jefford, "137. Fluorine NMR. Spectra of Conformationally
Constrained Gem-Difluorociclohexanos", Helvetica
Chimica Acta, Vol. 53, Fase. 5 (1970), páginas 1184 a 1194, describe
experimentos de ^{19}F-RMN sobre ciclohexanos
sustituidos. El documento JP-A-01
199 922 describe un método para convertir el grupo carbonilo en un
grupo difluorometileno. La patente de Estados Unidos 4.792.618
describe compuestos carbocíclicos fluorados.
Como método para introducir un átomo de flúor
unido a un átomo de carbono en un compuesto, puede mencionarse (a)
un método para que funcione un agente de fluoración que genera
aniones flúor (tales como KF o HF) sobre un átomo de cloro unido a
un átomo de carbono para realizar una reacción de sustitución
nucleófila de F^{-}. Como método para obtener un compuesto que
contiene flúor que tienen una estructura difluoro geminal mediante
dicho método, puede mencionarse un método para fluorizar un
compuesto que tiene una estructura dicloro geminal (estructura
-CCl_{2}) en la parte correspondiente como material.
Sin embargo, generalmente es difícil obtener
selectivamente un compuesto deseado que tenga una estructura
dicloro geminal a usar para la reacción de (a), y dicho método puede
emplearse con dificultades como método de producción industrial,
siendo esto problemático. Particularmente, cuando una parte cetona
de un compuesto que tiene una estructura C-H en la
posición \alpha de una cetona se convierte en una estructura
dicloro geminal, tiene una reacción tal como la eliminación de de
HCl, por lo cual se forman al menos dos tipos de compuestos, y
tiende a ser difícil obtener un compuesto pretendido con un elevado
rendimiento, siendo esto problemático. Por consiguiente, no se ha
realizado un método para convertir una cetona e una estructura
dicloro geminal, seguido de fluoración.
Además, como otro método para sintetizar un
compuesto que contiene flúor que tenga una estructura difluoro
geminal por otro método, se conoce (b) un método para hacer
reaccionar un compuesto carbonilo o un compuesto tiocarbonilo con
un agente de fluoración de tipo azufre fluorado (a partir de ahora
mencionado como compuesto SF) tal como SF_{4} (J. Ing. Nucl.
Chem., 1964, 26, 41) o trifluoruro de dietilaminoazufre
((CH_{3}CH_{2})_{2}NSF_{3}: a partir de ahora
mencionado como DAST) (Tetrahedron Lett, 1991, 32, 5963). Además, en
los últimos años, se ha informado de un método para emplear DAST
donde se convierte un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno
(patente de Estados Unidos 6.080.886).
Sin embargo, el compuesto SF del método (b) es
un compuesto que requiere una manipulación cuidadosa, y se ha
informado de que puede suceder un problema tal como una fuerte
reacción que es difícil de controlar en el
post-tratamiento, y su aplicación como método de
producción industrial es difícil, siendo esto problemático. Además,
en un caso en el que se realiza una reacción usando el compuesto SF,
puede tener lugar la eliminación de HF del producto, por lo cual se
forma una fluoroolefina como sub-producto,
disminuyendo de este modo la pureza del producto. Además,
dependiendo del sustrato usado para la reacción, la diferencia en el
punto de ebullición entre la fluoroolefina como
sub-producto y el compuesto pretendido es pequeña,
por lo cual puede requerirse una operación de separación
complicada, o el rendimiento puede disminuir significativamente por
la operación de purificación, siendo esto problemático.
Además, se ha informado de un medio para fluorar
una cloroolefina obtenida por (c) la reacción de
Diels-Alder con HF (patente de Estados Unidos
4.792.618). Sin embargo, los compuestos a los que se puede aplicar
el método (c) están limitados en su estructura. Además, en muchos
casos, se forman como sub-productos isómeros que son
difíciles de separar y purificar, siendo esto desventajoso como
método para obtener un compuesto de difluoro geminal con una
elevada pureza.
Un objeto de la presente invención es superar
los problemas anteriores, y proporcionar un proceso para sintetizar
un compuesto pretendido que tenga una estructura difluoro geminal
con un elevado rendimiento a partir de un compuesto carbonilo que
está fácilmente disponible.
En la presente invención se han realizado
estudios extensivos para superar los problemas anteriores y como
resultado, se ha descubierto un proceso para producir un producto de
difluoro geminal con una elevada pureza a partir de un compuesto
carbonilo realizando una reacción que comprende dos etapas.
Concretamente, la presente invención proporciona
un proceso para producir un compuesto que contiene flúor de la
siguiente fórmula (2a), que comprende hacer reaccionar un compuesto
de la siguiente fórmula (1a) con un compuesto de fórmula
X-Z o un compuesto de fórmula Z_{2}O (en la que Z
es un grupo monovalente que da un grupo saliente de estructura -OZ,
y es H, COCH_{3}, POX_{2}, PX_{4}, SOX, SO_{2}X,
C_{2}O_{2}X, R^{5}CO, R^{5}SO_{2} o
(R^{5}O)_{3}P(O), donde R^{5} es un grupo
orgánico monovalente, y X es un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo), y después hacer funcionar un agente de fluoración
que genera aniones flúor sobre el mismo para obtener el compuesto
que contiene flúor de la siguiente fórmula (2a):
en la que R^{4} es un grupo
alquilo C_{1-20}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo alquilo sustituido con al menos
un grupo arilo, un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo
heterocíclico monovalente, un grupo arilo, un grupo arilo
sustituido o un grupo fluoroalquilo
C_{1-20}.
En la presente memoria descriptiva, el compuesto
de fórmula (1a) se mencionará como compuesto (1a). Lo mismo se
aplica a compuestos de otras fórmulas. Además, la presión en la
presente memoria descriptiva está representada por una presión
absoluta.
En la presente memoria descriptiva, un átomo de
halógeno es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo
o un átomo de yodo. Un grupo orgánico es un grupo que tiene
esencialmente un átomo de carbono. Un grupo monovalente es un grupo
que tiene un sitio de unión, y puede ser un grupo orgánico
monovalente o un átomo monovalente. Un grupo bivalente es un grupo
que tiene dos sitios de unión, y puede ser un grupo orgánico
bivalente o un átomo bivalente.
En el proceso de acuerdo con la presente
invención se produce un compuesto de la siguiente fórmula (2a),
partiendo de un compuesto de la siguiente fórmula (1a):
en la que R^{4} es un grupo
alquilo C_{1-20}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo alquilo sustituido con al menos
un grupo arilo, un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo
heterocíclico monovalente, un grupo arilo, un grupo arilo
sustituido o un grupo fluoroalquilo C_{1-20},
preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fenilo,
un grupo bencilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo
butilo, un grupo terc-butilo, un grupo hexilo, un
grupo ciclohexilo o un grupo fenilo sustituido, de forma
particularmente preferible un grupo alquilo
C_{1-20} o un grupo cicloalquilo
C_{3-8}. Un compuesto (1a) en el que R^{4} es
metilo o etilo es un compuesto conocido, y es un compuesto
disponible como producto disponible en el mercado o por un método de
producción conocido. Puede obtenerse otro compuesto (1a) a partir
del compuesto
conocido.
En la presente invención, primero, el compuesto
(1a) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
X-Z (a partir de ahora mencionado como compuesto A)
o un compuesto de fórmula Z_{2}O (a partir de ahora mencionado
como compuesto B).
Z en el compuesto A es un grupo monovalente que
da un grupo saliente de estructura -OZ. -OZ es un grupo saliente que
sale y se sustituye con un átomo de flúor en una reacción con un
agente de fluoración de la presente invención. Z puede, por ejemplo,
ser un átomo de hidrógeno (-OH es un grupo saliente), -POCl_{2}
(-OP(O)Cl_{2} es un grupo saliente) o -COCH_{3}
(-OCOCH_{3} es un grupo saliente). X en el compuesto A
(X-Z) es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un
átomo de yodo. X se sustituye con un átomo de flúor en la reacción
con un agente de fluoración. X en el compuesto A es preferiblemente
un átomo de cloro.
El compuesto A es un compuesto representado por
HX, COCH_{3}X, POX_{3}, PX_{5}, SOX_{2}, SO_{2}X_{2},
(COX)_{2}, R_{5}COX, R^{5}SO_{2}X o
(R^{5}0)_{3}P(O)X. R^{5} es un grupo
orgánico monovalente, y preferiblemente un grupo seleccionado entre
un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo arilo, un
grupo arilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo sustituido con
arilo o un grupo (alquil-sustituido
aril)alquilo.
Entre ellos, el más preferido como compuesto A
es un compuesto representado por POX_{3}, PX_{5}, SOX_{2},
(COX)_{2}, CH_{3}COCl, PhCOCl (donde Ph es un grupo
fenilo, se aplica lo mismo a partir de ahora),
CH_{3}CH_{2}COCl,
p-CH_{3}C_{6}H_{4}
SO_{2}Cl (donde C_{6}H_{4} es un grupo fenileno), CH_{3}SO_{2}Cl, CF_{3}SO_{2}Cl, (PhO)_{2}PO-X, (CH_{3}CH_{2}O)_{2}PO-X o (CH_{3}O)_{2}PO-X, y PX_{5} es particularmente preferido porque el tratamiento después de la reacción se realiza fácilmente. Estos compuestos A son compuestos fácilmente disponibles.
SO_{2}Cl (donde C_{6}H_{4} es un grupo fenileno), CH_{3}SO_{2}Cl, CF_{3}SO_{2}Cl, (PhO)_{2}PO-X, (CH_{3}CH_{2}O)_{2}PO-X o (CH_{3}O)_{2}PO-X, y PX_{5} es particularmente preferido porque el tratamiento después de la reacción se realiza fácilmente. Estos compuestos A son compuestos fácilmente disponibles.
Z en el compuesto B (Z_{2}O) es un grupo
correspondiente a Z en el compuesto A. Como compuesto B, se prefiere
(R^{5}CO)_{2}O o (R^{5}SO^{2})_{2}O (donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente), se prefiere
particularmente (CH_{3}CO)_{2}O, (PhCO)_{2}O o
(CF_{3}SO_{2})_{2}O.
En la presente invención, el compuesto (1a) se
hace reaccionar con el compuesto A o el compuesto B (a partir de
ahora esta etapa de reacción se mencionará como primera etapa). El
producto en la reacción de la primera etapa (a partir de ahora
mencionado como intermedio) varía dependiendo de, por ejemplo, la
estructura del compuesto (1a) usado para la reacción, la estructura
del compuesto A o el compuesto B y las condiciones de reacción. En
la presente invención, dicho intermedio puede aislarse según
requiera el caso, pero el intermedio se introduce en un compuesto
pretendido que contiene flúor (2a) incluso cuando se realiza una
reacción de fluoración en la segunda etapa posterior sin aislar el
intermedio.
En un caso habitual, en la reacción del
compuesto (1a) con el compuesto A, puede formarse al menos un tipo
de un compuesto seleccionado entre los compuestos (3a) a (7a) como
intermedio. En la presente invención, la segunda etapa puede
realizarse después de extraer el intermedio formado, o la segunda
etapa puede realizarse sin extraer dicho compuesto. Dicho
intermedio puede ser un tipo o al menos dos tipos, y se forman al
menos dos tipos en un caso habitual.
X, Z y R^{4} en las siguiente fórmulas son
como se han definido anteriormente, y las realizaciones preferidas
también son como se ha descrito anteriormente.
Por otro lado, en la reacción del compuesto (1a)
con el compuesto B, habitualmente se forma un compuesto (6a) y/o un
compuesto (7a) como intermedio. En la presente invención, el
intermedio formado puede extraerse y después introducirse en la
segunda etapa, o la reacción de fluoración puede realizarse sin
extraer dicho compuesto. El intermedio puede ser un tipo o dos
tipos, y en un caso habitual, se forman preferiblemente al menos dos
tipos de compuestos.
El intermedio, cuando se hace reaccionar el
compuesto (1a) con el compuesto B, es preferiblemente al menos un
tipo de un compuesto seleccionado entre el compuesto (6a) y el
compuesto (7a), y habitualmente se prefieren el compuesto (6a) y el
compuesto (7a). Z y R^{4} en las fórmulas son como se han definido
anteriormente, y las realizaciones preferidas son como se ha
descrito anteriormente.
Los compuestos anteriores (3a) a (7a) son
compuestos que tienen puntos de ebullición cercanos entre sí, y son
respectivamente compuestos inestables, y por consiguiente tiende a
ser difícil separarlos por una operación de separación y
purificación convencional. Sin embargo, de acuerdo con el proceso de
la presente invención, incluso si se forman al menos dos tipos de
intermedios, no tienen que extraerse, y pueden usarse directamente
para la segunda etapa posterior.
No es necesario aislar los intermedios formados,
pero se prefiere realizar un post-tratamiento que se
realiza después de una reacción habitual. Como método del
post-tratamiento, pueden mencionarse la destilación
del disolvente de reacción, la extracción con un disolvente, el
lavado con una solución acuosa ácida o alcalina y/o agua, la
cristalización o la purificación por cromatografía en columna, por
ejemplo.
Las cantidades del compuesto A y el compuesto B
usadas para la reacción habitualmente son preferiblemente de 0,1 a
100 veces la cantidad molar del compuesto (1a), de forma
particularmente preferible de 1,0 a 10 veces la cantidad molar. La
temperatura de reacción habitualmente es preferiblemente de -50 a
250ºC en vista de, por ejemplo, la eficacia de manipulación, de
forma particularmente preferible entre un intervalo de -20 a 200ºC.
El tiempo de reacción habitualmente es preferiblemente de 0,1 a 72
horas, de forma particularmente preferible de 0,5 a 48 horas. La
presión de reacción se cambia opcionalmente dependiendo de la
temperatura de reacción, y la reacción se realiza preferiblemente
por una reacción en fase líquida, y por tanto es preferiblemente de
0,01 MPa a 10,00 MPa, más preferiblemente de 0,08 MPa a 3,00
MPa.
La reacción de la primera etapa puede realizarse
en presencia de un disolvente. Como disolvente, puede emplearse un
tipo o al menos dos tipos de disolventes en la reacción. Como
disolvente, puede mencionarse un disolvente de tipo hidrocarburo
tal como tolueno, xileno, benceno, ciclohexano o
n-hexano, un disolvente de tipo hidrocarburo
halogenado tal como diclorometano, dicloroetano, tetracloruro de
carbono, cloroformo, clorobenceno o
1,2-diclorobenceno, un disolvente de tipo éster tal
como acetato de etilo o acetato de n-butilo, un
disolvente de tipo éter tal como éter dietílico, diisopropil éter,
metil terc-butil éter, etilenglicol dimetil éter,
tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente de tipo nitrilo tal como
acetonitrilo, un disolvente de tipo amida tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona o
N-metilpirrolidinona, o dimetilsulfóxido, oxicloruro
de fósforo o agua, por ejemplo.
Como disolvente, se prefieren, por ejemplo,
acetato de etilo, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo,
clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, metil
terc-butil éter, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
oxicloruro de fósforo, hexano, tolueno o xileno. Cuando se usa un
disolvente, su cantidad es preferiblemente de 0,5 a 200 ml por 1 g
del compuesto (1a) por razones de preparación en el
post-tratamiento, particularmente preferiblemente de
1 a 50 ml.
La reacción de la primera etapa puede realizarse
en presencia de una base. La base puede ser una base orgánica o una
base inorgánica. La base orgánica puede ser, por ejemplo,
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina, morfolina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno,
metóxido sódico o terc-butóxido potásico. La base
inorgánica puede ser, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino
tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio,
un hidróxido de metal alcalino-térreo tal como
hidróxido de calcio o hidróxido de magnesio, un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato sódico o carbonato potásico, un
hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato
sódico o hidrogenocarbonato potásico, o un hidruro de metal alcalino
tal como hidruro sódico.
En un caso en el que se emplee una base, su
cantidad habitualmente es preferiblemente de 0,1 mol a 200 mol por
1 mol del compuesto (1a), de forma particularmente preferible de 0,2
mol a 100 mol.
Entonces, en la presente invención, se realiza
una reacción con un agente de fluoración (a partir de ahora esta
etapa de reacción se mencionará como la segunda etapa). En la
segunda etapa, incluso si se forman al menos dos tipos de
intermedios en la primera etapa, se usan sin separarse. Además, en
un caso en el que se forman al menos dos tipos de productos en la
primera etapa, su proporción y similares no están particularmente
limitadas y pueden usarse para la segunda etapa.
La segunda etapa es una reacción con un agente
de fluoración, y el agente de fluoración en la presente invención
causa una reacción de fluoración por la acción de aniones flúor. El
agente de fluoración que genera aniones flúor en la segunda etapa
puede ser, por ejemplo, HF, polihidrogeno fluoruro de piridinio,
dihidrogeno trifluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de
tetrabutilamonio, AgF_{2}, SbF_{5}, SbF_{3},
SbF_{3}Cl_{2}, CrF_{3}, HgF, HgF_{2}, RbF, KF, NaF, LiF,
KSO_{2}F, KHF_{2}, ZnF_{2}, CaF_{2}, CsF, Na_{2}SiF_{6},
AsF_{3}, BrF_{3}, IF_{5}, IF_{7}, NbF_{5} o TaF_{5}.
Entre ellos, se prefiere HF o KF ya que están disponibles a bajo
coste, y el post-tratamiento se realiza fácilmente
con ellos, y HF es particularmente preferido.
La cantidad del agente de fluoración
habitualmente es preferiblemente de 0,1 a 100 veces la cantidad
molar de la cantidad total de moles del producto en la primera
etapa, de forma particularmente preferible de 0,2 a 50 veces la
cantidad molar, con respecto a un agente de fluoración diferente de
HF. En el caso de HF, su cantidad es preferiblemente de 0,1 a 500
veces en masa la masa total del producto en la primera etapa,
particularmente preferiblemente de 0,5 a 100 veces en masa.
La temperatura de reacción en la segunda etapa
habitualmente es preferiblemente de -50 a 250ºC en vista de, por
ejemplo, la eficacia de la operación, de forma particularmente
preferible de -20 a 200ºC. La temperatura de reacción no es
necesariamente constante, y preferiblemente se ajusta opcionalmente
dependiendo del progreso de la reacción. El tiempo de reacción en
la segunda etapa habitualmente es preferiblemente de 0,1 a 72 horas,
de forma particularmente preferible de 0,5 a 48 horas. La presión
de reacción opcionalmente se cambia dependiendo de la temperatura
de reacción, y es preferiblemente de 0,01 MPa a 10,0 MPa, de forma
particularmente preferible de 0,08 MPa a 3,00 MPa, de forma
especialmente preferible la presión cercana a la presión normal,
porque la reacción puede realizarse como una reacción en fase
líquida. Además, en un caso en el que se genera cloruro de
hidrógeno en la reacción, el sistema de reacción es preferiblemente
de al menos 0,01 MPa, de forma particularmente preferible de 0,1
MPa a 0,5 MPa, porque el cloruro de hidrógeno se elimina
ocasionalmente, por lo cual se acelera la reacción de fluoración.
La reacción de la segunda etapa se realiza preferiblemente usando un
recipiente de reacción fabricado de hastelloy o un recipiente de
reacción que tiene la superficie interior revestida con una
fluororresina.
\newpage
La reacción de la segunda etapa puede realizarse
en presencia de un catalizador. El catalizador es preferiblemente
un catalizador de ácido de Lewis. Como catalizador de ácido de
Lewis, pueden mencionarse los siguientes compuestos. El átomo de
halógeno en los siguientes haluros metálicos puede ser un tipo o al
menos dos tipos, y es preferiblemente un átomo de bromo, un átomo de
cloro o un átomo de yodo.
El catalizador de ácido de Lewis puede ser, por
ejemplo, un haluro de metal alcalino, un haluro de metal
alcalino-térreo, un haluro de metal de transición,
haluro de silano, haluro de germanio, haluro de boro, haluro de
aluminio, haluro de galio, haluro de indio, haluro de talio, haluro
de estaño, haluro de titanio, haluro de plomo, haluro de bismuto,
haluro de antimonio, haluro de telurio, haluro de selenio, haluro de
germanio, haluro de niobio, IF_{3}, BF_{3} o un óxido metálico,
y los preferidos son haluro de antimonio(III), haluro de
antimonio(V), haluro de alumino(III), haluro de
cromo(III), haluro de plata(I), haluro de
mercurio(I), haluro de mercurio(II), haluro de
calcio(II), haluro de boro(III), haluro de
arsénico(III), haluro de magnesio(II), haluro de
berilio(II), haluro de niobio(V), haluro de
talio(V), haluro de rubidio(III), haluro de
estaño(IV), haluro de titanio(IV), óxido de aluminio
y óxido de vanadio. Entre ellos, pueden mencionarse, por ejemplo,
SbF_{5}, SbCl_{5}, SbCl_{2}F_{3}, NbCl_{5}, NbClF_{4},
NbF_{5}, TaF_{5}, TaCl_{5} y TaClF_{4} como ejemplos
preferidos, ya que su reactividad es elevada.
La cantidad del catalizador de ácido de Lewis
habitualmente es preferiblemente del 0,1 al 100% en moles en base
al compuesto (1a), de forma particularmente preferible del 0,2 al
50% en moles. Además, el catalizador puede añadirse después de
mezclar el agente de fluoración y el producto de la primera etapa, o
el catalizador puede añadirse al agente de fluoración, y después se
añade el producto de la primera etapa al mismo.
La reacción de la segunda etapa puede realizarse
en presencia de un disolvente. El disolvente puede seleccionarse
opcionalmente entre disolventes inertes en la reacción de
fluoración. Puede usarse un tipo o al menos dos tipos de los
disolventes.
El disolvente puede ser, por ejemplo, un
disolvente de tipo hidrocarburo tal como tolueno, xileno, benceno,
ciclohexano o n-hexano, un disolvente de tipo
clorofluorocarbono o un disolvente de tipo fluorocarbono tal como
HFC-134a, HCFC-22,
HCFC-124, HFC-125,
HFC-32, HFC-134,
HCFC-123, HCFC-124 o
HCFC-225, un disolvente de tipo éter tal como éter
dietílico, diisopropil éter, metil terc-butil éter,
etilenglicol dimetil éter, tetrahidrofurano o dioxano, un
disolvente de tipo éster tal como acetato de etilo o acetato de
n-butilo, un disolvente de tipo ciano tal como
acetonitrilo, un disolvente de tipo amida tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona o
N-metilpirrolidinona, un disolvente de tipo
hidrocarburo aromático halogenado tal como diclorobenceno o
clorobenceno, o dimetilsulfóxido o agua.
Entre ellos, como disolvente en la segunda
etapa, se prefiere, por ejemplo, acetato de etilo, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexano, tolueno, xileno, dioxano
o HCFC-225. Además, en un caso en el que se usa un
disolvente, su cantidad es preferiblemente de 0,1 a 200 ml por 1 g
del producto de la primera etapa, en vista de, por ejemplo, el
post-tratamiento, de forma particularmente
preferible de 1 a 50 ml.
En el proceso de producción de la presente
invención, se obtiene un compuesto que contiene flúor (2a) que
tiene una estructura difluoro geminal. El producto de reacción bruto
que contiene el compuesto que contiene flúor (2a) formado se somete
preferiblemente a un post-tratamiento dependiendo
del propósito. Como método de post-tratamiento,
puede mencionarse un método de post-tratamiento
similar al del caso de la primera etapa, y se prefiere la
destilación. Particularmente cuando se usa HF como agente de
fluoración, se prefiere vaporizar o eliminar el exceso de HF lo más
posible, seguido de neutralización para eliminar el HF, y realizar
el post-tratamiento.
El compuesto que contiene flúor (2a) obtenido
por el proceso de producción de la presente invención es un
compuesto útil como perfumes, fármacos, compuestos químicos
agrícolas y agentes químicos, o como intermedios de los mismos.
Particularmente, el compuesto que contiene flúor (2a) es un
compuesto útil como intermedio para fármacos y compuestos químicos
agrícolas.
Ahora se explicará la presente invención con
referencia a los Ejemplos, pero la presente invención no se limita a
los mismos.
Se mezclaron pentacloruro de fósforo (136 g,
0,65 mol) y 325 ml de tolueno en atmósfera de nitrógeno, y
manteniendo la temperatura para que estuviera dentro de un
intervalo de 0 a 10ºC refrigerando con agua helada, se añadió gota
a gota 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (111 g,
0,65 mol) a los mismos durante un periodo de 30 minutos. La parte
sólida se disolvió gradualmente desde el estado suspendido inicial,
y la suspensión se convirtió en una solución completamente
transparente a la mitad de la adición gota a gota. Después de
completarse la adición gota a gota, se continuó la agitación
durante 10 minutos, y se confirmó la desaparición del material por
cromatografía de gases. Se adjuntó un aparato de destilación a un
matraz de reacción, y se retiró por destilación al menos la mitad
del contenido (369 g) a presión reducida. Los 190 g de la sustancia
oleosa que quedaba en el matraz se diluyeron con tolueno, se
lavaron con 200 ml de agua, 50 ml de una solución acuosa de cloruro
sódico y 50 ml de agua, y se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron por un evaporador, y se secaron adicionalmente a
presión reducida al vacío para obtener 146 g de un sustancia oleosa
marrón rojiza. La sustancia oleosa marrón rojiza contenía
4-cloro-3-ciclohexenocarboxilato
de etilo, 4,4-diclorociclohexanocarboxilato de
etilo y tolueno en cantidades del 52%, 28% y 20%,
respectivamente.
Se introdujo fluoruro de hidrógeno anhidro (60
g, 3 mol) en un autoclave de hastelloy de 200 ml a presión
reducida, y se añadió pentacloruro de antimonio (3 g, 0,01 mol) al
mismo a una presión de nitrógeno de 0,5 MPa, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora (234 rpm). Durante esta
agitación, la presión interna aumentó de 0,15 MPa a 0,17 MPa. En
dicho estado, se añadió el producto clorado anterior (18,8 g, 75,2
mmol) al mismo de forma dividida en tres veces a una presión de
nitrógeno de 0,6 MPa, después de lo cual la presión interna llegó a
0,3 MPa, y la temperatura interna aumentó de 14ºC a 21ºC. La
agitación se realizó a temperatura ambiente durante 1 hora, después
de lo cual la temperatura interna disminuyó a 16ºC, y la presión
interna aumentó a 0,32 MPa. El autoclave se calentó durante un
periodo de 30 minutos hasta que la temperatura interna llegó a
50ºC, y el calentamiento se realizó durante 1 hora. Se abrió una
válvula de aguja cuando la presión interna llegó a 0,4 MPa para
disminuir la presión interna a 0,3 MPa, y esta operación se realizó
repetidamente para un total de 6 veces. Después de que no se
observara ningún aumento en la presión interna, el autoclave se
calentó a 50ºC para expulsar el exceso de fluoruro de hidrógeno, y
se abrió el autoclave, y se añadió el contenido a una solución
acuosa de hidrogenocarbonato potásico refrigerada con hielo. Después
de la extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con
agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por un
evaporador para obtener 15,13 g de una sustancia oleosa marrón
negruzca. La sustancia oleosa se retiró por destilación a presión
reducida para obtener
4,4-difluorociclohexanocarboxilato de etilo (2 g,
pureza de al menos el 99% calculada a partir del área de pico por
cromatografía de gases).
^{1}H RMN \delta (ppm): 1,26 (3H, t), 1,7 a
2,5 (9H, m), 4,14 (2H, c).
^{19}F-RMN \delta (ppm):
-94,9 (d), -100,1 (d).
De acuerdo con el proceso de producción de la
presente invención, puede producirse de forma eficaz y
regio-selectiva un compuesto que contiene flúor que
tiene una estructura difluoro geminal, empleando un compuesto
carbonilo que está fácilmente disponible como material por una
reacción de dos etapas. En el proceso de la presente invención,
incluso si se forman al menos dos tipos de intermedios en la primera
etapa, es posible realizar la posterior etapa sin separarlos, y
puede obtenerse un compuesto que contiene flúor con elevada pureza a
partir del producto de la segunda etapa. Por consiguiente, puede
obtenerse un compuesto que contiene flúor con elevada pureza sin
realizar una operación de separación complicada en el proceso de las
etapas de producción o sobre el producto. Además, la reacción de
fluoración puede realizarse usando por ejemplo HF, siendo esto
ventajoso ya que el coste de producción puede disminuirse en
comparación con un método convencional, y este proceso puede ser un
proceso de producción industrialmente útil.
Claims (6)
1. Un proceso para producir un compuesto que
contiene flúor de la siguiente fórmula (2a), que comprende hacer
reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (1a) con un
compuesto de fórmula X-Z o un compuesto de fórmula
Z_{2}O (en la que Z es un grupo monovalente que da un grupo
saliente de estructura -OZ, y es H, COCH_{3}, POX_{2},
PX_{4}, SOX, SO_{2}X, C_{2}O_{2}X, R^{5}CO,
R^{5}SO_{2} o (R^{5}O)_{3}P(O), donde R^{5}
es un grupo orgánico monovalente, y X es un átomo de cloro, un átomo
de bromo o un átomo de yodo), y después hacer funcionar un agente
de fluoración que genera aniones flúor sobre el mismo para obtener
el compuesto que contiene flúor de la siguiente fórmula (2a):
en la que R^{4} es un grupo
alquilo C_{1-20}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo alquilo sustituido con al menos
un grupo arilo, un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo
heterocíclico monovalente, un grupo arilo, un grupo arilo
sustituido o un grupo fluoroalquilo
C_{1-20}.
2. El proceso de producción de acuerdo con la
reivindicación 1 donde, después de la primera etapa de reacción, se
obtiene al menos un tipo de un compuesto seleccionado entre
compuestos de las siguientes fórmulas (3a) a (7a):
3. El proceso de producción de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 donde, después de la primera etapa de reacción,
se obtiene al menos un tipo de un compuesto seleccionado entre un
compuesto de la siguiente fórmula (6a) y un compuesto de la
siguiente fórmula (7a):
4. El proceso de producción de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el agente de
fluoración que genera aniones flúor es HF.
5. El proceso de producción de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el agente de
fluoración que genera aniones flúor se hace funcionar en presencia
de un catalizador.
6. El proceso de producción de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto
formado por la reacción del compuesto de fórmula (1a) con el
compuesto de fórmula X-Z o el compuesto de fórmula
Z_{2}O comprende al menos dos tipos de compuestos, y el agente de
fluoración que genera aniones flúor se hace funcionar sobre dichos
al menos dos tipos de compuestos sin aislarlos.
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