ES2325207T3 - Combinacion que comprende valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una combinación de agentes activos que consiste de (i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (iii) hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
Combinación que comprende valsartán, amlodipina
e hidroclorotiazida.
La presente invención se relaciona con una
combinación de compuestos orgánicos que son agentes antihipertensión
con modos complementarios de acción para provocar la reducción de
la presión sanguínea, y también para atenuar la variada secuela
patológica de la hipertensión y varios otros trastornos
cardiovasculares. Adicionalmente, esta invención se dirige a la
sensibilidad dispar de los humanos a la monoterapia
antihipertensión, con base en la edad y/o etnicidad (Campo C,
Segura J, Ruilope LM, J Clin Hypertens (Greenwich) 2002 Jan, 4 (1):
35-40). Finalmente, la selección de los agentes y
sus dosificaciones respectivas en el régimen de combinación se
diseña para mejorar la tolerabilidad al minimizar el riesgo de
efectos adversos dependientes de dosis asociados con agentes
individuales.
Numerosos estudios clínicos han mostrado que la
baja presión sanguínea en pacientes hipertensos reduce la
mortalidad y morbilidad (Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P,
Fiebach NH, Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO,
Hennekens CH, Lancet 1990, 335 (8693): 827-38). A
pesar de la disponibilidad y uso de varias clases de agentes en el
tratamiento de esta afección médica, no siempre se alcanza el
control adecuado de la presión sanguínea (Waeber B, Brunner HR, Am
J Hypertens 1997, 10 (7 Pt 2): 131S- 137S). Utilizando una
combinación de agentes es una forma de alcanzar el punto final
terapéutico deseado. Una selección arbitraria de agentes
antihipertensión de diferentes clases para inclusión en un régimen
de terapia de combinación no ayuda necesariamente a alcanzar los
niveles objetivos de presión sanguínea en mamíferos hipertensos
incluyendo humanos (MacGregor GA, Markandu ND, Banks RA, Bayliss J,
Roulston JE, Jones JC, Br Med J (Clin Res Ed), 284 (6317):
693-6). Por lo tanto, existe claramente una
necesidad para el desarrollo adicional de métodos de tratamiento,
combinaciones, y composiciones farmacéuticas.
Específicamente, la presente invención se
relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden (i)
valsartán (ARB) bloqueador de receptor angiotensina (Tipo 1, AT 1),
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (ii) la amlodipina
(CCB) bloqueadora del canal de calcio, y sales farmacéuticamente
aceptables de la misma; y, (iii) la hidroclorotiazida diurética, y
sales farmacéuticamente aceptables de la misma cuando sea apropiado,
es decir si el compuesto diurético ya no está presente como una sal
farmacéuticamente aceptable como por ejemplo en el caso de
hidroclorotiazida; opcionalmente en la presencia de un portador
farmacéuticamente aceptable. La invención se relaciona
adicionalmente con dicha combinación para uso en el tratamiento de
la hipertensión y una variedad de trastornos cardiovasculares
enumerados adelante y sus secuelas mediante la administración de la
composición farmacéutica que comprende Valsartán, amlodipina y
hidroclorotiazida a un mamífero que incluye humanos.
Así, la invención se relaciona adicionalmente
con una composición farmacéutica o un conjunto de partes, por
ejemplo para uso en el tratamiento o prevención de una afección o
enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión,
falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda y crónica),
disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrófica,
miopatía cardiaca diabética, arritmias ventriculares o
supraventriculares, fibrilación auricular, flúter ventricular,
remodelamiento vascular perjudicial, infarto del miocardio y sus
secuelas, aterosclerosis, angina (si es estable o inestable),
insuficiencia renal (diabética y no diabética), falla cardiaca,
angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión
pulmonar primaria y secundaria, afecciones de falla renal, tal como
nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis
glomerular, proteinuria de enfermedad renal principal, y también
hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, el manejo de
otros trastornos vasculares, tal como migraña, enfermedad vascular
periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción
cognitiva (tal como Alzheimer), glaucoma y apoplejía cuya
composición (o conjunto de partes) comprende (i) el valsartán ARB,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) la
amlodipina CCB, que pertenece al grupo de dihidropiridinas (DHP) o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (iii) la
hidroclorotiazida diurética, o, cuando sea apropiado, una sal
farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente
aceptable.
Un aspecto adicional de la presente invención se
relaciona con dicha composición para uso en el tratamiento o
prevención de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que
consiste de hipertensión, falla cardiaca tal como (aguda y crónica)
falla cardiaca congestiva, disfunción ventricular izquierda y
cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias
ventriculares o supraventriculares, fibrilación auricular, flúter
ventricular, remodelamiento vascular perjudicial, infarto del
miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (si es estable o
inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), falla
cardiaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario,
hipertensión pulmonar primaria y secundaria, afecciones de falla
renal, tal como nefropatía diabética, glomerulonefritis,
escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal
principal, y también hipertensión vascular renal, retinopatía
diabética, el manejo de otros trastornos vasculares, tal como
migraña, enfermedad vascular periférica, Enfermedad de Raynaud,
hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como Alzheimer),
glaucoma y apoplejía, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente efectiva de la combinación de (i) el valsartán
ARB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) la
amlodipina CCB, que pertenece al grupo de dihidropiridinas (DHPS) o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (iii) la
hidroclorotiazida diurética, o, cuando sea apropiado, una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador
farmacéuticamente aceptable para un mamífero en necesidad de tal
tratamiento.
La invención también se relaciona con la
combinación de composiciones farmacéuticas separadas en la forma de
equipo. Que es un equipo que combina dos o tres unidades separadas:
por ejemplo una composición farmacéutica que comprende un ARB, una
composición farmacéutica que comprende un CCB, y una composición
farmacéutica que comprende un diurético; o una composición
farmacéutica que comprende un ARB y un diurético, y una composición
farmacéutica que comprende un CCB; o una composición farmacéutica
que comprende un CCB y un diurético, y una composición farmacéutica
que comprende un ARB. Aunque la forma de equipo es particularmente
ventajosa cuando los componentes separados se pueden administrar en
diferentes formas de dosificación (por ejemplo formulación de
valsartán parenteral y amlodipina oral o formulaciones de
hidroclorotiazida) o se administran en diferentes intervalos de
dosificación, la administración de los componentes únicos de tal un
conjunto de partes puede, sin ninguna restricción ser afectados
simultáneamente, secuencialmente o en forma de etapas con el
tiempo.
En una modalidad preferida, el producto
(comercial) es un empaque comercial que comprende como ingredientes
activos la combinación de acuerdo con la presente invención (en la
forma de dos o tres unidades separadas de los componentes (i) a
(iii)), junto con instrucciones para su uso secuencial, separado o
simultáneo, o cualquier combinación de las mismas, en el retraso de
la progresión o tratamiento de las enfermedades mencionadas aquí.
Un empaque comercial preferido, está en donde el ARB (i) y el
diurético (iii) están presentes en la forma de
Co-DIOVAN®, o en cuando el inhibidor ACE (i), el CCB
(ii) y el diurético (iii) están presentes en la forma de
Co-DIOVAN® y NORVASC®.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención son para administración entérica, tal como oral, y
también rectal o parenteral, a homeotermas, con las preparaciones
que comprenden el compuesto farmacológicamente activo solo o junto
con las sustancias auxiliares farmacéuticas acostumbradas. Por
ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de
aproximadamente 0.1% a 90%, preferiblemente de aproximadamente 1% a
aproximadamente 80%, de los compuestos activos. Las preparaciones
farmacéuticas para administración entérica o parenteral están, por
ejemplo, en forma de dosis unitarias, tal como comprimidos
recubiertos, comprimidos, cápsulas o supositorios y también
ampollas. Estos se preparan en una forma, que se conoce per
se, por ejemplo utilizando mezcla convencional, granulación,
recubrimiento, procesos liofilizantes o solubilizantes. Así, se
pueden obtener las preparaciones farmacéuticas para uso oral al
combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, si se
desea granular una mezcla que se ha obtenido, y, si se requiere o si
es necesario, procesar la mezcla o granulado en comprimidos o
núcleos de comprimido recubiertos después se tienen que agregar
sustancias auxiliares adecuadas.
La dosificación del compuesto activo puede
depender de una variedad de factores, tal como la forma de
administración, especies homeotérmicas, la edad y/o afección del
individuo. Las dosificaciones preferidas para los ingredientes
activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente
invención son dosificaciones terapéuticamente efectivas,
especialmente aquellas que están disponibles comercialmente.
Normalmente, en el caso de la administración oral, una dosis diaria
aproximada de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 900 mg de los
agentes activos, es decir ARB más CCB más diurético, se estima por
ejemplo para un paciente de aproximadamente 75 kg en peso.
Muy sorprendentemente el hallazgo de que, una
combinación de (i) un ARB, (ii) un CCB, y (iii) un diurético y en
particular una combinación que comprende valsartán, amlodipina y
HCTZ alcanza mayor efecto terapéutico que la administración de
valsartán, amlodipina, o HCTZ solo o en una combinación de dos de
estos agentes. La mayor eficacia también se puede documentar como
una duración prolongada de acción. La duración de la acción se
puede monitorear como el tiempo para regresar al valor inicial antes
de la siguiente dosis o como el área bajo la curva (AUC) y se
expresa como el producto del cambio en la presión sanguínea en
milímetros de mercurio (cambio en mmHg) y la duración del efecto
(minutos, horas o días). El tratamiento de combinación mencionado
anteriormente también reduce inesperadamente la presión sanguínea en
mamíferos hipertensos en una forma sostenida y lisa. La
concentración: el índice de presión sanguínea pico demostrado por
esta combinación es cercano a la unidad que conduce a un control de
presión sanguínea más homogéneo durante el periodo de
inter-dosificación. El régimen combinado está
desprovisto casi completamente de hipotensión ortostática o
hipotensión de primera dosis, y las incidencias de la hipertensión
por rechazo después de la cesación del tratamiento son muy raras.
Esto puede mostrar que la terapia de combinación de acuerdo con la
invención resulta en reducción de la presión del pulso en mamíferos
hipertensos.
Adicionalmente, esta terapia de combinación
puede aliviar la disfunción endotelial y mejora la adaptabilidad
vascular y la distensibilidad en mamíferos hipertensos. Esto también
puede retrasar la progresión del daño del órgano final cardiaco,
renal y cerebral en estos mamíferos. Los beneficios adicionales son
dosis inferiores de los fármacos individuales a ser combinados de
acuerdo con la presente invención que se pueden utilizar para
reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones no
necesitan solo frecuentemente ser más pequeñas sino que también se
aplican menos frecuentemente, o se pueden utilizar para disminuir la
incidencia de efectos colaterales. De forma sorprendente, la
combinación de valsartán, amlodipina y HCTZ reduce
significativamente las incidencias de edema periférico relacionadas
con aquellas observadas en mamíferos tratados con amlodipina sola.
También, los efectos indeseables de HCTZ en lípidos de suero,
glucosa, y niveles de ácido úrico son de forma sorprendente
atenuados en mamíferos tratados con los regímenes combinados de
valsartán, amlodipina y HCTZ.
En particular la administración combinada de
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
HCTZ resulta en una respuesta significativa en un porcentaje mayor
de pacientes tratados comparado con monoterapia o terapia de
combinación por ejemplo valsartán y HCTZ, que es, un resultado de
índice respondedor mayor, con respecto de la etiología subyacente de
la afección. Esto es de acuerdo con los deseos y requerimientos de
los pacientes a ser tratados. El tratamiento de combinación baja
efectivamente la presión sanguínea en pacientes hipertensos en todos
los grupos de edad incluyendo pre y postmenopausia en mujeres. Esto
puede mostrar que la terapia de combinación con valsartán,
amlodipina, y HCTZ resulta en una terapia antihipertensiva más
efectiva (para el tipo de hipertensión maligno, esencial,
reno-vascular, diabético, sistólico aislado, u otros
tipos secundarios de hipertensión) y reducir la presión de pulso a
través de la eficacia mejorada. La combinación también es útil en el
tratamiento o prevención de falla cardiaca tal como (aguda y
crónica) falla cardiaca congestiva, disfunción ventricular izquierda
y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética,
arritmias ventriculares o supraventriculares, fibrilación auricular,
flúter ventricular o remodelamiento vascular perjudicial. Se puede
mostrar adicionalmente que la terapia de combinación valsartán,
amlodipina, y HCTZ es benéfica en el tratamiento y prevención de
infarto del miocardio y sus secuelas. También es útil una
combinación de valsartán, amlodipina, y HCTZ en el tratamiento de
aterosclerosis, angina (si es estable o inestable), insuficiencia
renal (diabética y no diabética), enfermedad vascular periférica,
disfunción cognitiva, y apoplejía. Adicionalmente, el mejoramiento
en la función endotelial con la terapia de combinación utilizando
valsartán, amlodipina, y HCTZ proporciona beneficio en enfermedades
en las que la función endotelial normal se interrumpe tal como
falla cardiaca, angina de pecho y diabetes. Adicionalmente, la
combinación de la presente invención se puede utilizar para el
tratamiento o prevención de aldosteronismo secundario, hipertensión
pulmonar primaria y secundaria, afecciones de falla renal, tal como
nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis
glomerular, proteinuria de enfermedad renal principal, y también
hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, el manejo de
otros trastornos vasculares, tal como migraña, enfermedad vascular
periférica, Enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción
cognitiva (tal como Alzheimer), glaucoma y apoplejía. El régimen de
combinación también de forma sorprendente reduce la velocidad de
progresión de daño de órgano final cardiaco, renal y cerebral. Al
proporcionar eficacia mejorada, seguridad y tolerabilidad, la
combinación de fármacos indicada en esta invención también tiene el
potencial para promover la conformidad del paciente, una
consideración principal en el tratamiento farmacológico de la
hipertensión.
A la persona experta en la técnica pertinente se
le permite completamente seleccionar un modelo de prueba relevante
para mejorar la eficacia de una combinación de la presente invención
en las indicaciones terapéuticas anteriores aquí y posteriores.
Las ventajas de las actuales combinaciones, por
ejemplo, se demuestran en un estudio clínico o en el procedimiento
de prueba como se describe esencialmente aquí. Muchos protocolos de
estudio clínicos adaptados a nuestras combinaciones de prueba se
conocen por la persona experta en la técnica. Un ejemplo de un
ensayo clínico útil para demostrar las ventajas inesperadas de
nuestras nuevas combinaciones se describe por Waeber B et al.
(J Hypertens. 2001 Nov; 19 (11): 2097-104. El mismo
protocolo se desarrolla con nuestras combinaciones preferidas tal
como una combinación, preferiblemente la combinación de dosis fija,
de valsartán 80mg, hidroclorotiazida 12.5 mg, y amlodipina 5 mg.
Este protocolo se incorpora aquí en la presente solicitud como
referencia en estas publicaciones.
Se llevan a cabo estudios representativos con
una combinación de valsartán, amlodipina, y HCTZ aplicando la
siguiente metodología. La eficacia del fármaco se evalúa en varios
modelos de animales incluyendo rata sal de acetato
desoxicorticosterona (sal DOCA-) y rata espontáneamente hipertensa
(SHR), que se mantiene en una dieta de sal normal o con carga de
sal (4-8% de sal en comida para ratas o 1% NaCl como
agua de bebida).
El modelo de prueba de sal DOCA utiliza un
protocolo de estudio agudo o crónico. Un procedimiento de estudio
agudo involucra la evaluación de los efectos de varias sustancias de
prueba durante un periodo experimental de seis horas utilizando
ratas con catéteres venosos y arteriales femorales continuos. El
Procedimiento de Estudio Agudo evalúa sustancias de prueba para su
capacidad para reducir la presión sanguínea durante la fase
establecida de hipertensión DOCA-sal. En contraste,
el Procedimiento de Estudio Crónico evalúa la capacidad de
sustancias de prueba para prevenir o retrasar la elevación en la
presión sanguínea durante la fase de desarrollo de la hipertensión
de DOCA-sal. Por lo tanto, la presión sanguínea se
monitoreará en el procedimiento de estudio crónico por medio de un
radiotransmisor. El radiotransmisor se implanta quirúrgicamente en
la aorta abdominal de ratas, antes del inicio de tratamiento de
DOCA-sal y así, antes de la inducción de la
hipertensión. La presión sanguínea se monitorea crónicamente
durante periodos de hasta 6 semanas (aproximadamente una semana
antes de administración DOCA-sal y durante 5 semanas
después).
Se anestesian ratas con 2-3%
isoflurano en oxígeno inhalado seguido por Amytal sodio
(amobarbital) 100 mg/kg, ip. El nivel de anestesia se evalúa
mediante un patrón de respiración rítmica constante.
Las ratas experimentan una nefrectomía
unilateral en el tiempo de implantación DOCA. El pelo se recoge en
el costado izquierdo y la parte trasera de la nuca y lava con
hisopos con alcohol estéril y povidona/yoduro. Durante cirugía las
ratas se colocan en una almohadilla caliente para mantener la
temperatura corporal a 37ºC.
Se hace una incisión de 20 mm a través de la
piel y se resalta el músculo para exponer el riñón izquierdo. El
riñón se libera del tejido circundante, se exterioriza y se tienden
de forma segura dos ligaduras (seda 3-0) alrededor
de la arteria renal y la vena proximal en su punción con la aorta.
La arteria renal y la vena se separan luego y se remueve el riñón.
Las heridas del músculo y la vena se cierran con clips de sutura
4-0 y clips de herida de acero inoxidable,
respectivamente. Al mismo tiempo, se hace una incisión de 15 mm en
la parte trasera de la nuca y se implanta subcutáneamente una
píldora de liberación en la semana 3 (Innovative Research of
America, Sarasota, Florida) que contiene acetato
desoxicorticosterona (100 mg/kg). Luego se cierra la herida con
clips de acero inoxidable y ambas heridas se tratan con
povidona/yoduro; a las ratas se les da una inyección intramuscular
post-quirúrgica de procaína penicilina G (100,000 U)
y buprenorfina (0.05 - 0.1 mg/kg) s.c. Las ratas se colocan
inmediatamente en 1% NaCl + 0.2% KCI de agua de bebida; este
tratamiento continúa durante por lo menos 3 semanas tiempo en el
cual los animales llegan a ser hipertensos y están disponibles para
experimentación.
Cuarenta y ocho horas antes de experimentación,
se anestesian animales con isoflurano y se implantan catéteres en
la arteria femoral y la vena para medir la presión arterial, la
recolección de la sangre, y la administración de los compuestos de
prueba. A las ratas se les permite recuperarse durante 48 horas
mientras se alojan en una jaula de Plexiglas, que también sirve
como la cámara experimental.
Este procedimiento es el mismo como el anterior
excepto que a las ratas se les implanta un radiotransmisor,
7-10 días antes de la nefrectomía unilateral y el
inicio de DOCA y sal. Adicionalmente, las ratas que no experimentan
cirugía para reemplazo de catéteres venosos y de arteria femoral.
Los radiotransmisores se implantan como se describe en M.K. Bazil,
C. Krulan y R.L. Webb. Telemetric monitoring of cardiovascular
parameters in conscious spontaneously hypertensive rats. J.
Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993.
Luego se establecen protocolos en el computador
para la medición de la presión sanguínea, el índice cardiaco, etc.,
en puntos de tiempo predeterminados. Se recolectan los datos de
valor inicial en varios puntos de tiempo y durante varios
intervalos. Por ejemplo, los valores de inicio o
pre-dosis usualmente consisten de la recolección de
datos y promediar durante 3 periodos consecutivos de
24-horas antes de la administración del fármaco.
La presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y
la actividad se determinan en varios puntos de tiempo
pre-seleccionados antes, durante y después de la
administración del fármaco. Todas las mediciones se desarrollan en
animales libres y no alterados. El tiempo de estudio máximo,
determinado por la vida de la batería, puede ser tan largo como
nueve meses. Para estudios de esta duración, las ratas se dosifican
oralmente (1-3 ml/kg vehículo), no más de dos veces
diariamente o se administra el fármaco por vía del agua para bebida
o mezcla con el alimento. Para estudios de duración más cortos, que
es, hasta 8 semanas, los fármacos se dan por vía de minibombas
osmóticas implantadas subcutáneamente. Las minibombas osmóticas se
seleccionan con base en el índice de suministro de fármaco y el
tiempo. Las dosificaciones de Valsartán varían de 1 a 100 mg/kg/día,
las dosificaciones de amlodipina varían de 1 a 75 mg/kg/día, y las
dosificaciones de HCTZ varían de 1 a 75 mg/kg/día.
Adicionalmente, se utiliza SHR para efectos de
estudio de valsartán en combinación con amlodipina, y HCTZ. El
antecedente de hipertensión del SHR se modifica mediante carga de
sal crónica en un esfuerzo por suprimir el RAAS o el agotamiento
crónico de sal para activar el RAAS en el SHR. Estas manipulaciones
se llevarán a cabo al evaluar más extensivamente la eficacia de las
varias sustancias de prueba. Se desarrollan experimentos en ratas
espontáneamente hipertensas (SHR) suministradas por Taconic Farms,
Germantown, New York (Tac: N (SHR) fBR). Un dispositivo
radiotelemétrico (Data Sciences International, Inc., St. Paul,
Minnesota) se implanta en la aorta abdominal inferior de todos los
animales de prueba en edades de 14 a 16 semanas de edad. Todos los
SHR se les permiten recuperar del procedimiento de implante
quirúrgico durante por lo menos 2 semanas antes del inicio de los
experimentos. Los parámetros cardiovasculares se monitorean
continuamente por vía del radiotransmisor y se transmite a un
receptor en donde la señal digitalizada luego se recolecta y se
almacena utilizando un sistema de adquisición de datos
computarizado. La presión sanguínea (significa presión arterial,
sistólica y diastólica) y la frecuencia cardiaca se monitorean en
SHR conscientes, que se mueven libremente y no alteradas en sus
jaulas. La presión sanguínea arterial y la frecuencia cardiaca se
miden cada 10 minutos durante 10 segundos y se registran. Los datos
reportados para cada rata representan los valores promediados
durante un periodo de 24 horas y se hacen de las muestras de
144-10 minutos recolectadas cada día. Los valores
iniciales para la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca
consisten del promedio de tres lecturas de 24 horas consecutivas
tomadas antes del inicio de los tratamientos con fármaco. Todas las
ratas se almacenan individualmente en una temperatura y humedad
controlada ambiente y se mantienen en un ciclo de luz oscuridad de
12 horas.
En adición a los parámetros cardiovasculares,
también se registran las determinaciones semanales del peso
corporal en todas las ratas. Los tratamientos se administran en el
agua de bebida, por vía de alimentación forzosa oral diaria o en
minibombas osmóticas como se indicó anteriormente. Si se da en el
agua de bebida, el consumo de agua se mide cinco veces por semana.
Las dosis de valsartán, amlodipina, y HCTZ para ratas individuales
se calculan luego con base en el consumo de agua para cada rata, la
concentración de la sustancia de fármaco en el agua de bebida, y
los pesos corporales individuales. Todas las soluciones de fármaco
en el agua para bebida se ponen frescas cada tres a cuatro días.
Las dosificaciones típicas para valsartán en el agua para bebida
varían de 1 a 100 mg/kg/día, las dosificaciones de amlodipina varían
de 1 a 75 mg/kg/día, y las dosificaciones de HCTZ varían de 1 a 75
mg/kg/día. En la mayoría de las situaciones, una dosis diaria no
excederá 100 mg/kg/día cuando se administra como la monoterapia. En
combinación, las dosificaciones inferiores de cada agente se
utilizan y de forma correspondiente, el valsartán se da en el rango
de 1 a 30 mg/kg/día, y amlodipina y HCTZ se dan en dosificaciones
por debajo de 50 mg/kg/día.
Cuando se administran los fármacos mediante
alimentación forzosa oral, las dosis de valsartán varían de 1 a 50
mg/kg/día y que de amlodipina y HCTZ no excede 75 mg/kg/día,
respectivamente.
Luego de la terminación de los estudios
crónicos, las ratas SHR o sal-DOCA se anestesian, se
obtienen muestras sanguíneas para análisis bioquímico y se remueve
la rapidez cardiaca. Después de separación y remoción de los
apéndices auriculares, el ventrículo derecho e izquierdo más el
ventrículo derecho (total) se pesan y se registran. La masa
ventricular izquierda y total luego se normalizan al peso corporal y
se reportan.
\newpage
La función vascular y la estructura se evalúan
después de tratamiento para evaluar los efectos benéficos de la
combinación. Se estudian los SHR de acuerdo con los métodos
descritos por Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL,
Circulation 1999, 100 (22): 2267-2275. De forma
similar, la metodología para evaluar la función vascular en ratas
sal-DOCA se describe en Intengan HD, Park JB,
Schiffrin, EL, Hypertension, 1999, 34 (4 Part 2):
907-913. La evaluación de adaptación vascular y
distensibilidad seguido por el tratamiento con régimen de
combinación se desarrolla de acuerdo con los métodos descritos por
Ceiler DL, Nelissen- Vrancken HJ, De Mey JG, Smits JF, J Cardiovasc
Pharmacol 1998, 31 (4): 630-7. El alivio de la
lesión cardiaca, renal, y cerebral secundaria para la hipertensión
se evalúa después de tratamiento con el régimen de combinación en
ratas hipertensas propensas a apoplejía espontáneamente cargadas
con sal de acuerdo con los métodos descritos por Nagura J, Yamamoto
M, Hui C, Yasuda S, Hachisu M, Konno F, Clin Exp Pharmacol Physiol
1996, 23 (3): 229-35. Propensión de la terapia de
combinación a provocar hipotensión ortostática o postural se evalúa
en los SHR mediante los métodos descritos por Nabata H, Aono J,
Ishizuka N, Sakai K, Arch Int Pharmacodyn Ther 1985, 277 (1):
104-18. La tendencia a producir edema periférico
mediante el régimen de combinación se evalúa mediante los métodos
descritos por Lacolley P, Poitevin P, Koen R, Levy BI, J Hypertens
1998, 16 (3): 349-55.
El Valsartán se suministra en la forma de forma
de dosificación unitaria adecuada, por ejemplo, una cápsula o
comprimido, y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva, por
ejemplo de aproximadamente 20 a aproximadamente 320 o 640 mg, de
valsartán que se puede aplicar a los pacientes. La aplicación del
ingrediente activo puede ocurrir hasta tres veces al día, partiendo
por ejemplo con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartán, que
se incrementa por vía de 80 mg diariamente y adicionalmente 160 mg
diariamente a 320 o 640 mg diariamente. Preferiblemente, se aplica
valsartán una vez al día o dos veces al día en pacientes con falla
cardiaca con una dosis de 80 mg o 160 mg, respectivamente, cada
uno. Las dosis correspondientes se pueden tomar, por ejemplo, en la
mañana, al medio día o en la tarde. Se prefiere la administración
q.d. o b.i.d. en la falla cardiaca.
En el caso de la amlodipina, las formas de
dosificación unitarias preferidas son, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas que comprenden por ejemplo de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 60 mg, preferiblemente 2.5 a 20 mg, more
preferiblemente entre 2.5 y 10 mg diariamente cuando se administra
oralmente.
En el caso de HCTZ, las formas de dosificación
unitarias preferidas son, por ejemplo, comprimidos o cápsulas que
comprende por ejemplo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200
mg preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150
mg, aún más preferiblemente de aproximadamente 25 mg a
aproximadamente 100 mg y aún más preferiblemente de aproximadamente
5 mg a aproximadamente 25 mg, administrada oralmente una vez al
día.
Un ejemplo de una composición preferida,
comprende una cantidad de Valsartán entre 60 y 100 mg por ejemplo
80 mg, una cantidad de amlodipina entre 2 y 12 mg por ejemplo 2.5 o
5 mg y una cantidad de HCTZ entre 8 y 16 mg por ejemplo 12.5
mg.
Otro ejemplo de una composición preferida,
comprende una cantidad de Valsartán entre 140 y 180 mg por ejemplo
160 mg, una cantidad de amlodipina entre 2 y 12 mg por ejemplo 2.5 o
5 o 10 mg y una cantidad de HCTZ entre 8 y 16 mg por ejemplo 12.5
mg.
Otro ejemplo de una composición preferida
comprende una cantidad de Valsartán entre 140 y 180 mg por ejemplo
160 mg, una cantidad de amlodipina entre 4 y 12 mg por ejemplo 5 mg
o 10 mg, y una cantidad de HCTZ entre 20 y 30 mg por ejemplo 25
mg.
La combinación de (i) un ARB, (ii) a CCB, y
(iii) un diurético se puede, de acuerdo con la presente invención,
fabricar y administrar en combinaciones de dosis libre o fija de los
agentes activos farmacéuticamente respectivos. Esto puede ser
ventajoso al inicio del tratamiento con combinaciones libres que
permiten un ajuste fácil de la dosis administrada de cada agente
individual. Cuando se alcanza el régimen de dosis ideal, que
generalmente es dependiente de la afección específica del individuo
a ser tratado, los pesos individuales, otra medicación administrada
al individuo y similares, se puede administrar una combinación de
dosis fija en el caso en donde la administración una vez al día o
por ejemplo dos o tres veces diariamente es posible y se alcanza un
control suficiente de la presión sanguínea.
Actualmente se prefiere combinar dos de los
componentes (i) a (iii) y administrar el tercero separadamente al
mismo tiempo o en un momento diferente.
El valsartán se comercializa bajo el nombre
comercial Diovan®. Una combinación de valsartán y HCTZ se
comercializa bajo el nombre comercial Co- Diovan® y amlodipina se
comercializa bajo el nombre comercial Norvasc®. Todos estos
productos comercializados se pueden utilizar como tal para la
terapia de combinación de acuerdo con la presente invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
descrita anteriormente.
\newpage
Ejemplo de formulación
1
Una mezcla de sustancia de Fármaco Diovan,
celulosa microcristalina, crospovidona, parte del sílice anhidro
coloidal/dióxido de sílice coloidal/Aerosile 200, dióxido de
silicona y estearato de magnesio se premezclan en un mezclador de
difusión y luego se tamiza a través del molino de tamiz. La mezcla
resultante se premezcla de nuevo en un mezclador de difusión, se
compacta en un compactador de rodillo y luego se tamiza a través
del molino de tamiz. A la mezcla resultante, se agregan el resto del
sílice anhidro coloidal/dióxido de silicona coloidal/Aerosile 200 y
la mezcla final se hace en un mezclador de difusión. La mezcla
completa se comprime en una máquina de compresión rotatoria y los
comprimidos se recubren con una película al utilizar la composición
apropiada de Diolack en una bandeja perforada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo de formulación
2
Una mezcla de sustancia de fármaco Diovan,
Sustancia de Fármaco Esidrex (micro), celulosa microcristalina,
crospovidona, sílice anhidro coloidal/Aerosil 200 y parte del
estearato de magnesio se premezcla en una mezcla de difusión y
luego se tamiza a través del molino de tamiz. La mezcla resultante
se premezcla de nuevo en un mezclador de difusión, se compacta en
un compactador de rodillo y luego se tamiza a través del molino de
tamiz. La mezcla final se hace en un mezclador de difusión bajo la
adición de la parte restante del estearato de magnesio, que se ha
tamizado anteriormente. La mezcla completa se comprime en una
máquina de compresión rotatoria y los comprimidos se recubren con
una película al utilizar la composición apropiada de Opadry en una
bandeja perforada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
3
El comprimido se fabrica por ejemplo como se
describe en el Ejemplo de formulación 1.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una combinación de agentes activos que consiste de
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
- (ii)
- amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
- (iii)
- hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde valsartán se contiene en una cantidad
de 20 a 640 mg, amlodipina se contiene en una cantidad de 1 mg a 60
mg, y hidroclorotiazida se contiene en una cantidad de 5 mg a 200
mg.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 2, en donde valsartán está contenido en una
cantidad de 40 a 320 mg, amlodipina está contenida en una cantidad
de 2.5 mg a 10 mg, y hidroclorotiazida está contenida en una
cantidad de 5 mg a 25 mg.
4. Un conjunto de partes que comprende una
combinación de agentes activos que consiste de
- (i)
- una composición farmacéutica de valsartán;
- (ii)
- una composición farmacéutica de amlodipina, y
- (iii)
- una composición farmacéutica de hidroclorotiazida en la forma de dos o tres unidades separadas de los componentes (i) a (iii).
5. Un conjunto de partes de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde valsartán está contenido en una cantidad
de 20 a 640 mg, amlodipina está contenida en una cantidad de 1 mg a
60 mg, y hidroclorotiazida está contenida en una cantidad de 5 mg a
200 mg.
6. Un conjunto de partes de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde valsartán está contenido en una cantidad
de 40 a 320 mg, amlodipina está contenida en una cantidad de 2.5 mg
a 10 mg, y hidroclorotiazida está contenida en una cantidad de 5 mg
a 25 mg.
7. Un empaque comercial que comprende una
combinación de agentes activos que consiste de
- (i)
- una composición farmacéutica de valsartán,
- (ii)
- una composición farmacéutica de amlodipina, y
- (iii)
- una composición farmacéutica de hidroclorotiazida, en la forma de dos o tres unidades separadas de los componentes (i) a (iii),
junto con instrucciones para uso secuencial,
separado o simultáneo del mismo para el tratamiento o prevención de
una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de
hipertensión, falla cardiaca, disfunción ventricular izquierda y
cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias
ventriculares o supraventriculares, fibrilación auricular, flúter
ventricular, remodelamiento vascular perjudicial, infarto del
miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (si es estable o
inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), falla
cardiaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario,
hipertensión pulmonar primaria y secundaria, afecciones de falla
renal, retinopatía diabética, el manejo de otros trastornos
vasculares, seleccionados de migraña, enfermedad vascular
periférica, Enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción
cognitiva, glaucoma y apoplejía.
8. El uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un conjunto de partes
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
una afección o enfermedad seleccionado del grupo que consiste de
hipertensión, falla cardiaca, disfunción ventricular izquierda y
cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias
ventriculares o supraventriculares, fibrilación auricular, flúter
ventricular, remodelamiento vascular perjudicial, infarto del
miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (si es estable o
inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), falla
cardiaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario,
hipertensión pulmonar primaria y secundaria, afecciones de falla
renal, retinopatía diabética, el manejo de otros trastornos
vasculares, seleccionados de migraña, enfermedad vascular
periférica, Enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción
cognitiva, glaucoma y apoplejía.
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