NO333011B1 - Farmasoytisk sammensetning for behandling av blodtrykksreduksjon og sykdommer som forarsakes av blodtrykksreduksjon, kit av deler, kommersiell pakke og anvendelse av kombinasjon av sammensetning. - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår en kombinasjon av organiske forbindelser, en farmasøytisk sammensetning og et kit av deler som innbefatter nevnte kombinasjon av organiske forbindelser og en fremgangsmåte for å behandle eller hindre visse tilstander eller sykdommer.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en kombinasjon av organiske forbindelser som er antihypertensive midler med komplementære virkningsmåter for og adstedkomme blodtrykkreduksjon, også for å attenuere de varierte patologiske følgeskadene av hypertensjon, også flere andre kardiovaskulære forstyrrelser er mulig å svekke. Foreliggende oppfinnelse adresserer videre de forskjellige humane responsene på antihypertensiv monoterapi, basert på alder og/eller etnisk tilhørlighet (Campo C, Segura J, Ruilope LM, J Clin Hypertens (Greenwich) Januar 2002, 4(l):35-40. Til slutt er valg av midler og deres respektive doseringer i kombinasjonsregimet designet for å forbedre toleransen ved å minimalisere risikoen for doseavhengige bivirkninger assosiert med de individuelle midlene.

Flere kliniske studier har vist at reduksjon av blodtrykk hos hypertensive pasienter reduserer sykelighet og dødelighet (Collins R, Peto R MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, Godwin J, Oizilbash N, Tayloer JO, Hennekens CH, Lancet 1990, 335(8693):827-30). Til tross for mulighet for å anvende de forskjellige klasser av midler ved behandling av denne medisinske tilstanden, blir adekvat kontroll av blodtrykk ikke alltid oppnådd (Waeber B, Brunner HR, Am J Hypertens 1997,10(7 Pt 2):131S-137S). Anvendelse av en kombinasjon av midler er en måte å oppnå ønsket terapeutisk endepunkt. En tilfeldig seleksjon av antihypertensive midler fra forskjellige klasser for inklusjon i et kombinasjonsbehandlingsregime hjelper ikke nødvendigvis til med å oppnå målnivåene av blodtrykk hos hypertensive pattedyr inklusive mennesker (MacGregor GA, Markandu ND, Banks RA, Bayliss J, Roulston JE, Jones JC, Br Med J (Clin Res Ed), 284(6317):693-6). Derfor eksisterer helt klart et behov for ytterligere utvikling av fremgangsmåter for behandling, kombinasjoner og farmasøytiske sammensetninger.

Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter: (i) en farmasøytisk effektiv mengde av valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (ii) en farmasøytisk effektiv mengde av amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (iii) en farmasøytisk effektiv mengde av hydroklorothiazid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse kit av deler, kjennetegnet ved at det omfatter (i) en farmasøytisk sammensetning av valsartan; (ii) en farmasøytisk sammensetning av amlodipin, og (iii) en farmasøytisk sammensetning av hydroklorotiazid,

i form av to eller tre separate enheter av komponentene i) til iii).

Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av en kombinasjon av (i) valsartan, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (ii) amlodipin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og (iii), hydroklorotiazid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en tilstand eller sykdom utvalgt fra gruppen som består av hypertensjon, hjertesvikt slik som (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstreventrikulær dysfunksjon og hypertropisk kardiomyopati, myokardisk infarkt og dens følgeskader, renal utilstrekkelighet (ikke-diabetisk), hjertesvikt, primær og sekundær pulminær hypertensjon, renalsvikttilstander, glomerulær sklerose og også renal vaskulær hypertensjon og slag.

Videre omfattes også kommersiell pakke kjennetegnet ved at av den omfatter (i) farmasøytisk sammensetning som omfatter valsartan,

(ii) farmasøytisk sammensetning som omfatter amlodipin,

(iii) farmasøytisk sammensetning som omfatter hydroklorotiazid,

i form av to eller tre separate enheter av komponentene i) til iii),

sammen med instruksjoner for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse derav for behandling eller forebygging av en tilstand eller sykdom utvalgt fra gruppen som består av hypertensjon, hjertesvikt slik som (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstreventrikulær dysfunksjon og hypertropisk kardiomyopati, myokardisk infarkt og dens følgeskader, renal utilstrekkelighet (ikke-diabetisk), hjertesvikt, primær og sekundær pulminær hypertensjon, renalsvikttilstander, glomerulær sklerose og også renal vaskulær hypertensjon og slag.

Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av en kombinasjon ifølge et hvilke som helst av kravene 1 til 3, eller et kit av deler ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 6 for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en tilstand eller sykdom utvalgt fra gruppen som består av hypertensjon, hjertesvikt slik som (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstreventrikulær dysfunksjon og hypertropisk kardiomyopati, myokardisk infarkt og dens følgeskader, renal utilstrekkelighet (ikke-diabetisk), hjertesvikt, primær og sekundær pulminær hypertensjon, renalsvikttilstander, glomerulær sklerose og også renal vaskulær hypertensjon og slag.

Spesifikt angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter (i) en angiotensinreseptor (type 1, ATi) blokkerer (ARB) som kan velges fra gruppen som består av kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, E-4177, SC-52458 og ZD8731, og farmasøytisk akseptable salter derav; (ii) en kalsiumkanalblokkerer (CCB) utvalgt fra gruppen som består av amlodipin, felodipin, isradipin, lacidipin, nikardipin, nifedipin, niguldipin, nulidipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, nivaldipin, ryosidin, anipamil, diltiazern, fendilin, flunarizin, gallopamil, mibefradill, prenylamin, tiapamil og verapmil, og farmasøytisk akseptable salter derav; og (iii) et diuretisk middel utvalgt fra gruppen som består av burnetanid, etakryninsyre, furosemid, torsemid, amilorid, spironolakton, triamteren, klorotalidon, klorotiazid, hydroklorotiazid, hydroflumetiazid, metylkloro-tiazid, metolazon og diklorfenamid, og farmasøytisk akseptable salter derav hvis hensiktsmessig, dvs. hvis den diuretiske forbindelsen ikke allerede er tilstede som et farmasøytisk akseptabelt salt som for eksempel i tilfellet hydroklorotiazid; eventuelt under nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer. Det er også mulig å tilveiebringe ytterligere fremgangsmåter for å behandle hypertensjon og et antall kardiovaskulære forstyrrelser angitt nedenfor og deres følgeskade ved administrasjon av den farmasøytiske sammensetningen som innbefatter (i) en angiotensinreseptorblokkerer (ARB), (ii) en kalsiumkanalblokkerer (CCB), (iii) et diuretisk middel til et pattedyr som inkluderer mennesker.

Således kan den farmasøytiske sammensetning eller et kit av deler, for eksempel for behandling eller hindring av en tilstand eller sykdom også velges fra gruppen som består av hypertensjon, hjertesvikt slik som (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstreventrikulær dysfunksjon og hypertropisk kardiomyopati, diabetisk hjertemyopati, supraventrikulær og ventrikulær arrytmier, atrial fibrillering, atrial flimmer, detrimental vaskulær remodellering, myokardisk infarkt og dens følgeskader, aterosklerose, angina (om den er ustabil eller stabil), renal utilstrekkelighet (diabetisk og ikke-diabetisk), hjertesvikt, angina pectoris, diabetes, sekundær aldoseteronisme, primær og sekundær pulminær hypertensjon, renalsvikttilstander, slike som diabetisk nepropati, glumerulonefritt, skleroderma, glomerulær sklerose, proteinuria av primær renal sykdom og også renal vaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, behandling av andre vaskulære forstyrrelser, slike som migrene, periferal vaskulær sykdom, Raynauds sykdom, luminal hyperplasi, kognitiv dysfunksjon (slik som Alzheimers), glukoma og slag hvilken sammensetning (eller kit av deler) innbefatter (i) en ARB utvalgt fra gruppen som består av kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, E-4177, SC-52458 og ZD8731, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (ii) en CCB utvalgt fra gruppen som består av amlodipin, felodipin, isradipin, lacidipin, nikardipin, nifedipin, niguldipin, nulidipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, nivaldipin og ryosidin, hvor alle tilhører gruppen av dihydropyridiner (DHPer) og ikke-DHP CCBene anipamil, diltiazern, fendilin, flunarizin, gallopamil, mibefradill, prenylamin, tiapamil og verapmil, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og (iii) et diuretisk middel utvalgt fra gruppen som består av burnetanid, etakryninsyre, furosemid, torsemid, amilorid, spironolakton, triamteren, klorotalidon, klorotiazid, hydroklorotiazid, hydroflumetiazid, metylklorotiazid, metolazon og diklorfenamid, eller hvis hensiktsmessig, et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Videre er det mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en tilstand eller sykdom som kan velges fra gruppen som består av hypertensjon, hjertesvikt slik som (kutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstreventrikulær dysfunksjon og hypertropisk kardiomyopati, diabetisk hjertemyopati, supraventrikulær og ventrikulær arrytmier, atrial fibrillering, atrial flimmer, detrimental vaskulær remodellering, myokardisk infarkt og dens følgeskader, aterosklerose, angina (om den er ustabil eller stabil), renal utilstrekkelighet (diabetisk og ikke-diabetisk), hjertesvikt, angina pectoris, diabetes, sekundær aldoseteronisme, primær og sekundær pulminær hypertensjon, renalsvikttilstander, slike som diabetisk nepropati, glumerulonefritt, skleroderma, glomerulær sklerose, proteinuria av primær renal sykdom og også renal vaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, behandling av andre vaskulære forstyrrelser, slike som migrene, periferal vaskulær sykdom, Raynauds sykdom, luminal hyperplasi, kognitiv dysfunksjon (slik som Alzheimers), glukoma og slag, som innbefatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon av (i) en ARB utvalgt fra gruppen som består av kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, E-4177, SC-52458 og ZD8731, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (ii) en CCB utvalgt fra gruppen som består av amlodipin, felodipin, isradipin, lacidipin, nikardipin, nifedipin, niguldipin, nulidipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, nivaldipin og ryosidin, hvor alle tilhører gruppen av dihydropyridiner (DHPer) og ikke-DHP CCBene anipamil, diltiazern, fendilin, flunarizin, gallopamil, mibefradill, prenylamin, tiapamil og verapmil, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og (iii) et diuretisk middel utvalgt fra gruppen som består av burnetanid, etakryninsyre, furosemid, torsemid, amilorid, spironolakton, triamteren, klorotalidon, klorotiazid, hydroklorotiazid, hydroflumetiazid, metylklorotiazid, metolazon og diklorfenamid, eller hvis hensiktsmessig, et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer til et pattedyr som trenger slik behandling.

Oppfinnelsen angår også å kombinere separate farmasøytiske sammensetninger i kit-form. Det er et kit som kombinerer to eller tre separate enheter: for eksempel en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en ARB, en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en CCB, og en farmasøytisk sammensetning som innbefatter et diruretisk middel; eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en ARB og et diuretisk middel, og en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en CCB; eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en CCB og et diuretisk middel, og en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en ARB. Selv om kit-formen er særlig fordelaktig når de separate komponentene må administreres i forskjellige doseringsformer (for eksempel parenteral valsartanformulering og oral amlodipin eller hydroklorotiazidformuleringer) eller administreres ved forskjelllige doseintervaller, kan administrasjon av enkle komponenter av slike kit av deler, uten noen restriksjon utføres simultant, sekvensielt eller oppdelt i tid.

Det (kommersielle) produktet kan være en kommersiell pakke som innbefatter som aktive ingredienser kombinasjonen ifølge oppfinnelsen (i form av to eller tre separate enheter av komponentene (i) til (ii) sammen med instruksjoner for dens simultane, separate eller sekvensielle anvendelse, eller en hvilken som helst kombinasjon derav, ved forsinket progresjon eller behandling av sykdommene nevnt heri. En foretrukket kommersiell pakke er hvor ARB (i) og det diuretiske midlet (ii) er tilstede i form av Co-DIOVAN®, eller hvor ACE-inhibitoren (i), CCB (ii) og det diuretiske midlet (iii) er tilstede i form av Co-DIOVAN® og NORVASC®.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen er for enteral, slik som oral, og også rektal eller parenteral, administrasjon "to homeotherms", med fremstillingene som innbefatter den farmakologisk aktive forbindelsen enten alene eller sammen med vanlige farmasøytiske hjelpesubstanser. For eksempel kan de farmasøytiske preparatene bestå av fra ca. 0,1% til 90%, foretrukket fra ca. 1% til ca. 80%, av de aktive forbindelsene. Farmasøytiske preparater for enteral eller parenteral administrasjon kan være for eksempel enhetsdoseformer, slik som belagte tabletter, tabletter, kapsler eller stikkpiller og også ampuller. Disse fremstilles på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved anvendelse av vanlige blandings-, granulerings-, beleggings-, solubiliserings- eller lyofiliseringsprosesser. Således kan de farmasøytiske preparatene for oral anvendelse oppnås ved å kombinere de aktive forbindelsene med faste eksipienter, hvis ønskelig granulering av en blanding som har blitt oppnådd, og, hvis ønskelig eller nødvendig, bearbeide blandingen eller granulatet til tabletter eller belagte

tablettkjerner etter at egnede hjelpesubstanser er blitt tilsatt.

Doseringen av den aktive forbindelsen kan avhenge av et antall faktorer, slik som administrasjonsmåte, homeotermisk art, alder og/eller individuell tilstand. Foretrukne doseringer for de aktive ingrediensene av den farmasøytiske kombinasjonen ifølge oppfinnelsen er terapeutisk effektive doser, særlig de som er kommersielt tilgjengelige. Normalt, i tilfellet oral administrasjon, er det estimert en tilnærmet daglig dose på fra ca. 20 mg til ca. 90 mg aktive midler, dvs. ARB pluss CCB pluss diuretisk middel, for en pasient på ca. 75 kg.

De foretrukne ARBene er de midlene som har blitt markedsført er for eksempel valsartan og losartan. Det samme gjelder for CCBene som kan anvendes, der er amlodipin og felodipin foretrukket. Det mest foretrukne diuretiske midlet er hydroklorotiazid (HCTZ).

Svært overraskende ble det funnet at en kombinasjon av (i) en ARB, (ii) en CCB og (iii) et diuretisk middel og særlig en kombinasjon som innbefatter valsartan, amlodipin og HCTZ oppnår større terapeutisk effekt enn administrasjon av valsartan, amlodipin, eller HCTZ alene eller i en kombinasjon med to av disse midlene. Større effektivitet kan også dokumenteres som en forlenget virkningsvarighet. Virkningsvarigheten kan måles som enten tiden det tar å returnere til grunnlinjen før neste dose eller som arealet under kurven (AUC) og uttrykkes som produktet for forandring i blodtrykk i millimeter kvikksølv (forandring i mmHg) og effektvarigheten (minutter, timer eller dager). Den tidligere nevnte kombinasjonsbehandlingen reduserer også uventet blodtrykk hos hyperensive pattedyr på en tilfredsstillende og vedvarende måte. Gjennom: toppblodtrykkforholdet demonstrert ved denne kombinasjonen er nær enhetlighet som fører til en mer homogen blodtrykkontroll i løpet av mellomdoseringsperioden. Det kombinerte regimet er tilnærmet fullstendig uten både ortostatisk hypertensjon eller første-dosehypertensjon og tilfeller av gjenbundet hypertensjon etter avslutting av behandlingen er svært sjelden. Det kan vises at kombinasjonsbehandlingen ifølge oppfinnelsen resulterer i redusert pulstrykk hos hypertensive pattedyr.

Videre kan denne kombinasjonsbehandlingen dempe endotelial dysfunksjon og forbedre vaskulær mottakelighet og distensibilitet hos hypertensive pattedyr. Det kan også vises progresjon av hjerte-, renal- og cerebral sluttorganskade hos disse dyrene. Videre fordeler er at lavere doser av individuelle legemidler som blir kombinert ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å redusere dosen, for eksempel at dosen ikke bare ofte trenger å være mindre, men anvendes mindre hyppig, eller kan anvendes for å redusere tilfeller av bivirkninger. Overraskende reduserer kombinasjonen av valsartan, amlodipin og HCTZ signifikant tilfeller av periferal ødem relativt til det som observeres hos pattedyr behandlet med amlodipin alene. De uønskede virkninger av HCTZ på serumlipider, glukose og urinsyrenivåer blir også overraskende redusert hos pattedyr behandlet med de kombinerte regimene av valsartan, amlodipin og HCTZ.

Særlig resulterer kombinerte administrasjon av valsartan eller et farmasøytisk

akseptabelt salt derav, amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og HCTZ i en signifikant respons hos en større prosentandel av behandlede pasienter sammenlignet med monoterapi eller kombinert terapi, for eksempel valsartan og HCTZ, dvs. en større responderandel kommer som resultat, uansett underliggende etologi av tilstanden. Dette er i henhold til ønskene og kravene til pasienten som behandles. Den kombinerte behandlingen reduserer effektivt blodtrykk hos hypertensive pasienter i alle aldersgrupper som inkluderer pre- og postmenopausale kvinner. Det har blitt vist at kombinasjonsbehandling med valsartan, amlodipin og HCTZ resulterer i en mer effektiv antihypertensiv behandling (om det er malignant, essentielt, renovaskulær, diabetisk, isolert systolisk eller annen sekundær type hypertensjon) og redusert pulstrykk gjennom bedre effektivitet. Kombinasjonen er også anvendelig ved behandling eller hindring av hjertesvikt (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstre ventrikulær dysfunksjon og hypertrofisk kardiomyopati, diabetisk hjertemyopati, supraventrikulære og ventrikulære arrytmier, atrial fibrillering, atrial flimmer eller skadelig vaskulær remodellering. Det kan videre vises at en valsartan-, amlodipin- og HCTZ-kombinasjonsbehandling har vist seg fordelaktig ved behandling og hindring av myokardisk infarkt og dens følgeskader. En valsartan-, amlodipin- og HCTZ-kombinasjon er også anvendelig ved behandling av aterosklerose, angina (om den er stabil eller ustabil), renal utilstrekkelighet (diabetisk eller ikke-diabetisk), periferal vaskulær sykdom, kongitiv dysfunksjon og slag. Videre gir forbedring i endotelial funksjon med kombinasjonsbehandlingen ved anvendelse av valsartan, amlodipin og HCTZ fordel ved sykdommer hvori normal endotelialfunksjon er forstyrret slik som hjertesvikt, angina pectoris og diabetes. Videre kan kombinasjonen ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling eller hindring av sekundær aldosteronisme, primær og sekundær pulmonær hypertensjon, renal svikttilstander, slik

som diabetisk nefropati, glomerulonefritt, skleroderma, glomerular sklerose, proteinuri av primær renal sykdom, og også renal vaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, behandling av andre vaskulære tilstander, slik som migrene, periferal vaskulær sykdom, Raynauds sykdom, luminal hyperplasi, kognitiv dysfunksjon (slik som Alzheimers), glukoma og slag. Kombinasjonsregimet reduserer også overraskende andelen av progresjon av hjerte-, renal- og cerebral sluttorganskade. Ved å tilveiebringe økt effektivitet, sikkerhet og tolererbarhet, har kombinasjonen av legemidler indikert i foreliggende oppfinnelse potentialet med å fremme pasientmottakelighet, en viktig faktor ved farmakologisk behandling av hypertensjon.

Fagmannen er fullt i stand til å velge en relevant testmodell for å vise effektiviteten til en kombinasjon ifølge oppfinnelsen i de tidligere og følgende indikerte terapeutiske indikasjoner heri.

Fordelene ved foreliggende kombinasjoner er for eksempel demonstrert i en klinisk studie eller i testprosedyren som i det vesentlige er som beskrevet i det følgende. Mange kliniske studieprotokoller tilpasset for å teste våre kombinasjoner ifølge oppfinnelsen er kjent for fagmannen. Et eksempel på et klinisk forsøk anvendelig for å demonstrere de uventede fordelene ved de nye kombinasjonene er beskrevet av Waeber B et al. (J Hypertens. November 2001,19(11):2097-104. Samme protokoll utføres med våre foretrukne kombinasjoner slik som en kombinasjon, fiksert-dose-kombinasjon av valsartan 80 mg, hydroklorotiazid 12,5 mg og amlodipin 5 mg.

Foreliggende studier utføres med en kombinasjon av valsartan, amlodipin og HCTZ ved anvendelse av følgende metodologi. Legemiddeleffektivitet bestemmes i forskjellige dyremodeller som inkluderer deoksykortikosteronacetat - saltrotte (DOCA-salt) og spontant hypertensiv rotte (SHR), enten opprettholdt ved en normal saltdiett eller med salttilsetning (4-8% salt i rottemat eller 1% NaCl som drikkevann).

DOCA-salttestmodellen anvender enten en akutt eller kronisk studieprotokoll. En akutt studieprotokoll involverer bestemmelse av effekten av forskjellige testsubstanser over en seks timers eksperimentperiode ved anvendelse av rotter med innsatt femoral arterie og venøse katetre. Akuttstudieprosedyren evaluerer testsubstansene for deres evne til å redusere blodtrykk i løpet av den etablerte fasen av DOCA-salthypertensjon. Til forskjell fra dette bestemmer den kroniske studieprosedyren evnen testsubstansene har til å hindre eller forsinke heving i blodtrykk i løpet av utviklingsfasen av DOCA-salthypetrensjon. Derfor vil blodtrykk overvåkes i den kroniske studieperioden ved hjelp av en radiotransmitter. Radiotransmitteren blir kirurgisk implantert i abnominal aorta til rotter, før initiering av DOCA-saltbehandlingen og således, før induksjon av hypertensjon. Blodtrykk blir kronisk overvåket for perioder opp til 6 uker (ca. en uke før DOCA-saltadministrasjon og 5 uker etter).

Rotter anestesibehandles med 2-3% isofluran i oksygeninhalant fulgt av Amytalnatrium (amobarbital) 100 mg/kg, ip. Nivået av anestesi bestemmes ved et stabilt rytmisk puste-mønster.

Akutt studieprosedyre:

Rotter gjennomgår en unilateral nefrektomi på tidspunktet for DOCA-implantasjon. Hår klippes på venstre side og bak på ryggen og vaskes med sterile alkoholbomullsdotter og povidon/jod. I løpet av kirurgien blir rottene plassert på en varmepute for å opprettholde kroppstemperatur på 37°C.

Et 20 mm innsnitt gjøres gjennom huden og underliggende muskel for å eksponere venstre nyre. Nyren blir frigjort for omkringliggende vev, eksteriorisert og to ligaturer (3-0 silk) festes sikkert rundt renalarterien og venen proksimalt med deres junktur med aorta. Renalarterien og venen blir deretter festet og nyren fjernet. Muskel- og hudsår blir lukket med 4-0 silksutur og rustfrie stålsårclips, respektivt. Samtidig blir et 15 mm innsnitt gjort bak på halsen og en 3-ukers frigivelsespellet (Innovativ Research of America, Sarasota, Florida) som inneholder deoksykortikosteronacetat (100 mg/kg) implanteres subkutant. Såret blir deretter lukket med rustfrie stålclips og begge sårene blir behandlet med povidon/jod; rottene blir gitt en post-kirurgisk intramuskulær injeksjon av prokainpenicillin G (100.000 U) og buprenorfin (0,05-0,1 mg/kg) s.c. Rottene blir umiddelbart plassert på 1% NaCl + 0,2% KC1 drikkevann; denne behandlingen fortsetter i minst 3 uker på hvilket tidspunkt dyrene har blitt hypertensive og klare for eksperimentering.

Førtiåtte timer før eksperimentering blir dyrene anestesibehandlet med isofluran og katetre implanteres i femoralarterien og venen for å måle arterietrykk, oppsamling av blod og administrasjon av testforbindelser. Rottene får komme seg i løpet av 48 timer mens de er bundet i et Plexiglas-hjemmebur, som også tjener som et eksperiment-kammer.

Kronisk studieprosedyre:

Denne prosedyren er den samme som ovenfor, med unntak av at rottene implanteres med en radiotransmitter, 7-10 dager før unilateral nefrektomi og initiering av DOCA og salt. I tillegg gjennomgår rottene ikke kirurgi for plassering av femoral arterie og venøse katetre. Radiotransmittere implanteres som beskrevet i M.K. Brazil, C. Krulan og R.L. Webb. Telemetrisk overvåking av kardiovaskulære parametere hos bevisste spontant hypertensive rotter. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993.

Protokoller blir deretter satt opp på computeren for å måle blodtrykk, hjertehastighet etc. på forhåndsbestemte tidspunkter. Grunnlinjedata samles opp på forskjellige tidspunkter og i løpet av forskjellige tidsintervaller. For eksempel består grunnlinje eller pre-doseverdier vanligvis av dataoppsamling og beregnet som gjennomsnitt i løpet av 3 etterfølgende, 24 timers perioder før legemiddeladministrasjon.

Blodtrykk, hjertehastighet og aktivitet bestemmes på forskjellige forhåndsutvalgte tidspunkter før, i løpet av og etter legemiddeladministrasjon. Alle målingene utføres på ikke-hindrede og ikke-forstyrrede dyr. Maksimum studietid, som bestemmes av batteritid, kan være så lang som ni måneder. For studier av denne varigheten blir rottene dosert oral (1-3 mg/kg bindemiddel), ikke mer enn to ganger daglig eller legemiddel administreres via drikkevann eller blandet med mat. For studier av kortere varighet, dvs. opp til 8 uker, blir legemidler gitt via subkutant implanterte osmotiske minipumper. Osmotiske minipumper er valgt basert på legemiddelleveringshastighet og tid. valsartandoseringer varierer fra 1 til 100 mg/kg/dag, amlopidindoseringsområder er fra 1 til 75 mg/kg/dag og HCTZ-doseringer varierer fra 1 til 75 mg/kg/dag.

I tillegg anvendes SHR for å studere effektene av valsartan i kombinasjon med amlopidin og HCTZ. Den hypertensive bakgrunnen til SHR modifiseres enten ved kronisk salttilsetning i et forsøk på å undertrykke RAAS eller kronisk saltuttømming for å aktivere RAAS i SHR. Disse manipuleringene vil utføres mer omfattende for å evaluere effekten til de forskjellige testsubstansene. Eksperimenter utføres hos spontant hypertensive rotter (SHR) levert av Taconic Farms, Germantown, New York (Tac:N(SHR)fBR). Et radiotelemetrisk utstyr (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota) implanteres i den lavere abnominale aorta til alle testdyrene mellom alderen 14 og 16 uker. Alle SHR får komme seg fra den kirurgiske implanteringen i minst 2 uker før initiering av eksperimentene. Kardiovaskulære parametere blir kontinuerlig overvåket via radiotransmitteren og overført til en mottaker hvor digitalisert signal deretter blir samlet opp og lagret ved anvendelse av et computer-data- akvisisjonssystem. Blodtrykk (middelverdi av arterie, systolisk og diastolisk trykk) og hjertehastighet overvåkes hos bevisste, fritt bevegende og ikke-forstyrrede SHR i deres hjembur. Arterieblodtrykket og hjertehastigheten måles hvert 10. minutt i løpet av 10 sekunder og avleses. Data rapportert for hver rotte representerer middelverdiene gjennomsnittlig beregnet for en 24 timers periode og utgjøres av 144-10 minutter prøver oppsamlet hver dag. Grunnlinjeverdiene for blodtrykk og hjertehastighet består av gjennomsnitt av tre etterfølgende 24 timers avlesninger tatt før initiering av legemiddel-behandlingene. Alle rottene blir individuelt innlosjert i et temperatur- og fuktighets-kontrollerende rom og holdes på en 12 timers lys-mørkecyklus.

I tillegg til de kardiovaskulære parametrene blir ukentlige bestemmelser av kroppsvekt også avlest hos alle rottene. Behandlinger administreres i drikkevann, via daglig oral tvangsforing eller i osmotiske minipumper som angitt ovenfor. Hvis gitt i drikkevann, blir vannforbruk målt fem ganger pr. uke. Valsartan, amlodipin og HCTZ-doser for individuelle rotter blir deretter beregnet basert på vannkonsumpsjon for hver rotte, konsentrasjon av legemiddelsubstans i drikkevann og individuelle kroppsvekter. Alle legemiddelløsningene i drikkevannet gjøres friskt hver tredje til fjerde dag. Typiske doseringer for valsartan i drikkevann varierer fra 1 til 100 mg/kg/dag, dosering av amlodipin varierer fra 1 til 75 mg/kg/dag og doseringer av HCTZ varierer fra 1 til 75 mg/kg/dag. I de fleste situasjoner vil en daglig dose ikke overskride 100 mg/kg/dag når administrert som monoterapi. I kombinasjon blir lavere doseringer av hvert middel anvendt og valsartan gis korresponderende i området 1 til 30 mg/kg/dag, og amlodipin og HCTZ gis i doser under 50 mg/kg/dag.

Når legemidler administreres ved oral tvangsforing, varierer dosen av valsartan fra 1 til 50 mg/kg/dag og den til amlodipin og HCTZ overskrider ikke 75 mg/kg/dag, respektivt.

Etter ferdige kroniske studier blir SHR og DOCA-saltsrotter anestesitbehandlet, blodprøver oppnås for biokjemisk analyse og hjertet fjernes raskt. Etter separasjon og fjerning av atriale "appendages", blir venstre ventrikkel og venstre pluss høyre ventrikkel (totale) veid og avlest. Venstre ventrikulær og total ventrikulær masse blir deretter normalisert til kroppsvekt og rapportert.

Vaskulær funksjon og struktur evalueres etter behandling for å bestemme fordelaktige effekter av kombinasjonen. SHR studeres i henhold til fremgangsmåtene beskrevet av Integan HD, Thibault G, Li SJ, Schiffrin EL, Circulation 1999,100 (22): 2267-2275. Tilsvarende er metodologien for å bestemme vaskulær funksjon i DOCA-saltrotter beskrevet i Integan HD, Park JB, Schiffrin EL, Hypertension, 1999, 34(4 Part 2): 907-913. Bestemmelse av vaskulær medgjørlighet og distensibilitet etterfølgende behandling med kombinasjonsregimet utføres i henhold til fremgangsmåtene beskrevet av Ceiler DL, Nelissen-Vrancken HJ, De Mey JG, Smits JF, J Cardiovasc Pharmacol 1998, 31(4):630-7. Forbedring av hjerte, renal og cerebral skade sekundært til hypertensjon bestemmes etter behandling med kombinasjonsregimet i salttilsatte slag-tilbøyelige spontant hypertensive rotter i henhold til fremgangsmåtene beskrevet av Nagura J, Yamamoto M, Hui C, Yasuda S, Hachisu M, Konno F, Clin Exp Pharmacol Physiol 1996,23(3):229-35. Propensitet til kombinasjonsbehandlingen for å frembringe postural eller ortostatisk hypertensjon bestemmes i SHRer ved fremgangsmåtene beskrevet av Nabata H, Aono J, Ishizuka N, Sakai K, Arch Int Pharmacodyn Ther 1985, 277(1):104-18. Tendensen til å gi periferalt ødem ved kombinasjonsregimet ble bestemt ved fremgangsmåtene beskrevet av Lacolley P, Poitevin P, Koen R, Levy BI, J Hypertens 1998, 16(3):349-55.

Valsartan leveres i form av en egnet doseringsenhetsform, for eksempel, en kapsel eller

tablett, og innbefatter en terapeutisk effektiv mengde for eksempel fra 20 til ca. 320 eller 640 mg, valsartan som kan anvendes på pasienter. Anvendelsen av den aktive ingrediensen kan skje opp til tre ganger daglig, for eksempel ved å starte med en daglig dose på 20 mg eller 40 mg valsartan, økende via 80 mg daglig og ytterligere til 160 mg daglig opp til 320 eller 640 mg daglig. Foretrukket blir valsartan anvendt en gang daglig eller to ganger daglig hos hjertesviktpasienter med en dose på 80 mg eller 160 mg, respektivt, hver. Korresponderende doser kan for eksempel tas om morgenen, midt på dagen eller om kvelden. Foretrukket er q.d. eller b.i.d. administrasjon ved hjertesvikt.

I tilfelle amlodipin er foretrukne doseringenhetsformer, for eksempel, tabletter eller kapsler, som innbefatter for eksempel fra ca. 1 mg til ca. 60 mg, foretrukket 2,5 til 20 mg, mer foretrukket mellom 2,5 og 10 mg daglig når administrert oralt.

I tilfelle HCTZ er foretrukne doseringenhetsformer, for eksempel, tabletter eller kapsler, som innbefatter for eksempel fra ca. 5 mg til ca. 200 mg, foretrukket 50 mg til ca. 150 mg, enda mer foretrukket mellom 25 mg til ca. 100 mg, og enda mer foretrukket fra ca.

5 mg til ca. 25 mg, administrert en gang daglig.

Et eksempel på en foretrukket sammensetning innbefatter en mengde av valsartan mellom 60 og 100 mg, for eksempel 80 mg, en mengde amlodipin mellom 2 og 12 mg, for eksempel 2,5 eller 5, og en mengde HCTZ mellom 8 og 16 mg, for eksempel 12,5 mg.

Et annet eksempel på en foretrukket sammensetning innbefatter en mengde av valsartan på mellom 140 og 180 mg, for eksempel 160 mg, en mengde amlodipin mellom 2 og 12 mg, for eksempel 2,5 eller 5 eller 10 mg, og en mengde HCTZ mellom 8 og 16 mg, for eksempel 12,5 mg.

Et annet eksempel på en foretrukket sammensetning innbefatter en mengde av valsartan på mellom 140 og 180 mg, for eksempel 180 mg, en mengde amlodipin på mellom 4 og 12 mg, for eksempel 5 mg eller 10 mg, og en mengde HCTZ på mellom 20 og 30 mg, for eksempel 25 mg.

Kombinasjonen av (i) en ARB, (ii) en CCB og (iii) et diuretisk middel kan, ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles og administreres i frie eller fikserte dosekombinasjoner av de respektive farmasøytisk aktive midlene. Det kan være fordelaktig å begynne behandlingen med frie kombinasjoner som muliggjør en enkel justering av den administrerte dosen av hvert individuelt middel. Når det ideelle doseringsregimet, som generelt er avhengig av den spesifikke tilstanden til individet som skal behandles, individenes vekt, annen medisinering administrert til individet og lignende, oppnås, kan en fiksert dosekombinasjon administreres i tilfelle hvor en administrasjon en gang daglig eller for eksempel to eller tre ganger daglig er mulig, og en tilstrekkelig kontroll av blodtrykk oppnås.

Det er foretrukket å kombinere to av komponentene (i) til (iii) og administrere den tredje separat samtidig eller på et forskjellig tidspunkt.

Valsartan blir markedsført under varemerkenavnet Diovan®. En kombinasjon av valsartan og HCTZ markedsføres under varemerkenavnet Co-Diovan® og amlodipin markedsføres under varemerkenavnet Norvasc®. Alle disse markedsførte produktene kan anvendes som sådan for kombinasjonsbehandling ifølge oppfinnelsen.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen beskrevet ovenfor og er ikke tiltenkt å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte.

Formuleringseksempel 1: Sammensetning av Diolack

En blanding av Diovan-legemiddelsubstans, mikrokrystallinsk cellulose, krospovidon, del av kolloidal vannfri silika/kolloidal silisiumdioksid/Aerosil 200, silisiumdiosid og magnesiumstearat forhåndsblandes i en diffusjonsblander og siktes deretter gjennom en siktemølle. Den resulterende blandingen blir igjen forhåndsblandet i en diffusjonsblander, sammenpresset i en rullesammenpresser og deretter siktet gjennom en siktemølle. Til den resulterende blandingen blir resten av kolloidal vannfri silika/kolloidalt silisiumdioksid/Aerosil 200 tilsatt og den endelige blandingen fremstilles i en diffusjonsblander. Hele blandingen sammenpresses i en rotasjonstablettmaskin og tablettene belegges med en film ved anvendelse av passende sammensetning av Diolack i en perforert panne.

Formuleringseksempel 2

Sammensetning og mengder av Co-Diovan®-tabletter Sammensetning av Opadry

En blanding av Diovan legemiddelsubstans, Esidrex legemiddelsubstans (mikro), mikrokrystallinsk cellulose, krospovidon, kolloidal vannfri silika/Aerosil 200 og del av magnesiumstearatet forhåndsblandes i en diffusjonsblander og blir deretter siktet gjennom en siktemølle. Den resulterende blandingen blir igjen forhåndsblandet i en diffusjonsblander, sammenpresset i en rullesammenpresser og deretter siktet gjennom en siktemølle. Den endelige blandingen fremstilles ved hjelp av en diffusjonsblander under tilsetning av resten av magnesiumstearatet, som er håndsiktet på forhånd. Hele blandingen sammenpresses i en rotasjonstablettmaskin og tablettene belegges med en film ved anvendelse av passende sammensetning av Opadry i en perforert panne.

Formuleringseksempel 3:

Sammensetning og mengder for en kombinasjon av valsartan og amlodipin

Tabletten fremstilles for eksempel i det vesentlige som beskrevet i formuleringseksempel 1.

Claims (9)

1. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter (iv) en farmasøytisk effektiv mengde av valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (v) en farmasøytisk effektiv mengde av amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (vi) en farmasøytisk effektiv mengde av hydroklorothiazid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at valsartan er innbefattet i en mengde på fra ca. 20 til ca. 640 mg, amlodipin er innbefattet i en mengde på fra ca. 1 mg til ca. 60 mg, og hydroklorotiazid er innbefattet i en mengde på fra ca. 5 mg til ca. 200 mg.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2,karakterisertv e d at valsartan er innbefattet i en mengde på fra ca. 40 til ca. 320 mg, amlodipin er innbefattet i en mengde på fra ca. 2,5 mg til ca. 10 mg, og hydroklorotiazid er innbefattet i en mengde på fra ca. 5 mg til ca. 25 mg.

4. Kit av deler,karakterisert vedat det omfatter (i) en farmasøytisk sammensetning av valsartan; (ii) en farmasøytisk sammensetning av amlodipin, og (iii) en farmasøytisk sammensetning av hydroklorotiazid, i form av to eller tre separate enheter av komponentene i) til iii).

5. Kit av deler ifølge krav 4,karakterisert vedat valsartan er innbefattet i en mengde på fra ca. 20 til ca. 640 mg, amlodipin er innbefattet i en mengde på fra ca. 1 mg til ca. 60 mg, og hydroklorotiazid er innbefattet i en mengde på fra ca. 5 mg til ca. 200 mg.

6. Kit av deler ifølge krav 5,karakterisert vedat valsartan er innbefattet i en mengde på fra ca. 40 til ca. 320 mg, amlodipin er innbefattet i en mengde på fra ca. 2,5 mg til ca. 10 mg, og hydroklorotiazid er innbefattet i en mengde på fra ca. 5 mg til ca. 25 mg.

7. Anvendelse av en kombinasjon av (i) valsartan, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (ii) amlodipin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og (iii), hydroklorotiazid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en tilstand eller sykdom utvalgt fra gruppen som består av hypertensjon, hjertesvikt slik som (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstreventrikulær dysfunksjon og hypertropisk kardiomyopati, myokardisk infarkt og dens følgeskader, renal utilstrekkelighet (ikke-diabetisk), hjertesvikt, primær og sekundær pulminær hypertensjon, renalsvikttilstander, glomerulær sklerose og også renal vaskulær hypertensjon og slag.

8. Kommersiell pakkekarakterisert vedat av den omfatter (i) farmasøytisk sammensetning som omfatter valsartan, (ii) farmasøytisk sammensetning som omfatter amlodipin, (iii) farmasøytisk sammensetning som omfatter hydroklorotiazid, i form av to eller tre separate enheter av komponentene i) til iii), sammen med instruksjoner for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse derav for behandling eller forebygging av en tilstand eller sykdom utvalgt fra gruppen som består av hypertensjon, hjertesvikt slik som (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstreventrikulær dysfunksjon og hypertropisk kardiomyopati, myokardisk infarkt og dens følgeskader, renal utilstrekkelighet (ikke-diabetisk), hjertesvikt, primær og sekundær pulminær hypertensjon, renalsvikttilstander, glomerulær sklerose og også renal vaskulær hypertensjon og slag.

9. Anvendelse av en kombinasjon ifølge et hvilke som helst av kravene 1 til 3, eller et kit av deler ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 6 for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en tilstand eller sykdom utvalgt fra gruppen som består av hypertensjon, hjertesvikt slik som (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstreventrikulær dysfunksjon og hypertropisk kardiomyopati, myokardisk infarkt og dens følgeskader, renal utilstrekkelighet (ikke-diabetisk), hjertesvikt, primær og sekundær pulminær hypertensjon, renalsvikttilstander, glomerulær sklerose og også renal, vaskulær hypertensjon og slag.