ES2322807T3 - Derivados de epotilona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** Q se selecciona entre el grupo que está constituido por **(Ver fórmula)** G se selecciona entre el grupo que está constituido por arilo sustituido o no sustituido, y heterociclo; W es O; X es O o H, H; Y se selecciona entre el grupo que está constituido por O; H, OR16; OR17, OR17; NOR18; H, NOR19; H, NOR20R21; H, H; o CHR22; OR17 OR17 puede ser un cetal cíclico; Z1, y Z2 se seleccionan entre el grupo que está constituido por CH2, u O, en los que solamente uno de Z1, y Z2 puede ser un heteroátomo; B1 y B2 se seleccionan entre el grupo que está constituido por OR24, u OCOR25, u O2CNR26R27; cuando B1 es H e Y es OH, H, ellos pueden formar un anillo cetal o acetal de seis elementos. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R18, R19, R20, R21, R22, R26, y R27 se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R1 y R2 son alquilo, se pueden unir para formar un cicloalquilo; cuando R3 y R4 son alquilo se pueden unir para formar un cicloalquilo; R16, R17, R24, y R25, se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, o alquilo sustituido; R8 se selecciona entre el grupo que está constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ci-cloalquilo o heterociclo; ...
Description
Derivados de epotilona.
La presente invención se refiere a derivados de
epotilona.
Las epotilonas son compuestos macrólidos que
encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, se ha
encontrado que epotilonas A y B que tienen las estructuras:
ejercen efectos estabilizadores de
microtúbulos similares a los de TAXOL y por lo tanto actividad
citotóxica contra células que proliferan rápidamente, tales como,
células tumorales u otra enfermedad hiperproliferativa celular,
véase Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, Nº
13/14.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula
Q se selecciona entre el grupo que está
constituido por
- \quad
- G se selecciona entre el grupo que está constituido por arilo sustituido o no sustituido, y heterociclo;
- \quad
- W es O;
- \quad
- X es O o H, H;
- \quad
- Y se selecciona entre el grupo que está constituido por O; H, OR_{16}; OR_{17}, OR_{17}; NOR_{18}; H, NOR_{19}; H, NOR_{20}R_{21}; H, H; o CHR_{22}; OR_{17} OR_{17} puede ser un cetal cíclico.
- \quad
- Z_{1}, y Z_{2} se seleccionan entre el grupo que está constituido por CH_{2}, u O, en los que solamente uno de Z_{1}, y Z_{2} puede ser un heteroátomo;
- \quad
- B_{1} y B_{2} se seleccionan entre el grupo que está constituido por OR_{24}, u OCOR_{25}, u O_{2}CNR_{26}R_{27}; cuando B_{1} es H e Y es OH, H, ellos pueden formar un anillo cetal o acetal de seis elementos.
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{26}, y R_{27} se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R_{1} y R_{2} son alquilo se pueden reunir para formar un cicloalquilo; R_{3} y R_{4} son alquilo se pueden reunir para formar un cicloalquilo;
- \quad
- R_{16}, R_{17}, R_{24}, y R_{25}, se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, o alquilo sustituido;
- \quad
- R_{8} se selecciona entre el grupo que está constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo o heterociclo;
- \quad
- y cualesquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se enumeran definiciones de
diversos términos que se usan para describir esta invención. Estas
definiciones aplican a los términos según se usan en esta memoria de
patente, a menos que estén delimitados de otra manera en casos
específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mas
grande.
El término "alquilo" se refiere a grupos
hidrocarburo no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a 20
átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono. La
expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no
sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, con uno a cuatro
sustituyentes, tales como halo, trifluormetilo, trifluormetoxi,
hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, oxo, alcanoilo,
ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino,
cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en las que
los sustituyentes 2 amino se seleccionan entre alquilo, arilo o
aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino,
alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino
sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio,
heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por
ejemplo SO_{2}NH_{2}), sulfonamido sustituido, nitro, ciano,
carboxi, carbamilo (por ejemplo CONH_{2}), carbamilo sustituido
(por ejemplo alquil-CONH,
aril-CONH, arlquil-CONH o casos en
los que hay dos sustituyentes sobre el nitrógeno que se seleccionan
entre alquilo, arilo o aralquilo), alcoxicarbonilo, arilo, arilo
sustituido, guanidino y heterociclos, tales como indolilo,
imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo,
pirimidilo y similares. Donde se destaca anteriormente que el
sustituyente está sustituido adicionalmente lo estará con halógeno,
alquilo, alcoxi o aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos
hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6 a 12
átomos de carbono en la porción de anillo, tales como grupos fenilo,
naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar
sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente a un grupo alquilo, tal como
bencilo.
La expresión "arilo sustituido" se refiere
a un grupo arilo sustituido, por ejemplo, con uno a cuatro
sustituyentes tales como alquilo; alquilo sustituido, halo,
trifluormetoxi, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi,
heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino,
aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio,
ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo,
alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo,
sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede estar
adicionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo,
arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a
sistemas de anillos de hidrocarburos cíclicos saturados,
opcionalmente sustituidos, que contienen preferiblemente 1 a 3
anillos y 3 a 7 carbonos por anillo que pueden estar adicionalmente
condensados con un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7} insaturado. Grupos ejemplares
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo.
Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo según se
han descrito anteriormente, o uno o más grupos que se han descrito
anteriormente como sustituyentes de alquilo.
Los términos "heterociclo",
"heterocíclico" y "heterocíclicos" se refieren a un grupo
cíclico, aromático o no aromático, completamente saturado o
insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema
de anillo monocíclico de 4 a 7 elementos, bicíclico de 7 a 11
elementos, o un tricíclico de 10 a 15 elementos, que tiene al menos
un heteroátomo al menos en un anillo que contiene átomos de carbono.
Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo
puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan entre átomos
de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en los que los
heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar
opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno también
pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico
puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares
incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo,
N-oxo-piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilsulfona, morfolinilo,
tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona,
1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y
tiazolilo y similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares
incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo,
cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo,
furopiridinilo (tal como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,1-b]piridinilo o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo,
benzotiopiranilo, benzotraizolilo, benzopirazolilo,
dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranilosulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo,
isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo,
piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y
similares.
Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más
grupos alquilo según se han descrito anteriormente o uno o más
grupos que se han descrito anteriormente como sustituyentes de
alquilo. También se incluyen heterociclos más pequeños, tales como,
epóxidos y aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno,
azufre y nitrógeno.
Los compuestos de fórmula V pueden formar sales
con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con
metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases
orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y
aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Se pueden
obtener sales de este tipo, por ejemplo, intercambiando protones de
ácido carboxílico, si contienen un ácido carboxílico, en compuestos
de fórmula V con el ión deseado en un medio en el que la sal
precipita o en un medio acuoso seguido de evaporación. Se pueden
formar otras sales como se sabe por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula V forman sales con una
diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Sales de este tipo
incluyen las que se forman con cloruro de hidrógeno, bromuro de
hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido
maleico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros
diversos (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos,
citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y
similares). Se forman sales de este tipo haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula V con una cantidad equivalente del ácido en un
medio en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido de
evaporación.
Además, se forman iones híbridos ("sales
internas").
Compuestos de fórmula V también pueden tener
formas de profármacos. Cualquier compuesto que vaya a ser convertido
en vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir el
compuesto de fórmula V) es un profármaco.
Por ejemplo, compuestos de fórmula V pueden
formar un resto de éster de carboxilato. Los ésteres de carboxilato
se forman convenientemente esterificando cualquiera de las
funcionalidades de ácido carboxílico encontradas en las estructuras
de anillo que se describen.
Diversas formas de profármacos son bien
conocidas en la técnica. Para ejemplos de derivados de profármacos
de este tipo, véanse:
- a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Vidder, y col (Academic Press, 1985);
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
- c)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
- d)
- H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
- e)
- N. Kakeya, y col., Chem Phar Bull, 32, 692 (1984).
\vskip1.000000\baselineskip
Se debería entender además que los solvatos (por
ejemplo hidratos) de los compuestos de fórmula V también están
dentro del alcance de la presente invención. En la técnica se
conocen generalmente procedimientos de solvatación.
Los compuestos de fórmula V son agentes
estabilizadores de microtúbulos. Son así útiles en el tratamiento
de una diversidad de cánceres y otras enfermedades proliferativas
anormales, que incluyen (pero no se limitan) las siguientes:
- -
- carcinoma, que incluye el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello de útero, tiroides y piel; que incluye carcinoma de células escamosas,
- -
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células capilares y linfoma de Burketts;
- -
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
- -
- tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- -
- otros tumores, que incluyen melanoma, semioma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
- -
- tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwannomas;
- -
- tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y
- -
- otros tumores, que incluyen melanoma, xenoderma pigmentosum, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular tiroideo y teratocarcinoma.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula V también pueden inhibir
la angiogénesis tumoral, afectando con ello la proliferación
celular anormal. Propiedades anti-angiogénesis de
este tipo de los compuestos de fórmula V también pueden ser útiles
en el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionadas con
vascularización retiniana, artritis, especialmente artritis
inflamatoria, esclerosis múltiple, restinosis y psoriasis.
Compuestos de fórmula V pueden inducir o inhibir
apoptosis, un proceso fisiológico de muerte celular crítico para
desarrollo normal y homeostasis. Alteraciones de la ruta apoptótica
contribuyen a la patogénesis de una diversidad de enfermedades
humanas. Compuestos de fórmula V, como moduladores de apoptosis,
serán útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades
humanas con aberraciones en apoptosis que incluyen cáncer
(particularmente, aunque que no se limitan a linfomas foliculares,
carcinomas con mutaciones de p53, tumores de mama, próstata y
ovario, dependientes de hormonas y lesiones precancerosas tales como
poliposis adenomatosa familiar), infecciones virales (que incluyen
pero no se limitan a herpesvirus, poxvirus, virus de
Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus),
enfermedades autoinmunitarias (que incluyen pero no se limitan a
lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis inmunointermediada,
artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del
intestino y diabetes mellitus autoinmunitaria), trastornos
neurodegenerativos (que incluyen pero no se limitan a enfermedad de
Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia
muscular espinal y degeneración cerebelar), SIDA, síndromes
mielodisplásticos, anemia aplástica, lesión isquémica asociada a
infarto de miocardio, ictus y lesión por reperfusión, arritmia,
aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o
inducidas por alcohol, enfermedades hematológicas (que incluyen
pero no se limitan a anemia crónica y anemia aplástica),
enfermedades degenerativas del sistema
músculo-esquelético (que incluyen pero no se limitan
a osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina,
fibrosis quística, esclerosis múltiple enfermedades de los riñones,
y dolores de cáncer.
Los compuestos de esta invención también son
útiles en combinación con conocidos agentes y tratamientos
anti-cáncer y citotóxicos, incluso con radiación.
Si se formulan como una dosis fija, los productos de combinación de
este tipo emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación que se describe a continuación y el otro
agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aprobado. Se pueden usar compuestos de fórmula V
secuencialmente con conocidos agentes y tratamientos
anti-cáncer o citotóxicos, incluso con radiación
cuando una formulación de combinación es inapropiada. Son
especialmente útiles combinaciones citotóxicas de fármacos en las
que el segundo fármaco elegido actúa en una fase diferente del ciclo
celular, por ejemplo, fase S, que los presentes compuestos de
fórmula V que ejercen sus efectos en la fase
G_{2}-M.
Por ejemplo:
- \quad
- Inhibidores de Timidilato Sintasa,
- \quad
- Agentes de reticulación de ADN
- \quad
- Inhibidores de Topoisomerasa I y II
- \quad
- Agentes de alquilación de ADN
- \quad
- Inhibidores de Ribonucleósido Reductasa
- \quad
- Factores Citotóxicos, por ejemplo, TNF-alfa o
- \quad
- Inhibidores de Factor de Crecimiento, por ejemplo receptor HER 2 de MAB
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente pueden existir
como múltiples estereoisómeros ópticos y geométricos. Se incluyen
dentro de la presente invención todos los isómeros de este tipo y
mezclas de los mismos.
Los compuestos de esta invención se pueden
formular con un vehículo o diluyente farmacéutico para
administración oral, intravenosa o subcutánea. La composición
farmacéutica se puede formular de manera clásica usando vehículos,
diluyentes y aditivos sólidos o líquidos apropiados para el modo de
administración deseado. Oralmente, los compuestos se pueden
administrar en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y
similares. Los compuestos se administran en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 0,05 a 200 mg/kg/día,
preferiblemente menos de 100 mg/kg/día, en dosis única o dividida
en 2 a 4 dosis.
Compuestos de fórmula V especialmente preferidos
son aquellos en los que
\vskip1.000000\baselineskip
X es O
Y es O y
Z_{1} y Z_{2} son CH_{2}.
Se preparan compuestos de fórmula V y compuestos
relacionados mediante los siguientes esquemas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
en el que R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{8}, y R_{15}, son como anteriormente y
P_{1} es un grupo protector de
oxígeno.
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Se pueden preparar compuestos de fórmula V en
los que W es NR_{15} y X es O según se resume en el Esquema 1. Un
compuesto de fórmula XII, en el que P_{1} es un grupo protector de
oxígeno tal como t-butildimetilsililo, se puede
preparar a partir de un compuesto de fórmula VI mediante
procedimientos conocidos (es decir, Nicolaou, K.C. y col., Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., (1997) 36, 166-168). La
reacción de aldol de un compuesto de fórmula XII y un compuesto de
fórmula XIV proporciona un compuesto de fórmula XIII. El compuesto
de fórmula XIV se puede preparar mediante procedimientos conocidos
(es decir, Schinzer, D., y col., Eur. Chem. Chron., (1996) 1,
7-10). Se puede preparar un aldehído de fórmula
XVIII a partir de un compuesto de fórmula XV según se muestra en el
Esquema 1 ó usando procedimientos conocidos (es decir Taylor, R.E.,
y col Tetrahedron Lett., (1997), 38, 2061-2064). Se
puede preparar un compuesto de fórmula XIX a partir de un compuesto
XVIII mediante tratamiento con una amina usando condiciones
deshidratantes tales como ácido p-toluenosulfónico
catalítico y retirada azeotrópica de agua. Se puede preparar un
compuesto de fórmula XX a partir de un compuesto de fórmula XIX
mediante tratamiento con un reactivo de alilación tal como bromuro
de alilmagnesio. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXI a
partir de compuestos de fórmulas XIII y XX, mediante agentes de
acoplamiento de enlace amida estándar (es decir, DCC, BOP,
EDC/HOBT, PyBrOP). Se puede preparar un compuesto de fórmula XXII a
partir de un compuesto de fórmula XXI mediante metátesis de cierre
de anillo usando catalizadores bien de Grubbs (RuCl_{2}
(=CHPh)(PCY_{3})_{2}; véase Grubbs, R.H., y col., Angew.
Chem. Int. Ed. Engl.; (1995) 34, 2039) o bien de Schrock (véase
Schrock, R.R., y col., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 3875).
Desprotección de un compuesto de fórmula XXI usando, por ejemplo
cuando P_{1} es un grupo t-butildimetilsililo,
fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butil amonio en THF
proporciona un compuesto de fórmula V en el que Q es un grupo
etileno, W es NR_{15}, X es O, y R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} se definen según se ha descrito anteriormente. La
epoxidación selectiva por regiones de un compuesto de fórmula V en
el que Q es un grupo etileno usando dimetildioxirano proporciona un
compuesto de fórmula V en el que Q es un grupo oxirano, W es
NR_{15}, X es O, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{15} se definen
según se ha descrito anteriormente.
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Esquema
2
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Alternativamente, se puede preparar un compuesto
de fórmula VIII mediante reacción de un compuesto de fórmula XXIII
con magnesio y un cloruro de ácido (R_{5}CH_{2}COCl) para dar un
compuesto de fórmula XXIV (véase por ejemplo: Heathcock, C; y col.,
J. Org. Chem., 1990, 55, 1114-1117), seguida por
ozonolisis para dar un compuesto de fórmula VIII según se muestra
en el Esquema 2.
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Esquema
3
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Alternativamente, se puede preparar un compuesto
de fórmula XIV según se muestra en el Esquema 3. La reacción de un
compuesto de fórmula XXV y pseudoefedrina proporciona un compuesto
de fórmula XXVI. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXVII a
partir de un compuesto de fórmula XXVI mediante alquilación con un
haluro de pentenilo tal como 5-bromopenteno según
el procedimiento de Meyers (es decir, Meyers, A; y col., J. Am.
Chem. Soc., 1994, 116, 9361-9362). Se puede preparar
un compuesto de fórmula XXVIII a partir de un compuesto de fórmula
XXVII con un agente reductor tal como pirrolidinilborohidruro de
litio. La oxidación de un compuesto de fórmula XXVIII, usando por
ejemplo clorocromato de piridinio, proporciona un compuesto de
fórmula XIV. La conversión directa de un compuesto de fórmula XXVII
a un compuesto de fórmula XIV se puede lograr con un agente
reductor tal como hidruro de trietoxialuminio litio.
\newpage
Esquema
4
Alternativamente, se puede preparar un compuesto
de fórmula XX a partir de alilglicina según se muestra en el
Esquema 4. Se puede proteger el N de alilglicina usando
procedimientos conocidos en la técnica para dar un compuesto de
fórmula XXIX, en el que P_{2} es un grupo protector de N adecuado
tal como t-butiloxicarbonilo. Opcionalmente, cuando
R_{29} no es hidrógeno, se puede preparar un compuesto de fórmula
XXX a partir de un compuesto de fórmula XXIX mediante alquilación
con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro
sódico. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXI a partir de
un compuesto de fórmula XXX usando
N,O-dimetil-hidroxilamina y agentes
de acoplamiento estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede preparar
un compuesto de fórmula XXXII a partir de hidroxamato XXXI mediante
tratamiento con un reactivo organometálico tal como un haluro de
alquil- o aril- magnesio. Olefinación de Wittig de un compuesto de
fórmula XXXII proporciona un compuesto de fórmula XXXIII (el
reactivo de Wittig se prepara según se ha informado: Danishefsky,
S.E.; y col., J. Org. Chem., 1996, 61, 7998-7999).
La desprotección de N de un compuesto de fórmula XXXIII usando
procedimientos conocidos en la técnica proporciona un compuesto de
fórmula XX.
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Esquema
5
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es una olefina
disustituida-1,2 según se muestra en el Esquema 5.
Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXV mediante olefinación
de Wittig de un compuesto de fórmula XXXII. Se puede preparar un
compuesto de fórmula XXXIV mediante procedimientos conocidos en la
técnica. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXVI mediante
desprotección de N de un compuesto de fórmula XXXV usando
procedimientos conocidos en la técnica. Se puede preparar un
compuesto de fórmula XXXVII mediante reacción de acoplamiento de un
compuesto de fórmula XXXVI y un compuesto de fórmula XIII usando
agentes de acoplamiento estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede
preparar un compuesto de fórmula XXXVIII a partir de un compuesto
de fórmula XXXVII mediante procedimientos que se han descrito en el
Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula XXII.
Usando procedimientos que se han descrito en el Esquema 1 (etapas o
y p), un compuesto de fórmula XXXVIII puede ser convertido en
compuestos de fórmula V en los que W es NR_{15}, X es oxígeno, y
G es una olefina disustituida-1,2.
Esquema
6
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que tanto W como X son oxígeno, y G es una olefina
disustituida-1,2 según se muestra en el Esquema 6.
Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXX a partir de un
compuesto de fórmula XXXIX mediante tratamiento con un agente de
alilación tal como bromuro de alilmagnesio. Se puede preparar XXXX
enantioméricamente puro empleando reactivos de quiral (véase por
ejemplo: Taylor, R.E.; y col., Tetrahedron Lett., 1997, 38,
2061-2064; Nicolaou, K.C.; y col., Angew. Chem. Int.
Ed. Engl.; 1997, 36, 166-168, Keck, G., y col., J.
Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8467). Se puede preparar un compuesto de
fórmula XXXXI a partir de compuestos de fórmulas XXXX y XIII usando
procedimientos de esterificación estándar tales como DCC y DMAP. Se
puede preparar un compuesto de fórmula XXXXII a partir de un
compuesto de fórmula XXXXI por la vía de metátesis olefínica de
cierre de anillo según se ha descrito en el Esquema 1 para la
preparación de un compuesto de fórmula XXII. Se pueden preparar
compuestos de fórmula V en los que tanto W como X son oxígeno, y G
es una olefina disustituida-1,2 a partir de un
compuesto de fórmula XXXXII mediante desprotección (cuando Q es un
grupo etileno) y, si se desea, epoxidación (cuando Q es un grupo
oxirano) según se ha descrito anteriormente.
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Esquema
7
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que tanto W como X son oxígeno, y G es alquilo, alquilo
sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo
según se muestra en el Esquema 7. Se puede preparar un compuesto de
fórmula XXXXIV mediante arilación de un compuesto de fórmula
XXXXIII, cuando G es alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo, mediante reacción
con un agente de alilación tal como bromuro de alilmagnesio. Se
puede preparar un compuesto de fórmula XXXXV a partir de un
compuesto de fórmula XXXXIV por vía de esterificación con un
compuesto de fórmula XIII usando, por ejemplo, DCC y DMAP. Se puede
preparar un compuesto de fórmula XXXXVI a partir de un compuesto de
fórmula XXXXV mediante metátesis de cierre de anillo según se ha
descrito anteriormente. Siguiendo los procedimientos que se han
resumido anteriormente para el Esquema 1, un compuesto de fórmula
XXXXVI puede ser convertido en compuestos de fórmula V mediante
desprotección y posterior epoxidación.
Esquema
8
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Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es alquilo, alquilo
sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo
según se muestra en el Esquema 8. Se puede preparar un compuesto de
fórmula XXXXVII mediante reacción de un compuesto de fórmula
XXXXIII, en el que G es alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo, y una amina bajo
condiciones deshidratantes. Se puede preparar un compuesto de
fórmula XXXXVIII a partir de un compuesto de fórmula XXXXVII
mediante tratamiento con un agente de alilación tal como bromuro de
alilmagnesio. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXXIX a
partir de un compuesto de fórmula XXXXVIII y un compuesto de fórmula
XIII mediante técnicas de acoplamiento de enlace de amida estándar
usando, por ejemplo, EDCl y HOBT. Se puede preparar un compuesto de
fórmula L a partir de un compuesto de fórmula XXXXIX mediante
metátesis de cierre de anillo según se ha descrito anteriormente.
Siguiendo los procedimientos que se han resumido anteriormente para
el Esquema 1, un compuesto de fórmula L puede ser convertido en
compuestos de fórmula V mediante desprotección y posterior
epoxidación.
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Esquema
9
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Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que X es oxígeno, W es NR_{15}, y G es
y D se selecciona entre el grupo
que está constituido por NR_{28}R_{29}, NR_{30}COR_{31}, y
heterociclo saturado (es decir, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, etc.) según se muestra en el Esquema 9. Se puede
preparar un compuesto de fórmula LI a partir de un compuesto de
fórmula XXXII mediante aminación reductora usando una amina
primaria o secundaria y un agente reductor tal como
triacetoxiborohidruro de sodio. Se pueden preparar compuestos de
fórmulas LIII, LIV, y V siguiendo los procedimientos anteriormente
descritos en el Esquema
1.
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Esquema
10
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Alternativamente, se puede preparar un compuesto
de fórmula V en el que X es oxígeno, W es oxígeno o NR_{15}, y G
es
y D se selecciona entre el grupo
que está constituido por NR_{28}R_{29}, NR_{30}COR_{31}, y
heterociclo saturado (es decir, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, etc.) a partir de un compuesto de fórmula V según se
muestra en el Esquema 10. Un compuesto de fórmula V puede ser
convertido en un compuesto de fórmula LV mediante protección de los
grupos hidroxilo con grupos protectores adecuados tales como
t-butildimetilsililo. Se puede preparar un
compuesto de fórmula LVI a partir de un compuesto de fórmula LV
mediante ozonolisis. El tratamiento de un compuesto de fórmula LVI
con una amina y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro
de sodio proporciona un compuesto de fórmula LVII. La retirada de
los agentes protectores de un compuesto de fórmula LVII, por
ejemplo con fluoruro de hidrógeno, proporciona un compuesto de
fórmula V en el que X es oxígeno, W es NR_{15} u oxígeno, y G
es
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Esquema
11
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Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es
según se muestra en el Esquema 11.
Se puede preparar un compuesto de fórmula LVIII a partir de un
compuesto de fórmula XXX mediante tratamiento con una amina y
agentes de acoplamiento de enlace de amida estándar tales como EDCl
y HOBT. Se puede preparar un compuesto de fórmula LX a partir de un
compuesto de fórmula LVIII mediante desprotección de N, usando por
ejemplo ácido trifluoracético cuando P_{2} es un grupo
t-butiloxicarbonilo, seguida de acoplamiento de
compuestos de fórmulas LIX y XIII usando agentes de acoplamiento de
enlace de amida estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede preparar
un compuesto de fórmula LXI a partir de un compuesto de fórmula LX
mediante metátesis de cierre de anillo. Se puede preparar un
compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula LXI
siguiendo los procedimientos que se han descrito en el esquema
1.
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Esquema
12
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Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que W es oxígeno, X es oxígeno, y G es
según se resume en el Esquema 12.
Se puede preparar un compuesto de fórmula LXII a partir de
alilglicina mediante tratamiento con ácido nitroso. Se puede
preparar un compuesto de fórmula LXIII a partir de un compuesto de
fórmula LXII mediante tratamiento con una amina y agentes de
acoplamiento de enlace de amida estándar tales como EDCl y HOBT. Se
puede preparar un compuesto de fórmula LXIV a partir de compuestos
de fórmulas LXIII y XIII usando agentes de acoplamiento de enlace
de amida estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede preparar un
compuesto de fórmula LXV a partir de un compuesto de fórmula LXIV
mediante metátesis de cierre de anillo. Se puede preparar un
compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula LXV
siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Esquema
1.
Esquema
13
Se pueden preparar compuestos de fórmula V en
los que G es un grupo etilo disustituido-1,2 a
partir de un compuesto de fórmula V en el que G es un grupo etileno
disustituido-1,2 mediante hidrogenación con un
catalizador tal como paladio sobre carbono, según se muestra en el
Esquema 13. Adicionalmente, se pueden preparar compuestos de
fórmula V en los que G es un grupo ciclopropilo
disustituido-1,2 a partir de un compuesto de fórmula
V en el que G es un grupo etileno disustituido-1,2
mediante ciclopropanación con diyodometano y par
cinc-cobre, según se muestra en el Esquema 4.
Esquema
14
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que Z_{1} es oxígeno según se muestra en el Esquema 14. Se
puede preparar un compuesto de fórmula LXVII a partir de un éster
alfa-hidroxi LXVI y un trifluormetanosulfonato
3-buten-1-ilo (o con
un bromuro de 3-butenilo y triflato de plata). Un
compuesto de fórmula LXVII puede ser reducido con un agente
reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un
compuesto de fórmula LXVIII. Alternativamente, se puede obtener un
compuesto de fórmula LXVIII a partir de un compuesto de fórmula
LXVII mediante un procedimiento en dos etapas que implica reducción
con borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinio.
Este compuesto de fórmula LXVIII se puede sustituir en un compuesto
de fórmula XIV en el Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula
LXIX. La elaboración adicional de LXIX según se ha descrito
anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en el que
Z_{1} es oxígeno.
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Esquema
15
De modo similar, se puede preparar un compuesto
de fórmula V en el que Z_{1} es NR_{23} según se muestra en el
Esquema 15. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXI a partir
de un éster alfa-amino LXX y un bromuro de
3-buten-1-ilo. Un
compuesto de fórmula LXXI puede ser reducido con un agente reductor
tal como hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un
compuesto de fórmula LXXII. Alternativamente, se puede obtener un
compuesto de fórmula LXXII a partir de un compuesto de fórmula LXXI
mediante un procedimiento en dos etapas que implica reducción con
borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinio. Este
compuesto de fórmula LXXII se sustituir en un compuesto de fórmula
XIV en el Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXXIII. La
elaboración adicional de LXXIII según se ha descrito anteriormente
proporciona un compuesto de fórmula V en el que Z_{1} es
NR_{23}.
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Esquema
16
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que Z_{2} es oxígeno según se muestra en el Esquema 16. Se
puede preparar un compuesto de fórmula LXXV a partir de un éster
beta-hidroxi LXXIV y un agente de alilación tal
como bromuro de alilo (o un bromuro de alilo y triflato de plata).
Un compuesto de fórmula LXXV puede ser reducido con un agente
reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un
compuesto de fórmula LXXVI. Alternativamente, se puede obtener un
compuesto de fórmula LXXVI a partir de un compuesto de fórmula LXXV
mediante un procedimiento en dos etapas que implica reducción con
borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinio.
Este compuesto de fórmula LXXVI se puede sustituir en un compuesto
de fórmula XIV en el Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula
LXXVII. La elaboración adicional de LXXVII según se ha descrito
anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en el que
Z_{2} es oxígeno.
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Esquema
17
De modo similar, se puede preparar un compuesto
de fórmula V en el que Z_{2} es NR_{23} según se muestra en el
Esquema 17. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXIX a partir
de un éster beta-amino LXXVIII y un agente de
alilación tal como bromuro de alilo. Un compuesto de fórmula LXXIX
puede ser reducido con un agente reductor tal como hidruro de
diisobutilaluminio para proporcionar un compuesto de fórmula LXXX.
Alternativamente, se puede obtener un compuesto de fórmula LXXX a
partir de un compuesto de fórmula LXXIX mediante un procedimiento
en dos etapas que implica reducción con borohidruro de litio y
oxidación con clorocromato de piridinio. Este compuesto de fórmula
LXXX se puede sustituir en un compuesto de fórmula XIV en el Esquema
1 para dar un compuesto de fórmula LXXXI. La elaboración adicional
de LXXXI según se ha descrito anteriormente proporciona un compuesto
de fórmula V en el que Z_{2} es NR_{23}.
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Esquema
18
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que W es oxígeno o NR_{15} e Y es H, H según se muestra en el
Esquema 18. Un compuesto de fórmula V puede ser convertido en un
compuesto de fórmula LXXXII, en el que P_{4} y P_{5} son grupos
protectores de hidroxilo, mediante tratamiento con un reactivo tal
como t-butildimetilsililtriflato. Se puede preparar
un compuesto de fórmula LXXXIII a partir de un compuesto de fórmula
LXXXII mediante tratamiento con reactivo de Lawesson. Se puede
preparar un compuesto de fórmula LXXXIV a partir de un compuesto de
fórmula LXXXIII usando un agente reductor tal como hidruro de
tri-n-butilestaño cuando W es
oxígeno o mediante tratamiento con yoduro de metilo y borohidruro
de sodio cuando W es NR_{15}. La retirada de los grupos
protectores de un compuesto de fórmula LXXXIV, usando por ejemplo
fluoruro de hidrógeno cuando P_{4} y P_{5} son grupos sililo,
proporciona un compuesto de fórmula V en el que W es oxígeno o
NR_{15} e Y es H, H.
\newpage
Esquema
19
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que W e Y son oxígeno, y R_{1} es alquilo o alquilo sustituido
según se muestra en el Esquema 19. Un compuesto de fórmula V puede
ser protegido para dar un compuesto de fórmula LXXXV, en el que
P_{5} y P_{6} son grupos protectores de hidroxilo, mediante
tratamiento con un reactivo tal como trifluormetanosulfonato de
t-butildimetilsililo. Se puede preparar un compuesto
de fórmula LXXXVI a partir de un compuesto de fórmula LXXXV
mediante tratamiento con un agente reductor tal como borohidruro de
sodio. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXXVII a partir de
un compuesto de fórmula LXXXVI mediante protección del grupo
hidroxilo, en el que P_{7} es por ejemplo
p-metoxibencilo, usando tricloracetimidato de
p-metoxibencilo. La retirada de los grupos
protectores P_{5} y P_{6} de un compuesto de fórmula LXXXXVII
usando, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno en piridina cuando
P_{5} y P_{6} son grupos t-butildimetilsililo
proporciona un compuesto de fórmula LXXXXVIII que pueden ser
protegidos selectivamente a continuación usando, por ejemplo,
cloruro de t-butildimetilsililo para dar un
compuesto de fórmula LXXXXIX en el que P_{8} es un grupo
t-butildimetilsililo. Se puede preparar un
compuesto de fórmula C a partir de un compuesto de fórmula LXXXXIX
mediante tratamiento con una base tal como diisopropilamida de litio
seguido por tratamiento con un agente de alquilación tal como
yoduro de metilo. Un compuesto de fórmula C puede ser protegido para
dar un compuesto de fórmula CI, en la que P_{9} es un grupo
protector de hidroxilo, mediante tratamiento con un reactivo tal
como trifluormetanosulfonato de
t-butildimetilsililo. Se puede preparar un compuesto
de fórmula CII a partir de un compuesto de fórmula CI mediante
retirada del grupo P_{7} usando, por ejemplo, DDQ cuando P_{7}
es un grupo p-metoxibencilo. Se puede preparar un
compuesto de fórmula V, en el que W e Y son oxígeno, y R_{1} es
alquilo o alquilo sustituido, a partir de un compuesto de fórmula
CII mediante oxidación usando, por ejemplo, TPAP/NMO seguida por
retirada de los grupos protectores usando, por ejemplo, fluoruro de
hidrógeno cuando P_{8} y P_{9} son grupos sililo. Este
compuesto de fórmula V puede ser oxidado posteriormente con
dimetildioxirano según se muestra en el Esquema 1 para proporcionar
el correspondiente compuesto epóxido de fórmula V.
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Esquema
20
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que X es oxígeno y Q es una olefina a partir de un compuesto de
fórmula V en el que X es oxígeno y Q es un anillo oxirano mediante
tratamiento con un metaloceno reactivo tal como titanoceno,
circonoceno o niobioceno según se muestra en el Esquema 20 (véase
por ejemplo R. Schobert and U. Hohlein, Synlett (1990),
456-466.).
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Esquema
21
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que X es oxígeno y W es NR_{15}, en el que R_{15} es
hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula V en el que tanto X
como W son oxígeno según se muestra en el Esquema 21. Se puede
preparar un compuesto de fórmula CIII a partir de un compuesto de
fórmula V en el que tanto X como W son oxígeno mediante formación
del complejo de pi-alilpaladio usando, por ejemplo,
tetraquistrifenilfosfina de paladio seguida por tratamiento con
azida de sodio (véase, por ejemplo: Murahasi, S. -I; y col., J. Org.
Chem. 1989, 54, 3292). Reducción posterior del compuesto de fórmula
CIII con un agente reductor tal como trifenilfosfina proporciona un
compuesto de fórmula CIV. Se puede preparar un compuesto de fórmula
V en el que X es oxígeno y W es NR_{15}, en el que R_{15} es
hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula CIV mediante
macrolactamización usando, por ejemplo, azida de difenilfosforilo o
hexafluorfosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP).
\newpage
Esquema
22
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en
el que X es oxígeno y W es NR_{15}, en el que R_{15} es
alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterociclo, O-alquilo, O-alquilo
sustituido, a partir de un compuesto de fórmula V en el que tanto X
como W son oxígeno según se muestra en el Esquema 22. Se puede
preparar un compuesto de fórmula CV a partir de un compuesto de
fórmula V en el que tanto X como W son oxígeno mediante formación
del complejo de pi-alilpaladio usando, por ejemplo,
tetraquistrifenilfosfina de paladio seguida por tratamiento con una
amina primaria. Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el
que X es oxígeno y W es NR_{15}, en el que R_{15} es alquilo,
alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo,
OH, O-alquilo, O-alquilo sustituido,
a partir de un compuesto de fórmula V mediante macrolactamización
usando, por ejemplo, azida de difenilfosforilo o hexafluorfosfato de
bromotripirrolidino-fosfonio (PyBroP). En el caso
en que R_{15} es OH, puede ser necesario retirar un grupo
protector tal como t-butildimetilsililo de un
producto intermedio en el que R_{15} es
O-t-butildimetilsililo.
La evaluación in vitro de la actividad
biológica de los compuestos de fórmula V se realizó como sigue:
Polimerización de tubulina in
vitro . Se preparó tubulina de cerebro de ternera circulada
dos veces (2X) siguiendo el procedimiento de Williams y Lee (véase
Williams, R.C., Jr., and Lee, J.C. Preparation of tubulin from
brain. Methods in Enzymology 85, Pt. D: 376-385,
1982) y se almacenó en nitrógeno líquido antes de uso. La
cuantificación de la potencia de polimerización de tubulina se
logra siguiendo un procedimiento modificado de Swindell y col.,
(véase Swindell, C.S., Krauss, N.E., Horwitz, S.B., and Ringel, I.
Biologically active taxol analogues with deleted
A-ring side chain substituyents and variable
C-2' configurations. J. Med. Chem. 34:
1176-1184, 1991). Estas modificaciones, en parte,
dan como resultado la expresión de la potencia de polimerización de
tubulina como concentración eficaz para cualquier compuesto dado.
Para este procedimiento, se añaden diferentes concentraciones de
compuesto en tampón de polimerización (MES 0,1 M, EGTA 1 mM,
MgCl_{2} 0,5 mM, pH 6,6) a la tubulina en tampón de
polimerización a 37º en pocillos de microcubetas de un
espectrofotómetro UV Beckman (Beckman Instruments) Modelo DU 7400.
Se usan una concentración final de proteína microtubular de 1,0
mg/ml y una concentración de compuesto de 2,5, 5,0, y 10 \muM
generalmente. Se calcularon las pendientes iniciales de cambio de
DO medida cada 10 segundos mediante el programa que acompaña al
instrumento después de los momentos iniciales y finales de la
región lineal abarcando al menos 3 momentos puntuales que fueron
definidos manualmente. Bajo estas condiciones, las varianzas
lineales fueron <10^{-6}, las pendientes oscilaron de 0,03 a
0,002 unidades de absorbancia/minuto, y la máxima absorbancia fue
0,15 unidades de absorbancia. La concentración eficaz (EC_{0,01})
se define como la concentración interpolada capaz de inducir una
pendiente inicial de una velocidad de 0,01 DO/minuto y se calcula
usando la fórmula: EC_{0,01} = concentración/pendiente. Los
valores EC_{0,01} se expresan como la media con la desviación
típica obtenidas a partir de 3 concentraciones diferentes. Los
valores de EC_{0,01} para los compuestos en esta invención caen en
el intervalo 0,01-1000 \muM.
Se evaluó la citotoxicidad en células humanas
HCT-116 de carcinoma de colon mediante análisis con
MTS
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfenil)-2H-tetrazolio,
sal interna) según se informa en T.L. Riss, y col., "Comparison
of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in
vitro proliferation and chemosensivity assays.", Mol. Biol.
Cell 3 (Suppl.): 184a, 1992. Se chaparon células a 4.000
células/pocillo en placas de microvaloración de 96 pocillos y 24
horas más tarde se añadieron fármacos y se diluyeron en series. Se
incubaron las células a 37º durante 72 horas al cabo de las cuales
se añadió el colorante de tetrazolio, MTS a 333 \mug/ml
(concentración final), en combinación con el agente de acoplamiento
electrónico metosulfato de fenazina a 25 \muM (concentración
final). Una enzima deshidrogenasa en células vivas reduce el MTS a
una forma que absorbe la luz a 492 nm que se puede cuantificar por
medio de espectrofotómetro. A mayor absorbancia mayor es el número
de células vivas. Los resultados se expresan como IC_{50}, que es
la concentración de fármaco requerida para inhibir la proliferación
celular (es decir, absorbancia a 450 nm) hasta 50% de la de células
de control sin tratar. Los valores de IC_{50} para compuestos de
esta invención caen en el intervalo 0,01-1000
nM.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
(Referencia)
A morfolina en agitación (165,5 g, 1,9 mol) se
añadió isobutiraldehído (173 ml, 1,9 mol) a un caudal que no dejaba
que la temperatura de reacción excediera de 30ºC. Tras la
terminación de la adición, se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 h, y a continuación se colocó en el
matraz una trampa de Dean-Stark y se calentó a
160ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a
temperatura ambiente, y se colocó en el matraz un aparato de
columna de destilación Vigreux. La destilación a alto vacío dio 135
g (50%) de Compuesto A como un aceite incoloro transparente. MS
(M+H, 142).
A una solución en agitación de cloruro de
propionilo (44 ml, 0,50 mol) en éter (135 ml) a 0ºC bajo nitrógeno
se añadió una solución de compuesto A (69 g, 0,50 mol) en éter (135
mol) a lo largo de 45 min. Tras la terminación de la adición, se
agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, y a continuación
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción
se filtró, y la torta del filtro se lavó con éter (50 ml). Se
retiraron los materiales volátiles al vacío. El residuo se
recogió en H_{2}O (80 ml) y se ajustó la solución a un pH de 4.
Se añadió éter (80 ml) y se agitó la mezcla bifásica durante 16
horas. La mezcla de reacción se vertió a un embudo de separación,
se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con éter (5 x
100 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El
residuo se destiló a alto vacío para dar 10,4 g (16%) de Compuesto B
como un aceite incoloro, transparente. MS (M-H,
127).
A una solución de
(-)-B-metoxidiisopinocanfenilborano (25,7 g, 81 mmol) en éter
(80 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió bromuro de alilmagnesio 1,0
M en éter (77 ml, 77 mmol) a lo largo de 1,5 h. Se agitó la mezcla
de reacción a 25ºC durante 1 h, y a continuación se concentró al
vacío. Se extrajo el residuo con pentano (2 X 150 ml), y los
extractos se filtraron a través de Celita bajo nitrógeno. Los
extractos combinados se evaporaron a continuación al vacío
para dar el B-alildiisopinocanfenilborano. Este material se
recogió en éter (200 ml) y se enfrió a -100ºC bajo nitrógeno. A
continuación se añadió una solución de Compuesto B (11,42 g, 89
mmol) en éter (90 ml) a -78ºC a lo largo de un período de 1 h. La
mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h adicional y se añadió
metanol (1,5 ml). La mezcla de reacción se llevó a temperatura
ambiente, se trató con NaOH 3N (32 ml) y H_{2}O_{2} al 30% (64
ml) y a continuación se mantuvo a reflujo durante 2 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se separaron las capas y
se lavó la fase orgánica con H_{2}O (500 ml). Los lavados acuosos
combinados se volvieron a extraer con éter (2 x 100 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado
(100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
al vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (250 ml),
se enfrió a 0ºC y se añadió diisopropiletilamina (93 ml, 535 mmol).
A la solución en agitación se añadió a continuación
trifluormetanosulfonato de terc-butildimetilsililo (69 g,
260 mmol) lentamente para no aumentar la temperatura por encima de
10ºC. Tras la terminación de la adición, se vertió la mezcla de
reacción en H_{2}O (650 ml), se separaron las capas, y se extrajo
la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 X 650 ml). Los materiales
orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía rápida eluyendo con hexanos seguidos por
EtOAc/hexanos al 10% para dar 17,2 g (78%) de Compuesto C como un
aceite incoloro, transparente. Se encontró que el exceso
enantiomérico fue 94% determinado mediante análisis de RMN ^{1}H
del éster de Mosher del alcohol. RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 80 MHz) d
215,8, 136,1, 116,5, 52,8, 39,0, 31,9, 26,0, 22,4, 20,1, 18,1, 7,6,
-3,6, -4,4.
Se burbujeó O_{3} a través de una solución de
Compuesto C (10,8 g, 38,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC hasta
que la solución se mantuvo azul (1 h). A continuación se burbujeó
O_{2} a través de la misma durante 15 min seguido por N_{2}
durante 30 min, al cabo de los cuales la solución se volvió
transparente. A continuación se añadió trifenilfosfina (10 g, 38
mmol) y se calentó a -35ºC y se almacenó durante 16 h. Se retiraron
los materiales volátiles al vacío y se purificó el residuo
mediante cromatografía rápida eluyendo con EtOAc/hexanos al 8% para
dar 8,9 g (74%) de Compuesto D como un aceite incoloro,
transparente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) d 9,75 (m, 1H),
4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 1,10
(s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,07
(s, 3H), 0,04 (s, 3H).
A una solución de Compuesto D (3,90 g, 13,6
mmol) en t-butanol (75 ml) se añadió
2-metil-2-buteno
(5,85 ml, 55,2 mmol) y a continuación se añadió gota a gota una
solución de clorito sódico (4,61 g, 40,8 mmol) y fosfato sódico
monobásico (2,81 g, 20,4 mmol) en H_{2}O (15 ml) a temperatura
ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h y a
continuación se retiraron los disolvente al vacío. Se añadió
H_{2}O (150 ml) al residuo seguida por extracción con EtOAc (3 X
150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se retiraron los materiales volátiles
al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
rápida eluyendo con EtOAc al 20%/hexanos/AcOH al 1% para dar 3,79 g
(92%) de Compuesto E como un aceite viscoso, incoloro,
transparente. MS (M+H. 303).
Una suspensión de LiCl (6,9 g, 0,16 mol) y
diisopropilamida de litio preformada (Aldrich, solución 2,0 M en
heptano/etilbenceno/THF, 27,6 ml, 55 mmol) en THF (70 ml) adicional
a -78ºC se trató gota a gota con una solución de
(R,R)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-fenetil)-N-metil
propionamida (6,0 g, 27 mmol, Meyers, A.G. y col., J. Am. Chem.
Soc. 1994, 116, 9361) en THF (30 ml) a lo largo de 10 min. La mezcla
de reacción, amarilla brillante, se agitó a -78ºC (1 h), a 0ºC (15
min), y a 25ºC (5 min) antes de que volviera a ser enfriada a 0ºC y
se trató con una solución
5-bromo-1-penteno
(4,8 ml, 40 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC (24 h), se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml) y EtOAc
(100 ml). Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo
adicionalmente con EtOAc (3 X 100 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, se lavaron con NaCl acuoso saturado (200 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La
cromatografía rápida (SiO_{2}, 4,0 X 25 cm,
MeOH-CHCl_{3} al 2%) permitió obtener Compuesto F
(6,9 g, 88%) como un aceite amarillo pálido. MS (ESI^{+}): 290
(M+H)*; MS(ESI^{-1}):288,2
(M-H)^{-}.
(M-H)^{-}.
Se cargo secuencialmente un matraz de fondo
redondo de 250 ml a 0ºC con pirrolidona (2,6 ml, 30 mmol) y complejo
BH_{3}-THF (1,0 M en THF, 31 ml, 30 mmol). El
complejo borano-pirrolidona se calentó a 25ºC (1 h)
se volvió a enfriar a 0ºC, y se trató con
n-butil-litio (1,6 M en hexano, 19
ml, 30 mmol) gota a gota a lo largo de 30 min al tiempo que se
mantenía cuidadosamente una temperatura interna por debajo de 5,5ºC.
La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min adicionales
antes de que se añadiera una solución de Compuesto F (3,0 g, 10
mmol) en THF (23 ml) gota a gota a lo largo de 10 min. La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC (6 h) antes de que fuera detenida mediante
adición gota a gota de HCl 3N (25 ml). A continuación se vertió la
mezcla de reacción en HCL 1 N acuoso (200 ml) y se extrajo con
Et_{2}O (4 X 80 ml). Los materiales orgánicos combinados se
lavaron con solución 1:1 de NaCl acuoso saturado - HCl 1 N acuoso (2
X 150 ml) y se concentraron al vacío. Se añadió una solución
acuosa se NaOH (1 N, 200 ml) al residuo y se agitó la suspensión
durante 30 min. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 X 100 ml) y
las capas de éter combinadas se lavaron con una solución 1:1 de
NaCl acuoso saturado - NaOH 1 N acuoso (2 X 200 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La
cromatografía rápida (SiO_{2}, 4,0 X 25 cm, gradiente de elución
Et_{2}O-pentano 15-25%) permitió
obtener Compuesto G (1,26 g, 95%) como un aceite incoloro.
[a]^{25}_{D} -11 (c 12, CH_{2}Cl_{2}).
Se trató una solución de Compuesto G (0,24 g,
1,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) con clorocromato de piridinio
(0,61 g, 2,8 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 5
h. La suspensión viscosa marrón oscura resultante se pasó a través
de un cartucho de gel de sílice-Celite (Celite 1,0 X
1 cm en lo alto de SiO_{2}, 1,0 X 5 cm, eluyendo con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}). Se retiró el disolvente al vacío para
obtener Compuesto H bruto (0,15 g, 63%) como un aceite incoloro,
que fue suficientemente puro para uso en reacciones posteriores.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}), d 9,62 (s, 1H),
5,88-5,68 (m, 1H), 5,13-4,92 (m,
2H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,15-2,05
(m, 2H), 1,62-1,78 (m, 1H),
1,51-1,32 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
A una solución preformada de LDA (Aldrich,
solución 2,0 M en heptano/etilbenceno/THF, 3,8 ml, 7,6 mmol) en THF
adicional (25 ml) a -78ºC se añadió una solución de Compuesto E (1,0
g, 3,4 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a lo largo de 3 min. La
mezcla de reacción se agitó a -78ºC (10 min), se calentó a -40ºC (20
min), y se volvió a enfriar a -78ºC antes de que se añadiera el
Compuesto H (0,56 g, 4,4 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción
se calentó a -40ºC, se agitó durante 1 h, y se diluyó con NH_{4}Cl
acuoso saturado (50 ml). Se separaron las dos fases y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (4 X 50 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La
cromatografía rápida (SiO_{2}, 2,5 X 20 cm, gradiente de elución
MeOH-CHCl_{3} 2-5%) seguida por
separación mediante HPLC (columna YMC S-10, ODS, 30
X 500 mm, eluyendo con MeOH a un caudal de 20 ml/min) permitió
obtener el Compuesto I deseado de producto sin-aldol (0,60
g, 43%) y un diastereómero no deseado (0,32 g, 22%) junto con
compuesto E de partida (\sim10%). MS(ESI^{+}): 879,3
(2M+Na)^{+},
451,2 (M+Na)^{+}, 429,2 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 427,3 (M-H)^{-}. Se confirmó la estereoquímica mediante comparación directa de RMN tanto ^{13}C como ^{1}H del subsiguiente derivado éster (usado en la síntesis de Epotilona C) para el mismo producto intermedio previamente descrito por K.C. Nicolaou y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166.
451,2 (M+Na)^{+}, 429,2 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 427,3 (M-H)^{-}. Se confirmó la estereoquímica mediante comparación directa de RMN tanto ^{13}C como ^{1}H del subsiguiente derivado éster (usado en la síntesis de Epotilona C) para el mismo producto intermedio previamente descrito por K.C. Nicolaou y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166.
Una solución de ácido
L-2-amino-4-pentenoico
(NovaBiochem, 3,0 g, 26 mmol) en THF-H_{2}O (1:1,
200 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con NaHCO_{3} (6,6 g, 78
mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (10,4 g, 1,8 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 16 h. Se
ajustó el pH de la mezcla a 4 mediante la adición cuidadosa de
ácido cítrico acuoso saturado a 0ºC, y se extrajo la mezcla con
EtOAc (4 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
NaCl acuoso saturado (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se
concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2},
4,0 X 6 cm, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3}
5-10%) permitió obtener el Compuesto J (5,5 g, 99%)
como un aceite incoloro. MS(ESI^{-}): 429,3
(2M-H)^{-}, 214,1
(M-H)^{-}.
Una solución de Compuesto J (2,9 g, 13 mmol) en
CHCl_{3} (55 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con hidrocloruro
de N,O-dimetilhidroxilamina (1,4 g, 15 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (2,0 g, 15 mmol),
4-metilmorfolina (4,4 ml, 40 mmol), e hidrocloruro
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(3,4 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a
25ºC, se agitó durante 16 h, y se diluyó con H_{2}O (100 ml). Se
separaron las dos capas y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X
75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso al
5% (100 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), NaCl acuoso
saturado (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron
al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 3,0 X 20 cm,
gradiente de elución EtOAc-hexano
25-50%) permitió obtener el Compuesto K (2,5 g, 71%)
como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 258,9
(M+H)^{+}, 202,9 (M-isobutileno), 158,9
(M-BOC); MS(ESI^{-}): 257,2
(M-H)^{-}.
Una solución de Compuesto K (2,5 g, 1,0 mmol) en
THF (65 ml) a 0ºC se trató con bromuro de metilmagnesio (3,0 M en
Et_{2}O, 8,1 g, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
(2,5 h) y se vertió cuidadosamente en NH_{4}Cl acuoso saturado
(100 ml). Se separaron las dos capas y la fase acuosa se extrajo con
EtOAc (3 X 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con NH_{4}Cl acuoso saturado (75 ml), H_{2}O (75 ml), NaCl
acuoso saturado (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron
al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 3,0 X 20 cm,
gradiente de elución EtOAc-hexano
10-25%) permitió obtener
(S)-2-[N-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-5-hexen-2-ona
(2,2 g, 67%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 213,9
(2M+H)^{+}, 157,9 (M-isobutileno), 113,9
(M-BOC); MS(ESI^{-}): 212,2
(M-H)^{-}.
Una solución de óxido de
2-metil-4-tiazolilmetil
difenilfosfina (2,5 g, 8,0 mmol, Danishefsky y col., J. Org.
Chem. 1996, 61, 7998) en THF (38 ml) a -78ºC se trató con
n-dibutil-litio (1,6 M en hexano,
5,2 g, 8,4 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min. La mezcla
anaranjada brillante resultante se agitó durante 15 min a -78ºC y
se trató con una solución de Compuesto L (0,81 g, 3,8 mmol) en THF
(5 ml). Después de 10 min a -78ºC, se retiró el baño de
refrigeración y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a
25ºC (2 h). Se vertió la mezcla en NH_{4}Cl acuoso saturado (50
ml) y se separaron las dos capas. Se extrajo la fase acuosa con
Et_{2}O (3 X 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se
lavaron sucesivamente con H_{2}O (75 ml), NaHCO_{3} acuoso
saturado (75 ml), NaCl acuoso saturado (75 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La
cromatografía rápida (SiO_{2}, 4,0 X 30 cm, gradiente de elución
EtOAc-hexano 10-20%) permitió
obtener el Compuesto M (0,23 g, 18%) como un aceite incoloro junto
con cetona de partida recuperada (20-30%).
MS(ESI^{+}): 309,1 (M+H)^{+}, 253,0
(M-isobutileno); MS(ESI^{-}): 307,3
(M-H)^{-}.
Se trató Compuesto M (0,15 g, 0,49 mmol) con HCl
4,0 N en 1,4-dioxano (5 ml) a 0ºC (30 min) bajo Ar.
Se retiraron los materiales volátiles al vacío, y la espuma
blanca resultante se disolvió en NaHCO_{3} acuoso saturado frío
(3 ml). Se extrajo la solución con EtOAc (4 X 10 ml) y las capas de
EtOAc combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 1,0 X 5 cm,
gradiente de elución MeOH-CHCl_{3}
5-10%) permitió obtener el Compuesto N (88 mg, 88%)
como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 209,0
(M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 207,2
(M-H)^{-}.
Una solución de Compuesto M (88 mg, 0,42 mmol)
en DMF (1,3 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con Compuesto I
(0,15 g, 0,35 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (49 mg,
0,36 mmol), e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,10 g, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente
a 25ºC, se agitó durante 15 h, y se diluyó con H_{2}O (3 ml). La
mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml), y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con HCl acuoso al 5% (10 ml), NaHCO_{3}
acuoso saturado (10 ml), NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La
cromatografía rápida (SiO_{2}, 1,5 X 20 cm,
MeOH-CHCl_{3} 2,5%) permitió obtener el Compuesto
O (0,17 g, 77%) como una espuma blanca. MS(ESI^{+}): 619,3
(M+H)^{+}.
Una solución de Compuesto O (17 mg, 27 mmol) en
benceno desgasificado (8,0 ml) se trató con catalizador de Grubb
dicloruro de
[bis(triciclohexil-fosfina)bencilidina
rutenio, Strem Chemicals, (11 mg, 14 mmol) bajo Ar. La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 15 h y se trató otra vez con una
porción adicional de catalizador (5,0 mg, 4,5 mmol). Después de 7
horas adicionales, se retiró el benceno al vacío, y se pasó
el residuo viscoso negro a través de una almohadilla de gel de
sílice (1,0 X 3 cm) eluyendo con Et_{2}O (25 ml). El eluyente se
concentró al vacío para obtener una mezcla separable 5:1
(EI Z) de isómeros geométricos. PTLC (SiO_{2}, placa de 1
mm, 2 eluciones con una solución 1:1:1 de
hexano-tolueno-acetato de etilo)
permitió obtener el isómero-E del Compuesto P (5,1
mg, 34%) y el correspondiente isómero-Z (1,0 mg,
6,7%). Para el Compuesto P: MS(ESI^{+}): 1181,7
(2M+H)^{+}, 591,4 (M+H)^{+}. Para el
isómero-Z: MS(ESI^{+}): 1181,5
(2M+H)^{+}, 613,2 (M+Na)^{+}, 591,2
(M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 589,3
(M-H)^{-}.
A un vial de 1,77 gramos cargado con Compuesto P
(2,3 mg, 3,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) a 0ºC se añadió
ácido trifluoracético (0,1 ml). La mezcla de reacción se aisló
mediante un manto de Ar y se agitó a 0ºC. Después de 4 h se
retiraron los materiales volátiles bajo una corriente constante de
Ar a 0ºC. Se añadieron NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml) y EtOAc
(1 ml) al residuo y se separaron las dos capas. Se extrajo la fase
acuosa con EtOAc (4 X 1 ml) y las capas de EtOAc combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. PTLC
(SiO_{2}, 20 X 10 X 0.025 cm, eluyendo con
MeOH-CHCl_{3} 5%) permitió obtener
[4S-[4R*,7S*,8S*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-ciclohexadeceno-2,6-diona
(1,3 mg, 68%) como una película blanca: MS(ESI^{+}): 953,5
(2M+H)^{+}, 477,3 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}):
475,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Los siguientes compuestos se pueden elaborar
siguiendo los esquemas de reacción que se han descrito
anteriormente:
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-4,13,17-trioxibiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona;
tiazolil)etenil]-4,13,17-trioxibiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tia-
zolil)etenil]-4,13,17-trioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona;
zolil)etenil]-4,13,17-trioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
1,10-dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
1,10-dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,10-
dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
1,11-dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
1,11-dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,11-
dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]hepta-decano-9-ona;
tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]hepta-decano-9-ona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-9-ona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-3,8,8,10,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-3,8,8,10,12-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13,16-hexametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,16-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-6,8,8,10,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-6,8,8,10,12-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9,13-hexametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
1-aza-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
1-aza-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-
aza-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
aza-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
10-aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
10-aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-10-
aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-14-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
tiazolil)etenil]-14-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
11-aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
11-aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-11-
aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-5,9-dioxo-4,17-
dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-3-carboxamida;
dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-3-carboxamida;
[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-5,9-dioxo-4,17-dioxa-
biciclo[14.1.0]heptadecano-3-carboxamida;
biciclo[14.1.0]heptadecano-3-carboxamida;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-2,6-dioxo-1-oxa-13-ciclohexadeceno-16-carboxamida;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-2,6-dioxo-1-oxa-13-ciclohexadeceno-16-carboxamida;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-
4-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
4-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Una solución de epotilona B (0,35 g, 0,69 mmol)
en THF desgasificado (4,5 ml) se trató con una cantidad catalítica
(80 mg, 69 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) y
se agitó la suspensión a 25ºC, bajo Ar durante 30 min. La solución
homogénea, amarilla brillante resultante se trató toda de una vez
con una solución de azida de sodio (54 mg, 0,83 mmol) en H_{2}O
desgasificada (2,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC
durante 1 h, se diluyó con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4
X 7 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl acuoso
saturado (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron
al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
rápida (SiO_{2}, 3,0 X 15 cm,
CHCl_{3}-MeOH-AcOH 95:5,0:0,5)
para obtener Compuesto A (0,23 g, 61%) como un aceite incoloro.
MS(ESI^{+}): 551 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}):
549 (M-H)^{-}.
Una solución de Compuesto A (0,23 g, 0,42 mmol)
en THF (4,0 ml) se trató con H_{2}O (23 ml, 1,25 mmol) y
trifenilfosfina soportada en polímero (Aldrich, poliestireno
reticulado con 2% de DVB, 0,28 g, 0,84 mmol) a 25ºC. La suspensión
resultante se agitó a 25ºC bajo Ar (32 h), se filtró a través de una
almohadilla de Celita se concentró al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía rápida (SiO_{2}, 1,5 X 10 cm,
gradiente de elución
CHCl_{3}-MeOH-AcOH 95:5,0:0,5 a
90:10:1,0) para obtener el Compuesto B (96 mg, 44%) como un aceite
incoloro. MS(ESI^{+}): 525,2 (M+H)^{+};
MS(ESI^{-}): 523,4 (M-H)^{-}.
Alternativamente, a un matraz de fondo redondo
de 25 ml cargado con Compuesto A (0,26 g, 0,47 mmol) y PtO_{2}
(0,13 g, 50% en peso) se añadió EtOH absoluto bajo Ar. La mezcla
negra resultante se agitó bajo atmósfera de H_{2} durante 10 h,
al cabo de las cuales se purgó el sistema con N_{2} y se añadió
una porción adicional de PtO_{2} (65 mg, 25% en peso). Una vez
más la mezcla de reacción se agitó bajo un manto de H_{2} durante
10 h. A continuación se purgó el sistema con N_{2}, y se filtró la
mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celita eluyendo
con CH_{2}Cl_{2} (3 X 25 ml). Los disolventes se retiraron al
vacío y el residuo se purificó según se ha descrito
anteriormente para obtener el Compuesto B (0,19 g, 75%).
Alternativamente, una solución de Compuesto A
(20 mg, 36 mmol) en THF (0,4 ml) se trató con trifenilfosfina (19
mg, 73 mmol) bajo Ar. La mezcla de reacción se calentó a 45ºC, se
agitó durante 14 h y se enfrió a 25ºC. El iminofosforano resultante
se trató con hidróxido amónico (28%, 0,1 ml) y una vez más, la
mezcla de reacción se calentó a 45ºC. Después de 4 h, los
materiales volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó
según se ha descrito anteriormente para obtener el Compuesto B (13
mg, 70%).
Se trató una solución de Compuesto B (0,33 g,
0,63 mmol) en DMF desgasificada (250 ml) con NaHCO_{3} (0,42 g,
5,0 mmol) y azida de difenilfosforilo (0,54 ml, 2,5 mmol) a 0ºC bajo
Ar. La suspensión resultante se agitó a 4ºC durante 24 h, se diluyó
con tampón de fosfato (250 ml, pH=7) a 0ºC y se extrajo con EtOAc (5
X 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl acuoso al
10% (2 X 125 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron
al vacío. El residuo se purificó en primer lugar mediante
cromatografía rápida (SiO_{2}, 2,0 X 10 cm, gradiente de elución
MeOH-CHCl_{3} 2-5%) y a
continuación se volvió a purificar usando un aparato Chromatotron
(2 mm SiO_{2}, rotor GF, gradiente de elución
MeOH-CHCl_{3} 2-5%) para obtener
el compuesto del título (0,13 g, 40%) como un aceite incoloro. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,98 (s, 1H), 6,71 (d, 1H,
NH, J=8,1 Hz), 6,56 (s, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H),
4,18-4,12 (m, 1H), 4,01-3,96 (m,
1H), 3,86 (s, 1H), 3,38-3,34 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H,
J = 5,6, 6,0 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 2,43 (dd, 1H, J
= 9,0, 14,5 Hz), 3,34 (dd, 1H, J = 3,0, 14,5 Hz), 2,14 (s,
3H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,82-1,41
(una serie de multipletes, 7H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,18
(d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,00 (d, 3H, J =
6,8 Hz); MS(ESI^{+}): 507,2 (M+H)^{+};
MS(ESI^{-}): 505,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
A un matraz de dos bocas se añadieron piezas
troceadas de virutas de magnesio (24 mg, 1,0 mmol). El matraz se
secó a la llama bajo vacío y se enfrió bajo argón. Se añadió
dicloruro de bis(ciclopentadienil)titanio (250 mg,
1,0 mmol) seguido por THF anhidro (5 ml). La suspensión en agitación
fue evacuada con vacío suave y el matraz de reacción se rellenó con
argón. La suspensión roja se volvió oscura, virando a un verde
profundo homogéneo después de 1,5 h siendo consumido caso todo el
magnesio metálico. Se retiró una parte alícuota (3,5 ml, 0,70 mmol,
3,5 eq) y se enfrió a -78ºC bajo argón. Se añadió epotilona A (99
mg, 0,20 mmol, 1,0 eq) a esta solución. La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Los
materiales volátiles se retiraron al vacío y el residuo se
sometió a cromatografía dos veces sobre sílice (25 g), eluyendo con
EtOAc/hexanos al 35% para dar 76 mg (80%) de epotilona C como un
aceite viscoso amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,17 g,
1,01 mmol, 0,10 eq) a una solución de epotilona A (4,97 g, 10,1
mmol, 1,0 eq) en THF desgasificado (100 ml) a temperatura ambiente y
se agitó durante 30 minutos bajo argón. Se añadió azida de sodio
(0,980, 15,1 mmol, 1,5 eq) a la mezcla de reacción anterior seguida
por la adición de agua desgasificada (10 ml). La mezcla de reacción
se calentó a 45ºC durante una hora, se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se diluyó
adicionalmente con agua (150 ml). La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 X 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (sulfato sódico), se
filtraron y se concentraron al vacío. El residuo oleoso se purificó
mediante cromatografía rápida de gel de sílice (eluyendo con
metanol/cloroformo 0-5% con 0,1% de ácido acético)
para obtener el Compuesto A (1,84 g, rendimiento de 34,0%) como
sólido vítreo. MS(ESI^{+}): 537 (M+H)^{+};
MS(ESI^{-}): 535 (M-H)^{-}.
Se añadió óxido de platino (0,980 g, 4,30 mmol,
1,25 eq) a una solución de Compuesto A (1,85 g, 3,44 mmol, 1,0 eq)
en etanol absoluto (137 ml). La mezcla de reacción se agitó
vigorosamente bajo un globo de hidrógeno durante 16 horas a
temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró
el filtrado al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante HPLC
preparativa (columna YMC S-15 ODS 50 X 500 mm, 45
minutos/gradiente, 0-100%, 50 ml/min, tiempo de
retención 17 minutos, A=0,1% ácido acético/5% acetonitrilo/95% agua,
B = 0,1% ácido acético/5% agua/95% acetonitrilo). Las fracciones
apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se liofilizó desde
acetonitrilo acuoso para obtener Compuesto B (1,33 g, rendimiento de
76,0%) como sólido incoloro.
MS(ESI^{+}): 511 (M+H)^{+};
MS(ESI^{-}): 509 (M-H)^{-}.
Se disolvió Compuesto B (0,860 g, 1,68 mmol, 1,0
eq) en DMF anhidra (0,00250 M, 672 ml) y se desgasificó durante una
hora a temperatura ambiente. Se enfrió la solución a 0ºC, y se
añadieron bicarbonato sódico anhidro (1,13 g, 13,4 mmol, 4,0 eq) y
azida de difenilfosforilo (1,85, 6,72 mmol, 8,0 eq) bajo argón. La
mezcla de reacción se mantuvo a 4ºC bajo argón y se agitó 16 horas.
A continuación se enfrió la mezcla de reacción a -60ºC, y se añadió
lentamente tampón de fosfato de pH 7 (400 ml) para detener la
reacción. La temperatura se mantuvo por debajo de -30ºC. Se dejó
calentar lentamente la mezcla anterior a temperatura ambiente y se
extrajo con acetato de etilo (1 litro). La capa acuosa se lavó con
acetato de etilo (4 X 300 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, se lavaron con LiCl al 10% (500 ml), se secaron (sulfato
sódico), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo oleoso
se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC
S-15 ODS 50 X 500 mm, 45 minutos/gradiente,
0-100% B, 50 ml/min, tiempo de retención = 35
minutos, A = 5% acetonitrilo/95% agua, B = 5% agua/95%
acetonitrilo). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y
el residuo se liofilizó desde acetonitrilo acuoso para obtener el
compuesto del título (0,220 g, rendimiento de 26,0%) como un sólido
incoloro.
MS(ESI^{+}): 493 (M+H)^{+};
MS(ESI^{-}): 491 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se disolvió hexacloruro de tungsteno (0,19 g,
0,49 mmol, 0,5 equiv.) en THF (5,0 ml) y se enfrió la solución a
-78ºC. Se añadió n-butil-litio en
hexano (1,6 M, 0,63 ml, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en una porción y la
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a lo
largo de 20 minutos (la solución se volvió verde oscura tras el
calentamiento a temperatura ambiente). Se añadió una solución 0,1 M
del reactivo de tungsteno preparado (0,79 ml, 0,079 mmol, 2,0 mmol)
al Compuesto 4C (0,020 g, 0,039 mmol, 1,0 equiv.) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y a continuación se detuvo con NaHCO_{3}
saturado a (2,0 ml). La solución detenida se diluyó con agua (10 ml)
y se extrajo la solución con CH_{2}Cl_{2} (4 X 20 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron al vacío. Se retiraron los materiales
inorgánicos pasando el residuo a través de un cartucho de gel se
sílice (eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 19/1). El eluyente se concentró
al vacío. El residuo se purificó mediante PHPLC (columna
YMC-S5 ODS, gradiente de 30-100% B,
A = CH_{3}CN aq. 5%, B = CH_{3}CN acuoso 95%, 3 ml/min., 220
nm., 30 min.) y las fracciones apropiadas se concentraron al vacío.
El residuo pegajoso se liofilizó desde acetonitrilo acuoso para
obtener el compuesto del título (4,3 mg, 29%) como un sólido blanco.
TLC: Rf = 0,57 (CHCl_{3}/MeOH 9/1, visualización mediante UV);
HRMS: (M+H)^{+} calculado = 491,29436, encontrado =
491,2934.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Una solución de epotilona B (2,0 g, 3,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se trató con ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,0 g, 5,9 mmol) a 25ºC bajo
Ar durante 2 h. Se añadieron 0,5 g (3,0 mmol) adicionales de ácido
3-cloroperoxibenzoico y a continuación se agitó la
mezcla de reacción durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (75 ml),
Na_{2}SO_{3} acuoso al 5% (75 ml), H_{2}O (75 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía rápida (SiO_{2}, 4,5 X 30 cm,
gradiente de elución MeOH-CHCl_{3}
2-10%) para obtener el Compuesto A (1,04 g, 50%)
como un sólido blanco. MS(ESI^{+}): 524,3
(M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 522,5
(M-H)^{-}.
A una solución de Compuesto A (0,46 g, 0,88
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en un tubo que se puede volver a
cerrar se añadieron 2,6-lutidina (0,82 ml, 7,0 mmol)
y anhídrido trifluoracético (0,87 g, 6,2 mmol) bajo Ar. Se cerró el
recipiente de reacción bajo Ar, se calentó a 75ºC (12 min), se
enfrió a 25ºC, y se retiraron los materiales volátiles bajo una
corriente estable de N_{2}. A continuación se colocó el tubo de
reacción en una bomba de alto vacío durante 15 min. El residuo
resultante se disolvió en MeOH (10 ml) y se trató con hidróxido
amónico (28-30% de NH_{4} en H_{2}O, 1,0 ml). La
mezcla se calentó a 45ºC (10 min), y se retiraron los materiales
volátiles al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó
mediante HPLC (columna YMC S-15 ODS 30 X 500 mm,
acetonitrilo-H_{2}O 50% condiciones isocráticas,
caudal = 20 ml/min, tiempo de retención = 28 min). Las fracciones
apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se liofilizó desde
acetonitrilo acuoso para obtener el Compuesto B (0,22 g, 48%) como
un sólido blanco. MS(ESI^{+}): 524,3 (M+H)^{+},
1047,6 (2M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 522,5
(M-H)^{-}.
Una solución de Compuesto B (0,18 g, 0,34 mmol)
en THF desgasificado (3,0 ml) se trató con una cantidad catalítica
(40 mg, 3,4 X 10^{-2} mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)
paladio (0) y se agitó la suspensión a 25ºC, bajo Ar durante 30
min. La solución homogénea, amarilla brillante resultante se trató
toda de una vez con una solución de azida de sodio (27 mg, 0,41
mmol) en H_{2}O desgasificada (1,5 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 45ºC durante 1 h, se diluyó con H_{2}O (5 ml) y se
extrajo con EtOAc (4 X 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron
con NaCl acuoso saturado (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y
se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía rápida (SiO_{2}, 2,5 X 15 cm, gradiente de elución
CHCl_{3}-MeOH 95:5 a
CHCl_{3}-MeOH-AcOH 95:5,0:0,5)
para obtener el Compuesto C (39 mg, 20%) como un aceite incoloro.
MS(ESI^{+}): 567,4 (M+H)^{+}, 1133,6
(2M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 565,5
(M-H)^{-}, 1131,8
(2M-H)^{-}.
A un matraz de fondo redondo de 10 ml cargado
con Compuesto C (40 mg, 71 mmol) y PtO_{2} (12 mg, 30% en peso)
se añadió EtOH absoluto (3 ml) bajo Ar. La mezcla negra resultante
se agitó bajo atmósfera de H_{2} durante 10 h. A continuación se
purgó el sistema con N_{2} y la mezcla de reacción se filtró a
través de una membrana de nailon (lavado con 25 ml de MeOH). Los
disolventes se retiraron al vacío para obtener el Compuesto
D (29 mg, 76%) como una espuma, que fue suficientemente puro para
usar en la siguiente etapa. LCMS: 541,3 (M+H)^{+}.
Una solución de Compuesto D (29 mg, 54 mmol) en
DMF desgasificada (21 ml) se trató con NaHCO_{3} sólido (36 mg,
0,43 mmol) y azida de difenilfosforilo (46 ml, 0,21 mmol) a 0ºC bajo
Ar. La suspensión resultante se agitó a 4ºC durante 19 h, se enfrió
a -40ºC, se diluyó con 25 ml de tampón de fosfato de pH 7
(añadiéndolo cuidadosamente de manera que la temperatura interna
permanezca por debajo de -30ºC), y se extrajo con EtOAc (4 X 10
ml). Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl acuoso al 10% frío,
se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío.
El residuo se purificó usando un aparato Chromatotron (1 mm
SiO_{2} rotor GF, gradiente de elución
MeOH-CHCl_{3} 2-5%) para obtener
el Compuesto E del título (9,1 mg, 34%) como un aceite incoloro.
MS(ESI^{+}): 523,2 (M+H)^{+};
MS(ESI^{-}): 521,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Una solución de Compuesto 7E (6,8 mg, 13 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se trató con trietilamina (2,7 ml, 20
mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,2 mg, 1,3 mmol) y
cloruro de terc-dibutildifenilsililo (3,7 ml, 14 mmol) a 0ºC
bajo Ar. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 25ºC (1 h),
se enfrió a 0ºC, se detuvo mediante la adición de NaHCO_{3}
acuoso saturado (1 ml), y se extrajo con EtOAc (4 X 2 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía rápida (SiO_{2}, 1,0 X
5 cm, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3}
2-5%) para obtener el Compuesto A (7,0 mg, 71%) como
un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 761,5 (M+H)^{+};
MS(ESI^{-}): 759,7 (M-H)^{-}.
Una solución de cloruro de tungsteno (IV) (0,10
g, 0,25 mmol) en THF anhidro a -78ºC se trató con
n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,32 ml, 0,50 mmol) bajo
Ar. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC a lo largo de 40 min y
a continuación se volvió a enfriar a 0ºC. Una parte alícuota de la
solución homogénea, verde brillante resultante (0,2 ml, 20 mmol) se
añadió a un vial de 1,77 g cargado con Compuesto A (7,0 mg, 9,2
mmol) a 0ºC bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, se
agitó durante 30 min, se detuvo mediante la adición de NaHCO_{3}
acuoso saturado (0,5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 X 1 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante TLC
preparativa (SiO_{2}, 20 X 20 X 0,025 cm, eluyendo con
MeOH-CHCl_{3} 5%) para obtener una mezcla
inseparable del isómero (13Z) con sililo protegido de Compuesto B
junto con una pequeña cantidad (<10%) del isómero minoritario
(13E), que fue desprotegido inmediatamente en la siguiente
etapa.
La mezcla de isómeros de compuesto B con sililo
protegido (2,3 mg, 3,1 mmol) se trató con 0,3 ml de una solución
tamponada de HF-piridina en THF (solución de
THF/piridina/HF-piridina 2:1:0,5 de Aldrich Chemical
Co.) a 25ºC. Después de 1 h, se neutralizó la mezcla de reacción
con NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 ml) y se extrajo con EtOAc (4
X 1 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}),
y los materiales volátiles se retiraron al vacío. El residuo
se purificó mediante TLC preparativa (SiO_{2}, 20 X 10 X 0,025
cm, eluyendo con MeOH-CHCl_{3} 5%) para obtener el
compuesto del título (isómero 13Z) junto con una cantidad
inseparable (<10%) del isómero minoritario (13E) (0,96 mg, 20%
para las dos etapas) como una película delgada.
MS(ESI^{+}): 507,3 (M+H)^{+};
MS(ESI^{-}): 505,6 (M-H)^{-}.
Claims (8)
1. Un compuesto de la fórmula
Q se selecciona entre el grupo que está
constituido por
- \quad
- G se selecciona entre el grupo que está constituido por arilo sustituido o no sustituido, y heterociclo;
- \quad
- W es O;
- \quad
- X es O o H, H;
- \quad
- Y se selecciona entre el grupo que está constituido por O; H, OR_{16}; OR_{17}, OR_{17}; NOR_{18}; H, NOR_{19}; H, NOR_{20}R_{21}; H, H; o CHR_{22}; OR_{17} OR_{17} puede ser un cetal cíclico;
- \quad
- Z_{1}, y Z_{2} se seleccionan entre el grupo que está constituido por CH_{2}, u O, en los que solamente uno de Z_{1}, y Z_{2} puede ser un heteroátomo;
- \quad
- B_{1} y B_{2} se seleccionan entre el grupo que está constituido por OR_{24}, u OCOR_{25}, u O_{2}CNR_{26}R_{27}; cuando B_{1} es H e Y es OH, H, ellos pueden formar un anillo cetal o acetal de seis elementos.
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{26}, y R_{27} se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R_{1} y R_{2} son alquilo, se pueden unir para formar un cicloalquilo; cuando R_{3} y R_{4} son alquilo se pueden unir para formar un cicloalquilo;
- \quad
- R_{16}, R_{17}, R_{24}, y R_{25}, se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, o alquilo sustituido;
- \quad
- R_{8} se selecciona entre el grupo que está constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo o heterociclo;
- \quad
- en los que
- \quad
- "alquilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene 1 a 20 átomos de carbono;
- \quad
- "arilo" se refiere a un grupo arilo monocíclico o bicíclico que contiene 6 a 12 átomos de carbono;
- \quad
- "cicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene 1 a 3 anillos y 3 a 7 átomos de carbono por anillo; y
- \quad
- "heterociclo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 elementos, bicíclico de 7 a 11 elementos, o tricíclico de 10 a 15 elementos, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno, y azufre; y en los que
- \quad
- los sustituyentes del alquilo sustituido se seleccionan entre halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo sustituido con arilo, guanidino, y heterociclo;
- \quad
- los sustituyentes del arilo sustituido se seleccionan entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluormetoxi, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxi: y
- \quad
- los sustituyentes del heterociclo sustituido se seleccionan entre alquilo y los grupos que se han descrito anteriormente como sustituyentes de alquilo;
- \quad
- sus sales farmacéuticamente aceptables y cualesquiera hidratos, solvatos o estereoisómeros geométricos y ópticos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según se define en la reivindicación 1 y opcionalmente un
vehículo y/o diluyente adecuado.
3. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica
para tratar enfermedad hiperproliferativa celular.
4. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1 para la fabricación de una composición farmacéutica
para tratar angiogénesis, cánceres y otras enfermedades
proliferativas anormales.
5. El uso según se define en la reivindicación
4, en el que el cáncer es cáncer de mama.
6. Combinación farmacéutica que comprende un
compuesto según se define en la reivindicación 1 y otro agente
anti-cáncer o cito-tóxico.
7. La combinación según se define en la
reivindicación 6, en la que el compuesto según se define en la
reivindicación 1 y el otro agente anti-cáncer o
citotóxico se han de administrar secuencialmente o como formulación
de combinación de dosis fija.
8. La composición farmacéutica según se define
en la reivindicación 2, en la que dicho compuesto se usa en
combinación con terapia de radiación.
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