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CN102863474A - 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 Download PDF

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CN102863474A
CN102863474A CN2011101922898A CN201110192289A CN102863474A CN 102863474 A CN102863474 A CN 102863474A CN 2011101922898 A CN2011101922898 A CN 2011101922898A CN 201110192289 A CN201110192289 A CN 201110192289A CN 102863474 A CN102863474 A CN 102863474A
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China
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alkyl
platinum
propanedioic acid
acid cis
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CN2011101922898A
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孟小平
赵锋
高泽军
温守明
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陈小平
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Abstract

本发明公开了一类离去基团含有氨基、烷胺基的丙二酸衍生物的铂类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及含有以上化合物的药物组合物。本发明还公开了以上化合物在治疗细胞增殖性疾病，特别是治疗癌症中的用途。本发明铂类化合物具有高的水中溶解度，毒副作用低。

Description

一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种抗细胞增殖性疾病的铂类化合物，特别涉及一类离去基团含有氨基、烷胺基的丙二酸衍生物的铂类化合物、制备方法及其应用。
背景技术
癌症(恶性肿瘤)是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。近年来肿瘤的发病率和死亡率急剧上升，世界卫生组织曾披露的肿瘤发展趋势表明，从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人，全世界每年约有700万人死于各种肿瘤，2001年世界肿瘤发病率和死亡率比1990年上升了22％，是仅次于心脑血管疾病的第2大死因，最常见的癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌和膀胱癌。第十届全国临床肿瘤学大会公布2006年我国各项肿瘤的发病情况及死亡率等权威调查数据显示，2006年中国癌症死亡人数300万，每年约有212万名新增肿瘤患者。在恶性肿瘤死亡率中，肺癌列恶性肿瘤第一位。专家预计，到2020年，死亡人数将超过400万；到2025年，肿瘤将成为全球死亡人数的第一大病因。
临床上治疗肿瘤主要有手术、放疗和药物化疗三种途径，抗肿瘤药物是应用最普遍的治疗方式，2008年全球抗肿瘤药物市场销售额为480亿美元。目前临床上抗肿瘤药物主要分为烷化剂、抗代谢药、金属铂类、植物生物碱和其它天然药、细胞毒素类抗生素等几大类。铂类抗肿瘤药是一类最重要的抗肿瘤药物，是20世纪60年代首先开发的抗肿瘤药。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物的重要区别是，其作用机制独特，抗肿瘤的选择性好。其主要作用靶点为DNA，交链于DNA链间及链内，形成铂络合物～DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。现已相继成功开发了顺式-二氯二氨合铂即顺铂(Cisplatin)、顺式-1，1-环丁二羧酸二氨合铂即卡铂(Carboplatin)、顺式-乙醇酸-二氨合铂即奈达铂(Nedaplatin)、草酸-(反式-L-1，2-环己二胺)合铂即奥沙利铂(Oxaliplatin)、顺式-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基1，3-二恶烷](双齿)铂即舒铂(Sunpla)和1，2二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂即洛铂(Lobaplatin)等，铂类抗肿瘤药具有抗肿瘤谱广、作用强等特点，而且铂类抗肿瘤药还与其它抗肿瘤药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的抑制率，而且扩大了抗肿瘤谱，由此巩固了铂类抗肿瘤药在临床治疗中的地位。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。
但目前铂类抗肿瘤药物存在毒性较大，如骨髓抑制、肾脏毒性、神经损伤等，溶解度不好、抗癌谱相对较窄、以及耐药性等缺点。因此，设计和合成新型的铂类抗肿瘤药物仍是现在抗癌药研究的主要方向之一(M A Jakuper，M.Galanski，B.K.Keppler.Tumour-inhibitingplatinum complexes-state of art and future perspectives，Rev.Physiol BiochemPharmacol，2003，146，1-53)。
近两年为减少铂类化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，以及提高铂类化合物的水溶性，人们进行了大量的研究。例如顺铂的溶解度为2.65mg/ml，后来的奥沙利铂的溶解度为7.9mg/ml，卡铂的的溶解度为17.8mg/ml，铭铂的的溶解度为27mg/ml，而且奥沙利铂和卡铂等的毒副作用与顺铂比较有所降低，不足的是以上所谓水溶性铂类化合物的溶解度仍然处于微溶或略溶之间。Murray A.Plan等制备了铂类化合物的醇钠盐，体外有效地提高了溶解度(US4322362A)，但其化合物必须在pH1O以上的条件下才能溶解，而且毒性问题也未得到有效解决。Giulia C等也制备了一系列铂化合物，然而这些化合物的溶解度还是未能得到明显改善(Chem Med Chem，2009，4(10)，1677-1685)。WO2006091790A1也公开了具有特定结构的一系列铂化合物，但同样未能成功解决溶解度问题和毒性问题。
发明内容
本发明提供了一类用于治疗增殖性疾病，特别是化合物结构中的离去基团含有氨基、烷胺基的丙二酸衍生物的铂类化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或其前体药物，与现有技术的抗肿瘤铂类相比，其溶解度有了极大的改善，毒副作用明显降低，产生了意想不到的技术效果。该类化合物的结构如式A所示：
Figure BDA0000074739390000021
其中：
R1和R2可以相同或不同，包括但不限于氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上烃基、烷氧基烷基、烷胺基烷基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环取代，条件是R1或R2中如含有不饱和键，该不饱和键的原子不能与氮原子直接相连；
R3可以是但不限于：烷基、环烷基、-R31-O-R32-，R31和R32独立地选自键或烷基，R31是与氮原子相连的，条件是R31如含有不饱和键，不饱和键的原子不能与以上氮原子直接相连；以上所述烷基或环烷基可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代；
R4和R5可以相同或不同，可以是但不限于：氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上烷基、链烯基、链炔基环烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、直链或支链烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代；
R4和R5及其所连接的原子还可以一起形成闭合的环，例如可以是四元、五元、六元、七元或八元环，以上环还可以任选地与其它的环稠合，并且可以任选地被取代。
优选地，R1和R2选自氢、C1-8烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、杂环；R3可以是但不限于：C2-10烷基、环烷基；R4和R5选自氢、羟基、C1-8烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂环。
更优选地，本发明提供了式B化合物及其药学可接受的盐：
Figure BDA0000074739390000031
其中R1、R2、R3如上所述。
最优选地，R1和R2为氢、甲基、乙基或丙基；R3为乙基或丙基。
本发明还进一步提供了式C化合物及其药学可接受盐，即R4和R5及其所连接的原子一起形成闭合的环时得到的化合物，结构式如下：
Figure BDA0000074739390000041
其中，R1、R2、R3选自的基团如上所述，
Figure BDA0000074739390000042
优选但不限于：
Figure BDA0000074739390000043
并且以上结构还可以任选地被各种合适的取代基相连。
式(C)的铂络合物，R6可以是但不限于(CH2)n，其中n＝1-6，优选是3-5，最优选是4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代n。(CH2)n的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基或烷氧基等所取代。优选的化合物是(±)反式1，2-己、戊、丁和丙二胺合铂(II)。R7可以是但不限于(CH2)n，其中n＝0-3，优选n＝0-2。其中的一些-CH2-可以被-O-取代n。(CH2)n的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基、羟烷基或烷氧基等所取代。R8和R9可以是但不限于：氢、卤素、羟基、羟烷基、烷烃基、烷氧基、杂环等，R8和R9可以相同或不同，优选羟甲基(F)。R10和R11可以是但不限于：氢、卤素、羟烷基、烷烃基、烷氧基、杂环等，R1和R2可以相同或不同，优选羟甲基。R12可以是但不限于(CH2)n，其中n＝2-4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代n。(CH2)n的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基或烷氧基等所取代。R13可以是-CH2-或-O-，优选-CH2-。R14可以是氢、卤素、烷基、烷氧基、羟烷基或羟基。R14优选氢。R15可以是但不限于(CH2)n，其中n＝1-3、-CH2-O-或-O-，(CH2)n的一个或多个氢可以被烷基、烷氧基、羟基、或羟烷基等所取代，优选-CH2-O-CH2-。
优选的化合物结构如下：
Figure BDA0000074739390000051
Figure BDA0000074739390000061
Figure BDA0000074739390000071
本发明的最优选化合物包括：
化合物1：2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物2：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物3：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物4：2-(2-氨基丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物5：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物6：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物7：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物8：2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物9：2-(2-氨基乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物10：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物11：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物12：2-(2-乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物13：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物14：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物15：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物16：2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物17：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环戊二胺)合铂(II)；
化合物18：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环丁二胺)合铂(II)；
化合物19：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环丙二胺)合铂(II)；
化合物20：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，2-乙二胺合铂(II)；
化合物21：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-丙二胺合铂(II)；
化合物22：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-丁二胺合铂(II)；
化合物23：2-(2-二乙胺乙基)-丙二酸·顺式-1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺合铂(II)；
化合物24：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺合铂(II)；
化合物25：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-(反式2，3-环丁基)-丁二胺合铂(II)；
化合物26：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-(反式2，3-环丁基)-丁二胺合铂(II)；
化合物27：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-环己基二胺合铂(II)；
化合物28：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-(2，2-(4-氧杂环己基))-丙二胺合铂(II)；
化合物29：2-(3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物30：2-(3-(1-四氢吡咯烷基)-丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)。
下述所列为用于描述本发明的各种术语的定义。除在特殊情况下限定外，以下术语适用在整个说明书和权利要求中使用(单独或作为大的基团的一部分)。
术语“烷基”指直链或支链未取代的1-20个饱和碳原子，优选1-7个碳原子的烃基基团。最优选1-4个碳原子的未取代的烷基基团。
术语“取代烷基”指被，例如一至四个下列取代基取代的烷基：如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、氧代、链烷酰基、芳氧基、链烷酰基氧基、氨基、烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、环烷基胺基、杂环胺基、取代叔胺(其中2个氮取代基选自烷基、芳基或芳烷基)；链烷酰基胺基、芳酰基胺基、芳链烷酰基胺基、取代链烷酰基胺基、取代芳胺基、取代芳链烷酰基、硫羟基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、环烷基硫基、杂环硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基，例如SO2NH2，取代的亚磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰，例如CONH2，取代的氨基甲酰例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上存在两个取代基的情况下选自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基和杂环基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。上述的取代基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳香烃基，例如苯基、萘基、联苯基和二苯基，每个可以被取代。
术语“芳烷基”指直接通过烷基基团结合的芳基，例如苄基。
术语“取代芳基”指被例如一至四个下列取代基取代的芳基：例如烷基、取代烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、链烷酰基、链烷酰基氧基、氨基、烷基胺基、芳烷基胺基、环烷基胺基、杂环胺基、二烷基胺基、链烷酰基胺基、硫羟基、烷基硫代、环烷基硫代、杂环硫代、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰胺基、芳氧基等。所述取代基可以进一步被卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代烷基或取代芳烷基取代。
术语“链烯基”指含有2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，具有一至四个双键的直链或支链烃基基团。
术语“取代链烯基”指被例如一个至两个下列取代基取代的链烯基基团：例如卤素、羟基、烷氧基、链烷酰基。链烷酰基氧基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、链烷酰基胺基、硫羟基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基和杂环基团，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基或链炔基”指含有2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，具有一至四个三键的直链或支链烃基基团。
术语“取代的炔基”指被例如一个下列取代基取代的炔基：卤素、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰基氧基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、链烷酰基胺基、硫羟基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的胺基甲酰基、胍基和杂环基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“环烷基”指优选含有1-3个环并且每个环(可以进一步与不饱和的C3-C7碳环稠合)含有3-7个碳的可任选取代的、饱和的环烃环系。实例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。实例性取代基包括一或多个如上所述的烷基基团，或一个或多个如上所述的烷基取代基。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”指任选取代、完全饱和或不饱和的、芳香或非芳香环基团，例如，所述环为4-7元单环，7-11元双环或10-15元三环系统，在至少含一个碳原子的环上含有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环上可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子也可任选被氧化且氮杂原子也可任选季胺化。所述杂环基团可以在任何的杂原子或碳原子上连接。
实例性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂丁环基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢硫代吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、四氢硫代吡喃基砜、噻吗啉基砜、1，3-二氧戊环基和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二氧六环基、异噻唑烷基、硫杂丁环基、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基等。
实例性双环杂环基团包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、1，2-二氮杂萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、3，4-亚甲二氧苄基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
较小的杂环，例如环氧化物和氮丙啶也包括在内。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
术语“药学上可接受的盐”包括根据本文中所述化合物上存在的特定取代基采用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含相对酸性的官能团时，可通过使中性形式的这种化合物与足量的需要的碱单独或在合适的惰性溶剂中接触得到碱加成盐。由药学上可接受的无机碱衍生的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。由药学上可接受的有机碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺的盐，它们包括取代的胺、环胺、天然胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含相对碱性的官能团时，可通过使中性形式的这种化合物与足量的需要的酸单独或在合适的惰性溶剂中接触得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸衍生的那些盐，无机酸盐例如硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖酸等的盐。优选硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、精氨酸盐、葡糖醛酸盐或半乳糖酸盐。
在本发明所提供的一些实施方案中，本发明的化合物离去基团含有碱性基团，可与酸成盐，采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备铂(II)络合物的盐。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸、乳酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。可采用的酸包括有机酸、无机酸等。
本发明的化合物与其盐的形式可以通过本领域常规的方法相互转换，例如可通过使盐与碱或酸接触再按常规方式分离得到游离形式的化合物，还可以通过将化合物加入酸或碱再采用常规方法分离得到其盐的形式。化合物游离形式的某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度与各种盐形式的不同，但对于本发明目的，盐与母体形式的化合物具有同样抗肿瘤的效果。
除盐形式外，本发明提供前药酯形式的化合物。本文中所述化合物的“前药”是在生理环境下容易发生化学变化得到本发明化合物的那些化合物。另外，可通过在离体环境中用化学或生物化学方法将前药转化为本发明化合物。例如，当置于含合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库时，可将前药缓慢转化为本发明化合物。前药经常在转化为活性药物前是药理学惰性化合物，但这种情况并非必须。通常通过将药物中可能是活性所部分需要的官能团用“前体基团”(以下定义的)掩盖，形成可以经过转化(例如在特定使用条件下裂解)释放官能团从而得到活性药物的“前体部分”，获得前药。可对前体部分例如通过水解反应，或通过另一种作用物(例如酶、光、酸或碱)或物理或环境参数改变(例如温度改变)或暴露于物理或环境参数将其催化或诱导，进行自发性裂解。作用物相对于使用环境可以是内源性的，例如存在于给予前药的细胞内的酶或胃的酸性环境，或可由外源提供。
“前体基团”是指当用于掩盖活性药物中的官能团形成“前体部分”时能够将药物转化为前药的一类保护基团。前体基团通常通过键与药物的官能团连接，所述键在特定使用条件下可裂解。因此，前体基团为前体部分的一部分，该前体部分在特定使用条件下裂解，释放官能团。作为特定实例，式-NH-C(O)CH3的酰胺前体部分包含前体基团-C(O)CH3。
适合掩盖活性化合物中官能团以得到前药的很多种前体基团和得到的前体部分在本领域中熟知。例如，可将羟基官能团掩盖变为磺酸酯、酯(例如乙酸酯或马来酸酯)或碳酸酯前体部分，该前体部分可在体内水解，得到羟基。可将氨基官能团掩盖变为酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或氧硫基前体部分，它们可在体内水解，得到氨基。可将羧基掩盖成为酯(包括甲基、乙基、新戊酰氧基甲基、甲硅烷基酯和硫代酸酯)、酰胺或酰肼前体部分，它们可在体内水解得到羧基。本发明包括本领域中已知的用于改变溶解度或水解特性的那些酯和酰基，以用作缓释或前药制剂。合适的前体基团和它们的相应前体部分的特定实例对本领域技术人员而言是显而易见的。
本发明某些化合物可以非溶剂化形式和包括水合形式在内的溶剂化形式存在。“溶剂化物”是指由溶剂分子与溶质的分子或离子结合形成的复合物。溶剂可为有机化合物、无机化合物或二者的混合物。溶剂的某些实例包括但不限于甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并包括在本发明范围内。本发明某些化合物可以多晶形或无定形形式存在。一般而言，对于本发明设想的用途，所有物理形式均相同并在本发明范围内。
本发明某些化合物具有不对称碳原子(旋光中心)或双键；其外消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体和单个异构体(例如分离的对映体)均包括在本发明范围内。可用常规方法将这些异构体拆分或不对称合成，以使异构体“旋光纯”，即基本上不含它的其它异构体。例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可通过不对称合成制备，或通过用手性助剂衍生化，其中将得到的非对映异构的混合物分离，再将助剂基团裂解得到纯的需要的对映体。或者，当分子含碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基时，用适当的旋光活性酸或碱形成不对称异构的盐，然后通过本领域中熟知的分级结晶或色谱方法将由此形成的非对映体拆分，然后回收纯对映体。
本发明化合物也可在构成该化合物的一个或多个原子中含非正常比例的原子同位素。例如，可将化合物用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记。无论是否具有放射性，本发明化合物的所有同位素形式均包括在本发明范围内。
本发明另一目的为提供一种前述化合物的制备方法。
一、式(A)的制备方法如下：
(1)取氯亚铂酸钾加水，室温下搅拌溶解，取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾溶液中，充氮下避光水浴条件进行反应；
(2)取R4NH2加水溶解后滴加到(1)的反应液中，水浴条件下进行反应；
(3)将反应液冷却室温以下，取R5NH2加水溶解后滴加到(2)的反应液中，水浴反应，有大量黄色沉淀生成，将反应液内温度冷却到室温以下抽滤，洗涤，得二碘二胺合铂(II)。
(4)取Ag2SO4加入水中搅拌，取上述二碘二胺合铂(II)投入反应液中，再加入水，充氮下避光水浴条件下反应，抽滤得二水二胺合铂(II)·硫酸盐。
(5)取丙二酸二乙酯，和Br-R3-Br置于烧瓶中，加入K2CO3，四丁基溴化铵搅拌，加热反应，抽滤，除去固体并洗涤，合并滤液，洗涤有机层，干燥，减压蒸馏溶剂，收集馏出物。
(6)取2-Br-R3-丙二酸二乙酯置于烧瓶中，加入无水K2CO3，和乙腈搅拌。另取R1-NH-R2加入反应液中，加热反应，滤除不溶物，将滤液抽干后加入有机溶剂溶解，水溶液洗涤，有机层干燥，减压抽除溶剂，得产物，纯化。
(7)取(6)的产物置于烧瓶中，加入NaOH溶液，室温下搅拌。
(8)取(7)产物，用酸溶液调，再加入上述(4)的产物，加热反应，得本发明的铂化合物。
优选的制备方法如下：
(1)取氯亚铂酸钾加水，室温下搅拌溶解，取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾溶液中，N2保护，注意避光，水浴40～60℃下反应；
(2)取R4NH2加水溶解后滴加到(1)的反应液中，水浴40～60℃下反应；
(3)将反应液冷却到20℃以下，取R5NH2加水溶解后滴加到(2)的反应液中，水浴40～60℃下反应30～60min，有大量黄色沉淀生成，将反应液内温度冷却到20℃以下抽滤，依次用水、无水乙醇、乙醚洗涤，得二碘二胺合铂(II)。
(4)取Ag2SO4加入水中搅拌，取上述二碘二胺合铂(II)投入反应液中，再加入水，N2保护，避光下于40～60℃反应，抽滤得二水二胺合铂(II)·硫酸盐。
(5)取丙二酸二乙酯，和Br-R3-Br置于烧瓶中，加入K2CO3，四丁基溴化铵搅拌，油浴加热反应，抽滤，除去固体并用乙醚洗涤，合并滤液，用水洗涤有机层，干燥，减压蒸馏溶剂，收集一定真空度的馏出物。
(6)取2-Br-R3-丙二酸二乙酯置于烧瓶中，加入无水K2CO3，和乙腈搅拌。另取R1-NH-R2加入反应液中，油浴加热反应，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤，有机层干燥，水泵减压抽除溶剂，纯化。
(7)取(6)的产物置于烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌。
(8)取(7)产物，用酸溶液调，再加入上述(4)的产物，加热反应，得本发明化合物。
Figure BDA0000074739390000141
二、式(B)的制备方法如下：
(1)取氯亚铂酸钾加水，室温下搅拌溶解，取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾溶液中，充氮下避光水浴条件进行反应；
(2)取双齿氨NH2-X-NH2加水溶解后滴加到(1)的反应液中，水浴反应，有大量黄色沉淀生成，将反应液内温度冷却到室温以下抽滤，洗涤，得双齿二碘二胺合铂(II)。
(3)取Ag2SO4加入水中搅拌，取上述二碘二胺合铂(II)投入反应液中，再加入水，充氮下避光水浴条件下反应，抽滤得二水二胺合铂(II)·硫酸盐。
(4)取丙二酸二乙酯，和Br-R3-Br置于烧瓶中，加入K2CO3，四丁基溴化铵搅拌，加热反应，抽滤，除去固体并洗涤，合并滤液，洗涤有机层，干燥，减压蒸馏溶剂，收集馏出物。
(5)取2-Br-R3-丙二酸二乙酯置于烧瓶中，加入无水K2CO3，和乙腈搅拌。另取R1-NH-R2加入反应液中，加热反应，滤除不溶物，将滤液抽干后加入有机溶剂溶解，水溶液洗涤，有机层干燥，减压抽除溶剂，得产物，纯化。
(6)取(5)的产物置于烧瓶中，加入NaOH溶液，室温下搅拌。
(7)取(6)产物，用酸溶液调，再加入上述(3)的产物，加热反应，得本发明的铂化合物。
优选的制备方法如下：
(1)取氯亚铂酸钾加水，室温下搅拌溶解，取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾溶液中，N2保护，注意避光，水浴40～60℃下反应；
(2)取双齿氨NH2-X-NH2加水溶解后滴加到(1)的反应液中，水浴40～60℃下反应，有大量黄色沉淀生成，将反应液内温度冷却到20℃以下抽滤，依次用水、无水乙醇、乙醚洗涤，得双齿二碘二胺合铂(II)。
(3)取Ag2SO4加入水中搅拌，取上述二碘二胺合铂(II)投入反应液中，再加入水，N2保护，避光下于40～60℃反应，抽滤得二水二胺合铂(II)·硫酸盐。
(4)取丙二酸二乙酯，和Br-R3-Br置于烧瓶中，加入K2CO3，四丁基溴化铵搅拌，油浴加热反应，抽滤，除去固体并用乙醚洗涤，合并滤液，用水洗涤有机层，干燥，减压蒸馏溶剂，收集一定真空度的馏出物。
(5)取2-Br-R3-丙二酸二乙酯置于烧瓶中，加入无水K2CO3，和乙腈搅拌。另取R1-NH-R2加入反应液中，油浴加热反应，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤，有机层干燥，水泵减压抽除溶剂，纯化。
(6)取(5)的产物置于烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌。
(7)取(6)产物，用酸溶液调，再加入上述(3)的产物，加热反应，得本发明化合物。
本发明还提供了含有以上化合物、其药学可接受盐、立体异构体、前药或其溶剂化物和药学可接受载体的药物组合物。组合物含约0.01％-约100％，优选约0.1％-约100％，更优选约1％-100％，还更优选约20％-100％(重量)的一种或多种本发明化合物，其余部分由合适的药物载体和/或赋形剂组成。可通过本领域中熟知的方法，使用合适的载体与本发明化合物组成组合物以和给药途径相匹配。
单位剂量制剂中活性化合物的量可以在约0.001mg至约1000mg之间，优选约0.01mg至约500mg之间，更优选约1mg至约100mg之间，最优选约10mg至约50mg之间变化。
给药可以是例如口服、局部、静脉内、皮下、经皮、透皮、肌内、关节内、肠胃外、动脉内、皮内、心室内、颅内、腹膜内、损害内、鼻内、直肠、阴道、吸入或通过植入储库。本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、损害部位内和颅内注射或输注技术。优选静脉内给予组合物。可将本发明制剂设计为速效、速释或长效。再另外，可通过局部而非全身方式给予化合物，例如给予(例如注射)缓释制剂。按照代表性实施方案，本发明组合物可配制为给予哺乳动物，优选人的药物。
可重复给予含一种或多种本发明组合物，例如至少2、3、4、5、6、7、8或更多次，或可通过连续输注给予组合物。给药的合适部位包括但不限于血管、肌肉、皮肤、支气管、肠胃、肛门、阴道、眼睛和耳朵。制剂可采用液体剂型、冻干粉末形式、固体或半固体，例如溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、栓剂、滞留型灌肠剂、霜剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、气雾剂等，优选适合简单给予准确剂量的单位剂型。
对于肠胃外给药，组合物可为无菌注射液和无菌包装粉末形式。优选，在pH约4.5-约7.5中配制注射液。
无菌注射形式的本发明组合物为水或油混悬液。可按本领域中已知技术，用合适的分散或湿润剂和悬浮剂配制这些混悬液。无菌注射制剂也可为溶于或悬浮于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或混悬液，例如溶于1，3-丁二醇的溶液。可使用的可接受的溶媒和溶剂包括水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油通常还用作溶剂或悬浮基质。为此，可使用包括合成的甘油单酯或二酯在内的任何品牌的非挥发油。与天然药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式相同，脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射制剂。这些油溶液或混悬液也可含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于包括乳液和混悬液在内的药学上可接受的剂型的制剂中的类似分散剂。其它常用的表面活性剂例如吐温、司盘和通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用度促进剂也可用于制剂目的。可配制通过注射例如大剂量注射或连续输注用于肠胃外给药的化合物。注射用单位剂型可以在安瓿或多剂量容器中。
也可提供冻干形式的本发明组合物。此类组合物可包含给药前用于复溶的缓冲剂例如碳酸氢盐，或冻干组合物中可包含缓冲剂，用于例如水复溶。冻干组合物还可含合适的血管收缩药，例如肾上腺素。可通过注射器提供冻干组合物，任选与用于复溶的缓冲剂包装在一起，以便可立即给予患者该复溶组合物。
本发明药用组合物还可以为任何口服可接受的剂型，它们包括片剂、胶囊剂、扁囊剂、乳液、混悬液、溶液、糖浆、酏剂、喷雾剂、丸剂、锭剂、散剂、颗粒剂和缓释制剂。用于口服给药的合适的赋形剂包括药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。在用于口服的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于胶囊剂，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服用药需要水混悬液时，将活性成分与乳化和悬浮剂混合。也可酌情加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。
可通过将一种或多种本发明化合物和任选一种或多种药学上可接受的辅料溶于或分散在载体例如盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中，形成例如用于口服、局部或静脉内给药的溶液或混悬液，制备液体组合物。可用无菌液体例如油、水、乙醇及其组合制备液体混悬液或溶液形式的药物制剂。对于口服或肠胃外给药，可加入药剂上合适的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。混悬液可含油，例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。混悬液制剂也可含脂肪酸的酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；脂肪酸甘油酯和乙酰脂肪酸甘油酯。混悬液制剂可包含醇，例如乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。醚例如聚(乙二醇)；石油烃例如矿物油和凡士林，水也可用于混悬液制剂。
在某些实施方案中，组合物采用丸剂、片剂或胶囊剂形式，因此，组合物可含与一种或多种稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸氢二钙等；崩解剂，例如淀粉或其衍生物；润滑剂，例如硬脂酸镁等；和/或粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素及其衍生物。可通过本领域技术人员已知的任何压制或模塑方法制备片剂。可通过在合适的机器中压制任选与辅助成分(例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂或分散剂)混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的本发明化合物，制备压制片剂。可通过在合适的机器中塑造本发明化合物与任何合适的载体的粉末混合物制备模塑片剂。
或者本发明药用组合物可以为用于直肠给药的栓剂形式。可通过使药物与合适的在室温下为固体但在直肠温度下为液体并从而在直肠中释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合，制备这些栓剂。此类材料包括可可豆脂、蜂蜡、聚乙二醇、硬脂肪和/或氢化椰油甘油酯。适合直肠给药的组合物也可含直肠灌肠剂单位，该单位含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的溶媒(例如50％乙醇水溶液或盐水溶液)，此类溶媒与直肠和/或结肠在生理上相容。直肠灌肠剂单位含被惰性盖保护的涂药器尖端，该尖端优选由聚乙烯组成，用润滑剂例如白凡士林润滑，优选由单向阀保护，以阻止发出的药物回流。直肠灌肠剂单位还具有足够长度，优选2英寸，将其通过肛门插入结肠。
本发明药用组合物也可为局部给药形式，尤其是当治疗靶标包括通过局部施用容易进入的区域或器官时，这些器官的疾病包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。容易制备用于这些区域或器官中各区域或器官的合适的局部制剂。对于局部给药，含一种或多种本发明化合物的组合物可为乳液、洗剂、凝胶剂、泡沫、霜剂、胶冻、溶液、混悬液、软膏剂和透皮贴剂形式。
可通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠剂制剂实现在下肠道局部施用。也可使用局部透皮贴剂。对于局部施用，可配制合适的软膏剂形式的药用组合物，该软膏剂含悬浮于或溶于一种或多种载体的活性成分。用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可配制合适的洗剂或霜剂形式的药用组合物，这些洗剂或霜剂含悬浮于或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性成分。合适的载体包括矿物油、司盘-60、吐温-60、鲸蜡酯、蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
也可通过鼻气雾剂或吸入给予本发明药用组合物。对于通过吸入递药，可通过喷雾器递送干燥粉末或液体形式的组合物。按照药物制剂领域中已知技术制备此类组合物，且可在盐水中，用苯甲醇或其它合适的防腐剂、加强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备溶液形式的组合物。
可用于这些组合物的药学上可接受的载体包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂；血清蛋白例如人血清白蛋白；缓冲物质例如磷酸盐；甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛酯。
合适的赋形剂的实例包括但不限于水、盐水、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸，例如卡波普。组合物还可含润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂；悬浮剂；防腐剂例如甲基-、乙基-和丙基-羟基-苯甲酸酯；pH调节剂例如无机和有机酸和碱；甜味剂；和矫味剂。
除上述那些代表性剂型外，本领域技术人员通常还已知其他的药学上可接受的赋形剂和载体和剂型，且包括在本发明中。应理解，任何具体患者的特定剂量和治疗方案要取决于多种因素，它们包括使用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、排泄速度、联合药物、治疗医师的判断和所治疗的具体疾病的严重性。活性成分的量还取决于具体化合物和(如果存在的话)组合物中的其它治疗药物。
以上药物组合物还可以进一步包括其他治疗或辅助治疗增殖性疾病的活性成份，或者与其他治疗或辅助治疗增殖性疾病的药物组合使用。例如，本发明之外的抗增生剂、免疫调节剂、抗癌药、细胞毒剂、抗肿瘤辅助用药组合使用。
其它这些治疗剂的实例包括：抗增生剂，如甲氨蝶呤；FK506(藤霉素，Prograf)，霉酚酸莫菲替克；细胞毒素药物，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普；抗TNF抗体或可溶性TNF受体，例如etanercept(Enbrel)；雷帕霉素，Ieflunimide，和环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如celecoxib和rofecoxib，或它们的衍生物；以及现有技术已公开的PTK抑制剂。
典型的各类抗癌药和细胞毒性剂包括但不限于：烷基化试剂，例如氮芥、烷基磺酸酯、硝基脲、氮丙啶和三氮烯；抗代谢物，例如叶酸盐拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；抗生素类，例如蒽环素、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和褶皱霉素；酶，例如L-天冬酰胺酶；法尼基蛋白转移酶抑制剂；激素药剂，例如，糖皮质激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮、促黄体素释放激素拮抗剂、乙酸善得定；微管破坏剂，例如海鞘素或其类似物及衍生物；微管稳定剂，例如紫杉醇、多西紫杉醇和epothilone或其类似物或衍生物；源自植物的产物，例如长春花生物碱、表鬼臼毒素、紫杉烷；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂；杂类试剂，例如，羟基脲、甲基苄肼、氯苯二氯乙烷、六甲基密胺、铂配位络合物如顺铂和卡铂；以及用于抗癌的其它药剂和细胞毒性剂，例如生物学响应调节剂，生长因子；免疫调节剂和单克隆抗体。本发明化合物还可与辐射疗法联合使用。
这些类别的抗癌药和细胞毒性剂的实例包括但不限于：盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、抗瘤氨酸、异环磷酰胺、白消安、卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲、链脲霉素、塞替哌、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、硫鸟蝶呤、巯基嘌呤、氟达拉滨、Pentastatin、克拉立平、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、盐酸阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、硫酸博来霉素、丝裂霉素C、放线霉素D、safracins、小诺米星、quinocarcins、discodermolides、长春新碱、长春碱、维诺利宾酒石酸盐、依托泊苷、鬼臼噻吩苷、紫杉醇、三苯氧胺、雌氮芥、磷酸雌二醇氮芥钠盐、氟利坦、布舍瑞林、利普安、蝶啶、二炔类、左旋咪唑、aflacon、干扰素、白细胞间介素、阿地白介素、菲尔司啶、骨髓生长因子、美罗华、BCG、维生素A酸、伊立替康盐酸盐、倍他米松、吉西他滨盐酸盐、六甲嘧胺和托泊替堪，以及它们的任何类似物或衍生物。
这些类别中的优选成员包括但不限于：紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基喋呤、甲氨喋呤、甲基喋呤、丝裂霉素C、ecteinascidin、波福霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或鬼臼噻吩苷，抗瘤氨酸、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛和环氧长春碱。
抗肿瘤药和其它细胞毒性剂的实例包括：2000年2月17日提交的美国专利申请09/506,481、德国专利41380428、WO97/19086、WO98/22461、WO98/25929、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02224、WO99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/27890、WO99/28324、WO99/43653、WO99/54330、WO99/54318、WO99/54319、WO99/65913、WO99/67252、WO99/67253，和WO00/00485中的epothilone衍生物；WO99/24416中的依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂；以及如WO97/30992和WO98/54966中的异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂。
以上的其它治疗剂，当与本发明化合物一起使用时，可以用例如在临床用药手册中所指出的剂量，或者按照本领域普通技术人员所确定的剂量使用。
最后，本发明还提供了一种治疗细胞增殖性疾病的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的式A化合物。
“细胞增殖性疾病”是指特征在于细胞异常增殖的病症。增殖病不表示对细胞生长速度的任何限制，而是仅表示丧失对影响生长和细胞分裂的正常控制。因此，在某些实施方案中，增殖病的细胞可具有与正常细胞相同的细胞分裂速度，但不响应限制这种生长的信号。“细胞增殖病”在赘生物或肿瘤范围内，赘生物或肿瘤为组织的异常生长。癌症是指特征在于细胞增殖的各种恶性肿瘤中任意一种，这些肿瘤具有侵入周围组织和/或转移到新的定居部位的能力。
通常而言，可用本文中公开的化合物治疗的细胞增殖病涉及特征在于异常细胞增殖的任何病症。这些包括各种良性或恶性、转移或非转移的肿瘤和癌症。可用本文中所述方法对抗癌症的特殊性质，例如组织侵袭性或转移性。细胞增殖病包括多种癌症，它们包括但不限于：
癌：包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝脏癌、肺癌、包括小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；
淋巴系统的造血性肿瘤：包括白血病、急性淋巴系统白血病、急性成淋巴细胞白血病、β-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、Hodgkins氏淋巴瘤、非-Hodgkins氏淋巴瘤、绒毛细胞淋巴瘤和Burketts氏淋巴瘤；
骨髓系统的造血性肿瘤：包括急性和慢性骨髓白血病、骨髓发育不良综合征和早幼粒细胞白血病；
中枢和外周神经系统的肿瘤：包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间质来源的瘤：包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；
其它肿瘤：包括黑素瘤、xenoderma pigmentosum、胺化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌。
在某些实施方案中，所治疗的细胞增殖病是血液肿瘤，该肿瘤为造血系统的细胞畸形生长。
在某些实施方案中，所治疗的血液肿瘤为淋巴细胞瘤，其中异常细胞源自淋巴样细胞谱系细胞和/或显示淋巴样细胞谱系细胞的特征表型。淋巴样细胞瘤可细分为B细胞瘤、T和NK细胞瘤，以及霍奇金淋巴瘤。B细胞瘤可再细分为始祖B细胞瘤和成熟/外周B细胞瘤。举例说明的B细胞瘤为前体B淋巴性白血病/淋巴瘤(前体B细胞急性淋巴性白血病)，而举例说明的成熟/外周B细胞瘤为B细胞慢性淋巴性白血病/小淋巴性淋巴瘤、B细胞幼淋巴性白血病、淋巴浆性淋巴瘤、脾缘区B细胞淋巴瘤、多毛细胞白血病、血浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤、MALT型的泛域缘区B细胞淋巴瘤、节缘区B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性渗透性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤/伯基特细胞白血病。T细胞和Nk细胞瘤再细分为前体T细胞癌和成熟(外周)T细胞瘤。举例说明性前体T细胞瘤为前体T-淋巴细胞淋巴瘤/白血病(前体T细胞急性淋巴细胞白血病)，而举例说明性成熟(外周)T细胞瘤为T细胞幼淋巴细胞白血病T细胞颗粒淋巴细胞白血病、攻击性NK细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1)、结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤；鼻型、致病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、早样肉芽肿/赛塞利综合征、退行性大细胞淋巴瘤；T/无效细胞，初级皮肤型外周T细胞淋巴瘤、未另外表征的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、退行性大细胞淋巴瘤、T/无效细胞，初级全身型。淋巴样细胞瘤中的第三种是霍奇金淋巴瘤，又称为霍奇金病。可用所述化合物治疗的该类疾病的举例说明性诊断包括但不限于节状淋巴细胞超优势霍奇金淋巴瘤以及各种经典形式的霍奇金病，其中举例说明性疾病是节状硬化霍奇金淋巴瘤(1级和2级)、富集淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤、混合型细胞构成霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞耗竭霍奇金淋巴瘤。
在某些实施方案中，所治疗的血液肿瘤为髓细胞瘤。该类瘤包括涉及或显示髓细胞谱系细胞的特征表型的一大类细胞增殖病。髓细胞瘤可细分为骨髓增生病、骨髓增生异常/骨髓增生疾病、骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病。举例说明性骨髓增生疾病为慢性骨髓粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸细胞增多综合征、慢性自发性骨髓纤维变性、红细胞增多症和原发性血小板增多症。举例说明性骨髓增生异常/骨髓增生疾病为慢性单核髓细胞白血病、非典型性慢性骨髓粒细胞白血病和青少年单核髓细胞白血病。举例说明性骨髓增生异常综合征为有环纹成高铁红细胞和无环纹成高铁红细胞的顽固性贫血病、伴多系发育不良的顽固性血细胞减少症(骨髓增生异常综合征)、伴过量胚细胞的顽固性贫血病(骨髓增生异常综合征)、5q-综合征和骨髓增生异常综合征。在各种实施方案中，可用所述本发明化合物治疗与相关的任何髓细胞瘤。
在某些实施方案中，可用所述化合物治疗急性髓细胞白血病(AML)，该白血病代表具有可再细分病症的一大类髓细胞瘤。这些分支包括但不限于伴复发性细胞遗传易位的AML、伴多系发育不良的AML和其它未分类的AML。举例说明性伴轮回细胞遗传易位的AML包括但不限于具有t(8；21)(q22；q22)的AML，AML1(CBF-α)/ETO、急性早幼粒细胞白血病(具有t(15；17)(q22；q11-12)的AML和变型，PML/RAR-α)、伴异常骨髓嗜酸性粒细胞(inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q11)、CBFb/MYH11X)的AML以及和11q23(MLL)异常的AML。举例说明性伴多系发育不良的AML是与前骨髓增生异常综合征有关或无关的那些AML。未划分在任何可定义类的其它急性髓细胞白血病包括最小分化的AML、未成熟的AML、成熟AML、急性单核髓细胞白血病、急性单核型白血病、急性类红细胞型白血病、急性巨核细胞型白血病、急性嗜碱细胞白血病以及和伴骨髓纤维变性的急性全髓白血病。
优选治疗的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、肝癌、脑瘤、前列腺癌、黑色素瘤。
本发明文中的“治疗”表示缓解与病症或疾病有关的症状，或终止那些症状进一步发展或恶化，或阻止或预防疾病或病症。
术语“药学有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床技师正在寻找的引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的主题化合物的量。
术语“治疗有效量”包括给予后足以阻止正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状发展或缓解至某种程度的化合物的量。治疗有效量须随化合物、病症或状态及其严重性以及所治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变。
本文中定义的“患者”包括动物，例如哺乳动物，哺乳动物包括但不限于灵长类(例如人)、母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，患者为人。本发明化合物的有效量可以由本领域普通技术人员决定，对于成人的剂量为每kg体重每天约0.001-1000mg活性化合物，可以以单剂量给药，或者以各个分剂量的形式用药，例如每天1-4次。应该清楚，对于任何特定的对象，具体的剂量水平和给药次数可以变化，这取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长短，用药对象的物种、年龄、体重、健康概况、性别和饮食习惯、用药的方式和时间、排泄速度、药物的组合以及具体病症的严重程度。
本发明的游离化合物相对于现有技术的抗肿瘤铂化合物，溶解度明显提高，在水中具有80mg/ml以上的溶解度，特别是本发明优选的那些实施例的化合物，均具有100mg/ml以上的溶解度。而且，现有技术的铂化合物不能成盐，本发明的化合物可以形成盐的形式，更有利于其制成稳定的制剂形式。
任何含有效量的化合物的以上剂型均在常规实验范围和本发明范围内。可根据给药通路和剂型调整治疗有效剂量。本发明代表性化合物为显示高治疗指数的制剂。治疗指数是毒性与疗效的剂量比例，可按LD50与体内抗肿瘤活性(ED50)或体外细胞毒性(IC50)的比例表示该指数。LD50为使50％种群致死的剂量，ED50为在50％种群中达到治疗有效的剂量。通过标准药学方法，在动物细胞培养基或实验动物中测定LD50和ED50。由于本发明化合物代表毒性的LD50(引起半数动物死亡的剂量mmol/kg)远远高于现在技术的铂化合物顺铂和卡铂等，而且体内抗肿瘤活性的有效剂量和体外抑制细胞毒性浓度IC50值与卡铂相当或更低，因此可用于不能耐受卡铂、顺铂等现有铂化合物治疗的患者，并取得良好的技术效果。本发明化合物的IC50值高于0.45mmol/kg，优选高于0.5mmol/kg，更优选高于0.6mmol/kg。本发明化合物可以单独使用，或彼此组合使用，和/或与可用于治疗增生性疾病的其它合适的治疗剂联合使用。
具体实施方式：
下面的实施例、试验例可更详细地说明本发明的可实施性，但不以任何形式限制本发明。本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场上购得。下例实施例中所得到的化合物均为盐的形式，这些盐形式的化合物均可以通过加入碱调节pH得到游离化合物，并且可以采用加入相应的酸的方法很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、精氨酸盐、葡糖醛酸盐或半乳糖酸盐等，以下实施例中不再一一进行说明。
[实施例1]：2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
步骤1：2-(2-溴乙基)-丙二酸二乙酯
取丙二酸二乙酯16.02g(0.1mol)，和1，2-二溴乙烷47.45g(0.25mol)置于150ml三口烧瓶中，加入K2CO315.203g(0.11mol)，四丁基溴化铵153mg搅拌，油浴加热到65～85℃反应16～24h，抽滤，除去固体并用乙醚(30ml×3次)洗涤，合并滤液，用水(40ml×3次)洗涤有机层，用MgSO4干燥4～8h，减压蒸馏溶剂，再用油泵减压蒸馏，收集真空度7mmHg、125℃-143℃馏份8.699g，收率32.7％。
步骤2：2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸二乙酯
Figure BDA0000074739390000242
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯106.91g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.840g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。另取冷冻下保存的甲胺溶液31.1g(1.0mol)加入反应液中，油浴加热到40～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物85.5g，柱层析方法纯化得纯品41.4g，收率47.7％。
步骤3：2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐
Figure BDA0000074739390000251
取NaOH 213mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸二乙酯435mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4：二氨·二碘合铂(II)
Figure BDA0000074739390000252
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.640g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取氨水(含氨5mmol)50ml加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得淡黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.29g，收率95.1％。元素分析：H1.24％(理论1.21％)；N5.56％(理论5.797％)。
步骤5：二氨·二水合铂(II)硫酸盐
Figure BDA0000074739390000253
取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取二氨·二碘合铂(II)0.96g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-二氨合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000261
取含2mmol的2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐106mg。
该化合物易溶于水，溶解度为221mg/ml，通过加入碱调节pH可得到游离化合物2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)。游离碱元素分析：C18.29％(理论18.56％)；H3.84％(理论3.87％)；N10.57％(理论10.82％)。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.60(t，1H)，δ2.87(s，3H)，δ2.65(t，2H)，δ1.75(m，2H)。
[实施例2]：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)醋酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸二乙酯
Figure BDA0000074739390000262
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯105.67g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.52g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。另取冷冻保存的二甲胺溶液45.3g(1.0mol)加入反应液中，油浴加热到40～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物91.3g，柱层析方法纯化得纯品45.37g，收率49.1％。
步骤3：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐
Figure BDA0000074739390000271
取NaOH 213mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸二乙酯435mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例1]步骤4、5。
步骤6：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)乙酸盐；
Figure BDA0000074739390000272
取2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用CH3COOH(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物113mg。
该化合物游离碱与盐均易溶于水，溶解度为198mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C20.57％(理论20.9％)；H4.41％(理论4.23％)；N10.52％(理论10.45％)。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.65(t，1H)，δ2.66(s，6H)，δ2.55(t，2H)，δ1.74(m，2H)。[实施例3]：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
步骤1：2-(3-溴丙烷基)-丙二酸二乙酯
Figure BDA0000074739390000281
取丙二酸二乙酯16.17g(0.1mol)，和1，3-二溴丙烷50.6g(0.25mol)置于150ml三口烧瓶中，加入K2CO315.13g(0.11mol)，四丁基溴化铵153mg搅拌，油浴加热到65～85℃反应16～24h，抽滤，除去固体并用乙醚(30ml×3次)洗涤，合并滤液，用水(40ml×3次)洗涤有机层，用MgSO4干燥4～8h，减压蒸馏溶剂，再用油泵减压蒸馏，收集真空度7mmHg、135℃-148℃馏份9.39g，收率32.9％。
步骤2：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二乙酯
Figure BDA0000074739390000282
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯113.9g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.70g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。另取冷冻保存的二甲胺溶液45.2g(1.0mol)加入反应液中，油浴加热到40～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物97.1g，柱层析方法纯化得纯品34.3g，收率35.0％。
步骤3：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二钠盐
Figure BDA0000074739390000291
取NaOH 212.6mg(5mmol)加水2.5m L溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二乙酯463mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例1]步骤4、5。
步骤6：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
Figure BDA0000074739390000292
取2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物115mg。
该化合物游离碱与盐均易溶于水，溶解度为164mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C23.22％(理论23.08％)；H4.54％(理论4.57％)；N10.32％(理论10.10％)。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.75(s，6H)，δ2.69(t，2H)，δ1.75(m，2H)，δ1.49(m，2H)。
[实施例4]：2-(3-氨基丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2：2-(3-氨基丙烷基)-丙二酸二乙酯
Figure BDA0000074739390000301
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯113.7g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.4g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。通入过量的氨于反应液中，油浴加热到40～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物85.9g，柱层析方法纯化得纯品34.9g，收率40.2％。
步骤3：2-(3-氨基丙烷基)-丙二酸二钠盐
Figure BDA0000074739390000302
取NaOH 212mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(3-氨基丙烷基)-丙二酸二乙酯433mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(3-氨丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例1]步骤4、5。
步骤6：2-(3-氨基丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
取2-(3-氨基丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物118mg。
该化合物游离碱与盐均易溶于水，溶解度为176mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C18.37％(理论18.56％)；H3.61％(理论3.87％)；N10.72％(理论10.82％)。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.88(t，2H)，δ1.78(m，2H)，δ1.52(m，2H)。[实施例5]：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二乙酯
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯106.75g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.7g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。另取二乙胺73.1g(1.0mol)加入反应液中，油浴加热到45～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物92.5g，柱层析方法纯化得纯品46.93g，收率45.3％。
步骤3：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐
Figure BDA0000074739390000312
取NaOH 213mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二乙酯518mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例1]步骤4、5。
步骤6：2-(2-二乙胺基乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
取2-(2-二乙胺基乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到45～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物118mg。
该化合物游离碱与盐均易溶于水，溶解度为187mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C24.9％(理论25.12％)；H4.84％(理论4.88％)；N9.56％(理论9.77％)。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.60(t，1H)，δ2.78(q，4H)，δ2.70(t，2H)，δ1.70(m，2H)，δ1.08(t，6H)。
[实施例6]：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸二乙酯
Figure BDA0000074739390000322
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯114.1g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.6g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。另取冷冻保存的二乙胺溶液73.1g(1.0mol)加入反应液中，油浴加热到40～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物105.3g，柱层析方法纯化得纯品39.5g，收率36.2％。
步骤3：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸二钠盐
Figure BDA0000074739390000331
取NaOH 212.6mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二乙酯522mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例1]步骤4、5。
步骤6：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
取2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物123mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.76(q，4H)，δ2.69(t，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.49(m，2H)，δ1.07(t，6H)。
该化合物游离碱与盐均易溶于水，溶解度为165mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C26.76％(理论27.03％)；H4.85％(理论5.18％)；N9.64％(理论9.46％)。
[实施例7]：2-(3-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
步骤1同[实施例1]步骤1：
步骤2：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸二乙酯
取2-溴乙基-
Figure BDA0000074739390000341
丙二酸二乙酯106.6g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.0g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。另取二正丙胺101g(1.0mol)加入反应液中，油浴加热到45～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物109.3g，柱层析方法纯化得纯品47.53g，收率41.4％。
步骤3：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐
取NaOH 213mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二乙酯575mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例1]步骤4、5。
步骤6：2-(2-二正丙胺基乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
取2-(2-二正丙胺基乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到45～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物123mg。
Figure BDA0000074739390000351
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.60(t，1H)，δ2.77(t，4H)，δ2.70(t，2H)，δ1.78(m，2H)，δ1.25(m，4H)，δ1.05(t，6H)。
该化合物游离碱与盐均易溶于水，溶解度为159mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C28.59％(理论28.82％)；H5.62％(理论5.46％)；N9.29％(理论9.17％)。
[实施例8]：2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)甲磺酸盐；
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2：2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸二乙酯
Figure BDA0000074739390000352
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯113g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.2g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。另取冷冻保存的二正丙胺溶液101g(1.0mol)加入反应液中，油浴加热到40～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物103.5g，柱层析方法纯化得纯品40.1g，收率33.3％。
步骤3：2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸二钠盐
Figure BDA0000074739390000361
取NaOH 212.3mg(5mmol)加水2.5m L溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二乙酯603mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例1]步骤4、5。
步骤6：2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)甲磺酸盐；
取2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物125mg。
Figure BDA0000074739390000362
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.77(t，4H)，δ2.70(t，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.49(m，2H)，δ1.25(m，4H)，δ1.03(t，6H)。
该化合物游离碱与盐均易溶于水，溶解度为148mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C30.28％(理论30.51％)；H5.83％(理论5.72％)；N9.16％(理论8.9％)。
[实施例9]：2-(2-氨基乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2：2-(2-氨基乙烷基)-丙二酸二乙酯
Figure BDA0000074739390000371
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯106.5g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。通过量氨气入反应液中，油浴加热到40～50℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物77.4g，柱层析方法纯化得纯品34.7g，收率42.7％。
步骤3：2-(2-氨基乙烷基)-丙二酸二钠盐
Figure BDA0000074739390000372
取NaOH 215mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(2-氨基乙烷基)-丙二酸二乙酯405mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4：反式-环己二胺·二碘合铂(II)
Figure BDA0000074739390000373
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取K16.640g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取反式-环己二胺571mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.709g，收率96.2％。元素分析：C12.68％(理论12.80％)；H2.61％(理论2.51％)；N4.99％(理论4.98％)。
步骤5：反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐
Figure BDA0000074739390000381
取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取反式-环己二胺·二碘合铂(II)1.126g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-氨基乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
取2-(2-氨基乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物138mg。
该化合物易溶于水，溶解度为275mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C29.31％(理论29.07％)；H4.82％(理论4.63％)；N9.17％(理论9.25％)。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.78(t，2H)，δ2.06(br，2H)，δ1.81(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.46(m，2H)，δ1.21(br，2H)，δ1.01(m，2H)。
[实施例10]：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)对甲苯磺酸盐
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例5]步骤2、3。
步骤4、5：同[实施例9]步骤4、5。
步骤6：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)对甲苯磺酸盐
Figure BDA0000074739390000391
取2-(2-乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用对甲苯磺酸C7H8O3S(1M)调节pH至5～7，再将反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物149mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.63(t，1H)，δ2.68(s，6H)，δ2.55(t，2H)，δ2.06(br，2H)，δ1.81(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.46(m，2H)，δ1.21(br，2H)，δ1.05(m，2H)。
该化合物易溶于水，溶解度为233mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C32.34％(理论32.37％)；H5.42％(理论5.19％)；N8.47％(理论8.71％)。
[实施例11]：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐；
步骤1、2、3：同[实施例5]步骤1、2、3。
步骤4、5：同[实施例9]步骤4、5。
步骤6：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000401
取2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物131mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.75(s，6H)，δ2.69(t，2H)，δ2.06(br，2H)，δ1.81(m，2H)δ1.74(m，2H)，δ1.49(m，2H)δ1.46(m，2H)，δ1.21(br，2H)，δ1.02(m，2H)
该化合物易溶于水，溶解度为200mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C33.54％(理论33.87％)；H5.29％(理论5.44％)；N8.26％(理论8.47％)。
[实施例12]：2-(2-乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2：2-(2-乙胺乙烷基)-丙二酸二乙酯
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯106.2g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.1g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。加冷冻保存的乙胺44.2g(1.0mol)入反应液中，油浴加热到40～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物85.4g，柱层析方法纯化得纯品36.8g，收率39.7％。
步骤3：2-(2-乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐
Figure BDA0000074739390000411
取NaOH 214mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(2-氨基乙烷基)-丙二酸二乙酯465mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(2-乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例9]步骤4、5。
步骤6：2-(2-乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000412
取2-(2-乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物137mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.60(t，1H)，δ2.78(m，2H)，δ2.70(t，2H)，2.06(br，2H)，1.81(m，2H)，δ1.70(m，2H)，1.46(m，2H)，1.21(br，2H)，δ1.08(t，3H)1.00(m，2H)。
该化合物易溶于水，溶解度为221mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C32.55％(理论32.43％)；H5.21％(理论5.0％)；N8.56％(理论8.73％)。
[实施例13]2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例5]步骤2、3。
步骤4、5：同[实施例9]步骤4、5。
步骤6：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)枸橼酸盐
Figure BDA0000074739390000421
取2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用枸橼酸C6H8O7(1M)调节pH至5～7，再将反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物155mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.78(m，4H)，δ2.70(t，2H)，2.06(br，2H)，1.81(m，2H)，δ1.70(m，2H)，1.46(m，2H)，1.21(br，2H)，δ1.06(t，6H)1.00(m，2H)。
该化合物易溶于水，溶解度为180mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C35.01％(理论35.29％)；H5.43％(理论5.69％)；N8.51％(理论8.24％)。
[实施例14]2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2、3：同[实施例6]步骤2、3。
步骤4、5：同[实施例9]步骤4、5。
步骤6：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
取2-(2-二乙胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物145mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.78(q，4H)，δ2.70(t，2H)，δ2.06(br，2H)，δ1.81(m，2H)，δ1.72(m，2H)，δ1.46(m，2H)，δ1.49(m，2H)，δ1.21(br，2H)，δ1.08(t，6H)，δ1.02(m，2H)。
该化合物易溶于水，溶解度为156mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C36.37％(理论36.64％)；H6.13％(理论5.92％)；N8.22％(理论8.02％)。
[实施例15]2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例7]步骤2、3。
步骤4、5：同[实施例9]步骤4、5。
步骤6：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
取2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物151mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.60(t，1H)，δ2.77(t，4H)，δ2.70(t，2H)，δ2.06(br，2H)，δ1.81(m，2H)，δ1.78(m，2H)，δ1.46(m，2H)，δ1.25(m，4H)，δ1.21(br，2H)，δ1.03(t，6H)δ1.00(m，2H)。
该化合物易溶于水，溶解度为131mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C37.97％(理论37.92％)；H6.34％(理论6.13％)；N7.62％(理论7.81％)。
[实施例16]2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2、3：同[实施例8]步骤2、3。
步骤4、5：同[实施例9]步骤4、5。
步骤6：2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000441
取2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物160mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.77(t，4H)，δ2.70(t，2H)，δ2.06(br，2H)，δ1.81(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.49(m，2H)，δ1.46(m，2H)，δ1.25(m，4H)，δ1.21(br，2H)，δ1.03(t，6H)，δ1.00(m，2H)。
该化合物易溶于水，溶解度为109mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C39.14％(理论39.13％)；H6.38％(理论6.34％)；N7.69％(理论7.61％)。
[实施例17]：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环戊二胺)合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2、3：同[实施例6]步骤2、3。
合成步骤4：1，2-反式-环戊二胺
Figure BDA0000074739390000451
取环戊烯6.81g(100mmol)置于100ml三口烧瓶中，加二氯甲烷30ml搅拌溶解，在-5～10℃条件下缓慢滴加Br216.5g(103mmol)，搅拌1～3h，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml×3次)洗涤，有机层用无水MgSO4干燥2～3h，水泵减压抽除溶剂，得浅黄色透明状物1，2-反式-二溴环戊烷20.56g，收率90.18％。元素分析：C26.51％(理论26.32％)；H3.62％(理论3.51％)。
取1，2-反式-二溴环戊烷11.5g(50mmol)，置于100ml压力釜中，加30％氨的乙醇溶液30ml，加热至40～60℃，反应6～8小时，蒸除溶剂，得浅黄色透明状物1，2-反式-环戊胺4.015g，收率79.6％。元素分析：C60.21％(理论60％)；H12.12％(理论12％)；N28.21％(理论28％)。
步骤5：1，2-反式-环戊二胺·二碘合铂(II)
Figure BDA0000074739390000452
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.073g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.63g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取1，2-反式-环戊二胺501mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.561g，收率93.3％。元素分析：C10.78％(理论10.93％)；H2.31％(理论2.19％)；N4.98％(理论5.10％)。
步骤6：1，2-反式--环戊二胺·二水合铂(II)硫酸盐
Figure BDA0000074739390000461
取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，2-反式-环戊二胺·二碘合铂(II)1.10g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤7：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环戊二胺)合铂(II)磷酸盐
取2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将1，2-反式-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物153mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.78(q，4H)，δ2.70(t，2H)，δ2.08(br，2H)，δ1.83(m，2H)，δ1.72(m，2H)，δ1.49(m，2H)，δ1.42(m，2H)，δ1.20(m，1H)，δ1.08(t，6H)，δ1.02(m，1H)。
该化合物易溶于水，溶解度为178mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C35.58％(理论35.29％)；H5.61％(理论5.69％)；N8.37％(理论8.24％)。
[实施例18]：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环丁二胺)合铂(II)琥珀酸盐
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2、3：同[实施例6]步骤2、3。
步骤4：1，2-反式-环丁二胺
Figure BDA0000074739390000471
取环丁烯5.39g(100mmol)置于100ml三口烧瓶中，加二氯甲烷30ml搅拌溶解，在-5～10℃条件下缓慢滴加Br216.5g(103mmol)，搅拌1～3h，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml×3次)洗涤，有机层用无水MgSO4干燥2～3h，水泵减压抽除溶剂，得浅黄色透明状物1，2-反式-二溴环丁烷20.37g，收率95.19％。元素分析：C22.53％(理论22.43％)；H2.61％(理论2.80％)。
取1，2-反式-二溴环丁烷10.65g(50mmol)，置于100ml压力釜中，加30％氨的乙醇溶液30ml，加热至40～60℃，反应6～8小时，蒸除溶剂，得浅黄色透明状物1，2-反式-环丁二胺3.723g，收率86.58％。元素分析：C55.57％(理论55.81％)；H11.90％(理论11.63％)；N32.17％(理论32.56％)。
步骤5：1，2-反式-环丁二胺·二碘合铂(II)
Figure BDA0000074739390000472
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.63g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取1，2-反式-环丁二胺431mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.429g，收率90.8％。元素分析：C8.75％(理论8.97％)；H1.91％(理论1.87％)；N5.98％(理论5.23％)。
步骤6：1，2-反式--环丁二胺·二水合铂(II)硫酸盐
取Ag2SO4627mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，2-反式-环丁二胺·二碘合铂(II)1.07g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤7：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环丁二胺)合铂(II)琥珀酸盐
Figure BDA0000074739390000482
取2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用琥珀酸C4H6O4(1M)调节pH至5～7，再将1，2-反式-环丁二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物143mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.78(q，4H)，δ2.70(t，2H)，δ2.08(br，2H)，δ1.85(m，2H)，δ1.72(m，2H)，δ1.49(m，2H)，δ1.44(m，2H)，δ1.08(t，6H)。
该化合物易溶于水，溶解度为208mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C34.57％(理论33.87％)；H5.62％(理论5.44％)；N8.39％(理论8.47％)。
[实施例19]：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环丙二胺)合铂(II)磷酸盐
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2、3：同[实施例6]步骤2、3。
步骤4：1，2-反式-环丙二胺·二碘合铂(II)
Figure BDA0000074739390000491
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.63g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取1，2-反式-环丙二胺(市售)361mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.391g，收率91.8％。元素分析：C6.97％(理论6.91％)；H1.41％(理论1.54％)；N5.47％(理论5.37％)。
步骤5：1，2-反式--环丙二胺·二水合铂(II)硫酸盐
Figure BDA0000074739390000492
取Ag2SO4624mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，2-反式-环丙二胺·二碘合铂(II)1.04g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环丙二胺)合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000501
取2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将1，2-反式-环丙二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物137mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.78(q，4H)，δ2.70(t，2H)，2.10(br，2H)，1.87(m，1H)，δ1.75(m，2H)，δ1.48(m，2H)，1.43(m，1H)，1.09(t，6H)。
该化合物易溶于水，溶解度为218mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C32.53％(理论32.37％)；H5.12％(理论5.19％)；N8.99％(理论8.71％)。
[实施例20]2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，2-乙二胺合铂(II)对甲苯磺酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例2]步骤2、3。
步骤4：1，2-乙二胺·二碘合铂(II)
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.076g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.64g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取冷冻保存的1，2-乙二胺(市售)301mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.254g，收率89.8％。元素分析：C4.77％(理论4.72％)；H1.41％(理论1.57％)；N5.41％(理论5.50％)。
步骤5：1，2-乙二胺·二水合铂(II)硫酸盐
Figure BDA0000074739390000511
取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，2-乙二胺·二碘合铂(II)1.020g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，2-乙二胺合铂(II)对甲苯磺酸盐
Figure BDA0000074739390000512
取2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用对甲苯磺酸C7H8O3S(1M)调节pH至5～7，再将1，2-乙二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物140mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.63(t，1H)，δ2.68(s，6H)，δ2.55(t，2H)，δ2.24-2.32(br，4H)，δ1.74(m，2H)。
该化合物易溶于水，溶解度为269mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C24.95％(理论25.23％)；H4.32％(理论4.44％)；N9.92％(理论9.81％)。
[实施例21]2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-丙二胺合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例5]步骤2、3。
步骤4：1，3-丙二胺·二碘合铂(II)
Figure BDA0000074739390000521
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.073g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.63g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取冷冻保存的1，3-丙二胺(市售)372mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.281g，收率87.6％。元素分析：C6.77％(理论6.88％)；H1.79％(理论1.91％)；N5.43％(理论5.35％)。
步骤5：1，3-丙二胺·二水合铂(II)硫酸盐
取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，2-乙二胺·二碘合铂(II)1.043g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-丙二胺合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000523
取2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将1，2-乙二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物142mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.60(t，1H)，δ2.78(q，4H)，δ2.70(m，2H)，δ2.26(t，4H)，δ1.70(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.08(t，6H)。
该化合物易溶于水，溶解度为231mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C30.91％(理论30.64％)；H5.32％(理论5.32％)；N8.98％(理论8.94％)。
[实施例22]2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-丁二胺合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例7]步骤2、3。
步骤4：1，4-丁二胺·二碘合铂(II)
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.071g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.635g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取冷冻保存的1，3-丙二胺(市售)431mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.365g，收率88.1％。元素分析：C8.69％(理论8.94％)；H2.39％(理论2.23％)；N5.44％(理论5.21％)。
步骤5：1，4-丁二胺·二水合铂(II)硫酸盐
取Ag2SO4624mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，2-乙二胺·二碘合铂(II)1.072g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-丁二胺合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000541
取2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将1，2-乙二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物149mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.60(t，1H)，δ2.72(m，4H)，δ2.52(m，4H)，δ2.36(t，2H)，δ1.82(m，2H)，δ1.55(t，4H)，δ1.39(m，4H)，δ1.05(t，6H)。
该化合物易溶于水，溶解度为181mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C34.93％(理论35.16％)；H6.22％(理论6.05％)；N8.17％(理论8.20％)。
[实施例23]2-(2-二乙胺乙基)-丙二酸·顺式-1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例5]步骤2、3。
步骤4：1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺·二碘合铂(II)
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.073g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.637g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺601mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.163g，收率79.96％。元素分析：C8.65％(理论8.44％)；H2.39％(理论2.11％)；N5.03％(理论4.92％)。
步骤5：1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺·二水合铂(II)硫酸盐
取Ag2SO4624mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺·二碘合铂(II)1.138g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-二乙胺乙基)-丙二酸·顺式-1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000552
取2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物132mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.60(t，1H)，δ3.03(d，4H)，δ2.77-2.92(m，4H)，δ2.67(m，2H)，δ2.40(t，2H)，δ1.75(t，2H)，δ1.08(t，6H)。
该化合物易溶于水，溶解度为206mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C30.43％(理论30.23％)；H5.22％(理论5.23％)；N8.16％(理论8.14％)。
[实施例24]2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例2]步骤2、3。
步骤4：1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺·二碘合铂(II)
Figure BDA0000074739390000561
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.074g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.636g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺671mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.163g，收率79.96％。元素分析：C10.37％(理论10.29％)；H2.49％(理论2.40％)；N5.01％(理论4.80％)。
步骤5：1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺·二水合铂(II)硫酸盐
取Ag2SO4624mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺·二碘合铂(II)1.162g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺合铂(II)磷酸盐
取2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物137mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ3.49(s，4H)，δ2.75(s，6H)，δ2.70(t，2H)，δ2.57(s，4H)，δ1.70(m，2H)。
该化合物易溶于水，溶解度为231mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C28.49％(理论28.69％)；H5.20％(理论4.98％)；N8.19％(理论8.37％)。
[实施例25]：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-(反式-2，3-环丁基)-丁二胺合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例2]步骤2、3。
步骤4：1，4-(反式-2，3-环丁基)-丁二胺·二碘合铂(II)
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.64g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取1，4-(反式-2，3-环丁基)-丁二胺571mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.251g，收率79.96％。元素分析：C12.61％(理论12.79％)；H2.45％(理论2.49％)；N5.11％(理论4.97％)。
步骤5：1，4-(反式-2，3-环丁基)-丁二胺·二水合铂(II)硫酸盐
Figure BDA0000074739390000572
取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺·二碘合铂(II)1.122g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-(反式-2，3-环丁基)-丁二胺合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000581
取2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将1，4-(反式-2，3-环丁基)-丁二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物151mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.75(s，6H)，δ2.70(t，2H)，δ2.23(d，4H)，δ1.95(m，2H)，δ1.70(m，2H)，δ1.44(m，4H)
该化合物易溶于水，溶解度为185mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C32.49％(理论32.37％)；H5.36％(理论5.19％)；N8.75％(理论8.71％)。
[实施例26]2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-(反式2，3-环丁基)-丁二胺合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例5]步骤2、3。
步骤4、5：同[实施例25]步骤4、5。
Figure BDA0000074739390000591
步骤6：取2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用富马酸C4H4O4(1M)调节pH至5～7，再将1，4-(反式-2，3-环丁基)-丁二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物153mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.78(m，4H)，δ2.70(t，2H)，δ2.23(d，4H)，δ1.89(m，2H)，δ1.72(m，2H)，δ1.08(t，6H)，δ1.44(m，4H)。
该化合物易溶于水，溶解度为176mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C35.41％(理论35.29％)；H5.50％(理论5.69％)；N8.17％(理论8.24％)。
[实施例27]2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-环己基二胺合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例5]步骤2、3。
步骤4：1，4-环己基二胺·二碘合铂(II)
Figure BDA0000074739390000592
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.071g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.64g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取1，4-环己二胺572mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.163g，收率76.84％。元素分析：C12.74％(理论12.79％)；H2.45％(理论2.49％)；N5.17％(理论4.97％)。
步骤5：1，4-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐
Figure BDA0000074739390000601
取Ag2SO4623mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，4-环己二胺·二碘合铂(II)1.125g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-环己基二胺合铂(II)磷酸盐
Figure BDA0000074739390000602
取2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将1，4-环己二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物140mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.78(m，4H)，δ2.70(t，2H)，2.05(m，2H)，δ1.72(m，2H)，δδ1.53-1.78(m，8H)，δ1.08(t，6H)。
该化合物易溶于水，溶解度为145mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C35.51％(理论35.29％)；H5.57％(理论5.69％)；N8.06％(理论8.24％)。
[实施例28]2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-(2，2-(4-氧杂环己基))-丙二胺合铂(II)磷酸盐；
步骤1：同[实施例1]步骤1。
步骤2、3：同[实施例5]步骤2、3。
步骤4：1，3-(2，2-(4-氧杂环己基))-丙二胺·二碘合铂(II)
取四氯铂酸钾(K2PtCl4)2.071g(5mmol)，加水50ml，室温下搅拌溶解，取KI6.64g(40mmol)用水50ml溶解后加入反应液中，N2保护，避光，水浴加热到40～60℃下反应0.5～2h。再取1，3-(2，2-(4-氧杂环己基))-丙二胺722mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反应液中，继续保持此条件下反应0.5～2h。抽滤得黄色固体产物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗涤，得产物2.547g，收率85.91％。元素分析：C14.35％(理论14.17％)；H2.75％(理论2.70％)；N4.72％(理论4.72％)。
步骤5：1，3-(2，2-(4-氧杂环己基))-丙二胺·二水合铂(II)硫酸盐
Figure BDA0000074739390000611
取Ag2SO4623mg(2mmol)置于100ml三口烧瓶中，加水30ml搅拌，取1，3-(2，2-(4-氧杂环己基))-丙二胺·二碘合铂(II)1.185g(2mmol)投入反应液中，并再加入40ml水反应，N2保护，避光，水浴40～60℃下反应4～8h。抽滤除去AgI沉淀，得滤液，即为产物的水溶液。
步骤6：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-(2，2-(4-氧杂环己基))-丙二胺合铂(II)磷酸盐
取2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将1，3-(2，2-(4-氧杂环己基))-丙二胺·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～60℃反应4～8h，将反应液加入2.5g柱层析硅胶(200-300目)搅拌15min后抽干，柱层析处理，得产物159mg。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.70(t，4H)，δ3.60(t，1H)，δ2.78(m，4H)，δ2.70(t，2H)，δ2.12(s，4H)，δ1.89(m，2H)，δ1.52(t，4H)，δ1.08(t，6H)。
该化合物易溶于水，溶解度为178mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C35.27％(理论35.56％)；H5.51％(理论5.74％)；N8.04％(理论7.78％)。
[实施例29]：2-(3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2：2-(3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸二乙酯
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯113.7g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.71g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。另取哌啶溶液85.0g(1.0mol)加入反应液中，油浴加热到40～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物99.3g，柱层析方法纯化得纯品35.57g，收率31.2％。
步骤3：2-(3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸二乙酯二钠盐
Figure BDA0000074739390000622
取NaOH 212.4mg(5mmol)加水2.5m L溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸二乙酯572mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例1]步骤4、5。
步骤6：2-(3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
Figure BDA0000074739390000631
取2-(3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物136mg。
该化合物游离碱与盐均易溶于水，溶解度为159mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C28.24％(理论28.79％)；H4.93％(理论5.05％)；N9.02％(理论9.23％)。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.83(m，4H)，δ2.70(m，2H)，δ1.85(m，2H)，δ1.77(m，4H)，δ1.52(m，2H)，δ1.37(m，2H)。
[实施例30]：2-(3-(1-四氢吡咯烷基)-丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐
步骤1：同[实施例3]步骤1。
步骤2：2-(3-(1-四氢吡咯烷基)-丙烷基)-丙二酸二乙酯
Figure BDA0000074739390000632
取2-溴乙基-丙二酸二乙酯113.6g(0.4mol)置于三口烧瓶中，加入55.73g(0.4mol)无水K2CO3，和乙腈500ml搅拌。另取四氢吡咯烷溶液71.1g(1.0mol)加入反应液中，油浴加热到40～60℃下反应2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(250ml×3次)，有机层用无水MgSO4干燥过夜，水泵减压抽除溶剂，得浅黄偏红色透明状物95.9g，柱层析方法纯化得纯品31.87g，收率29.4％。
步骤3：2-(3-(1-四氢吡咯烷基)-丙烷基)-丙二酸二乙酯二钠盐
Figure BDA0000074739390000641
取NaOH 212.4mg(5mmol)加水2.5m L溶解，即得2M NaOH溶液，另取2-(3-(1-四氢吡咯烷基)-丙烷基)-丙二酸二乙酯545mg(2mmol)置于20mL三口烧瓶中，加入上述NaOH溶液，室温下搅拌45～60h，即得2-(3-(1-四氢吡咯烷基)-丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液。
步骤4、5：同[实施例1]步骤4、5。
步骤6：2-(3-(1-四氢吡咯烷基)-丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)磷酸盐；
取2-(3-(1-四氢吡咯烷基)-丙烷基)-丙二酸二钠盐溶液用H3PO4(1M)调节pH至5～7，再将顺式-二氨·二水合铂(II)硫酸盐水溶液倒入反应液中，N2保护，水浴加热到40～75℃反应4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物123mg。
该化合物游离碱与盐均易溶于水，溶解度为160mg/ml，通过游离可以很容易转成其它种类的有机或无机盐，可以是但不限于硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析：C26.73％(理论26.98％)；H4.96％(理论4.76％)；N9.38％(理论9.52％)。
1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.85(m，4H)，δ2.71(m，2H)，δ1.85(m，2H)，δ1.79(m，4H)，δ1.51(m，2H)。
[实验例1]：铂类络合物对正常小鼠的急性毒性作用
取体重18～22g、4～6周龄昆明小鼠，雌雄各半，实施例铂类化合物用5％葡萄糖溶液溶解，静脉单次给药(对照药为卡铂和顺铂)不同剂量，给药后观察死亡率及毒性情况，共观察14天，根据死亡率应用Bliss方法计算LD50值。见表1：
表1：小鼠静脉注射顺铂、卡铂和实施例铂类化合物LD50结果：
  化合物   LD50值(mmol/kg)   目标化合物   LD50值(mmol/kg)
  顺铂   0.044   化合物15   0.469
  卡铂   0.336   化合物16   0.524
  化合物1   0.722   化合物17   0.616
  化合物2   0.791   化合物18   0.784
  化合物3   0.824   化合物19   0.802
  化合物4   0.802   化合物20   0.753
  化合物5   0.853   化合物21   0.716
  化合物6   0.749   化合物22   0.882
  化合物7   0.791   化合物23   0.702
  化合物8   0.806   化合物24   0.509
  化合物9   0.724   化合物25   0.520
  化合物10   0.593   化合物26   0.758
  化合物11   0.509   化合物27   0.729
  化合物12   0.609   化合物28   0.767
  化合物13   0.908   化合物29   0.784
  化合物14   0.902   化合物30   0.802
结论：实施例化合物摩尔浓度急性毒性远小于顺铂和卡铂。
[实验例2]：铂类化合物对肿瘤细胞细胞的细胞毒作用
通过应用MTT比色法，观察实施例铂类化合物对肿瘤细胞的毒作用。取指数生长期的几种肿瘤细胞制成单细胞悬液，以4×104/孔的密度接种于96孔板上，用含10％胎牛血清的1640培养基(完全培养基)37℃培养24小时让细胞贴壁，培养终体积为100μl。培养24小时后观察细胞形态，对于铂类化合物用量，由于各种细胞的IC50不同，通过预试验确定以下浓度：给予顺铂200、60、20、6、2、0.6μg/ml，卡铂200、60、20、6、2、0.6μg/ml，实施例铂类化合物按照其对每种细胞的敏感性不同给予适当调整，结果见下表2-7：
表2.不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒IC50
Figure BDA0000074739390000661
表3.不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒IC50
Figure BDA0000074739390000662
表4.不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒IC50
Figure BDA0000074739390000663
表5.不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒IC50
Figure BDA0000074739390000664
Figure BDA0000074739390000671
表6.不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒IC50
Figure BDA0000074739390000672
表7.不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒IC50
Figure BDA0000074739390000673
从表2-7可见，实施例1-30化合物具有与卡铂相当或更强的体外细胞毒作用。
[实验例3]：铂类化合物体内抗肿瘤活性研究
(1)取体重17～20g、4～6周龄雄性裸小鼠，在右腋窝皮下接种浓度为1×107/ml的结肠癌SW480细胞株单细胞悬液0.2ml，接种24小时后将小鼠随机分组，每组10只，每组分别静脉给药4mg/kg(阳性对照组)、等体积的生理盐水(阴性对照组)、实施例1-8化合物组，连续给药，隔天给药一次，给药4次，均为腹腔注射给药，10天后取出皮下瘤体称重，计算抑瘤率(见表8)。抑瘤率的计算公式：
表8.目标化合物抗结肠癌SW480癌活性研究结果
Figure BDA0000074739390000681
*与卡铂4mg组比较，p＜0.05
(2)取体重17～20g、4～6周龄雄性裸小鼠，在左前肢皮下接种浓度为1×107/ml的结肠癌SW480癌细胞株单细胞悬液50μl，5天后将小鼠随机分组，每组10只，每组分别静脉给顺铂3、5mg/kg(阳性对照组)、等体积的生理盐水(阴性对照组)、实施例1化合物组3、5、10、15mg/kg、实施例8化合物组3、5、10、15mg/kg，连续给药3天，均为腹腔注射给药，停药24小时后取出皮下瘤体称重，计算抑瘤率(见表9)。
表9.目标化合物抗结肠癌SW480癌活性研究结果
Figure BDA0000074739390000682
*与顺铂5mg组比较，p＜0.05
▲与顺铂3mg组比较，作用较弱
(3)取体重17～20g、4～6周龄雄性裸小鼠，在背部皮下近腋窝处接种浓度为1×108/ml的肺癌H292细胞株单细胞悬液0.2ml，2周后将小鼠随机分组，每组10只，每组分别静脉给卡铂15mg/kg(阳性对照组)、等体积的生理盐水(阴性对照组)、实施例9-16化合物组15mg/kg，隔2天给药1次，给药4次，均为腹腔注射给药，接种后30天试验结束，取出皮下瘤体称重，计算抑瘤率(见表10)。
表10.目标化合物抗肺癌H292活性研究结果
Figure BDA0000074739390000691
*卡铂15mg组比较，p＜0.05
**卡铂15mg组比较，p＜0.01
▲卡铂15mg组比较，作用较弱
(4)取体重17～20g、4～6周龄雄性裸小鼠，在背部皮下近腋窝处接种浓度为1×108/ml的乳腺癌MCF-7癌细胞株单细胞悬液0.2ml，2周后将小鼠随机分组，每组10只，每组分别静脉给卡铂15mg/kg(阳性对照组)、等体积的生理盐水(阴性对照组)、实施例17-24化合物组15mg/kg，隔2天给药1次，给药4次，均为腹腔注射给药，接种后30天试验结束，取出皮下瘤体称重，计算抑瘤率(见表11)。
表11.目标化合物抗乳腺癌MCF-7癌活性研究结果
Figure BDA0000074739390000692
*卡铂15mg组比较，p＜0.05
(5)取体重17～20g、4～6周龄雄性裸小鼠，在背部皮下近腋窝处接种浓度为1×107/ml的肺癌Lewis细胞株单细胞悬液0.2ml，2周后将小鼠随机分组，每组10只，每组分别静脉给卡铂15mg/kg(阳性对照组)、等体积的生理盐水(阴性对照组)、实施例25-37化合物组15mg/kg，隔2天给药1次，给药4次，均为腹腔注射给药，接种后30天试验结束，取出皮下瘤体称重，计算抑瘤率(见表12)。
表12.目标化合物抗肺癌Lewis活性研究结果
Figure BDA0000074739390000701
*与卡铂15mg组组比较，p＜0.05
[制剂例1]：注射液的制备
处方1
Figure BDA0000074739390000702
工艺：将实施例5化合物磷酸盐10g和葡萄糖50g，加入2000ml玻璃器皿中，在常温下加入注射用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤后，分装入1ml安瓿中，即得，规格为10mg/ml。
处方2
工艺：将实施例8化合物甲磺酸盐10g和葡萄糖50g，加入1000ml玻璃器皿中，在常温下加入注射用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤后，分装入2ml西林瓶中，即得，规格为10mg/瓶。
[制剂例2]：注射用冻干粉针的制备
处方1
Figure BDA0000074739390000704
Figure BDA0000074739390000711
工艺：将实施例8化合物10g和甘露醇50g，加入1000ml玻璃器皿中，在常温下加入注射用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤后，分装入2ml西林瓶中，每瓶灌装1ml溶液，冷冻干燥，即得，规格为10mg/瓶。
处方2
工艺：将实施例15化合物磷酸盐20g和甘露醇50g，加入1000ml玻璃器皿中，在常温下加入注射用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤后，分装入2ml西林瓶中，每瓶灌装1ml溶液，冷冻干燥，即得，规格为20mg/瓶。
处方3
实施例20化合物对甲苯磺酸盐50g
注射用水加至              1000ml
制成1000支
工艺：将实施例20化合物对甲苯磺酸盐50g，加入1000ml玻璃器皿中，在常温下加入注射1用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤后，分装入2ml西林瓶中，每瓶灌装1ml溶液，冷冻干燥，即得，规格为50mg/瓶。

Claims (12)

1.式A所示化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，
Figure FDA0000074739380000011
其中：
R1和R2可以相同或不同，选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上烃基、烷氧基烷基、烷胺基烷基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环取代，条件是R1或R2中如含有不饱和键，该不饱和键的原子不能与氮原子直接相连；
R3选自：烷基、环烷基、-R31-O-R32-，R31和R32独立地选自键或烷基，R31是与氮原子相连的，条件是R31如含有不饱和键，不饱和键的原子不能与以上氮原子直接相连；以上所述烷基或环烷基可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代；
R4和R5可以相同或不同，选自：氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂环、链烯基、链炔基；以上烷基、链烯基、链炔基、环烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、直链或支链烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代；
R4和R5及其所连接的原子还可以一起形成闭合的环，例如可以是四元、五元、六元、七元或八元环，以上环还可以任选地与其它的环稠合，并且可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、直链或支链烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代。
2.根据权利要求1的铂化合物，其结构如式B所示：
其中R1、R2和R3如权利要求1所述。
3.根据权利要求1或2的铂化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基或丙基；R3为乙基或丙基；R4和R5为氢。
4.根据权利要求1的铂化合物，其结构如式C所示：
Figure FDA0000074739380000022
其中，
Figure FDA0000074739380000023
并且以上结构还可以任选地被取代，
其中，R1和R2可以相同或不同，选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上烃基、烷氧基烷基、烷胺基烷基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环取代，条件是R1或R2中如含有不饱和键，该不饱和键的原子不能与氮原子直接相连；
R3选自：烷基、环烷基、-R31-O-R32-，R31和R32独立地选自键或烷基，R31是与氮原子相连的，条件是R31如含有不饱和键，不饱和键的原子不能与以上氮原子直接相连；以上所述烷基或环烷基可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代；
R6选自(CH2)n，其中n＝1-6，优选是3-5，最优选是4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代；(CH2)n的一个或多个氢可以被氟、烷基、羟基或烷氧基、杂环等所取代；优选的化合物是(±)反式1，2-己、戊、丁和丙二胺合铂(II)；
R7选自(CH2)n，其中n＝0-3，优选n＝0-2；其中的一些-CH2-可以被-O-取代；(CH2)n的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基、羟烷基或烷氧基、杂环等所取代；
R8和R9选自：氢、卤素、羟基、羟烷基、烷烃基、烷氧基、杂环等，R8和R9可以相同或不同，优选羟甲基(式F)；
R10和R11选自：氢、卤素、羟烷基、烷烃基、烷氧基、杂环等，R10和R11可以相同或不同，优选羟甲基；
R12选自(CH2)n，其中n＝2-4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代；(CH2)n的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基、烷氧基、杂环等所取代；
R13可以是-CH2-或-O-，优选-CH2-；
R14可以是氢、卤素、烷基、烷氧基、、杂环、羟烷基或羟基；优选R14为氢；
R15可以是但不限于(CH2)n，其中n＝1-3、-CH2-O-或-O-，(CH2)n的一个或多个氢可以被烷基、烷氧基、杂环、羟基、或羟烷基等所取代，优选-CH2-O-CH2-。
5.根据权利要求4的铂化合物，具有以下结构：
Figure FDA0000074739380000031
Figure FDA0000074739380000041
Figure FDA0000074739380000051
Figure FDA0000074739380000061
其中R1和R2如权利要求4所述。
6.根据权利要求1的化合物其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，其中化合物选自：
化合物1：2-(2-甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物2：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物3：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物4：2-(3-氨基丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物5：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物6：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物7：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物8：2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物9：2-(2-氨基乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物10：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物11：2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物12：2-(2-乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物13：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物14：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物15：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物16：2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)；
化合物17：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环戊二胺)合铂(II)；
化合物18：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环丁二胺)合铂(II)；
化合物19：2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环丙二胺)合铂(II)；
化合物20：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，2-乙二胺合铂(II)；
化合物21：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-丙二胺合铂(II)；
化合物22：2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-丁二胺合铂(II)；
化合物23：2-(2-二乙胺乙基)-丙二酸·顺式-1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺合铂(II)；
化合物24：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺合铂(II)；
化合物25：2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-(反式2，3-环丁基)-丁二胺合铂(II)；
化合物26：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-(反式2，3-环丁基)-丁二胺合铂(II)；
化合物27：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，4-环己基二胺合铂(II)；
化合物28：2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式-1，3-(2，2-(4-氧杂环己基))-丙二胺合铂(II)；
化合物29：2-(3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)；
化合物30：2-(3-(1-四氢吡咯烷基)-丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络铂(II)。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其为药学可接受盐的形式，优选的药学可接受的盐为硝酸盐、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐。
8.一种药物组合物，含有权利要求1-8中任一项的化合物和药学可接受载体，组合物可以是任何合适的剂型，优选是注射剂的形式；并且组合物中还可以含有或不含有一种或多种其他的治疗癌症的药物。
9.权利要求1中化合物的制备方法，包括以下步骤：
或包括以下步骤：
Figure FDA0000074739380000091
10.权利要求1-7的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体或权利要求8的药物组合物在制备治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途，其中的细胞增殖性疾病优选为癌症，特别优选的癌症为乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、脑瘤、前列腺癌、黑色素瘤。
11.一种试剂盒，包括权利要求8的药物组合物和使用说明，还可以包括一种或多种其他治疗癌症的药物。
12.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，包括给予患者以上权利要求中任一项的药物，细胞增殖性疾病优选为癌症。
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