ES2320556T3 - Fabricacion de dispositivos de suministro de farmaco a largo plazo con polimeros basados en poliuretano. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo de suministro de fármacos para liberar uno o más fármacos a velocidades de liberación controladas durante un período de tiempo prolongado para producir efectos farmacológicos locales o sistémicos, teniendo dicho dispositivo de suministro de fármaco: i. al menos un ingrediente activo; y ii. un polímero basado en poliuretano que tiene un grupo colgante hidrófilo seleccionado entre el grupo que consiste en grupos iónicos, grupos carboxilo, grupos éter, grupos hidroxilo y mezclas de dos cualquiera o más de los mismos configurados para proporcionar un depósito con forma cilíndrica en el que está contenida una cantidad eficaz de una formulación que comprende dicho al menos un ingrediente activo.
Description
Fabricación de dispositivos de suministro de
fármaco a largo plazo con polímeros basados en poliuretano.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La presente invención se refiere al campo de los
dispositivos de suministro de fármaco y, más específicamente, a
dispositivos de suministro de fármaco implantables hechos de
polímeros basados en poliuretano.
Debido a su excelente biocompatibilidad,
bioestabilidad y propiedades físicas, el poliuretano o los polímeros
que contienen poliuretano se han usado para fabricar un gran número
de dispositivos implantables, incluyendo cables de marcapasos,
corazones artificiales, válvulas cardiacas, recubrimientos de
endoprótesis vasculares, tendones, arterias y venas artificiales.
Véase por ejemplo, www.polymertch.com,
www.cardiotech-inc.com y
www.thermedicsinc.com. También véase, Soc. Biomaterials
Trans., abril de 1998.
Se conoce en la técnica el documento US
3.975.350 que describe el uso de poliuretanos para preparar
implantes que contienen agentes farmacéuticamente activos. Esta
patente describe que los agentes activos se mezclan con el polímero
de poliuretano antes de moldearlo (o conformarlo) en numerosas
formas incluyendo tubos, varillas, películas, etc.
Se conoce también el documento US 3.993.073 que
describe un dispositivo de suministro para la administración
controlada y continua de un fármaco a un sitio corporal. El
dispositivo descrito en el mismo comprende un depósito que contiene
un fármaco disuelto rodeado por una pared conformada que es
insoluble en el fluido corporal.
El documento US 3.948.254 describe un
dispositivo de suministro de fármaco para la administración de un
fármaco. El fármaco está contenido dentro de un depósito y el
dispositivo comprende poros llenos con un líquido que es permeable
al paso del fármaco.
El documento US 5.035.891 A describe
dispositivos de liberación sostenida implantables formados a partir
de un tubo de poliuretano.
Los inventores no son conscientes de ninguna
técnica anterior de dispositivos de suministro de fármaco basados
en poliuretano que puedan contener un fármaco en forma sólida y que
no requieran un medio o vehículo líquido para la difusión del
fármaco a una velocidad de orden cero.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar dispositivos de suministro de fármaco a largo plazo
basados en poliuretano.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar dispositivos basados en poliuretano biocompatibles y
bioestables para el suministro de fármacos u otros compuestos en un
organismo vivo.
Esto se consigue mediante un dispositivo de
suministro de fármaco para liberar uno o más fármacos a velocidades
controladas durante un período de tiempo prolongado para producir
efectos farmacológicos locales o sistémicos, teniendo dicho
dispositivo de suministro de fármaco:
a) un polímero basado en poliuretano configurado
para proporcionar un depósito con forma cilíndrica;
b) una formulación contenida dentro del
depósito, comprendiendo dicha formulación al menos un ingrediente
activo; y opcionalmente
al menos vehículo farmacéuticamente
aceptable;
en el que el polímero basado en poliuretano
comprende un grupo colgante hidrófilo seleccionado entre el grupo
que consiste en grupos iónicos, grupos carboxilo, grupos éter,
grupos hidroxilo y mezclas de dos o más cualquiera de los
mismos.
Preferiblemente también, el polímero basado en
poliuretano se selecciona entre el grupo que consiste en:
poliuretano termoplástico y poliuretano termoestable. Aún más
preferiblemente, el poliuretano termoplástico se hace de
macrodioles, diisocianatos, prolongadores de cadena difuncionales o
mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el poliuretano termoestable se
hace de polioles multifuncionales, isocianatos prolongadores de
cadena o mezclas de los mismos.
Preferiblemente también, el poliuretano
termoestable comprende una cadena polimérica y miembros de
reticulación, conteniendo dicho poliuretano termoestable enlaces
insaturados en las cadenas poliméricas y los reticuladores y/o
iniciadores apropiados como miembros de reticulación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El dispositivo de suministro del fármaco está
hecho de poliuretano que comprende grupos colgantes hidrófilos. Los
grupos colgantes hidrófilos se seleccionan entre grupos iónicos,
carboxilo, éter, hidroxilo y mezclas de los mismos. El dispositivo
de suministro de fármaco puede comprender grupos colgantes
hidrófobos. Los grupos colgantes hidrófobos pueden seleccionarse
entre grupos alquilo y siloxano y mezclas de los mismos.
Otro objeto de la presente invención es un
proceso de fabricación y un dispositivo de suministro de fármaco,
comprendiendo dicho proceso:
a) una etapa de extrusión de precisión o de
moldeo por inyección para producir un tubo hueco hecho de
poliuretano termoplástico con dos extremos abiertos con las
dimensiones físicas deseadas;
b) sellar uno de los extremos abiertos del tubo
hueco;
c) cargar un depósito que contiene una
formulación deseada que contiene compuestos activos y,
opcionalmente, vehículos, o llenar un depósito con gránulos
prefabricados;
d) sellar el segundo extremo abierto del tubo
hueco;
e) acondicionar y cebar los dispositivos de
suministro de fármaco para conseguir las velocidades de suministro
deseadas para los compuestos activos.
Preferiblemente, las etapas de sellado se
realizan usando tapones prefabricados que se insertan en los
extremos abiertos del tubo hueco con calor o con un disolvente.
Otro objeto más de la presente invención es un
proceso de fabricación de dispositivos de suministro de fármacos
hechos con poliuretanos termoestables, comprendiendo dicho
proceso:
a) moldeo de precisión por inyección con
reacción o moldeo rotatorio de un tubo hueco que tiene un extremo
abierto;
b) curar el tubo hueco;
c) cargar un depósito que contiene una
formulación deseada que contiene compuestos activos y,
opcionalmente, vehículos, o llenar un depósito con gránulos
prefabricados;
d) sellar el extremo abierto del tubo hueco;
e) acondicionar y cebar los dispositivos de
suministro de fármaco para conseguir las velocidades de suministro
deseadas para los compuestos activos.
El sellado de un extremo abierto se realiza
insertando un tapón final prefabricado en el extremo abierto del
tubo hueco o usando luz o calor.
Otro objeto más de la presente invención implica
un proceso de fabricación de dispositivos de suministro de fármaco
hechos con poliuretanos termoestables, en los que el sellado de un
extremo abierto se realiza insertando un tapón final prefabricado
en el extremo abierto del tubo hueco por medios adecuados, por
ejemplo como se describe en el documento US 5.292.515. Dichos
medios adecuados son preferiblemente adhesivos farmacéuticamente
aceptables.
Otro objeto más de la invención es un proceso de
fabricación de dispositivos de suministro de fármaco hechos con
poliuretanos termoestables, en los que el sellado de un extremo
abierto se realiza insertando un tapón final prefabricado en el
extremo abierto del tubo hueco y aplicando una formulación apropiada
de poliuretano termoestable iniciado con luz y/o iniciado con calor
sobre la interfaz entre el tapón final prefabricado y el extremo
abierto e iniciando y curando con luz y/o calor o cualquier otro
medio para sellar los extremos, preferiblemente de forma
permanente.
En un caso se proporciona un dispositivo de
suministro de fármaco para liberar uno o más fármacos a velocidades
controladas durante un período de tiempo prolongado para producir
efectos farmacológicos locales o sistémicos, teniendo dicho
dispositivo de suministro de fármaco:
i. al menos un ingrediente activo; y
opcionalmente
ii. al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable; y
iii. un polímero basado en poliuretano
configurado para proporcionar un depósito con forma cilíndrica,
en el que está contenida una cantidad eficaz de
una formulación que comprende dicho al menos un ingrediente
activo.
\newpage
El polímero basado en poliuretano comprende un
grupo colgante hidrófilo seleccionado entre el grupo que consiste
en grupos iónicos, grupos carboxilo, grupos éter, grupos hidroxilo y
mezclas de dos cualquiera o más de los mismos.
Preferiblemente, el polímero basado en
poliuretano se selecciona entre el grupo que comprende: poliuretano
termoplástico y poliuretano termoestable. Más preferiblemente, el
poliuretano termoplástico está formado por macrodioles,
diisocianatos, prolongadores de cadena difuncionales o mezclas de
los mismos. También más preferiblemente, el poliuretano
termoestable se hace de polioles multifuncionales, isocianatos,
prolongadores de cadena o mezclas de los mismos.
Aún más preferiblemente, el poliuretano
termoestable comprende una cadena polimérica y miembros de
reticulación, conteniendo dicho poliuretano termoestable enlaces
insaturados en las cadenas poliméricas y reticuladores y/o
iniciadores apropiados como miembros de reticulación.
El poliuretano comprende grupos funcionales que
comprenden grupos colgantes hidrófilos. Los grupos colgantes
hidrófilos se seleccionan entre grupos iónicos, carboxilo, éter,
hidroxilo y mezclas de los mismos. El dispositivo de suministro de
fármaco puede comprender grupos colgantes hidrófobos. Los grupos
colgantes hidrófobos pueden seleccionarse entre grupos alquilo,
siloxano y mezclas de los mismos.
En un caso se proporciona un proceso de
fabricación de dispositivos de suministro de fármaco hechos con
poliuretanos termoplásticos, comprendiendo dicho proceso:
a) una etapa de extrusión de precisión o de
moldeo por inyección para producir un tubo hueco hecho de
poliuretano termoplástico con dos extremos abiertos con las
dimensiones físicas deseadas;
b) sellar uno de los extremos abierto del tubo
hueco;
c) cargar un depósito que contiene una
formulación deseada que contiene compuestos activos y, opcionalmente
vehículos, o llenar un depósito con gránulos prefabricados;
d) sellar el segundo extremo abierto del tubo
hueco;
e) acondicionar y cebar los dispositivos de
suministro de fármaco para conseguir las velocidades de suministro
deseadas para los compuestos activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas de sellado se realizan usando tapones
prefabricados que se insertan en los extremos abiertos del tubo
hueco con calor o con un disolvente.
En otro caso se proporciona un proceso de
fabricación de dispositivos de suministro de fármaco hecho con
poliuretanos termoestables, comprendiendo dicho proceso:
a) moldeo de precisión por inyección con
reacción o moldeo rotatorio de un tubo hueco que tiene un extremo
abierto;
b) curar el tubo hueco;
c) cargar un depósito que contiene una
formulación deseada que contiene compuestos activos y,
opcionalmente, vehículos o llenar un depósito con gránulos
prefabricados;
d) sellar el extremo abierto del tubo hueco;
y
e) acondicionar y cebar los dispositivos de
suministro de fármaco para conseguir las velocidades de suministro
deseadas para los compuestos activos.
\vskip1.000000\baselineskip
La producción del tubo hueco y el sellado de un
extremo abierto se realizan con una formulación de poliuretano
termoestable iniciada por calor apropiada e iniciando y curando la
formulación de poliuretano termoestable iniciada por calor sellando
por calor los extremos preferiblemente de forma permanente.
Como alternativa, el sellado de un extremo
abierto se realiza insertando un tapón final prefabricado en un
extremo abierto del tubo hueco por medios adecuados, por ejemplo
como se describe en el documento US 5.292.515. Dichos medios
adecuados son preferiblemente adhesivos farmacéuticamente
aceptables. Más preferiblemente, el sellado de un extremo abierto
se realiza insertando un tapón final prefabricado en el extremo
abierto del tubo hueco y aplicando una formulación apropiada de
poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor
sobre la interfaz entre el tapón final prefabricado y el extremo
abierto e iniciando y curando con luz y/o calor o cualquier otro
medio para sellar los extremos preferiblemente de forma
permanente.
La Figura 1 es una vista lateral de un implante
con dos extremos abiertos como se usa en la presente invención.
La Figura 2 es una vista lateral de los tapones
finales prefabricados usados para taponar los implantes de acuerdo
con la presente invención.
La Figura 3 es una vista lateral de un implante
con un extremo abierto como se usa en la presente invención.
La Figura 4 es un gráfico de la velocidad de
elución de histrelina usando un implante de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 5 es un gráfico de la velocidad de
elución de naltrexona usando implantes de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 6 es un gráfico de la velocidad de
elución de naltrexona a partir de implantes de poliuretano de
acuerdo con la presente invención.
La Figura 7 es un gráfico de la velocidad de
elución del agonista de LHRH (histrelina) a partir de un implante
de poliuretano de acuerdo con la presente invención.
La Figura 8 es un gráfico de la velocidad de
elución de clonidina a partir de un implante de poliuretano de
acuerdo con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Para beneficiarse de las excelentes propiedades
de los polímeros basados en poliuretano, esta invención usa
polímeros basados en poliuretano como dispositivos de suministro de
fármaco para liberar fármacos a velocidades controladas durante un
período de tiempo prolongado para producir efectos farmacológicos
locales o sistémicos. El dispositivo de suministro de fármaco está
compuesto preferiblemente por un depósito de forma cilíndrica
rodeado por un polímero basado en poliuretano mediante el cual se
controla la velocidad de suministro del fármaco dentro del
depósito. El depósito está compuesto por ingredientes activos y
opcionalmente vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos
se formulan para facilitar la difusión de los ingredientes activos
a través del polímero y asegurar la estabilidad de los fármacos
dentro del depósito.
La presente invención proporciona un dispositivo
de suministro de fármaco que puede conseguir los siguientes
objetivos: una velocidad de liberación controlada (velocidad de
liberación de orden cero) para maximizar los efectos terapéuticos y
minimizar los efectos secundarios no deseados; una manera fácil para
recuperar el dispositivo si fuera necesario para terminar el
tratamiento; un aumento de la biodisponibilidad con menor variación
en la absorción y sin metabolismo de primer paso.
La velocidad de liberación del fármaco está
gobernada por la Ley de Difusión de Fick aplicada a un dispositivo
de depósito con forma cilíndrica (cartucho). La siguiente ecuación
describe la relación entre los diferentes parámetros:
\frac{dM}{dt}
= \frac{2 \ \pi \ h \ p \ \Delta \
C}{ln(r_{0}/r_{i})}
donde:
- dM/dt:
- velocidad de liberación de fármaco;
- h:
- longitud de la parte llena del dispositivo;
- \Delta C:
- gradiente de concentración a través de la pared del depósito;
- r_{0}/r_{i}:
- proporción de radios externo a interno del dispositivo; y
- p:
- coeficiente de permeabilidad del polímero usado.
\vskip1.000000\baselineskip
El coeficiente de permeabilidad está regulado
principalmente por la hidrofilicidad/hidrofobicidad del polímero,
la estructura del polímero y la interacción del fármaco y el
polímero. Una vez que el polímero y el ingrediente activo se
seleccionan, p será constante, h, r_{0} y r_{i} y se fijan y se
mantienen constantes una vez que se produce el dispositivo con
forma cilíndrica. \Delta C se mantiene constante mediante los
vehículos dentro del depósito.
Para mantener la geometría del dispositivo tan
precisa como sea posible, el dispositivo con forma preferiblemente
cilíndrica puede fabricarse mediante un proceso de extrusión de
precisión o de moldeo de precisión para polímeros de poliuretano
termoplásticos y un proceso moldeo por inyección con reacción o de
moldeo rotatorio para polímeros de poliuretano termoestables.
El cartucho puede hacerse con un extremo cerrado
o ambos extremos abiertos. El extremo abierto puede taponarse con
un tapón final prefabricado para asegurar un final suave y un
sellado sólido. Los compuestos activos y vehículos sólidos pueden
comprimirse en forma de gránulos para maximizar la carga de los
compuestos activos.
Para identificar la localización del implante,
puede incorporarse un material radio-opaco en el
dispositivo de suministro insertándolo en el depósito o
introduciéndolo en el tapón final para sellar el cartucho.
Una vez que los cartuchos se sellan en ambos
extremos con un depósito lleno, se acondicionan y se ceban durante
un período de tiempo apropiado para asegurar una velocidad de
suministro constante.
El acondicionamiento de los dispositivos de
suministro de fármaco implica la carga de los compuestos activos
(fármaco) en el polímero basado en poliuretano que rodea el
depósito. El cebado se realiza para detener la carga del fármaco en
el polímero basado en poliuretano y, de esta manera, evitar la
pérdida de compuesto activo antes del uso real del implante. Las
condiciones usadas para la etapa de acondicionamiento y cebado
dependen del compuesto activo, la temperatura y el medio en el que
se realizan. Las condiciones para el acondicionamiento y cebado
pueden ser iguales en algunos casos.
La etapa de acondicionamiento y cebado en el
proceso de preparación de los dispositivos de suministro de fármaco
se realiza para obtener una velocidad de liberación determinada de
un fármaco específico. La etapa de acondicionamiento y cebado del
implante que contiene un grupo hidrófilo se realiza preferiblemente
en un medio acuoso, más preferiblemente en una solución salina. La
etapa de acondicionamiento y cebado de un dispositivo de suministro
de fármaco que comprende un grupo hidrófobo normalmente se realiza
en un medio hidrófobo tal como un medio basado en aceite. Las
etapas de acondicionamiento y cebado se realizan controlando tres
factores específicos, en concreto, la temperatura, el medio y el
período de tiempo.
Una persona especialista en la técnica entenderá
que la etapa de acondicionamiento y cebado del dispositivo de
suministro de fármaco estará afectada por el medio en el que se pone
el dispositivo. Como se ha mencionado anteriormente, un fármaco
hidrófilo se acondicionará y cebará preferiblemente en una solución
acuosa y, más preferiblemente, en una solución salina. Por ejemplo,
los implantes de histrelina y naltrexona se han acondicionamiento y
cebado en solución salina, más específicamente se han
acondicionamiento en una solución salina con un contenido en sodio
del 0,9% y se han cebado en una solución salina con un contenido de
cloruro sódico del 1,8%.
La temperatura usada para acondicionar y cebar
el dispositivo de suministro de fármaco puede variar a través de un
amplio intervalo de temperaturas aunque, en algunos casos, 37ºC se
ha usado preferiblemente.
El período de tiempo usado para el
acondicionamiento y cebado de los dispositivos de suministro de
fármaco puede variar desde un solo día a varias semanas dependiendo
de la velocidad de liberación deseada para el implante o fármaco
específico.
Una persona especialista en la técnica entenderá
que las etapas de acondicionamiento y cebado de los implantes son
para optimizar la velocidad de liberación del fármaco contenido
dentro del implante. Como tales, un período de tiempo más corto
gastado en el acondicionamiento y cebado de un dispositivo de
suministro de fármaco da como un resultado una menor velocidad de
liberación del fármaco comparada con un dispositivo de suministro
de fármaco similar que ha experimentado una etapa de
acondicionamiento y cebado más larga.
La temperatura en la etapa de acondicionamiento
y cebado estará afectada también por la velocidad de liberación en
que una menor temperatura da como resultado una mayor velocidad de
liberación del fármaco contenido en el dispositivo de suministro de
fármaco cuando se compara con un dispositivo de suministro de
fármaco similar que ha experimentado un tratamiento a una mayor
temperatura.
Similarmente, en el caso de soluciones acuosas
que en algunos casos son preferiblemente soluciones salinas, el
contenido de cloruro sódico de la solución determinará también qué
tipo de velocidad de liberación se obtendrá para el dispositivo de
suministro de fármaco. Más específicamente, un menor contenido de
cloruro sódico dará como resultado una mayor velocidad de
liberación de fármaco cuando se compara con un dispositivo de
suministro de fármaco que ha experimentado una etapa de
acondicionamiento y cebado donde el contenido de cloruro sódico es
mayor.
Se aplican las mismas condiciones para fármacos
hidrófobos donde las principales diferencias en la etapa de
acondicionamiento y cebado serían que el medio de acondicionamiento
y cebado sería un medio hidrófobo, más específicamente un medio de
basado en aceite.
El fármaco (compuestos activos) que puede
suministrarse incluye fármacos que pueden actuar sobre el sistema
nervioso central, activadores psíquicos, tranquilizantes,
anti-convulsivos, relajantes musculares,
anti-parkinson, analgésicos,
anti-inflamatorios, anestésicos, antiespasmódicos,
contractores musculares, anti-microbianos,
anti-malaria, agentes hormonales, simpatomiméticos,
cardiovasculares, diuréticos, antiparasitarios y similares.
La presente invención se centra en la aplicación
de polímeros basados en poliuretano, termoplásticos o termoestables,
en la creación de dispositivos de fármaco implantables para
suministrar compuestos biológicamente activos a velocidades
controladas durante períodos de tiempo prolongados. Los polímeros de
poliuretano se preparan preferiblemente en tubos huecos cilíndricos
con uno o dos extremos abiertos por extrusión, moldeo por inyección
(reacción), moldeo por compresión o moldeo rotatorio (véanse, por
ejemplo, las Patentes de Estados Unidos 5.266.325 y 5.292.515),
dependiendo del tipo de poliuretano usado.
El poliuretano termoplástico puede procesarse
por extrusión, moldeo por inyección o moldeo por compresión. El
poliuretano termoestable puede procesarse por moldeo por inyección
con reacción, moldeo por compresión o moldeo rotatorio. Las
dimensiones del tubo hueco cilíndrico son muy críticas y es
necesario que sean tan precisas como sea posible.
Los polímeros basados en poliuretano se
sintetizan a partir de polioles multifuncionales, isocianatos y
prolongadores de cadena. Las características de cada poliuretano
pueden atribuirse a su estructura.
Los poliuretanos termoplásticos se hacen de
macrodioles, diisocianatos, y prolongadores de cadena difuncionales
(por ejemplo, Patentes de Estados Unidos 4.523.005 y 5.254.662). Los
macrodioles constituyen los dominios blandos. Los diisocianatos y
los prolongadores de cadena constituyen los dominios duros. Los
dominios duros sirven como sitios de reticulación física para los
polímeros. Variando la proporción de estos dos dominios pueden
alterarse las características físicas de los poliuretanos.
Los poliuretanos termoestables pueden hacerse de
polioles multifuncionales (más que difuncionales) y/o isocianatos
y/o prolongadores de cadena (por ejemplo, Patentes de Estados Unidos
4.386.039 y 4.131.604). Los poliuretanos termoestables pueden
hacerse también introduciendo enlaces insaturados en las cadenas
poliméricas y los reticuladores y/o iniciadores apropiados para
hacer la reticulación química (por ejemplo, Patente de Estados
Unidos 4.751.133). Controlando las cantidades de sitios de
reticulación y cómo se distribuyen, pueden controlarse las
velocidades de liberación de los compuestos activos.
Pueden introducirse diferentes grupos
funcionales en las cadenas poliméricas de poliuretano mediante la
modificación de las estructuras de los polioles dependiendo de las
propiedades deseadas. Cuando el dispositivo se usa para el
suministro de fármacos solubles en agua, los grupos colgantes
hidrófilos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos
iónicos, carboxilo, éter e hidroxilo se incorporan en los polioles
para aumentar la hidrofilicidad del polímero (por ejemplo, Patentes
de Estados Unidos 4.743.673 y 5.354.835). Cuando el dispositivo se
usa para el suministro de fármacos hidrófobos, los grupos colgantes
hidrófobos tales como grupos alquilo y siloxano se incorporan en
los polioles para aumentar la hidrofobicidad del polímero (por
ejemplo, Patente de Estados Unidos 6.313.254). Las velocidades de
liberación de los compuestos activos pueden controlarse también
mediante la hidrofilicidad/hidrofobicidad de los polímeros de
poliuretano.
Una vez que el polímero de poliuretano apropiado
se ha elegido, la siguiente etapa es determinar el mejor modo para
fabricar los implantes de forma cilíndrica.
Para poliuretanos termoplásticos, la extrusión
de precisión y el moldeo por inyección son las elecciones preferidas
para producir tubos huecos con dos extremos abiertos (véase la
Figura 1) con dimensiones físicas consistentes. El depósito puede
cargarse libremente con las formulaciones apropiadas que contienen
compuestos activos y vehículos o llenarse con gránulos
prefabricados para maximizar la carga de los compuestos activos. Es
necesario sellar un extremo abierto en primer lugar antes de cargar
la formulación en el tubo hueco. Para sellar los dos extremos
abiertos, se usan dos tapones finales prefabricados (véase la Figura
2). La etapa de sellado puede realizarse por aplicación de calor o
disolvente o cualquier otro medio para sellar los extremos,
preferiblemente de forma permanente.
Para poliuretanos termoestables, el moldeo de
precisión por inyección con reacción o el moldeo rotatorio es la
elección preferida dependiendo del mecanismo de curado. El moldeo
por inyección con reacción se usa si el mecanismo de curado se
realiza por el calor y el moldeo rotatorio se usa si el mecanismo de
curado se realiza mediante luz y/o calor. Preferiblemente, los
tubos huecos con un extremo abierto (véase la Figura 3) se preparan
por moldeo rotatorio. Preferiblemente, los tubos huecos con dos
extremos abiertos se preparan por moldeo por inyección con
reacción. El depósito puede cargarse de la misma manera que los
poliuretanos termoplásticos.
Preferiblemente, para sellar un extremo abierto,
se usa una formulación de poliuretano termoestable iniciada por
calor apropiada para llenar el extremo abierto y éste se cura con
calor. Más preferiblemente, puede usarse también un tapón final
prefabricado para sellar el extremo abierto aplicando una
formulación de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o
iniciada por calor apropiada sobre la interfaz entre el tapón final
prefabricado y el extremo abierto y curarla con luz y/o calor o por
cualquier otro medio para sellar los extremos, preferiblemente de
forma permanente.
El proceso final implica el acondicionamiento y
cebado de los implantes para conseguir las velocidades de
suministro requeridas para los compuestos activos. Dependiendo de
los tipos de ingrediente activo, hidrófilo o hidrófobo, se elegirán
los medios de acondicionamiento y cebado apropiados. Los medios
basados en agua se prefieren para compuestos activos hidrófilos y
los medios basados en aceite se prefieren para compuestos activos
hidrófobos.
\newpage
Ejemplo
1
Thermedics Polymer Products suministra tubos de
polímero de poliuretano tecófilo y se fabrican mediante un proceso
de extrusión de precisión. El poliuretano tecófilo es una familia de
poliuretano termoplástico basado en poliéter alifático que puede
formularse para diferentes cantidades de contenido de agua en
equilibrio de hasta el 150% del peso de la resina. Las
formulaciones con calidad para extrusión se diseñan para
proporcionar propiedades físicas máximas del tubo termoformado u
otros componentes.
Los datos físicos para los polímeros se
proporcionan a continuación tal como los hace disponibles Thermedics
Polymer Products.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se extruye
Hp-60D-20 en tubos con un espesor de
0,30 mm con un diámetro interior de 1,75 mm. Los tubos se cortan
después a una longitud de 25 mm. Un lado del tubo se sella con calor
usando un sellador térmico. El tiempo de sellado es menor de 1
minuto. Se cargan cuatro gránulos de acetato de histrelina en el
tubo. Cada gránulo pesa aproximadamente 13,5 mg para un total de 54
mg. Cada gránulo está compuesto por una mezcla de histrelina al 98%
y ácido esteárico al 2%. El segundo extremo abierto del tubo se
sella con calor de la misma manera que para el primer extremo. El
implante cargado se acondiciona entonces y se ceba. El
acondicionamiento tiene lugar a temperatura ambiente en una
solución salina al 0,9% durante 1 día. Tras completarse el
acondicionamiento, el implante se somete a cebado. El cebado tiene
lugar a temperatura ambiente en una solución salina al 1,8% durante
1 día. Cada implante se ensaya in vitro en un medio
seleccionado para mimetizar el pH encontrado en el cuerpo humano.
La temperatura del medio seleccionado se mantuvo a aproximadamente
37ºC durante el ensayo. Las velocidades de liberación se muestran
en la Figura 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se extruye
HP-60D-35 en tubos con un espesor de
0,30 mm con un diámetro interno de 1,75 mm. Los tubos se cortan
después a una longitud de 32 mm. Un lado del tubo se sella con calor
usando un sellador térmico. El tiempo de sellado es menor de 1
minuto. Se cargan seis gránulos de naltrexona en los tubos y ambos
lados abiertos de los tubos se sellan con calor. Cada gránulo pesa
aproximadamente 15,0 mg para un total de 91 mg. El segundo extremo
abierto del tubo se sella con calor de la misma manera que para el
primer extremo. El implante cargado se acondiciona después y se
ceba. El acondicionamiento tiene lugar a temperatura ambiente en una
solución salina al 0,9% durante 1 semana. Tras completarse el
acondicionamiento, el implante se somete a cebado. El cebado tiene
lugar a temperatura ambiente en una solución salina al 1,8% durante
1 semana. Cada implante se ensaya in vitro en un medio
seleccionado para mimetizar el pH encontrado en el cuerpo humano. La
temperatura del medio seleccionado se mantuvo a aproximadamente
37ºC durante el ensayo. Las velocidades de liberación se muestran
el la Figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En la Figura 6 hay una comparación de las
velocidades de liberación de naltrexona in vitro usando dos
calidades de polímero en dos contenidos de agua diferentes. Se
realizaron tres ensayos y se analizaron cuando el polímero del
implante tenía un contenido de agua del 24% y se realizaron tres
ensayos cuando el polímero del implante tenía un contenido de agua
del 30%. Las velocidades de liberación se representaron frente al
tiempo. El polímero usado para los ensayos a un contenido de agua
del 24% era HP-60-D35 tecófilo de
Themedics. El polímero usado para los ensayos con un contenido de
agua de 30% era HP-60-D60 tecófilo
de Thermedics. Los datos obtenidos en este ejemplo demuestran la
buena reproducibilidad de los implantes preparados de acuerdo con
la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La Figura 7 muestra una representación de la
velocidad de liberación de histrelina (agonista de LHRH) frente al
tiempo. El polímero en este ejemplo tenía un contenido de agua del
15%. El polímero usado era HP-60-D20
tecófilo de Thermedics. Los datos puntuales se tomaron
semanalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
La Figura 8 muestra una representación de la
velocidad de liberación de clonidina frente al tiempo. El polímero
en este ejemplo tiene un contenido de agua del 15%. El polímero
usado era HP-60-D20 tecófilo de
Thermedics. Los datos puntuales se tomaron semanalmente.
Claims (25)
1. Dispositivo de suministro de fármacos para
liberar uno o más fármacos a velocidades de liberación controladas
durante un período de tiempo prolongado para producir efectos
farmacológicos locales o sistémicos, teniendo dicho dispositivo de
suministro de fármaco:
i. al menos un ingrediente activo; y
ii. un polímero basado en poliuretano que tiene
un grupo colgante hidrófilo seleccionado entre el grupo que
consiste en grupos iónicos, grupos carboxilo, grupos éter, grupos
hidroxilo y mezclas de dos cualquiera o más de los mismos
configurados para proporcionar un depósito con forma cilíndrica en
el que está contenida una cantidad eficaz de una formulación que
comprende dicho al menos un ingrediente activo.
2. Proceso para fabricar un dispositivo de
suministro de fármaco, comprendiendo dicho proceso:
a) formar un tubo hueco hecho con uno o más
poliuretanos termoplásticos y que tiene dos extremos abiertos por
moldeo por inyección o extrusión;
b) sellar un extremo del tubo hueco para
proporcionar un depósito;
c) cargar el depósito con una formulación
deseada que contiene uno o más ingredientes activos y opcionalmente
vehículos;
d) sellar el otro extremo abierto del tubo
hueco; y
e) acondicionar y cebar el dispositivo de
suministro de fármaco resultante para conseguir las velocidades de
suministro deseadas para el uno o más ingredientes activos;
en el que el sellado de los extremos abiertos se
realiza insertando un tapón final prefabricado en el extremo
abierto del tubo hueco.
3. Proceso para fabricar un dispositivo de
suministro de fármaco, comprendiendo dicho proceso:
a) formar un tubo hueco mediante moldeo por
inyección con reacción o moldeo rotatorio, moldeándose dicho tubo
hueco con uno o más poliuretanos termoestables y teniendo un extremo
sellado y un extremo abierto para definir un depósito;
b) curar el tubo hueco;
c) cargar el depósito con una formulación
deseada que contiene uno o más ingredientes activos y,
opcionalmente, vehículos;
d) sellar el extremo abierto del tubo hueco;
y
e) acondicionar y cebar el dispositivo de
suministro de fármaco resultante para conseguir las velocidades de
suministro deseadas para el uno o más ingredientes activos;
en el que el sellado del extremo abierto se
realiza insertando un tapón final prefabricado en el extremo abierto
del tubo hueco o usando luz o calor.
4. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 2 y 3 en el que dichos dispositivo de suministro de
fármaco se acondiciona y ceba en las condiciones elegidas para
ajustarse a las características de solubilidad en agua del uno o
más ingredientes activos.
5. El proceso de la reivindicación 2 en el que
el poliuretano termoplástico comprende un grupo colgante hidrófilo
y el uno o más ingredientes activos son hidrófilos.
6. El proceso de la reivindicación 2 en el que
el poliuretano termoplástico comprende un grupo colgante hidrófobo
y el uno o más ingredientes activos son hidrófobos.
7. El proceso de la reivindicación 4 en el que
las condiciones de acondicionamiento y cebado incluyen el uso de un
medio acuoso cuando el uno o más ingredientes activos son
hidrófilos.
8. El proceso de la reivindicación 7 en el que
el medio acuoso incluye una solución salina.
9. El proceso de la reivindicación 4 en el que
las condiciones de acondicionamiento y cebado incluyen el uso de un
medio hidrófobo cuando el uno o más ingredientes activos son
hidrófobos.
10. El proceso de la reivindicación 9 en el que
el medio hidrófobo incluye un medio basado en aceite.
11. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 1 en el que al menos un ingrediente activo se
selecciona entre fármacos que pueden actuar sobre el sistema
nervioso central, activadores psíquicos, tranquilizantes,
anti-convulsivos, relajantes musculares,
anti-parkinson, analgésicos,
anti-inflamatorios, anestésicos,
anti-espasmódicos, contractores musculares,
anti-microbianos., anti-malaria,
agentes hormonales, simpatomiméticos, cardiovasculares, diuréticos
y anti-parasitarios.
12. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 1 en el que al menos un ingrediente activo se
selecciona entre naltrexona, histrelina y clonidina.
13. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 1 en el que al menos un ingrediente activo es
acetato de histrelina.
14. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 1 en el que al menos un ingrediente activo está
contenido en una formulación de fármaco sólido.
15. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 14 en el que la formulación de fármaco sólido
incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 1 en el que el polímero basado en poliuretano se
selecciona entre el grupo que comprende poliuretano termoplástico y
poliuretano termoestable.
17. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 16 en el que el poliuretano termoplástico está
compuesto por macrodioles, diisocianatos, prolongadores de cadena
difuncionales o mezclas de los mismos.
18. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 16 en el que el poliuretano termoestable está
compuesto por polioles multifuncionales, isocianatos
multifuncionales, prolongadores de cadena y mezclas de los
mismos.
19. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 16 en el que el poliuretano termoestable
comprende una cadena polimérica y miembros de reticulación,
comprendiendo adicionalmente el poliuretano termoestable, enlaces
insaturados en las cadenas poliméricas y reticuladores y/o
iniciadores apropiados como miembros de reticulación.
20. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 1 en el que la formulación comprende uno o más
gránulos prefabricados.
21. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 2 y 3 en el que la formulación deseada comprende
uno o más gránulos prefabricados.
22. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 1 en el que dicho dispositivo de suministro de
fármaco se acondiciona y ceba en la condiciones elegidas para
ajustarse a las características de solubilidad en agua de al menos
un ingrediente activo.
23. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 1 en el que al menos un ingrediente activo es
hidrófilo.
24. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 22 en el que las condiciones de acondicionamiento
y cebado incluyen el uso de un medio acuoso cuando al menos un
ingrediente activo es hidrófilo.
25. El dispositivo de suministro de fármaco de
la reivindicación 24 en el que el medio acuoso incluye una solución
salina.
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