ES2318274T3 - Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural (I):** ver fórmula** o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, sales racemato, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I), donde, en la Fórmula (I) anterior: X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -CH 2-, -CH(alquil)- y -C(alquil) 2-; Q 1 y Q 2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquileno C0-C30)-G, -OR 6 , -OC(O)R 6 , -OC(O)OR 9 , -OC(O)NR 6 R 7 y -L-M; Q 3 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C0-C30)-G, -(alquileno C0-C10)-OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)OR 9 , -CH=CH-C(O)R 6 , -CH=CH-C(O)OR 6 , -C=-C-C(O) OR 6 , -C=-C-C(O)R 6 , -O-(alquileno C1-C10)-OR 6 , -O-(alquileno C1-C10)-C(O)R 6 , -O-(alquileno C1-C10)-C(O)OR 6 , -CN, -O-(alquileno C 1-C 10)-C(O)NR 6 R 7 , -O-(alquileno C 0-C 10)-C(O)NR 6 NR 7 C(O)OR 6 , -O-(alquileno C 1-C 10)-C(O) (aril)-N-N=N- , -OC(O)-(alquileno C 1-C 10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C 0-C 10)-C(O)NR 6 R 7 , -(alquileno C 0-C 10)-OC(O) NR 6 R 7 , -NO2, -(alquileno C0-C10)-NR 6 R 7 , -O-(alquileno C2-C10)-NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 7 , -NR 6 C(O)OR 9 , -NR 6 C(O) NR 7 R 8 , -NR 6 S(O)O-2R 9 , -N(S(O)O-2R 9 )2, -CHNOR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 NR 6 R 7 , -S(O)O-2NR 6 R 7 , -S(O)O-2R 9 , -O-C(O)-(alquileno C1-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -OC(O)-(alquileno C1-C10)-NR 6 C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR 10 )2, -(alquileno C 1-C 10)-OSi(alquilo) 3, -CF 3, -OCF 3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M; Q 4 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C0-C30)-G, -(alquileno C0-C10)-OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)OR 9 , -CH=CH-C(O)R 6 , -CH=CH-C(O)OR 6 , -C=-C-C(O) OR 6 , -C=-C-C(O)R 6 , -O-(alquileno C1-C10)-OR 6 , -O-(alquileno C1-C10)-C(O)R 6 , -O-(alquileno C1-C10)-C(O)OR 6 , -CN, -O-(alquileno C 1-C 10)-C(O)NR 6 R 7 , -O-(alquileno C 0-C 10)-C(O)NR 6 NR 7 C(O)OR 6 , -O-(alquileno C 1-C 10)-C(O) (aril)-N-N=N - , -OC(O)-(alquileno C 1-C 10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C 0-C 10)-C(O)NR 6 R 7 , -(alquileno C 0-C 10)-OC(O) NR 6 R 7 , -NO2, -(alquileno C0-C10)-NR 6 R 7 , -O-(alquileno C2-C10)-NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 7 , -NR 6 C(O)OR 9 , -NR 6 C(O) NR 7 R 8 , -NR 6 S(O)O-2R 9 , -N(S(O)O-2R 9 )2, -CHNOR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 NR 6 R 7 , -S(O)O-2NR 6 R 7 , -S(O)O-2R 9 , -O-C(O)-(alquileno C1-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -OC(O)-(alquileno C1-C10)-NR 6 C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR 10 )2, -(alquileno C 1-C 10)-OSi(alquilo) 3, -CF 3, -OCF 3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M; Q 5 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C0-C30)-G, -(alquileno C0-C10)-OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)OR 9 , -CH=CH-C(O)R 6 , -CH=CH-C(O)OR 6 , -C=-C-C(O) OR 6 , -C=-C-C(O)R 6 , -O-(alquileno C1-C10)-OR 6 , -O-(alquileno C1-C10)-C(O)R 6 , -O-(alquileno C1-C10)-C(O)OR 6 , -CN, -O-(alquileno C 1-C 10)-C(O)NR 6 R 7 , -O-(alquileno C 0-C 10)-C(O)NR 6 NR 7 C(O)OR 6 , -O-(alquileno C 1-C 10)-C(O) (aril)-N-N=N - , -OC(O)-(alquileno C 1-C 10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C 0-C 10)-C(O)NR 6 R 7 , -(alquileno C 0-C 10)-OC(O) NR 6 R 7 , -NO2, -(alquileno C0-C10)-NR 6 R 7 , -O-(alquileno C2-C10)-NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 7 , -NR 6 C(O)OR 9 , -NR 6 C(O) NR 7 R 8 , -NR 6 S(O)O-2R 9 , -N(S(O)O-2R 9 )2, -CHNOR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 NR 6 R 7 , -S(O)O-2NR 6 R 7 , -S(O)O-2R 9 , -O-C(O)-(alquileno C1-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -OC(O)-(alquileno C1-C10)-NR 6 C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR 10 )2, -(alquileno C 1-C 10)-OSi(alquilo) 3, -CF 3, -OCF 3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M; en la que opcionalmente uno o más átomos de carbono del radical -(alquileno C0-C30)- de Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 y Q 5 se sustituye independientemente por -O-, -C(O)-, -CH=CH-, -C=-C-, -N(alquil)-, -N(alquilaril)- o -NH-; G se selecciona entre el grupo que consiste en un resto de azúcar, resto de diazúcar, resto de triazúcar, resto de tetraazúcar, ácido de azúcar, amino azúcar, resto aminoacídico, resto de oligopéptido que comprende 2 a 9 aminoácidos, radical trialquilamonio-alquilo y -S(0)2-OH, donde opcionalmente el resto de azúcar, resto de diazúcar, resto de triazúcar, resto de tetraazúcar, ácido de azúcar, amino azúcar, resto aminoacídico o resto de oligopéptido de G está sustituido con -L-M; L se selecciona entre el grupo que consiste en ** ver fórmula** donde Me es metilo; M se selecciona entre el grupo de restos que consiste en** ver fórmula** sales farmacéuticamente aceptables de los restos (M1) a (M9) y ácidos libres de los restos (M1) a (M9); R 2 y R 3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno. alquilo y arilo; R 6 , R 7 y R 8 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo; y cada R 9 es independientemente alquilo, arilo o arilalquilo cada R 10 es independientemente H o alquilo; q es 0 ó 1; r es 0 ó 1; m, n y p se seleccionan independientemente entre 0, 1, 2, 3 ó 4; siempre que al menos uno de q y r sea 1, y la suma de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y siempre que cuando p es 0 y r es 1, la suma de m, q y n sea 1, 2, 3, 4 ó 5; x1 es de 1 a 10; x2 es de 1 a 10; x3 es de 1 a 10; x4 es de 1 a 10; x5 es de 1 a 10; x6 es de 1 a 10; x7 es de 1 a 10; x8 es de 1 a 10; x9 es de 1 a 10; x10 es de 1 a 10; y x11 es de 1 a 10; con la condición de que al menos uno de Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 y Q 5 sea -L-M o el resto de azúcar, resto de diazúcar, resto de triazúcar, resto de tetraazúcar, ácido de azúcar, amino azúcar, resto aminoacídico o resto de oligopéptido de G esté sustituido con -L-M. donde se aplican las siguientes definiciones: El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2 (pudiendo ser dichos alquilos iguales o diferentes), carboxi y -C(O)Oalquilo; "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena de carbono lineal o ramificada) que comprende uno o más dobles enlaces en la cadena y que pueden estar conjugados o no conjugados, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi; donde una cadena de alquilo o alquenilo se une a otras dos variables y es, por lo tanto, bivalente, se usan los términos alquileno y alquenileno, respectivamente; "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en que el grupo alquilo es como se describió anteriormente; "Alcoxiarilalcoxi" significa un grupo alquil-O-aril-alquileno-O- en que los grupos alquilo, alquileno y arilo son como se describió anteriormente; "Alcoxicarbonilalcoxi" significa un grupo alquil-O-C(O)-alquileno-O- en que los grupos alquilo y alquileno son as como se describió anteriormente; "Alcoxiiminoalquilo" significa un grupo alquil-O-N=CH-alquileno- en que los grupos alquilo y alquileno grupos son como se describió anteriormente; "Alquildioílo" significa un grupo ROC(O)-alquileno-C(O)-O- en el que R es alquilo o H y el grupo alquileno es como se describió anteriormente. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo; "Aliloxi" significa H2C=CH-O-. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 14 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define más adelante; "Arileno" significa un grupo fenilo bivalente, que incluye sustitución en orto, meta y para; "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquileno- en el que el arilo y alquileno son como se describió anteriormente; "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describió anteriormente; "
Description
Compuestos de azetidinona sustituida,
formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de
hipercolesterolemia.
La presente invención se refiere a compuestos de
azetidinona sustituidos útiles para tratar afecciones vasculares y
lipidémicas, y a formulaciones y procesos relacionados con los
mismos.
La enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica
(CHD) representa la causa mayor de muerte y morbilidad vascular en
el mundo occidental. Los factores de riesgo para la enfermedad
cardiaca coronaria aterosclerótica incluyen hipertensión, diabetes
mellitus, historia familiar, género masculino, hábito de fumar y
niveles elevados de colesterol en suero. Un nivel total de
colesterol excesivo de 225-250 mg/dl se asocia con
un aumento importante del riesgo de CHD. El objetivo de la recién
revisada lipoproteína de baja densidad NCEP ATP III
(LDL-C) para pacientes con CHD o riesgo de CHD
equivalente es de <100 mg/dl (2,59 mmol/l), para individuos con
dos o más factores de riesgo es de <130 mg/dl (3,37 mmol/l) y
para individuos con menos de dos factores de riesgo es de <160
mg/dl (4,14 mmol/l).
La regulación de la homeostasis del colesterol
en todo el cuerpo en mamíferos y animales implica la regulación de
colesterol de la dieta y la modulación de la biosíntesis de
colesterol, la biosíntesis de ácidos biliares y el catabolismo de
las lipoproteínas plasmáticas que contienen colesterol. El hígado es
el órgano principal responsable de la biosíntesis y el catabolismo
del colesterol y, por esta razón, es un determinante esencial de
los niveles plasmáticos de colesterol. El hígado es el sitio de
síntesis y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
que se metabolizan posteriormente en lipoproteínas de baja densidad
(LDL) en la circulación. Las lipoproteínas LDL son las
lipoproteínas portadoras de colesterol predominantes en el plasma y
un aumento en su concentración se correlaciona con un aumento de
aterosclerosis. Cuando disminuye la absorción intestinal de
colesterol, por cualquier medio, se suministra menos colesterol al
hígado. La consecuencia de esta acción es una disminución en la
producción de lipoproteína hepática (VLDL) y un aumento en la
eliminación hepática del colesterol plasmático, principalmente en
forma de LDL. Por lo tanto, el resultado neto de inhibir la
absorción intestinal de colesterol es una disminución en los
niveles plasmáticos de colesterol y una progresión de la formación
de lesiones ateroscleróticas.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.767.115,
5.624.920, 5.668.990, 5.656.624 y 5.688.787, respectivamente,
describen compuestos de azetidinona
hidroxi-sustituidos y compuestos de
\beta-lactama sustituidos útiles para reducir el
colesterol y/o para inhibir la formación de lesiones que contienen
colesterol en las paredes arteriales de mamíferos. La Patente de
Estados Unidos Nº 5.756.470, la Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº 2002/0137690, la Solicitud de Patente de Estados Unidos
Nº 2002/0137689 y la Solicitud de Patente PCT Nº WO 2002/066464
describen azetidinonas sustituidas con azúcar y azetidinonas
sustituidas con aminoácido útiles para evitar o tratar
aterosclerosis y disminuir los niveles de colesterol en plasma.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.846.966 y
5.661.145, respectivamente, describen tratamientos para inhibir la
aterosclerosis y reducir los niveles plasmáticos de colesterol
usando dichos compuestos de azetidinona
hidroxi-sustituidos o compuestos de
\beta-lactama sustituidos junto con compuestos
inhibidores de la HMG CoA reductasa, que actúan bloqueando la
hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa
(la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol
hepática).
A pesar de las mejoras recientes en el
tratamiento de enfermedades vasculares, sigue existiendo la
necesidad de compuestos mejorados, composiciones y tratamientos
para hiperlipidemia, aterosclerosis y otras afecciones vasculares
que proporcionen un suministro del tratamiento más eficaz.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto representado por la formula estructural
(I):
o isómeros farmacéuticamente
aceptables, sales, solvatos o ésteres del compuesto de Fórmula (I),
donde, en la Fórmula (I)
anterior:
X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
-CH_{2}-, -CH(alquil)- y
-C(alquil)_{2}-;
Q^{1} y Q^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en H, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -OC(O)OR^{9},
-OC(O)NR^{6}R^{7} y -L-M;
Q^{3} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
Q^{4} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
Q^{5} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
en la que opcionalmente uno o más átomos de
carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})-
de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} se sustituye
independientemente por -O-, -C(O)-, -CH=CH-, -C\equivC-,
-N(alquil)-, -N(alquilaril)- o -NH-;
G se selecciona entre el grupo que consiste en
un resto de azúcar, resto de diazúcar, resto de triazúcar, resto de
tetraazúcar, ácido de azúcar, amino azúcar, resto aminoacídico,
resto de oligopéptido que comprende 2 a 9 aminoácidos, radical
trialquilamonio-alquilo y
-S(0)_{2}-OH, donde opcionalmente el
resto de azúcar, resto de diazúcar, resto de triazúcar, resto de
tetraazúcar, ácido de azúcar, amino azúcar, resto aminoacídico o
resto de oligopéptido de G está sustituido con -L-M;
L se selecciona entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
y donde Me es
metilo;
M se selecciona entre el grupo de restos que
consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
sales farmacéuticamente aceptables
de los restos (M1) a (M9) y ácidos libres de los restos (M1) a
(M9);
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en hidrógeno.
alquilo y arilo;
R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo; y
cada R^{9} es independientemente alquilo,
arilo o arilalquilo
cada R^{10} es independientemente H o
alquilo;
q es 0 ó 1;
r es 0 ó 1;
m, n y p se seleccionan independientemente entre
0, 1, 2, 3 ó 4; siempre que al menos uno de q y r sea 1, y la suma
de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y siempre que cuando p es 0
y r es 1, la suma de m, q y n sea 1, 2, 3, 4 ó 5;
x1 es de 1 a 10;
x2 es de 1 a 10;
x3 es de 1 a 10;
x4 es de 1 a 10;
x5 es de 1 a 10;
x6 es de 1 a 10;
x7 es de 1 a 10;
x8 es de 1 a 10;
x9 es de 1 a 10;
x10 es de 1 a 10; y
x11 es de 1 a 10;
con la condición de que al menos uno de Q^{1},
Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} sea -L-M o el
resto de azúcar, resto de diazúcar, resto de triazúcar, resto de
tetraazúcar, ácido de azúcar, amino azúcar, resto aminoacídico o
resto de oligopéptido de G esté sustituido con
-L-M.
\vskip1.000000\baselineskip
También se proporcionan formulaciones o
composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de una
afección vascular, diabetes, obesidad, apoplejía, para reducir la
concentración de un esterol o estanol en plasma de un mamífero,
para prevenir la desmielinización o tratar la enfermedad de
Alzheimer y/o regular los niveles de péptidos \beta amiloides en
un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
los compuestos anteriores y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
También se proporcionan métodos para tratar o
prevenir una afección vascular, diabetes, obesidad, apoplejía, para
reducir la concentración plasmática de un esterol o estanol en un
mamífero, prevenir la desmielinización o tratar la enfermedad de
Alzheimer y/o regular los niveles de péptidos \beta amiloides en
un sujeto, que comprenden la etapa de administrar los compuestos
anteriores de Fórmula (I) a un sujeto con necesidad de dicho
tratamiento.
Excepto en los ejemplos de operación, o cuando
se indique otra cosa, todos los números que expresan cantidades de
ingredientes, condiciones de reacción y similares usados en la
memoria descriptiva y en las reivindicaciones deben considerarse
modificados en todos los casos por el término
"aproximadamente".
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona una nueva clase de compuestos de Fórmula
anterior (I), procesos para producir dichos compuestos,
formulaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden uno o
más de dichos compuestos, métodos para prepararlos y métodos de
tratamiento, prevención, inhibición o mejoría de una o más
afecciones o enfermedades asociadas con afecciones vasculares u
otras afecciones tales como las analizadas en detalle más
adelante.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden
metabolizarse in vivo para formar un compuesto inhibidor de
la absorción de esterol y/o estanol y un compuesto inhibidor de la
biosíntesis de esterol. Como se usa en el presente documento,
"inhibidor de la absorción de esterol" significa un compuesto
capaz de inhibir la absorción de uno o más esteroles, incluyendo
aunque sin limitación colesterol y fitoesteroles (tales como
sitoesterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol), cuando se
administran en una cantidad terapéuticamente eficaz (que inhibe la
absorción de esterol) a un sujeto o ser humano. "Inhibidor de la
absorción de estanol" significa un compuesto que puede inhibir
la absorción de uno o más 5\alpha-estanoles (tales
como colestanol, 5\alpha-campestanol,
5\alpha-sitostanol) cuando se administran en una
cantidad terapéuticamente eficaz (que inhibe la absorción de
esterol) a un sujeto o ser humano. El inhibidor de la absorción de
esterol o estanol puede inhibir la absorción de colesterol desde el
lumen intestinal a los enterocitos, llevando a una disminución en el
suministro de esterol o estanol intestinal, respectivamente, al
hígado. "Inhibidor de la biosíntesis de esterol" significa un
compuesto, tal como un inhibidor de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG CoA) reductasa, que bloquea la hidroximetilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que es la enzima
limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol hepática.
En una realización alternativa, los compuestos
de Fórmula (I) pueden tener funcionalidad dual, es decir, pueden
presentar propiedades inhibidoras de la absorción de esterol y/o
estanol y también bloquear la hidroximetilglutaril coenzima A
(HMG-CoA) reductasa.
Haciendo referencia ahora a la Fórmula (I), en
una realización de la presente invención, X, Y y Z son cada uno
-CH_{2}-.
La suma de m, n, p, q y r es preferiblemente 2,
3 ó 4, más preferiblemente 3. También son preferidos los compuestos
de Fórmula (I) en la que p, q y n son cada uno cero, r es 1 y m es 2
ó 3.
En una realización, m, n y r son cada uno cero,
q es 1, p es 2, y Z es -CH_{2}-. También son preferidos los
compuestos en los que m, n y r son cada uno cero, q es 1, p es 2, y
Z es -CH_{2}-, Q^{1} es -OR^{6}, donde R^{6} es hidrógeno y
Q^{5} es flúor.
R^{2} y R^{3} son cada uno, preferiblemente,
hidrógeno.
En una realización, Q^{1} y Q^{2} pueden ser
-OR^{6} donde R^{6} es hidrógeno, o un grupo fácilmente
metabolizable para dar un hidroxilo (tal como
-O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y
-O(CO)NR^{6}R^{7}, definidos anteriormente).
En otra realización Q^{4} es halo o
-OR^{6}.
En otra realización, Q^{1} es -OR^{6} en el
que R^{6} es H.
En otra realización más, Q^{1} es
-L-M.
En otra realización, Q^{2} es
-L-M.
En otra realización, Q^{3} es
-L-M.
En otra realización, Q^{4} es
-L-M.
En otra realización, Q^{5} es
-L-M.
En otra realización, Q^{5} es halo.
En otra realización, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3},
Q^{4} o Q^{5} es independientemente -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G. En otra
realización, Q^{1}, Q^{2} o Q^{3} es independientemente
-(alquileno C_{0}-C_{30})-G. En
otra realización, Q^{1} o Q^{3} es independientemente
-(alquileno C_{0}-C_{30})-G.
En una realización, G se selecciona entre el
grupo que consiste en:
(restos de
azúcar)
en los que R, R^{a} y R^{b} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -NH_{2}, azido,
alcoxialcoxi o -W-R^{30};
W se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en -NH-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-C(O)-N(R^{31})-,
-NH-C(O)-N(R^{31})-
y
-O-C(S)-N(R^{31})-;
R^{2a} y R^{6a} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en H, alquilo, acetilo, arilo y arilalquilo;
R^{3a}, R^{4a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{3b}
y R^{4b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo,
acetilo, arilalquilo, -C(O)alquilo y
-C(O)arilo;
R^{30} se selecciona independientemente entre
el grupo que consiste en T sustituido con R^{32},
T-alquilo sustituido con R^{32}, alquenilo
sustituido con R^{32}, alquilo sustituido con R^{32},
cicloalquilo sustituido con R^{32} y cicloalquilalquilo
sustituido con R^{32};
R^{31} se selecciona independientemente entre
el grupo que consiste en H y alquilo;
T se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo,
pirazolilo, imidazolil y piridilo;
R^{32} es 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consiste
en H, halo, alquilo, -OH, fenoxi, -CF_{3}, -NO_{2}, alcoxi,
metilenodioxi, oxo, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, -N(CH_{3})_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)-N(alquilo)_{2},
-C(O)-alquilo,
-C(O)-alcoxi y pirrolidinilcarbonilo; o
R^{32} es un enlace covalente y R^{31}, el nitrógeno al que está
unido y R^{32} forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
N-metil-piperazinilo, indolinilo o
morfolinilo, o un grupo pirrolidinilo sustituido con
alcoxicarbonilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo,
indolinilo o morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, G se selecciona entre:
y
en la que Ac es acetilo y Ph es
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, opcionalmente uno o más
átomos de carbono del radical -(alquileno
C_{0}-C_{30})- de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3},
Q^{4} y Q^{5} se han reemplazado independientemente por -O-,
-C(O)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(alquilo)-,
-N(alquilarilo)- o -NH-, preferiblemente -O-.
El sustituyente -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G está
preferiblemente en la posición 4 del anillo de fenilo al que está
unido.
En una realización, L es
en la que X1 es de 1 a 5,
preferiblemente
3.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, L es preferiblemente 3.
en la que X3 es de 1 a
5.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, M es
(M1) o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, M es
(M2) o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\newpage
En otra realización, M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(M3) o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(M4) o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(M7) o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\newpage
En otra realización, M puede seleccionarse entre
ácidos libres obtenidos por apertura del anillo de lactona de M3 a
través de M7 o M9, por ejemplo como se muestra a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables de (M3A), (M3B), (M4A), (M4B), (M5A), (M5B), (M6A),
(M6B), (M7A), (M7B), (M9A) o (M9B), tales como sales de sodio o
sales de
calcio.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (III)
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando cualquiera de los compuestos de las
Formulas (II-V) se metaboliza, uno de los compuestos
(inhibidor de la absorción de esterol y/o estanol) que puede
formarse se representa por la Fórmula (VI) (ezetimiba) mostrada a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres o solvatos del compuesto de Fórmula
(VI).
\newpage
Como alternativa o adicionalmente, cuando el
compuesto de Fórmula (II) se metaboliza, los compuestos (inhibidor
de la biosíntesis de esterol) que pueden formarse se representan por
las Formulas (VII) (forma de ácido libre de simvastatina) y (VIII)
(simvastatina) mostradas a continuación:
De forma análoga, cuando el compuesto de Fórmula
(III) se metaboliza, los compuestos (inhibidores de la biosíntesis
de esterol) que pueden formarse incluyen pravastatina y la forma
libre de ácido de pravastatina. De forma análoga, cuando los
compuestos de las Formulas (IV) o (V) se metabolizan, los compuestos
(inhibidores de la biosíntesis de esterol) que pueden formarse
incluyen atorvastatina y la forma de ácido libre de
atorvastatina.
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de
toda la memoria descriptiva, debe entenderse que los términos
presentados a continuación, a menos que se indique otra cosa, tienen
los siguientes significados:
"Sujeto" incluye tanto mamíferos como
animales no mamíferos.
"Mamífero" incluye seres humanos y otros
animales mamíferos.
Las declaraciones anteriores, en las que, por
ejemplo, se dice que Q^{1} yQ^{2} se seleccionan
independientemente de un grupo de sustituyentes, significa que
Q^{1} yQ^{2} se seleccionan independientemente, pero también
que cuando aparece una variable Q^{1} o Q^{2} más de una vez en
un molécula, esas apariciones se seleccionan independientemente
(por ejemplo, si Q^{1} es -OR^{6} en el que R^{6} es
hidrógeno, Q^{2} puede ser -OR^{6} en el que R^{6} es
alquilo). Los especialistas en la técnica reconocerán que el tamaño
y la naturaleza del (de los) sustituyente(s) afectará(n) al
número de sustituyentes que pueden estar presentes.
La expresión "opcionalmente sustituido"
significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o
restos especificados. Debe indicarse que se supone que cualquier
átomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos
y tablas de este documento tiene el (los) átomo(s) de
hidrógeno para satisfacer las valencias.
Las definiciones proporcionadas a continuación
se emplean independientemente de si un término se usa solo o junto
con otros términos, a menos que se indique otra cosa. Por lo tanto,
la definición de "alquilo" se refiere a "alquilo" así
como a las partes "alquilo" de
"hidroxi-alquilo", "haloalquilo",
"alcoxi", etc.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede
ser lineal o ramificado y comprende de 1 a aproximadamente 20
átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos
comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena.
Los grupos alquilo más preferidos comprenden de 1 a aproximadamente
6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que
uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o
propilo, se unen a una cadena alquilo lineal. "Alquilo
inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en una cadena que puede ser
lineal o ramificada. El alquilo puede sustituirse con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2} (pudiendo ser dichos alquilos
iguales o diferentes), carboxi y -
C(O)O-alquilo. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, heptilo,
nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y
ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático (de cadena carbonada lineal o ramificada) que comprende
uno o más dobles enlaces en la cadena y que pueden estar conjugados
o no conjugados. Los grupos alquenilo útiles pueden comprender de 2
a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, preferiblemente
de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena y más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena. "Alquenilo inferior" significa de 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada.
El grupo alquenilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo,
propenilo, n-butenilo,
3-metilbutenilo y n-pentenilo.
Se usan los términos alquileno y alquenileno,
respectivamente, cuando una cadena alquilo o alquenilo une dos
variables distintas y, por lo tanto, es bivalente.
\global\parskip0.900000\baselineskip
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los grupos alcoxi útiles pueden comprender
de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de
grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El
grupo alquilo del alcoxi se une a un resto adyacente a través del
oxígeno del éter.
"Alcoxiarilalcoxi" significa un grupo
alquil-O-aril-alquileno-O-
en el que los grupos alquilo, alquileno y arilo son como se han
descrito anteriormente. Los grupos alcoxiarilalcoxi útiles pueden
comprender de 7 a aproximadamente 26 átomos de carbono,
preferiblemente de 7 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Un
ejemplo no limitante de un grupo alcoxiarilalcoxi adecuado es
metoxibenciloxi. El alcoxiarilalcoxi se une a un resto adyacente a
través del oxígeno del éter.
"Alcoxicarbonilalcoxi" significa un grupo
alquil-O-C(O)-alquileno-O-
en el que los grupos alquilo y alquileno son como se describieron
anteriormente. Los grupos alcoxicarbonilalcoxi útiles pueden
comprender de 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono,
preferiblemente de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Un
ejemplo no limitante de un grupo alcoxicarbonilalcoxi adecuado es
CH_{3}CH_{2}-O-C(O)-CH_{2}-O-.
El alcoxicarbonilalcoxi se une a un resto adyacente a través de
oxígeno del éter.
"Alcoxiiminoalquilo" significa un grupo
alquil-O-N=CH-alquileno-
en el que los grupos alquilo y alquileno son como se describieron
anteriormente. Los grupos alcoxiiminoalquilo útiles pueden
comprender de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono,
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El
alcoxiiminoalquilo se une a un resto adyacente a través del grupo
alquileno.
"Alquildioílo" significa un grupo
ROC(O)-alquileno-C(O)-O-
en el que R es alquilo o H y el grupo alquileno es como se
describió anteriormente. Los grupos alquildioílo útiles pueden
comprender de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono,
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los
ejemplos no limitantes de grupos alquildioílo adecuados incluyen
1,3-propanodiol. El alquildioílo se une a un resto
adyacente a través del oxígeno del éster.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que comprende al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo,
están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo
inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen
etinilo, propinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo y
decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose
cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en
alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Aliloxi" significa
H_{2}C=CH-O-. El aliloxi se une a un resto
adyacente a través del oxígeno del éter.
"Arilo" significa un sistema de anillo
aromático monocíclico o multicíclico que comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillo", que pueden iguales o
diferentes, y son como se definen en este documento. Los ejemplos no
limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo,
indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. "Arileno" significa un
grupo fenilo bivalente, incluyendo la sustitución en posición orto,
meta y para.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo aril-alquileno- en el que el arilo y el
alquileno son como se describieron anteriormente. Los aralquilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, fenetilo
y naftenilmetilo. El aralquilo se une a un resto adyacente a través
del grupo alquileno.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se
describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto
precursor es a través del oxígeno del éter.
"Aralcoxi" o "arilalquiloxi" significa
un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es
como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de
grupos aralcoxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenometoxi. El enlace con el resto precursor
es a través del oxígeno del éter. "Aralcoxicarbonilo" significa
un grupo aralcoxi-C(O)- en el que el grupo
aralcoxi es como se describió anteriormente.
"Aroílo" significa un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se describió anteriormente. El enlace con el resto precursor es a
través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados
incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Aroiloxi" significa un grupo
aroil-O- en el que el grupo aroílo es como se
describió anteriormente. El enlace con el resto precursor es a
través del oxígeno del éter. Los ejemplos no limitantes de grupos
adecuados incluyen benzoiloxi y 1- y
2-naftoiloxi.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El
cicloalquilo puede sustituirse con uno o más "sustituyentes del
sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son
como se definen a continuación. Los ejemplos no limitantes de
cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos no
limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen
1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente
correspondiente en el que los puntos de unión a otros grupos
incluyen todos los isómeros posicionales.
"Dioxolanilo" significa
"Halo" se refiere a radicales de flúor,
cloro, bromo o yodo. Se prefieren el flúor, cloro o bromo, y son más
preferidos el flúor y el cloro.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo aromático mono- o multicíclico de aproximadamente 5 a
aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, donde uno
o más átomos del sistema de anillo es/son átomos distintos de
carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El o los
heteroátomos interrumpen una estructura de anillo carbocíclico y
tienen un número suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar carácter aromático, siempre que los anillos no
contengan átomos de oxígeno y/o átomos de azufre adyacentes. Los
heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" está
opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema
de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se
definen en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del
nombre raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un
átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede
oxidarse para formar el correspondiente N-óxido. Se contemplan
todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo. Los
ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros útiles incluyen
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares, y los
N-óxidos de los mismos. Los ejemplos de anillos heteroarilo de 5
miembros útiles incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Son grupos
bicíclicos útiles sistemas de anillo
benzo-condensados derivados de los grupos
heteroarilo indicados anteriormente, por ejemplo, quinolilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e
indolilo.
"Heteroarilalquilo" o
"heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquileno- en el que el heteroarilo y
alquilo son como se describieron anteriormente. Los heteroaralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen
piridilmetilo,
2-(furan-3-il)etilo y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace con
el resto precursor es a través del alquileno.
"Heteroarilalcoxi" significa un grupo
heteroaril-alquileno-O- en el que el
heteroarilo y alquileno son como se describieron anteriormente.
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que
comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
átomos de anillo, en el que uno o más átomos en el sistema de anillo
es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno
o azufre, solo o de manera conjunta. No hay átomos adyacentes de
oxígeno y/o azufre presentes en el sistema de anillo. Los
heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes
del nombre raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un
átomo de anillo. El heterociclilo está opcionalmente sustituido con
uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se definen en este documento. El
nitrógeno o el átomo de azufre del heterociclilo pueden oxidarse
opcionalmente para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o
S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos
heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Heterociclilalquilo" significa un grupo
heterociclil-alquileno- en el que los grupos
heterociclilo y alquileno son como se describieron anteriormente.
Los heterociclilalquilos preferidos contienen un grupo alquileno
inferior. El enlace con el resto precursor es a través del
alquileno. "Heterociclilcarbonilo" significa un grupo
heterociclil-C(O)- en el que el
heterociclilo es como se describió anteriormente. Los
heterociclilcarbonilos preferidos contienen un grupo alquilo
inferior. El enlace con el resto precursor es a través del
carbonilo. "Heterociclilcarbonilalcoxi" significa un grupo
heterociclil-C(O)-alcoxi- en
el que el heterociclilo y alcoxi son como se describieron
anteriormente.
"Sustituyente de sistema de anillo"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático que, por ejemplo, sustituye un hidrógeno disponible en
el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden
ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno
independientemente entre el grupo que consiste en arilo,
heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo,
Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en el que Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en el que Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
"Resto de azúcar" significa un resto
derivado de una aldosa o cetosa que tiene de 3 a 7 átomos de carbono
y puede pertenecer a las series D o L. Los ejemplos no limitantes
de aldosas adecuadas a partir de las cuales puede formarse el resto
de azúcar incluyen glucosa, manosa, galactosa, ribosa, eritrosa y
gliceraldehídos. Un ejemplo no limitante de una cetosa adecuada a
partir de la cual puede formarse el resto de azúcar es la
fructosa.
"Resto de diazúcar" significa un resto
derivado de un azúcar que puede hidrolizarse para dar dos moléculas
de monosacárido. Los ejemplos no limitantes de compuestos adecuados
a partir de los cuales puede formarse el resto de diazúcar incluyen
maltosa, lactosa, celobiosa y sacarosa.
Los ejemplos de restos de azúcar y restos de
diazúcar incluyen los restos G enumerados con detalle
anteriormente.
Los di-, tri- o tetrasacáridos se forman por
uniones de tipo acetal de dos o más azúcares. Los enlaces pueden
estar en forma \alpha o \beta. "Resto de triazúcar"
significa un resto derivado de un azúcar que puede hidrolizarse
para dar tres moléculas de monosacárido. "Resto de tetraazúcar"
significa un resto derivado de un azúcar que puede hidrolizarse
para dar cuatro moléculas de monosacárido.
Si se sustituye el azúcar, la sustitución es
preferiblemente en el átomo de hidrógeno de un grupo OH del
azúcar.
"Ácido de azúcar" significa un resto de
azúcar, tal como el que puede formarse a partir de ácido
glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido
galactónico, ácido manónico, ácido glucárico y ácido
galactárico.
"Amino azúcar" significa un resto de azúcar
sustituido con amino tal como el que puede formarse a partir de
glucosamina, galactosamina, glucamina o
3-amino-1,2-propanodiol.
Los grupos protectores adecuados para los grupos
hidroxilo de los azúcares incluyen grupos protectores bencilo,
acetilo, benzoílo, pivaloílo, tritilo,
terc-butildimetilsililo, bencilideno, ciclohexideno
o isopropilideno.
"Resto aminoacídico" significa un resto
derivado de un aminoácido. El resto aminoacídico puede prepararse a
partir de la forma D o L del aminoácido. Los ejemplos no limitantes
de aminoácidos adecuados a partir de los cuales puede prepararse el
resto aminoacídico incluyen alanina, arginina, asparagina, ácido
aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico, glutamina, glicina,
histidina, hidroxilisina, hidroxiprolina, isoleucina, leucina,
lisina, metionina, fenilanina, prolina, serina, treonina,
triptófano, tirosina, valina, ácido 2-aminoadípico,
ácido 3-aminoadípico, beta-alanina,
ácido 2-aminobutírico, ácido
4-aminobutírico, ácido piperidino carboxílico,
ácido 6-aminocaproico, ácido
2-aminoheptanoico,
2-(2-tienil)glicina, penicilamina,
N-etilasparagina, ácido
2-aminoisobutírico, ácido
2-aminoisobutírico, ácido
2-aminopimélico, ácido
2,4-diaminobutírico, desmosina, ácido
2,2-diaminopimélico, ácido
2,3-diaminopropiónico,
N-etilglicina,
3-(2-tienil)alanina, sarcosina,
N-metilisoleucina,
6-N-metillisina,
N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina y
N-metilglicina.
"Resto de oligopéptido" significa el resto
de un péptido construido de 2 a 9 de los aminoácidos mencionados
anteriormente.
"Radical trialquilamonio alquilo" significa
el grupo
en el que n1 es de 0 a 10 y
Alk_{1}, Alk_{2} y Alk_{3} pueden ser iguales o diferentes y
cada uno es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a
20 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención tienen al menos
un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, se contemplan como
parte de esta invención todos los isómeros, incluyendo los
enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de
los compuestos de Fórmula (I) (cuando existen). La invención incluye
isómeros d y I tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo
mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas
convencionales, haciendo reaccionar materiales de partida
ópticamente puros o enriquecidos ópticamente o separando isómeros
de un compuesto de Fórmula I. Los isómeros también pueden incluir
isómeros geométricos, por ejemplo, cuando está presente un doble
enlace. Las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula (I),
bien sean cristalinas o amorfas, también se contemplan como parte de
esta invención.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
para algunos de los compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará
mayor actividad farmacológica que otros isómeros.
Los compuestos de la invención con un grupo
amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos e inorgánicos. Son ejemplos de ácidos adecuados para la
formación de sales el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
minerales y ácidos carboxílicos bien conocidos por los especialistas
en la técnica. La sal se prepara poniendo en contacto la forma de
base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para
producir una sal. La forma de base libre puede regenerarse tratando
la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como el
bicarbonato sódico acuoso. La forma de base libre difiere de su
forma de sal respectiva en alguna medida en ciertas propiedades
físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo
demás la sal es equivalente a su forma de base libre respectiva para
los propósitos de la invención.
Ciertos compuestos de la invención son ácidos
(por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos
compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases
inorgánicas y orgánicas. Son ejemplos de dichas sales las sales de
sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se incluyen
sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como
amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Los compuestos de la invención con un grupo
ácido carboxílico pueden formar ésteres farmacéuticamente aceptables
con un alcohol. Los ejemplos de alcoholes adecuados incluyen
metanol y etanol.
También se contemplan en este documento
profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término
"profármaco", como se emplea en este documento, se refiere un
a compuesto que es un precursor de fármaco que, después de la
administración a un sujeto, experimenta una conversión química por
procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de
fórmula I o una sal y/o solvato del mismo (por ejemplo, cuando se
lleva un profármaco al pH fisiológico o por medio de una acción
enzimática se convierte en su forma de fármaco deseada). Se
proporciona un análisis de profármacos en T. Higuchi y V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14
of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug
Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, incorporándose ambos en este
documento como referencia.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. Esta asociación física implica grados variables de
enlaces iónicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrógeno. En
ciertos casos el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando una o
más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del
sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución
como los solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos
adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
"Hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es
H_{2}O.
Generalmente, la parte azetidinona de los
compuestos de Fórmula (I) puede prepararse por una diversidad de
métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, por
ejemplo tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos
Nº 5.631.365, 5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, Solicitud de Patente
PCT Nº 02/079174 y Solicitud de Patente PCT WO 93/02048,
incorporándose cada una de ellas en este documento como referencia,
y en el Ejemplo proporcionado a continuación. Preferiblemente, la
azetidinona se prepara a partir de ezetimiba, tal como puede
prepararse mediante métodos de separación rutinarios a partir de la
formulación de ezetimiba ZETIA® que está disponible en el mercado
de Schering-Plough Corporation. El hidroxilo
bencílico de ezetimiba puede protegerse, por ejemplo, por
acetilación y desprotegerse después del acoplamiento a la estatina
por métodos que resultarán evidentes para un especialista en la
técnica.
El compuesto de estatina para preparar la parte
-M de la molécula puede prepararse por una diversidad de métodos,
por ejemplo, el compuesto de estatina para preparar M1 puede
prepararse por métodos tales como los descritos en el documento PCT
WO 98/12188, las Patentes de Estados Unidos Nº 5763653, 5763646,
4444784, 4582915, 4820850, o por métodos de separación rutinarios a
partir de la formulación de simvastatina ZOCOR® que está disponible
en el mercado de Merck & Co. Inc. El compuesto para preparar M2
puede prepararse por métodos tales como los descritos en las
Patentes de Estados Unidos Nº 4231938, 4294926, US 5763653, 4323648,
4916239, 5763646 o por métodos de separación rutinarios a partir de
una formulación de lovastatina MEVACOR® que está disponible en el
mercado de Merck & Co. Inc. El compuesto para preparar M3, M3A o
M3B puede prepararse por métodos tales como los descritos en las
Patentes de Estados Unidos Nº 5273995, 4681893, 5969156 o por
métodos de separación rutinarios a partir de una formulación de
atorvastatina LIPITOR® que está disponible en el mercado de Pfizer.
El compuesto para preparar M4, M4A o M4B puede prepararse por
métodos tales como los que se describen en la patente de Estados
Unidos Nº 5260440 o por métodos de separación rutinarios a partir de
una formulación de rosuvastatina CRESTOR® que está disponible en el
mercado de AstraZeneca. El compuesto para preparar M5, M5A o M5B
puede prepararse por métodos tales como los que se describen en las
Patentes de Estados Unidos Nº 5006530 y 5177080. El compuesto para
preparar M6, M6A o M6B puede prepararse por métodos tales como los
que se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5872130,
5856336, 5011930 y 5854259. El compuesto para preparar M7, M7A, M7B
o M8 puede prepararse por métodos tales como los que se describen en
las Patentes de Estados Unidos Nº 4346227, 4537859, 4410629 o por
métodos de separación rutinarios a partir de una formulación de
pravastatina PRAVACHOL® que está disponible en el mercado de
Bristol-Myers Squibb. El compuesto para preparar M9,
M9A o M9B puede prepararse por métodos tales como los que se
describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5354772 y 4739073 o
por métodos de separación rutinarios a partir de una formulación de
fluvastatina LESCOL® que está disponible en el mercado de
Novartis.
En general, los compuestos de Fórmula (I) pueden
prepararse a través de las rutas generales descritas a continuación
en los Esquemas 1-4.
La parte de azetidinona de la molécula y la
parte -M de la molécula pueden unirse por medio del enlazador -L-
como se muestra más adelante por ejemplo en los Esquemas
1-4. Los ejemplos no limitantes de compuestos
adecuados para preparar el enlazador
incluyen anhídrido glutárico o
anhídrido succínico, como se muestra a continuación en el Esquema
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Síntesis general: Ezetimiba
unida a
Simvastatina
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, en el Esquema 1, el tratamiento de
ezetimiba protegida con acetoxi 12 con anhídrido glutárico en
presencia de una base tal como hidruro sódico formará el medio
éster-medio ácido 13. La unión del alcohol libre de
una estatina tal como la simvastatina 8 usando reactivos de
acoplamiento éster, tal como diciclohexil carbodiimida (DCC), en
presencia de un aditivo tal como dimetilaminopiridina (DMAP) y
clorhidrato de dimetilaminopiridina (DMAP-HCI)
formará el compuesto 15A de la presente invención. Véase Boden, E.
P. et al., 50 J.Org. Chem. (1985) 2394-95.
Otras reacciones de esterificación adecuadas resultarán evidentes
para los especialistas en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis general: Ezetimiba
unida a
Pravastatina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, en el Esquema 2, el
semi-éster-semi-ácido 13 del Esquema 1 puede
acoplarse con el alcohol libre de pravastatina 14 usando reactivos
de acoplamiento éster como anteriormente en el Esquema 1 para formar
el compuesto 15 de la presente invención.
\newpage
Esquema
3
Síntesis general: Ezetimiba
unida a
Atorvastatina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, en el Esquema 3, el tratamiento de
una estatina tal como atorvastatina 16 con un ácido moderado tal
como HCl generará la lactona 17 correspondiente. El acoplamiento del
alcohol libre de la lactona 17 con el
semi-ácido-semi-éster 13 usando reactivos de
acoplamiento éster como anteriormente en el Esquema 1 forma los
compuestos 18 de la presente invención.
Los ejemplos no limitantes de compuestos
adecuados para preparar el enlazador
incluyen trimetilsilil éster del
ácido 4-bromobutírico o bromoacetato de
O-trimetilsililo, como se muestra en el Esquema 4
más
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Síntesis general: Ezetimiba
unida a
Atorvastatina
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, en el Esquema 4, el tratamiento de
ezetimiba 12 protegida con acetoxi con una base tal como carbonato
de cesio y un haloalquil éster tal como bromoacetato de
O-trimetilsililo seguido de hidrólisis con ácido
moderado del trimetilsilil éster forma el ácido 19. El acoplamiento
del ácido 19 con el alcohol libre de una estatina tal como la
atorvastatina lactona 17 usando reactivos de acoplamiento éster como
anteriormente en el Esquema 1 forma el compuesto 20 de la presente
invención.
La dosis diaria del compuesto de Fórmula (I)
puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg por
día, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100
mg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 5, 10, 20, 30, 40,
50, 60 ,70, 80, 90 ó 100 mg por día, dada en una sola dosis o
2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo,
la determina el médico asistente y depende de la potencia del
compuesto administrado, la edad, peso, afección y respuesta del
paciente. Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad
terapéuticamente eficaz" significan que la cantidad de un
compuesto de Fórmula I, y otros agentes farmacológicos o
terapéuticos descritos más adelante, que provocará una respuesta
biológica o médica de un tejido, sistema, animal o mamífero que
está buscando el administrador (tal como un investigador, doctor o
veterinario) que incluye el alivio de los síntomas de la afección o
enfermedad que se está tratando y la prevención, ralentización o
detención del progreso de una o más afecciones, por ejemplo
afecciones vasculares, tal como hiperlipidemia (por ejemplo,
aterosclerosis, hipercolesterolemia o sitoesterolemia), inflamación
vascular, apoplejía, diabetes, obesidad y/o una reducción del nivel
de esterol(es) (tal como colesterol) o estanol(es) en
el plasma de un sujeto. Como se usa en este documento,
"vascular" comprende cardiovascular, cerebrovascular, vascular
periférico y combinaciones de los mismos. Las formulaciones o
composiciones, combinaciones y tratamientos de la presente
invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado que
produzca el contacto de estos compuestos con el sitio de acción en
el cuerpo, por ejemplo en el plasma, hígado o intestino delgado de
un mamífero o un ser humano.
Para la administración de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, los pesos
indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o
el equivalente básico del compuesto terapéutico derivado de la
sal.
En una realización de la presente invención, las
composiciones o combinaciones terapéuticas pueden comprender
adicionalmente uno o más agentes farmacológicos o terapéuticos o
fármacos tales como los agentes de reducción de lípidos analizados
más adelante. Como se usa en este documento, "terapia
combinada" o "combinación terapéutica" significa la
administración de dos o más agentes terapéuticos, tales como un
compuesto de Fórmula (I) y un agente reductor de lípidos o
antihipertensivo, para prevenir o tratar una afección como se ha
descrito anteriormente. Dicha administración incluye la
coadministración de los agentes terapéuticos de una manera
sustancialmente simultánea, tal como en un solo comprimido o
cápsula que tiene una proporción fija de ingredientes activos o en
múltiples, cápsulas diferentes para cada agente terapéutico.
También, dicha administración incluye el uso de cada tipo de agente
terapéutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el
tratamiento usando le terapia combinada proporcionará efectos
beneficiosos para tratar la afección. Una ventaja potencial de la
terapia combinada descrita en este documento puede ser una reducción
en la cantidad requerida de un compuesto terapéutico individual o
la cantidad total global de compuestos terapéuticos que son eficaces
para tratar la afección. Usando una combinación de los agentes
terapéuticos, pueden reducirse los efectos secundarios de los
compuestos individuales si se compara con una monoterapia, lo que
puede mejorar la conformidad del paciente. También, los agentes
terapéuticos pueden seleccionarse para proporcionar un intervalo más
amplio de efectos complementarios o modos de acción
complementarios.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores
adicionales de la biosíntesis de colesterol para usar en las
composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente
invención incluyen inhibidores de escualeno sintasa, inhibidores de
escualeno epoxidasa y mezclas de los mismos. Los ejemplos no
limitantes de inhibidores de HMG CoA sintetasa adecuados incluyen
L-659,699 (ácido
(E,E)-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienoico);
inhibidores de la síntesis de escualeno, por ejemplo escualestatina
1; e inhibidores de escualeno epoxidasa, por ejemplo,
NB-598 (clorhidrato de
(E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]benceno-metanamina)
y otros inhibidores de la biosíntesis de esterol tal como
DMP-565. Generalmente, una dosificación diaria total
de inhibidor(es) de la biosíntesis de colesterol adicionales
puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 160 mg por
día, y preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 80
mg/día en una sola dosis o 2-3 dosis divididas.
En otra realización preferida, la composición o
tratamiento comprende el compuesto de Fórmula (I) junto con uno o
más activador o activadores del receptor o receptores activados por
el proliferador de peroxisomas. En esta realización,
preferiblemente el activador o activadores del receptor o receptores
activados por el proliferador de peroxisomas es un derivado de
ácido fíbrico tal como gemfibrozil, clofibrato y/o fenofibrato.
En otras realización alternativa, las
composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente
invención pueden comprender adicionalmente uno o más secuestrantes
de ácido biliar (resinas de intercambio de aniones insolubles),
coadministradas con o junto con el compuesto de Fórmula (I)
analizado anteriormente. Los secuestrantes de ácido biliar se unen
a ácidos biliares en el intestino, interrumpiendo la circulación
enterohepática de los ácidos biliares y causando un aumento en la
excreción fecal de esteroides. Los secuestrantes de ácido biliar
pueden disminuir el colesterol intrahepático y promover la síntesis
de los receptores apo B/E (LDL) que se unen a LDL desde el plasma
para reducir adicionalmente los niveles de colesterol en la sangre.
Los ejemplos no limitantes de adecuado los secuestrantes de ácido
biliar incluyen colestiramina (un copolímero de
estirenodivinilbenceno que contiene grupos catiónicos de amonio
cuaternario capaces de unirse a ácidos biliares, tales como
colestiramina QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT® que están disponibles en
Bristol-Myers Squibb), colestipol (un copolímero de
dietilenotriamina y
1-cloro-2,3-epoxipropano,
tal como los comprimidos COLESTID® que están disponibles en
Pharmacia), y clorhidrato de colesevelam (tal como los comprimidos
WelChol® (clorhidrato de poli(alilamina) reticulado con
epiclorhidrina y alquilado con 1-bromodecano y
bromuro de
(6-bromo-hexil)-trimetilamonio)
que están disponibles en Sankyo). Generalmente, una dosificación
diaria total de secuestrantes de ácido biliar) puede variar de
aproximadamente 1 a aproximadamente 50 gramos por día, y
preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 gramos
por día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.
En una realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente uno o más inhibidores del transporte de
ácido biliar ileal ("IBAT") (o inhibidores del transporte de
ácido biliar co-dependiente de sodio apical
("ASBT")) coadministrados con o junto con el compuesto de
Fórmula (I) analizado anteriormente. Los inhibidores de IBAT pueden
inhibir el transporte de ácido biliar para reducir los niveles de
colesterol LDL. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de IBAT
adecuados incluyen benzotiepinas tal como compuestos terapéuticos
que comprenden una estructura de
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina
1,1-dióxido tal como se describen en la Solicitud
de Patente PCT WO 00/38727 que se incorpora en este documento como
referencia. Generalmente, una dosificación diaria total de
inhibidor(es) de IBAT puede variar de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 1000 mg/día, y preferiblemente de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 50 mg/día en una sola dosis o
2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente ácido nicotínico (niacina) y/o derivados
de los mismos coadministrados con o junto con el compuesto de
Fórmula (I) analizado anteriormente. Como se usa en este documento,
"derivado de ácido nicotínico" significa un compuesto que
comprende una estructura de
piridina-3-carboxilato o una
estructura de
pirazina-2-carboxilato, que
incluyen formas ácidas, sales, ésteres, zwitteriones y tautómeros,
cuando estén disponibles. Los ejemplos de derivados de ácido
nicotínico incluyen niceritrol, nicofuranosa y acipimox (ácido
5-metil
pirazina-2-carboxílico 4-óxido). El
ácido nicotínico y sus derivados inhiben la producción hepática de
VLDL y su metabolito LDL y aumentan los niveles de HDL y apo
A-1. Un ejemplo de un producto de ácido nicotínico
adecuado es NIASPAN® (comprimidos de niacina de liberación
prolongada) que están disponibles en Kos. Generalmente, una
dosificación diaria total de ácido nicotínico o un derivado del
mismo puede variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 10,000
mg/día, preferiblemente de aproximadamente 1000 a aproximadamente
8000 mg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 3000 a
aproximadamente 6000 mg/día en una sola dosis o en dosis
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente uno o más inhibidores de
AcylCoA:Colesterol O-aciltransferasa ("ACAT"),
que pueden reducen los niveles de LDL y VLDL, coadministrados con o
junto con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. ACAT
es una enzima sensible para esterificar un exceso de colesterol
intracelular y puede reducir la síntesis de VLDL, que es un
producto de la esterificación de colesterol, y la sobreproducción de
lipoproteínas que contienen apo B-100. Los ejemplos
no limitantes de inhibidores de ACAT útiles incluyen avasimiba,
HL-004, lecimibida (DuP-128) y
CL-277082
(N-(2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptilurea).
Véase P. Chang et al., "Current, New and Future
Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs
2000 Jul; 60(1); 55-93, que se incorpora
como referencia en este documento. Generalmente, una dosificación
diaria total de inhibidor(es) de ACAT puede variar de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg/día en una sola dosis
o 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente uno o más inhibidores de la proteína de
transferencia colesterol éster ("CETP") coadministrados con o
junto con compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. CETP es
sensible a cambios o transferencia de HDL y triglicéridos que
llevan colesteril éster en VLDL. Los ejemplos no limitantes de
inhibidores de CETP adecuados se describen en la Solicitud de
Patente PCT Nº WO 00/38721 y la Patente de Estados Unidos Nº
6.147.090, que se incorporan en este documento como referencia. Los
inhibidores de colesteril éster hidrolasa pancreática (pCEH) tales
como WAY-121898 pueden coadministrarse también con o
junto con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente.
Generalmente, una dosificación diaria total de inhibidor(es)
de CETP puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000
mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente
20 mg/kg de peso corporal/día en una sola dosis o en dosis
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente probucol o derivados del mismo (tal como
AGI-1067 y otros derivados descritos en las Patentes
de Estados Unidos Nº 6.121.319 y 6.147.250), que pueden reducir los
niveles de LDL, coadministrados con o junto con el compuesto de
Fórmula (I) analizado anteriormente. Generalmente, una dosificación
diaria total de probucol o derivados del mismo puede variar de
aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, y preferiblemente
de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día en una sola
dosis o 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente activadores del receptor de lipoproteína
de baja densidad (LDL), coadministrados con o junto con el
compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Los ejemplos no
limitantes de activadores del receptor de LDL adecuados incluyen
HOE-402, un derivado de
imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente
la actividad receptora de LDL. Véase M. Huettinger et
al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is
Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway",
Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.
Generalmente, una dosificación diaria total de activador(es)
del receptor de LDL puede variar de aproximadamente 1 a
aproximadamente 1000 mg/día en una sola dosis o en
2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente un aceite de pescado, que contienes
ácidos grasos Omega 3 (3-PUFA), que pueden reducir
los niveles de VLDL y triglicérido, coadministrados con o junto con
el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Generalmente,
una dosificación diaria total de aceite de pescado o ácidos grasos
Omega 3 puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 30
gramos por día en una sola dosis o 2-4 dosis
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente fibras naturales solubles en agua, tales
como psilium, guar, salvado de avena y pectina, que pueden reducir
los niveles de colesterol, coadministrados con o junto con el
compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Generalmente, una
dosificación diaria total de fibras naturales solubles en agua puede
variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 gramos por día
en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente esteroles vegetales, estanoles vegetales
y/o ésteres de ácido graso de estanoles vegetales, tales como
sitoestanol éster usado en la margarina BENECOL®, que pueden reducir
los niveles de colesterol, coadministrados con o junto con el
compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Generalmente, una
dosificación diaria total de esteroles vegetales, estanoles
vegetales y/o ésteres de ácido graso de estanoles vegetales puede
variar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 gramos por día en
una sola dosis o 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente antioxidantes, tales como probucol,
tocoferol, ácido ascórbico, \beta-caroteno y
selenio, o vitaminas tales como vitamina B_{6} o vitamina
B_{12}, coadministrados con o junto con el compuesto de Fórmula
(I) analizado anteriormente. Generalmente, una dosificación diaria
total de antioxidantes o vitaminas puede variar de aproximadamente
0,05 a aproximadamente 10 gramos por día en una sola dosis o
2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente inhibidores de monocitos y macrófagos
tales como ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), hormonas tiroideas
que incluyen análogos de tiroxina tales como
CGS-26214 (un compuesto de tiroxina con un anillo
fluorado), terapia génica y el uso de proteínas recombinantes tales
como apo E recombinante, coadministrados con o junto con el
compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Generalmente, una
dosificación diaria total de los agentes puede variar de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/día en una sola dosis
o 2-4 dosis divididas.
También son útiles para la presente invención
composiciones o combinaciones terapéuticas que comprenden
adicionalmente agentes y composiciones de sustitución hormonal. Los
agentes y composiciones hormonales útiles para la terapia de
sustitución hormonal de la presente invención incluyen andrógenos,
estrógenos, progestinas, sus sales farmacéuticamente aceptables y
derivados de las mismas. Las combinaciones de estos agentes y
composiciones también son útiles. La dosificación de combinaciones
de andrógeno y estrógeno varía, deseablemente, de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 4 mg de andrógeno y de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 3 mg de estrógeno.
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
una o más medicaciones para el control de la obesidad. Las
medicaciones para el control de la obesidad útiles incluyen, aunque
sin limitación, fármacos que reducen la ingesta de energía o
suprimen el apetito, fármacos que aumentan el gasto de energía y
agentes de reparto de nutrientes. Las medicaciones para el control
de la obesidad adecuadas incluyen, aunque sin limitación, agentes
noradrenérgicos (tales como dietilpropion, mazindol,
fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, fendamina tartrato,
metanfetamina, fendimetrazina y tartrato); agentes serotonérgicos
(tales como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina,
fluvoxamina y paroxetina); agentes termogénicos (tales como
efedrina, cafeína, teofilina y agonistas
\beta-adrenérgicos selectivos); agentes
alfa-bloqueantes; kainita o antagonistas del
receptor de AMPA; receptores estimulados por lipólisis de leptina;
inhibidores de la enzima fosfodiesterasa; compuestos que tienen
secuencias nucleotídicas del gen caoba; polipéptidos del
factor-10 de crecimiento de fibroblastos;
inhibidores de monoamina oxidasa (tal como befloxatona,
moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona,
pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida,
milacemida y caroxazona); compuestos para aumentar el metabolismo de
los lípidos (tal como compuestos de evodiamina); e inhibidores de
lipasa (tales como orlistat). Generalmente, una dosificación total
de las medicaciones de control de la obesidad descritas
anteriormente puede variar de 1 un 3,000 mg/día, deseablemente de
aproximadamente 1 a 1,000 mg/día y más deseablemente de
aproximadamente 1 a 200 mg/día en una sola dosis o
2-4 dosis
divididas.
divididas.
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
uno o más modificadores sanguíneos que son químicamente diferentes
de los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente, por
ejemplo, contienen uno o más átomos diferentes, tienen una
disposición diferente de átomos o un número diferente de uno o más
átomos que los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente.
Los modificadores sanguíneos útiles incluyen, aunque sin
limitación, anticoagulantes (argatroban, bivalirudina, dalteparina
sódica, desirudina, dicumarol, liapolato sódico, mesilato de
nafamostat, fenprocoumon, tinzaparina sódica, warfarina sódica);
antitrombóticos (clorhidrato de anagrelida, bivalirudina,
cilostazol, dalteparina sódica, danaparoid sódica, clorhidrato de
dazoxiben, sulfato de efegatran, enoxaparina sódica, fluretofeno,
ifetroban, ifetroban sódico, lamifiban, clorhidrato de lotrafiban,
napsagatran, acetato de orbofiban, acetato de roxifiban,
sibrafiban, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab
aritox); antagonistas del receptor de fibrinógeno (acetato de
roxifiban, fradafiban, orbofiban, clorhidrato de lotrafiban,
tirofiban, xemilofiban, anticuerpo monoclonal 7E3, sibrafiban);
inhibidores de plaquetas (cilostazol, bisulfato de clopidogrel,
epoprostenol, epoprostenol sódico, clorhidrato de ticlopidina,
aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, idometacina, mefenamato,
droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamol);
inhibidores de la agregación plaquetaria (acadesina, beraprost,
beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina,
clorhidrato de lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato,
fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); agentes
hemorreológicos (pentoxifilina); inhibidores de coagulación asociada
con lipoproteína; inhibidores del Factor VIIa
(4H-31-benzoxazin-4-onas,
4H-3,1-benzoxazin-4-tionas,
quinazolin-4-onas,
quinazolin-4-tionas,
benzotiazin-4-onas, péptidos
derivados de análogos peptídicos de TFPI derivados del ácido
imidazolil-borónico, trifluoroacetato de
{1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}
amida del ácido
naftaleno-2-sulfónico,
{1-[3-(aminometil)-bencil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida
del ácido dibenzofuran-2-sulfónico,
trifluoroacetato de
{1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida
del ácido tolueno-4-sulfónico,
trifluoroacetato de
{1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida
del ácido
3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfónico);
inhibidores del Factor Xa (pirazolinas disustituidas, triazolinas
disustituidas, n-[(aminoiminometil)fenil]propilamidas
sustituidas, n-[(aminometil)fenil]propilamidas
sustituidas, inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI),
heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, bencimidazolinas,
benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas, derivados
dibásicos (amidinoarilo) de ácido propanoico,
amidinofenil-pirrolidinas,
amidinofenil-pirrolinas,
amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindoles,
amidinoazoles, derivados de
bis-arilsulfonilaminobenzamida, inhibidores del
Factor Xa peptídico).
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
uno o más agentes cardiovasculares que son químicamente diferentes
de los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente, por
ejemplo, contienen uno o más átomos diferentes, tienen una
disposición diferente de átomos o un número diferente de uno o más
átomos que los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente.
Los agentes cardiovascular útiles incluyen, aunque sin limitación,
bloqueadores del canal de calcio (maleato de clentiazem, besilato
de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina,
nifedipina, clorhidrato de teludipina, clorhidrato de diltiazem,
belfosdil, clorhidrato de verapamil, fostedil); bloqueadores
adrenérgicos (clorhidrato de fenspirida, clorhidrato de labetalol,
proroxan, clorhidrato de alfuzosin, acebutolol, clorhidrato de
acebutolol, clorhidrato de alprenolol, atenolol, clorhidrato de
bunolol, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de celiprolol,
clorhidrato de cetamolol, clorhidrato de cicloprolol, clorhidrato de
dexpropranolol, clorhidrato de diacetolol, clorhidrato de
dilevalol, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de exaprolol),
sulfato de flestolol, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de
levo-betaxolol, clorhidrato de levobunolol,
clorhidrato de metalol, metoprolol, tartrato de metoprolol,
nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol,
clorhidrato de propranolol, clorhidrato de sotalol, timolol,
maleato de timolol, clorhidrato de tiprenolol, tolamolol,
bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes
adrenérgicos; inhibidores de enzima convertidora de angiotensina
(ACE) (clorhidrato de benazepril, benazeprilat, captopril,
clorhidrato de delapril, fosinopril sódico, libenzapril,
clorhidrato de moexipril, pentopril, perindopril, clorhidrato de
quinapril, quinaprilat, ramipril, clorhidrato de spirapril,
spiraprilat, teprotida, maleato de enalapril, lisinopril, zofenopril
cálcico, perindopril erbumina); agentes antihipertensores
(altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida
sódica, clorhidrato de clonidina, ciclotiazida, clorhidrato de
delapril, clorhidrato de dilevalol, mesilato de doxazosin,
fosinopril sódico, clorhidrato de guanfacina, metildopa, succinato
de metoprolol, clorhidrato de moexipril, maleato de monatepil,
clorhidrato de pelanserin, clorhidrato de fenoxibenzamina,
clorhidrato de prazosin, primidolol, clorhidrato de quinapril,
quinaprilat, ramipril, clorhidrato de terazosin, candesartan,
cilexetilo de candesartan, telmisartan, besilato de amlodipina,
maleato de amlodipina, clorhidrato de bevantolol), por ejemplo los
agentes antihipertensivos HYZAAR® o COZAAR® disponibles en Merck
& Co., Inc.; antagonistas del receptor de angiotensina II
(candesartan, irbesartan, losartan potásico, cilexetilo de
candesartan, telmisartan); agentes anti-anginales
(besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, clorhidrato de
betaxolol, clorhidrato de bevantolol, clorhidrato de butoprozina,
carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol,
molsidomina, maleato de monatepil, primidolol, clorhidrato de
ranolazina, tosifeno, clorhidrato de verapamil); vasodilatores
coronarios (fostedil, clorhidrato de azaclorzina, clorhidrato de
cromonar, clonitrato, clorhidrato de diltiazem, dipiridamol,
droprenilamina, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isosorbida,
mononitrato de isosorbida, lidoflazina, clorhidrato de mioflazina,
mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina,
nitroglicerina, clorhidrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de
perhexilina, prenilamina, nitrato de propatilo, clorhidrato de
terodilina, tolamolol, verapamil); diuréticos (el producto combinado
de hidroclorotiazida y espironolactona y el producto combinado de
hidroclorotiazida y triamtereno).
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
una o más medicaciones antidiabéticas para reducir los niveles de
glucosa en sangre en un ser humano. Las medicaciones antidiabéticas
útiles incluyen, aunque sin limitación, fármacos que reducen la
ingesta de energía o suprimen el apetito, fármacos que aumentan el
gasto de energía y agentes de reparto de nutrientes. Las
medicaciones antidiabéticas adecuadas incluyen, aunque sin
limitación, sulfonilurea (tal como acetohexamida, clorpropamida,
gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida,
glibenclamida, tolazamida, y tolbutamida), meglitinida (tal como
repaglinida y nateglinida), biguanida (tal como metparamin y
buparamin), inhibidor de alfa-glucosidasa (tal como
acarbosa, miglitol, camiglibosa y voglibosa), ciertos péptidos
(tales como amlintida, pramlintida, exendin y péptidos agonistas de
GLP-1), e insulina o una composición de insulina
administrable por vía oral para el suministro intestinal de la
misma. Generalmente, una dosificación total de las medicaciones
antidiabéticas descritas anteriormente puede variar de 0,1 a 1,000
mg/día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
uno o más tratamientos para la enfermedad de Alzheimer que son
químicamente diferentes de los compuestos de Fórmula (I). Los
ejemplos no limitantes de los tratamientos adecuados que pueden ser
útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer incluyen la
administración de uno o más de los siguientes: inhibidores de
colinesterasa, agonistas del receptor muscarínico, antagonistas del
receptor muscarínico M2, estimuladores de la liberación de
acetilcolina, estimuladores de la captación de colina, agonistas del
receptor nicotínico colinérgico, vacunas anti-Ap,
inhibidores de \gamma-secretasa, inhibidores de
\beta-secretasa, inhibidores de la agregación
amiloide, oligonucleótidos antisentido de la proteína precursora
amiloide, inhibidores de la recaptación de monoamina, células madre
humanas, terapia génica, agentes nootrópicos, ligandos del receptor
de AMPA, factores de crecimiento o agonistas del receptor del
factor de crecimiento, agentes anti-inflamatorios,
aceptores de radicales libres, antioxidantes, estimuladores de
superóxido dismutasa, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores
de apoptosis, inhibidores de caspasa, inhibidores de monoamina
oxidasa, estrógenos y ligandos del receptor de estrógenos,
antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores de quinasa Jun
N-terminal (JNK), quelantes de cobre/cinc,
agonistas del receptor de 5-HT1, estimuladores de
NGF, agentes neuroprotectores, antagonistas del receptor de H3
histamina, inhibidores de calpaína, inhibidores de poli ADP ribosa
polimerasa, inhibidores de prolilendopeptidasa, moduladores de
calcio, antagonistas del receptor del factor de liberación de
corticotropina, inhibidores de la proteína de unión al factor de
liberación de corticotropina, moduladores de GABA, antagonistas del
receptor de GABA-A, antagonistas del receptor de
GABA-B, ligandos de neuroinmunofilina, ligandos del
receptor sigma, ligandos del receptor de galanina, antagonistas del
receptor de imidazolina/alfa adrenérgico, agonistas del receptor
del péptido vasoactivo intestinal, agonistas inversos del receptor
de benzodiazepina, agonistas del receptor de canabinoides,
agonistas del receptor de la hormona de liberación de tirotropina,
inhibidores de proteína quinasa C, antagonistas del receptor
5-HT3, antagonistas del receptor de prostaglandina,
inhibidores de topoisomerasa II, ligando del receptor de esteroides,
moduladores de óxido nítrico, inhibidores de RAGE, agonistas del
receptor de dopamina, y combinaciones de los mismos.
Las mezclas de cualquiera de los agentes
farmacológicos o terapéuticos descritos anteriormente pueden usarse
en las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente
invención.
Las composiciones de tratamiento farmacéutico
(formulaciones o medicamentos) y combinaciones terapéuticas de la
presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más
vehículos, uno o más excipientes y/o uno o más aditivos
farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, el
término "composición" pretende abarcar un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier otro producto que resulte,
directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Los ejemplos no limitantes de vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen sólidos y/o líquidos tales
como etanol, glicerol, agua y similares. La cantidad de vehículo en
la composición de tratamiento puede variar de aproximadamente el 5
a aproximadamente el 99 por ciento en peso del peso total de la
composición de tratamiento o combinación terapéutica. Los ejemplos
no limitantes de excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables
adecuados incluyen cargas compatibles no tóxicas, aglutinantes
tales como almidón, disgregantes, tampones, conservantes,
anti-oxidantes, lubricantes, aromatizantes,
espesantes, agentes colorantes, emulsionantes y similares. La
cantidad de excipiente o aditivo puede variar de aproximadamente el
0,1 a aproximadamente el 90 por ciento en peso del peso total de la
composición de tratamiento o combinación terapéutica. Un
especialista en la técnica entenderá que la cantidad de
vehículo(s), excipientes y aditivos (si estuvieran presentes)
puede variar.
Las composiciones de tratamiento de la presente
invención pueden administrarse en cualquier forma de dosificación
convencional, preferiblemente una forma de dosificación oral tal
como un cápsula, comprimido, polvo, oblea, suspensión o solución.
Las formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden prepararse
usando técnicas convencionales farmacéuticamente aceptables y
técnicas convencionales. Más adelante se proporcionan diversos
ejemplos de preparación de formulaciones de dosificación.
La siguiente formulación ejemplifica una forma
de dosificación de esta invención. En la formulación, el término
"Compuesto Activo I" designa un compuesto de Fórmula I descrito
anteriormente en este documento.
\newpage
Ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar el artículo Nº 4 con agua purifica en
una mezcladora adecuada para formar una solución aglutinante.
Pulverizar la solución aglutinante y después agua sobre los
artículos 1, 2, 6 y una parte del artículo 5 en un procesador de
lecho fluidizado para granular los ingredientes. Continuar la
fluidización para secar los gránulos húmedos. Tamizar los gránulos
secos y mezclar con el artículo Nº 3 y el resto del artículo 5.
Añadir el artículo Nº 7 y mezclar. Comprimir la mezcla al tamaño
apropiado y pesar en una máquina de comprimidos adecuada.
Como la presente invención se refiere al
tratamiento de afecciones como se ha analizado anteriormente, tal
como reducir las concentraciones o niveles de esterol en plasma
(especialmente colesterol) por tratamiento con una combinación de
ingrediente activo en la que los ingredientes activos pueden
administrarse por separado, la invención se refiere también a
combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de en kit.
Es decir, se contempla un kit en el que se combinan dos unidades
diferentes: una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de Fórmula (I) y una composición farmacéutica diferente
que comprende al menos otro agente terapéutico como se ha descrito
anteriormente. El kit preferible incluirá instrucciones para la
administración de los diferentes componentes. La forma de kit es
particularmente ventajosa cuando los diferentes componentes deben
administrarse en diferentes formas de dosificación (por ejemplo,
oral y parenteral) o se administran a diferentes intervalos
de
dosificación.
dosificación.
Las composiciones de tratamiento y combinaciones
terapéuticas de la presente invención pueden inhibir la absorción
intestinal de colesterol en mamíferos, como se muestra en el
siguiente Ejemplo, y puede ser útil en el tratamiento y/o
prevención de afecciones, por ejemplo afecciones vasculares, tales
como aterosclerosis, hipercolesterolemia y sitosterolemia,
apoplejía, obesidad y reducir los niveles de colesterol en plasma en
mamíferos, en particular en mamíferos.
En otra realización de la presente invención,
las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente
invención pueden inhibir la absorción de esterol o reducir la
concentración en plasma de al menos un esterol seleccionado entre
el grupo que consiste en fitoesteroles (tales como sitoesterol,
campesterol, estigmasterol y avenosterol),
5a-estanoles (tales como colestanol,
5\alpha-campestanol,
5\alpha-sitostanol), colesterol y mezclas de los
mismos. La concentración en plasma puede reducirse administrando a
un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz
de al menos una composición de tratamiento o combinación terapéutica
que comprende un compuesto de Fórmula (I) descrito anteriormente.
La reducción de la concentración en plasma de esteroles puede
variar de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 70 por ciento, y
preferiblemente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50
por ciento. Los métodos para medir colesterol total en sangre y
suero y colesterol LDL total los conocen bien los especialistas en
la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en el
documento PCT WO 99/38498 en la página 11, que se incorpora como
referencia en este documento. los métodos para determinar los
niveles de otros esteroles en suero se describen en H. Gylling et
al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly
Hyper-colesterolemic Population", J. Lipid Res.
40: 593-600 (1999), que se incorpora como
referencia en este
documento.
documento.
Para ilustrar la invención se dan los siguientes
ejemplos. A menos que se indique otra cosa, todas las partes y
porcentajes en los siguientes ejemplos, así como en toda la memoria
descriptiva, están en peso.
\newpage
Ejemplo
Puede usarse el hámster Golden Syrian
hipercolesterolémico como el modelo in vivo para evaluar la
potencia oral y la eficacia in vivo de los inhibidores de
absorción de colesterol. Los hámsteres se alimentaron con una dieta
que contiene colesterol durante 7 días, que da como resultado un
aumento de los colesteril ésteres hepáticos. Un compuesto que
bloquea la absorción de colesterol intestinal reduciría la
acumulación de los niveles de colesteril éster hepático.
Los hámster Golden Syrian macho (Charles River
Labs, Wilmington, MA.) se alimentaron con pienso para roedores
Wayne hasta el comienzo del estudio. En el comienzo del estudio (Día
1) los animales se separaron en grupos (n =
4-6/grupo) y se alimentaron con pienso complementado
con un 0,5% en peso de colesterol (Research Diets Inc., New
Brunswick, NJ). Un grupo de hámsteres recibió una dosificación de 3
mg/kg de peso corporal de uno cualquiera de los compuestos de
fórmulas (II), (III), (IV) o (V) administrado una vez al día durante
7 días, empezando en el Día 1 mediante sonda oral en 0,2 ml de
aceite de maíz. Los hámsteres del grupo de control recibieron
aceite de maíz placebo en la misma cantidad con la misma
programación. En el Día 7 se tomaron muestras de hígado para
realizar análisis de lípido neutro. Las muestras de hígado se
extrajeron con lípidos. Los extractos lipídicos se secaron en
atmósfera de nitrógeno en viales de muestra de HPLC, se
resuspendieron en hexano y se inyectaron en una columna de sílice
Zorbax Sil (4,6 x 25 cm). La cromatografía se realizó usando una
fase móvil isocrática que contenía un 98,8% de hexano y un 1,2% de
isopropanol a un caudal de 2 ml/min. Los lípidos pueden detectarse
por absorbancia a 206 nm y cuantificarse por integración por
ordenador (System Gold, Beckman) de los perfiles de elución. Las
concentraciones de colesterol pueden determinarse usando un factor
de respuesta derivado de una curva patrón usando cantidades
conocidas de colesterol. El contenido de colesteril éster de
muestras derivadas de hígado puede derivarse de una curva patrón
construida usando cantidades conocidas de oleato de colesterilo. El
oleato de colesterilo puede usarse como patrón puesto que es la
principal especie de colesteril éster presente en el hígado y este
colesteril éster específico tiene un coeficiente de extinción que
se aproxima a la media ponderada para todos los colesteril ésteres
presentes en el hígado.
La reducción de la acumulación de colesteril
éster hepático se utiliza como un marcador para la inhibición de la
absorción de colesterol.
Claims (24)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural (I):
o enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, sales racemato, solvatos o ésteres
farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I), donde,
en la Fórmula (I)
anterior:
X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
-CH_{2}-, -CH(alquil)- y
-C(alquil)_{2}-;
Q^{1} y Q^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en H, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -OC(O)OR^{9},
-OC(O)NR^{6}R^{7} y -L-M;
Q^{3} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
Q^{4} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
Q^{5} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
-(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)
(aril)-N-N=N^{-}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O-_{2}R^{9}, -N(S(O)O-_{2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{1}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2},
-(alquileno C_{1}-C_{10})-OSi(alquilo)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;
en la que opcionalmente uno o más átomos de
carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})-
de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} se sustituye
independientemente por -O-, -C(O)-, -CH=CH-, -C\equivC-,
-N(alquil)-, -N(alquilaril)- o -NH-;
G se selecciona entre el grupo que consiste en
un resto de azúcar, resto de diazúcar, resto de triazúcar, resto de
tetraazúcar, ácido de azúcar, amino azúcar, resto aminoacídico,
resto de oligopéptido que comprende 2 a 9 aminoácidos, radical
trialquilamonio-alquilo y
-S(0)_{2}-OH, donde opcionalmente el
resto de azúcar, resto de diazúcar, resto de triazúcar, resto de
tetraazúcar, ácido de azúcar, amino azúcar, resto aminoacídico o
resto de oligopéptido de G está sustituido con -L-M;
L se selecciona entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Me es
metilo;
M se selecciona entre el grupo de restos que
consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
sales farmacéuticamente aceptables
de los restos (M1) a (M9) y ácidos libres de los restos (M1) a
(M9);
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en hidrógeno.
alquilo y arilo;
R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo; y
cada R^{9} es independientemente alquilo,
arilo o arilalquilo
\global\parskip0.900000\baselineskip
cada R^{10} es independientemente H o
alquilo;
q es 0 ó 1;
r es 0 ó 1;
m, n y p se seleccionan independientemente entre
0, 1, 2, 3 ó 4; siempre que al menos uno de q y r sea 1, y la suma
de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y siempre que cuando p es 0
y r es 1, la suma de m, q y n sea 1, 2, 3, 4 ó 5;
x1 es de 1 a 10;
x2 es de 1 a 10;
x3 es de 1 a 10;
x4 es de 1 a 10;
x5 es de 1 a 10;
x6 es de 1 a 10;
x7 es de 1 a 10;
x8 es de 1 a 10;
x9 es de 1 a 10;
x10 es de 1 a 10; y
x11 es de 1 a 10;
con la condición de que al menos uno de Q^{1},
Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} sea -L-M o el
resto de azúcar, resto de diazúcar, resto de triazúcar, resto de
tetraazúcar, ácido de azúcar, amino azúcar, resto aminoacídico o
resto de oligopéptido de G esté sustituido con
-L-M.
donde se aplican las siguientes
definiciones:
El término "alquilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende
de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
el grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo),
-NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2} (pudiendo
ser dichos alquilos iguales o diferentes), carboxi y
-C(O)O-alquilo;
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático (cadena de carbono lineal o ramificada) que comprende uno
o más dobles enlaces en la cadena y que pueden estar conjugados o no
conjugados, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi; donde una
cadena de alquilo o alquenilo se une a otras dos variables y es,
por lo tanto, bivalente, se usan los términos alquileno y
alquenileno, respectivamente;
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en que el grupo alquilo es como se
describió anteriormente;
"Alcoxiarilalcoxi" significa un grupo
alquil-O-aril-alquileno-O-
en que los grupos alquilo, alquileno y arilo son como se describió
anteriormente;
"Alcoxicarbonilalcoxi" significa un grupo
alquil-O-C(O)-alquileno-O-
en que los grupos alquilo y alquileno son as como se describió
anteriormente;
"Alcoxiiminoalquilo" significa un grupo
alquil-O-N=CH-alquileno-
en que los grupos alquilo y alquileno grupos son como se describió
anteriormente;
"Alquildioílo" significa un grupo
ROC(O)-alquileno-C(O)-O-
en el que R es alquilo o H y el grupo alquileno es como se
describió anteriormente.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que comprende al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y
cicloalquilo;
"Aliloxi" significa
H_{2}C=CH-O-.
"Arilo" significa un sistema de anillo
aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 14 átomos
de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes
del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y
son como se define más adelante;
"Arileno" significa un grupo fenilo
bivalente, que incluye sustitución en orto, meta y para;
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo aril-alquileno- en el que el arilo y
alquileno son como se describió anteriormente;
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se
describió anteriormente;
"Aralcoxi" o "arilalquiloxi" significa
un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es
como se describió anteriormente;
"Aroílo" significa un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se describió anteriormente;
"Aroiloxi" significa un grupo
aroil-O- en que el grupo aroílo es como se describió
anteriormente;
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de 3 a 10
átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o
diferentes, y son como se define más adelante;
"Cicloalquileno" se refiere un anillo
bivalente correspondiente, en el que los puntos de unión a otros
grupos incluyen todos los isómeros posicionales;
"Dioxolanilo" significa
"Halo" se refiere a radicales flúor, cloro,
bromo o yodo;
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo aromático o mono- o multicíclico de 5 a 14 átomos en el
anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo
es/son átomos distintos de carbono, y el heteroátomo(s)
interrumpen una estructura de anillo carbocíclico y tienen un número
suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar un
carácter aromático, siempre que los anillos no contengan átomos de
oxígeno y/o azufre adyacentes, estando el grupo heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema
de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se
definen a continuación; el prefijo aza, oxa o tia antes del nombre
raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de
anillo; un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse para
formar el correspondiente N-óxido;
"Heteroarilalquilo" o
"heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquileno- en el que el heteroarilo y
alquilo son como se describió anteriormente; "Heteroarilalcoxi"
significa un grupo
heteroaril-alquileno-O- en que el
heteroarilo y alquileno son como se describió anteriormente;
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que
comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los
átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono,
siempre que no haya átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes
presentes en el sistema de anillo; el prefijo aza, oxa o tia antes
del nombre raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un
átomo de anillo; el heterociclilo está opcionalmente sustituido con
uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se definen a continuación; el
átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo pueden oxidarse
opcionalmente para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o
S,S-dióxido;
"Heterociclilalquilo" significa un grupo
heterociclil-alquileno- en el que los grupos
heterociclil y alquileno son como se describió anteriormente;
"Heterociclilcarbonilo" significa un grupo
heterociclil-C(O)- en el que el heterociclilo
es como se describió anteriormente;
"Heterociclilcarbonilalcoxi" significa un
grupo
heterociclil-C(O)-alcoxi- en
el que el heterociclilo y alcoxi son como se describió
anteriormente;
"Sustituyente del sistema de anillo"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático que, por ejemplo, sustituye un hidrógeno disponible en
el sistema de anillo; los sustituyentes del sistema de anillo
pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno
independientemente entre el grupo que consiste en arilo,
heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo,
Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, donde
Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, arilo, y aralquilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Resto de azúcar" significa un resto
derivado de una aldosa o cetosa que tiene de 3 a 7 átomos de carbono
y puede pertenecer a la serie D o L;
"Resto de diazúcar" significa un resto
derivado de un azúcar que puede hidrolizarse en dos moléculas de
monosacárido;
"Resto de triazúcar" significa un resto
derivado de un azúcar que puede hidrolizarse a tres moléculas de
monosacárido;
"Resto de tetraazúcar" significa un resto
derivado de un azúcar que puede hidrolizarse a cuatro moléculas de
monosacárido;
"Ácido de azúcar " significa un resto de
azúcar, tal como el que puede formarse a partir de ácido
glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido
galactónico, ácido manónico, ácido glucárico y ácido
galactárico;
"Aminoazúcar" significa un resto de azúcar
sustituido con amino tal como el que puede formarse a partir de
glucosamina, galactosamina, glucamina o
3-amino-1,2-propanodiol;
y
"Resto aminoacídico" significa un resto
derivado de un aminoácido, que puede prepararse a partir de la forma
D o L del aminoácido.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que m, n y r son cada uno cero, q es 1, p es 2, y Z es
-CH_{2}-.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que m, n y r son cada uno cero, q es 1, p es 2, y Z es
-CH_{2}-, Q^{1} es -OR^{6}, donde R^{6} es hidrógeno y
Q^{5} es flúor.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{2} y R^{3} son cada uno preferiblemente
hidrógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1 y} Q^{2} cada uno de se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{6},
-O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y
-O(CO)NR^{6}R^{7}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{4} es halo o -OR^{6}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1} es -OR^{6} donde R^{6} es H.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} o Q^{5} es
-L-M.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} o Q^{5} es
-(alquileno C_{0}-C_{30})-G.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que G se selecciona entre el grupo que
consiste en:
donde R, R^{a} y R^{b} pueden
ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -NH_{2}, azido,
alcoxialcoxi o
-W-R^{30};
W se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en -NH-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-C(O)-N(R^{31})-,
-NH-C(O)-N(R^{31})-
y
-O-C(S)-N(R^{31})-;
R^{2a} y R^{6a} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en H, alquilo, acetilo, arilo y arilalquilo;
R^{3a}, R^{4a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{3b}
y R^{4b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo,
acetilo, arilalquilo, -C(O)alquilo y
-C(O)arilo;
R^{30} se selecciona independientemente entre
el grupo que consiste en T sustituido con R^{32},
T-alquilo sustituido con R^{32}, alquenilo
sustituido con R^{32}, alquilo sustituido con R^{32},
cicloalquilo sustituido con R^{32} y cicloalquilalquilo
sustituido con R^{32};
R^{31} se selecciona independientemente entre
el grupo que consiste en H y alquilo;
T se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo,
pirazolilo, imidazolil y piridilo;
R^{32} es de 1 a 3 sustituyentes que cada uno
de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
H, halo, alquilo, -OH, fenoxi, -CF_{3}, -NO_{2}, alcoxi,
metilenodioxi, oxo, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, -N(CH_{3})_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)-N(alquilo)_{2},
-C(O)-alquilo,
-C(O)-alcoxi y pirrolidinilcarbonilo; o
F^{32} es un enlace covalente y R^{31}, el nitrógeno al que está
unido y R^{32} forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
N-metil-piperazinilo, indolinilo o
morfolinilo, o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo
sustituido con alcoxicarbonilo.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, donde G se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ac es acetilo y Ph es
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que opcionalmente uno o más átomos de
carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})-
de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} está sustituido
independientemente con -O-.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que L es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que L es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(M1) o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\newpage
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(M2) o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(M3) o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(M4) o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\newpage
19. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(M7) o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
21. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de una afección vascular, diabetes,
obesidad, apoplejía, reducir la concentración de un esterol o
estanol en plasma de un mamífero, prevenir la desmielinización o
tratar la enfermedad de Alzheimer y/o regular los niveles de
péptidos \beta amiloides en un sujeto que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz para reducir el colesterol de un compuesto de
la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. El uso de un compuesto como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir una afección
vascular, diabetes, obesidad, apoplejía, reducir la concentración
de un esterol o estanol en plasma de un mamífero, prevenir la
desmielinización o tratar la enfermedad de Alzheimer o regular el
nivel de un péptido \beta amiloide en un sujeto.
24. El uso de un compuesto como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la
preparación de un medicamento para reducir el nivel de colesterol
en plasma en un mamífero.
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