ES2316985T3 - Nuevas piridopirazidinas y su uso como moduladores de quinasas. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de pirido[2,3-b]pirazina conforme a la fórmula general 1** ver fórmula** en la cual los sustituyentes R1-R4 tienen el siguiente significado: R1 y R2, independientemente entre si, significan: (i) hidrógeno (ii) hidroxilo (iii) halógeno, como por ejemplo cloro o bromo (iv) alquilo, en donde el radical alquilo es saturado y puede constar de 1 a 8 átomos de C, (v) alquilo sustituido o no sustituido, en donde el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF 3, CN, NH 2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterocíclico, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NHalquil-OH, N(alquil)2, NHC(O)-alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC(O)-heterociclilo, NHC(O)-arilo, NHC(O)-heteroarilo, NHC(O)-alquil-arilo, NHC(O)-alquil-heteroarilo, NHSO2-alquilo, NHSO2-cicloalquilo, NHSO2-heterociclilo, NHSO 2-arilo, NHSO 2-heteroarilo, NHSO 2-alquil-arilo, 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C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO 2-arilo, SO 2NH 2, SO 2NH-alquilo, SO 2NH-arilo, SO 2NH-heteroarilo, SO 2NH-alquil-arilo, SO 3H, SO 2O-alquilo, SO 2O-arilo, SO 2O-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, n puede asumir el valor de 1, 2 o 3 y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-ciclialquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo y alquil-heteroarilo pueden a su vez estar sustituidos, (vi) heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclico, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil- NH2, NH-alquil-OH, N(alquil)2, NHC(O)-alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC(O)-heterociclilo, NHC(O)-arilo NHC (O)-heteroarilo, NHC(O)-alquil-arilo, NHC(O)-alquil-heteroarilo, NHSO 2-alquilo, NHSO 2-cicloalquilo, NHSO 2-heterociclilo, NHSO 2-arilo, NHSO 2-heteroarilo, NHSO 2-alquil-arilo, NHSO 2-alquil-heteroarilo, NO 2, SH, S-alquilo, Sarilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(O)-alquilo, OC(O)-cicloalquilo, OC(O)-heterociclilo, OC(O)-arilo, OC(O)-heteroarilo, OC(O)-alquil-arilo, OC(O)-alquil-heteroarilo, OSO3H, OSO2-alquilo, OSO2-cicloalquilo, OSO2heterociclilo, OSO 2-arilo, OSO 2-heteroarilo, OSO 2-alquil-arilo, OSO 2-alquil-heteroarilo, OP(O)(OH) 2, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, CO 2H, CO 2-alquilo, CO 2-cicloalquilo, CO 2-heterociclilo, CO 2-arilo, CO 2-heteroarilo, CO2-alquil-cicloalquilo, CO2-alquil-heterociclilo, CO2-alquil-arilo, CO2-alquil-heteroarilo, C(O)-NH2, C(O)NH-alquilo, C(O)NH-cicloalquilo, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-arilo, C(O)NH-heteroarilo, C(O)NH-alquil-cicloalquilo, C(O)NH-alquil-heterociclilo, C(O)NH-alquil-arilo, C(O)NH-alquil-heteroarilo, C(O)N(alquilo) 2, C(O)N(cicloalquilo) 2, C(O)N(arilo) 2, C(O)N(heteroarilo) 2, SO 2NH 2, SO 2NH-alquilo, SO 2NH-arilo, SO 2NH-heteroarilo, SO 2NHalquil-arilo, SO3H, SO2O-alquilo, SO2O-arilo, SO2O-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar a su vez sustituidos, (vii) OR5, en donde R5 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquilheterociclilo, alquil-arilo, o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo pueden estar a su vez sustituidos, (viii) SR6, en donde R6 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquilheterociclilo, alquil-arilo, o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo pueden estar a su vez sustituidos, (ix) NR7R8 en donde R7 y R8, independientemente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo, o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquilheteroarilo pueden estar a su vez sustituidos, o R7 y R8 significan, juntos, cicloalquilo o heterociclilo, en donde cicloalquilo y heterociclilo pueden estar a su vez sustituidos. R3 y R4 pueden significar, independientemente entre sí, hidrógeno o NR9R10 con la condición de que cuando R3 = NR9R10, R4 = H, y cuando R4 = NR9R10, R3 = H, en donde R9 puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquilheterociclilo, alquil-arilo, o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo pueden estar a su vez sustituidos, y R10 puede significar -C(Y)NR11R12, en donde Y = O, S, y R11 y R12, independientemente entre sí, pueden significar: (i) hidrógeno, (ii) alquilo sustituido o no sustituido, en donde el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclico, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquil)2, NHC (O)-alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC(O)-heterociclilo, NHC(O)-arilo, NHC(O)-heteroarilo, NHC(O)-alquil-arilo, NHC(O)-alquil-heteroarilo, NHSO 2-alquilo, NHSO 2-cicloalquilo, NHSO 2-heterociclilo, NHSO 2-arilo, NHSO 2-heteroarilo, NHSO2-alquil-arilo, NHSO2-alquil-heteroarilo, NO2, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, Sheteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilo-cicloalquilo, Oalquilo-heterociclilo, O-alquilo-arilo, O-alquilo-heteroarilo, OC(O)-alquilo, OC(O)-cicloalquilo, OC(O)-heterociclilo, OC(O)-arilo, OC(O)-heteroarilo, OC(O)-alquil-arilo, OC(O)-alquil-heteroarilo, OSO 3H, OSO 2-alquilo, OSO 2-cicloalquilo, OSO2-heterociclilo, OSO2-arilo, OSO2-heteroarilo, OSO2-alquil-arilo, OSO2-alquil-heteroarilo, OP(O)(OH)2, C (O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, CO2H, CO2-alquilo, CO2-cicloalquilo, CO2-heterociclilo, CO2-arilo, CO2heteroarilo, CO2-alquil-cicloalquilo, CO2-alquil-heterociclilo, CO2-alquil-arilo, CO2-alquil-heteroarilo, C(O)-NH2, C (O)NH-alquilo, C(O)NH-cicloalquilo, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-arilo, C(O)NH-heteroarilo, C(O)NH-alquilcicloalquilo, C(O)NH-alquil-heterociclilo, C(O)NH-alquil-arilo, C(O)NH-alquil-heteroarilo, C(O)N(alquilo) 2, C(O)N (cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2NH2, SO2NHalquilo, SO2NH-arilo, SO2NH-heteroarilo, SO2NH-alquil-arilo, SO3H, SO2O-alquilo, SO2O-arilo, SO2O-alquil-arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, (iii) cicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde el radical cicloalquilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquil)2, NHC(O)-alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC (O)-heterociclilo, NHC(O)-arilo, NHC(O)-heteroarilo, NHC(O)-alquil-arilo, NHC(O)-alquil-heteroarilo, NHSO 2-alquilo, NHSO 2-cicloalquilo, NHSO 2-heterociclilo, NHSO 2-arilo, NHSO 2-heteroarilo, NHSO 2-alquil-arilo, NHSO 2-alquil-heteroarilo, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilo-arilo, O-alquilo-heteroarilo, OC(O)-alquilo, OC(O)-cicloalquilo, OC(O)-heterociclilo, OC(O)-arilo, OC(O)-heteroarilo, OC(O)-alquilarilo, OC(O)-alquil-heteroarilo, OSO3H, OSO2-alquilo, OSO2-cicloalquilo, OSO2-heterociclilo, OSO2-arilo, OSO2heteroarilo, OSO 2-alquil-arilo, OSO 2-alquil-heteroarilo, OP(O)(OH) 2, CO 2H, CO 2-alquilo, CO 2-cicloalquilo, CO 2heterociclilo, CO 2-arilo, CO 2-heteroarilo, CO 2-alquil-cicloalquilo, CO 2-alquil-heterociclilo, CO 2-alquil-arilo, CO 2-alquil-heteroarilo, C(O)-NH2, C(O)NH-alquilo, C(O)NH-cicloalquilo, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-arilo, C(O)NHheteroarilo, C(O)NH-alquil-cicloalquilo, C(O)NH-alquil-heterociclilo, C(O)NH-alquil-arilo, C(O)NH-alquil-heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, alquilo o arilo, (iv) heterociclilo sustituido o no sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o distintamente con OH, O-alquilo, O-arilo, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, alquilo, alquil-arilo o arilo, (v) arilo sustituido o no sustituido, en donde el radica
Description
Nuevas piridopirazinas y su uso como moduladores
de quinasas.
La invención se refiere a moduladores de
quinasas del tipo de las
pirido[2,3-b]pirazinas, a su
preparación y utilización como medicamentos para la modulación de
procesos celulares de transducción de señales mal dirigidas,
especialmente para influir sobre la función de las tirosinquinasas y
serin/treoninquinasas y para el tratamiento de enfermedades
tumorales benignas y malignas y otras enfermedades basadas en
proliferaciones celulares patológicas tales como, por ejemplo,
restenosis, psoriasis, arteriosclerosis y cirrosis hepática.
La activación de proteinquinasas es un evento
central en los procesos celulares de transducción de señales. En
diversos estados patológicos se observa una activación aberrante de
las quinasas. Por ello, la inhibición dirigida de quinasas es un
objetivo terapéutico fundamental.
La fosforilación de proteínas se inicia en
general por señales extracelulares y representa un mecanismo
universal para el control de diferentes eventos celulares tales
como, por ejemplo, procesos metabólicos, crecimiento celular,
migración celular, diferenciación celular, transporte de membranas y
apóptosis. Para la fosforilación de proteínas es responsable la
familia proteica de las quinasas. Estas enzimas catalizan la
transferencia de fosfato a proteínas específicas del sustrato.
Basándose en la especificidad del sustrato las quinasas se dividen
en dos clases principales, las tirosinquinasas y las
serin/treoninquinasas. Tanto las tirosinquinasas receptoras como
también las tirosinquinasas y las serin/treoninquinasas
citoplasmáticas son importantes proteínas de la transducción de
señales de la célula. Una sobreexpresión o, respectivamente,
degradación de estas proteínas juega un importante papel en las
enfermedades que se basan en proliferaciones celulares patológicas.
A ellas pertenecen entre otras las enfermedades metabólicas, la
enfermedad del tejido conjuntivo y de los vasos sanguíneos, así
como enfermedades tumorales benignas y malignas. En el origen y
desarrollo de tumores, éstas aparecen frecuentemente como
oncogenes, es decir como quinasas protéicas aberrantes,
constitutivamente activas. Las consecuencias de esta excesiva
activación de las quinasas son por ejemplo el crecimiento celular
descontrolado y la reducida muerte celular. También la estimulación
de factores de crecimiento inducida por el tumor puede ser la causa
de la sobreestimulación de quinasas. Por lo tanto, el desarrollo de
moduladores de quinasas es de particular interés para todos los
procesos patógenos que son influenciados por quinasas.
Por lo tanto, la invención se orienta a la
creación de nuevos compuestos que sean adecuados como moduladores
de receptores de tirosinquinasas y tirosinquinasas y
serin/treoninquinasas citoplasmáticas. Puesto que no todas las
quinasas conectadas una a continuación de otra en las cascadas de
transducción de señales con fallos de regulación -tales como, por
ejemplo, en el caso de Raf/Mek/Erk - se tienen que presentar como
quinasas oncogénicas o, respectivamente, como enzimas
constitutivamente activas, en esta invención se contemplan también
las quinasas no activas como proteínas-diana
terapéuticas, es decir que los nuevos compuestos se pueden unir
tanto a quinasas activas como también a quinasas no activas e
influir por consiguiente sobre la transducción de señales.
Derivados de
pirido[2,3-b]pirazina sustituidos en
posición 6 o 7 encuentran múltiple aplicación como compuestos
farmacológicamente activos y como estructuras de síntesis en la
química farmacéutica. A modo de ejemplo, en la memoria de patente
WO 99/17759 se describen
pirido[2,3-b]pirazinas que en posición
6 portan, entre otros, carbamatos sustituidos con alquilo, arilo y
heteroarilo. Estos compuestos se deben utilizar para modular la
función de las
serin-treonin-proteínquinasas.
En la patente WO 04/005472 de White et
al. se describen entre otras
pirido[2,3-b]pirazinas sustituidas en
posición 6 con carbamato, las cuales como sustancias antibacterianas
inhiben el crecimiento de bacterias. No se describe un efecto
antitumoral.
Determinadas difenilquinoxalinas y
pirido[2,3-b]pirazinas con radicales
especiales de alquilpirrolidina, alquilpiperidina o
alquilsulfonamida en un anillo fenílico, las cuales también pueden
portar adicionalmente sustituciones de urea o carbamato en posición
6 o 7, se describen como inhibidores de la actividad de la
serin/treoninquinasa en las memorias de patente WO 03/084473
(Barnett et al.), WO 03/086394 (Bilodeau et al.) y WO
03/086403 (Lindsley et al.). Para estos compuestos se indica
una utilización en el tratamiento de enfermedades cancerosas. Para
los compuestos de
pirido[2,3-b]pirazina, allí citados
como ejemplo, no se hace alusión alguna sobre un efecto biológico.
Además, existe una clara diferencia estructural con las
pirido[2,3-b]pirazinas conformes a la
invención descritas en esta invención.
El documento US 2002/0107251 (Shimazaki et
al.) describe
3-oxo-5-aza-quinoxalinas
que en posición 4 están sustituidas con arilo, así como en las
posiciones 6 a 8 pueden portar sustituyentes alcoxi o ariltio. Los
compuestos son utilizables como inhibidores de TNF para el
tratamiento de cáncer y enfermedades inflamatorias. Los compuestos
se desvían estructuralmente de los compuestos conformes a esta
solicitud.
Además, en la patente WO 03/024448 de Delorme
et al. se describen
pirido[2,3-b]pirazinas sustituidas
con amida y acrilamida, las cuales contienen también como
sustituyentes adicionales carbamatos y pueden ser utilizadas como
inhibidores de la histona-desacetilasa para el
tratamiento de enfermedades de proliferación celular.
En otra publicación (C. Temple, Jr.; J. Med.
Chem. 1990, 3044-3050) se describe como ejemplo la
síntesis de un derivado de
pirido[2,3-b]pirazina sustituido en
posición 6 con etilcarbamato. No se comunica ni se sugiere un
efecto antitumoral.
La síntesis de otros derivados de
pirido[2,3-b]pirazina sustituidos en
posición 6 con etilcarbamato se describe en una publicación de R.
D. Elliot (J. Org. Chem. 1968, 2329-2397). No se
comunica ni se sugiere un efecto biológico de estos compuestos.
En una publicación de C. Temple, Jr.; J. Med.
Chem. 1968, 1216-1218 se describen la síntesis y
examen de pirido[2,3-b]pirazinas
sustituidas con 6-etilcarbamato como potenciales
principios activos anti-malaria. No se comunica ni
se sugiere un efecto antitumoral.
Sorprendentemente, se encontró ahora que nuevos
compuestos de la serie de la
pirido[2,3-b]pirazinas, las cuales en
posición 6 o 7 están sustituidas por ejemplo con grupos urea,
tiourea, guanidina o amidina, son adecuados para la preparación de
medicamentos para la modulación de procesos celulares de
transducción de señales mal dirigidas, especialmente para influir
sobre la función de las tirosinquinasas y serin/treoninquinasas y
para el tratamiento de enfermedades tumorales benignas y malignas
tales como, por ejemplo de mama, próstata, pulmón, piel, ovarios y
otras enfermedades basadas en proliferaciones celulares patológicas.
Conforme a este aspecto, en la presente solicitud se describen
nuevos compuestos de la serie de las
pirido[2,3-b]pirazinas conformes a la
fórmula general I.
en la cual los sustituyentes
R1-R4 tienen el siguiente
significado:
R1 y R2, independientemente entre si,
significan:
(i) hidrógeno
(ii) hidroxilo
(iii) halógeno, como por ejemplo cloro o
bromo
(iv) alquilo, en donde el radical alquilo es
saturado y puede constar de 1 a 8 átomos de C,
(v) alquilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces, igual
o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclico,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-alquil-OH,
O-(CH_{2})_{n}-O,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, n puede asumir el
valor de 1, 2 o 3 y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-ciclialquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo y
alquil-heteroarilo pueden a su vez estar
sustituidos,
(vi) heteroarilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical heteroarilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN,
NH_{2}, NH-alquilo,
NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo,
NH-arilo, NH heteroarilo,
NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclico,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y los
sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y
heteroarilo pueden estar a su vez sustituidos,
(vii) OR5, en donde R5 puede ser alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo,
o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo o
alquil-heteroarilo pueden estar a su vez
sustituidos,
(viii) SR6, en donde R6 puede ser alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo,
o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo o
alquil-heteroarilo pueden estar a su vez
sustituidos,
(ix) NR7R8 en donde R7 y R8, independientemente
entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo,
o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo
o alquil-heteroarilo pueden estar a su vez
sustituidos, o R7 y R8 significan, juntos, cicloalquilo o
heterociclilo, en donde cicloalquilo y heterociclilo pueden estar a
su vez sustituidos.
R3 y R4 pueden significar, independientemente
entre sí, hidrógeno o NR9R10 con la condición de que cuando R3 =
NR9R10, R4 = H, y cuando R4 = NR9R10, R3 = H,
en donde R9 puede ser hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo,
o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo o
alquil-heteroarilo pueden estar a su vez
sustituidos,
y R10 puede significar:
-C(Y)NR11R12, en donde Y = O, S, y
R11 y R12, independientemente entre sí, pueden significar:
(i) hidrógeno,
(ii) alquilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces,
igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclico,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo,
S-cicloalquilo, S-heterociclilo,
S-arilo, S-heteroarilo, OH,
OCF_{3}, O-alquilo,
O-cicloalquilo, O-heterociclilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquilo-cicloalquilo,
O-alquilo-heterociclilo,
O-alquilo-arilo,
O-alquilo-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
(iii) cicloalquilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical cicloalquilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquilo-arilo,
O-alquilo-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2}, alquilo o
arilo,
(iv) heterociclilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical heterociclilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o distintamente con OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo, alquilo,
alquil-arilo o arilo,
(v) arilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical arilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o
diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo,
S-cicloalquilo, S-heterociclilo,
S-arilo, S-heteroarilo, OH,
OCF_{3}, O-alquilo,
O-cicloalquilo, O-heterociclilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-alquil-OH,
O-(CH_{2})_{n}-O,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede asumir
el valor de 1, 2 o 3,
(vi) heteroarilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical heteroarilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN,
NH_{2}, NH-alquilo,
NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo,
NH-arilo, NH heteroarilo,
NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclico,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquilcicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
(vii) -C(O)-R17 en donde
R17 puede ser alquilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes
alquilo y arilo pueden a su vez estar sustituidos,
(viii) o R11 y R12, juntos, pueden significar
cicloalquilo o heterociclilo
puede significar -C(Y)NR13R14, en
donde Y = NH, y R13 y R14, independientemente entre si, pueden
significar
(i) hidrógeno,
(ii) alquilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces,
igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-heterociclilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo o heteroarilo,
(iii) cicloalquilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical cicloalquilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquilo-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o
arilo,
(iv) heterociclilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical heterociclilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o distintamente con OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo, alquilo o
arilo,
(v) arilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical arilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o
diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-heterociclilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-alquil-OH,
O-(CH_{2})_{n}-O,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede asumir el valor de 1,
2 o 3,
(vi) heteroarilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical heteroarilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN,
NH_{2}, NH-alquilo,
NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo,
NH-arilo, NH heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquilo)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo, OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo,
(vii) o R13 y R14, juntos, pueden significar
cicloalquilo o heterociclilo,
puede significar -C(NR15)R16, en
donde R15 = H y R16 pueden significar
(i) alquilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces, igual
o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-heterociclilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo o heteroarilo,
(ii) cicloalquilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical cicloalquilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquilo)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o
arilo,
(iii) heterociclilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical heterociclilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o distintamente con OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo, alquilo o
arilo,
(iv) arilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical arilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o
diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-heterociclilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-alquil-OH,
O-(CH_{2})_{n}-O,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquilheteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede asumir el valor de 1,
2 o 3,
(v) heteroarilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical heteroarilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquilo)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo,
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "alquilo" comprende en el
sentido de esta invención radicales de hidrocarburos acíclicos,
saturados o insaturados, que pueden ser ramificados o lineales, con
1 a 8 átomos de C, es decir
alcanilos(C_{1}-C_{8}),
alquenilos(C_{2}-C_{8}) y
alquinilos(C_{2}-C_{8}). En este caso,
los alquinilos presentan al menos un enlace C-C
doble y los alquinilos, al menos un enlace C-C
triple. Es preferible que el radical alquilo se seleccione del
grupo que contiene metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, iso-pentilo,
neo-pentilo, n-hexilo,
2-hexilo, n-octilo, etilenilo
(vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2};
-CH=CH-CH_{3}; -C(=CH_{2})CH_{3}),
propinilo (-CH_{2}-C\equivCH;
-C\equivCH-CH_{3}), butenilo, butinilo,
pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo,
octenilo y octinilo.
La expresión "cicloalquilo" significa, para
los fines de esta invención, hidrocarburos cíclicos con 3 a 12
átomos de carbono, que pueden ser saturados o insaturados. La unión
a los compuestos de la estructura general 1 puede tener lugar a
través de cualquier miembro anular, arbitrario y posible, del
radical cicloalquilo. El radical cicloalquilo también puede formar
parte de un sistema bi- o poli-cíclico.
La expresión "heterociclilo" representa un
radical orgánico cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, el cual
contiene al menos 1, eventualmente 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, siendo
los heteroátomos iguales o distintos, y el radical cíclico es
saturado o insaturado, pero no aromático. La unión a los compuestos
de la estructura general 1 puede tener lugar a través de cualquier
miembro anular, arbitrario y posible, del radical heterocíclico. El
radical heterocíclico también puede formar parte de un sistema bi- o
poli-cíclico. Heteroátomos preferidos son
nitrógeno, oxígeno y azufre. Es preferible que el radical
heterocíclico se seleccione del grupo que contiene
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo y morfolinilo.
La expresión "arilo" significa en el
sentido de esta invención hidrocarburos aromáticos con 6 a 14 átomos
de C, entre otros fenilo, naftilo y antracenilo. Los radicales
también pueden estar condensados con otros sistemas anulares
saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. La unión a los
compuestos de la estructura general 1 puede tener lugar a través de
cualquier miembro anular, arbitrario y posible, del radical
arilo.
La expresión "heteroarilo" representa un
radical aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros, el cual contiene al
menos 1, también eventualmente 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, siendo los
heteroátomos iguales o diferentes. La unión a los compuestos de la
estructura general 1 puede tener lugar a través de cualquier miembro
anular, arbitrario y posible, del radical heteroarilo. El
heterociclo también puede formar parte de un sistema bi- o
poli-cíclico. Heteroátomos preferidos son nitrógeno,
oxígeno y azufre. Es preferible que el radical heteroarilo se
seleccione del grupo que contiene pirrolilo, furilo, tienilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo,
indolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo,
fenotiazinilo, acridinilo.
Las expresiones
"alquil-cicloalquilo",
"alquil-heterociclilo",
"alquil-arilo" o
"alquil-heteroarilo" significan para los fines
de la presente invención que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo y heteroarilo tienen los significados anteriormente
definidos, y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo y
heteroarilo está unido a los compuestos de la estructura general 1
a través de un grupo
alquilo(C_{1}-C_{8}).
En relación con "alquilo",
"cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo",
"heteroarilo", "alquil-cicloalquilo",
"alquil-heterociclilo",
"alquil-arilo" y
"alquil-heteroarilo", bajo la expresión
sustituido en el sentido de esta invención, se entiende, siempre
que arriba, en la descripción o en las reivindicaciones no se defina
explícitamente, la sustitución de uno o varios radicales hidrógeno
con F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
N(alquilo)_{2}, NO_{2}, SH,
S-alquilo, OH, OCF_{3}, O-alquilo,
O-arilo, OSO_{3}H, OP(O)(OH)_{2},
CHO, CO_{2}H, SO_{3}H o alquilo. Los sustituyentes pueden ser
iguales o distintos y la sustitución puede tener lugar en cualquier
posición arbitraria y posible del radical alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo y heteroarilo.
Por radicales sustituidos varias veces se han de
entender aquellos que o bien en átomos diferentes o bien en átomos
iguales están sustituidos varias veces, por ejemplo dos o tres
veces, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C como es el
caso de CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} o en diferentes posiciones, como
es el caso de -CH(OH)-CH=CHCl_{2}. La
sustitución múltiple puede tener lugar con el mismo o diferentes
sustituyentes.
Siempre que los compuestos de la fórmula general
I conformes a la invención posean al menos un centro de asimetría,
se pueden presentar en forma de sus racematos, en forma de los
enantiómeros y/o diastereoisómeros puros o en forma de mezclas de
estos enantiómeros o diastereoisómeros. Las mezclas se pueden
presentar en cualquier relación arbitraria de mezcladura de los
estereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos conformes a la
fórmula general 1, conformes a la invención, que presentan uno o
más centros quirales y que se presentan en forma de racematos, se
pueden separar según métodos en sí conocidos en sus isómeros
ópticos, es decir enantiómeros o diastereoisómeros. La separación se
puede hacer por separación en columna en fases quirales o por
recristalización en un disolvente ópticamente activo o utilizando
un ácido o una base ópticamente activa o por la formación de
derivados con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo,
un alcohol ópticamente activo, y separación subsiguiente del
radical.
Siempre que sea posible, los compuestos
conformes a la invención se pueden presentar en forma de
tautómeros.
Los compuestos de la fórmula general 1 conformes
a la invención, en el caso de que posean un grupo suficientemente
básico tal como, por ejemplo, una amina primaria, secundaria o
terciaria, se pueden transformar en sus sales fisiológicamente
tolerables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Preferentemente, las
sales farmacológicamente tolerables de los compuestos conformes a
la estructura general I, conformes a la invención, se forman con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfoacético, ácido
oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido de uva (p-tartárico), ácido málico,
ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico,
ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. En cuanto a los
ácidos formados se trata entre otros de hidrocloruros,
hidrobromuros, sulfatos, hidrógenosulfatos, fosfatos,
metanofosfatos, tosilatos, carbonatos, hidrógenocarbonatos,
formiatos, acetatos, triflatos, sulfoacetatos, oxalatos, malonatos,
maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos,
fumaratos, lactatos, citratos, glutamatos, y aspartatos. La
estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos
conformes a la invención puede ser en este caso múltiplos enteros o
no enteros de uno.
Los compuestos de la fórmula general I conformes
a la invención, en el caso de que posean un grupo suficientemente
ácido tal como, por ejemplo, el grupo carboxílico, se pueden
transformar en sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos
orgánicos e inorgánicos. Como bases inorgánicas entran en
consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio y como bases orgánicas etanolamina,
dietanolamina. trietanolamina, ciclohexilamina,
dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales
formadas a partir de los compuestos conformes a la invención puede
ser en este caso múltiplos enteros o no enteros de uno.
Igualmente preferidos son los solvatos y,
especialmente, hidratos de los compuestos conformes a la invención,
los cuales se pueden obtener, por ejemplo, por cristalización en un
disolvente o en solución acuosa. En este caso, se pueden unir una,
dos, tres o las moléculas arbitrarias de solvato o agua con los
compuestos conformes a la invención para dar solvatos e
hidratos.
Se sabe que las sustancias químicas forman
cuerpos sólidos, los cuales se presentan en diferentes estados de
organización, las cuales se designan como formas o modificaciones
polimorfas. Las diferentes modificaciones de una sustancia
polimorfa se pueden diferenciar fuertemente en sus propiedades
físicas. Los compuestos de la fórmula general I conformes a la
invención se pueden presentar en diferentes formas polimorfas,
pudiendo ser metaestables determinadas modificaciones.
A continuación se explican los procedimientos
para la preparación de
pirido[2,3-b]pirazinas sustituidas,
conformes a la invención.
\newpage
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
obtener según el siguiente cuadro de esquemas (esquemas 1 - 5):
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos precursores de ejemplos seleccionados
de las pirido[2,3-b]pirazinas
conformes a la fórmula general I, conformes a la invención, en los
cuales los sustituyentes R1 y/o R2 deben ser los radicales OR5, SR6,
NR7R8 se pueden obtener, por ejemplo, según el procedimiento del
esquema 2 o, respectivamente, de un procedimiento correspondiente,
conocido por el experto en la materia.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos precursores de ejemplos seleccionados
de las pirido[2,3-b]pirazinas
conformes a la fórmula general I, conformes a la invención, en los
cuales el sustituyente R9 deba ser # H, se pueden obtener, por
ejemplo, según el procedimiento del esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
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\newpage
La reacción de los precursores 4, 7 y 13 de los
esquemas 1-3 para dar las
pirido[2,3-b]pirazinas sustituidas
conformes a la fórmula general I, conformes a la invención, puede
tener lugar, por ejemplo, según el procedimiento del esquema 4.
Esquema
4
Ejemplos seleccionados de las
pirido[2,3-b]pirazinas conformes a la
fórmula general I, conformes a la invención, en los cuales los
sustituyentes R1 y R2 pueden ser radicales sustituidos,
seleccionados de ésteres de ácido carboxílico, amidas de ácido
carboxílico, ésteres de ácido sulfónico o de sulfonamidas, se pueden
obtener, por ejemplo, según el procedimiento del esquema 5 o,
respectivamente, de un procedimiento correspondiente, conocido por
el experto en la materia.
Esquema
5
Los compuestos de partida o bien se pueden
obtener en el comercio o se pueden preparar según procedimientos en
sí conocidos. Los eductos 4, 7 y 10-13 representan
valiosos compuestos intermedios para la preparación de las
piridopirazinas de la fórmula general I, conformes a la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación de los compuestos de partida
y los compuestos diana se remite, por ejemplo, a la siguiente
bibliografía primaria, cuyo contenido será por ello parte componente
de la divulgación de la presente solicitud:
1) Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, tomo 4/1 a, págs.
343-350
2) Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, 4ª edición, tomo E 7b (Parte 2), Pág. 579;
Degussa GB 1184848 (1970); S. Seko, et
al. EP 735025 (1996)
3) D. Catarzi, et al.; J. Med
Chem. 1996, 1330-1336; J. K.
Seydel, et al.; J. Med Chem. 1994,
3016-3022
4) Houben Weyl, Methods of Organic
Chemistry, Volumen E 9c, págs. 231-235
5) Houben Weyl/Science of
Synthesis, volumen 16, Pag. 1269
6) C. Goenczi, et al. J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2000, 9,
1417-1422
7) M. S. A. El-Gaby,
et al. Indian J. Chem. Sec. B 2001, 40,
195-200; M. R. Myers, et al. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2003, 13, 3091-3096; A. R.
Renslo, et al. J. Am. Chem. Soc. 1999,
121, 7459-7460; C. O. Okafor, et al.
J. Heterocyclic Chemistry 1983, 20,
199-203
8) J. Yin et al. Org. Lett.
2002, 4, 3481-3484; O. A.
El-Sayed, et al. Arch. Pharm.
2002, 335, 403-410; C. Temple et
al. J. Med. Chem. 1992, 35,
988-993
9) A. M. Thompson, et al. J.
Med. Chem. 2000, 4200-4211
10) G. Heinisch et al. Arch.
Pharm. 1997, 207-210
11) N. A. Dales, et al.
Lett. 2001, 2313-2316; G.
Dannhardt, et al. Arch. Pharm. 2000,
267-274
12) M. L. Mussous, et al.
Tetrahedrom 1999, 4077-4094; A.
Kling, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett
2002, 441-446
13) I. K. Khanna, et al. J.
Med. Chem. 2000, 3168-3185
14) L. Younghee, et al. Bioorg
Med. Chem. Lett. 2000, 2771-2774; N. L.
Reddy, et al. J. Med. Chem. 1998,
3298-3302
15) A. V. Wizuycia, et al. J.
Org. Chem. 2002, 67, 7151-7154; J.
Kano, et al. J. Amer. Chem. Soc. 2002,
124, 9937-9944; M. L. Bushey, et al.
J. Amer. Chem. Soc. 2003,125, 8264-8269, A.
Casini, et al. Bioor. Med. Chem. Lett.
2003, 13, 837-840.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1: Etapa
1
Se disuelven
2,6-diamino-3-nitropiridina
o
2-amino-3,5-dinitro-piridina
en un disolvente inerte adecuado, como por ejemplo metanol, etanol,
dimetilformamida o dioxano. Después de la adición de un catalizador,
por ejemplo níquel Raney, paladio sobre carbón o dióxido de
platino(IV), se coloca la mezcla de reacción bajo una
atmósfera de hidrógeno, ajustando una presión entre 1 y 5 bar. Se
deja reaccionar la mezcla de reacción durante varias horas, por
ejemplo 1-16 horas, en un intervalo de temperaturas
de 20ºC y 60ºC. Terminada la reacción se separan por filtración los
residuos insolubles, pudiendo ser el medio filtrante, por ejemplo,
gel de sílice, celita o filtros comerciales de fibra de vidrio, y se
lava con el disolvente correspondiente. El producto bruto, presente
en solución, se utiliza para la siguiente reacción sin más
purificación.
Etapa
2
El derivado 1,2-diona se dispone
previamente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, metanol,
etanol, dioxano, tolueno o dimetilformamida. Después de la
reducción se añaden directamente a la 1,2-diona
preparada 2,3,6-triaminopiridina o
2,3,5-triaminopiridina en forma de solución de los
productos brutos en uno de los disolventes antes mencionados,
eventualmente añadiendo un ácido como, por ejemplo, ácido acético o
una base como, por ejemplo, hidróxido de potasio. La mezcla de
reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo de 20
minutos a 40 horas, en un intervalo de temperaturas de 20ºC a 80ºC.
Terminada la reacción se separa por filtración un precipitado
eventualmente presente, pudiendo consistir el medio filtrante en,
por ejemplo, papel de filtro comercial, se lava con el
correspondiente disolvente y la sustancia sólida remanente se seca
al vacío o, respectivamente, la mezcla de reacción se libera de
disolvente al vacío. En caso de utilizar dimetilformamida se agita
la mezcla de reacción en una cantidad grande de agua y se separa por
filtración el precipitado producido o, respectivamente, la fase
acuosa se extrae con un disolvente orgánico adecuado como, por
ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y las fases orgánicas se
concentran al vacío. La purificación del producto bruto remanente
tiene lugar por recristalización a partir de un disolvente adecuado,
por ejemplo dioxano o por cromatografía de columna o cromatografía
rápida en gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se
utiliza, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.
Esquema 2: Etapa
1
2,3,6-triaminopiridina o
2,3,5-triaminopiridina se disponen previamente,
directamente después de la reducción, como solución de los
productos brutos en uno de los disolventes antes mencionados. Tras
la adición de un derivado de ácido oxálico, como por ejemplo éster
dietílico de ácido oxálico o cloruro de oxalilo, la mezcla de
reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, de 10
minutos a 24 horas, eventualmente bajo la adición de un ácido como,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sufúrico o ácido acético
glacial, en un intervalo de temperaturas de 20ºC a 150ºC. Terminada
la reacción se separa por filtración un precipitado eventualmente
presente, pudiendo consistir el medio filtrante en, por ejemplo,
papel de filtro comercial, se lava con el correspondiente
disolvente y la sustancia sólida remanente se seca al vacío o,
respectivamente, la mezcla de reacción se libera de disolvente al
vacío. En caso de utilizar dimetilformamida se agita la mezcla de
reacción en una cantidad grande de agua y se separa por filtración
el precipitado producido o, respectivamente, la fase acuosa se
extrae con un disolvente orgánico adecuado como, por ejemplo,
diclorometano o acetato de etilo y las fases orgánicas se
concentran al vacío. La purificación del producto bruto remanente
tiene lugar por recristalización a partir de un disolvente
adecuado, por ejemplo dioxano o tolueno o por cromatografía de
columna o cromatografía rápida en gel de sílice u óxido de aluminio.
Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de metanol y
diclorometano.
Etapa
2
El derivado diónico 8 se dispone previamente en
un disolvente inerte adecuado como, por ejemplo, dimetilformamida,
dioxano o tolueno o sin disolvente. A temperatura ambiente se añade
un agente clorante, por ejemplo, cloruro de fosforilo o cloruro de
tionilo y durante un tiempo de, por ejemplo, 1 hora a 24 horas, se
deja reaccionar la mezcla de reacción en un intervalo de
temperaturas de 20ºC a 100ºC. Terminada la reacción se vierte la
mezcla de reacción sobre agua y se neutraliza con una base acuosa
adecuada como, por ejemplo, lejía sódica. Se separa por filtración
un precipitado eventualmente presente, pudiendo consistir el medio
filtrante en, por ejemplo, papel de filtro comercial, se lava con
el correspondiente disolvente y la sustancia sólida remanente se
seca al vacío, o la solución acuosa se extrae con un disolvente
orgánico adecuado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de
etilo, y las fases orgánicas se concentran al vacío. La purificación
del producto bruto remanente tiene lugar por recristalización a
partir de un disolvente adecuado, por ejemplo dioxano o tolueno o
por cromatografía de columna o cromatografía rápida en gel de
sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo,
una mezcla de metanol y diclorometano.
Etapa
3
El producto intermedio 9 se puede hacer
reaccionar con un alcohol, tiol o amina adecuada y eventualmente con
una base adecuada, de modo preferente hidruro de sodio, piridina,
trietilamina, carbonato potásico o metanolato de sodio en metanol,
en un disolvente inerte adecuado como, por ejemplo,
dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol, tolueno o en una
base como disolvente, como por ejemplo piridina o trietilamina o sin
disolvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un
tiempo, por ejemplo de 30 minutos a 2 días, en un intervalo de
temperaturas entre 20ºC y 140ºC. Terminada la reacción se separa por
filtración un precipitado eventualmente presente, pudiendo
consistir el medio filtrante en, por ejemplo, papel de filtro
comercial, se lava con el correspondiente disolvente y la sustancia
sólida restante se seca al vacío o, respectivamente la mezcla de
reacción se libera de disolvente al vacío. En caso de utilizar
dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo se agita la mezcla de
reacción en una cantidad grande de agua y se separa por filtración
el precipitado producido, respectivamente la fase acuosa se extrae
con un disolvente orgánico adecuado como, por ejemplo, diclorometano
o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La
purificación del producto bruto remanente tiene lugar por
recristalización a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo
dioxano o tolueno o por cromatografía de columna o cromatografía
rápida en gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se
utiliza, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.
Esquema 3: Etapa
1
Las etapas intermedias 4 y 7 se pueden hacer
reaccionar con el correspondiente y adecuado cloruro, bromuro o
tosilato y eventualmente con una base adecuada, de modo preferente
hidruro de sodio, piridina, trietilamina, carbonato potásico o
metanolato de sodio en metanol, en un disolvente inerte adecuado
como, por ejemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol
o en una base como disolvente, como por ejemplo piridina o
trietilamina o sin disolvente. La mezcla de reacción se deja
reaccionar durante un tiempo, por ejemplo de 1 hora a 24 horas, en
un intervalo de temperaturas entre 20ºC y 150ºC. Alternativamente,
las etapas intermedias 4 y 7 se pueden hacer reaccionar con un
correspondiente bromuro o ioduro de arilo y un catalizador adecuado
como, por ejemplo, acetato de paladio o Pd_{2} (dba_{3}) y un
ligando adecuado como, por ejemplo, BINAP y una base adecuada como,
por ejemplo, carbonato cálcico ter-butanolato de
sodio, en un disolvente adecuado como, por ejemplo, tolueno o
dioxano. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo,
por ejemplo de 10 horas a 30 horas, en un intervalo de temperaturas
entre 60ºC y 120ºC. Terminada la reacción se separa por filtración
un precipitado eventualmente presente, pudiendo consistir el medio
filtrante en, por ejemplo, papel de filtro comercial, se lava con
el correspondiente disolvente y la sustancia sólida restante se seca
al vacío o, respectivamente, se separan por filtración los restos
de catalizador eventualmente presentes, se lava con el disolvente
correspondiente y se separa al vacío el disolvente o,
respectivamente, la mezcla de reacción se libera de disolvente al
vacío. En caso de utilizar dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo
se agita la mezcla de reacción en una cantidad grande de agua y se
separa por filtración el precipitado producido, respectivamente la
fase acuosa se extrae con un disolvente orgánico adecuado como, por
ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se
concentra al vacío. La purificación del producto bruto remanente
tiene lugar por recristalización a partir de un disolvente
adecuado, por ejemplo EtOH o por cromatografía de columna o
cromatografía rápida en gel de sílice u óxido de aluminio. Como
eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de metanol y
diclorometano.
Esquema 4: Etapa
1
Conforme a la invención, como continuación a los
procedimientos de base los productos obtenidos según el
procedimiento de base se pueden transformar por formas de proceder
conocidas por el experto en productos derivados conformes a la
fórmula I.
Así, cuando el producto deba ser un derivado del
compuesto 14 conforme al esquema 4, después de concluir las
reacciones básicas se puede hacer reaccionar el producto de reacción
4, 7 o 13 con un correspondiente isocianato y eventualmente una
base adecuada, de modo preferente hidruro de sodio,
hexametildisilazida de potasio, piridina, trietilamina o carbonato
potásico, en un disolvente inerte adecuado como, por ejemplo,
dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo,
diclorometano, 1,2-dicloroetano o dioxano, o en una
base como disolvente como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o
sin disolvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante
varias horas, por ejemplo 1-24 horas, en un
intervalo de temperaturas entre 0 y 80ºC. Terminada la reacción se
separa por filtración un precipitado eventualmente presente,
pudiendo consistir el medio filtrante en, por ejemplo, papel de
filtro comercial, se lava con el correspondiente disolvente y la
sustancia sólida restante se seca al vacío o, respectivamente, la
mezcla de reacción se libera de disolvente al vacío. En caso de
utilizar dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo se agita la
mezcla de reacción en una cantidad grande de agua y se separa por
filtración el precipitado producido o, respectivamente, la fase
acuosa se extrae con un disolvente orgánico adecuado como, por
ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y las fases orgánicas se
concentran al vacío. La purificación del producto bruto remanente
tiene lugar por recristalización a partir de un disolvente adecuado,
por ejemplo etanol o acetato de etilo o por cromatografía de
columna o cromatografía rápida en gel de sílice u óxido de
aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de
metanol y diclorometano.
O alternativamente, cuando el producto deba ser
un derivado del compuesto 15 conforme al esquema 4, una vez
transcurridas las reacciones básicas se puede tratar el producto de
reacción 4, 7 o 13 con fosgeno o carbonildiimidazol y una amina
correspondiente en un disolvente inerte adecuado como, por ejemplo,
dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, o acetonitrilo.
Eventualmente se emplea una base adecuada, de modo preferente
piridina, hidrógenocabonato de sodio, trietilamina,
N-metil-morfolina o acetato de
sodio. La mezcla de reacción se deja reaccionar algún tiempo, por
ejemplo de 15 minutos a 24 horas, en un intervalo de temperaturas
entre 0 y 60ºC. Terminada la reacción se separa por filtración un
precipitado eventualmente presente, pudiendo consistir el medio
filtrante en, por ejemplo, papel de filtro comercial, se lava con
el correspondiente disolvente y la sustancia sólida restante se
seca al vacío o, respectivamente, la mezcla de reacción se libera de
disolvente al vacío. En caso de utilizar dimetilformamida se agita
la mezcla de reacción en una cantidad grande de agua y se separa por
filtración el precipitado producido o, respectivamente, la fase
acuosa se extrae con un disolvente orgánico adecuado como, por
ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y las fases orgánicas se
concentran al vacío. La purificación del producto bruto remanente
tiene lugar por recristalización a partir de un disolvente adecuado,
por ejemplo etanol o acetato de etilo o por cromatografía de
columna o cromatografía rápida en gel de sílice u óxido de
aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de
metanol y diclorometano.
Así, cuando el producto deba ser un derivado del
compuesto 16 conforme al esquema 4, después de concluir las
reacciones básicas se puede hacer reaccionar el producto de reacción
4, 7 o 13 con un correspondiente isocianato y eventualmente una
base adecuada, de modo preferente hidruro de sodio, trietilamina,
carbonato potásico o piridina en un disolvente inerte adecuado
como, por ejemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona o
tolueno, o en una base como disolvente, como, por ejemplo, piridina
o trietilamina, o sin disolvente. La mezcla de reacción se deja
reaccionar algún tiempo, por ejemplo de 30 minutos a 90 horas, en un
intervalo de temperaturas entre 0 y 115ºC. Terminada la reacción se
separa por filtración un precipitado eventualmente presente,
pudiendo consistir el medio filtrante en, por ejemplo, papel de
filtro comercial, se lava con el correspondiente disolvente y la
sustancia sólida restante se seca al vacío o, respectivamente, la
mezcla de reacción se libera de disolvente al vacío. En caso de
utilizar dimetilformamida se agita la mezcla de reacción en una
cantidad grande de agua y se separa por filtración el precipitado
producido o, respectivamente, la fase acuosa se extrae con un
disolvente orgánico adecuado como, por ejemplo, diclorometano o
acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La
purificación del producto bruto remanente tiene lugar por
recristalización a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo
etanol o acetato de etilo o por cromatografía de columna o
cromatografía rápida en gel de sílice u óxido de aluminio. Como
eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de metanol y
diclorometano.
O alternativamente, cuando el producto deba ser
un derivado del compuesto 17 conforme al esquema 4, una vez
transcurridas las reacciones básicas se puede hacer reaccionar el
producto de reacción 4, 7 o 13 con tiofosgeno o
tiocarbonildiimidazol y una correspondiente amina en un disolvente
inerte adecuado como, por ejemplo, dimetilformamida,
tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, etanol o acetonitrilo.
Eventualmente se emplea una base adecuada, de modo preferente
piridina, hidrógenocabonato de sodio, carbonato potásico,
trietilamnina o imidazol. La mezcla de reacción se deja reaccionar
algún tiempo, por ejemplo de 1a 24 horas, en un intervalo de
temperaturas entre -10 y 80ºC. Terminada la reacción se separa por
filtración un precipitado eventualmente presente, pudiendo
consistir el medio filtrante en, por ejemplo, papel de filtro
comercial, se lava con el correspondiente disolvente y la sustancia
sólida restante se seca al vacío o, respectivamente, la mezcla de
reacción se libera de disolvente al vacío. En caso de utilizar
dimetilformamida se agita la mezcla de reacción en una cantidad
grande de agua y se separa por filtración el precipitado producido
o, respectivamente, la fase acuosa se extrae con un disolvente
orgánico adecuado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de
etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del
producto bruto remanente tiene lugar por recristalización a partir
de un disolvente adecuado, por ejemplo etanol o acetato de etilo o
por cromatografía de columna o cromatografía rápida en gel de sílice
u óxido de aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una
mezcla de metanol y diclorometano.
Así, cuando el producto deba ser un derivado del
compuesto 18 conforme al esquema 4, después de concluir las
reacciones básicas se puede hacer reaccionar el producto de la
reacción 4, 7 o 13 con un correspondiente aminonitrilo y
eventualmente una base adecuada, de modo preferente, trietilamina o
piridina o en un ácido adecuado, de modo preferente ácido
clorhídrico en un disolvente inerte adecuado como, por ejemplo,
acetona, tolueno, clorobenceno, etanol, tetrahidrofurano o
sulfóxido de dimetilo o en una base como disolvente como, por
ejemplo, piridina o trietilamina, o sin disolvente. La mezcla de
reacción se deja reaccionar varias horas, por ejemplo 2 a 140
horas, en un intervalo de temperaturas entre 20 y 135ºC. Terminada
la reacción se separa por filtración un precipitado eventualmente
presente, pudiendo consistir el medio filtrante en, por ejemplo,
papel de filtro comercial, se lava con el correspondiente
disolvente, y la sustancia sólida restante se seca al vacío o,
respectivamente, la mezcla de reacción se libera de disolvente al
vacío. La purificación del producto bruto remanente tiene lugar por
recristalización a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo
dioxano o por cromatografía de columna o cromatografía rápida en
gel de sílice u óxido de aluminio o por HPLC. Como eluyente se
utiliza, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano o,
respectivamente, en el caso de la purificación por HPLC, por
ejemplo una mezcla eluyente de acetonitrilo y agua.
O, cuando el producto deba ser un derivado del
compuesto 19 conforme al esquema 4, después de concluir las
reacciones básicas se puede hacer reaccionar el producto de reacción
4, 7 o 13 con un correspondiente nitrilo y eventualmente una base
adecuada, de modo preferente, hidruro de sodio, piridina,
trietilamina o hexametildisilazida de sodio o con un catalizador
adecuado como, por ejemplo tricloruro de aluminio, trietilaluminio,
ácido acético glacial o ácido sulfúrico, en un disolvente inerte
adecuado como, por ejemplo, dioxano, tolueno o etanol o en una base
como disolvente como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o sin
disolvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar algún tiempo,
por ejemplo de 30 minutos a 24 horas, en un intervalo de
temperaturas entre 0 y 200ºC. Terminada la reacción se separa por
filtración un precipitado eventualmente presente, pudiendo
consistir el medio filtrante en, por ejemplo, papel de filtro
comercial, se lava con el correspondiente disolvente y la sustancia
sólida restante se seca al vacío o, respectivamente, la mezcla de
reacción se libera de disolvente al vacío. La purificación del
producto bruto remanente tiene lugar por recristalización a partir
de un disolvente adecuado, por ejemplo dioxano o por cromatografía
de columna o cromatografía rápida en gel de sílice u óxido de
aluminio o por HPLC, como eluyente se emplea, por ejemplo, una
mezcla de metanol y diclorometano o, respectivamente, en el caso de
purificación por HPLC, por ejemplo una mezcla eluyente de
acetonitrilo y agua.
Esquema 5: Etapa
1
Conforme a la invención, como continuación al
procedimiento de base los productos obtenidos según el procedimiento
de base se pueden transformar por formas de proceder conocidas por
el experto en productos derivados conforme a la fórmula I.
Así, cuando el producto deba ser un derivado del
compuesto 21 o 24 conforme al esquema 5, después de concluir las
reacciones básicas se puede hacer reaccionar el producto de reacción
20 o 23 con un correspondiente cloruro de ácido carboxílico y
eventualmente una base adecuada, de modo preferente hidruro de
sodio, hidróxido de potasio, piridina, trietilamina o carbonato
potásico, en un disolvente inerte adecuado como, por ejemplo,
tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, diclorometano, acetona o
dioxano, o en una base como disolvente como, por ejemplo, piridina
o trietilamina, o sin disolvente. La mezcla de reacción se deja
reaccionar durante un tiempo, por ejemplo 30 minutos a 12 horas, en
un intervalo de temperaturas entre 0 y 110ºC. Terminada la reacción
se separa por filtración un precipitado eventualmente presente,
pudiendo consistir el medio filtrante en, por ejemplo, papel de
filtro comercial, se lava con el correspondiente disolvente y la
sustancia sólida restante se seca al vacío o, respectivamente, la
mezcla de reacción se libera de disolvente al vacío.
Alternativamente se puede mezclar la mezcla de reacción en una
cantidad grande de agua y se separa por filtración el precipitado
producido o, respectivamente la fase acuosa después de neutralizada
con un ácido acuoso adecuado como, por ejemplo, ácido clorhídrico,
se extrae con un disolvente orgánico adecuado como, por ejemplo,
diclorometano o acetato de etilo, y la fase orgánica se concentra
al vacío. La purificación del producto bruto remanente tiene lugar
por recristalización a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo
etanol o por cromatografía de columna o, respectivamente,
cromatografía rápida, en gel de sílice u óxido de aluminio. Como
eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de metanol y
diclorometano.
O alternativamente, cuando el producto deba ser
un derivado del compuesto 22 o 25 conforme al esquema 5, después de
concluir las reacciones básicas se puede hacer reaccionar el
producto de reacción 20 o 23 con un correspondiente cloruro de
ácido sulfónico y eventualmente una base adecuada, de modo
preferente, hidruro de sodio, hidróxido de potasio, piridina,
trietilamina o carbonato potásico, en un disolvente inerte adecuado
como, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo,
diclorometano, acetona, dimetilformamida o dioxano, o en una base
como disolvente como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o sin
disolvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un
tiempo, por ejemplo 30 minutos a 16 horas, en un intervalo de
temperaturas entre 0 y 80ºC. Terminada la reacción se separa por
filtración un precipitado eventualmente presente, pudiendo consistir
el medio filtrante en, por ejemplo, papel de filtro comercial, se
lava con el correspondiente disolvente y la sustancia sólida
restante se seca al vacío o, respectivamente, la mezcla de reacción
se libera de disolvente al vacío. Alternativamente se puede mezclar
la mezcla de reacción en una cantidad grande de agua y se separa
por filtración el precipitado producido o, respectivamente, la fase
acuosa, después de neutralizada con un ácido acuoso adecuado como,
por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un disolvente orgánico
adecuado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la
fase orgánica se concentra al vacío. En caso de utilizar
dimetilformamida se agita la mezcla de reacción en una cantidad
grande de agua y se separa por filtración el precipitado producido
o, respectivamente, la fase acuosa se extrae con un disolvente
orgánico adecuado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de
etilo y las fases orgánicas se concentran al vacío. La purificación
del producto bruto remanente tiene lugar por recristalización a
partir de un disolvente adecuado, por ejemplo etanol o por
cromatografía de columna o, respectivamente, cromatografía rápida,
en gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se utiliza, por
ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.
Es posible que bajo alguna de las condiciones de
reacción mencionadas los grupos OH, SH y NH_{2} den lugar a
reacciones secundarias no deseadas. Por ello es preferible
proveerlos de grupos protectores o, en el caso del NH_{2},
sustituirlo con NO_{2} y a continuación separar el grupo protector
o reducir el grupo NO_{2}. Por tanto, como desviación del
procedimiento antes descrito, se puede reemplazar en los compuestos
de partida al menos un grupo OH, por ejemplo, por un grupo bencilo
y/o al menos un grupo SH, por ejemplo, por un grupo
S-bencilo y/o al menos un grupo NH_{2} por un
grupo NO_{2}. A continuación, se puede separar al menos uno -
preferentemente todos - los grupos benciloxi, por ejemplo, con
hidrógeno y paladio sobre carbón y/o al menos uno - preferentemente
todos - los grupos S-bencilo, por ejemplo con sodio
en amoníaco y/o reducir al menos uno - preferentemente todos - los
grupos NO_{2} a NH_{2} por ejemplo con hidrógeno y níquel
Raney.
Bajo alguna de las condiciones de reacción
mencionadas es posible que los grupos OH, NH_{2} y COOH den lugar
a reacciones secundarias no deseadas. Por ello es preferible
transformar los compuestos de partida y los estados intermedios que
contengan al menos un grupo OH y/o al menos un grupo NH_{2} y/o al
menos un grupo COOH en el correspondiente derivado éster de ácido
carboxílico y amida de ácido carboxílico. Como desviación del
procedimiento antes descrito, los compuestos de partida y los
estados intermedios que contengan al menos un grupo OH y/o los que
contengan al menos un grupo NH_{2} por reacción con un grupo ácido
carboxílico activado, por ejemplo con un grupo cloruro de ácido
carboxílico, se pueden transformar en el derivado éster de ácido
carboxílico o, respectivamente, en el derivado amida de ácido
carboxílico. Como desviación del procedimiento antes descrito, los
compuestos de partida y los estados intermedios que contengan al
menos un grupo COOH, por reacción con un agente activante, por
ejemplo, cloruro de tionilo o carbonildiimidazol y posterior
reacción con un alcohol o amina adecuados se pueden transformar en
el derivado éster de ácido carboxílico o, respectivamente, en el
derivado amida de ácido carboxílico.
Los derivados de
pirido[2,3-b]pirazina conformes a la
fórmula general I, conformes a la invención son adecuados como
principios activos en medicamentos para la modulación de procesos
celulares de transducción de señales mal dirigidas, especialmente
para influir sobre la función de las tirosinquinasas y
serin/treoninquinasas y en el caso de enfermedades tumorales
benignas y malignas como, por ejemplo, de mama, próstata, pulmón,
piel. ovarios y otras enfermedades basadas en proliferaciones
celulares patológicas tales como, por ejemplo, estenosis,
psoriasis, arteriosclerosis y cirrosis hepática, para el tratamiento
de seres humanos, animales mamíferos y aves. Los mamíferos pueden
ser animales domésticos tales como caballos, vacas, perros, gatos,
conejos, ovejas y análogos.
El efecto medicinal de los derivados de
pirido[2,3-b]pirazina conformes a la
invención se puede basar, por ejemplo, en una modulación de la
transducción de señales por interacción con receptores de
tirosinquinasas como también con tirosin-quinasas y
serin/treoninquinasas citoplasmáticas. Junto a ello, cabe pensar
también en otros mecanismos de acción conocidos y no conocidos para
combatir los procesos malignos.
Conforme a otro aspecto de la invención, se pone
a disposición un procedimiento para combatir tumores en personas,
animales mamíferos y aves, el cual se caracteriza porque al menos un
derivado de pirido[2,3-b]pirazina
conforme a la fórmula general I se administra a la persona, a un
animal mamífero o ave en una cantidad eficaz para el tratamiento
del tumor. La dosis terapéuticamente efectiva del respectivo
derivado de pirido[2,3-b]pirazina
conforme a la invención que se ha de administrar para el tratamiento
se orienta, entre otras cosas, por el tipo y estado de la
enfermedad tumoral, edad y sexo del paciente, tipo de
administración y duración del tratamiento. Los medicamentos
conformes a la invención se pueden administrar como formas
medicamentosas líquidas, semisólidas y sólidas. Esto tiene lugar de
la manera adecuada en cada caso, en forma de aerosoles, polvos y
polvos esparcibles, comprimidos, grageas, emulsiones, espumas,
soluciones, suspensiones, geles, pomadas, pastas, píldoras,
pastillas, cápsulas o supositorios. Las formas medicamentosas,
según sea la forma galénica empleada, junto al menos un componente
conforme a la invención contienen eventualmente coadyuvantes tales
como, entre otros, disolventes, aceleradores de disolución,
inductores de disolución, emulsionantes, humectantes, agentes
antiespuma, formadores de geles, espesantes, formadores de
película, aglutinantes, tampones, formadores de sales, agentes
secantes, agentes de regulación de fluencia, sustancias de relleno,
conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes de separación de
formas, agentes deslizantes, agentes disgregantes, correctores de
sabor y de olor. La elección de los coadyuvantes, así como las
cantidades que se han de añadir de los mismos depende de la forma
galénica elegida y se orienta por las recetas conocidas por el
experto en la materia.
Los medicamentos conformes a la invención se
pueden administrar en una forma de administración adecuada sobre la
piel, epicutáneamente como solución, suspensión, emulsión, espuma,
pomada, pasta o parche; a través de la mucosa de la boca y lengua,
bucal, lingual o sublingualmente como comprimido, pastilla, grageas,
jarabes o gargarismos; a través de la mucosa gástrica e intestinal,
enteralmente como comprimido, gragea, cápsula, solución, suspensión
o emulsión; a través de la mucosa rectal, rectalmente como
supositorio, cápsula rectal o pomada; a través de la mucosa nasal,
nasalmente como gotas, pomadas o esprais; a través del epitelio
bronquial y alveolar, pulmonarmente o por inhalación como aerosol o
inhalativo; a través de la conjuntiva, conjuntivamente como gotas,
pomada, comprimidos, lamelas o colirios oftalmológicos; a través de
las mucosas de los órganos genitales, intravaginalmente como
esferas, pomadas y baños vaginales, intrauterinamente como pesarios
uterinos; a través de las vías urinarias descendentes,
intrauretalmente como lavado, pomada o varitas medicamentosas; en
una arteria, intraarterialmente como inyección; en un vena,
intravenosamente como inyección o infusión; en la piel,
intracutáneamente como inyección o implante; debajo de la piel,
subcutáneamente como inyección o implante; en el músculo,
intamuscularmente como inyección o implante; en la cavidad
abdominal, intraperitonealmente como inyección o infusión.
En cuanto a las exigencias terapéuticas
prácticas, los compuestos de la estructura general I conformes a la
invención pueden prolongar su efecto medicamentoso por medio de
medidas adecuadas. Este objetivo se puede conseguir por vía química
y/o galénica. Ejemplos para conseguir una prolongación del efecto
son el empleo de implantes y liposomas, la formación de sales y
complejos difícilmente solubles o el empleo de suspensiones
cristalinas.
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Particularmente preferidos son en este caso los
medicamentos que contienen al menos un compuesto del siguiente
grupo de derivados de
pirido[2,3-b]pirazina de la
estructura general I, y los cuales se pueden presentar en forma de
su base libre o también en forma de sales farmacéuticamente
tolerables de ácidos fisiológicamente tolerables:
1-alil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 1)
1-alil-3-(3-naftalin-2-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 2)
1-alil-3-[3-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
(ejemplo 3)
1-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea-hidrocloruro
(ejemplo 4)
1-(2-metil-alil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 5)
1-(2-metil-alil)-3-(3-naftalin-2-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 6)
1-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-3-(2-metil-alil)-tiourea
(ejemplo 7)
1-(3-naftalin-2-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-3-(4-nitro-fenil)-tiourea
(ejemplo 8)
1-(3-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-3-(4-nitro-fenil)-tiourea
(ejemplo 9)
1-terc-butil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 10)
1-ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 11)
1-metil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 12)
1-bencil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 13)
1-(4-fluoro-fenil)l-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 14)
1-ciclohexil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 15)
1-isopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 16)
1-furan-2-ilmetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
(ejemplo 17)
1-metil-3-[3-(4-nitro-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
(ejemplo 18)
1-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-metil-tiourea
(ejemplo 19)
1-alil-3-[3-(4-nitro-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
(ejemplo 20)
éster etílico del ácido
4-[6-(3-alil-tiourea)-pirido[2,3-b]pirazina-3-il]-benzoico
(ejemplo 21)
1-alil-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
(ejemplo 22)
1-alil-3-(3-benzo[1,3-b]dioxo-5-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
(ejemplo 23)
1-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-prop-2-inil-tiourea
(ejemplo 24)
1-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
(ejemplo 25)
1-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-((propenil)-tiourea
(ejemplo 26)
1-alil-3-[2,3-bis-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
(ejemplo 27)
1-[2,3-bis-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-((propenil)-tiourea
(ejemplo 28)
1-alil-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
(ejemplo 29)
1-alil-3-[3-(4-nitro-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-7-il]-tiourea
(ejemplo 30)
1-ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-urea
(ejemplo 31)
1-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-urea
(ejemplo 32)
1-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-p-tolil-urea
(ejemplo 33)
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-urea
(ejemplo 34)
1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-urea
(ejemplo 35)
1-fenetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-urea
(ejemplo 36)
1-(2,3-di-piridin-2-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-etil-urea
(ejemplo 37)
1-(2,3-dimetil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-etil-urea
(ejemplo 38).
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme a las prescripciones generales de
síntesis que se basan en los esquemas de síntesis 1 - 4, se
sintetizaron los siguientes compuestos que, bajo la indicación de
la correspondiente designación química, resultan de la siguiente
relación. Además se adjuntan sus datos
NMR-espectroscópicos y puntos de fusión. En la Tabla
1 que sigue a continuación se pueden ver las estructuras de estos
compuestos a partir de la fórmula general II y de los sustituyentes
R1, R2, R3, R4, así como R5 e Y.
Los productos químicos y disolventes empleados
se adquirieron comercialmente en las empresas ofertantes habituales
(Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl,
etc.) o se sintetizaron.
La invención se ilustra con más detalle con
ayuda de los ejemplos siguientes, sin quedar limitada a ellos.
Una solución de 1,22 g de
2,6-diamino-3-nitropiridina
(7,92 mmol) en 210 ml de etanol se hidrogena a 50ºC y 5 bar con
níquel Raney como catalizador. Finalizada la hidrogenación, se
filtra con succión el catalizador a través de un filtro de fibra de
vidrio. Antes de la filtración se disponen previamente en el
colector de carga previa 1,68 g de hidrato de fenilglioxal (11,03
mmol) en 50 ml de etanol. Después se separa el catalizador bajo
nitrógeno como gas protector y la solución de hidrogenación se
succiona directamente al matraz de reacción. La mezcla de reacción
azul-verdosa se calienta a reflujo bajo nitrógeno
durante 30 minutos. La mezcla se deja enfriar y se separa el
disolvente a vacío. Finalmente se obtiene una sustancia sólida pardo
oscura. La purificación cromatográfica en columna con gel de sílice
(eluyente diclorometano / metanol) proporciona una sustancia sólida
cristalina amarilla clara. Preparación de
1-alil-3-(fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea
(reacción conforme al esquema 4, 1ª etapa).
0,246 g de hidruro de sodio (6,14 mmol) se
disponen previamente en 5 ml de dimetilformamida anhidra, bajo
nitrógeno como gas protector. La mezcla se enfría a 0ºC en baño de
hielo. 1,05 g de
3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-ilamina
(4,72 mmol) se disuelven en 5 ml de dimetilformamida anhidra y se
añaden gota a gota. Se aleja el baño de hielo y se deja agitar la
mezcla durante 30 minutos a la TA. Después, se vuelve a enfriar la
mezcla a 0ºC en baño de hielo y se añaden gota a gota 0,469 g de
isotiocianato de alilo (4,72 mmol) disueltos en 4 ml de
dimetilformamida anhidra. Finalizada la adición se aleja el baño de
refrigeración y se deja agitar la mezcla 1,5 horas más a la
temperatura ambiente. Para su elaboración, se vierte la mezcla en
aproximadamente 250 ml de agua destilada y se filtra con succión la
sustancia sólida de color naranja, precipitada. La purificación
cromatográfica múltiple (mezcla de eluyentes diclorometano/metanol)
y subsiguiente purificación en HPLC preparativa proporcionan una
sustancia sólida amarilla.
Punto de fusión: 239-240ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,40 (m, 2H), 5,30 (d,
1H), 5,60 (d, 1H), 6,07-6,17 (m, 1H),
7,55-7,70 (m, 4H), 8,35 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,50
(s, 1H), 11,35 (s, 1H), 12,55 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos fueron sintetizados
conforme al Ejemplo 1 y las prescripciones generales de
síntesis:
Punto de fusión: 242-243ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,42 (m, 2H), 5,37 (d,
1H), 5,65 (d, 1H), 6,07-6,19 (m, 1H),
7,57-7,68 (m, 3H), 7,97-8,05 (m,
1H), 8,07-8,19 (m, 2H), 8,40-8,52
(m, 2H), 8,99 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 12,56 (t,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 240-241ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 3,87 (s, 3H),
4,36-4,42 (m, 2H), 5,32 (d, 1H), 5,60 (d, 1H),
6,06-6,16 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,32
(d, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 12,56 (m,
1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 160-161ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,36-4,43
(m, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 6,05-6,16 (m,
1H), 6,97 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,41
(s, 1H), 10,17 (bs, 1H), 11,24 (s, 1H), 12,56 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 225-226ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,90 (s, 3H),
4,30-4,35 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 5,22 (s, 1H),
7,55-7,80 (m, 4H), 8,30-8,38 (m,
2H), 8,45 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 12,65 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 239-240ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,94 (s, 3H), 4,32 (m,
2H), 5,07 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 7,60-7,69 (m, 3H),
8,00-8,05 (m, 1H), 8,07-8,12 (m,
1H), 8,14 (d, 1H), 8,42-8,51 (m, 2H), 8,98 (s, 1H),
9,68 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 12,78 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 251-252ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,92 (s, 3H), 3,85 (s,
3H), 4,27-4,35 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,24 (s, 1H),
7,15 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,46 (s,
1H), 11,29 (s, 1H), 12,68 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 260-261ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 7,61-7,68
(m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,01-8,06 (m,
1H), 8,16 (m, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,04
(s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 250-251ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 3,85 (s, 3H), 7,17 (d,
2H), 7,71 (d, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,22-8,27 (m, 1H),
8,36-8,42 (m, 3H), 9,53 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 11,77
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 227ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,65 (s, 9H),
7,53-7,69 (m, 4H), 8,34 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,51
(s, 1H), 10,98 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 233-234ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 0,70-0,80
(m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H),
3,20-3,28 (m, 1H), 7,51-7,72 (m,
4H), 8,36 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,31 (s, 1H),12,45
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 253-254ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 3,25 (s, 3H),
7,59-7,67 (m, 4H), 8,38 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 9,52
(s, 1H), 11,31 (s, 1H),12,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 232-233ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,96 (m, 2H),
7,37-7,48 (m, 3H), 7,54-7,67 (m,
6H), 8,32 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 12,91
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 225-226ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 7,33 (m, 2H),
7,57-7,65 (m, 3H), 7,70-7,81 (m,
3H), 8,34 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 9,57 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 230-232ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,50-1,75
(m, 6H), 1,80-2,00 (m, 4H),
7,55-7,70 (m, 4H), 8,37 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,55
(s, 1H), 11,20 (s, 1H),12,80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 229-230ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,40 (d, 6H),
4,40-4,50 (m, 1H), 7,58-7,66 (m,
4H), 8,36 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,52 (s, 1H),11,20 (s, 1H), 12,48
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 250ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,95 (s, 2H), 6,55 (m,
1H), 6,68 (d, 1H), 7,59-7,68 (m, 4H), 7,74 (d, 1H),
8,37 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 12,83 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 270ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 3,25 (s, 3H), 7,70 (d,
1H), 8,44 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,64 (d, 2H), 9,64 (s, 1H), 11,38
(s, 1H), 12,03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 282ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 3,25 (s, 3H), 6,98 (d,
2H), 7,57 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,18
(s, 1H), 11,25 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 244ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,40 (s, 2H), 5,36 (d,
1H), 5,59 (d, 1H), 6,08-6,15 (m, 1H), 7,71 (d, 1H),
8,46 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 9,64 (s, 1H),11,45 (s,
1H), 12,51 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 223-224ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,39 (t, 3H),
4,35-4,42 (m, 4H), 5,35 (d, 1H), 5,60 (d, 1H),
6,08-6,15 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,47
(d, 2H), 8,50 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 12,52 (t,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 205ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,41 (s, 2H), 5,33 (d,
1H), 5,58 (d, 1H), 6,07-6,15 (m, 1H), 6,99 (d, 1H),
7,42 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,46 (d,
1H), 9,45 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 12,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 218-220ºC
(descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,40 (s, 2H), 5,31 (d,
1H), 5,60 (d, 1H), 6,08-6,20 (m, 3H), 7,16 (d, 1H),
7,61 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,49 (s,
1H), 11,34 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 350ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 2,09 (s, 1H), 2,44 (s,
2H), 6,99 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,26
(d, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 230ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,40 (s, 2H), 5,34 (d,
1H), 5,60 (d, 1H), 6,07-6,15 (m, 1H), 6,98 (d, 2H),
7,58 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,19 (s,
1H), 11,34 (s, 1H), 12,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión:
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 2,12 (d, 3H), 5,17 (m,
1H), 6,96 (d, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H),
8,25 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 11,56 (s,
1H),14,67 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 270ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,40 (s, 2H), 5,25 (d,
1H), 5,50 (d, 1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 6,74 (d, 2H),
6,76 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 8,42 (d,
1H), 9,78 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,47 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 240ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 2,05 (d, 3H),
5,10-5,18 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,76 (d, 2H),
7,20-7,26 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,39 (d, 2H),
7,63 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,55 (s,
1H), 14,56 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 260ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,40 (s, 2H), 5,28 (d,
1H), 5,48 (d, 1H), 6,03-6,12 (m, 1H), 6,96 (d, 2H),
7,66 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,06 (s,
1H), 11,31 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 250ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 4,23 (s, 2H), 5,19 (d,
1H), 5,29 (d, 1H), 5,90-6,00 (m, 1H), 8,46 (d, 2H),
8,55 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,92 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,77 (s,
1H), 10,35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 158-160ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 0,52-0,60
(m, 2H), 0,72-0,82 (m, 2H),
2,70-2,79 (m, 1H), 7,57-7,65 (m,
3H), 7,71 (d, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,46
(s, 1H), 10,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 240ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 3,98 (s, 2H), 5,19 (d,
1H), 5,37 (d, 1H), 5,96-6,05 (m, 1H), 6,97 (d, 2H),
7,59 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,45 (s,
1H), 10,13 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 298-299ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 2,29 (s, 3H), 7,20 (d,
2H), 7,52 (d, 2H), 7,59-7,67 (m, 3H), 7,80 (d, 1H),
8,38 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,59 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,46 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 250ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 7,58-7,67
(m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,21 (s, 1H),
8,39 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 11,82 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 226ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 2,45-2,67
(m, 6H), 3,40-3,48 (m, 2H),
3,60-3,69 (m, 4H), 7,55-7,70 (m,
4H), 8,30-8,40 (m, 3H), 9,29 (s, 1H), 9,42 (s, 1H),
10,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 250ºC (descomposición)
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 2,88-2,95
(m, 2H), 3,52-360 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,28 (t,
2H), 7,42 (d, 2H), 7,58-7,68 (m, 4H), 8,37 (d,
3H), 9,25 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 236-237ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,13-1,22
(m, 3H), 3,28-3,39 (m, 2H),
3,60-3,69 (m, 4H), 7,31-7,39 (m,
2H), 7,79 (d, 1H), 7,91-7,99 (m, 4H), 8,26 (d, 1H),
8,29 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 246-248ºC
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,17 (t, 3H), 2,64 (s,
3H), 2,67 (s, 3H), 3,24-3,40 (m, 2H), 7,55 (d, 1H),
8,24 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,91 (s, 1H).
El efecto inhibidor de los compuestos conformes
a la invención se ensayó en las siguientes serin/ treoninquinasas y
tirosinquinasas humanas en ensayos clásicos de quinasas: PKB/Akt1,
c-RAF-Mek-Erk,
B-Raf-Mek-Erk,
Mek-Erk, MAPK, PDGFRbeta, Fit-3,
c-Kit, c-Abl, KDR, FGFR1 e IGF1R. Se
emplearon tanto las quinasas en su longitud total como también
fragmentos acortados, pero al menos los dominios citoplasmáticos de
las quinasas. Las quinasas se prepararon como proteínas de fusión
recombinantes con GST
(glutation-S-transferasa) o
HIS-Tag en un cultivo celular Sf9. Según el tipo de
sustrato, las distintas reacciones de las quinasas se llevaron a
cabo en formatos sandwich-ELISA o mediante un
simple ensayo de adsorción del sustrato sobre placas rápidas de 96
pocillos (Perkin Elmer).
Seguidamente se describe con más detalle el
ensayo de la sustancia en la cascada
c-Raf-Mek-Erk. A
continuación se indican los resultados de ensayos seleccionados del
ensayo
c-Raf-Mek-Erk.
Primeramente se examinaron los inhibidores
potenciales en una concentración de 20 \mug/ml, en determinaciones
de dosis simples iniciales en placas para microtitulaciones (MTP)
de 96 pocillos. Sustancias con >70% de inhibición se emplearon
para los estudios de dosis-efecto.
La reconstitución de la cascada
c-Raf-Mek-Erk se
cuantificó por medio de un ELISA-SAs exento de
células. Se utilizaron las siguientes proteínas quinásicas
preparadas de forma recombinante: 1)
GST-c-Raf-DD
constitutivamente activas a partir de células Sf9. 2)
GST-Mek1 no activas de E. coli, y 3)
His-Erk2 no activas de E. coli.
Una tanda típica de quinasas se llevó a cabo con
un volumen final de 50,u1 con respectivamente 20-150
ng de proteína Raf, proteína Mek, proteína Erk, 1 mM ATP, 10 mM
MgCl_{2}, 150 mM NaCl, 25 mM beta-glicerofosfato,
25 mM Hepes, pH 7,5. Antes de la reacción de las quinasas se
incubaron previamente las sustancias de ensayo, en cada caso
durante 30 minutos a la temperatura ambiente, individualmente con
cada una de las tres proteínas quinásicas. Para la reacción de las
quinasas se reunieron las quinasas incubadas previamente con la
sustancia de ensayo, y se incubaron durante 30 minutos a 26ºC. La
reacción se detuvo por medio de una concentración final de 2% de
SDS y 10 minutos a 50ºC en el calentador.
Para la detección de la inmunidad las tandas de
reacción se traspasaron sobre MTPs de 96 pocillos recubiertas con
anti-Erk-Ak (K-23,
santa Cruz Biotechnology), se incubaron durante 60 minutos a la
temperatura ambiente y se lavaron 3 veces con TBST. Se añadió
anti-fosfo-Erk-Ak
(#9106, New England Biolabs) 1:500 en 50 \mul de TBST/1% de BSA y
se incubó durante una noche a 4ºC. Después de lavar 3 veces las MTPs
con TBST se añadió conjugado secundario
anti-ratón-IgG^{POD} (#NA931,
Pharmacia) 1:2500, se incubó durante 1 hora a la temperatura
ambiente y de nuevo se lavó 3 veces con TBST. Para la detección
colorimétrica de la reacción de las quinasas se añadieron
respectivamente a los pocillos, con pipeta, 50 \mul de tampón
colorante OPD
(-o-fenildiamin-dihidrocloruro) y
se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. La reacción colorimétrica se
determinó a continuación en el lector-ELISA a 492
nm.
La determinación experimental de las curvas
dosis-efecto se efectuó mediante el mismo montaje
del ensayo a concentraciones escalonadas de forma semilogarítmica
de 10 de 31,6 pM-100 \muM. Los valores de
CI_{50} se calcularon con GraphPadPrism.
Los compuestos conformes a la invención muestran
una inhibición efectiva de la fosforilación de Erk con valores
CI_{50} de hasta 400 nM (véanse ejemplos de ejecución 4 y 12).
Claims (14)
1. Nuevos derivados de
pirido[2,3-b]pirazina conforme a la
fórmula general 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual los sustituyentes
R1-R4 tienen el siguiente
significado:
R1 y R2, independientemente entre si,
significan:
(i) hidrógeno
(ii) hidroxilo
(iii) halógeno, como por ejemplo cloro o
bromo
(iv) alquilo, en donde el radical alquilo es
saturado y puede constar de 1 a 8 átomos de C,
(v) alquilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces, igual
o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterocíclico,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-alquil-OH,
O-(CH_{2})_{n}-O,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, n puede asumir el
valor de 1, 2 o 3 y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-ciclialquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo y
alquil-heteroarilo pueden a su vez estar
sustituidos,
(vi) heteroarilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical heteroarilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN,
NH_{2}, NH-alquilo,
NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo,
NH-arilo, NH heteroarilo,
NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclico,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y los
sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y
heteroarilo pueden estar a su vez sustituidos,
(vii) OR5, en donde R5 puede ser alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo,
o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo o
alquil-heteroarilo pueden estar a su vez
sustituidos,
(viii) SR6, en donde R6 puede ser alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo,
o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo o
alquil-heteroarilo pueden estar a su vez
sustituidos,
(ix) NR7R8 en donde R7 y R8, independientemente
entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo,
o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo
o alquil-heteroarilo pueden estar a su vez
sustituidos, o R7 y R8 significan, juntos, cicloalquilo o
heterociclilo, en donde cicloalquilo y heterociclilo pueden estar a
su vez sustituidos.
R3 y R4 pueden significar, independientemente
entre sí, hidrógeno o NR9R10 con la condición de que cuando R3 =
NR9R10, R4 = H, y cuando R4 = NR9R10, R3 = H,
en donde R9 puede ser hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo,
o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-heterociclilo, alquil-arilo o
alquil-heteroarilo pueden estar a su vez
sustituidos,
y R10
puede significar -C(Y)NR11R12, en
donde Y = O, S, y R11 y R12, independientemente entre sí, pueden
significar:
(i) hidrógeno,
(ii) alquilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces,
igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclico,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo,
S-cicloalquilo, S-heterociclilo,
S-arilo, S-heteroarilo, OH,
OCF_{3}, O-alquilo,
O-cicloalquilo, O-heterociclilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquilo-cicloalquilo,
O-alquilo-heterociclilo,
O-alquilo-arilo,
O-alquilo-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
(iii) cicloalquilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical cicloalquilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquilo-arilo,
O-alquilo-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2}, alquilo o
arilo,
(iv) heterociclilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical heterociclilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o distintamente con OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo, alquilo,
alquil-arilo o arilo,
(v) arilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical arilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o
diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo,
S-cicloalquilo, S-heterociclilo,
S-arilo, S-heteroarilo, OH,
OCF_{3}, O-alquilo,
O-cicloalquilo, O-heterociclilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-alquil-OH,
O-(CH_{2})_{n}-O,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede asumir
el valor de 1, 2 o 3,
(vi) heteroarilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical heteroarilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN,
NH_{2}, NH-alquilo,
NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo,
NH-arilo, NH heteroarilo,
NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclico,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-alquil-arilo,
NHC(O)-alquil-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-heterociclilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquil-arilo,
NHSO_{2}-alquil-heteroarilo,
NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OC(O)-alquil-arilo,
OC(O)-alquil-heteroarilo,
OSO_{3}H, OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-heterociclilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
OSO_{2}-alquil-arilo,
OSO_{2}-alquil-heteroarilo,
OP(O)(OH)_{2}, C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquilcicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo,
SO_{2}NH-alquil-arilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-alquil-arilo, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
(vii) -C(O)-R17 en donde
R17 puede ser alquilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes
alquilo y arilo pueden a su vez estar sustituidos,
(viii) o R11 y R12, juntos, pueden significar
cicloalquilo o heterociclilo,
puede significar -C(Y)NR13R14, en
donde Y = NH, y R13 y R14, independientemente entre si, pueden
significar
(i) hidrógeno,
(i) hidrógeno,
(ii) alquilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces,
igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-heterociclilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo o heteroarilo,
(iii) cicloalquilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical cicloalquilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquilo-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o
arilo,
(iv) heterociclilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical heterociclilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o distintamente con OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo, alquilo o
arilo,
(v) arilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical arilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o
diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo, NH
heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-heterociclilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-alquil-OH,
O-(CH_{2})_{n}-O,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede asumir el valor de 1,
2 o 3,
(vi) heteroarilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical heteroarilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN,
NH_{2}, NH-alquilo,
NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo,
NH-arilo, NH heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquilo)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo, OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo,
(vii) o R13 y R14, juntos, pueden significar
cicloalquilo o heterociclilo,
puede significar -C(NR15)R16, en
donde R15 = H y R16 puede significar
(i) alquilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical alquilo puede estar sustituido una o varias veces, igual
o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquil)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-heterociclilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo o heteroarilo,
(ii) cicloalquilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical cicloalquilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquilo)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-cicloalquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o
arilo,
(iii) heterociclilo sustituido o no sustituido,
en donde el radical heterociclilo puede estar sustituido una o
varias veces, igual o distintamente con OH,
O-alquilo, O-arilo, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo, alquilo o
arilo,
(iv) arilo sustituido o no sustituido, en donde
el radical arilo puede estar sustituido una o varias veces, igual o
diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-cicloalquilo,
NH-alquil-heterociclilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-alquil-NH_{2},
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-heterociclilo, S-arilo,
S-heteroarilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-cicloalquilo,
O-alquil-heterociclilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-alquil-OH,
O-(CH_{2})_{n}-O,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquilheteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO-alquilo, SO-arilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede asumir el valor de 1,
2 o 3,
(v) heteroarilo sustituido o no sustituido, en
donde el radical heteroarilo puede estar sustituido una o varias
veces, igual o diferentemente, con F, Cl, Br, I, CF_{3}, NH_{2},
NH-alquilo, NH-cicloalquilo,
NH-heterociclilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
N(alquilo)_{2},
NHC(O)-alquilo,
NHC(O)-cicloalquilo,
NHC(O)-heterociclilo,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-heteroarilo,
NHSO_{2}-alquilo,
NHSO_{2}-arilo,
NHSO_{2}-heteroarilo, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo, OH, OCF_{3},
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-heterociclilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
OC(O)-alquilo,
OC(O)-cicloalquilo,
OC(O)-heterociclilo,
OC(O)-arilo,
OC(O)-heteroarilo,
OSO_{2}-alquilo,
OSO_{2}-cicloalquilo,
OSO_{2}-arilo,
OSO_{2}-heteroarilo,
C(O)-alquilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-cicloalquilo,
CO_{2}-heterociclilo,
CO_{2}-arilo,
CO_{2}-heteroarilo,
CO_{2}-alquil-cicloalquilo,
CO_{2}-alquil-heterociclilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
CO_{2}-alquil-heteroarilo,
C(O)-NH_{2},
C(O)NH-alquilo,
C(O)NH-cicloalquilo,
C(O)NH-heterociclilo,
C(O)NH-arilo,
C(O)NH-heteroarilo,
C(O)NH-alquil-cicloalquilo,
C(O)NH-alquil-heterociclilo,
C(O)NH-alquil-arilo,
C(O)NH-alquil-heteroarilo,
C(O)N(alquilo)_{2},
C(O)N(cicloalquilo)_{2},
C(O)N(arilo)_{2},
C(O)N(heteroarilo)_{2},
SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo,
SO_{2}NH-arilo,
SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{3}H,
SO_{2}O-alquilo, SO_{2}O-arilo,
SO_{2}O-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo;
así como las sales, derivados o análogos
fisiológicamente tolerables de los compuestos según la fórmula I,
pudiendo obtenerse las sales por neutralización de los compuestos de
carácter básico con ácidos inorgánicos y orgánicos o,
respectivamente, neutralización de los compuestos de carácter ácido
con bases inorgánicas y orgánicas, así como sus solvatos, hidratos
y formas polimorfas, pudiendo presentarse los compuestos de la
fórmula general I, así como sus sales, derivados o análogos, sus
solvatos, hidratos y formas polimorfas en forma de sus racematos,
en forma de los enantiómeros y/o diastereoisómeros puros o en forma
de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros, o en forma
de tautómeros.
2. Derivados de
pirido[2,3-b]pirazina de la fórmula
general I según la reivindicación 1, caracterizados porque
el radical alquilo puede ser metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
iso-pentilo, neo-pentilo,
n-hexilo, 2-hexilo,
n-octilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo
(-CH_{2}CH=CH_{2}; -CH=CH-CH_{3};
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo
(-CH_{2}-C\equivCH;
-C\equivCH-CH_{3}), butenilo, butinilo,
pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo,
octenilo y octinilo.
3. Derivados de
pirido[2,3-b]pirazina de la fórmula
general I según la reivindicación 1, caracterizados porque
el radical heterociclilo puede ser tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y
morfolinilo.
4. Derivados de
pirido[2,3-b]pirazina de la fórmula
general I según la reivindicación 1, caracterizados porque
el radical heteroarilo puede ser pirrolilo, furilo, tienilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo,
indolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo,
fenotiazinilo, acridinilo.
5. Derivados de
pirido[2,3-b]pirazina de la fórmula
general I según las reivindicaciones 1 a 4, especialmente uno de
los siguientes compuestos:
1-alil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-alil-3-(3-naftalin-2-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-alil-3-[3-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
1-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea-hidrocloruro
1-(2-metil-alil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-(2-metil-alil)-3-(3-naftalin-2-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-3-(2-metil-alil)-tiourea
1-(3-naftalin-2-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-3-(4-nitro-fenil)-tiourea
1-(3-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-3-(4-nitro-fenil)-tiourea
1-terc-butil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-metil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-bencil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-(4-fluoro-fenil)l-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-ciclohexil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-isopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-furan-2-ilmetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-tiourea
1-metil-3-[3-(4-nitro-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
1-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-metil-tiourea
1-alil-3-[3-(4-nitro-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
éster etílico del ácido
4-[6-(3-alil-tiourea)-pirido[2,3-b]pirazina-3-il]-benzoico
1-alil-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
1-alil-3-(3-benzo[1,3-b]dioxo-5-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
1-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-prop-2-inil-tiourea
1-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
1-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-((propenil)-tiourea
1-alil-3-[2,3-bis-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
1-[2,3-bis-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-((propenil)-tiourea
1-alil-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-tiourea
1-alil-3-[3-(4-nitro-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-7-il]-tiourea
1-ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il)-urea
1-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-urea
1-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-p-tolil-urea
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-urea
1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-urea
1-fenetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-urea
1-(2,3-di-piridin-2-il-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-etil-urea
1-(2,3-dimetil-pirido[2,3-b]pirazina-6-il]-3-etil-urea
\vskip1.000000\baselineskip
6. Medicamento que contiene al menos un
compuesto de la fórmula general I conforme a las reivindicaciones 1
a 5.
7. Medicamento conforme a la reivindicación 6,
presentándose el compuesto en la composición en combinación con al
menos otro principio activo farmacéutico y/o con excipientes y/o
diluyentes farmacéuticos o, respectivamente, con otros
coadyuvantes.
8. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según las reivindicaciones 6 y 7, caracterizado
porque uno o más derivados de
pirido[2,3-b]pirazina de la fórmula
general I según una de las reivindicaciones 1 a 5 se elaboran con
excipientes y/o diluyentes farmacéuticos habituales o,
respectivamente, con otros coadyuvantes para la obtención de
preparados o se llevan, respectivamente, a una forma
terapéuticamente administrable.
9. Compuesto conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como agente
farmacéutico.
10. Utilización de los derivados de
pirido[2,3-b]pirazina de la fórmula
general i según una de las reivindicaciones 1 a 5 como principios
activos terapéuticos para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades resultantes de procesos celulares de
transducción de señales, mal dirigidos.
11. Utilización conforme a la reivindicación 10
para el tratamiento de enfermedades que se basan en proliferaciones
celulares patológicas tales como restenosis, psoriasis,
arteriosclerosis y cirrosis hepática.
12. Utilización conforme a la reivindicación 10
para el tratamiento de enfermedades tumorales malignas o,
respectivamente, benignas, especialmente de mama, próstata, pulmón
piel y ovarios.
13. Utilización conforme a las reivindicaciones
10 a 12 para el tratamiento de enfermedades resultantes de procesos
celulares de transducción de señales, mal dirigidos, y de
enfermedades tumorales malignas o, respectivamente, benignas en el
ser humano, animales mamíferos y en aves.
14. Utilización conforme a la reivindicación 10
para la modulación de de procesos celulares de transducción de
señales, mal dirigidos, especialmente para influir sobre la función
de las tirosinquinasas y serin/treoninquinasas activas y no activas
tales como c-Raf, B-Raf, Mek, MAPKs,
PDGFRbeta, Fit-3, IGFIR, PKB/Akt1,
c-Kit, c-Abl, FGFR1 y KDR.
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