ES2307780T3 - Compuestos quimicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): (Ver fórmula) en donde: A es arilo, heteroarilo, heterociclilo, -RR 3 , -C(O)OR 4 , -C(O)NR 5 R 6 o -C(O)R 4 , en donde los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos (incluyendo arilo o heteroarilo sustituido con por lo menos un grupo R 3 independientemente seleccionado y opcionalmente además sustituido); D es hidrógeno, alquilo C1 - C6, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -RR 3 , -C(O)OR 4 , -C(O)NR 5 R 6 o -C(O)R 4 , en donde los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos (incluyendo arilo o heteroarilo sustituido con por lo menos un grupo R 3 independientemente seleccionado y opcionalmente además sustituido); R se selecciona independientemente de alquileno C1-C6, alquenileno C1-C6 o alquinileno C2-C6, en donde los restos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente sustituidos; R 1 es hidrógeno; R 3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C7, haloalcoxi C1-C6, arilo, aralquilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, -CN, -NHC(O)R 4 , -NHC(S) R 4 , -NR 5 R 6 , RNR 5 R 6 , -SR 4 , -S(O)2R 4 , -RC(O)OR 4 , -C(O)OR 4 , -C(O)R 4 , -C(O)NR 5 R 6 , -NHS(O)2R 4 , -S(O)2NR 5 R 6 o -NHC(=NH)R 4 ; en donde los restos alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, arilo, aralquilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -RR 3 , -NR''''''R'''''''' o -NR''NR''''''R''''''''; en donde los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cianoalquilo, -R''R'''', arilo, aralquilo, heteroarilo, -NHC(O)OR'''''', -R''NHC(O)OR'''''', -R''NHC(C)NR''''''R'''''''' o -R''C(O)OR''''''; en donde los restos alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cianoalquilo, -R''R'''', arilo, aralquilo, heteroarilo, -C(C)OR'''''' o -R''C(O)NR''''''R''''''; en donde los restos alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo, en donde los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R'' se selecciona independientemente de alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido; R'''' se selecciona independientemente de heteroalquilo opcionalmente sustituido o NR''''''R''''''''; R'''''' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, aralquilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7; en donde los restos alquilo, arilo aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos; y R'''''''' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7; en donde los restos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; o sus sales, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables; siempre que el compuesto de Fórmula (I) sea distinto de: 2-amino-4-etil-5-fenil-3-tiofencarboxamida o 2-amino-4- trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida.
Description
Compuestos químicos.
La presente invención se refiere a derivados de
tiofeno, sus composiciones y medicamentos que los contienen, así
como a procedimientos para la preparación y uso de dichos
compuestos, composiciones y medicamentos. Dichos derivados de
tiofeno son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con
angiogénesis inadecuada.
El proceso de angiogénesis es el desarrollo de
nuevos vasos sanguíneos, en general capilares, de la vasculatura
prexistente. La angiogénesis se define como comprometedora: (i)
activación de las células endoteliales; (ii) mayor permeabilidad
vascular; (iii) disolución subsiguiente de la membrana basal y
extravasación de componentes de plasma que conducen a la formación
de una matriz extracelular de gel de fibrina provisoria; (iv)
proliferación y movilización de células endoteliales; (v)
reorganización de células endoteliales movilizadas para formar
capilares funcionales; (vi) formación de circuitos capilares; y
(vii) deposición de la membrana basal e incorporación de células
perivasculares a vasos recientemente formados. La angiogénesis
normal se activa durante el crecimiento del tejido, desde el
desarrollo embrionario hasta la madurez, y luego ingresa en un
período de relativa inactividad durante la adultez. La angiogénesis
normal también se activa durante la cicatrización de heridas y en
determinados períodos del ciclo reproductor femenino. La
angiogénesis inadecuada se ha asociado con varias patologías como
las distintas retinopatías; isquemia; aterosclerosis; enfermedades
inflamatorias crónicas; y cáncer. La función de la angiogénesis en
las patologías se analiza, por ejemplo, en Fan et al., Trends
in Pharmacol. Sci. 16: 54-66; Shawver et
al., DDT Vol. 2, No. 2 febrero de 1997; Folkmann, 1995, Nature
Medicine 1: 27-31; Colville-Nash
and Scott, Ann. Rheum. Dis., 51, 919,1992; Brooks et al.,
Cell, 79, 1157, 1994; Kahlon et al., Can. J. Cardiol. 8, 60,
1992; Folkman, Cancer Biol, 3, 65, 1992; Denekamp, Br. J.
Rad. 66, 181, 1993; Fidler and Ellis, Cell, 79, 185, 1994;
OReilly et al., Cell, 79, 315, 1994; Ingber et al.,
Nature, 348, 555, 1990; Friedlander et al., Science, 270,
1500, 1995; Peacock et al., J. Exp. Med. 175, 1135, 1992;
Peacock et al., Cell. Immun. 160, 178, 1995; y Taraboletti
et al., J. Natl. Cancer Inst. 87, 293, 1995.
En el cáncer, se ha demostrado que el
crecimiento de tumores sólidos depende de la angiogénesis. (Véase
Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82,
4-6.) En consecuencia, el direccionamiento de las
rutas proangiogénicas es una estrategia que se persigue en gran
medida con el fin de proporcionar nuevas terapias en esas áreas de
gran necesidad médica aún no satisfecha. Se ha prestado atención a
la función de las tirosina cinasas implicadas en la angiogénesis y
en la vascularización de tumores sólidos. Hasta hace muy poco, el
interés mayor de esta área se centraba en los factores de
crecimiento como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
y sus receptores denominados receptor/es del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGFR). El VEGF, un polipéptido, es mitógeno
para las células endoteliales in vitro y estimula las
respuestas angiogénicas in vivo. El VEGF también se ha
asociado a angiogénesis inadecuada (Pinedo, H.M. et al. The
Oncologist, Vol.5, No. 90001, 1-2, abril 2000). Los
VEGFR(s) son proteínas tirosina cinasas (PTK). Las PTK
catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosilo en
proteínas implicadas en la regulación del crecimiento y la
diferenciación celular. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor
Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev.
Supp. 1, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell
Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson,
Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C.
Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3),
394-401).
Se han identificado tres receptores PTK para
VEGF: VEGFR-1 (Flt-1);
VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y
VEGFR-3 (Flt-4). Estos receptores
están implicados en la angiogénesis y participan en la transducción
de señales (Mustonen, T. et al. J. Cell Biol. 1995, 129:
895-898). Es de particular interés el
VEGFR-2, que es una PTK del receptor de
transmembranas que se expresa principalmente en células
endoteliales. La activación de VEGFR-2 por VEGF es
una etapa crítica en la vía de transducción de señales que inicia la
angiogénesis tumoral. La expresión de VEGF puede constituir a
células tumorales y puede también elevarse en respuesta a
determinados estímulos. Uno de dichos estímulos es la hipoxia, en
donde la expresión de VEGF se eleva tanto en el tumor como en los
tejidos hospedantes asociados. El ligando de VEGF activa el
VEGFR-2 uniéndose con su sitio de unión VEGF
extracelular VEGF. Esto provoca la dimerización del receptor de los
VEGFR y la autofosforilación de los residuos tirosina en el domino
de cinasa intracelular de VEGFR-2. El dominio de
cinasa funciona para transferir un fosfato desde ATP a los residuos
tirosina, proporcionando así sitios de unión para proteínas de
señalización en dirección 3' de VEGFR-2 conduciendo
en última instancia a la iniciación de la angiogénesis (McMahon, G.,
The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 3-10, abril de
2000).
La angiopoyetina 1 (Ang1), un ligando para la
tirosina cinasa del receptor específico del endotelio
TIE-2 es un nuevo factor angiogénico (Davis et
al., Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et
al., Mol. Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992);
patentes estadounidenses Nos. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; y
6,030,831. El acrónimo TIE representa "dominios de homología de
Ig y EGF que contienen tirosina cinasa". El TIE se usa para
identificar una clase de tirosina cinasas del receptor, que se
expresan exclusivamente en las células endoteliales vasculares y en
las células hematopoyéticas tempranas. Típicamente, las cinasas del
receptor TIE se caracterizan por la presencia de un dominio de tipo
EGF y un dominio de tipo inmunoglobulina (IG), que consiste en
unidades extracelulares plegadas, estabilizadas por enlaces
disulfuro intracadena (Partanen et al., Curr. Tropics
Microbiol. Immunol., 1999, 237: 159-172). A
diferencia del VEGF, que funciona durante las etapas tempranas del
desarrollo vascular, Ang1 y su receptor TIE-2
funcionan en las etapas posteriores del desarrollo vascular, es
decir, durante la remodelación vascular (remodelación se refiere a
la formación de un lumen vascular) y maduración (Yancopoulos et
al., Cell, 1998, 93:661-664; Peters, K.G., Circ.
Res., 1998, 83(3): 342-3; Suri et al.,
Cell 87, 1996: 1171-1180).
En consecuencia, se esperaría que la inhibición
de TIE-2 sirviera para interrumpir la remodelación y
maduración de nueva vasculatura iniciada por la angiogénesis,
perturbando de este modo el proceso angiogénico. Además, la
inhibición en el dominio cinasa del sitio de unión de
VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de los residuos
tirosina y serviría para perturbar la iniciación de la angiogénesis.
Por lo tanto, probablemente la inhibición de TIE-2
y/o VEGFR-2 debería prevenir la angiogénesis tumoral
y servir para demorar o erradicar el crecimiento de tumores. Por
consiguiente, se podría proporcionar un tratamiento para el cáncer u
otra enfermedad asociada con angiogénesis inadecuada.
La publicación PCT WO O1/14380 A1 describe
ciertos pirrolocarbazoles e isoindolonas condensados, que tienen
actividad hacia trk cinasa, PDGFR (receptor del factor de
crecimiento derivado de plaquetas) cinasa, VEGFR cinasa,
fosforilación de trk estimulada por NGF o células sensibles al
factor trópico.
La publicación PCT WO 01/58890 A1 describe
ciertas carboxamidas heteroaromáticas útiles en el tratamiento de
enfermedades o afecciones en las que es beneficiosa la inhibición de
1 KK2, como en la enfermedad inflamatoria.
Los presentes inventores han descubierto nuevos
compuestos tiofeno, que son inhibidores de la actividad de la
TIE-2 cinasa, VEGFR-2 cinasa, o
TIE-2 cinasa y VEGFR-2 cinasa.
Dichos derivados de tiofeno son útiles en el tratamiento de
trastornos, como el cáncer, asociados con angiogénesis
inadecuada.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de Fórmula (I):
en
donde:
A es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-RR^{3}, -C(O)OR^{4},
-C(O)NR^{5}R^{6} o -C(O)R^{4}, en
donde los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar
opcionalmente sustituidos (incluyendo arilo o heteroarilo
sustituido con por lo menos un grupo R^{3} independientemente
seleccionado y opcionalmente además sustituido);
D es hidrógeno, alquilo C_{1-}C_{6}, halo,
arilo, heteroarilo, heterociclilo, -RR^{3},
-C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{5}R^{6} o
-C(O)R^{4}, en donde los restos alquilo, arilo,
heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos
(incluyendo arilo o heteroarilo sustituido con por lo menos un grupo
R^{3} independientemente seleccionado y opcionalmente además
sustituido);
R se selecciona independientemente de alquileno
C_{1}-C_{6}, alquenileno
C_{2}-C_{6} o alquinileno
C_{2}-C_{6}, en donde los restos alquileno,
alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente
sustituidos;
R^{1} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona independientemente de
halo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo, aralquilo, ariloxi,
heteroarilo, heterociclilo, -CN, -NHC(O)R^{4},
-NHC(S)R^{4}, -NR^{5}R^{6}, RNR^{5}R^{6},
-_{SR}^{4}, -S(O)_{2}R^{4},
-RC(O)OR^{4}, -C(O)OR^{4},
-C(O)R^{4}, -C(O)NR^{5}R^{6},
-NHS(O)_{2}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{5}R^{6} o -NHC(=NH)R^{4};
en donde los restos alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, haloalcoxi, arilo, aralquilo, ariloxi, heteroarilo y
heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{4} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, -RR^{3}, -NR'''R'''' o
-NR'NR'''R''''; en donde los restos alquilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{5} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cianoalquilo, -R'R'', arilo,
aralquilo, heteroarilo, -NHC(O)OR''',
-R'NHC(O)OR''', -R'NHC(O)NR'''R'''' o
-R'C(O)OR'''; donde los restos alquilo, cicloalquilo,
cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden estar
opcionalmente sustituidos;
R^{6} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cianoalquilo, -R'R'', arilo,
aralquilo, heteroarilo, -C(O)OR''' o
-R'C(O)NR'''R'''; donde los restos alquilo,
cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden
estar opcionalmente sustituidos;
R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o arilo, en donde
los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos;
R' se selecciona independientemente de alquileno
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido;
R'' se selecciona independientemente de
heteroalquilo opcionalmente sustituido o NR'''R'''';
R''' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
aralquilo, heteroarilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}; donde los restos alquilo, arilo
aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo, pueden estar opcionalmente
sustituidos; y
R'''' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; en
donde los restos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden
estar opcionalmente sustituidos;
o sus sales, solvatos o amidas farmacéuticamente
aceptables;
siempre que el compuesto de Fórmula (I) sea
distinto de:
- \quad
- 2-amino-4-etil-5-fenil-3-tiofenocarboxamida o
- \quad
- 2-amino-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofenocarboxamida.
En un segundo aspecto de la invención, se provee
un compuesto de Fórmula (I) en donde A es arilo sustituido con por
lo menos un grupo R^{3} independientemente seleccionado; y D R,
R^{1}, R^{3} R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R', R'', R'''
y R'''' son como se definió anteriormente; o una de sus sales,
solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto de la presente invención,
se provee un compuesto de Fórmula (I) en donde R^{1} y D son
ambos hidrógeno, y A, R, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R', R'', R''' y R'''' son como se definió anteriormente; o
una de sus sales, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables.
En dichos compuestos, A es preferiblemente arilo sustituido con por
lo menos un grupo R^{3} independientemente seleccionado.
En un cuarto aspecto de la presente invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una sal, solvato o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, y
uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
En un quinto aspecto de la presente invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o
amida farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
En un sexto aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal,
solvato o amida farmacéuticamente aceptable del mismo en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un
trastorno mediado por la actividad inadecuada de al menos uno de
TIE-2 y VEGFR-2.
Como se usa en esta memoria, la expresión
"cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o
agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica
de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por
ejemplo, por un investigador o médico. Además, la expresión
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier
cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no
ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora en el
tratamiento, curación, prevención o mejoría de una enfermedad,
trastorno, o efecto secundario, o una reducción en el ritmo de
avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye
en su alcance cantidades eficaces para mejorar la función
fisiológica normal.
Como se emplea en esta memoria, la numeración
del andamiaje de
2-amino-3-carboxamido-tiofeno
en la fórmula (I) se asigna como se muestra en la siguiente
estructura.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena
recta o ramificada que tiene entre uno y doce átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo C_{1-}C_{6},
alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o
arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, permitiéndose múltiples grados de
sustitución. Los ejemplos de "alquilo", tal como se utiliza en
la presente, incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo,
isopentilo, y similares.
Como se usa en este documento, la expresión
"alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo
alquilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos 1 y
a lo sumo 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos "alquilo
C_{1}-C_{6}" útiles en la presente invención
incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, isobutilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo e isopentilo.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de
cadena recta o ramificada que tiene uno a diez átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno
y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquileno"
tal como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin
limitación, metileno, etileno, n-propileno,
n-butileno y similares.
Como se emplean en esta memoria, las expresiones
"alquileno C_{1}-C_{6}" y "alquileno
C_{1}-C_{3}" se refieren a un grupo
alquileno, como se definió anteriormente, que contiene por lo menos
1, y, respectivamente, a lo sumo 6 o 3, átomos de carbono. Los
ejemplos de "alquileno C_{1}-C_{3}" útiles
en la presente invención incluyen, aunque sin limitación, metileno,
etileno y n-propileno.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena
recta o ramificada que tiene dos a diez carbonos y por lo menos un
doble enlace carbono-carbono, opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno
y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquenilo"
como se emplea en esta memoria incluyen etenilo, propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo e
isobutenilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a un
grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que contiene al
menos 2 y a lo sumo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos
"alquenilo C_{2}-C_{6}" útiles en la
presente invención incluyen, pero no se limitan a, etenilo,
propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo e
isobutenilo.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado bivalente
de cadena recta o ramificada que tiene dos a diez carbonos y uno o
más dobles enlaces carbono-carbono, opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno
y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquenileno",
como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación,
eteno-1,2-diilo,
propeno-1,3-diilo,
metileno-1,1-diilo y similares.
Como se emplean en esta memoria, las expresiones
"alquenileno C_{2}-C_{6}" y "alquenileno
C_{2}-C_{3}" se refieren a un grupo
alquenileno, como se definió anteriormente, que contiene por lo
menos 2, y, respectivamente, a lo sumo 6 o 3, átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos "alquenileno
C_{2}-C_{3}" útiles en la presente invención
incluyen, pero sin limitación,
eteno-1,2-diilo,
propeno-1,3-diilo,
metileno-1,1-diilo y similares.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena
recta o ramificada que tiene dos a diez carbonos y por lo menos un
triple enlace carbono-carbono, opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, arilo, hidroxi, mercapto,
amino opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro,
ciano, halógeno y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de
"alquinilo", como se usa en este documento incluyen, pero sin
limitación, acetilenilo, 1-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
1-pentinilo y 1-hexinilo.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente
de cadena recta o ramificada que tiene dos a diez carbonos y uno o
más triples enlaces carbono-carbono, opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno
y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquinileno",
como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación,
etino-1,2-diilo,
propino-1,3-diilo y similares.
Como se emplean en esta memoria, las expresiones
"alquinileno C_{2}-C_{6}" y "alquinileno
C_{2}-C_{3}" se refieren a un grupo
alquinileno, como se definió anteriormente, que contiene por lo
menos 2 y, respectivamente, a lo sumo 6 o 3, átomos de carbono. Los
ejemplos de grupos "alquinileno
C_{2}-C_{3}" útiles en la presente invención
incluyen, pero sin limitación,
etino-1,2-diilo,
propino-1,3-diilo y similares.
Como se emplea en esta memoria, el término
"halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o
yodo (I), y el término "halo" se refiere a los radicales
halógeno, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Como se emplea en esta memoria, la expresión
"haloalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un
grupo alquilo como se definió anteriormente, que contiene por lo
menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono sustituidos con por lo
menos un grupo halo, donde el halo es como se define en este
documento. Los ejemplos de grupos "haloalquilo
C_{1}-C_{6}" de cadena recta o ramificada
útiles en la presente invención incluyen, aunque no se limitan a,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y
n-butilo independientemente sustituidos con uno o
más halos, p. ej., fluoro, cloro, bromo y yodo, p.
ej., trifluorometilo.
Como se emplea en esta memoria, la expresión
"cicloalquilo C_{3}-C_{7}" se refiere a un
radical hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene entre tres y
siete átomos de carbono y que opcionalmente incluye un enlazador
alquilo C_{1}-C_{6} a través del cual puede
unirse, y que está opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo que incluye alquilo C_{1-}C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
permitiéndose múltiples grados de sustitución. El grupo alquilo
C_{1}-C_{6} es como se definió anteriormente.
Los grupos "cicloalquilo C_{3}-C_{7}"
ilustrativos incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se emplea en esta memoria, la expresión
"cicloalquileno C_{3}-C_{7}" se refiere a
un radical hidrocarbonado cíclico no aromático divalente que tiene
entre tres y siete átomos de carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de
"cicloalquileno", como se usa en este documento, incluyen,
pero sin limitación,
ciclopropil-1,1-diilo,
ciclopropil-1,2-diilo,
ciclobutil-1,2-diilo,
ciclopentil-1,3-diilo,
ciclohexil-1,4-diilo,
cicloheptil-1,4-diilo o
ciclooctil-1,5-diilo, y
similares.
Como se emplea en esta memoria, el término
"heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refieren a
un anillo de tres a doce miembros que contiene una o más
sustituciones heteroaromáticas seleccionadas entre S, SO, SO_{2},
O, N o N-óxido, opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo que incluye alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
permitiéndose múltiples grados de sustitución. Dicho anillo puede
estar saturado o tener uno o más grados de saturación. Dicho anillo
puede estar opcionalmente condensado a uno o más de otros
anillo(s) "heterocíclico(s)" opcionalmente
sustituidos, anillos arilo (incluyendo anillos benceno),
anillo(s) heteroarilo o anillo(s) cicloalquilo. Los
ejemplos de restos "heterocíclicos" incluyen, pero sin
limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano,
1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina,
tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares.
Como se emplea en esta memoria, el término
"heterociclileno" se refiere a un dirradical de anillo
insaturado de tres a doce miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre S, SO, SO_{2}, O, N o N-óxido,
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
permitiéndose múltiples grados de sustitución. Dicho anillo tiene
uno o más grados de insaturación. Dicho anillo puede estar
opcionalmente condensado a uno o más anillos arilo opcionalmente
sustituidos, anillos arilo (incluyendo anillos benceno), anillos
heterocíclicos , anillos heteroarilo o anillos cicloalquilo. Los
ejemplos de "heterociclileno" incluyen, pero sin limitación,
tetrahidrofurano-2,5-diilo,
morfolina-2,3-diilo,
piran-2,4-diilo,
1,4-dioxano-2,3-diilo,
1,3-dioxano-2,4-diilo,
piperidina-2,4-diilo,
piperidina-1,4-diilo,
pirrolidina-1,3-diilo,
morfolina-2,4-diilo y similares.
Como se emplea en esta memoria, el término
"arilo" se refiere a un anillo benceno opcionalmente sustituido
o a un anillo benceno opcionalmente sustituido condensado a uno o
más anillos benceno opcionalmente sustituidos para formar un
sistema de anillo. Los sustituyentes opcionales ilustrativos
incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{6}, arilsulfonilamino, alquilcarboxi,
alquilcarboxamida, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente
sustituido con alquilo o acilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo, arilo o heteroarilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo,
aroilamino, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, heteroarilo, heterociclilo,
arilo opcionalmente sustituido con arilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, ureido, arilurea, alquilurea,
cicloalquilurea, alquiltiourea, ariloxi o aralcoxi, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Dicho anillo o sistema de anillo
puede estar opcionalmente condensado a uno o más anillos arilo
opcionalmente sustituidos (incluyendo anillos benceno) o anillos
cicloalquilo. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, aunque
sin limitación, fenilo, 2-naftilo,
tetrahidronaftilo, 1-naftilo, bifenilo, indanilo,
antracilo, fenantrilo o naftilo, como también sus derivados
sustituidos.
Como se emplea en esta memoria, el término
"arileno" se refiere a un dirradical de anillo benceno
opcionalmente sustituido o a un dirradical de sistema de anillo
benceno que contiene un anillo benceno opcionalmente sustituido
condensado a uno o más anillos benceno opcionalmente sustituido. Los
sustituyentes opcionales ilustrativos se seleccionan del grupo que
incluye alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, tetrazolilo,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, acilo,
aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilo y arilo, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Dicho anillo o sistema de anillo
puede estar opcionalmente condensado a uno o más anillos arilo
opcionalmente sustituidos (incluyendo anillos benceno) o anillos
cicloalquilo. Los ejem-
plos de "arileno" incluyen, pero sin limitación, benceno-1,4-diilo, naftaleno-1,8-diilo, antraceno-1,4-diilo y similares.
plos de "arileno" incluyen, pero sin limitación, benceno-1,4-diilo, naftaleno-1,8-diilo, antraceno-1,4-diilo y similares.
Como se emplea en esta memoria, el término
"aralquilo" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, como se
define en el presente documento, unido a través de un enlazador
alquileno C_{1}-C_{3}, en donde el alquileno
C_{1}-C_{3} es como se define en este documento.
Los ejemplos de "aralquilo" incluyen, aunque sin limitación,
bencilo, fenilpropilo, 2-piridilmetilo,
3-isoxazolilmetilo,
3-(1-metil-5-t-butil-pirazil)metilo,
3-isoxazolilmetilo y
2-imidazoiletilo.
Como se emplea en esta memoria, el término
"heteroarilo" se refiere un anillo aromático de cinco a siete
miembros monocíclico opcionalmente sustituido que contiene una o
más sustituciones seleccionadas entre S, SO, SO_{2}, O, N o
N-óxido, o a dicho anillo aromático condensado a uno o más,
opcionalmente sustituido, como anillos heteroarilo, anillos arilo
(incluyendo anillos benceno), anillos heterocíclicos o anillos
cicloalquilo (p. ej., un sistema de anillo bicíclico o
tricíclico). Los ejemplos de sustituyentes opcionales se seleccionan
del grupo que incluye alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, tetrazolilo,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo,
heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo,
nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilo o arilo, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de grupos
"heteroarilo" utilizados en este documento incluyen, aunque sin
limitación, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, oxo-piridilo,
tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo,
pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, indolilo, indazolilo y sus versiones
sustituidas.
Como se emplea en esta memoria, el término
"heteroarileno" se refiere a un dirradical aromático
monocíclico de cinco a siete miembros, o a un dirradical aromático
policíclico, que contiene una o más sustituciones heteroaromáticas
seleccionadas entre S, SO, SO_{2}, O, N o N-óxido, opcionalmente
sustituidas con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, tetrazolilo,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, acilo,
aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilo o arilo, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Para dirradicales de sistema
aromático policíclico, uno o más de los anillos pueden contener uno
o más heteroátomos, y uno o más de los anillos pueden ser arilo,
heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo. Son ejemplos de
"heteroarileno", como se usa en este documento,
furan-2,5-diilo,
tiofeno-2,4-diilo,
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo,
1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo,
1,3-tiazol-2,4-diilo,
1,3-tiazol-2,5-diilo,
piridina-2,4-diilo,
piridina-2,3-diilo,
piridina-2,5-diilo,
pirimidina-2,4-diilo,
quinolina-2,3-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término
"alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es
alquilo como se ha definido anteriormente y el término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi
como se ha definido aquí, en donde el resto alquilo contiene al
menos 1, y a lo sumo 6, átomos de carbono. Grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} ilustrativos útiles en la presente
invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, y
t-butoxi.
Como se emplea en esta memoria, el término
"aralcoxi" se refiere al grupo R_{b}R_{a}O-, en donde
R_{a} es alquilo y R_{b} es arilo como se definió
anteriormente.
Como se emplea en esta memoria, el término
"ariloxi" se refiere al grupo -R_{a}O-, en el que R_{a} es
arilo, como se definió anteriormente.
Como se usa en esta memoria, el término
"ureido" se refiere al grupo -NHC(O)NH_{2}.
Como se emplea en esta memoria, el término
"arilurea" se refiere al grupo -NHC(O)NHR, en el
que R_{a} es arilo como se definió anteriormente.
Como se emplea en esta memoria, el término
"ariltiourea" se refiere al grupo
-NHC(S)NHR_{a} en el que R_{a} es arilo como se
definió anteriormente.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquilurea" se refiere al grupo -NHC(O)NHR_{a}
en el que R_{a} es alquilo como se definió anteriormente.
Como se emplea en esta memoria, el término
"cicloalquilurea" se refiere al grupo
-NHC(O)NHR_{a} en el que R_{a} es cicloalquilo
como se definió anteriormente.
Como se emplea en esta memoria, la expresión
"cicloalcoxi C_{3}-C_{7}" se refiere al
grupo R_{a}O-, en el que R_{a} es cicloalquilo
C_{3}-C_{7} como se definió anteriormente. Los
grupos cicloalcoxi C_{3}-C_{7} útiles en la
presente invención incluyen, aunque sin limitación, ciclopropoxi,
ciclobutoxi y ciclopentoxi.
Como se emplea en esta memoria, el término
"haloalcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es
haloalquilo como se ha definido anteriormente y la expresión
"haloalcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un
grupo haloalcoxi como se ha definido aquí, en donde el resto
haloalquilo contiene al menos 1, y a lo sumo 6, átomos de carbono.
Los grupos haloalcoxi C_{1}-C_{6} ilustrativos
útiles en la presente invención incluyen, aunque sin limitación,
trifluorometoxi.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquilsulfanilo" se refiere al grupo RaS-, donde R_{a} es
alquilo como se ha definido anteriormente y el término
"alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}" se refiere a
un grupo alquilsulfanilo como se ha definido aquí en donde el resto
alquilo contiene al menos 1, y a lo sumo 6, átomos de carbono.
Como se emplea en esta memoria, el término
"haloalquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{aS}-, donde
R_{a} es haloalquilo como se ha definido anteriormente y la
expresión "haloalquilsulfanilo C_{1}-C_{6}"
se refiere a un grupo haloalquilsulfanilo como se ha definido aquí,
en donde el resto alquilo contiene al menos 1, y a lo sumo 6,
átomos de carbono.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquilsulfenilo" se refiere al grupo RaS(O)-, donde
R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente y la expresión
"alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}" se refiere a
un grupo alquilsulfenilo como se ha definido aquí, en donde el
resto alquilo contiene al menos 1, y a lo sumo 6, átomos de
carbono.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquilsulfonilo" se refiere al grupo
RaS(O)_{2}-, donde R_{a} es alquilo como se ha
definido anteriormente y la expresión "alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo
alquilsulfonilo como se ha definido aquí, en donde el resto alquilo
contiene al menos 1, y a lo sumo 6, átomos de carbono.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquilsulfonilamino" se refiere al grupo
NHS(O)2R_{a}, donde Ra es alquilo como se ha
definido anteriormente y la expresión "alquilsulfonilamino
C1-C_{6}" se refiere a un grupo
alquilsulfonilamino como se ha definido aquí, en donde el resto
alquilo contiene al menos 1, y a lo sumo 6, átomos de carbono.
Como se emplea en esta memoria, el término
"arilsulfonilamino" se refiere al grupo
-NHS(O)_{2}R_{a} en el que R_{a} es arilo como
se definió anteriormente.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquilcarboxamida" se refiere al grupo
-NHC(O)R_{a} donde R_{a} es alquilo, amino o
amino sustituido con alquilo, arilo o heteroarilo como se describió
anteriormente.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alquilcarboxi" se refiere al grupo -C(O)R_{a}
en el que R_{a} es alquilo como se definió anteriormente.
Como se emplea en esta memoria, el término
"oxo" se refiere al grupo =O.
Como se emplea en esta memoria, el término
"mercapto" se refiere al grupo -SH.
Como se emplea en esta memoria, el término
"carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH.
Como se emplea en esta memoria, el término
"ciano" se refiere al grupo CN.
Como se emplea en esta memoria, el término
"cianoalquilo" se refiere al grupo -R_{a}CN, en el que
R_{a} es alquilo como se definió anteriormente. Los grupos
"cianoalquilo" ilustrativos útiles en la presente invención
incluyen, aunque sin limitación, cianometilo, cianoetilo y
cianoisopropilo.
Como se emplea en esta memoria, el término
"aminosulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)_{2}NH_{2}.
Como se emplea en esta memoria, el término
"carbamoílo" se refiere al sustituyente
-C(O)NH_{2}.
Como se emplea en esta memoria, el término
"sulfanilo" se refiere al grupo -S-.
Como se emplea en esta memoria, el término
"sulfenilo" se refiere al grupo -S(O)-.
Como se emplea en esta memoria, el término
"sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}- o
SO_{2-}.
Como se emplea en esta memoria, el término
"acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a}
es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, como se define aquí.
\newpage
Como se emplea en esta memoria, el término
"aroílo" se refiere al grupo RaC(O)-, en el que R_{a}
es arilo, como se define aquí.
Como se emplea en esta memoria, el término
"aroílamino" se refiere al grupo RaC(O)NH-, en el
que R_{a} es arilo, como se define aquí.
Como se emplea en esta memoria, el término
"heteroaroílo" se refiere al grupo RaC(O)-, en el que
R_{a} es heteroarilo, como se define aquí.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}OC(O)-, en
el que R_{a} es alquilo, como se define aquí.
Como se emplea en esta memoria, el término
"aciloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-,
donde R_{a} es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, como se
define aquí.
Como se emplea en esta memoria, el término
"aroiloxi" se refiere al grupo RaC(O)O-, en el
que R_{a} es arilo, como se define aquí.
Como se emplea en esta memoria, el término
"heteroaroiloxi" se refiere al grupo RaC(O)O-, en
el que R_{a} es heteroarilo, como se define aquí.
Como se emplea en este documento, el término
"opcionalmente" significa que el/los acontecimiento(s)
descrito(s) posteriormente puede(n) producirse o no,
e incluye acontecimiento(s) que se produce(n) y
acontecimientos que no se producen.
Como se usa aquí, el término "solvato" se
refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un
soluto (en esta invención, un compuesto de Fórmula I, o su amida
farmacéuticamente aceptable) y un disolvente. Estos disolventes,
para los fines de la invención, no pueden interferir con la
actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes
adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y
ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un
disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación,
agua, etanol y ácido acético. Lo más preferiblemente, el disolvente
usado es agua.
Tal como se emplea en la presente memoria, el
término "sustituido" se refiere a la sustitución con el
sustituyente o sustituyentes nombrados, permitiéndose múltiples
grados de sustitución, a menos que se indique otra cosa.
Ciertos de los compuestos descritos en este
documento pueden contener uno o más átomos quirales, o pueden
existir de otra manera en forma de dos enantiómeros. Los compuestos
de esta invención incluyen mezclas de enantiómeros así como
enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente enriquecidas.
También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros
individuales de los compuestos representados por la fórmula (I)
anterior, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada
de éstos. La presente invención también incluye los isómeros
individuales de los compuestos representados por las fórmulas
anteriores como mezclas con sus isómeros en los que uno o más
centros quirales están invertidos. Además, se entiende que todos los
tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de fórmula (I)
están incluidos dentro del alcance de los compuestos de fórmula
(I).
Se ha de entender que la referencia a los
compuestos de fórmula (I) en este documento se refiere a todos los
compuestos dentro del alcance de la fórmula (I) como se definió
anteriormente con respecto a A, D, R, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R', R'', R''' o R'''', a menos que se
especifique otra cosa.
Los ejemplos específicos de compuestos de la
presente invención incluyen los siguientes:
Amida del ácido
2-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-tiofen-3-carboxílico;
Amida del ácido
2-amino-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-tiofen-3-carboxílico;
Amida del ácido
2-amino-4-[4-[3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil]-tiofen-3-carboxílico;
Amida del ácido
2-amino-4-[4-(3-indan-5-il-ureido)-fenil]-tiofen-3-carboxílico;
Amida del ácido
2-amino-4-{4-[(1-[2-fluoro-5-trifluorometil-fenil]-metanoil)-amino]-fenil}-tiofen-3-carboxílico;
o una de sus sales, solvatos o
amidas farmacéuticamente
aceptables.
Típicamente, las sales de la presente invención
son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro
de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se
refieren a sales atóxicas de los compuestos de esta invención. Las
sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender
sales de adición de ácidos obtenidas a partir de un nitrógeno sobre
un sustituyente del compuesto de fórmula (I). Las sales
representativas incluyen las siguientes sales: acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, monopotasio, mucato,
napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato,
pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato,
subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato,
trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son
farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación
de compuestos de la presente invención y forman un aspecto adicional
de la invención.
Si bien es posible que, para uso en terapia, se
puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un
compuesto de fórmula I, así como sales, solvatos y amidas
farmacéuticamente aceptables del mismo en forma de productos
químicos brutos, es posible presentar el ingrediente activo como una
composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención
proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen
cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de fórmula I y/o
sales y/o amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno
o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente
aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos
y amidas farmacéuticamente aceptables son como se han descrito
anteriormente. El/los vehículo(s), diluyente(s) o
excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no
nocivos para su receptor. De acuerdo con otro aspecto de la
invención, también se proporciona un procedimiento para la
preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un
compuesto de fórmula (I) o sus sales, solvatos y amidas
farmacéuticamente aceptables con uno o más vehículos, diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una
cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria.
Tal unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g,
preferiblemente de 1 mg a 700 mg, más preferiblemente de 5 mg a 100
mg de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la afección
que se trate, la vía de administración y la edad, peso y estado del
paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en
formas de dosificación unitarias que contienen una cantidad
predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las
formulaciones en dosis unitarias preferidas son las que contienen
una dosis o subdosis diaria, como se cita aquí, o una fracción
apropiada de ella, de un ingrediente activo. Además, tales
formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de
los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas pueden estar
adaptadas a administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo,
vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica
(incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica).
Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier método
conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el
ingrediente activo con uno o más vehículos o excipientes.
Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas
adaptadas para la administración oral se pueden presentar como
unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o
gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no
acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de
aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo
se puede combinar con un vehículo oral, inerte, no tóxico,
farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y
similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un
tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico
triturado de manera similar tal como un carbohidrato comestible,
como por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes
agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla
de polvo, como se ha descrito anteriormente, y rellenando vainas
formadas de gelatina. A la mezcla de polvo se le pueden añadir
deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido
antes de la operación de llenado. También se puede añadir un agente
disgregante o solubilizante tal como agar-agar,
carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la
disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o es necesario, también
se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes
disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes
adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como
glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o
alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y
similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación
incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio,
benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Los
disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa,
goma agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los comprimidos se formulan, por ejemplo,
preparando una mezcla de polvo, granulando o aplastando la mezcla,
añadiendo un lubricante y disgregante y prensando para obtener
comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto,
convenientemente triturado, con un diluyente o base como se ha
descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal
como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o
polivinilpirrolidona, un agente para retardar la disolución tal
como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal
cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o
fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular mediante
humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón,
mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o
poliméricos y haciéndola pasar a través de un tamiz. Como
alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar
a través de la máquina de comprimir siendo el resultado bloques
formados imperfectamente que se rompen formando gránulos. Los
gránulos se pueden lubricar para prevenir la adherencia a las
matrices que forman los comprimidos por medio de la adición de ácido
esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla
lubricada se comprime entonces en comprimidos. Los compuestos de la
presente invención también se pueden combinar con un vehículo
inerte fluido y se pueden comprimir en comprimidos directamente sin
pasar a través de las etapas de granulación o trituración. Puede
proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que
comprende un recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento
de azúcar o material polimérico y un recubrimiento pulido de cera.
A estos recubrimientos se les pueden añadir colorantes para
distinguir diferentes unidades de dosificación.
Los fluidos orales tales como soluciones,
jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación
unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad
predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar
disolviendo el compuesto en una solución acuosa convenientemente
aromatizada, mientras que los elixires se preparan por medio del
uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden
formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También
se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como
alcoholes isoestearílicos etoxilados, y polioxietilen-éteres de
sorbitol, conservantes, aditivos saporíferos tales como aceite de
menta o bien edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes
artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular
las formulaciones de dosificación unitaria para administración por
vía oral. La formulación también se puede preparar para prolongar o
sostener la liberación, por ejemplo recubriendo el material en
forma de partículas con polímeros, ceras o similares, o incluyéndolo
en los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales,
solvatos y amidas farmacéuticamente aceptables se pueden administrar
también en forma de sistemas de administración de liposomas, tales
como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares
grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a
partir de una diversidad de fosfolípidos; como colesterol,
estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales,
solvatos y amidas farmacéuticamente aceptables se pueden administrar
también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos
individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los
compuestos se pueden acoplar también con polímeros solubles como
vehículos de fármacos seleccionados. Tales polímeros pueden incluir
polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de
etileno)-polilisina sustituido con restos
palmitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de
polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación
controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico,
poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos
de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración transdérmica se pueden presentar como parches
discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del paciente durante un período de tiempo prolongado. Por
ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el
parche mediante iontoforesis, tal como se describe en general en
Pharmaceutical Research, 1986,3(6): 318.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas,
suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles,
pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos
externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se
aplican preferiblemente en forma de una pomada o crema tópica.
Cuando se formula como una pomada, el ingrediente activo puede
emplearse con una base para pomadas parafínica o miscible con agua.
De manera alternativa, se puede formular el ingrediente activo en
una crema con una base para cremas de aceite en agua o con una base
de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
las administraciones tópicas al ojo incluyen los colirios en los
que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo
adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración tópica en la boca incluyen caramelos, pastillas y
colutorios. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la
administración rectal se pueden presentar como supositorios o como
enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración nasal en las que el vehículo es un sólido
incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por
ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micras que se administra de
manera que se aspira por la nariz, esto es por inhalación rápida, a
través del canal nasal desde un recipiente del polvo mantenido
cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las cuales el
vehículo es un líquido, para administración como pulverizaciones
nasales o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del
ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas en finas
partículas, que se pueden generar por medio de diferentes tipos de
aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con medidor de
dosis.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración vaginal se pueden presentar como pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración parenteral incluyen soluciones para inyección
acuosas y no acuosas estériles que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación
isotónica con la sangre del paciente a quien va dirigida; y
suspensiones esterilizadas, acuosas y no acuosas, que pueden
incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las
formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o en
envases multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y
pueden conservarse en estado liofilizado, que requiera sólo la
adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para
inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse
soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas, a partir de
polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Se ha de entender que además de los ingredientes
mencionados anteriormente de forma particular, las formulaciones
pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que
guarden relación con el tipo de formulación en cuestión, por
ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir
agentes aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención dependerá de varios factores que
incluyen, por ejemplo, la edad y peso del animal, la afección
precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la
formulación y la vía de administración, y en último lugar estará a
juicio del médico o veterinario. Sin embargo, una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de crecimiento
neoplásico, por ejemplo, carcinoma de colon o de mama, estará
generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal
del receptor (mamífero) al día y más habitualmente en el intervalo
de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para un
mamífero adulto de 70 kg, la cantidad diaria real habitualmente será
de 70 a 700 mg y esta cantidad se puede dar en una sola dosis al
día o más habitualmente en varias subdosis (por ejemplo, dos, tres,
cuatro, cinco o seis) de manera que la dosis diaria total sea la
misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, o su amida
farmacéuticamente aceptable, se puede determinar como una proporción
de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se.
Se considera que dosis similares serían apropiadas para el
tratamiento de los demás trastornos mencionados en esta memoria.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales y solvatos, y amidas farmacéuticamente aceptables de los
mismos, pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes
terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas en
esta memoria. En particular, en la terapia antineoplásica, se
contempla una combinación con otros agentes quimioterapéuticos,
hormonales o de anticuerpos así como la combinación con terapia
quirúrgica y/o radioterapia. Por lo tanto, las terapias de
combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la
administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una amida
farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de al menos otro
método de tratamiento del cáncer. Preferiblemente, las terapias de
combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la
administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una amida
farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de al menos otro
agente farmacéuticamente activo, preferiblemente un agente
antineoplásico. Los compuesto(s) de fórmula (I) y los demás
agente(s) farmacéuticamente activo(s) se pueden
administrar juntos o separados y, cuando se administran separados,
esto se puede hacer de manera simultánea o secuencial, en cualquier
orden. Las cantidades del o de los compuestos de fórmula (I) y los
demás agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los
horarios relativos de administración se elegirán de manera que se
produzca el efecto terapéutico combinado deseado.
Los compuestos de la Fórmula (I) o sus sales,
solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables y por lo menos una
terapia adicional para el tratamiento del cáncer se pueden emplear
combinados en forma concomitante o secuencial en cualquier
combinación terapéuticamente adecuada con dichas otras terapias
antineoplásicas. En una realización, la otra terapia antineoplásica
es al menos una terapia quimioterapéutica adicional que incluye la
administración de por lo menos un agente antineoplásico. La
administración combinada de un compuesto de fórmula (I) o sus
sales, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables con otros
agentes antineoplásicos puede ser combinada de acuerdo con la
invención por administración concomitante en (1) una composición
farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos, o (2)
composiciones farmacéuticas separadas que incluyan cada una uno de
los compuestos. De forma alternativa, la combinación se puede
administrar por separado de una manera secuencial, en la que se
administra primero un agente antineoplásico y el segundo
posteriormente, o viceversa. Tal administración secuencial puede
ser cercana o lejana en el tiempo.
Los agentes antineoplásicos pueden inducir
efectos antineoplásicos en un modo específico del ciclo celular, es
decir, son específicos de fases y actúan en una fase específica del
ciclo celular, o se unen al ADN y actúan en un modo no específico
del ciclo celular, es decir, no son específicos del ciclo celular y
funcionan por otros mecanismos.
Los agentes antineoplásicos útiles en
combinación con los compuestos y sus sales, solvatos o amidas
farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) incluyen los
siguientes:
(1) los agentes antineoplásicos específicos del
ciclo celular incluyen, aunque sin limitación, diterpenoides como
paclitaxel y su análogo docetaxel; vinca alcaloides como
vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina;
epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido; fluoropirimidinas
como 5-fluorouracil y fluorodesoxiuridina;
antimetabolitos como alopurinol, fludurabina, metotrexato,
cladrabina, citarabina, mercaptopurina y tioguanina; y
camptotecinas como 9-amino camptotecina, irinotecán,
topotecán, CPT-11 y las distintas formas ópticas de
7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina;
(2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos como,
aunque sin limitación, agentes alquilantes como melfalán,
clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina,
busulfán, carmustina, lomustina y dacarbazina; antibióticos
antitumorales tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina,
idarrubicina, mitomicina C, dacttinomicina y mitramicina; y
complejos de coordinación de platino como cisplatino, carboplatino y
oxaliplatino; y
(3) otros agentes quimioterapéuticos incluyendo,
aunque sin limitación, antiestrógenos como tamoxifeno, toremifeno,
raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; progestrógenos como acetato de
megestrol; inhibidores de aromatasa como anastrozol, letrazol,
vorazol y exemestano; antiandrógenos como flutamida, nilutamida,
bicalutamida y acetato de ciproterona; agonistas y antagonistas de
LHRH como acetato de goserelina y leuprolida, inhibidores de
testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa como
finasterida; inhibidores de metaloproteinasa como marimastat;
antiprogestógenos; inhibidores de la función de los receptores del
activador de plasminógeno urocinasa; inhibidores de la función del
factor de crecimiento como los inhibidores de las funciones del
factor de crecimiento de hepatocitos; erb-B2,
erb-B4, receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGFR), receptor del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGFR y TIE-2 (que no sean los
inhibidores de VEGFR y TIE-2 descritos en la
presente invención); y otros inhibidores de tirosina cinasa como los
inhibidores de CDK2 y CDK4.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales,
solvatos y amidas farmacéuticamente aceptables son activos como
inhibidores de por lo menos una de las proteína cinasas
TIE-2 y VEGFR-2.
Por lo tanto, la presente invención provee
además compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, o sus amidas farmacéuticamente
aceptables, para uso en la terapia médica y, particularmente en el
tratamiento de trastornos mediados por la actividad inadecuada de al
menos una cinasa TIE-2 y
VEGFR-2.
La actividad inadecuada de TIE-2
y/o VEGFR-2 a la que se hace referencia en la
presente invención es cualquier actividad de TIE-2
y/o VEGFR-2 que se desvía de la actividad de
TIE-2 y/o VEGFR-2 normal en un
mamífero particular. La actividad inadecuada de
TIE-2 y/o VEGFR-2 puede adoptar la
forma, por ejemplo, de un incremento anómalo en la actividad, o una
aberración en el tiempo y/o el control de la actividad de
TIE-2 y/o VEGFR-2. Tal actividad
inadecuada puede ser el resultado, por ejemplo, de la hiperexpresión
o mutación de la proteína cinasa, que conduce a una activación
inadecuada o descontrolada. Además, también se entiende que la
actividad indeseada de
TIE-2 y/o VEGFR-2 puede residir en una fuente anómala, como una malignidad. Es decir, el nivel de actividad de TIE-2 y/o VEGFR-2 no tiene que ser anómalo para considerarse inadecuado, sino que la actividad deriva de una fuente anómala.
TIE-2 y/o VEGFR-2 puede residir en una fuente anómala, como una malignidad. Es decir, el nivel de actividad de TIE-2 y/o VEGFR-2 no tiene que ser anómalo para considerarse inadecuado, sino que la actividad deriva de una fuente anómala.
De modo similar, la angiogénesis inadecuada a la
que se hace referencia en la presente invención es cualquier
actividad angiogénica que se desvía de la actividad angiogénica
normal esperada en un mamífero particular. La angiogénesis
inadecuada puede adoptar la forma, por ejemplo, de un incremento
anómalo en la actividad, o una aberración en el tiempo y/o control
de la actividad angiogénica. Tal actividad inadecuada puede ser el
resultado, por ejemplo, de la hiperexpresión o mutación de una
proteína cinasa, que conduce a una activación inadecuada o
descontrolada. Más aún, también se entiende que la actividad
angiogénica no deseada puede residir en una fuente anómala, tal
como una enfermedad maligna. Es decir, el nivel de actividad
angiogénica no tiene que ser anómalo para ser considerado
inadecuado, sino que la actividad se deriva de una fuente
anómala.
La presente invención se refiere a métodos para
regular, modular o inhibir TIE-2 y/o
VEGFR-2 para la prevención y/o tratamiento de
trastornos relacionados con la actividad de TIE-2
y/o VEGFR-2 inadecuada.
En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento de formas susceptibles de
cáncer, incluyendo crecimiento de tumores y metástasis. Además, los
compuestos de la presente invención se pueden usar para
proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con ciertas
quimioterapias existentes contra el cáncer, y/o para restaurar la
eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes contra
el cáncer.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles en el tratamiento de una o más enfermedades que
afectan a mamíferos, caracterizadas por proliferación celular en el
área de trastornos asociados con neovascularización y/o
permeabilidad vascular, incluyendo trastornos proliferativos de los
vasos sanguíneos como artritis y restenosis; los trastornos
fibróticos incluyen cirrosis hepática y aterosclerosis;los
trastornos proliferativos de células mesangiales incluyen
glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna,
síndromes de microangiopatías trombóticas, rechazo de trasplantes
de órganos y glomerulopatías; los trastornos metabólicos incluyen
psoriasis, diabetes mellitus, curación de heridas crónicas,
inflamación y enfermedades neurodegenerativas; también retinopatía
diabética; degeneración macular; otras enfermedades caracterizadas
por neovascularización ocular; y enfermedades caracterizadas por
hemangiomas.
Otro aspecto de la invención proporciona un
método de tratamiento de un mamífero que padece un trastorno mediado
por la actividad inadecuada de por lo menos uno de
TIE-2 y VEGFR-2, que incluye
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o su
amida farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, el
trastorno es cáncer, p. ej., tumores malignos. Este aspecto de la
invención también proporciona dicho método en el que el trastorno es
una enfermedad que afecta a mamíferos, que se caracterizan por
proliferación celular en el área de trastornos asociados con
neovascularización y/o permeabilidad vascular, incluyendo aquellos
descritos en esta memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
provee un método de tratamiento de un mamífero que padece cáncer,
que incluye administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente
aceptable, o su amida farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal o
solvato farmacéuticamente aceptable, o su amida farmacéuticamente
aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno caracterizado por la actividad inadecuada de por lo
menos uno de TIE-2 y VEGFR-2. En
una realización preferida, el trastorno es cáncer, p. ej., tumores
malignos. Este aspecto de la invención también proporciona dicho
uso en el que el trastorno es una enfermedad que afecta a mamíferos,
que se caracterizan por proliferación celular en el área de
trastornos asociados con neovascularización y/o permeabilidad
vascular, incluyendo aquellos descritos en esta memoria.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal o
solvato farmacéuticamente aceptable, o su amida farmacéuticamente
aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
del cáncer, p. ej., de tumores malignos.
El mamífero que requiere tratamiento con un
compuesto de la presente invención es típicamente un ser humano.
En otra realización, las cantidades
terapéuticamente eficaces de (a) los compuestos de fórmula (I) o sus
sales, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables, y (b) los
agentes que inhiben la función de los receptores del factor de
crecimiento, se pueden administrar combinadas a un mamífero para el
tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inadecuada de
por lo menos uno de TIE-2 y VEGFR-2,
por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, p. ej., de tumores
malignos. Dichos receptores del factor de crecimiento incluyen, por
ejemplo, EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR y/o
TIE-2. Los receptores del factor de crecimiento y
agentes que inhiben la función de los receptores del factor de
crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin.
Ther. Patents (2000) 10(6):803-818 y en
Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 febrero de 1997.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales,
solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables y el agente para
inhibir la función de los receptores del factor de crecimiento se
pueden emplear combinados en forma concomitante o secuencial en
cualquier combinación terapéuticamente adecuada. La combinación
puede emplearse en una combinación de acuerdo con la invención por
administración concomitante en (1) una composición farmacéutica
unitaria que incluya ambos compuestos, o (2) composiciones
farmacéuticas separadas que incluyan cada una uno de los compuestos.
De forma alternativa, la combinación se puede administrar por
separado de una manera secuencial, en la que uno se administra
primero y el segundo posteriormente, o viceversa. Tal administración
secuencial puede ser cercana o lejana en el tiempo.
En otro aspecto de la presente invención, se
provee un método para tratar un trastorno en un mamífero, estando
dicho trastorno mediado por angiogénesis inadecuada, incluyendo:
administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula (I), o su sal, solvato o amida
farmacéuticamente aceptable. En una realización, la actividad
angiogénica inadecuada se debe a una actividad inadecuada de por lo
menos uno de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 o TIE-2. En
otra realización, la angiogénesis inadecuada se debe a la actividad
inadecuada de por lo menos uno de VEGFR2 y TIE-2. En
otra realización, el método incluye además administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de VEGFR2 junto con los
compuestos de fórmula (I) o sus sales, solvatos o amidas
farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el trastorno es
cáncer, p. ej., tumores malignos. Este aspecto de la invención
también proporciona dichos métodos en los que el trastorno es una
enfermedad que afecta a mamíferos, que se caracterizan por
proliferación celular en el área de trastornos asociados con
neovascularización y/o permeabilidad vascular, incluyendo aquellos
descritos en esta memoria.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal,
solvato o amida farmacéuticamente aceptable del mismo en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un
trastorno en un mamífero, estando dicho trastorno caracterizado por
angiogénesis inadecuada. En una realización, la actividad
angiogénica inadecuada se debe a la actividad inadecuada de por lo
menos uno de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 o TIE-2. En
otra realización, la angiogénesis inadecuada se debe a la actividad
inadecuada de por lo menos uno de VEGFR2 y TIE-2.
En otra realización, el uso incluye además un inhibidor de VEGFR2
para preparar dicho medicamento. Preferiblemente, el trastorno es
cáncer, p. ej., tumores malignos. Este aspecto de la invención
también proporciona dichos usos en los que el trastorno es una
enfermedad que afecta a mamíferos, que se caracterizan por
proliferación celular en el área de trastornos asociados con
neovascularización y/o permeabilidad vascular, incluyendo aquellos
descritos en esta memoria.
La combinación de un compuesto de fórmula (I) o
sus sales, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables con un
inhibidor de VEGFR2 se puede emplear combinada de acuerdo con la
invención por administración concomitante en (1) una composición
farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos, o (2)
composiciones farmacéuticas separadas que incluyan cada una uno de
los compuestos. De forma alternativa, la combinación se puede
administrar por separado de una manera secuencial, en la que uno se
administra primero y el segundo posteriormente, o viceversa. Tal
administración secuencial puede ser cercana o lejana en el
tiempo.
Los compuestos de esta invención pueden
obtenerse mediante una diversidad de métodos, incluyendo la química
convencional. Cualquier variable definida anteriormente continuará
teniendo el significado indicado previamente a menos que se indique
otra cosa. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se muestran
a continuación y después los compuestos específicos de la invención
se preparan en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse por métodos conocidos en la técnica de la síntesis
orgánica como se indica en parte por los siguientes esquemas
sintéticos. En todos los esquemas que se describen a continuación,
se conoce bien que se emplean, cuando es necesario, grupos
protectores para grupos sensibles o reactivos de acuerdo con los
principios generales de la química. Los grupos protectores se
manipulan de acuerdo con métodos convencionales de síntesis
orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in
Organic Syntesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se retiran en
una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos
que son evidentes para los expertos en la técnica. La selección de
procesos, así como las condiciones de reacción y el orden de su
ejecución, serán coherentes con la preparación de los compuestos de
fórmula (I). Los especialistas en la técnica reconocerán la
existencia de un estereocentro en los compuestos de fórmula (I).
Por consiguiente, la presente invención incluye los dos
estereoisómeros posibles y no sólo incluye compuestos racémicos
sino también enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto
como un enantiómero individual, éste puede obtenerse por síntesis
estereoespecífica o por resolución del producto final o de
cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final,
un intermedio o un material de partida, puede realizarse mediante
cualquier método conocido en la técnica. Véase, por ejemplo,
Stereochemistry of Organic compuestos, por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Stereochemistry of Organic compuestos, por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar
de acuerdo con las secuencias sintéticas ilustradas en los Esquemas
1 y 2, comenzando con la metilcetona (i), que se ejemplifica aquí,
pero que no debe considerarse limitante, con una cetona sustituida
con fenilo. El índice "a" representa cualquier número de
sustituyentes elegidos opcionalmente, que pueden incluir cualquier
grupo(s) protector o cualquier grupo(s) solapado. El
Esquema 1 muestra las rutas generales para la síntesis del andamiaje
2-amino-3-carboxamido-tiofeno
diana (iv). El detalles específico de las rutas sintéticas según
los Esquemas 1 y 2 se muestra en los Ejemplos a continuación, en
los que, por ejemplo, se preparó un compuesto
2-amino-3-carboxamido-tiofeno
que tiene actividad inhibidora de TIE-2 cinasa.
La síntesis del andamiaje de
2-amino-3-carboxamido-tiofeno
(iv) que contiene un grupo hidrógeno en C-5 se
ilustra en el Esquema 1. El sistema de anillo (iv) se puede unir en
un paso desde la metil cetona (i), según lo adaptado de un
procedimiento publicado para andamiajes de
2-amino-3-carboxamido-5-fenil-tiofeno:
Beecham Group Limited, patente estadounidense No. 3,963,750. El
sistema de anillo (iv) se puede unir en un procedimiento de tres
pasos a partir de (i), en donde el intermedio
2-amino-3-ciano-tiofeno
(iii) se hidroliza a la amida deseada: Schaefer, H., et al.,
J. Prakt. Chem., 1984, 326, N6, 917-923. Ambas vías
pueden servir como rutas para producir diversos derivados
comenzando por las metilcetonas (i).
Como se muestra en el Esquema 2, una vez que se
aísla el andamiaje
2-amino-3-carboxamida-tiofeno
(iv), la introducción del grupo R1 en la posición
2-amino se puede lograr tratando (iv) o bien con la
correspondiente amina primaria en un disolvente adecuado (se puede
usar amina pura como el disolvente) o con el correspondiente agente
alquilante (ejemplificado por, aunque sin limitarse a ello, los
haluros, el trifluorometanosulfonato o el sulfato). La halogenación
de la posición C5, usando por ejemplo bromo en ácido acético en el
caso de bromación o cloruro de tionilo en el caso de cloración,
proporciona el intermedio (vi). El grupo halógeno puede
desplazarse, usando por ejemplo condiciones de acoplamiento Suzuki
para proporcionar (vii). Si es necesario, los sustituyentes
"a" se pueden manipular de acuerdo con el procedimiento
sintético convencional, generando el compuesto deseado (viii).
Esquema
1
Esquema
2
Ciertas realizaciones de la presente invención
se ilustrarán ahora por medio de ejemplos únicamente. Los datos
físicos indicados para los compuestos de los ejemplos son coherentes
con la estructura asignada de esos compuestos.
Como se usan en este documento, los símbolos y
convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos
son coherentes con los usados en la bibliografía científica
contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical
Society o el Journal of Biological Chemistry. Generalmente se usan
abreviaturas estándar de una sola letra o de tres letras para
designar los restos de aminoácidos, que se considera que están en
la configuración L, a menos que se indique otra cosa. A menos que se
indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron
de proveedores comerciales y se utilizaron sin más purificación.
Específicamente, en los ejemplos, y a lo largo de toda la memoria
descriptiva, se pueden usar las siguientes abreviaturas:
- g (gramos);
- mg (miligramos);
- L (litros);
- ml (mililitros);
\mul (microlitros);
- M (molar);
- mM (milimolar);
- i. v. (intravenoso);
- Hz (Hertz);
- MHz (megaherzios);
- mol (moles);
- mmol (milimoles);
- t.a. (temperatura ambiente);
- min (minutos);
- h (horas);
- m.p. (punto de fusión);
- TLC (cromatografía en capa fina);
- T_{r} (tiempo de retención);
- RP (fase inversa);
- MeOH (metanol);
- i-PrOH (isopropanol);
- TEA (trietilamina);
- TFA (ácido trifluoroacético);
- TFAA (anhídrido trifluoroacético);
- THF (tetrahidrofurano);
- DMSO (dimetilsulfóxido);
- EtOAc (acetato de etilo);
- DME (1,2-dimetoxietano);
- DCM (diclorometano);
- DCE (dicloroetano);
- DMF (N,N-dimetilformamida);
DMPU
(N,N'-dimetilpropilenurea);
CDI
(1,1-carbonildiimidazol);
IBCF (cloroformiato de isobutilo);
HOAc (ácido acético);
HOSu (N-hidroxisuccinimida);
HOBT
(1-hidroxibenzotriazol);
mCPBA (ácido
meta-cloroperbenzoico);
EDC (hidrocloruro de etilcarbodiimida);
BOC (t-butiloxicarbonilo);
FMOC
(9-fluorenilmetoxicarbonilo);
DCC (diciclohexilcarbodiimida);
CBZ (benciloxicarbonilo);
- Ac (acetilo);
- atm (atmósfera);
- TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);
- TMS (trimetilsililo);
- TIPS (triisopropilsililo);
- TBS (t-butildimetilsililo);
- DMAP (4-dimetilaminopiridina);
- BSA (albúmina sérica de bovino)
- ATP (trifosfato de adenosina);
- HRP (peroxidasa de rábano picante);
DMEM (medio de Eagle modificado de
Dulbecco);
HPLC (cromatografía de líquidos de alta
resolución);
BOP (cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico);
TBAF (fluoruro de
tetra-n-butilamonio);
HBTU (hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio);
hexafluorofosfato).
HEPES (ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinatansulfónico);
DPPA (difenilfosforil azida);
fHNO3 (HNO3 de pirólisis); y
EDTA (ácido etilendiaminotetraacético).
Todas las referencias a éter son a éter
dietílico; salmuera se refiere a una disolución saturada acuosa de
NaCl. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se
expresan en ºC (grados Centígrados). A menos que se indique lo
contrario, todas las reacciones se llevan a cabo bajo una atmósfera
inerte a temperatura ambiente.
Los espectros RMN de ^{1}H (en lo sucesivo
"RMN") se registraron en un instrumento Varian
VXR-300, Varian Unity-300, Varian
Unity-400, en un espectrómetro Brucker
AVANCE-400, Bruker AM 400 o General Electric
QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en
partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de
acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de
desdoblamiento describen multiplicidades aparentes y se designan
como s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete),
quintete, m (multiplete), a (ancho).
Los espectros de masas se operaron en un sistema
LC-MS de acceso abierto usando ionización por
electropulverización. Condiciones de LC: 4,3% a 90% CH_{3}CN (TFA
al 0,02%) en 3,2 min con una espera de 0,4 min y
re-equilibrio de 1,4 min; detección por MS, UV a
214 nm, y un detector de dispersión de luz (ELS). Columna: 1 X 40 mm
Aquasil (C18).
\newpage
Para HPLC preparativa (prep); aprox. 50 mg de
los productos finales se inyectaron en 500 uL de DMSO a una columna
ODS-A de 50 X 20 mm I. D. YMC CombiPrep a 20 mL/min
con un gradiente de 10 min de CH_{3}CN al 10% (TFA al 0,1%) a
CH_{3}CN al 90% (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%) y una
espera de 2 min. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo en
un gel de sílice 60 de Merck (230 - 400 de malla).
Se obtuvieron espectros de infrarrojo (IR) en un
espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una celda de
NaCl de 1 mm.
La mayoría de las reacciones se monitorizaron
por cromatografía en capa fina sobre placas de gel de sílice de
0,25 mm de E. Merck (60F-254), se visualizaron con
luz UV, solución etanólica al 5% de ácido fosfomolíbdico o
p-anisaldehído.
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El Ejemplo 1 se preparó según procedimientos
similares a los que se muestran en los Esquemas 1 y 2.
Se molieron azufre elemental (0,32 g, 10 mmoles,
1 eq), cianoacetamida (0,84 g, 10 mmoles, 1 eq) y
p-nitro-acetofenona (1,65 g, 10 mmoles, 1
eq) hasta un polvo fino y se trataron con 2 mL de etanol y 2 mL de
morfolina. La suspensión se agitó durante una noche a temperatura
ambiente y se vertió en 20 mL de cloruro de metileno y 25 mL de
salmuera. La capa orgánica se reservó y la capa acuosa se extrajo 2
x con 15 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50%-hexano) para
proporcionar la amida del ácido
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-tiofen-3-carboxílico.
TLC (acetato de etilo al 50%-hexano) = 0,30. LC-MS
(m/e) = 264,0 (MH+). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): ppm 6,1 (s, 1H),
7,5 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,2 (d, 2H, J=8,8 Hz).
Se suspendió amida del ácido
2-amino-4-(4-nitro-fenil)-tiofen-3-carboxílico
(40 mg, 0,15 mmoles, 1 eq) en 5 mL de solución de HCl 6M y se trató
con estaño elemental (96 mg, 0,80 mmoles, 5,3 eq). La reacción se
completó después de 15 minutos, a juzgar por la TLC. La solución se
trató con hidróxido de amonio concentrado hasta pH 10, y luego se
diluyó con 10 mL de salmuera y 20 mL de cloruro de metileno. La capa
orgánica se reservó y la capa acuosa se lavó 2 x con 20 ml de
cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron
con 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico sólido, se
filtraron y concentraron hasta sequedad. La amida del ácido
2-amino-4-(4-amino-fenil)-tiofen-3-carboxílico
bruta se usó como tal en la etapa siguiente. TLC (acetato de etilo
al 80%-hexano) = 0,52. LC-MS (m/e) = 234,2 (MH+).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): ppm 5,9 (s, 1H), 6,6 (d, 2H, J=8,0
Hz), 7,1 (d, 2H, J=8,0 Hz).
La amida del ácido
2-amino-4-(4-amino-fenil)-tiofen-3-carboxílico
bruta (0,15 mmoles, 1 eq) se disolvió en 5 mL de THF y se trató con
400 \muL de solución THF 0,35 M de
2-fluoro-2-trifluorometil-fenilisocianato
(0,15 mmoles, 1 eq). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se
diluyó con 1 mL de metanol y 1 mL de trietilamina, se agitó durante
30 minutos y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por
HPLC prep para dar la amida del ácido
2-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-tiofen-3-carboxílico
pura. TLC (acetato de etilo al 60%-hexano) =
0,35. LC-MS (m/e) = 439,2 (CH+).
0,35. LC-MS (m/e) = 439,2 (CH+).
Se disuelve amida del ácido
2-amino-4-(4-amino-fenil)-tiofen-3-carboxílico
bruta (0,13 mmoles, 1 eq) en 5 mL THF y se trata con 400 \mul de
solución THF 0,35 M de fenilisocianato (0,15 mmoles, 1 eq). Cuando
se completa la reacción, a juzgar por el análisis TLC, la mezcla de
reacción se diluye con 1 mL de metanol y 1 mL de trietilamina, se
agita durante 30 minutos y se concentra hasta sequedad. El residuo
se purifica por HPLC prep para dar la amida del ácido
2-amino-4-{4-[3-fenil-ureido]-fenil}-tiofen-3-carboxílico
pura.
La amida del ácido
2-amino-4-(4-amino-fenil)-tiofen-3-carboxílico
bruta (0,15 mmoles, 1 eq) se disuelve en 5 mL de THF y se trata con
400 \muL de solución THF 0,35 M de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenilisocianato
(0,15 mmoles, 1 eq). Cuando se completa la reacción, a juzgar por
el análisis TLC, la mezcla de reacción se diluye con 1 mL de
metanol y 1 mL de trietilamina, se agita durante 30 minutos y se
concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por HPLC prep para
dar la amida del ácido
2-amino-4-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-tiofen-3-carboxílico
pura.
Se disuelve amida del ácido
2-amino-4-(4-amino-fenil)-tiofen-3-carboxílico
bruta (0,15 mmoles, 1 eq) en 5 mL THF y se trata con 400 \mul de
solución THF 0,35 M de 5-indanilisocianato (0,15
mmoles, 1 eq). Cuando se completa la reacción, a juzgar por el
análisis TLC, la mezcla de reacción se diluye con 1 mL de metanol y
1 mL de trietilamina, se agita durante 30 minutos y se concentra
hasta sequedad. El residuo se purifica por HPLC prep para dar la
amida del ácido
2-amino-4-[4-(3-indan-5-il-ureido)-fenil]-tiofen-3-carboxílico
pura.
Se disuelve amida del ácido
2-amino-4-(4-amino-fenil)-tiofen-3-carboxílico
bruta (0,15 mmoles, 1 eq) en 1 mL DMF y se añade a una solución de
ácido
2-fluoro-5-trifluorometilbenzoico
(0,20 mmoles, 1,3 equiv) y HBTU (0,20 mmoles, 1,3 equiv) en 1 mL
DMF. A esta solución se le añade 0,5 mL trietilamina. La solución se
agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción, a
juzgar por la TLC. La mezcla de reacción bruta se purifica por HPLC
preparativa, para dar la amida del ácido
2-amino-4-{4-[(1-[2-fluoro-5-trifluorometil-fenil]-metanoil)-amino]-fenil}-tiofen-3-carboxílico
deseada.
Los compuestos se ensayan para actividad de
inhibición de TIE-2 cinasa y VEGFR cinasa según uno
o más de los siguientes métodos.
El ensayo de enzimas TIE-2 usa
el método LANCE (Wallac) y GST-T1E2, constructos
recombinantes expresados por baculovirus de los dominios
intracelulares de TIE2 humano (aminoácidos 762-1104,
Nº Acceso en GenBank L06139) marcados por GST). El método mide la
capacidad de las enzimas purificadas de catalizar la transferencia
de la forma \gamma-fosfato desde el ATP a restos
de tirosina de un péptido sintético biotinilado
D1-15
(biotin-C6-LEARLVAYEGWVAGKKKamide).
Esta fosforilación del péptido se detecta usando el siguiente
procedimiento: para preactivación enzimática, se incuba
GST-TIE2 durante 30 min a temperatura ambiente con
ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM y DTT mM en tampón HEPES 22,5 mM (pH7,4).
Se incuba GST-TIE2 preactivado durante 30 min a
temperatura ambiente en placas de 96 pocillos con péptido
D1-15 1 uM, ATP 80 uM, MgCl_{2} 10 mM, BSA 0,1
mg/ml y el compuesto de ensayo (diluido a partir de un stock 10 mM
en DMSO, la concentración de DMSO final es 2,4%) en HEPES 1 mM
(pH7,4). La reacción se detiene por la adición de EDTA
(concentración final 45 mM). Se añaden luego APC unido a
estreptavidina (aloficocianina, Molecular Probe) y anticuerpo
tirosina antifosforilado marcado con europio (Wallac) a una
concentración final de 17 ug/pocillo y 2,1 ug/pocillo,
respectivamente. La señal de APC se mide usando un contador de
multimarcas ARVO (Wallac Berthold Japan). El porcentaje de
inhibición de actividad se calcula en relación a los pocillos
control blanco. La concentración de compuesto de ensayo que inhibe
el 50% de la actividad (CI_{50}) se interpola empleando regresión
no líneal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación y =
Vmax(1-x/(K+x)) + Y2, donde "K" es igual
a CI_{50}. Los valores de CI_{50} se convierten en valores de
pCl50, es decir, -log CI_{50} en concentración molar.
El ensayo de autofosforilación de
TIE-2 usa un método ELISA y células 3T3 de ratón que
expresan una proteína quimérica de dominio intracelular
TIE2/dominio extracelular c-fms
(TIE2/c-fms). Este ensayo mide el nivel de
autofosforilación de la proteína TIE2 expresada en las células. Las
células se cultivan en DMEM de alta glucosa (Sigma) que contiene
suero al 10% a 37ºC en 10% CO2 % humidificado, 90% incubadora de
aire. El compuesto de ensayo (diluido a partir de un stock 10 mM en
DMSO, la concentración de DMSO final es 0,1%) se incuba con células
que expresan TIE2/c-fms durante 1 h en DMEM libre de
suero en placas de 96 pocillos por activación del receptor de
TIE2/c-fms usando ligando c-fms,
MCSF (factor estimulante de colonias de macrófagos). El medio de
cultivo se elimina por aspiración y las células se incuban durante
por lo menos 30 min en hielo con tampón de lisis que contiene NaCl
137 mM, EDTA 2 mM, glicerol al 10%, 0,09 ml ortovanadato de sodio y
cóctel inhibidor de proteasa completo (Roche) en
Tris-HCl 20 mM (pH8,0). Los extractos celulares se
transfieren a placas de 96 pocillos recubiertas con anticuerpo
anti-c-fms de ratón y se incuban
durante 12 h a 4 grados. Los extractos se eliminan por aspiración y
la placa se incuba con anticuerpo anti-fosfotirosina
biotinilado, PT66 (Sigma) y luego con estreptavidina marcada con
HRP (peroxidasa de rábano picante)(PIERCE). La densidad óptica a 450
nm derivada de TMB catalizado con HRP se mide con un contador de
multimarcas ARVO (Wallac Berthold Japan). El porcentaje de
inhibición de actividad se calcula en relación a los pocillos
control blanco. La concentración de compuesto de ensayo que inhibe
el 50% de la actividad (CI_{50}) se interpola empleando regresión
no líneal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación y =
Vmax(1-x/(K+x)) + Y2, donde "K" es igual
a CI_{50}. Los valores de CI_{50} se convierten en valores de
pCl50, es decir, -log CI_{50} en concentración molar.
Se activa GST-Tie2 recombinante
incubando la enzima en Tris-HCl 20 mM, pH 7,5,
MgCl_{2} 12 mM, NaCl 100 mM, vanidato de sodio 20 \muM, DTT 1
mM y ATP 300 \muM a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de activación se pasa luego a través de una columna de
desalado NAP-25 (Pharmacia Biotech cat. no.
17-0852-02) para eliminar el ATP
libre. La enzima activada se almacena como alícuotas a -80ºC en
Tris-HCl 20 mM, pH 7,5 y NaCl 100 mM.
Las condiciones del ensayo final son HEPES 50
mM, pH 7,5, DMSO al 5% (cuando se detectan los compuestos), ATP 200
\muM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1 mM, vanidato de sodio 50 \muM,
enzima activada 1 nM y péptido 200 \muM. Los CI_{50} de los
compuestos se miden bajo ATP subsaturador (200 \muM) y
concentraciones variables de Tie2 activado y sustrato de péptido
(RFWKYEFWR-OH; MW 1873 Da, sal de TFA). Se usan
anticuerpo anti-fosfotirosina Panvera (Cat#P2840) y
Marcador PTK Green (Cat#P2842) para detectar el péptido fosforilado.
Se mide la polarización en un TECAN Polarion en ciclos de 138
segundos durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los CI_{50} se
determinan luego a partir del % de polarización usando métodos de
cálculo normales.
Se ensayó la amida del ácido
2-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-tiofen-3-carboxílico,
preparada de acuerdo con el Ejemplo 1, por el ensayo
TIE2-FP y proporcionó un pCI_{50} de > 7,0.
El ensayo VEGF usa el método LANCE (Wallac) y
GST-VEGFR2, constructos recombinantes expresados de
baculovirus de los dominios intracelulares de TIE2 humano marcado
por GST. El método mide la capacidad de las enzimas purificadas de
catalizar la transferencia de la forma
\gamma-fosfato desde el ATP a restos de tirosina
de un péptido sintético biotinilado
(biotin-aminohexyl-EEEEYFELVAKKKK-NH2).
Esta fosforilación del péptido se detecta usando el siguiente
procedimiento: Se incuba GST-VEGFR2 durante
40-60 min a temperatura ambiente con ATP 75uM,
MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,1 mM, BSA 0,1 mg/mL y el compuesto de ensayo
(diluido a partir de un stock 10 mM en DMSO para la concentración
deseada) en tampón HEPES 100 mM. La reacción se detiene por la
adición de EDTA (concentración final 50 mM). Se añaden luego APC
unido a estreptavidina (aloficocianina, Molecular Probe) y
anticuerpo tirosina antifosforilado marcado con europio (Wallac) a
una concentración final de 15 M y 1 nM respectivamente. La señal de
APC se mide usando un contador de multimarcas ARVO (Wallac Berthold
Japan). El porcentaje de inhibición de actividad se calcula en
relación a los pocillos control blanco. La concentración de
compuesto de ensayo que inhibe el 50% de la actividad (CI_{50}) se
interpola empleando regresión no líneal
(Levenberg-Marquardt) y la ecuación y =
Vmax(1-x/(K+x)) + Y2, donde "K" es igual
a CI_{50}. Los valores de CI_{50} se convierten en valores de
pCI_{50}, es decir, -log CI_{50} en concentración molar.
Se pasan células endoteliales de cordón
umbilical humano (HUVEC, Clonetics, CC2519) por placas de petri de
100 mm recubiertas con colágeno de tipo I en medio
EGM-MV (Clonetics, CC3125) a 37C en 5% CO2
humidificado, 95% incubadora de aire. (Se desechan los HUVEC pasado
más de 6 veces in vitro y no se someten a ensayo). Las
células se cosechan usando tripsina/EDTA, se cuentan usando un
hemocitómetro y se disponen en placas a 5000 células/pocillo en una
placa de 96 pocillos recubiertas con colágeno de tipo I (Becton
Dickinson, 354407) en medio M199 (Gibco BRL,
12340-030) que contiene FBS al 5% (Hyclone, A
1115-L) y gentamicina (a 50 \mug/ml, Gibco BRL).
Después de incubar durante una noche a 37ºC, los medios se
reemplazan con 100 \muL de medio libre de suero M199 que contiene
los compuestos en distintas concentraciones con DMSO al 0,6% y
gentamicina. Los compuestos se diluyen en medio libre de suero M199
de soluciones stock 10 mM preparadas en DMSO al 100%. Después de
una incubación de 30 min a 37ºC, las células se alimentan con 100 ul
de medio libre de suero M199 que contiene gentamicina, albúmina
sérica de bovino de grado de cultivo al 0,2% (BSA, Sigma A1993) y 20
ng/ml de VEGF (R&D systems, 293-VE) o 0,6 ng/ml
de FGF básico (R&D systems, 233-FB), y se
cultiva a 37ºC durante otras 24 h. Las células se pulsan con
bromodesoxiuridina (BrdU a 10 uM en M199 libre de suero) a 37ºC
durante 24 h adicionales. La incorporación de BrdU a HUVEC
proliferante se analiza usando ELISA de Proliferación de Células
BrdU (Roche Molecular Biochemicals, 1647229) según los protocolos
del fabricante. La densidad óptica a 450 nm se mide con un contador
de multimarcas (ARVO SX, Wallac). El porcentaje de inhibición del
crecimiento celular se calcula en relación a los pocillos control
blanco. La concentración de compuesto de ensayo que inhibe el 50%
del crecimiento celular (CI_{50}) se interpola empleando
regresión no líneal (Levenberg-Marquardt) y la
ecuación y = Vmax(1-x/(K+x)) + Y2, donde
"K" es igual a CI_{50}. Los valores de CI_{50} se
convierten en valores de pCl50, es decir, -log CI_{50} en
concentración molar.
Claims (10)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
en
donde:
A es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-RR^{3}, -C(O)OR^{4},
-C(O)NR^{5}R^{6} o -C(O)R^{4}, en
donde los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar
opcionalmente sustituidos (incluyendo arilo o heteroarilo
sustituido con por lo menos un grupo R^{3} independientemente
seleccionado y opcionalmente además sustituido);
D es hidrógeno, alquilo C_{1-}C_{6}, halo,
arilo, heteroarilo, heterociclilo, -RR^{3},
-C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{5}R^{6} o
-C(O)R^{4}, en donde los restos alquilo, arilo,
heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos
(incluyendo arilo o heteroarilo sustituido con por lo menos un grupo
R^{3} independientemente seleccionado y opcionalmente además
sustituido);
R se selecciona independientemente de alquileno
C_{1}-C_{6}, alquenileno
C_{1}-C_{6} o alquinileno
C_{2}-C_{6}, en donde los restos alquileno,
alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente
sustituidos;
R^{1} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona independientemente de
halo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo, aralquilo, ariloxi,
heteroarilo, heterociclilo, -CN, -NHC(O)R^{4},
-NHC(S)R^{4}, -NR^{5}R^{6}, RNR^{5}R^{6},
-SR^{4}, -S(O)_{2}R^{4},
-RC(O)OR^{4}, -C(O)OR^{4},
-C(O)R^{4}, -C(O)NR^{5}R^{6},
-NHS(O)_{2}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{5}R^{6} o -NHC(=NH)R^{4};
en donde los restos alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, haloalcoxi, arilo, aralquilo, ariloxi, heteroarilo y
heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{4} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, -RR^{3}, -NR'''R'''' o
-NR'NR'''R''''; en donde los restos alquilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{3} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cianoalquilo, -R'R'', arilo,
aralquilo, heteroarilo, -NHC(O)OR''',
-R'NHC(O)OR''', -R'NHC(C)NR'''R'''' o
-R'C(O)OR'''; en donde los restos alquilo,
cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden
estar opcionalmente sustituidos;
R^{6} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cianoalquilo, -R'R'', arilo,
aralquilo, heteroarilo, -C(C)OR''' o
-R'C(O)NR'''R'''; en donde los restos alquilo,
cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden
estar opcionalmente sustituidos;
R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o arilo, en donde
los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos;
R' se selecciona independientemente de alquileno
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido;
R'' se selecciona independientemente de
heteroalquilo opcionalmente sustituido o NR'''R'''';
R''' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
aralquilo, heteroarilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}; en donde los restos alquilo, arilo
aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo, pueden estar opcionalmente
sustituidos; y
R'''' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; en
donde los restos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden
estar opcionalmente sustituidos;
o sus sales, solvatos o amidas farmacéuticamente
aceptables;
siempre que el compuesto de Fórmula (I) sea
distinto de:
2-amino-4-etil-5-fenil-3-tiofencarboxamida
o
2-amino-4-trifluorometil-5-fenil-3-tiofencarboxamida.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es arilo sustituido con por lo menos un grupo R^{3}
independientemente seleccionado y opcionalmente adicionalmente
sustituido; o sus sales, solvatos o amidas farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que D es hidrógeno; o una de sus sales, solvatos o amidas
farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
A es arilo sustituido con por lo menos un grupo
R^{3} independientemente seleccionado y opcionalmente
adicionalmente sustituido.
R^{3} es -NHC(O)R^{4};
R^{4} es -NR'''R'''');
R^{3} y R^{4} opcionalmente sustituidos como
valencias permitidas;
R^{1} es hidrógeno; y
D es hidrógeno;
o una de sus sales, solvatos o
amidas farmacéuticamente
aceptables.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que:
A es fenilo sustituido con por lo menos un grupo
R^{3} independientemente seleccionado y opcionalmente
adicionalmente sustituido;
R^{3} es -NHC(O)R^{4};
R^{4} es -NR'''R'''';
R''' es hidrógeno;
R'''' es arilo opcionalmente sustituido;
estando R^{3}, R^{4} y R'''' opcionalmente
sustituidos como valencias permitidas;
R^{1} es hidrógeno; y
D es hidrógeno;
o una de sus sales, solvatos o
amidas farmacéuticamente
aceptables.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
Amida del ácido
2-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-tiofen-3-carboxílico;
Amida del ácido
2-amino-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-tiofen-3-carboxílico;
Amida del ácido
2-amino-4-[4-[3-(2-cloro-5-trifluorometil)-fenil-ureido]-fenil]-tiofen-3-carboxílico;
Amida del ácido
2-amino-4-[4-(3-indan-5-il-ureido)-fenil]-tiofen-3-carboxílico;
y
Amida del ácido
2-amino-4-{4-[(1-[2-fluoro-5-trifluorometil-fenil]-metanoil)-amino]-fenil}-tiofen-3-carboxílico;
o una de sus sales, solvatos o
amidas farmacéuticamente
aceptables.
7. Una composición farmacéutica, que comprende:
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o su sal, solvato o amida
farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos, diluyentes y
excipientes farmacéuticamente aceptables; comprendiendo la
composición opcionalmente un agente adicional que es un agente
antineoplásico y/o un agente que inhibe la angiogénesis.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o su sal, solvato o derivado
fisiológicamente funcional para uso en la terapia.
\newpage
9. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o su sal, solvato o amida farmacéuticamente
aceptable, en la preparación de un medicamento para uso en el
tratamiento del cáncer o de una enfermedad que afecta a mamíferos,
caracterizada por la proliferación celular en el área de
trastornos asociados con neovascularización y/o permeabilidad
vascular.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o su sal, solvato o derivado
fisiológicamente funcional, para uso en el tratamiento del cáncer o
de una enfermedad que afecta a mamíferos, caracterizada por
la proliferación celular en el área de trastornos asociados con
neovascularización y/o permeabilidad vascular.
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