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ES2311547T3 - Derivados de aminociclohexano. - Google Patents

Derivados de aminociclohexano. Download PDF

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ES2311547T3
ES2311547T3 ES01974142T ES01974142T ES2311547T3 ES 2311547 T3 ES2311547 T3 ES 2311547T3 ES 01974142 T ES01974142 T ES 01974142T ES 01974142 T ES01974142 T ES 01974142T ES 2311547 T3 ES2311547 T3 ES 2311547T3
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ES
Spain
Prior art keywords
methyl
cyclohexyl
trans
amino
carbamic
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01974142T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Ackermann
Johannes Aebi
Denise Blum
Alexander Chucholowski
Henrietta Dehmlow
Hans-Peter Maerki
Olivier Morand
Rene Trussardi
Elisabeth Von Der Mark
Sabine Wallbaum
Thomas Weller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula) en donde U es O o un par libre, V es O, S, -CH2-, -CH=CH-, o -C C-, W es CO, COO, CONR 1 , CSO, CSNR 1 , SO2, o SO2NR 1 , m y n son independientemente entre sí 0 a 7 y m+n es 0 a 7, con la condición de que m no es 0 si V es O ó S, A 1 es H, alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, o alquenilo C2-C7, A 2 es alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-C7, o alquenilo C2-C7, opcionalmente sustituido por R 2 , A 3 y A 4 son hidrógeno o alquilo C1-C7, o A 1 y A 2 o A 1 y A 3 están unidos entre sí para formar un anillo y -A 1 -A 2 - ó - A 1 -A 3 - son alquileno C1-C7, o alquenileno C2-C7, opcionalmente sustituidos por R 2 , en que uno de los grupos -CH2- de -A 1 -A 2 - ó - A 1 -A 3 - puede estar opcionalmente sustituido por NR 3 , S, ó O, o A 3 y A 4 están unidos entre sí para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos y -A 3 -A 4 - es -(CH2)2 - 5- que puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido por alquilo C1-C7, A 5 es H, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, o aril-alquilo C1-C7, A 6 es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo C1-C7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7,- carbonil-alquilo C1-C7, R 2 es hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, alcoxilo C1-C7,-carbonilo, N(R 4 ,R 5 ), o tio-alcoxilo C1-C7, R 1 , R 3 , R 4 y R 5 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C7, y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de aminocilohexano.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminociclohexanol, su fabricación y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
1
en donde
U
es O o un par libre,
V
es O, S, -CH_{2}-, -CH=CH-, o -C\equivC-,
W
es CO, COO, CONR^{1} , CSO, CSNR^{1}, SO_{2}, o SO_{2}NR^{1},
m y n son independientemente entre sí 0 a 7 y m+n es 0 a 7, con la condición de que m no es 0 si V es O ó S,
A^{1}
es H, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o alquenilo inferior,
A^{2}
es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, o alquenilo inferior, opcionalmente sustituido por R^{2},
A^{3} y A^{4} son hidrógeno o alquilo inferior, o
A^{1} y A^{2} o A^{1} y A^{3} están unidos entre sí para formar un anillo y -A^{1}-A^{2}- ó - A^{1}-A^{3}- son alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituidos por R^{2}, en que uno de los grupos -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- ó - A^{1}-A^{3}- puede estar opcionalmente sustituido por NR^{3}, S, ó O, o
A^{3} y A^{4} están unidos entre sí para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos y -A^{3}-A^{4}- es -(CH_{2})_{2-5}- que puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido por alquilo inferior,
A^{5}
es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, o aril-alquilo inferior,
A^{6}
es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior,
R^{2}
es hidroxilo, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, N(R^{4},R^{5}), o tio-alcoxilo inferior,
R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior,
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención inhiben la 2,3-oxidoescualeno-lanosterol ciclasa (EC 5.4.99.) que es necesaria para la biosíntesis de colesterol, ergosterol y otros esteroles. Los factores de riesgo causales que favorecen directamente el desarrollo de aterosclerosis coronaria y periférica incluyen lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C) elevada, lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-C) baja, el tabaco y la diabetes mellitus. Otros factores de riesgo sinérgicos incluyen las concentraciones elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG), partículas de lipoproteína de baja densidad pequeñas y densas, la lipoproteína (a) (Lp(a)), y la homocisteína. Los factores de riesgo que causan predisposición modifican los riesgos causales o condicionales y afectan así indirectamente a la aterogénesis. Los factores de riesgo que causan predisposición son la obesidad, inactividad física, historia familiar de ECV prematura, y sexo masculino. La fuerte conexión entre la enfermedad cardíaca coronaria (ECC) y los niveles elevados de LDL-C en plasma está actualmente bien establecida (Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42). Las placas ateroscleróticas ricas en colesterol, a veces inestables, conducen a la oclusión de los vasos sanguíneos dando como resultado una isquemia o un infarto. Los estudios respecto a la prevención primaria han demostrado que la disminución de los niveles de LDL-C en plasma reduce la frecuencia de incidentes no fatales de ECC, mientras que la morbilidad general permanece inalterada. La disminución de los niveles de LDL-C en plasma en pacientes con una ECC preestablecida (intervención secundaria) reduce la mortalidad y morbilidad por ECC; el meta-análisis de diferentes estudios muestra que
esta disminución es proporcional a la reducción de LDL-C (Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802).
La ventaja clínica de la disminución de colesterol es mayor para los pacientes con ECC pre-establecida que para los pacientes asintomáticos con hipercolesterolemia. De acuerdo con las recomendaciones actuales, el tratamiento para la disminución del colesterol se recomienda a pacientes que han sobrevivido a un infarto de miocardio o a pacientes que sufran de angina de pecho u otra enfermedad aterosclerótica, con un nivel objetivo de LDL-C de 100 mg/dl.
Preparaciones tales como secuestrantes de ácidos biliares, fibratos, ácido nicotínico, probucol, así como estatinas, p.e. inhibidores de la HMG-CoA reductasa como la simvastatina y atorvastatina, son utilizadas en las terapias estándar usuales. Las mejores estatinas reducen el LDL-C en plasma de forma efectiva en por lo menos un 40%, y también los triglicéridos en plasma, un factor de riesgo sinérgico, pero con menor efectividad. En contraste, los fibratos reducen los triglicéridos en plasma de forma efectiva, pero no el LDL-C. La combinación de una estatina y un fibrato demostró ser muy eficaz en la disminución de LDL-C y triglicéridos (Ellen y McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B), pero sigue siendo objeto de discusión la seguridad de una combinación de este tipo (Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13). Un fármaco único con un perfil mixto que combine de forma efectiva la disminución de tanto LDL-C como triglicéridos proporcionaría un beneficio clínico adicional a los pacientes asintomáticos y sintomáticos.
En los humanos, las estatinas son bien toleradas a las dosis estándar, pero las reducciones de los intermedios no esteroles en la ruta de síntesis del colesterol, tales como isoprenoides y coenzima Q, pueden estar asociados con sucesos clínicos adversos a dosis elevadas (Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson y Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24).
Esto ha estimulado la búsqueda de, y el desarrollo de compuestos que inhiban la síntesis del colesterol, pero que actúen de forma distal en la síntesis de estos importantes intermedios no esteroles. La 2,3-oxidoescualeno ciclasa (OSC), un enzima microsomal, representa una diana única para un fármaco para la disminución del colesterol (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158). La OSC se encuentra corriente abajo del farnesil-pirofosfato, más allá de la síntesis de los isoprenoides y el coenzima Q. En hámsters, dosis farmacológicamente activas de un inhibidor de OSC no mostraron efectos secundarios adversos, en contraste con una estatina que redujo la ingesta de alimentos y el peso corporal, e incrementó la bilirubina plasmática, el peso del hígado y el contenido en triglicéridos del hígado (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390). Los compuestos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº. 636 367, que inhiben la OSC y que disminuyen el colesterol total en plasma, pertenecen a este tipo de sustancias.
La inhibición de la OSC no desencadena la sobreexpresión de HMGR a causa de un mecanismo regulador indirecto, de retroalimentación negativa que involucra la producción de 24(S),25-epoxicolesterol (Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425). Este mecanismo regulador de retroalimentación negativa es fundamental para el concepto de inhibición de la OSC ya que (i) potencia sinérgicamente el efecto inhibidor primario con una regulación negativa indirecta de la HMGR, y (ii) evita la acumulación masiva del precursor monoóxidoescualeno en el hígado. Además, se encontró que el 24(S),25 epoxicolesterol es uno de los agonistas más potentes del receptor nuclear LXR (Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271). Considerando que el 24(S),25-epoxicolesterol es un subproducto de la inhibición de la OSC se hace la hipótesis de que los inhibidores de OSC de la presente invención podrían activar también indirectamente las rutas dependientes de LXR, tales como (i) colesterol-7-alfa-hidroxilasa para incrementar el consumo de colesterol vía la ruta de los ácidos biliares, (ii) expresión de las proteínas ABC con el potencial de estimular el transporte inverso de colesterol e incrementar los niveles de HDL-C en plasma (Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem. Junio 2000, en prensa; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz y Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514), y/o inhibir la absorción intestinal de colesterol (Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Estocolmo, Junio 2000). Además, se han hipotetizado posibles conexiones entre el metabolismo de los ácidos grasos y del colesterol mediadas por el LXR hepático (Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752).
Los presentes compuestos de fórmula I inhiben la OSC y por tanto inhiben también la biosíntesis de colesterol, ergosterol y otros esteroles, y reducen los niveles de colesterol en plasma. Pueden ser utilizados por tanto en la terapia y prevención de la hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, y enfermedades vasculares en general. Además, pueden utilizarse en la terapia y/o prevención de micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares, trastornos hepáticos colestáticos, tumores y trastornos hiperproliferativos, p.e. trastornos hiperproliferativos de la piel y vasculares. Además, se encontró de manera inesperada que los compuestos de la presente invención pueden también ser de utilidad terapéutica para mejorar la tolerancia a la glucosa con el fin de tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas como la diabetes. Los compuestos de la presente invención exhiben además propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con compuestos conocidos.
A menos que se indique lo contrario, se dan las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y ámbito de validez de los diversos términos utilizados para describir esta invención.
En esta especificación, el término "inferior" se utiliza para indicar un grupo consistente de uno a siete, preferiblemente de uno a cuatro átomo(s) de carbono.
El término "par libre" se refiere a un par de electrones no enlazados, en particular al par de electrones no enlazados de un átomo de nitrógeno en p.e. una amina.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos cloro y bromo.
El término "alquilo", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarbonado alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a dieciséis átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos p.e. con halógeno, CN, NO_{2}, carboxilo, y/o fenilo. Otros sustituyentes más preferidos son hidroxilo, alcoxilo inferior, NH_{2}, N(alquilo inferior)_{2}, y/o alcoxilo inferior-carbonilo.
El término "alquilo inferior" , sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. Un grupo alquilo inferior puede tener un patrón de sustitución como el descrito anteriormente para el término "alquilo".
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomo(s) de carbono, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono. Los cicloalquilos en que uno o más de los grupos -CH_{2}- está reemplazado por O, S, NH o N(alquilo inferior) se designan como "heterocicloalquilo".
El término "alcoxilo" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término "alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo inferior. El término "tio-alcoxilo" se refiere al grupo R'-S-, en donde R' es un alquilo. El término "tio-alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-S-, en donde R' es un alquilo inferior.
El término "alquenilo", sólo o en combinación con otros grupos, significa un residuo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 20, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono. El término "alquenilo inferior" se refiere a un residuo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, como p.e. 2-propenilo. Un grupo alquenilo o alquenilo inferior puede tener un patrón de sustitución como el descrito anteriormente para el término "alquilo".
El término "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado alifático divalente de cadena lineal o ramificada de 1 un 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 16 átomos de carbono. El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado alifático divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 7, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquileno o alquileno inferior puede tener un patrón de sustitución como el descrito anteriormente para el término "alquilo".
El término "alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono. El término "alquenileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de C. Un grupo alquenileno o alquenileno inferior puede tener un patrón de sustitución como el descrito anteriormente para el término "alquilo".
El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo que puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido por alquilo inferior, alquilo inferior-di-oxo, halógeno, hidroxilo, ciano, CF_{3}, NH_{2}, N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxilo, nitro, alcoxilo inferior, alquilo inferior-carbonilo, alquilo inferior-carboniloxilo, arilo, ariloxilo, o alquilo inferior-carbonil-amino, preferiblemente por alquilo inferior, alquilo inferior-di-oxo, halógeno, hidroxilo, ciano, CF_{3}, NH_{2}, N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxilo, nitro, alcoxilo inferior, alquilo inferior-carbonilo, alquilo inferior-carboniloxilo, arilo, o ariloxilo. Son sustituyentes preferidos alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior-carbonilo, alcoxilo inferior-carbonilo, flúor, cloro, bromo, CN, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, y/o N(alquilo inferior)_{2}-. Son sustituyentes más preferidos flúor, cloro, bromo y CF_{3}-.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre tales como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos bicíclicos que comprenden dos anillos de 5 ó 6 miembros, en que uno a ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre tales como p.e., indol o quinolina, o grupos aromáticos bicíclicos parcialmente hidrogenados como p.e. indolinilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de sustitución como el descrito anteriormente para el término "arilo".
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (1) con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferidas son formiatos, hidrocloruros y hidrobromuros.
El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca ésteres de los compuestos de fórmula (1), en los que los grupos hidroxilo se han convertido a los correspondientes ésteres con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos.
De forma detallada, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (1)
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2
en donde
U
es O o un par libre,
V
es O, S, -CH_{2}-, -CH=CH-, o -C\equivC-,
W
es CO, COO, CONR^{1} , CSO, CSNR^{1}, SO_{2}, o SO_{2}NR^{1},
m y n son independientemente entre sí 0 a 7 y m+n es 0 a 7, con la condición de que m no es 0 si V es O ó S,
A^{1}
es H, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o alquenilo inferior,
A^{2}
es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, o alquenilo inferior, opcionalmente sustituido por R^{2},
A^{3} y A^{4} son hidrógeno o alquilo inferior, o
A^{1} y A^{2} o A^{1} y A^{3} están unidos entre sí para formar un anillo y -A^{1}-A^{2}- ó - A^{1}-A^{3}- son alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituidos por R^{2}, en que uno de los grupos -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- ó - A^{1}-A^{3}- puede estar opcionalmente sustituido por NR^{3}, S, ó O, o
A^{3} y A^{4} están unidos entre sí para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos y -A^{3}-A^{4}- es -(CH_{2})_{2-5}- que puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido por alquilo inferior,
A^{5}
es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, o aril-alquilo inferior,
A^{6}
es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior,
R^{2}
es hidroxilo, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, N(R^{4},R^{5}), o tio-alcoxilo inferior,
R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior,
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos de fórmula (1) tal como se han definido anteriormente, en donde A^{3} y A^{4} no están unidos entre sí formando un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, son preferidos. En estos compuestos,
A^{1}
es H, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o alquenilo inferior
A^{2}
es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, o alquenilo inferior, opcionalmente sustituido por R^{2},
A^{3}y A^{4} son hidrógeno o alquilo inferior, o
A^{1} y A^{2} o A^{1} y A^{3} están unidos entre sí para formar un anillo y - A^{1}-A^{2}- ó -A^{1}-A^{3}- son alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituidos por R^{2}, en que uno de los grupos -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- o -A^{1}-A^{3}- puede estar reemplazado opcionalmente por NR^{3}, S, ó O.
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Son preferidos los compuestos de fórmula (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra realización preferida se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde U es un par libre y otra realización preferida se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde U es O.
Otra realización preferida de la presente invención se refiere a la forma trans de los compuestos como se han definido anteriormente caracterizados por la fórmula (Ia)
3 
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en donde U, V, W, m, n, A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} tienen los significados dados anteriormente.
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Los compuestos en que V representa O son particularmente preferidos, así como los compuestos en donde V es -CH_{2}-. Los compuestos en que V representa -C=C- son también preferidos. Además, los compuestos en que V representa -C=C- también constituyen una realización preferida de la presente invención.
De los compuestos de la presente invención, aquellos en que W representa CO, COO, CONR^{1}, CSNR^{1}, SO_{2} o SO_{2}NR^{1} y R^{1} es hidrógeno son preferidos, siendo aquellos en que W representa COO o SO_{2} particular e individualmente preferidos.
Los compuestos de la presente invención en que n es 0 son preferidos, así como aquellos en que n es 1. Otra realización preferida se refiere a compuestos como los definidos anteriormente, en donde m es 1 a 6. Además, los compuestos como se han definido anteriormente, en donde m es 0 y V es -C=C- o -C\equivC-, son también preferidos.
En los compuestos en donde A^{1} representa alquilo inferior, este grupo alquilo inferior puede estar opcionalmente sustituido por flúor. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en que A^{1} representa H, metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxi-etilo o 2-propenilo. Otro grupo de compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en que A^{2} representa alquilo inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo, o alquenilo inferior, opcionalmente sustituido con R^{2}, en donde R^{2} es hidroxilo, metoxilo, o etoxicarbonilo, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en donde A^{2} representa metilo, etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-propenilo, propilo o isopropilo.
Los compuestos de fórmula (I), en donde A^{1} y A^{2} están unidos entre sí formando un anillo y -A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido por R^{2}, en que uno de los grupos -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por NR^{3}, S, ó O, en donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, son también preferidos, siendo los compuestos como los definidos anteriormente, en donde A^{1} y A^{2} están unidos entre sí para formar un anillo y -A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido por R^{2}, en que uno de los grupos -CH_{2}- de A^{1}-A^{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por O, en donde R^{2} es hidroxilo o 2-hidroxietilo particularmente preferidos. En los compuestos en donde A^{1} y A^{2} están unidos entre sí formando un anillo, dicho anillo es preferiblemente un anillo de 4, 5, o 6 miembros como p.e. piperidinil o pirrolidinil. Son compuestos preferidos como se han definido anteriormente aquellos en que A^{1} y A^{2} están unidos entre sí formando un anillo y -A^{1}-A^{2}- es -(CH_{2})_{5}- Estos compuestos comprenden por lo tanto un grupo piperidinilo.
Otra realización preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde A^{3} y/o A^{4} representan hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, en donde A^{3} y A^{4} están unidos entre sí formando un anillo de ciclopropilo junto con el átomo de carbono al que están unidos y -A^{3}-A^{4}- es -(CH_{2})_{2}- representan otra realización preferida de la presente invención. El término -(CH_{2})_{2-5} designa los grupos
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- y -(CH_{2})_{5}-.
Los compuestos de fórmula (I), en que A^{5} es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, o bencilo opcionalmente sustituidos con halógeno son también preferidos, siendo aquellos en donde A^{5} representa metilo o etilo especialmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (I), en donde A^{6} es alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, naftilo, fenil-alquilo inferior, piridilo, indolilo, indolinilo, tienilo, tienil-metileno, furil-metileno, benzodioxilo, quinolilo, isoxazolilo, o imidazolilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior-carbonilo, alcoxilo inferior-carbonilo, flúor, cloro, bromo, CN, CF_{3}, NO_{2}, ó N(R^{6},R^{7}), en donde R^{6} y R^{7} son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior son otra realización preferida de la presente invención, siendo más preferidos aquellos compuestos en donde A^{6} es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo y CF_{3}, y siendo particularmente preferidos aquellos compuestos en donde A^{6} es 4-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo o 4-trifluorometil-fenilo.
Son compuestos preferidos de fórmula general (I) los seleccionados del grupo formado por
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-nitro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico naftalen-2-il éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico pentafluorofenilmetil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico fenil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico p-tolil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico hexil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-metoxi-fenil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-{4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-{4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-fluorofenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido {4-trans-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-clorofenil éster,
Ácido {4-trans-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico isobutil éster,
Ácido {4-trans-[4-(alil-metil-amino)-butoxil-ciclohexil}-metil-carbámico fenil éster,
Ácido 4-({4-trans-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbamoiloxi)-benzoico metil éster,
Ácido {4-trans-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-metoxifenil éster,
Ácido {4-trans-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico p-tolil éster,
Ácido trans-(4-[4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dietilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometilfenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometilfenil éster,
Ácido trans-(4-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido {4-trans-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-fluorofenil éster,
Ácido {4-trans-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster,
Ácido {4-[trans-4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido [trans-4-(4-dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido (trans-4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido [trans-4-(4-Dietilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido etil-[trans-4-(4-piperidin-1-il-butoxi)-ciclohexil]-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido [trans-4-(4-azetidin-1-il-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido metil-[trans-4-(4-morfolin-4-il-butoxi)-ciclohexil]-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido metil-[trans-4-(4-pirrolidin-1-il-butoxi)-ciclohexil]-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido (4-{trans-4-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4,N-dimetil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-naftaleno-2-sulfónico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-metanosulfonamida,
Ácido trans-quinolin-8-sulfónico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-C-fenil-metanosulfonamida)
Ácido trans-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
Ácido trans-naftaleno-1-sulfónico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-tiofen-2-sulfónico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-2-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida)
Ácido trans-1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-terc-butil-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-butoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-cloro-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-bromo-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-nitro-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi]-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(6-morfolin-4-il-hexiloxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(6-Azetidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-4-bromo-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(butil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metilbencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(6-piperidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-metil-N-{4-[6-(metil-propil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-[4-(6-dialilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi]-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-metil-N-{4-[6-(4-metil-piperidin-1-il)-hexiloxi]-ciclohexil}-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-bencenosulfonamida)
Ácido trans-[(6-{4-[(4-bromo-bencenosulfonil)-metil-amino]-ciclohexiloxi}-hexil)-metilamino]-acético etil éster,
trans-N-[4-(6-alilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-4-bromo-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(2-hidroxi-etilamino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-[4-(6-etilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(6-morfolin-4-il-hexiloxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(6-Azetidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(Butil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(6-piperidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{6-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-{4-[6-(metil-propil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(6-Dialilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{6-[(2-Hidroxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfo-
namida,
Ácido trans-[Metil-(6-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-hexil)-amino]-acético
etil éster,
Ácido trans-[Metil-(6-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi]-hexil)-amino]-acético,
trans-N-[4-(6-alilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-cloro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-2,4-difluoro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-[4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-2-bromo-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-bromo-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-2,4-dicloro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3,4-dicloro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-2-cloro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3,4-difluoro-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(3-Alilamino-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoxil-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi}-ciclohexil)N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(3-Dietilamino-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{3-[(2-Hidroxi-etil)-metil-amino]-propoxi}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi}-ciclohexil)N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[3-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(3-Etilamino-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-[3-(2-Hidroxi-etilamino)-propoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{3-[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-propoxi}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-propoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Alilamino-butoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Dietilamino-butoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-butoxi}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[(2-Hidroxi-etil)-metil-amino]-butoxi]-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[4-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Etilamino-butoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(4-morfolin-4-il-butoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[4-(2-Hidroxi-etilamino)-butoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-butoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-metoxi-etil)-amino}-butoxi]-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{3-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-propoxi}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[3-(Alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-4-cloro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-4-cloro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-4-bromo-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-N-metil-C-fenil-metanosulfonamida,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-2-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-N-metil-bencenosulfonamida,
Ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico {4-trans-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]ciclohexil}-metil-amida,
Ácido trans-piridin-2-carboxílico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
Ácido trans-1H-indol-2-carboxílico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-cloro-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-fluoro-N-metilbenzamida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-bromo-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-benzamida,
Ácido trans-tiofen-3-carboxílico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida)
Ácido trans-5-bromo-tiofen-2-carboxílico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida)
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-2-tiofen-3-il-acetamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-2-(2,4-difluoro-fenil)-N-metil-acetamida,
Ácido trans-5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-acetamida,
Ácido trans-1H-indol-5-carboxílico {4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-cloro-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-fluoro-3,N-dimetil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-nitro-benzamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4,N-dimetil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-ciano-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3,N-dimetil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-4-metoxi-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexy11-4-fluoro-N-metil-3-nitro-benzamida,
trans-4-Acetil-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-benzamida,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-benzamida,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-3-ciano-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-4-bromo-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-4-bromo-N-metil-benzamida,
Ácido trans-5-bromo-tiofen-2-carboxílico {4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-amida,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-4-fluoro-N-metil-benzamida,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-4-fluoro-N-metil-benzamida,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-fluoro-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-3-p-tolil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(2,4-dimetil-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(3,4-dimetil-fenil)-1-metil-urea,
trans-3-(4-Acetil-fenil)-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-cloro-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-fenil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-bromo-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-naftalen-2-il-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(4-nitro-fenil)-urea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-p-tolil-urea,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-3-(4-fluoro-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-3-(4-bromo-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-3-(4-butil-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-p-tolil-urea,
trans-1-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-3-(4-fluoro-fenil)-1-metilurea,
trans-1-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-3-(4-bromo-fenil)-1-metilurea,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-1-metil-3-p-tolil-urea,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-3-(4-fluoro-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-3-(4-bromo-fenil)-1-metil-urea,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-3-(4-butil-fenil)-1-metil-urea,
Ácido trans-metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
trans-N-(4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil)-4-bromo-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-[4-(6-dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi]-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(6-Dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi]-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-[4-(6-dietilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-{4-(6-(isopropil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(6-pirrolidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(6-Dietilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[6-(Isopropil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(6-pirrolidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-4-Cloro-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-4-Cloro-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-bencenosulfonamida,
trans-4-Cloro-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-N-propil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi]-ciclohexil)-N-propil-bencenosulfonamida,
trans-4-Cloro-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-N-(2,4,5-trifluoro-bencil)-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-N-(2,4,5-trifluoro-bencil)-benceno-
sulfonamida,
Ácido trans-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-etil-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-propil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-etil-(4-{6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-bencil-(4-{6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-(4-{6-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-alil-(4-{6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-(4-{6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(6-azetidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-etil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(6-azetidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-bencil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(6-azetidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-etil-(4-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-bencil-(4-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-(4-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-alil-(4-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-(4-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-(2,4,5-trifluorobencil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-etil-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexil-oxi}-ciclohexil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-bencil-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-(2,4,5-trifluorobencil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-etil-[4-(6-morfolin-4-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-bencil-[4-(6-morfolin-4-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-metil-[4-(6-morfolin-4-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-alil-[4-(6-morfolin-4-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(6-morfolin-4-il-hexiloxi)-ciclohexil]-(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-etil-[4-(6-pirrolidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-bencil-[4-(6-pirrolidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-metil-[4-(6-pirrolidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-alil-[4-(6-pirrolidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(6-pirrolidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-etil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-alil-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-carbámico bencil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-bencil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(6-dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(6-dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-etil-carbámico bencil éster,
Ácido trans-alil-[4-(6-dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-bencil-[4-(6-dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(6-Dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico bencil éster,
Ácido trans-(4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster,
Ácido trans-(4-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster,
Ácido trans-(4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster,
Ácido trans-(4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster,
trans-4-Cloro-N-etil-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-etil-N-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-bencenosulfonamida,
Ácido trans-[4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(6-dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(5-dimetilamino-pentiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{6-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-[4-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-propoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-pentiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butoxi)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(6-piperidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentiloxi)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(3-dietilamino-propoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(6-dietilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dietilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(5-dietilamino-pentiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(6-pirrolidin-1-il-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-pentil-oxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(4-pirrolidin-1-il-butoxi)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(5-pirrolidin-1-il-pentiloxi)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-propoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(5-dimetilamino-pentiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster N-óxido,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propoximetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi-metil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(3-azetidin-1-il-propoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoximetil)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-propoxi-metil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoximetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[2-(alil-metil-amino)-etoximetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-N-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoximetil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
(trans)-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi-metil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(3-Azetidin-1-il-propoximetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(3-piperidin-1-il-propoximetil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
(trans)-N-[4-(2-Dimetilamino-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(2-Dietilamino-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-[4-(2-dietilamino-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[2-(alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propilsulfanilmetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{2-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil-sulfanilmetil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[2-(metil-propil-amino)-etilsulfanil-metil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-[4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil]-metil-sulfámico bencil amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico fenil amida,
Ácido trans-4-[({4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi}-ciclohexil}-metil-sulfamoiloxi)-metil]-benzoico metil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico butil amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico fenetil amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico furan-2-il-metil amida,
Ácido trans-({4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfonilamino)-acético etil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico ciclopropilamida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 2,2,2-trifluoro-etil amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 4-fluorobencil amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (4-cloro-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (4-fluoro-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (4-bromo-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (p-tolil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (3,4-difluoro-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (4-trifluorometil-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (3-fluoro-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (4-ciano-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (2,4-difluoro-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (4-metoxi-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico (2,5-difluoro-fenil)-amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico bencil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico fenil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico p-clorofenil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico p-bromofenil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico p-metilfenil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico p-trifluorometilfenil amida)
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico p-cianofenil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico p-metoxifenil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 3,4-difluorofenil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 3-fluorofenil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 2,4-difluorofenil amida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 2,5-difluorofenil amida,
Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico fenil amida,
Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 3,4-difluorofenil amida,
Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 4-clorofenil amida,
Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico bencil amida,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico fenil amida,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 3-fluorofenil amida,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 3,4-difluorofenil amida,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 4-clorofenil amida,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico bencil amida,
Ácido trans-({4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-sulfamoilamino)-acético etil éster,
Ácido trans-{4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico fenil amida)
Ácido trans-{4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 3-fluoro-fenil amida,
Ácido trans-[4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 3,4-difluoro-fenil amida,
Ácido trans-{4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico 4-cloro-fenil amida,
Ácido trans-{4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico furan-2-ilmetil amida,
Ácido trans-{4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfámico bencil amida,
Ácido trans-({4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-metil-sulfamoiloxi)-acético etil amida,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-1-metil-tiourea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-bromo-2-metil-fenil)-1-metil-tiourea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiourea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-cloro-fenil)-1-metil-tiourea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-tiourea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-(4-ciano-fenil)-1-metil-tiourea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(3-metil-butil)-tiourea,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-3-sec-butil-1-metil-tiourea,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiourea,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-3-(4-ciano-fenil)-1-metil-tiourea,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(3-metil-butil)-tiourea,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiourea,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-3-(4-ciano-fenil)-1-metil-tiourea,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(3-metil-butil)-tiourea,
trans-1-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiourea,
Ácido trans-[4-(6-dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(5-dimetilamino-pentiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-carbámico bencil éster,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-[5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, y
Ácido trans-[4-[4-(alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-clorofenil éster,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo formado por
trans-N-[4-(3-Alilamino-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-N-etil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-N-etil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-butoxi}-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-butoxi}-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-N-etil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Dietilamino-butoxi)-ciclohexil]-N-etil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Alilamino-butoxi)-ciclohexil]-N-etil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Etil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Etil-N-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-[4-(6-dimetilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Ácido trans-[4-(5-dimetilamino-pentiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster,
Trans-N-{4-[4-(2-Hidroxi-etilamino)-butil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Trans-N-[4-(5-Etilamino-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida N-
óxido,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-fluoro-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-[4-(2-diisopropilamino-etoxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida,
Trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
Trans-4-Bromo-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
Trans-N-[4-(3-Dimetilamino-3-metil-butoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Trans-N-{4-[2-(1-Dimetilamino-ciclopropil)-etoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Trans-N-[4-(5-Dietilamino-5-metil-hexil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Trans-N-{4-[4-(1-Dietilamino-ciclopropil)-butil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-pentiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(2-Diisopropilamino-etoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-pentiloxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-[4-(3-dimetilamino-3-metil-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster,
cis-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil}-ciclohexil}-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dietilamino-butil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-butil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ciclohexil}-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(4-morfolin-4-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-bromo-feniléster,
Ácido trans-metil-[4-(4-tiomorfolin-4-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-butil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(4-tiomorfolin-4-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil]-ciclohexil}-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-[4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[5-(metil-propil-amino)-pentil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(5-dimetilamino-pentil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentil)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(Ciclopropil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-N-[4-(5-Dietilamino-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{5-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido (cis){4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alilamino)-pentill-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(5-metilamino-pentil)-ciclohexil]-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
trans-N-[4-(5-Alilamino-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[5-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etilamino)-pentil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfona-
mida,
trans-N-Metil-N-[4-(5-metilamino-pentil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido (trans)-[4-(5-Dimetilamino-pent-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-clorofenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[5-(metil-propil-amino)-pent-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pent-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-N-metil-4trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-N-metil-4trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-(4-[4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi]-ciclohexil)-metil-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-[4-(4-dietilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-[4-(4-azetidin-1-il-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-metil-[4-(4-morfolin-4-il-butoxi)-ciclohexil]-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-metil-[4-(4-pirrolidin-1-il-butoxi)-ciclohexil]-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-(4-{4-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-(4-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico isobutil éster,
Ácido trans-{4-[4-(ciclopropilmetil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico isobutil éster,
Trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-N-metil-4trifluorometil-bencenosulfonamida,
Trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-N-metil-4trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-clorofenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-carbámico 4-clorofenil éster,
Ácido trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(4-morfolin-4-il-butoxi)-ciclohexil]-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{4-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster,
trans-3,4-Difluoro-N-metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-3,4-difluoro-N-metil-bencenosulfonamida)
trans-2,4-Difluoro-N-metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-2,4-difluoro-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Dimetilamino-N-[4-(4-dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-3-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-4-Dimetilamino-N-[4-(4-dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-2-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(3-dimetilamino-propil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-(4-{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-but-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pent-1-inil]-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-{4-[5-(metil-propil-amino)-pent-1-inil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-but-1-inil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-but-1-inil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-metoxi-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-carbámico p-tolil éster,
Ácido trans-(4-{3-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster N-óxido,
Trans-N-metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{3-[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-but-1-inil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido Trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-but-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-but-1-inil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-(1E)-N-Metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-(1E)-N-[4-(3-Dimetilamino-propenil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-(1E)-N-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propenil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-(1E)-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propenil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosul-
fonamida,
trans-N-Metil-4-nitro-N-[4-(4-piperidin-1-il-butoxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-butoxi]-ciclohexil)-N-metil-4-nitro-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoxi)-ciclohexil}-N-metil-4-nitro-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-nitro-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-N-metil-4-nitro-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[4-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-butoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-nitro-bencenosulfonamida,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propil]-ciclohexil}-carbámico p-tolil éster,
trans-4-Amino-N-metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-bencenosulfonamida,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-ciclohexil}-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(1E)-(4-{3-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-propenil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(1E)-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propenil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-4-Cloro-N-metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-benzamida,
trans-3-(4-Cloro-fenil)-1-metil-1-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-urea,
trans-4-Cloro-N-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-N-metil-benzamida,
trans-3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-1-metil-urea,
Ácido trans-[4-(3-dimetilamino-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-[4-(3-dimetilamino-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propenil)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-4-Cloro-N-metil-N-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
trans-4-Cloro-N-metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-bencenosulfonamida,
trans-4-Cloro-N-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-{4-[5-(2-Hidroxi-etilamino)-pentil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, y
trans-N-[4-(5-Etilamino-pentil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula general (I) particularmente preferidos aquellos seleccionados del grupo formado por
Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
trans-N-[4-(6-Dietilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-[4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[2-(alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
Ácido trans-(4-[4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
trans-N-[4-(3-Alilamino-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, y
Ácido trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos de fórmula general (I) particularmente preferidos aquellos seleccionados del grupo formado por
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-but-1-inil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida)
Ácido trans-metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentil)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster.
Ácido trans-metil-[4-(5-metilamino-pentil)-ciclohexil]-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pent-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-butoxi}-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-(1E)-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propenil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfo-
namida,
trans-4-Bromo-N-[4-(2-diisopropilamino-etoxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-bromo-fenil éster,
trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-N-etil-4trifluorometil-bencenosulfonamida,
Trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-N-etil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
trans-(1E)-N-Metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-but-1-inil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
Trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, y
Trans-N-{4-[2-(1-Dimetilamino-ciclopropil)-etoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros o como racematos. La invención abarca todas estas formas.
Se apreciará que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención pueden derivatizarse en grupos funcionales proporcionando derivados que son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto de partida in vivo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere también a un proceso para la fabricación de compuestos como se han definido anteriormente, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
4
en donde
A^{5}
tiene el significado dado anteriormente,
Z
es un grupo (A^{1}, A^{2}),N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{n} ó HO-(CH_{2})_{n}, en donde A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, V, m y n tienen el significado dado anteriormente,
con ClSO_{2}-A^{6}, ClCOO-A^{6}, ClCSO-A^{6}, OCN-A^{6}, SCN-A^{6}, HOOC-A^{6}, ó ClSO_{2}NR^{1}-A^{6}, en donde A^{6} tiene el significado dado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, cuando se fabrican según un proceso como se ha definido anteriormente.
Tal como se ha descrito, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones por parásitos y cálculos biliares, y/o el tratamiento o la prevención de tolerancia a glucosa deficiente, diabetes, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, preferiblemente para el tratamiento y/o la prevención de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. Los trastornos hiperproliferativos de la piel y vasculares se tienen en especial consideración como trastornos hiperproliferativos.
La invención se refiere por tanto también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos como se han definido anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones por parásitos, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o el tratamiento y/o la prevención de la tolerancia a glucosa deficiente y la diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o la prevención de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia.
En otra realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones por parásitos, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o el tratamiento y/o la prevención de la tolerancia a glucosa deficiente y la diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o la prevención de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia, método que comprende la administración de un compuesto como se ha definido anteriormente a un ser humano o un animal.
La invención se refiere además al uso de compuestos como se han definido anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones por parásitos, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o el tratamiento y/o la prevención de la tolerancia a glucosa deficiente y la diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o la prevención de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia.
Además, la invención se refiere al uso de compuestos como se han definido anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones por parásitos, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o el tratamiento y/o la prevención de la tolerancia a glucosa deficiente y la diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o la prevención de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se ha definido anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse por los métodos que se presentan a continuación, por los métodos presentados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción adecuadas para los pasos de reacción individuales son conocidas para los entendidos en la materia. Los materiales de partida son bien comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos análogos a los presentados en los ejemplos o por métodos conocidos en el campo.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr \cr
\cr}
5
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7
8
9
10
11
12 
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Esquema 1a
La preparación de los materiales de partida para los derivados de aminociclohexilo de fórmula (I) en que V es O ó S se muestra en el esquema 1a.
Para los compuestos con n=0, la síntesis se inicia a partir de trans-4-aminociclohexanol 1 que se convierte al derivado -Z o al derivado BOC 2 p.e. ZCl, Na_{2}CO_{3}, THF, H_{2}O ó (BOC)_{2}O, iPrOH, CH_{2}Cl_{2}, respectivamente (paso a). La reducción con hidruro de litio y aluminio proporciona trans-4-metilaminociclohexanol que o bien se protege con BOC para dar el compuesto 3 o se convierte directamente en el derivado A^{6}W deseado 4 utilizando uno de los métodos descritos más adelante para el compuesto 3 ó 5 en el esquema 3. Si es necesario, el derivado de aminociclohexanol puede tratarse con hexametildisilazano a reflujo, antes de la introducción de la porción A^{6}W. Alternativamente, el residuo A^{5} puede introducirse vía alquilación utilizando hidruro sódico y un derivado reactivo de alquilo o arilalquilo (paso b). La desprotección de BOC (TFA, CH_{2}Cl_{2}) o la desprotección de Z- (hidrogenación) seguida de tratamiento con derivados de A^{6}W- proporciona compuestos de fórmula 4.
Para n=1, el material de partida es el ácido (trans)- 4-terc-butoxicarbonil amino-ciclohexano-carboxílico 5. Éste se convierte al derivado 6 por formación de éster (p.e. carbonil-diimidazol, metanol en THF) y alquilación directa utilizando hidruro sódico y un derivado de alquilo o arilalquilo reactivo (paso d). La reducción con hidruro de litio y aluminio proporciona el alcohol protegido 7.
Para n=2, el material de partida es el ácido trans-4-aminociclohexil acético (puede obtenerse a partir de ácido 4-nitrofenil acético de acuerdo con Karpavichyus, K. I.; Palaima, A. I.; Knunyants, I. L.; BACCAT; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.); EN; 29; 1980; 1689-1694; IASKA6; Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim.; RU; 10; 1980; 2374-2379 o T.P. Johnston et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol, No.2, 279-290.) que puede convertirse en el correspondiente alcohol siguiendo el protocolo para los compuestos 5 a 7.
Para n>=3, el material de partida es el ácido (trans)-4-terc-butoxcarbonil aminociclohexano-carboxílico 5. La elongación de la cadena puede conseguirse utilizando métodos conocidos en el campo o como se describe más adelante:
Para la elongación C_{2}: la oxidación de Swern del alcohol 7 al correspondiente aldehído seguida de reacción de Horner-Emmons con acetato de trietil fosfonio, metanolato sódico en etanol proporcionó el éster insaturado 8. Este se sometió a hidrogenación con paladio sobre carbono al 10% en metanol y reducción con hidruro de litio y aluminio en THF para dar el alcohol con la cadena elongada 4. Esta secuencia puede repetirse para obtener el alcohol con elongación C_{4} 4.
Para la elongación de C_{2} hasta C_{(n-1)} puede utilizarse la metodología de Corey-Fuchs: por lo tanto, el ácido 5 se convierte en el derivado de Weinreb por tratamiento con hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxiloamina con EDCI y HOBT en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente el cual se reduce mediante hidruro de litio y aluminio al correspondiente aldehído 9 (paso i). Este aldehído 9 puede tratarse con trifenilfosfina, tetrabromometano y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} de 0ºC a TA para dar el derivado 2,2-dibromo-vinil 10. El reordenamiento con nBuLi (aprox. 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC, seguido de la reacción con formaldehído (-78ºC a TA) proporciona el alcohol propargílico [paso l, siguiendo las condiciones descritas: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-) Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735, y Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, y E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21.], a partir del cual puede obtenerse el derivado propanol 4 por hidrogenación con Pd/C 10%.
Para cadenas laterales más largas, el reordenamiento se lleva a cabo con n-BuLi (aprox. 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC en la forma antes descrita, seguido por adición de un cosolvente como el DMPU y la reacción con 1-bromo-alcoholes O-protegidos 11 (paso m; p.e. 1-bromo-n-tetrahidropiraniloxialcano) para dar los compuestos O-protegidos 12. 12 pueden convertirse a los derivados alcanólicos por hidrogenación con Pd/C 10% seguido de desprotección para dar los derivados 4.
Si WA^{6} es un grupo protector, éste puede escindirse en la forma descrita para el derivado 3 y las porciones WA^{6} finales pueden introducirse como se ha descrito para los compuestos del esquema 3.
Esquema 1b
El esquema 1b describe la síntesis del bloque de síntesis trans-aldehído 8 puro. El 4-aminociclohexanol A^{5} sustituido 1 se convierte en el derivado Z- o el derivado W-A^{6} 2 (p.e. ZCl, Na_{2}CO_{3}, THF, H_{2}O o introducción de W-A^{6} ver esquema 3) (paso a). La oxidación con TEMPO (2,2,6,6-Tetrametilpiperidina 1-oxil, radical) y hipoclorito sódico proporciona la cetona 3 (paso b). La reacción de Wittig con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio 4 en THF y t-butóxido potásico como base proporciona el enoléter 5 (paso c), el cual se hidroliza con 1N HCl en THF a reflujo (paso d). El aldehído crudo 6 (en forma de mezcla cis/trans) puede isomerizarse vía aducto con bisulfito 7 (con pirosulfito disódico en agua/TBME, paso e). El aducto con bisulfito 7 puede a continuación convertirse en el trans-aldehído puro 8 con Na_{2}CO_{3} acuoso en agua/TBME (paso f).
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\global\parskip0.850000\baselineskip
Esquema 2
El esquema 2 muestra la síntesis de los aminotioles 4 que se utilizan para la síntesis de compuestos con espaciadores tioéter. El trifenilmetanotiol se desprotona con NaH en DMA y se hace reaccionar con \alpha,\omega-dihaloalcano en DMA (paso a). El tratamiento con la amina A^{1}A^{2}NH proporciona la amina S-protegida 3 (paso b). La desprotección del grupo tiol puede conseguirse por tratamiento con TFA/triisopropilsilano en CH_{2}Cl_{2} de 0ºC a TA para dar el aminotiol 4 (paso c).
Esquema 3
La síntesis de derivados éter de fórmula (I) se muestra en el esquema 3. Para la preparación de derivados con n=0, el derivado de aminociclohexanol 1 puede tratarse en condiciones de transferencia de fase p.e. \alpha,\omega-dihaloalcanos, NaOH, nBu_{4}NHSO_{4} para dar el bromuro 2. Para n>0, el derivado de alcohol 1 puede tratarse con \alpha,\omega-dihaloalcano (para alcanos C_{4} o más largos) en presencia de NaH en DMF de 0ºC a TA para dar el bromuro 2. Para alcanos más cortos el método elegido es la generación in situ del haloalcano-triflato (a partir del correspondiente haloalcanol con anhídrido trifluorometansulfónico/2,6-di-terc-butilpiridina en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC). Este haloalcano-triflato se hace reaccionar a continuación con el alcohol 1 con 2,6-di-terc-butilpiridina como base en nitrometano a 60ºC para dar el bromuro 2 [siguiendo un procedimiento de Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6].
La aminación del bromuro 2 con la amina A^{1}A^{2}NH en DMA o DMF, a TA o en MeOH de TA a reflujo, proporciona la amina final 3, opcionalmente puede añadirse DBU. La amina 3 puede convertirse en una sal o en el N-óxido 4 utilizando una mezcla de aducto de peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a TA.
Si A^{6}W en 2 es un grupo protector, éste puede escindirse utilizando TFA en CH_{2}Cl_{2} para los grupos BOC o por hidrogenación en metanol/HCl con Pd/C para los grupos Z. La sal de amonio resultante (no mostrado) puede tratarse según uno de los procedimientos descritos a continuación para obtener el derivado A^{6}W apropiado, que se hace reaccionar a continuación con un exceso de la amina A^{1}A^{2}NH en DMA o DMF, a TA opcionalmente con DBU o en MeOH de TA a reflujo, para dar la amina final 3.
Alternativamente, el alcohol 1 puede convertirse en la amina 5 mediante la unión del fragmento previamente construido A^{1}A^{2}NC(A^{3}A^{4})(CH_{2})_{m}-OH, que puede sintetizarse por métodos conocidos, al mesilato/halogenuro del derivado 1 utilizando condiciones alquilantes (paso d). La amina 5 puede convertirse en su sal o el N-óxido 6 tal como se ha descrito anteriormente (paso c).
Finalmente, el patrón de sustitución para A^{6} en el producto 5 puede manipularse: p.e. hidrólisis de un grupo acetilo a un NH_{2}. Además el patrón de sustitución de A^{1} o A^{2} puede modificarse, p.e. tratamiento de hidroxietilamina con DAST.
Si A^{6}W en 3 ó 5 es un grupo protector puede escindirse previamente a la formación de una sal o N-óxido utilizando TFA en CH_{2}Cl_{2} para los grupos BOC o por hidrogenación en metanol con Pd/C para los grupos Z. La amina resultante (no mostrado) puede tratarse de acuerdo con uno de los procedimientos siguientes para obtener el derivado A^{6}W apropiado 3 ó 5.
a)
Sulfonamidas: La sulfonilación de las aminas se lleva a cabo en dioxano o CH_{2}Cl_{2} con base de Huenig y un cloruro de sulfonilo durante una noche a TA, para dar la sulfonamida 3 ó 5.
b)
Carbamatos: Las aminas pueden hacerse reaccionar con A^{6}OCOCl/base de Huenig en dioxano o CH_{2}Cl_{2}. Alternativamente, los cloroformiatos pueden prepararse in situ por tratamiento de A^{6}OH con Cl_{3}COCl en presencia de quinolina seguido de reacción con las aminas en presencia de base de Huenig.
c)
Tiocarbamatos: Las aminas pueden hacerse reaccionar con A^{6}OCSCl en dioxano.
d)
Ureas: Las aminas pueden hacerse reaccionar con isocianato en dioxano a temperatura ambiente.
e)
Tioureas: Las aminas pueden hacerse reaccionar con isotiocianato en dioxano a temperatura ambiente.
f)
Amidas: Las aminas pueden hacerse reaccionar con A^{5}COCl/base de Huenig en CH_{2}Cl_{2}, A^{6}COOH/EDCI/ DMAP (vía formación del anhídrido simétrico, y subsiguiente adición de la amina de partida de -10ºC a temperatura ambiente) o alternativamente con A^{6}COOH/EDCI/DMAP o A^{6}COOH/base de Huenig o NMM/EDCI/HOBT en DMF, dioxano o CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente.
g)
Sulfamidas: Las aminas pueden hacerse reaccionar con cloruros de sulfamoílo en dioxano en presencia de un exceso de trietilamina para dar la sulfamida 3 ó 5. Los cloruros de sulfamoílo pueden prepararse a partir de A^{6}NH_{2} y ácido clorosulfónico en CH_{2}Cl_{2} de 0ºC a temperatura ambiente seguido de reacción con PCl_{5} en tolueno a 75ºC. Alternativamente, los cloruros de sulfamoílo pueden sintetizarse en acetonitrilo con A^{6}NH_{2} y cloruro de sulfurilo de 0ºC a 65ºC.
Esquema 4
El esquema 4 muestra la síntesis de derivados tioéter de fórmula I en donde V es S. Para los compuestos en que n es 0, la mesilación se lleva a cabo con inversión (condiciones de Mitsunobu paso a). Para los compuestos con n>0, el alcohol 1 puede mesilarse con cloruro de metanosulfonilo en piridina en presencia de DMAP de 0ºC a TA para dar el sulfonato 2 (paso a). A continuación el sulfonato 2 es tiolado con el correspondiente A^{1}A^{2} aminoalcanotiol (de forma análoga a los métodos descritos en el contexto del esquema 2) con NaH como base en DMF de 0ºC a TA para dar el compuesto final 3 ó 5, respectivamente (paso b).
Otra estrategia para la síntesis del tioéter 3, que abre la posibilidad de variar al final el extremo A^{1}A^{2} amina, se muestra en los pasos d-f. El sulfonato 2 se trata con tioacetato potásico en DMF a 100ºC para dar el tioacetato 7. La desprotección con 1N LiOH en etanol y alquilación con haloalcanol proporciona el alcohol 8. El alcohol 8 se trata con cloruro de metanosulfonilo en piridina en presencia de DMAP de 0ºC a TA para dar el mesilato/cloruro que puede ser aminado con la correspondiente A^{1}A^{2} amina en presencia de NaI en DMA para dar la amina final 3. Si WA^{6} es un grupo protector éste puede escindirse y la amina resultante puede convertirse en el derivado W^{6} deseado empleando uno de los métodos descritos para los compuestos 3 y 5 en el esquema 3.
Finalmente, el patrón de sustitución para A^{6} puede manipularse: p.e. hidrólisis de un grupo acetilo a un NH_{2}. Además el patrón de sustitución de A^{1} o A^{2} puede modificarse, p.e. tratamiento de hidroxietilamina con DAST.
Las aminas 3 ó 5 pueden convertirse opcionalmente en una sal o en el N-óxido 4 ó 6 (paso c, con p.e. aducto de peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a TA).
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Esquema 5
En el esquema 5 se describe la síntesis de C-análogos aminociclohexanos de estructura general I en donde V es -CH_{2}-, -CH=CH- o -C\equivC-. La síntesis se inicia a partir del aldehído 1 que puede obtenerse a partir del ácido (trans)- 4-terc-butoxicarbonil amino-ciclohexano-carboxílico (ver esquema 1a, compuesto 9) o a partir del correspondiente alcohol (compuesto 4, esquema 1a) por oxidación de Swern. La extensión de la cadena lateral se efectúa por aplicación del método de Corey-Fuchs. El aldehído 1 se trata con trifenilfosfina, tetra-bromo-metano y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} de 0ºC a TA para dar el 2,2-Dibromo-vinil derivado 2. El reordenamiento con n-BuLi (aprox. 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC, seguido de reacción con formaldehído (-78ºC a TA; paso b) conduce al alcohol propargílico 3 [siguiendo condiciones descritas en: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; y Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, y E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21.].
Para cadenas laterales más largas, el reordenamiento del dibromoalqueno 2 se lleva a cabo con nBuLi (aprox. 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC tal como se ha descrito anteriormente, seguido de la adición de un cosolvente tal como DMPU y reacción con los 1-bromo-alcoholes O-protegidos 4a (p.e. 1-bromo-n-tetrahidro-piraniloxialcano) para dar los compuestos 3 O-protegidos que pueden desprotegerse al correspondiente derivado alquinol 3 en MeOH a 50-60ºC en presencia de una cantidad catalítica de tolueno-4-sulfonato de piridinio (paso c). Alternativamente, la elongación la cadena lateral del dibromoalqueno 2 puede realizarse también con el yoduro de cloroalcano 4b (m> 1) en las mismas condiciones descritas anteriormente para dar directamente el cloruro 5. El cloruro 5 se convierte a continuación vía el yoduro 5 (reacción de Finkelstein) a la amina 6 como se describe a continuación.
La mesilación del alcohol 3 con cloruro de metanosulfonilo, piridina y DMAP en CH_{2}Cl_{2} de 0ºC a TA, proporciona el mesilato 5 que puede convertirse en la amina 6 en DMA o MeOH a TA o a 50-70ºC con un exceso de la correspondiente amina NHA^{1}A^{2} (paso e).
Si A^{6}W es un grupo protector, puede escindirse previamente a la formación de una sal o N-óxido utilizando TFA en CH_{2}Cl_{2} para los grupos BOC o por hidrogenación en metanol con Pd/C para los grupos Z. La amina resultante (no mostrado) puede tratarse de acuerdo con uno de los procedimientos descritos para el esquema 3 proporcionando el derivado A^{6}W apropiado 6.
Opcionalmente la introducción de la porción A^{6}W deseada puede realizarse en una etapa anterior, p.e. el derivado 2 o el derivado 3 O-protegido o el mesilato, cloruro o yoduro 5 para permitir una optimización del extremo NA^{1}A^{2} en el paso final e.
Para obtener los compuestos 6 en que A^{3} y/o A^{4} no es H y m>O, loa compuestos 2 pueden hacerse reaccionar con los compuestos 10 en las mismas condiciones descritas para el paso c. Los bloques de síntesis 10 pueden prepararse por métodos conocidos. Para la introducción del grupo (A^{1},A^{2})N-C(A^{3},A^{4})- en donde A^{3} y/o A^{4} no es H y m=O, se ha de seguir un procedimiento en dos pasos: en primer lugar el reordenamiento con n-BuLi (aprox. 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC, seguido de reacción con el correspondiente aldehído (A^{3} ó A^{4}-COH) o cetona (A^{3}COA^{4}, de -78ºC a TA) conduciendo al alcohol propargílico A^{3}A^{4} sustituido que puede transformarse en un fosfoéster o un cloruro (no mostrado) y hacerse reaccionar con la (A^{1},A^{2})-amina deseada en presencia de Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (para el fosfoéster) o Cu(I)Cl/Cu bronce y base de Huenig para el cloruro para dar el compuesto 6 A^{3}A^{4}-sustituido deseado (paso h). (ver: Bartlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A. Total synthesis of (\pm)-metil shikimate y (\pm)-3-phosphoshikimic acid. J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854-60 y Cooper, Matthew A.; Lucas, Mathew A.; Taylor, Joanne M.; Ward, A. David; Williamson, Natalie M. A convenient method for the aromatic amino-Claisen rearrangement of N-(1,1-disubstituted-allyl)anilines. Synthesis (2001), (4), 621-625.).
Los compuestos en que V es -CH_{2}- o -CH=CH- pueden obtenerse por hidrogenación del compuesto 6 con Pt/C (proporciona el análogo saturado 8) o por hidrogenación con otros métodos conocidos (proporciona el análogo con doble enlace 8). Alternativamente, el grupo alquino puede reducirse ya en una etapa anterior p.e. el alcohol 3 (p.e. la reducción con LAH- para m = 0, proporciona V = trans-CH=CH- o la hidrogenación con Pt/C o PtO_{2}.H_{2}O proporciona V = CH_{2}CH_{2}-), y el compuesto resultante puede transformarse adicionalmente a los compuestos finales 8 y/o 9.
Finalmente, el patrón de sustitución para A^{6} puede manipularse en la amina 6 ó 8: p.e. hidrólisis de un grupo acetilo a un NH_{2}. Además el patrón de sustitución de A^{1} o A^{2} puede modificarse, p.e. tratamiento de hidroxietilamina con DAST.
Las aminas 6 y 8 pueden convertirse en una sal o, como se describe en el paso f, en el N-óxido 7 y 9, respectivamente, utilizando una mezcla de aducto de peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a TA.
Esquema 6
La síntesis de C-análogos en donde V es -CH_{2}- o -CH=CH- se muestra en el esquema 6. El alcohol 1 (ver síntesis del alcohol 4 en el Esquema 1a) puede transformarse en el aldehído 2 vía oxidación de Swern. Alternativamente, el alcohol 1 puede tosilarse (cloruro de tosilo en piridina) seguido de tratamiento con NaCN (en DMF a 100ºC) y reducción con DIBALH (-78ºC a TA en THF) para dar el aldehído C1-elongado 2. La reacción de Horner-Emmons con trietil fosfonoacetato, metanolato sódico en etanol, proporciona el éster insaturado 3 (paso b). El éster 3 puede reducirse directamente al alcohol insaturado 4 (V es -CH=CH-, x=1) o bien puede hidrogenarse con 10% Pd/C en metanol y reducirse con hidruro de litio y aluminio en THF al alcohol saturado 4 (V es -CH_{2}-, x=2). El alcohol es mesilado con cloruro de metano sulfonilo, trietilamina en CH_{2}Cl_{2} para dar el mesilato 5 (paso d) que se trata con la amina deseada A^{1}A^{2}NH para dar el derivado 6 (paso e). Tal como se ha descrito para los esquemas anteriores, para los casos en que A^{6}W es un grupo protector (BOC o Z), éste puede escindirse e introducirse la porción A^{6}W apropiada utilizando los métodos mostrados en el esquema 3.
Finalmente, el patrón de sustitución para A^{6} en la amina 6 puede manipularse: p.e. hidrólisis de un grupo acetilo a un NH_{2}. Además el patrón de sustitución de A^{1} o A^{2} puede modificarse, p.e. tratamiento de hidroxietilamina con DAST.
Las aminas 6 pueden convertirse en una sal o, como se describe en el paso f, en el N-óxido 7 utilizando una mezcla de aducto de peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a TA.
Alternativamente la cadena lateral puede introducirse directamente mediante tratamiento del aldehído 2 vía reacción de Wittig para dar el bromuro 5 (paso g; el aldehído 2 y la sal de Wittig 8 se calentaron a reflujo en presencia de K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3} en 2-metil-2-butanol). El bromuro 5 puede transformarse directamente en la amina 6 o el N-óxido 7 tal como se ha descrito anteriormente. Para los casos en que A^{6}W es un grupo protector (BOC o Z), éste puede escindirse (esto es, primero hidrogenación selectiva del doble enlace con Pt/C, H_{2} en tolueno seguida de la escisión de la protección Z con HBr (33%) en ácido acético) en la etapa de 5 ó 6 y puede introducirse la porción A^{6}W apropiada utilizando los métodos mostrados en el esquema 3.
Esquema 7
Otra estrategia para la introducción de la cadena lateral sustituida se muestra en el esquema 7. Se inicia con la unión de un éster de ácido \omega-hidroxicarbónico vía el triflato generado in situ, de forma análoga a Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hidroxisteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6(paso a). Alternativamente, el éster 2 puede prepararse a partir del bromuro 3 (síntesis de acuerdo con el esquema 3) por tratamiento con p.e. acetocianhidrina en acetonitrilo, seguido de una reacción de Pinner y hidrólisis del imidato al correspondiente éster (paso b).
Para V= CH=CH, el éster 2 o su correspondiente ácido pueden prepararse a partir del aldehído 4 (síntesis descrita en el esquema 6) por tratamiento con el correspondiente reactivo de Wittig Ph_{3}P(CH_{2})_{m+1}CO_{2}R/H. Para V=C, la hidrogenación del producto de Wittig en condiciones estándar proporciona el producto saturado 2.
Para V= CC, el éster 2 o la amida 6 puede obtenerse a partir del dibromoderivado 5 (síntesis de acuerdo con el esquema 5) por reordenamiento con n-BuLi (aprox. 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC, seguido de reacción con cloroformiato o cloruro de dimetilcarbamoílo (-78ºC a TA; paso d). Para cadenas laterales más largas, el reordenamiento del dibromoalqueno 5 puede llevarse a cabo con n-BuLi (aprox. 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC en la forma antes descrita, seguida de adición de un cosolvente tal como DMPU y reacción con un 1-bromoalquiloalcohol protegido adecuado Br-(CH_{2})_{m}CH_{2}OH, seguido de oxidación para dar el compuesto 2 en forma de ácido (paso e).
La saponificación del éster 2 utilizando condiciones estándar p.e. LiOH en EtOH, MeOH o THF, seguida de tratamiento con NHA^{1}A^{2}, EDCI, HOBT y un base como la base de Huenig, NEt_{3}, NMM en CH_{2}Cl_{2}, DMF, DMA o dioxano proporciona la amida 6. La amida 6 puede transformarse en la amina 7 (A^{3},A^{4} = Me) por reacción con bromuro de metilmagnesio, ZrCl_{4} en THF a baja temperatura (ver Stephen M. Denton, Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of \alpha,\alpha-dimethylamines from Amides, Synlett 1999,1, 55-56.) o por tratamiento con otros reactivos de grignard en presencia de ZrCl_{4} o Ti(OiPr)_{4} (ver V. Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation of Cyclopropylamines from acid dialkylamides, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, No4, 413-4.).
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Para A^{1}=Me, A^{2'}=OMe, la amida 3 puede tratarse con un reactivo de grignard A^{3}MgX para dar la correspondiente cetona 8. La alquilación reductiva de la cetona 8 por tratamiento con NHA^{1}A^{2} en presencia de tetraisopropil ortotitanato, seguido de reducción con NaCNBH_{3} en etanol proporciona la amina 7 (ver: R. J. Mattson, K. M. Pham, D. J. Leuck, K.A. Cowen, J.O.C. 1990,55,2552-4.).
La amina 7 puede convertirse en una sal o en el N-óxido 9 utilizando una mezcla de aducto de peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a TA.
Si A^{6}W es un grupo protector, éste puede escindirse previamente a la formación de una sal o N-óxido, utilizando TFA en CH_{2}Cl_{2} para los grupos BOC o por hidrogenación en metanol con Pd/C para los grupos Z. La amina resultante (no mostrado) puede tratarse de acuerdo con uno de los procedimientos antes descritos (esquema 3) para obtener el derivado A^{6}W apropiado.
Pueden obtenerse los derivados de cis- o trans-aminociclohexano puros bien por separación de las mezclas utilizando HPLC o utilizando materiales de partida estereoquímicamente definidos.
Con el fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I y sus sales se llevaron a cabo los siguientes ensayos.
Inhibición de la 2,3-oxidoescualeno-lanosterol ciclasa microsomal hepática humana (OSC)
Microsomas hepáticos de un voluntario sano se prepararon en tampón fosfato sódico (pH 7,4). La actividad OSC se midió en el mismo tampón, que contenía también 1 mM EDTA y 1mM ditiotreitol. Los microsomas se diluyeron a 0,8 mg/ml de proteína en tampón fosfato frío. Se diluyó [^{14}C] R,S-monoóxidoescualeno (MOS, 12,8 mCi/mmol) seco a 20 nCi/\mul con etanol y se mezcló con tampón fosfato-1% BSA (albúmina sérica bovina). Una disolución stock 1 mM de la sustancia a ensayar en DMSO se diluyó a la concentración deseada con tampón fosfato-1%BSA. Se mezclaron 40 \mul de microsomas con 20 \mul de la disolución de la sustancia a ensayar y la reacción se inició a continuación con 20 \mul de la disolución de [^{14}C]R,S-MOS. Las condiciones finales fueron: 0,4 mg/ml de proteínas microsomales y 30 \mul de [^{14}C]R,S-MOS en tampón fosfato, pH 7,4, conteniendo 0,5% albúmina, DMSO <0,1% y etanol <2%, en un volumen total de 80 \mul.
Después de 1 hora a 37ºC la reacción se paró por adición de 0,6 ml de 10% KOH-metanol, 0,7 ml de agua y 0,1 ml de hexano:éter (1:1, v/v) que contenían 25 \mug de MOS no radioactivo y 25 \mug de lanosterol como vehículos. Después de agitar, se añadió 1 ml de hexano:éter (1:1, v/v) a cada tubo de ensayo, éstos se agitaron de nuevo y a continuación se centrifugaron. La fase superior se transfirió a un tubo de ensayo de vidrio, la fase inferior se extrajo de nuevo con hexano:éter y se combinó con el primer extracto. El extracto total se evaporó a sequedad con nitrógeno, se resuspendió el residuo en 50 \mul de hexano:éter y se aplicó a una placa de gel de sílice. La separación cromatográfica se efectuó en hexano:éter (1:1, v/v) como eluyente. Los valores de Rf para el sustrato MOS y el producto lanosterol eran 0,91 y 0,54, respectivamente. Después de secar, se observaron el MOS y lanosterol radioactivos en la placa de gel de sílice. Se determinó el cociente de MOS a lanosterol a partir de las bandas radioactivas con el fin de determinar el rendimiento de la reacción y la inhibición de la OSC.
El ensayo se llevó a cabo por una parte con una concentración constante de sustancia a ensayar de 100 nM y se calculó el porcentaje de inhibición de la OSC frente a controles. Los compuestos más preferidos de la presente invención muestran inhibiciones superiores al 50%. Además, el ensayo se llevó a cabo con diferentes concentraciones de la sustancia a ensayar y a continuación se calculó el valor de IC50, esto es la concentración necesaria para reducir la conversión de MOS en lanosterol un 50% del valor control. Los compuestos preferidos de la presente invención muestran valores de IC50 de 1 nM a 10 \muM, preferiblemente de 1-100 nM.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, p.e. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, disoluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, p.e. en forma de supositorios, parenteralmente, p.e. en forma de disoluciones inyectables o disoluciones de infusión, o tópicamente, p.e. en forma de pomadas, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una forma que será familiar para cualquier persona entendida en la materia, preparando los compuestos de fórmula I descritos y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma galénica de administración junto con excipientes sólidos o líquidos adecuados no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales adecuados como excipientes son no solamente excipientes inorgánicos, sino también excipientes orgánicos. Así, por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como excipientes para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Son excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blandas, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no son necesarios excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blandas). Son excipientes adecuados para la producción de disoluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Son excipientes adecuados para la producción de disoluciones inyectables, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Son excipientes adecuados para supositorios, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos y líquidos. Son excipientes adecuados para preparaciones tópicas, glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilen glicoles y derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsificantes, agentes para mejorar la consistencia, agentes para mejorar el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tamponantes, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes usuales.
La dosificación de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y condición individual del paciente y el modo de administración, y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se consideran dosis diarias desde alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg, especialmente de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg, para la prevención y el control de infecciones tópicas y sistémicas de hongos patógenos. Para la disminución del colesterol y el tratamiento de la tolerancia a glucosa deficiente y la diabetes la dosis diaria es de forma conveniente de entre 1 y 1000 mg, preferiblemente de 10 a 100 mg, para pacientes adultos. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar la dosificación diaria en varias dosis unitarias.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma conveniente alrededor de 1-500 mg, preferiblemente 10-100 mg de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención más detalladamente.
Ejemplos Abreviaturas
AcOH = Ácido acético, BOC = t-Butiloxicarbonil, BuLi = Butillitio, CH_{2}Cl_{2} diclorometano, DAST = Dietilamino-sulfotrifluoruro, DEAD = Dietil azodicarboxilato, DBU = 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(1,5-5), DIBALH Hidruro de di-i-butilaluminio, DMAP = 4-Dimetilaminopiridina, DMPU = 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, EDCI = Hidrocloruro de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'etilcarbo-diimida, EtOAc = Acetato de etilo, EtOH = Etanol, Et_{2}O = éter dietílico, Et_{3}N = Trietilamina, eq = Equivalentes, HOBT = 1-Hidroxibenzo-triazol, Base de Huenig = iPr_{2}NEt = N-Etil diisopropilamina, LAH = Hidruro de litio y aluminio, LDA = Diisopropilamiduro de litio, LiBH_{4} = Borohidruro de litio, MeOH = Metanol, NaI = Yoduro sódico, PdCl_{2}(dppf = (1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloro paladio (II).CH_{2}Cl_{2} (1:1), Pd(Ph_{3}P)_{4} = Tetrakis (trifenilfosfina) paladio) Red-Al = Hidruro de bis(2-metoxietoxi) aluminio y sodio, TEMPO = 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina 1-oxil, radical, TBDMSCl = Cloruro de t-butildimetilsililo, TBME = t-Butil metil éter, TFA = Ácido trifluoroacético, THF = Tetrahidrofurano, cuant = cuantitativo.
Consideraciones generales
Todas la reacciones se llevaron a cabo bajo argon.
La purificación de las aminas finales por HPLC preparativo [p.e. RP- 18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo] proporcionó mezclas del correspondiente formiato de amina y el correspondiente halogenuro que se utilizó en la reacción. La proporción no se determinó siempre, la pureza de las sales de amino finales fue > 80% por LC-MS.
Ejemplo 1
1.1
A una suspensión de 50 g (0,33 mol) de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol y 77 g (0,726 mol, 2,2 eq) de Na_{2}CO_{3} en 650 ml de THF y 150 ml de agua, se añadieron 51,2 ml (0,363 mol, 1,1 eq) de cloroformiato de bencilo a 5ºC a lo largo de un periodo de 20 min. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con EtOAc y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La trituración a partir de hexano rindió 162,4 g (98%) de ácido trans-4-hidroxi-ciclohexilcarbámico bencil éster en forma de cristales blancos, MS: 249 (M) (de forma análoga a: Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318).
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1.2
A una suspensión de 37,9 g (0,94 mol, 2,0 eq) LAH en 1,3 l de THF se añadió una suspensión de 117 g (0,47 mol) de ácido trans-4-hidroxi-ciclohexilcarbámico bencil éster en 1 l de THF a lo largo de un periodo de 6 h vía una cánula manteniendo la temperatura entre 5-10ºC. La reacción se calentó a reflujo durante una noche y se añadió una mezcla de Na_{2}SO_{4}, gel de sílice y agua (160 g, 50 g, 80 ml), se agitó durante 30 min más, se filtró y se concentró. El material crudo se trituró con hexano para dar 27,9 g (46%) de trans-4-Metilamino-ciclohexanol. La cromatografía de columna de la aguas madres sobre gel de sílice rindió 17,1 g más (28%) de trans-4-Metilamino-ciclohexanol en forma de sólido blanco, MS: 129 (MH^{+}) (de forma análoga a Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318).
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1.3
13,32 g (103 mmol) de trans-4-Metilamino-ciclohexanol se disolvieron en isopropanol y se trató con 24,75 g (113,4 mmol) de di-terc-butil-dicarbonato en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, se concentró para dar 23,3 g (98%) de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster en forma de sólido blanco, MS: 229 (M^{+}).
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1.4
A una suspensión de 2,0 g (8,7 mmol) de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster en 56,5 ml (261 mmol, 30 eq) de 1,4-Dibromobutano, se añadieron 0,89 g (2,6 mmol, 0,3 eq) de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio y 56 ml de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se agitó a TA durante 4 días, se añadió CH_{2}Cl_{2} y se separaron la fases. La fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El exceso de dibromuro se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con hexano:EtOAc 4:1 como eluyente rindiendo ácido 2,4 g (76%) trans-[4-(4-Bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en forma de aceite amarillo claro, MS: 364 (MH^{+}, 1Br).
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1.5
A 1,7 g (4,7 mmol) de ácido trans-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en 22 ml de DMA, se añadieron 1,34 ml (14 mmol, 3 eq) de N-alilmetilamina a lo largo de un periodo de 10 min. La reacción se agitó a TA durante una noche, se concentró y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso al 5%. Se separaron las fases y la fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 1,5 g (92%) de ácido trans-(4-[4-(alilmetil-amino)-butoxi]-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster en forma de aceite incoloro, MS: 355 (MH^{+}).
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1.6
De forma análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5 se hizo reaccionar ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster con 1,3-dibromopropano para dar ácido trans-[4-(3-bromopropoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster el cual se hizo reaccionar con N-alilmetilamina para dar ácido trans-(4-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-ciclohexil)-metilcarbámico terc-butil éster en forma de aceite incoloro, MS: 341 (MH^{+}).
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1.7
De forma análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5 se hizo reaccionar ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster con 1,5-dibromopentano para dar ácido trans-[4-(5-bromopentiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster el cual se hizo reaccionar con N-alilmetilamina para dar ácido trans-(4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil)metil-carbámico terc-butil éster en forma de aceite blanco, MS: 369 (MH^{+}).
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1.8
De forma análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5, se hizo reaccionar ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster con 1,6-dibromohexano para dar ácido trans-[4-(6-Bromohexiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster el cual se hizo reaccionar con N-alilmetilamina para dar ácido trans-(4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil)metil-carbámico terc-butil éster en forma de aceite marrón claro, MS: 382 (M).
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1.9
De forma análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5, se hizo reaccionar ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster con 1,7-dibromoheptano para dar ácido trans-[4-(7-bromoheptiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster el cual se hizo reaccionar con N-alilmetilamina para dar ácido trans-(4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil)metil-carbámico terc-butil éster en forma de aceite incoloro, MS: 397 (MH^{+}).
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1.10
2,1 g (5,9 mmol) de ácido trans-(4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster en 28 ml de CH_{2}Cl_{2} se trataron con 6 ml TFA a 0ºC durante 1 h. la mezcla se concentró a vacío y se disolvió en EtOAc y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separaron las fases y la fase inorgánica se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 1,38 g (91%) de trans-(4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil)-metilamina en forma de aceite amarillo, MS: 255 (MH^{+}).
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1.11
De forma análoga al ejemplo 1.10, se convirtió el ácido trans-(4-[3-(alil-metil-amino)-propoxil-ciclohexil)metil-carbámico terc-butil éster proporcionando trans-(4-[3-(alil-metilamino)-propoxi]-ciclohexil)-metil-amina en forma de aceite amarillo, MS: 241 (MH^{+}).
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1.12
De forma análoga al ejemplo 1.10, se convirtió el ácido trans-(4-[5-(alil-metil-amino)-pentiloxi]-ciclohexil)metil-carbámico terc-butil éster proporcionando trans-(4-[5-(Alil-metilamino)-pentiloxi]-ciclohexil)-metil-amina en forma de aceite amarillo, MS: 269 (MH^{+}).
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1.13
De forma análoga al ejemplo 1.10, se convirtió el ácido trans-(4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil)metil-carbámico terc-butil éster proporcionando trans-{4-[6-(alil-metilamino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-amina en forma de aceite amarillo, MS: 283 (MH^{+}).
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1.14
De forma análoga al ejemplo 1.10, se convirtió el ácido trans-(4-[7-(alil-metil-amino)-heptiloxi]-ciclohexil)metil-carbámico terc-butil éster proporcionando trans-(4-[7-(alil-metilamino)-heptiloxi]-ciclohexil)-metil-amina en forma de aceite incoloro, MS: 297 (MH^{+}).
Ejemplo 2
Una disolución de 0, 153 mmol de amina libre en 0,35 ml de dioxano seco se trató con 0,23 mmol de isocianato en 0,54 ml de dioxano seco. La disolución se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se trató con 0,15 ml de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación se obtuvo la urea en forma de formiato de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y isocianatos:
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Ejemplo 3
Una disolución de 0,153 mmol de amina en 0,35 ml de dioxano seco se trató con (2 equivalentes o 4 equivalentes cuando se utilizó el dihidrocloruro de la amina) de base de Huenig y 0,2 mmol de cloroformiato en 0,54 ml de dioxano seco. La disolución se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se trató con 0,15 ml de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación se obtuvo el carbamato como una mezcla de hidrocloruro y formiato de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y cloroformiatos:
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Ejemplo 4
Una disolución de 1,5 mmol de triclorometil-cloroformiato (difosgeno) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 3 mmol de un fenol sustituido adecuado y 3 mmol de quinolina y a continuación se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación la reacción se enfrió (0ºC) y se añadió una disolución de 1 mmol de amina y 2,5 mmol de piridina en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, seguido de 1 mmol de DMAP. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se trató con 0,15 ml de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación se obtuvo el carbamato como una mezcla de hidrocloruro y formiato de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y cloroformiatos:
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Ejemplo 5
Una disolución de 0,143 mmol de amina en 0,35 ml de dioxano seco se trató con (0,46 mmol; 3 equivalentes) de base de Huenig y 0,18 mmol cloruro de sulfonilo en 0,5 ml de dioxano seco. La disolución se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se trató con 0,15 ml de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación, se obtuvo la sulfonamida como una mezcla de hidrocloruro y formiato de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y cloruros de sulfonilo:
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Ejemplo 6
Una disolución de 0,133 mmol de amina en 0,5 ml de DMF seca se trató sucesivamente con 0,17 mmol (1,3 equivalentes) de ácido, 0,266 mmol (2 equivalentes) de base de Huenig, 0,266 mmol (2 equivalentes) de hidrocloruro de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) así como una cantidad catalítica de hidroxibenzotriazol (HOBT) (aproximadamente 0,02 mmol). La disolución se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se trató con 0, 15 ml de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación, se obtuvo la amida como una mezcla de hidrocloruro y formiato de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y ácidos:
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Ejemplo 7
Una disolución de 0,133 mmol de amina se trató con 0,17 mmol (1,3 equivalentes) de isotiocianato en 0,35 ml de dioxano seco. La disolución se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente, se trató con 0,15 ml de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación de la correspondiente fracción, se obtuvo la tiourea en forma de formiato de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y isotiocianatos:
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Ejemplo 8
La amina (3 eq.) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml/mmol) y se puso en un baño de hielo. Se añadió lentamente (30 min) una disolución de ácido clorosulfónico (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml/mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante otros 30 min. Después, se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación durante 1 h a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se secó a alto vacío. Esta sal se resuspendió en tolueno (1 ml/mmol amina) y se añadió PCl_{5} (1 eq). La mezcla se agitó a 75ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo sólido se lavó con tolueno. El filtrado se evaporó y se secó a alto vacío. El cloruro de sulfamoílo crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Los siguientes cloruros de sulfamoílo se prepararon según el procedimiento anterior a partir de la correspondiente amina:
cloruro de bencil-sulfamoílo, cloruro de fenil-sulfamoílo, cloruro de 2,4-difluoro-fenilsulfamoílo, cloruro de 2,5-difluoro-fenil sulfamoílo, cloruro de 3,4-difluoro-fenil-sulfamoílo, cloruro de 3-fluoro fenil-sulfamoílo, cloruro de 4-fluoro-fenil-sulfamoílo, cloruro de 4-clorofenil-sulfamoílo, cloruro de 4-bromo-fenil-sulfamoílo, cloruro de 4-metil-fenil-sulfamoílo, cloruro de4-trifluorometil-fenil-sulfamoílo, cloruro de 4-ciano-fenil-sulfamoílo, cloruro de 4-metoxi-fenil-sulfamoílo, cloruro de butil-sulfamoílo, cloruro de fenetil-sulfamoílo, cloruro de ciclopropil-sulfamoílo, cloruro de 2,2,2-trifluoroetil-sulfamoílo, cloruro de 4-fluoro-bencil-sulfamoílo, cloruro de furan-2-ilmetil-sulfamoílo, cloruro de benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-sulfamoílo.
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Ejemplo 9
El hidrocloruro de amina (1 eq.) se disolvió en CH_{3}CN y se puso en un baño de hielo. Se añadió lentamente (20 min) cloruro de sulfurilo (3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y a 65ºC durante 20 h. El disolvente se evaporó y el residuo se secó a alto vacío. El cloruro de sulfamoílo crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Los siguientes cloruros de sulfamoílo se prepararon según el procedimiento anterior a partir de la correspondiente amina:
Ácido clorosulfonilamino-acético etil éster, ácido 4-(clorosulfonilamino-metil)-benzoico metil éster
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Ejemplo 10
Una disolución de 0,135 mmol de amina en 0,75 ml de dioxano seco se trató con 5 equivalentes de trietilamina seguido de una disolución de 0, 175 mmol (1,3 equivalentes) de cloruro de sulfamoílo en 0,25 ml de dioxano seco. La suspensión se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente, se trató con 0,15 ml de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación de la correspondiente fracción, se obtuvo la sulfamida como una mezcla de hidrocloruro y formiato de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y cloruros de sulfamoílo:
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Ejemplo 11
11.1
4,01 g (31 mmol) de trans-4-metilamino-ciclohexanol (dos veces resuspendido en tolueno y evaporado a presión reducida para eliminar agua) se suspendieron en 60 ml de hexametildisilazano y se calentaron a reflujo durante 2,5 h. La disolución se evaporó a presión reducida, se disolvió en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió a un disolución enfriada (0ºC) de 2,06 ml (17,05 mmol) de triclorometilcloroformiato (difosgeno) y 4,40 ml (34, 10 mmol) de quinolina. La reacción se agitó durante 3 h a 0ºC y se evaporó. El residuo y 8,47 g (65,1 mmol) de 3,4-difluorofenol se disolvieron en 220 ml de THF, se trataron a 0ºC en pequeñas porciones con 3,25 g (74,4 mmol) de NaH (aprox. 55% en aceite) y 0,26 g (1,6 mmol) de KI. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se enfrió (0ºC) y después de la adición de 0,68 g (15,5 mmol) de NaH (aprox. 55% en aceite) se agitó a TA durante 24 h. Después de la adición de 60 ml agua, el pH se ajustó a pH 2 (1N HCl) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La reacción se particionó entre 1N NaOH acuoso/Et_{2}O (3x300 ml), las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se disolvió en 200 ml de THF/dioxano (1:1). Se añadieron 34 ml de 1N NaOH a 0ºC y la mezcla se agitó durante 3 h. La reacción se particionó entre agua/Et_{2}O (3x300), la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 11,6 g de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster crudo.
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11.2
Una disolución de 11,6 g (conteniendo 31 mmol) de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metilcarbámico 3,4-difluoro-fenil éster crudo en 110 ml de 1,4-dibromobutano se trató con 3,16 g (9,3 mmol) de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio y 200 ml de NaOH acuoso 50% y se agitó durante 2,5 días a TA. La reacción se extrajo (CH_{2}Cl_{2} 2x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y se purificó por columna flash de gel de sílice (primero con hexano para eliminar el dibromobutano y a continuación hexano/EtOAc 1:1) para dar 4,06 g (31%) de ácido trans-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil}-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster, MS: 420 (M, 1Br).
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11.3
De forma análoga al ejemplo 11.1 y 11.2, la reacción de trans-4-metilamino-ciclohexanol con alfa,alfa,alfa-trifluoro-p-cresol seguida de reacción con 1,4-dibromobutano rindió ácido trans-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometilfenil éster, MS: 452 (MH^{+}, 1Br).
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11.4
A una disolución de 16,1 g (124,7 mmol) de trans-4-metilamino-ciclohexanol en 40 ml CH_{2}Cl_{2}, se añadieron a 0ºC 18,3 ml (130,9 mmol, 1,05 eq) de 4-clorofenilcloroformiato y 22,4 ml (130,9 mmol, 1,05 eq) de base de Huenig. La disolución se agitó a TA durante una noche, se diluyó, y se lavó con 1M HCl, disolución acuosa sat. de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía de columna sobre gel de sílice con EtOAc:hexano 1:1 rindió 32,2 g (91%) de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en forma de sólido blanco, MS: 283 (M, 1Cl).
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11.5
A 1,46 g (5,1 mmol) de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico 4-clorofenil éster suspendido en 30 ml (190,4 mmol, 37 eq) de 1,6-dibromohexano, se añadieron. 0,53 g (1,5 mmol, 0,3eq) hidrógenosulfato de tetrabutilamonio y 30 ml de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 día, se añadió CH_{2}Cl_{2} y se separaron las fases. La fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El exceso de dibromuro se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con hexano:EtOAc 4:1 como eluyente rindiendo 2,04 g (89%) de ácido trans-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en forma de aceite amarillo claro, MS: 446 (M, 1Br, 1Cl).
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11.6
De forma análoga al ejemplo 11.5. el ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y 1,4-dibrombutano se hicieron reaccionar para dar ácido trans-[4-(4-bromobutoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en forma de aceite amarillento, MS: 418 (M, 1Br, 1Cl).
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11.7
De forma análoga al ejemplo 11.5, el ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y 1,5-dibromopentano se hicieron reaccionar para dar ácido trans-[4-(5-bromopentiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en forma de aceite amarillo, MS: 433 (MH^{+}, 1Br, 1Cl).
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11.8
A una disolución de 1,26 ml (14,1 mmol) de 3-bromo-1-propanol y 3,5 ml (15,3 mmol) de 2,6-di-terc-butilpiridina en 7 ml CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se añadió una disolución de 2,49 ml (14,8 mmol) de anhídrido trifluorometansulfónico en 3,6 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 2,5 h de agitación a 0ºC, la disolución se evaporó, se disolvió en 7 ml de nitrometano y se trató con una disolución de 2,0 g (7 mmol) de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y 3,23 ml (14,1 mmol) de 2,6-di-terc-butilpiridina en 27 ml de nitrometano. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3,5 h y a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con 1M HCl, NaHCO_{3} acuoso sat., y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice con hexano/EtOAc 9:1 rindió ácido trans-[4-(3-bromopropoxi)-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en forma de aceite amarillo, MS: 405 (MH^{+}, 1Br, 1Cl).
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11.9
A 3 g (23,2 mmol) de trans-4-metilamino-ciclohexanol en 120 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 4,2 ml (24,4 mmol, 1,05 eq) de N,N-diisopropiletilamina seguidos de 5,96 g (24,4 mmol, 1,05 eq) de cloruro de 4-(trifluorometil)-bencenosulfonilo en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a TA durante una noche y la fase orgánica se extrajo con 1M KHSO_{4}, seguido de 5% NaHCO_{3} y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna sobre gel de sílice con hexano:EtOAc 1:1 rindió 6,0 g (77%) de trans-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de sólido blancuzco, MS: 338 (MH^{+}).
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11.10
De forma análoga al ejemplo 11.9, trans-4-metilamino-ciclohexanol y cloruro de 4-bromobenceno de sulfonilo se hicieron reaccionar para dar trans-4-bromo-N-(4-hidroxiciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida en forma de sólido blancuzco, MS: 348 (MH^{+}, 1Br).
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11.11
6 g (17,8 mmol) de trans-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se suspendieron en 100 ml (658 mmol, 37 eq) de 1,6-dibromohexano y se añadieron 1,8 g (5,3 mmol, 0,3 eq)de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio y 100 ml de NaOH acuoso al 50%. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 2 días, se añadió CH_{2}Cl_{2} y se separaron las fases. La fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El exceso de dibromuro se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con hexano: EtOAc 4:1 rindiendo 8,3 g (93%) de trans N-[4-(6-Bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo, MS: 500 (MH^{+}, 1Br).
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11.12
De forma análoga al ejemplo 11.11, trans-4-bromo-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida y 1,6-dibromohexano se hicieron reaccionar para dar trans-4-Bromo-N-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida en forma de sólido blancuzco, MS: 510 (MH^{+}, 1Br).
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11.13
De forma análoga al ejemplo 11.11, trans-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4trifluorometil-bencenosulfonamida y 1,3-dibrompropano se convirtieron para dar trans-N-[4-(3-Bromo-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de semi-sólido blancuzco, MS: 320 [M-C_{3}H_{6}BrO].
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11.14
De forma análoga al ejemplo 11.11, trans-N-(4-Hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4trifluorometil-bencenosulfonamida y 1,4-Dibrombutano se convirtieron para dar trans-N-[4-(4-Bromo-butoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de semi-sólido amarillo claro, MS: 320 [M-C_{4}H_{8}BrO].
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11.15
De forma análoga al ejemplo 11.5, ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster y 1,4-dibromobutano se hicieron reaccionar para dar ácido trans-[4-(4-bromo-butoxi)ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en forma de aceite amarillento, MS: 364 (MH^{+}, 1Br).
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11.16
5.7 g (15,65 mmol) de ácido trans-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster se trató a TA con 20 ml de 4N HCl en dioxano. Después de 18 h a esta temperatura, se añadió t-butil metiléter para dar después de filtración 4,34 g (92%) de hidrocloruro de trans-[4-(4-bromobutoxi)-ciclohexil]-metil-amina, MS: 264 (MH^{+}, 1Br).
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11.17
Una disolución de 1,5 mmol de triclorometil-cloroformiato (difosgeno) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 3 mmol de 2,4-difluoro-fenol y 3 mmol de quinolina y a continuación se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a continuación (0ºC) y se añadió una disolución de 1 mmol de [4-(4-Bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-amina (previamente preparada a partir de hidrocloruro de trans[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-amina por extracción con NaHCO_{3} acuoso/EtOAc) y 2,5 mmol de piridina en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se evaporó para dar ácido trans-[4-(4-bromobutoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil éster crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso, ver Ejemplo 12.39-12.44.
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11.18
De forma análoga al ejemplo 11.4, hidrocloruro de trans-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-amina y isobutil cloroformiato (con 2,1 eq N,N-diisopropiletilamina) se hicieron reaccionar para dar ácido trans-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico isobutil éster que se utilizó directamente en los pasos siguientes. Ver Ejemplo 12.45-12.54.
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11.19
De forma análoga al ejemplo 11.9, hidrocloruro de trans-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-amina y cloruro de 3,4-difluoro-bencenosulfonilo (con 2,1 eq de N,N-diisopropiletilamina) se hicieron reaccionar para dar trans-N-[4-(4-Bromo-butoxi)-ciclohexil]3,4-difluoro-N-metil-benceno-sulfonamida que se utilizó directamente en los pasos siguientes. Ver Ejemplo 12.55-12.56 y 12.65 y 12.66.
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11.20
De forma análoga al ejemplo 11.9, hidrocloruro de trans-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-amina y cloruro de 2,4-difluoro-bencenosulfonilo (con 2,1 eq de N,N-diisopropil-etilamina) se hicieron reaccionar para dar trans-N-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-2,4-difluoro-N-metil-bencenosulfonamida que se utilizó directamente en los pasos siguientes. Ver Ejemplo 12.57-12.58 y 12.65 y 12.66.
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11.21
De forma análoga al ejemplo 11.9, hidrocloruro de trans-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-metil-amina y cloruro de 4-nitro-bencenosulfonilo (con 2,1 eq de N,N-diisopropil-etilamina) se hicieron reaccionar para dar trans-N-[4-(4-bromo-butoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-nitro-benceno-sulfonamida, MS: 451 (MH^{+}).
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11.22
De forma análoga al ejemplo 11.9, trans-4-amino-ciclohexanol y cloruro de 4-(trifluorometil)-bencenosulfonilo se convirtieron para dar trans-N-(4-Hidroxi-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de sólido blanco, 176,2ºC, MS 322 (M-H).
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11.23
A 4 g (12,4 mmol) de trans-N-(4-Hidroxi-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en 20 ml de DMF se añadieron 5,1 g (37,1 mmol, 3,3 eq) de K_{2}CO_{3} y 2,04 ml (27,2 mmol, 2,2 eq) de etil bromuro. La mezcla se agitó a 35ºC durante una noche, se concentró a vacío y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y agua. Se separaron las fases y la fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 para dar 1,6 g (38%) de trans-N-Etil-N-(4-hidroxiciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite marrón, MS: 351(M).
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11.23
De forma análoga al ejemplo 11.11, trans-N-Etil-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y 1,4-Dibromobutano se convirtieron para dar trans-N-[4-(4-Bromo-butoxi)-ciclohexil]-N-etil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite incoloro, MS 470 (M-CH_{3}, 1Br).
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Ejemplo 12
Una disolución de 0,25 mmol (1 equivalente) de bromuro en 0,7 ml de DMA saca se trató con una disolución de 0,5 mmol (2 equivalentes) de la amina secundaria en 0, 15 ml DMA seca a temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadieron nuevamente 2 equivalentes de amina secundaria a la disolución. La mezcla de reacción se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente, se trató con 0,2 ml de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación, la amina terciaria se obtuvo como una mezcla de hidrobromuro y formiato de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes bromuros y aminas secundarias:
67
69
70
71
72 
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Se prepararon además los siguientes compuestos a partir de los correspondiente bromuros y aminas secundarias:
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77
78
79 
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Se prepararon además los siguientes compuestos a partir de los correspondientes bromuros y aminas secundarias:
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80
81
82
83
84
85
86 
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Se prepararon además los siguientes compuestos, en que 2 equivalentes de la correspondiente amina se hicieron reaccionar con 1 equivalente del correspondiente bromuro, de acuerdo con el procedimiento antes descrito:
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87 
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Ejemplo 13
1 eq del bromuro se trata con 3 eq de amina en (4-10 ml/mmol bromuro) de DMA a TA hasta que no se detecta material de partida por CCF. La disolución se concentra y el residuo se redisuelve en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso al 5%. Se separan las fases, y la fase inorgánica se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El material crudo se purifica por cromatografía de flash. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes bromuros y aminas:
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88
89
90
91
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94
95
Se prepararon además los siguientes compuestos a partir de los correspondiente bromuros y aminas:
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100
101
102
Ejemplo 14
Una disolución de la amina secundaria (0,6 mmol; 3,5 equivalentes) en 0,7 ml de DMF seca se trata con 0,17 mmol (1 equivalente) del bromuro en 0,25 ml de DMF seca, además de con 0,17 mmol (1 equivalente) de 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(1,5-5) (DBU). La mezcla de reacción se agita durante una noche a 50ºC. A continuación se trata con 0,2 ml de ácido fórmico y se purifica por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación, se obtiene la amina terciaria como una mezcla de formiato y hidrobromuro de amina. Los siguientes compuestos pueden prepararse a partir de los correspondientes bromuros y aminas secundarias:
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107
108
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110
111
112
113 
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Ejemplo 15
Una disolución de 1,02 mmol (6 equivalentes) de amina primaria en 0,7 ml de DMF seca se trató con 0, 17 mmol (1 equivalente) de bromuro en 0,25 ml de DMF seca, además de 0, 17 mmol (1 equivalente), de 1,8-Diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno(1,5-5) (DBU). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 50ºC, se trató con 0,2 ml de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación, se obtuvo la amina secundaria como una mezcla de formiatos y hidrobromuros de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes bromuros y aminas:
114
116
117 
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Ejemplo 16
16.1
A 10 g (40,1 mmol) de ácido trans-4-hidroxi-ciclohexilcarbámico bencil éster en 40 ml de DMF, se añadieron 4,09 g (60,1 mmol, 1,5 eq) de imidazol y 6,65 g (44,1 mmol, 1,1 eq)de TBDMSCl en 20 ml de DMF a 0ºC. La mezcla se calentó a 50ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3}, la mezcla se concentró y se redisolvió en éter/agua. Se separaron las fases y la fase inorgánica se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice con hexano:EtOAc 5:1 como eluyente rindiendo 11,8 g (81%) de ácido trans-[4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster en forma de goma incolora, MS: 348 (M-CH_{3}).
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16.2
A una suspensión de 0,58 g (55% en aceite mineral, 13 mmol, 1,2eq) de hidruro sódico en 20 ml DMF, se añadió lentamente una disolución de 4,2 g (11 mmol) de ácido trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]carbámico bencil éster en 10 ml de DMF. La temperatura se aumentó lentamente hasta 50ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Se añadieron a TA 0,9 ml (14 mmol; 1,3 eq) de yodometano y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadieron 0,58 g más (55% en aceite mineral, 13 mmol, 1,2eq) de hidruro sódico y 0,9 ml (14 mmol; 1,3 eq) de yodometano y la mezcla de reacción se agitó durante 1 día. Se añadió disolución acuosa de NH_{4}Cl y la fase inorgánica se extrajo con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó rindiendo 3,1 g (72%) de ácido trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster.
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16.3
A una disolución de 3,1 g (8 mmol) de ácido trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster en 20 ml de THF, se añadieron 10,3 ml (1M, 10,3 mmol, 1,3 eq) de fluoruro de tetrabutilamonio en THF a 6ºC y la mezcla se agitó a TA durante 2 días. Se añadió agua, se separaron las fases y la fase inorgánica se extrajo con éter y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna sobre gel de sílice con un gradiente EtOAc:hexano 1:4-EtOAc rindió 1,9 g (92%) de ácido trans-(4-hidroxiciclohexil)-metil-carbámico bencil éster en forma de aceite naranja, MS: 263 (M).
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16.4
De forma análoga a los ejemplos 16.2 y 16.3, a partir de ácido trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexil]-carbámico bencil éster y bromoetano, se obtuvo ácido trans-etil-(4-hidroxiciclohexil)-carbámico bencil éster en forma de aceite naranja, MS: 277 (M).
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16.5
De forma análoga a los ejemplos 16.2 y 16.3, a partir de ácido trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster y bromuro de alilo, se obtuvo ácido trans-alil-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico bencil éster en forma de aceite naranja, MS: 289 (M).
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16.6
De forma análoga a los ejemplos 16.2 y 16.3, a partir de ácido trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster y bromuro de bencilo, se obtuvo ácido trans-bencil-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico bencil éster en forma de aceite naranja, MS: 340 (MH^{+}).
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16.7
De forma análoga a los ejemplos 16.2 y 16.3, a partir de ácido trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexil]-carbámico bencil éster y bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo, se obtuvo ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico bencil éster en forma de aceite naranja, MS: 394 (MH^{+}).
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16.8
A 1,9 g (7 mmol) de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster suspendido en 40,7 ml (267 mmol, 37 eq) de 1,6-dibromohexano, se añadieron 0,74 g (2,0 mmol, 0,3 eq) de hidrógenosulfato de tetrabutil amonio y 40 ml NaOH acuoso al 50%. La mezcla se agitó a TA durante 3 días, se añadió CH_{2}Cl_{2} y se separaron la fases. La fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El exceso de dibromuro se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con hexano:EtOAc 4:1 como eluyente rindiendo 2,0 g (64%) de ácido trans-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster en forma de aceite amarillo claro, MS: 425 (M, 1Br).
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16.9
De forma análoga al ejemplo 16.8, se obtuvo ácido trans-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-etil-carbámico bencil éster en forma de líquido amarillo claro, MS: 439 (M, 1Br), a partir de ácido trans-etil-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico bencil éster.
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16.10
De forma análoga al ejemplo 16.8, se obtuvo ácido trans-alil-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster en forma de líquido amarillo claro, MS: 451 (M, 1Br), a partir de ácido trans-alil-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico bencil éster.
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16.11
De forma análoga al ejemplo 16.8, se obtuvo ácido trans-bencil-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster en forma de líquido amarillo claro, MS: 501 (M, 1 Br), a partir de ácido trans-bencil(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico bencil éster.
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16.12
De forma análoga al ejemplo 16.8, se obtuvo ácido trans-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-(2,4,5-trifluorobencil)-carbámico bencil éster en forma de líquido amarillo claro, MS: 555 (M, 1Br), a partir de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico bencil éster.
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16.13
De forma análoga al ejemplo 16.8, a partir de ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico bencil éster y 1,6-dibromohexano se obtuvo ácido trans-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster en forma de sólido blanco, MS: 412 (MH^{+}, 1Br).
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16.14
De forma análoga al ejemplo 16.8, a partir de trans-(4-Hidroxi-ciclohexil)- carbámico ácido bencil éster y 1,5-dibromopentano se obtuvo trans-[4-(5-Bromo-pentiloxi)-ciclohexil]carbámico ácido bencil éster en forma de sólido blanco, MS: 398 (MH^{+}, 1Br).
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Ejemplo 17
1 eq del bromuro se trata con 3 eq de cada amina en (1 ml/mmol bromuro) de DMF en presencia de 1 eq de diisopropiletilamina y una cantidad catalítica de NaI a TA hasta que no se detecta material de partida por HPLC. Se añade ácido fórmico y el material crudo se purifica por HPLC preparativo [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras evaporación, se obtienen las aminas como una mezcla de formiatos y hidrobromuros de amina. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes bromuros y aminas:
118
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124
125
126 
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Ejemplo 18
1 eq del bromuro (0,13 mmol bromuro/1 ml DMF) se trata con 3 eq de amina en presencia de 1 eq de diisopropiletilamina y una cantidad catalítica de NaI a TA hasta que no se detecta material de partida por HPLC. Se añade ácido fórmico y el material crudo se purifica por HPLC prep. [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Después de la purificación, el producto se extrae con EtOAc y NaHCO_{3} sat./H_{2}O para aislar la amina libre. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes bromuros y aminas:
127
129
130 
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Ejemplo 19
19.1
De forma análoga al ejemplo 17, se obtuvo ácido trans-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster, MS: 435 (MH^{+}), a partir de ácido trans[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster y N-(2-Metoxietil)metilamina.
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19.2
La hidrogenación de 0,43 g (0,001 mmol) de ácido trans-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]hexiloxi}-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster en 4 ml de EtOAc en presencia de 0,06 g de 10%Pd/C durante 1 h rindió después de la eliminación del catalizador y evaporación del disolvente 0,29 g (98%) de trans-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ciclohexil)-metil-amina en forma de aceite incoloro, MS: 301 (MH^{+}).
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19.3
De forma análoga a los ejemplos 19.1 y 19.2, se obtuvo trans-etil-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metilamino]-hexiloxi}-ciclohexil)-amina, MS: 315 (MH^{+}), a partir de ácido trans-[4-(6-Bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-etil-carbámico bencil éster y N-(2-Metoxietil)metilamina.
\newpage
19.4
De forma análoga a los ejemplos 19.1 y 19.2, se obtuvo trans-bencil-(4-{6-[(2-metoxi-etil)-metilamino]-hexiloxi}-ciclohexil)-amina, MS: 377 (MH^{+}), a partir de ácido trans-bencil[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster y N-(2-Metoxietil)metilamina.
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19.5
De forma análoga a los ejemplos 19.1 y 19.2, se obtuvo trans-4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-hexiloxi}-ci-
clohexilamina, MS: 287 (MH^{+}), a partir de ácido trans-bencil-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster y N-(2-Metoxietil)metilamina (hidrogenación durante una noche).
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19.6
De forma análoga a los ejemplos 19.1 y 19.2, se obtuvo trans-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]hexiloxi}-ciclo-
hexil)-(2,4,5-trifluoro-bencil)-amina, MS: 431 (MH^{+}), a partir de ácido trans-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico bencil éster y N-(2-Metoxietil)metilamina.
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19.7
De forma análoga a los ejemplos 19.1 y 19.2, se obtuvo trans-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]hexiloxi}-ciclo
hexil)-propil-amina, MS: 329 (MH^{+}), a partir de ácido trans-alil-[4(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster y N-(2-Metoxietil)metilamina.
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Ejemplo 20
1 eq de la amina se trata con cloruro de sulfonilo (1,1 eq por cada NH_{2}) en (2-5 ml/mmol amina) de dioxano en presencia de 1,1 eq de diisopropilamina a TA hasta que no se detecta material de partida por CCF. Las disoluciones se diluyen con EtOAc y se lavan con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash o purificación por HPLC prep. [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo] seguida de extracción con EtOAc y NaHCO_{3} sat. /H_{2}O proporciona las aminas libres. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y cloruros de sulfonilo:
131
133
134 
\newpage
Ejemplo 21
1 eq de la amina se trata con cloroformiato (1,1 eq por cada NH_{2}) en (2-5 ml/mmol amina) de dioxano en presencia de 1,1 eq de diisopropilamina a TA, hasta que no se detecta material de partida por CCF. Las disoluciones se diluyen con EtOAc y se lavan con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash o purificación por HPLC prep. [RP-18, acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo] seguida de extracción con EtOAc y NaHCO_{3} sat./H_{2}O proporciona las aminas libres. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y cloroformiatos:
135
136
Ejemplo 22
22.1
A 15,0 g (60 mmol) de ácido trans-4-hidroxi-ciclohexil-carbámico bencil éster suspendido en 183 ml (1,2 mol, 20 eq) de 1,6-Dibromohexano, se añadieron 6,1 g (18 mmol, 0,3 eq) de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio y 183 ml de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se agitó a TA durante 4 días, se añadió CH_{2}Cl_{2} y se separaron las fases. La fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El exceso de dibromuro se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con hexano:EtOAc 1:1 como eluyente rindiendo 3,4 g (14%) de ácido trans-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster en forma de sólido blanco, MS: 412 (MH^{+}, 1Br) y 11,2 g (32%) de ácido trans-(6-bromo-hexil)-[4-(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster en forma de aceite amarillo, MS: 574 (MH^{+}, 2Br).
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22.2
De forma análoga al ejemplo 22.1, se obtuvo ácido trans-[4-(5-bromo-pentiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster en forma de sólido blanco, MS: 398 (MH^{+}, 1Br), a partir de ácido trans-4-hidroxi-ciclohexil-carbámico bencil éster y 1,5-Dibromopentano.
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22.3
1,7 g (4,12 mmol) de ácido trans-[4-(6-Bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster en DMA se trataron con 2,2 ml, 5,6M (12,4 mmol, 3eq) de dimetilamina en etanol. La disolución se agitó a TA durante una noche, se concentró y el residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}/ Na_{2}CO_{3} acuoso al 5%, se separaron las fases y la fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1 rindiendo 1,3 g (84%) de ácido trans-[4-(6-dimetilamino-hexiloxi)ciclohexil]-carbámico bencil éster en forma de sólido amarillo claro, MS: 377 (MH^{+}).
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22.4
De forma análoga al ejemplo 22.3, se obtuvo ácido trans-[4-(5-dimetilamino-pentiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster en forma de sólido amarillo claro, MS: 363 (MH^{+}), a partir de ácido trans-[4-(5-bromo-pentiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster y dimetilamina (33% en EtOH 5,6M).
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22.5
De forma análoga al ejemplo 22.3, se obtuvo ácido trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-carbámico bencil éster en forma de sólido blancuzco, MS: 403 (MH^{+}), a partir de ácido trans-[4(6-bromo-hexiloxi)-ciclohexil]-carbámico bencil éster y N-alilmetilamina.
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Ejemplo 23
23.1
30 g (123,3mmol) de ácido BOC-trans-1,4-amino ciclo-hexano carboxílico y 22 g (135,6 mmol) de Carbonil-di-imidazol se disolvieron en 300 ml de THF y se agitó a TA durante 30 min. Se añadieron 50 ml(1.23 mol) de metanol y la disolución se calentó a reflujo durante 3 h. La disolución se evaporó a presión reducida, se disolvió en éter y se lavó con 1N HCl y agua. La fase etérea se concentró a vacío para dar 31,7 g de ácido trans-4-terc-butoxi carbonilamino-ciclohexano carboxílico metil éster, MS: 275,4 (M+NH_{4}^{+})
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23.2
Una disolución de 1,52 g (40 mmol) de LAH en 7 ml de THF se calentó a reflujo y se trató durante 2,5 h con una disolución de 5,15 g (20 mmol) de ácido trans-4-terc-butoxi-carbonilamino-ciclohexano-carboxílico metil éster en 35 ml de THF. La reacción se calentó durante 15 h, se enfrió (0ºC) y se hidrolizó con 10 ml de agua. La mezcla se diluyó con THF, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para dar 2,89 g (100%) de trans-(4-Metilamino-ciclohexil)-metanol, pf: 87-88ºC; MS: 143 (M).
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23.3
Una disolución de 1,00 g (7 mmol) de (trans)-(4-Metilamino-ciclohexil)-metanol en 20 ml de piridina se trató a 0ºC con 1,80 (7,35 mmol) de cloruro de 4-(trifluorometil)-bencenosulfonil. La reacción se agitó 40 min a 0ºC y se vertió sobre agua helada. La acidificación (25% HCl), extracción (Et_{2}O, 3x) y secado de la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} rindió, tras evaporación y cromatografía de columna flash sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99:1 a 98:2), 0,71 g (18%) de ácido trans-4-trifluorometil-benceno-sulfónico 4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexilmetil éster, MS: 560 (MH^{+}), y 0,68 (28%) de trans-N-(4-hidroximetil-ciclohexil)-N-metil-4-trifluoro-metil-bencenosulfonamida, MS: 352 (MH^{+}).
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23.4
4,60 g (32,14 mmol) de trans-(4-metilamino-ciclohexil)-metanol se resuspendieron en 85 ml de hexametildisilazano y se calentaron a reflujo durante 5 h. La disolución se evaporó a presión reducida y se disolvió en 50 ml de THF. Se añadieron 6,14 g (32,14 mmol) de 4-clorofenilcloroformiato lentamente a 0ºC y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadieron 30 ml de H_{2}O y después de 1 h el disolvente se evaporó. El residuo se extrajo con agua/Et_{2}O (3x), las fases orgánicas se lavaron con 10% NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, para dar después de cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 4:1 a 1:1) 5,48 g (57%) de ácido trans-(4-hidroximetil-ciclohexil)-metilcarbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 298 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
23.5
Una disolución de 0,6 g (2,03 mmol) de ácido trans-(4-hidroximetil-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0,17 ml (2,24 mmol) de cloruro de metanosulfonilo, 0,5 ml (6,1 mmol) de piridina y 0,25 g (2,03 mmol) de DMAP a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó durante una noche a temperatura ambiente, se añadió agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Después de la extracción con KHSO_{4} acuoso 10%/Et_{2}O (3x), las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), NaCl acuoso 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 0,74 g (96%) de ácido trans-metanosulfónico 4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexilmetil éster, pf: 134-135ºC; MS: 376 (MH^{+}, 1 Cl).
\newpage
23.6
[siguiendo un procedimiento de Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41, Etherificación of hidroxisteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6,]. Una disolución de 0,175 ml (2 mmol) de 3-bromo-1-propanol y 0,48 ml de 2,6-di-terc-butilpiridina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con una disolución de 0,35 ml (2,1 mmol) de anhídrido trifluorometansulfónico en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 2,5 h a 0ºC, la disolución violeta se evaporó, se disolvió en 1 ml de nitrometano y se trató con una disolución de 0,375 g (1 mmol) de trans-N-(4-hidroximetil-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y 0,45 ml (2 mmol) de 2,6-di-terc-butilpiridina en 3 ml de nitrometano (durante 3 min). La reacción se calentó (60ºC) durante 3,5 h y a continuación se extrajo con KHSO_{4} acuoso 10%/EtOAc (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado, NaCl acuoso 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 9:1) rindió 0,3 g (64%) de trans-N-[4-(3-Bromo-propoximetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 452 (M-F, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
23.7
De forma análoga al ejemplo 23.6, se obtuvo ácido trans-[4-(3-Bromo-propoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 418 (MH^{+}, 1Br, 1Cl) a partir de ácido trans-(4-hidroximetil-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y 3-bromo-1-propanol.
\vskip1.000000\baselineskip
23.8
De forma análoga al ejemplo 23.6, se obtuvo ácido trans-[4-(2-bromo-etoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 404 (MH^{+}, 1Br, 1Cl) a partir de ácido trans(4-hidroximetil-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y 2-bromoetanol.
\vskip1.000000\baselineskip
23.9
Una disolución de 1,5 g (5,04 mmol) de ácido trans-(4-hidroximetil-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil en 30 ml de DMF se trató con 1,19 ml (15,11 mmol) de 1,4-dibromobutano y a 0ºC con 0,28 g (5,79 mmol) de NaH 55% en pequeñas porciones. La reacción se agitó durante 16 h a TA. La reacción se trató nuevamente con 1,19 ml (15,11 mmol) de 1,4-dibromobutano y a 0ºC con 0,28 g (5,79 mmol) de NaH 55% en pequeñas porciones y se agitó durante 3 días a TA. A continuación la disolución se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo (Et_{2}O 3x). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y se purificó por columna flash de gel de sílice (primero con hexano para eliminar el dibromobutano y a continuación Hexano/EtOAc 4:1 un 1:1), para dar 0,59 g (27%) de ácido trans-[4-(4-bromo-butoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 432 (MH^{+}, 1Br, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
23.10
Una disolución de 69 mg (0,146 mmol) de trans-N-[4-(3-Bromo-propoximetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en 0,8 ml de DMA se trató a 0ºC con 0,028 ml (0,29 mmol) de N-alilmetilamina y se agitó a TA durante 22 h. La disolución se enfrió (0ºC) y se trató nuevamente con 0,028 ml (0,29 mmol) de N-alilmetilamina. Después de 6 h a TA, la disolución se concentró y se disolvió en NaHCO_{3} acuoso saturado/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna flash sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) rindió 43 mg (64%) de trans-N{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoximetil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 463 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
23.11
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoximetil}-ciclo-
hexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 481 (MH^{+}), a partir de trans-N-[4-(3-Bromo-propoximetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y 2-etilamino-etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
23.12
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo trans-N-[4-(3-Azetidin-1-il-propoximetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 449 (MH^{+}), a partir de trans-N-[4-(3-Bromo-propoximetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y trimetilenimina.
\newpage
23.13
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo trans-N-Metil-N-[4-(3-piperidin-1-il-propoximetil)ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 477 (MH^{+}), a partir de trans-N-[4-(3-Bromo-propoximetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
23.14
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propoximetil]ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 409 (MH^{+}, 1Cl) a partir de ácido trans-[4-(3-Bromo-propoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y N-alilmetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
23.15
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoximetil}-ciclo-
hexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 427 (MH^{+}, 1Cl) a partir de ácido trans-[4-(3-bromo-propoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y 2-etilaminoetanol.
\vskip1.000000\baselineskip
23.16
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo ácido trans-[4-(3-azetidin-1-il-propoximetil)-ciclohexil]metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 395 (MH^{+}, 1Cl) a partir de ácido trans-[4-(3-bromo-propoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y trimetilenimina.
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23.17
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo ácido trans-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoximetil)ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 423 (MH^{+}, 1 Cl) a partir de ácido trans-[4-(3-bromo-propoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
23.18
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo ácido trans-(4-{3-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-propoximetil}-ciclo-
hexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 441 (MH^{+}, 1Cl) a partir de ácido trans-[4-(3-bromo-propoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y N-(2-metoxietil)etilamina.
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23.19
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo ácido trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoximetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 423 (MH^{+}, 1Cl) a partir de ácido trans-[4-(4-bromo-butoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y N-alilmetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
23.20
De forma análoga al ejemplo 23.10, se obtuvo ácido trans-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etoximetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 395 (MH^{+}, 1Cl) a partir de ácido trans-[4-(2-bromo-etoximetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4cloro-fenil éster y N-alilmetilamina.
Ejemplo 24
24.1
5,53 g (20 mmol) de trifenilmetanotiol en 50 ml de DMA se desprotonaron a 0ºC con 0,87 g (20 mmol) de NaH 55%. La reacción se agitó durante 30 min a TA, y se añadió gota a gota lentamente (30 min) a una disolución enfriada (0ºC) de 1,72 ml (20 mmol) de 1,2-dibromoetano en 50 ml de DMA. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a TA, se enfrió (0ºC) y se trató con 3,83 ml (40 mmol) de N-alilmetilamina. Después de 16 h a TA, la reacción se enfrió (0ºC) y se trató nuevamente con 3,83 ml (40 mmol) de N-alilmetilamina. Después de 24 h a TA, la disolución se concentró y se disolvió en NaHCO_{3} acuoso saturado/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna flash sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99,5:0,5 a 95:5) rindió 3,27 (44%) de alil-metil-(2-tritilsulfanil-etil)-amina, MS: 374 (MH^{+}).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
24.2
Una disolución de 1,12 g (3 mmol) de alil-metil-(2-tritilsulfanil-etil)-amina en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 8,7 ml de TFA seguido de 6,15 ml (30 mmol) de triisopropilsilano. Después de 30 min a TA, la mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en tolueno (3x) y se evaporó. La sal de TFA se precipitó a partir de éter/pentano. El aceite se disolvió en éter, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, NaCl acuoso 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó cuidadosamente para dar 0,366 g (93%) de 2-(alil-metil-amino)etanotiol, MS: 132 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
24.3
De forma análoga a los ejemplos 24.1 y 24.2, N-alilmetilamina y 1,3-dibromopropano se convirtieron a 3-(alil-metil-amino)-propano-1-tiol, MS: 145 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
24.4
Una disolución de 280 mg (0,5 mmol) de ácido trans-4-trifluorometil-bencenosulfónico 4[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexilmetil éster y 78 mg (0,55 mmol) de hidrocloruro de 2-dimetilaminoetanotiol en 4,5 ml de DMF se trató a 0ºC con 48 mg (1,1 mmol) de NaH 55%, y se agitó durante 20 h a TA. Después de enfriar (0ºC) y tratar con una cantidad catalítica de NaI, seguido de 78 mg (0,55 mmol) de hidrocloruro de 2-dimetilaminoetanotiol y 48 mg (1,1 mmol) de NaH 55%, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA. La reacción se neutralizó (KHSO_{4} acuoso 10%, a 0ºC) y se vertió sobre NaHCO_{3} acuoso sat./Et_{2}O (3x). Las fases orgánicas se lavaron con disolución acuosa al 10% de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) rindió 138 mg (63%) de trans-N-[4-(2-Dimetilamino-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-N-metil-4-tri-fluorometil-bencenosulfonamida, MS: 439 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
24.5
De forma análoga al ejemplo 24.4, el ácido trans-4-trifluorometil-bencenosulfónico 4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexilmetil éster y 2-(alil-metilamino)-etanotiol se convirtieron a trans-N-{4-[2-(alil-metil-amino)etilsulfanilmetil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 465 (MH^{+}),
\vskip1.000000\baselineskip
24.6
De forma análoga al ejemplo 24.4, el ácido trans-4-trifluorometil-bencenosulfónico 4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexilmetil éster y hidrocloruro de 2-dietilaminoetanotiol se convirtieron con un exceso de NaH a trans-N-[4-(2-Dietilamino-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 467 (MH^{+}),
\vskip1.000000\baselineskip
24.7
De forma análoga al ejemplo 24.4, el ácido trans-metanosulfónico 4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)metil-amino]-ciclohexil-metil éster y hidrocloruro de 2-dietil-aminoetanotiol, se convirtieron con un exceso de NaH a ácido trans-[4-(2-dietilamino-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 413 (MH^{+}, 1Cl),
\vskip1.000000\baselineskip
24.8
De forma análoga al ejemplo 24.4, el ácido trans-metanosulfónico 4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)metil-amino]-ciclohexilmetil éster y 2-(alil-metil-amino)-etanotiol se convirtieron a ácido trans-{4-[2-(alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-ciclohexil}-metilcarbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 411 (MH^{+}, 1Cl),
\vskip1.000000\baselineskip
24.9
De forma análoga al ejemplo 24.4, el ácido trans-metanosulfónico 4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)metil-amino]-ciclohexilmetil éster y 3-(alil-metil-amino)-propano-1-tiol se convirtieron a ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propilsulfanilmetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 425 (MH^{+}, 1Cl),
\vskip1.000000\baselineskip
24.10
De forma análoga al ejemplo 24.4, el ácido trans-metanosulfónico 4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)metil-amino]-ciclohexilmetil éster y 2-(dimetilamino)-etano-1-tiol se convirtieron a trans-[4-(2-Dimetilamino-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-metilcarbámico ácido 4-cloro-fenil éster, MS: 385 (MH^{+}, 1Cl).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
25.1
A 1,72 g (4,58 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)metil-amino]-ciclohexilmetil éster en 17 ml de DMF, se añadieron 0,78 g (6,86 mmol, 1,5 eq) de tioacetato potásico y la mezcla se calentó a 100ºC durante 10 min. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en NaHCO_{3} saturado/Et_{2}O(3x). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 1,69 g (cuantitativo) de ácido trans-tioacético S-{4-[(4-clorofenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexilmetil} éster, MS: 356 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
25.2
Una disolución de 0,63 g (corresponde a 1,7 mmol) de trans-ácido tioacético S-{4-[(4cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexilmetil}éster crudo en 20 etanol ml de desgasificado (Ar), se trató con 5,1 ml 1N LiOH y 10 min después con 0,5 ml (6,8 mmol) de 2-bromo-etanol. La mezcla de reacción se agitó durante 1,25 h, se enfrió (0ºC) y se neutralizó con KHSO_{4} acuoso 10%/Et_{2}O (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso 10% y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para dar, tras evaporación con tolueno, 0,67 g (cuantitativo) de ácido trans-[4-(2-Hidroxi-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-clorofenil éster, MS: 358 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
25.3
Una disolución de 645 mg (corresponde a 1,65 mmol) de ácido trans-[4-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 0,14 ml (1,82 mmol) de cloruro de metansulfonilo, 0,20 ml (2,45 mmol) de piridina y 202 mg (1,65 mmol) de DMAP. La mezcla de reacción se calentó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml) y la reacción se agitó durante 5 min. Después de extracción con KHSO_{4} acuoso 10%/Et_{2}O (3x), las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), NaCl acuoso 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, para dar 650 mg (cuantitativo) de ácido trans-[4-(2-Cloro-etilsulfanilmetil)ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 376 (MH^{+}, 2Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
25.4
Una disolución de 94 mg (0,25 mmol) de ácido trans-[4-(2-cloro-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en 1 ml de DMA se trató con una cantidad catalítica de NaI y con 0,05 ml (0,5 mmol) de 2-etilaminoetanol y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se agitó durante 1 semana, añadiendo cada día dos veces 0,05 ml (0,5 mmol) de 2-etilaminoetanol. La disolución se concentró y el aceite residual se extrajo con NaHCO_{3} acuoso sat./Et_{2}O(3x). Las fases orgánicas se lavaron con Disolución acuosa al 10% de NaCl y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para dar, después de cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5), 40 mg (39%) de ácido trans-(4-{2-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-etilsulfanilmetil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-clorofenil éster, MS: 429 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
25.5
De forma análoga al ejemplo 25.4, el ácido trans-[4-(2-Cloro-etilsulfanilmetil)-ciclohexil]-metilcarbámico 4-cloro-fenil éster y N-metilpropilamina se convirtieron a ácido trans-metil-{4-[2-(metil-propil-amino)-etilsulfanil-metil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 429 (MH^{+}, 1Cl).
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Ejemplo 26
26.1
Una disolución de 20 g (82,2 mmol) de ácido trans-4-terc-Butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico en 1,2l de CH_{2}Cl_{2} se trató con 12,83 g (131,5 mmol) de hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina, 10,85 ml (98,6 mmol) de N-metilmorfolina y a 0ºC con 18,91 g (98,64 mmol) de EDCI y 12,62 g (82,2 mmol) de HOBT. La mezcla de reacción se agitó 2 h a temperatura ambiente y se extrajo con KHSO_{4} acuoso 10%/Et_{2}O (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado, 10% NaCl y se secó sobre NaSO_{4} para dar 24,25 g (cuantitativo) de ácido trans-[4-(Metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico terc-butil éster, pf: 130-140ºC, desc. lentamente; MS: 287 (MH^{+}).
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26.2
Una disolución de 24,18 g (82 mmol) de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]carbámico terc-butil éster en 80 ml de DMF se trató a 0ºC con 5,37 g (123 mmol) de NaH 55% en pequeñas porciones. La reacción se agitó durante 1 h a 0ºC, a continuación se trató lentamente (20 min) con 40,9 ml (656 mmol) de yodometano y se dejó calentar a TA durante una noche. La reacción se enfrió y se neutralizó con KHSO_{4} acuoso 10% y se vertió en agua/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso 10%, se secó sobre NaSO_{4}, se evaporó y se purificó por columna flash de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1 a 1:1) para dar 20,69 g (84%) de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster, MS: 301 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
26.3
Una disolución de 2,09 g (55 mmol) de LAH en 250 ml de THF se enfrió (-50ºC) y se trató a lo largo de 25 min con una disolución de 15,02 g (50 mmol) de ácido trans-[4-(metoxi-metilcarbamoil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en 250 ml de THF. La reacción se calentó a +15ºC durante 3,5 h, se enfrió (-78ºC) y se hidrolizó con una suspensión de 15 9 de MgSO_{4}.7H_{2}O, 15 g gel de sílice en 50 ml de KHSO_{4} acuoso 10%. Se retiró el baño refrigerante, se añadió THF, la mezcla se agitó durante 30 min y se filtró. Tras la evaporación, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 12,83 (cuantitativo) de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster, MS: 241 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
26.4
Una disolución de 52,45 g (200 mmol) de trifenilfosfina en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 33,16 g (100 mmol) de tetrabromometano (la reacción se calentó a reflujo) y después de 50 min, con 32,06 ml (230 mmol) de trietilamina (la reacción se calentó a reflujo y se volvió de color violeta oscuro). Después de enfriar (0ºC), se añadieron 12,83 g (50 mmol) de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)metil-carbámico terc-butil éster en 125 ml de CH_{2}Cl_{2} a lo largo de 10 min. La disolución se agitó durante 16 h a TA, se evaporó y se filtró a través de gel de sílice (desactivada con hexano/Et_{3}N) con hexano y a continuación hexano/éter 4:1 a 1:1 como eluyente para dar 13,28 g (67%) de ácido trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-ciclohexil] -metil-carbámico terc-butil éster, pf: 93-99ºC, desc.; MS: 396 (MH^{+}, 2Br).
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26.5
La siguiente reacción se llevó a cabo de forma análoga a la reacción descrita en: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 y Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, y E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1990), (5), 1415-21). Una disolución de 993 mg (2,5 mmol) de ácido trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-ciclohexil]-metilcarbámico terc-butil éster en 20 ml de THF se trató a -78ºC con 3,28 ml (5,25 mmol) de BuLi (aprox. 1,6 M en hexano). Después de 2 h a esta temperatura se añadieron 790 mg (25 mmol) de paraformaldehído. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante 3 h y después de 1 h a esta temperatura se extrajo con agua/éter (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 4:1) rindió 530 g (79%) de ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster, MS: 268 (MH^{+}).
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26.6
Una disolución de 3,97 g (10 mmol) de ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metilcarbámico terc-butil éster en 160 ml de THF se trató a -78ºC con 13,13 ml (21 mmol) de BuLi (aprox. 1,6 M en hexano) y se agitó durante 2 h. Se añadieron 11 ml de DMPU y 10 min después se añadieron a lo largo de un periodo de 20 min 4,60 g (20 mmol) de 1-bromo-3-tetrahidropiraniloxipropano en 15 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante 16 h, se enfrió, se vertió sobre NH_{4}Cl acuoso saturado enfriado y se extrajo (Et_{2}O 3x). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso 10%, agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y se purificó por columna flash de gel de sílice (Hexano/EtOAc 98:2 a 90:10) para dar 1,61 g (42%) de ácido trans-metil-{4-[5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-1-inil]-ciclohexil}-carbámico terc-butil éster, MS: 378 (M-H).
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26.7
Una disolución de 520 mg (1,95 mmol) de ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en 14 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 0,17 ml (2,14 mmol) de cloruro de metansulfonilo, 0,235 ml (2,92 mmol) de piridina y 238 mg (1,95 mmol) de DMAP. La mezcla de reacción se dejó calentar durante una noche a temperatura ambiente, se añadió agua (2 ml), y la reacción se agitó durante 5 min. Después de extracción con KHSO_{4} acuoso 10%/Et_{2}O(3x) las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), NaCl acuoso 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 435 mg (65%) de ácido trans-metanosulfónico 3-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-prop-2-inil éster, MS: 345 (M).
\newpage
26.8
Una disolución de 420 mg (1,22 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 3-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-prop-2-inil éster en 4 ml de DMA se trató a 0ºC con 0,234 ml (2,43 mmol) de N-alilmetilamina y se agitó a TA durante 16 h. La disolución se concentró y el aceite residual se extrajo con NaHCO_{3} acuoso sat./Et_{2}O(3x). Las fases orgánicas se lavaron con disolución acuosa al 10% de NaCl y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para dar, después de cromatografía de columna flash sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (2:1) 355 mg (91%) de ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-prop-1-inil]ciclohexil}-metil-carbámico terc-butil éster, MS: 321 (MH^{+}).
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26.9
Una disolución de 200 mg (0,62 mmol) de ácido trans-[4-[3-(alil-metil-amino)-prop-1-inil]ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en 3,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 1,7 ml de TFA (durante 20 min). Después de 30 min a esta temperatura, la mezcla de reacción se evaporó, y se trató con 1N NaOH/CH_{2}Cl_{2} (3x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 147 mg (cuantitativo) de trans-{4-[3-(alil-metilamino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-metil-amina, MS: 221 (MH^{+}).
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26.10
Una disolución de 66 mg (0,3 mmol) de trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-prop-1-inil]ciclohexil}-metil-amina en 0,3 ml de dioxano se trató con 0,103 ml (0,6 mmol; 2 equivalentes) de base de Huenig y gota a gota con una disolución de 0,042 ml (0,27 mmol) de 4-clorofenilcloroformiato en 0,16 ml de dioxano (a lo largo de 10 min). Después de 5 min a TA, la mezcla se disolvió en NaHCO_{3} acuoso saturado/Et_{2}O(3x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna flash sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99:1 a 97:3) rindió 68 mg (61%) de ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)prop-1-inil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 375 (MH^{+},
1Cl).
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26.11
De forma similar a la descrita en el ejemplo 26.5, el ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]metil-carbámico terc-butil éster y cloruro de dimetilcarbamoil dieron ácido trans-(4-dimetilcarbamoilethinil-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster, pf: 115-117ºC; MS: 309 (MH^{+}).
Ejemplo 27
27.1
Una disolución de 975 mg (3,28 mmol) de ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metilcarbámico terc-butil éster en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 10 ml de TFA (durante 20 min). Después de 2 h a TA, la reacción se evaporó, se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (+Na_{2}CO_{3})/Et_{2}O (3x), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, para dar 981 mg (87%) de trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-ciclohexil]-metil-amina, MS: 295 (M, 2Br).
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27.2
De forma análoga al ejemplo 26.10, trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metil-amina y 4-clorofenilcloroformiato se convirtieron a ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 449 (M, 2Br, 1 Cl).
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27.3
De forma análoga al ejemplo 26.5, el ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster y BuLi (aprox. 1,6 M en hexano) con paraformaldehído se convirtieron a ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 321 (M, 1Cl).
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27.4
De forma análoga al ejemplo 26.7, el ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]-metilcarbámico 4-cloro-fenil éster y cloruro de metansulfonilo/piridina se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)-metilamino]-ciclohexil}-prop-2-inil éster, MS: 400 (MH^{+}, 1Cl).
\newpage
27.5
De forma análoga al ejemplo 26.8, el ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4-clorofenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil éster y 2-etilaminoetanol se convirtieron a ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 393 (MH^{+}, 1 Cl).
Ejemplo 28
28.1
Una suspensión de 65 mg (0,165 mmol) de ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]prop-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en 5 ml de MeOH y 7 mg de Pt/C 10% se hidrogenó (1 atm) durante 16 h. La reacción se filtró (Celite) y se evaporó. La cromatografía de columna flash sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1) proporcionó 21 mg (32%) de ácido trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-metilcarbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 397 (MH^{+}, 1Cl).
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28.2
De forma análoga al ejemplo 28.1, trans-N-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida proporcionó trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 451 (MH^{+}).
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28.3
De forma análoga al ejemplo 28.1, trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-prop-1-inil}ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida proporcionó trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 467 (MH^{+}).
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Ejemplo 29
29.1
16,2 g (62,95 mmol) de ácido 4-trans-4-terc-Butoxi carbonilamino-ciclohexanocarboxílico metil éster y 5,87 ml (94,43 mmol) de yoduro de metilo en 100 ml de DMF se trataron con agitación y enfriando con hielo con 3,57 g (81,84 mmol) de NaH (55% en aceite). La disolución se agitó a TA durante 20 h y a continuación se trató enfriando con hielo con 1N HCl. La mezcla de reacción se disolvió en éter y se lavó 4 veces con agua. Las fases etéreas se concentraron a vacío para dar 17,5 g de ácido trans-4-(terc-Butoxicarbonil-metilamino)-ciclohexanocarboxílico metil éster limpio, MS: 201 (M-OC_{4}H_{9}).
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29.2
17,1 g (62,95 mmol) de ácido trans-4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)ciclohexanocarboxílico metil éster, se disolvieron en 150 ml de THF, y se trataron con 2,74 g (126 mmol) deLiBH_{4}. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 h y a continuación se hicieron gotear 200 ml de 1N HCl a la disolución enfriando con hielo. La mezcla se disolvió en éter y se lavó con agua. El disolvente se evaporó a presión reducida, rindiendo 16,2 g de ácido trans-(4-hidroximetil-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster.
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29.3
A una disolución enfriada con hielo seco de 8,94 ml (125,9 mmol) de DMSO en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió 5,95 ml (69,24 mmol) de cloruro de oxalilo. Después de 5 min a -78ºC, se añadió lentamente una disolución de 16,2 g (66,5 mmol) de ácido trans-(4-hidroximetil-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. 10 min después, se añadió 43,8 ml (314,75 mmol) de Et3N, y la mezcla se dejó alcanzar la TA. La mezcla se particionó entre Et_{2}O/1N HCl y agua. El disolvente se evaporó a presión reducida rindiendo 16,12 g de ácido (4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster limpio, MS: 241 (M).
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29.4
A una disolución de 13,71 g (56,8 mmol) de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster y 17,8 g (83,46 mmol) de trietil-fosfono-acetato en 150 ml de etanol se añadió enfriando con hielo, 6,0 g (110 mmol) de NaOMe. Después de agitar la mezcla de reacción durante 20 h a TA, se concentró a presión reducida, y a continuación se extrajo con Et_{2}O y agua. La fase orgánica se evaporó a sequedad y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/Hexano 1:4 rindiendo 8,4 g (56%, 4 pasos) de ácido trans-3-[4-(terc-butoxi carbonil metil-amino)-ciclohexil]-acrílico etil-éster limpio, MS: 238 (M-OtBu).
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29.5
Una disolución de 6 g (19,26 mmol) de ácido trans-3-[4-(terc-butoxicarbonilmetil-amino)ciclohexil]-acrílico etil-éster y 600 mg de Pd/C (10%) se agitó bajo atmósfera de H_{2} durante 20 h. Después de filtrar la disolución, el metanol se evaporó a presión reducida para dar 5,82 g de ácido trans-3-[4-(terc-Butoxicarbonil-metilamino)ciclohexil]-propanoico etil-éster limpio. A una disolución de este éster en 60 ml de THF se añadió 917 mg (40 mmol) de LiBH4. La disolución se calentó a reflujo durante 8 h y a continuación se enfrió con un baño de hielo a 0ºC. A esta temperatura se hizo gotear lentamente 1N HCl a la mezcla de reacción para destruir el exceso de LiBH_{4}. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O y a continuación se lavó con agua. La fase orgánica se evaporó a sequedad para dar 3,39 g (73%) de ácido trans-[4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil] -metil-carbámico terc-butil éster limpio, MS: 271 (M).
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29.6
1,4 ml (16,24 mmol) de cloruro de oxalilo se añadió a una disolución enfriada (-78ºC) de 1,78 ml (25 mmol)de DMSO en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 10 min. de agitación a -78ºC, se añadió 2,39 g (12,49 mmol) de ácido trans-[4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster, disuelto en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. 15 min después, se añadió 8,7 ml (62,4 mmol) de Et_{3}N y la mezcla de reacción se dejó alcanzar la TA. La mezcla se diluyó con Et_{2}O y a continuación se lavó con 1N HCl y agua. Tras evaporación del disolvente, una disolución de ácido trans-metil-[4-(3-oxo-propil)-ciclohexil]-carbámico terc-butil éster crudo (3,24 g, 12,02 mmol) y de 2,73 ml (13,3 mmol) trietil fosfono acetato en 30 ml de etanol, se trató, enfriando con hielo, con 1,37 g (24,05 mmol) de NaOMe. La disolución se agitó durante 20 h a TA, y a continuación se concentró a vacío. El residuo crudo se disolvió en Et_{2}O y se lavó con agua. Las fases orgánicas se concentraron a vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/Hexano 1:4 para dar 2,46 g (58%, 2steps) de ácido trans-5-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-pent-2-enoico etil éster, MS: 339 (M).
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29.7
Una disolución de 2,45 g (7,2 mmol) de ácido trans-5-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)ciclohexil]-pent-2-enoico etil éster y 200 mg de Pd/C (10%) en 40 ml de MeOH se agitó durante 20 h bajo atmósfera de H_{2}. Después de filtrar y evaporar el metanol a vacío, pudieron aislarse 2,39 g de ácido 5-[4-(terc-Butoxi-carbonil-metil-amino)-ciclohexil]-pentanoico etil éster. 2,05 g (6,0 mmol) de este éster y 470 mg (12 mmol) de LiAlH_{4} se agitaron en 20 ml de THF a TA durante 5 h. El exceso de LiAlH_{4} se destruyó por adición de 10 ml de EtOAc y haciendo gotear cuidadosamente salmuera a la mezcla de reacción. La disolución se disolvió en éter y se lavó con 1N HCl y agua. La fase orgánica se concentró a presión reducida rindiendo 1,75 g (97%) de ácido trans-[4-(5-Hidroxi-pentil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster, MS: 300 (MH^{+}).
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29.8
A una disolución de 1,75 g (5,84 mmol) de ácido trans-[4-(5-hidroxipentil)-ciclohexil)-metilcarbámico terc-butil éster y 0,5 ml (6,42 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 20 ml deCH_{2}Cl_{2} se añadió, enfriando con un baño de hielo, 1,56 ml (11,7 mmol) de Et_{3}N. La mezcla se agitó durante 3 h a TA. A continuación la mezcla de reacción se particionó entre éter/1N HCl y agua. La disolución etérea se concentró a vacío para dar 2,12 g (96%) de ácido trans-metansulfónico 5[-4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)ciclohexil]-pentil éster limpio.
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29.9
200 mg (0,53 mmol) de ácido trans-metansulfónico 5[-4-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-ciclohexil]-pentil éster, se disolvió en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se trató con 2 ml de TFA. Después de agitar durante 20 min a TA, la disolución se concentró a vacío para dar 245 mg de ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético puro, MS: 278 (MH^{+}).
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29.10
A una disolución de 245 mg (0,53 mmol) de ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil aminociclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 143,5 mg (0,75 mmol) de 4-clorofenil cloroformiato en 4 ml de dioxano, se añadió a TA 1,54 ml (3,12 mmol) de base de Hünig. La mezcla se agitó durante 1 h, a continuación se extrajo con EtOAc/1N HCl y agua. Las fases orgánicas se concentraron a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano 1:3 para dar 167 mg (73%, 2 pasos) de ácido trans-metanosulfónico 5-{4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-pentil éster puro, MS: 432 (MH^{+}, 1Cl).
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29.11
Una disolución de 160 mg (0,37 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 5-{4-[(4-clorofenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-pentil éster y 0,21 ml de N-alilmetilamina en 3 ml de metanol se agitó durante una noche a 60ºC. La disolución se concentró a vacío, y el residuo a continuación se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 1N NH_{3}/metanol 1:10 para dar 110 mg de ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster puro, MS: 407 (MH^{+}, 1Cl).
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29.12
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil aminociclohexil)-pentil éster- sal de ácido trifluoroacético y 4-trifluorometil-fenil cloroformiato, seguido de tratamiento con N-alilmetilamina, para dar ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluo-rometilfenil éster, MS: 441 (MH^{+}).
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29.13
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil aminociclohexil)-pentil éster- sal de ácido trifluoroacético y 4-trifluorometil-fenil cloroformiato, seguido de tratamiento con 2-etilamino-etanol para dar ácido trans-{4-[5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster, MS: 459 (MH^{+}).
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29.14
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 4-bromofenil cloroformiato, seguido de tratamiento con N-alilmetilamina, para dar ácido trans-{4-[5-(alilmetil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 451 (MH^{+}, 1Br).
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29.15
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metilamino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 4-bromofenil cloroformiato, seguido de tratamiento con 2-etilamino-etanol, para dar ácido trans-(4-{5-[etil(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 469 (MH^{+}) 1Br.
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29.16
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil-amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 3,4-difluoro-fenil cloroformiato, seguido de tratamiento con N-alilmetilamina para dar ácido trans-{4-[5-(alilmetil-amino)-pentil}-ciclohexil]-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil éster, MS: 409 (MH^{+}).
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29.17
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metilamino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 3,4-difluoro-fenil cloroformiato, seguido de tratamiento con 2-etilamino-etanol, para dar trans-(4-{5[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico ácido 3,4-difluorofenil éster, MS: 427 (MH^{+}).
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29.18
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo, seguido de tratamiento con N-alilmetilamina, para dar trans-N-{4[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluo-rometil-bencenosulfonamida, MS: 461 (MH^{+}).
\newpage
29.19
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil aminociclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo, seguido de tratamiento con 2-etilamino-etanol para dar trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 479 (MH^{+}).
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29.20
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil aminociclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 3,5-difluoro-fenil cloroformiato, seguido de tratamiento con N-alil-N-metilamina, para dar ácido trans-{4-[5(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 3,5-difluoro-fenil éster, MS: 409 (MH).
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29.21
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil aminociclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 3,5-difluoro-fenil cloroformiato, seguido de tratamiento con 2-etilamino-etanol para dar ácido trans-(4-{5-[etil(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 3,5-difluoro-fenil éster, MS: 427 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.22
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil aminociclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 4-clorofenil cloroformiato, seguido de tratamiento con 2-etilamino-etanol, para dar ácido trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 425 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
29.23
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil aminociclohexil)-pentil éster-Sal de ácido trifluoroacético y 4-clorofenil cloroformiato, seguido de tratamiento con metil-propil-amina, para dar ácido trans-metil-{4-[5(metil-propil-amino)-pentil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 409 (MH, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
29.24
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 4-clorofenil cloroformiato, seguido de tratamiento con dimetilamina, para dar ácido trans-metil-{4-[5(dimetilamino)-pentil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 381 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
29.25
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 4-clorofenil cloroformiato, seguido de tratamiento con piperidina, para dar ácido trans-metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentil)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 421 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
29.26
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 4-clorofenil cloroformiato, seguido de tratamiento con N-metil-piperazina, para dar ácido trans-metil-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 436 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
29.27
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 4-clorofenil cloroformiato, seguido de tratamiento con N-metil-N-ciclopropil-amina, para dar ácido trans{4-[5(Ciclopropil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 407 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
29.28
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y cloruro de 4-trifluorometil-fenilsulfonilo, seguido de tratamiento con dietilamina, para dar trans N-[4(5-Dietilamino-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida. MS: 463 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.29
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y cloruro de 4-trifluorometil-fenilsulfonilo, seguido de tratamiento con 2-(2-Hidroxi-etilamino)etanol, para dar trans-N-(4-{5-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida. MS: 495 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.30
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 4-trifluorometil-fenil cloroformiato, seguido de tratamiento con alilamina, para dar ácido trans-{4-[5-(alilamino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster, MS: 427 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.31
De forma análoga a los ejemplos 29.10 y 29.11, se hicieron reaccionar ácido trans-metansulfónico 5-(4-metil amino-ciclohexil)-pentil éster-sal de ácido trifluoroacético y 4-trifluorometil-fenil cloroformiato, seguido de tratamiento con metilamina, para dar ácido trans-metil-[4-(5-metilamino-pentil)-ciclohexil]-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster, MS: 401 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.32
De forma análoga a los ejemplos 29.11, a partir de trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y alilamina se preparó trans-N-[4-(5-alilamino-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 447 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.33
De forma análoga a los ejemplos 29.11, a partir de trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y 2-amino-2-metil-1-propanol se preparó trans-N-{4-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilamino)-pentil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 479 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.34
De forma análoga a los ejemplos 29.11, a partir de trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y metilamina se preparó trans-N-Metil-N-[4-(5-metilamino-pentil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 421 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.35
De forma análoga a los ejemplos 29.11, a partir de trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y etanolamina (6 eq, en DMA) se preparó trans-N-{4-[4-(2-Hidroxi-etilamino)-butil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 451 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.36
De forma análoga a los ejemplos 29.11, a partir de trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y etilamina (6eq, en DMA) se preparó trans-N-[4-(5-Etilamino-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-tri-fluorometil-bencenosulfonamida, MS: 435 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
29.37
De forma análoga a los ejemplos 29.4-29.9 y 29.12, a partir de ácido trans/cis-(4-formil-ciclohexil)-metilcarbámico terc-butil éster se preparó ácido (trans)-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-tri-fluorometil-fenil éster y ácido (cis){4-[5-(alilmetil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluoro-metil-fenil éster, MS: 441 (MH^{+}), que pudieron separarse utilizando HPLC (ChiralpakAD, 20 um 5x50 cm von Daicel Chem. Industrie Ltd, eluyente: 9,0 l n-heptano/1,0 l isopropanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
30.1
A una suspensión de 1,39 g (4,4 mmol, 2,2 eq) de aducto peróxido de hidrógeno-urea en CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 338,5 mg (2,2 mmol, 1,1 eq) de anhídrido ftálico y se agitó durante 15 min a TA. Se añadió 800 mg (2,01 mmol) de ácido trans-[4-(5-dimetilamino-pentiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadió disolución acuosa al 5% de K_{2}CO_{3} y la fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía de columna rindió 525 mg (63%) de ácido trans-[4-(5-dimetilaminopentiloxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster N-óxido en forma de aceite incoloro, MS: 413 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
30.2
De forma análoga al ejemplo 30.1, el ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster proporcionó, después de precipitación (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O) ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometilfenil éster N-óxido, MS: 457 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
30.3
400 mg (8,4 mmol) de trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se suspendieron en tolueno y se evaporó (3x), se redisolvió en 1 ml de DMF y se trató con 102,4 mg (1,5 mmol, 1,8 eq) de imidazol. Se añadieron a 0ºC, 176 mg (11,7 mmol, 1,4 eq) de TBDMSCl en 2 ml de DMF, y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 h. La disolución se añadió a una disolución acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se aislaron 509 mg de trans-N-[4-(5-{[2-(terc-Butil-dimetilsilaniloxi)-etil]-etil-amino}-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida cruda en forma de aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
30.4
175 mg (1,86 mmol) de aducto H_{2}O_{2}-Urea suspendido en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se trataron con 137 mg (0,9 mmol) de anhídrido ftálico. Después de agitación a TA durante 15 min se añadió a esta mezcla 500 mg (8,4 mmol) de trans-N-[4-(5-{[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)etil]-etil-amino}-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida cruda en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y la disolución se agitó a TA. La mezcla se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se aislaron 348 mg de trans-N-[4-(5-{[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)etil]-etil-amino}-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluo-rometil-bencenosulfonamida N-óxido crudo en forma de aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
30.5
A 335 mg (5,5 mmol) de trans-N-[4-(5-{[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amino}-pentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida N-óxido en 8 ml de THF se añadieron 0,83 ml 1M TBAF a 0ºC. La disolución se agitó a TA durante 1 h, se particionó entre EtOAc y una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de columna con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 rindió 190 mg (44%, 3 pasos) de trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida N-óxido en forma de aceite incoloro, MS: 495 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
31.1
5,85 g (14,71 mmol) de ácido trans-[tolueno-4-sulfónico 4-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-ciclohexilmetil éster] (sintetizado a partir de ácido trans-(4-hidroximetil-ciclohexil)metil-carbámico terc-butil éster y cloruro de tolueno sulfonilo en piridina), y 1,45 g (29,43 mmol) de cianuro sódico se agitaron en 50 ml de DMF durante 48 h a 100ºC. La mezcla de reacción se particionó entre éter y agua. Después de secado (Na_{2}SO_{4}) y concentración de la fase etérea a vacío, se aislaron 3,74 g de ácido trans-[(4-cianometilciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster] crudo. Este producto crudo (14,82 mmol), se disolvió en 30 ml de THF, y se trató a -78ºC con 13,5 ml (16,18 mmol) de una disolución 1,2M de DIBALH- en tolueno. La mezcla de reacción se agitó 30 min a -78ºC y 15 min a TA. A continuación se añadieron gota a gota cuidadosamente a la mezcla de reacción 30 ml de 1N HCl. La mezcla de reacción se disolvió en éter y se lavó con agua. La disolución en éter se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar 3,47 g (92%, 2 pasos) de ácido trans-[metil-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbámico terc-butil éster] crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
31.2
3,47 g (13,58 mmol) de ácido trans-[metil-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbámico terc-butil éster] crudo y 5,39 g (14,7 mmol) de ácido (trifenil-1 5-fosfaniliden)-acético etil éster se agitaron en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró a vacío y a continuación se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano 1:3, para dar 1,57 g (36%) de ácido 4-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)ciclohexil]-but-2-enoico etil éster puro.
\vskip1.000000\baselineskip
31.3
Una disolución de 1,57 g (4,82 mmol) de ácido 4-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-but-2-enoico etil éster y 200 mg de Pd/C (10%) en 20 ml de MeOH se agitó a TA bajo atmósfera de H_{2} durante 3 h. Después de filtración, la disolución se concentró a sequedad a presión reducida, para dar 1,58 g de ácido trans-4-[4-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-ciclohexil]-butírico etil éster limpio. 1,58 g (4,82 mmol) de ácido trans-4-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-butírico etil éster en 20 ml de THF, se trató a TA con 390 mg de LiAlH_{4}, Después de agitación la disolución durante 30min a TA, el exceso de LiAlH_{4} se destruyó por adición gota a gota de 10 ml de salmuera saturada enfriando con hielo. La mezcla de reacción se particionó entre Et_{2}O/1M HCl y H_{2}O. La disolución en éter se concentró a vacío, para dar 1,37 g (99%) de ácido trans-[4-(4-hidroxi-butil)ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster puro.
\vskip1.000000\baselineskip
31.4
A una disolución agitada, enfriada con hielo, de 1,37 g (4,8 mmol) de ácido trans-[4-(4-hidroxi-butil)ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster y 0,95 ml de NEt_{3} en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió 0,5 ml (6,8 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Después de agitación a TA durante 2 h, la mezcla de reacción se particionó entre Et_{2}O, 1M HCl y agua. La fase etérea se concentró a vacío para dar 1,745 g de ácido trans-metanosulfónico 4-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-butil éster limpio, que se trató en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} con 5 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar la disolución durante 30 min a TA, la disolución se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 2,25 g (cuant.) de ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster\cdotácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
31.5
A una disolución agitada de 590 mg (\sim1,25 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster; compuesto con ácido trifluoro-acético y 0,644 ml de 4-etilmorfolina en 6 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió 365 mg (1,91 mmol) de 4-clorofenilcloroformiato a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y a continuación se particionó entre Et_{2}O, 1M HCl y agua. Después de concentración de la fase etérea a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano 1:2 para dar 421 mg (81%) de ácido trans-metanosulfónico 4-{4-[(4-clorofenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-butil éster puro.
\vskip1.000000\baselineskip
31.6
Una disolución de 219 mg (0,524 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 4-{4-[(4-clorofenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-butil éster y 0,48 ml de N-alil metilamina en 1 ml de MeOH se agitó durante una noche a TA, y durante 2 h a reflujo. Después de concentración de la mezcla de reacción a vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/H_{2}O/AcOH/Acetona (6:2:1:1) para dar 165 mg (80%) de ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster limpio, MS: 393 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
31.7
De forma análoga a los ejemplos 31.6, se trató ácido trans-metanosulfónico 4-{4-[(4-clorofenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-butil éster con 2-etilaminoetanol para dar ácido trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 411 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
31.8
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-trifluorometil-fenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con N-alil-N-metilamina, para dar ácido trans-{4-[4(alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluo-rometil-fenil éster, MS: 427 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.9
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-trifluorometil-fenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con 2-etilamino-etanol, para dar ácido trans-(4-{4-[etil(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster, MS: 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.10
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-bromofenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con N-alil-N-metilamina, para dar ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 437 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
31.11
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-bromo fenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con 2-etilamino-etanol, para dar ácido trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 455 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
31.12
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-bromofenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con N-metil-propil-amina, para dar ácido trans-metil-{4-[4(metil-propil-amino)-butil]-ciclohexil}-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 439 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
31.13
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar, ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-bromofenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con dietilamina, para dar ácido trans-metil-{4-[4(dietilamino)-butil]-ciclohexil}-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 439 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
31.14
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-bromofenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con dimetilamina, para dar ácido trans-netil-{4-[4(dimetilamino)-butil]-ciclohexil}-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 411 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
31.15
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-bromofenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con piperidina, para dar ácido trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 451 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
31.16
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-bromofenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con N-metil-piperazina, para dar ácido trans-metil-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ciclohexil}-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 466 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
31.17
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-bromofenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con morfolina, para dar ácido trans-metil-[4-(4-morfolin-4-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 453 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
31.18
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-bromofenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con tiomorfolina, para dar ácido trans-metil-[4-(4-tiomorfolin-4-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-bromo-fenil éster, MS: 469 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
31.19
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-trifluorometil-fenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con piperidina, para dar ácido trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster, MS: 441 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.20
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-trifluorometil-fenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con dimetilamina, para dar ácido trans-[4-(4-dimetilamino-butil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster, MS: 401 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.21
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-trifluorometil-fenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con tiomorfolina, para dar ácido trans-metil-[4-(4-tiomorfolin-4-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-trifluoro-metil-fenil éster, MS: 459 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.22
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y 4-trifluorometil-fenil-cloroformiato, seguido de tratamiento con metil-propil-amina, para dar ácido trans-metil-{4[4-(metil-propil-amino)-butil]-ciclohexil}-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster, MS: 429 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.23
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y cloruro de 4-trifluorometil-fenil-sulfonilo, seguido de tratamiento con N-alil-N-metilamina, para dar trans-N-{4-[4-(alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 447 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.24
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y cloruro de 4-trifluorometil-fenil-sulfonilo, seguido de tratamiento con 2-etilamino-etanol, para dar trans-N-(4-{4[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 465 (MH).
\vskip1.000000\baselineskip
31.25
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y cloruro de 4-trifluorometil-fenil-sulfonilo, seguido de tratamiento con piperidina, para dar trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 461 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31.26
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y cloruro de 4-trifluorometil-fenil-sulfonilo, seguido de tratamiento con dimetilamina para dar trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 421 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.27
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y cloruro de 4-trifluorometil-fenil-sulfonilo, seguido de tratamiento con metil-propil-amina para dar trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 449 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.28
De forma análoga a los ejemplos 31.5 y 31.6, se hicieron reaccionar ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-butil éster-ácido trifluoro-acético y cloruro de 4-trifluorometil-fenil-sulfonilo, seguido de tratamiento con 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol para dar trans N-(4-{4-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 481 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
32.1
Una disolución de 6,02 g (17,43 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 3-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-prop-2-inil éster en 95 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 45 ml de TFA (durante 20 min). Después de 30 min a esta temperatura, la reacción se evaporó y se evaporó nuevamente con tolueno (4 veces) para dar 8,17 g (cuantitativo) de trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-inil éster crudo, MS:
245 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
32.2
Una disolución de 1,41 g (corresponde a 3,0 mmol) de trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-inil éster en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió primero a 0ºC, se trató con 0,5 ml (3,6 mmol) de 4-clorofenilcloroformiato y a continuación con 2,57 ml (15 mmol; 5 equivalentes) de base de Huenig (a lo largo de 3 min). Después de 45 min a TA, la mezcla se disolvió en KHSO_{4} acuoso 10%/Et_{2}O (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 1,41 g (cuantitativo) de ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil éster crudo, MS: 400 (MH^{+}, 1Cl). El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso.
\vskip1.000000\baselineskip
32.3
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)prop-2-inil éster y 4-trifluorometilfenilcloroformiato se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[metil-(4-trifluorometilfenoxicarbonil)-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil éster, MS: 434 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
32.4
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)prop-2-inil éster y p-tolil cloroformiato se convirtieron a ácido transmetanosulfónico 3-[4-(metil-p-toliloxicarbonil-amino)-ciclohexil]-prop-2-inil éster, MS: 380 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
32.5
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)prop-2-inil éster y 4-metoxifenil cloroformiato se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4-metoxi-fenoxi-carbonil)-metil-amino]ciclohexil}-prop-2-inil éster, MS: 396 (MH^{+}).
\newpage
32.6
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)prop-2-inil éster y cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[metil-(4-trifluorometilbencenosulfonil)-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil éster, MS: 454 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
32.7
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)prop-2-inil éster y cloruro de 4-acetamidofenilsulfonilo se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4-acetilamino-bencenosulfonil)-metil-amino]ciclohexil}-prop-2-inil éster, MS: 443 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
32.8
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)prop-2-inil éster y cloruro de 4-clorobenzoílo se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4-cloro-benzoil)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil éster, MS: 398 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
32.9
Una disolución de 1,38 g (corresponde a 3,0 mmol) de trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-inil éster en 7 ml de dioxano se enfrió primero a 8ºC, se trató con 0,69 g (4,5 mmol) de 4-clorofenil isocianato y a continuación con 1,2 ml (15 mmol; 5 equivalentes) de piridina (a lo largo de 3 min). Después de 45 min a TA, la mezcla se disolvió en KHSO_{4} acuoso 10%/Et_{2}O (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 1,22 g (cuantitativo) de ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-1-metil-ureido]-ciclohexil}-prop-2-inil éster crudo, MS: 398 (MH^{+}, 1Cl). El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso.
\vskip1.000000\baselineskip
32.10
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-inil éster y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4-cloro-bencenosulfonil)-metil-amino]ciclohexil}-prop-2-inil éster, MS: 420 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Una disolución de 235 mg (corresponde a 0,5 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil éster en 2,5 ml de DMA se enfrió a 0ºC, se trató con 0,76 ml (1 mmol) de N-metilpropilamina y se agitó durante una noche a TA. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado/Et_{2}O(3x). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2) proporcionó 153 mg (81%) de ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster puro, MS: 377 (MH^{+}, 1Cl).
Opcionalmente se obtuvo la sal hidrocloruro después de disolver la amina en dioxano y adición de 1 equivalente de 4N HCl (en dioxano). La liofilización proporcionó ácido trans-metil-{4-[3(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster; compuesto con HCl, en forma de polvo blanco, MS: 377 (MH^{+}, 1Cl).
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes mesilatos y aminas secundarias (En el caso de que la reacción no hubiera acabado después de 16 h, se añadieron 2 equivalentes adicionales de la amina. Para la dimetilamina, 33% en EtOH 5,6M, se añadieron 10 equivalentes.):
137
138
139 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Una disolución de 200 mg (corresponde a 0,43 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil éster en 4,3 ml de metanol se enfrió a 0ºC, se trató con 0,44 ml (1 mmol) de Etil-(2-metoxi-etil) amina y se agitó durante una noche a TA. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1) proporcionó 144 mg (83%) de ácido trans-(4-{3-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster puro, MS: 407 (MH^{+}, 1Cl). Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes mesilatos y aminas secundarias:
140
141
142
143
144
Ejemplo 35
Una disolución de 44,3 mg (0,1 mmol) de trans-N-[4-(Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)prop-1-inil]-ciclohexil}-sulfamoil)-fenil]-acetamida en 5 ml de MeOH se trató con 0,37 ml (2 mmol) de metilato sódico (5,4 M en MeOH) y se calentó a 70ºC durante 30 h. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97:3) proporcionó 31 mg (82%) de trans-4-Amino-N-metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-bencenosulfonamida pura, MS: 378 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
36.1
Una suspensión de 3,4 g (12,72 mmol) de ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en 125 ml de etanol y 810 mg de PtO_{2}\cdotH_{2}O se hidrogenó (1 atm) durante 7 h. La reacción se filtró (Celite) y se evaporó para dar 3,5 g (cuantitativo) de ácido trans-[4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster, MS: 271 (MH).
\vskip1.000000\baselineskip
36.2
De forma análoga al ejemplo 26.7, 32.1 y 32.2, ácido trans-[4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster y 4-clorofenilcloroformiato proporcionaron ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-propil éster, MS: 404 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
36.3
De forma análoga al ejemplo 26.7, 32.1 y 32.2, ácido trans-[4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster y 4-trifluorometilfenilcloroformiato proporcionaron ácido trans-metanosulfónico 3-{4-[metil-(4-trifluorometil-fenoxicarbonil)-amino]-ciclohexil}-propil éster, MS: 438 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
36.4
De forma análoga al ejemplo 26.7, 32.1 y 32.2, ácido trans-[4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-metilcarbámico terc-butil éster y p-tolil cloroformiato proporcionaron ácido trans-metanosulfónico 3-[4-(metil-p-toliloxicarbonil-amino)-ciclohexil]-propil éster, MS: 384 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
Una disolución de 293 mg (corresponde a 0,5 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 3-{4[metil-(4-trifluorometil-fenoxicarbonil)-amino]-ciclohexil}-propil éster en 2,5 ml de DMA se enfrió a 0ºC, se trató con 0,195 ml (2 mmol) de Etil-(2-hidroxi-etil)-amina y se agitó durante una noche a TA. Se añadieron una cantidad catalítica de NaI y 0,195 ml (2 mmol) de Etil-(2-hidroxi-etil)-amina y después de 9 h, 0,88 ml (1 mmol) de Etil-(2-hidroxietil)-amina. Después de 16 h, el disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado/Et_{2}O(3x). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) proporcionó 48 mg (22%) de ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster puro, MS: 431 (MH^{+}). Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
\vskip1.000000\baselineskip
145
146 
\newpage
Ejemplo 38
38.1
Una suspensión de 4,5 g (16,8 mmol) de ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]metil-carbámico terc-butil éster en 180 ml de Et_{2}O se enfrió (0ºC) y se trató lentamente con una disolución de 13,46 ml (47,1 mmol) de Red-Al (70% en tolueno). La disolución se agitó 2 h a TA, se enfrió (0ºC) y se trató nuevamente con 1,3 ml (4,7 mmol) de Red-Al (70% en tolueno). Después de 2 h a TA, la reacción se enfrió (-50ºC) y se hidrolizó con una suspensión de 3 g de MgSO_{4}\cdot7H_{2}O, 3 g gel de sílice en 4 ml KHSO_{4} acuoso 10%. Se retiró el baño refrigerante, se añadió THF, y la mezcla se filtró. Tras evaporación, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, para dar 3,59 g (cuantitativo) de ácido trans-(1E)-[4-(3-hidroxi-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster, MS: 270 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
38.2
Una disolución de 4,37 g (16,35 mmol) de ácido trans-(1E)-[4-(3-hidroxi-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en 120 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 1,4 ml (17,98 mmol) de cloruro de metansulfonilo, 1,97 ml (24,52 mmol) de piridina y 2 g (16,35 mmol) de DMAP. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, se añadió agua (5 ml) y la reacción se agitó durante 5 min. Después de extracción con KHSO0_{4} acuoso 10%/Et_{2}O (3x), las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), NaCl acuoso 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 3,51 g (75%) de ácido trans-(1E)-[4-(3-cloro-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster, pf: 42,5-43,9ºC; MS: 387 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
38.3
De forma análoga al ejemplo 32.1 y 32.2, ácido trans-(1E)-[4-(3-cloro-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster y 4-clorofenilcloroformiato proporcionaron ácido trans-(1E)[4-(3-cloro-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 342 (MH^{+}, 2Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
38.4
De forma análoga al ejemplo 32.1 y 32.2, ácido trans-(1E)-[4-(3-cloro-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster y 4-trifluorometilfenilcloroformiato proporcionaron ácido trans-(1E)-[4-(3-cloro-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometilfenil éster, MS: 376 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
38.5
De forma análoga al ejemplo 32.1 y 32.2, ácido trans-(1E)-[4-(3-cloro-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster y cloruro de4-(trifluorometil)bencenosulfonilo proporcionaron trans-(1E)-N-[4-(3-Cloro-propenil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 360 (M-Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
Una disolución de 80 mg (0,23 mmol) de ácido trans-(1E)-[4-(3-cloro-propenil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster en 4,3 ml de metanol se trató con 0,24 ml (2,34 mmol) de N-metilpropilamina y se agitó durante una noche a TA. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) proporcionó 46 mg (52%) de ácido trans(1E)-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 379 (MH^{+}, 1Cl).
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes cloruros y aminas secundarias (En el caso de que la reacción no hubiera finalizado después de 16 h, la reacción se calentó durante 2 h a reflujo):
147
148
149
150
Ejemplo 40
40.1
Una disolución de 10,0 g (25,2 mmol) de ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metilcarbámico terc-butil éster en 400 ml de THF se trató a -78ºC con 33,0 ml (68,3 mmol) de BuLi (aprox. 1,6 M en hexano) y se agitó durante 2 h. A continuación se añadieron 27,8 ml (230,4 mmol) de DMPU y 10 min después se añadieron gota a gota 19,0 ml (125,9 mmol) de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano disuelto en 20 ml, a lo largo de 20 min. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche (aprox. 16 h). Se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con éter (3x). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2x), NaCl acuoso 10%, y se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para dar, después de cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc 19:1 a 3:1), 3,5 g (38%) de ácido trans-metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-1-inil]-ciclohexil}-carbámico terc-butil éster, MS: 366 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
40.2
Una disolución de 3,45 g (9,44 mmol) de ácido trans-metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but1-inil]-ciclohexil}-carbámico terc-butil éster y 0,7 g (2,83mmol) de toluen-4-sulfonato de piridinio en 25 ml de MeOH se agitó a 55ºC durante 1,5 h. La reacción se particionó entre disolución acuosa 10% de KHSO_{4}/éter (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado, 10% NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 2,85 g (cuantitativo) de ácido trans-[4-(4-hidroxi-but-1-inil)-ciclohexil]-metilcarbámico terc-butil éster, MS: 281 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
40.3
Una disolución de 2,66 g (9,44 mmol) de ácido trans-[4-(4-hidroxi-but-1-inil)-ciclohexil]-metilcarbámico terc-butil éster en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 0,81 ml (10,38 mmol) de cloruro de metansulfonilo, 1,14 ml (14,16 mmol) de piridina y 1,15 g (9,44 mmol) de DMAP. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, se añadió agua (19 ml) y la reacción se agitó durante 5 min. Después de extracción con KHSO_{4} acuoso 10%/Et_{2}O (3x) las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), NaCl acuoso 10% , se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 3,57 g (cuantitativo) de ácido trans-metanosulfónico 4-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-but-3-inil éster, MS: 360 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
40.4
De forma análoga al ejemplo 32.1, ácido trans-metanosulfónico 4-[4-(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-ciclohexil]-but-3-inil éster con TFA se convirtió a ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-but-3-inil éster trifluoroacetato, MS: 260 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
40.5
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-but-3-inil éster y 4-clorofenilcloroformiato se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 4-{4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-but-3-inil éster, MS: 414 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
40.6
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-but-3-inil éster y 4-trifluorometilfenilcloroformiato se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 4-{4-[metil-(4-trifluorometilfenoxicarbonil)-amino]-ciclohexil}-but-3-inil éster, que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
40.7
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 4-(4-metilamino-ciclohexil)-but-3-inil éster y cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo se convirtieron a ácido trans-metanosulfónico 4-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexil}-but-3-inil éster, MS: 468 (MH^{+}).
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Ejemplo 41
Una disolución de 400 mg (corresponde a 0,69 mmol) de ácido trans-metanosulfónico 4-{4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-but-3-inil éster crudo en 4 ml de metanol se trató con 1,23 ml (6,88 mmol) de dimetilamina (33% en EtOH, 5,6M) y se agitó durante una noche a TA. La reacción se calentó a 70ºC durante 2 h, se enfrió, se evaporó y el residuo se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 a 9:1) proporcionó 84 mg (34%) de ácido trans-[4-(4-dimetilamino-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, MS: 363 (MH^{+}, 1Cl).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes mesilatos y aminas secundarias (En el caso de que la reacción no hubiera finalizado después de 16 h, se añadió más amina (10 eq) y una cantidad catalítica de NaI. La reacción se calentó a reflujo hasta completarse la reacción. En algunos casos se utilizó DMA como disolvente en lugar de MeOH.):
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151
152
153
154
Ejemplo 42
42.1
De forma análoga al ejemplo 40.1, ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster y 1-cloro-3-yodopropano se convirtieron a ácido trans-[4-(5-cloropent-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster, que se utilizó sin purificación directamente para el siguiente paso.
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42.2
De forma análoga al ejemplo 32.1, ácido trans-[4-(5-cloro-pent-1-inil)-ciclohexil]-metilcarbámico terc-butil éster se convirtió a trifluoroacetato de trans-[4-(5-cloro-pent-1-inil)ciclohexil]-metil-amonio. El compuesto se purificó disolviendo la sal en agua, y lavándola con Et_{2}O (3x). La fase acuosa se ajustó a pH 8 (con NaHCO_{3} acuoso saturado) y se extrajo con EtOAc (3x) para dar trans-[4-(5-Cloro-pent-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina, MS: 314 (MH^{+}, 1Cl).
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42.3
De forma análoga al ejemplo 32.2, trans-[4-(5-Cloro-pent-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina y cloruro de 4-(trifluoro-
metil)bencenosulfonilo se convirtieron a trans-N-[4-(5-Cloropent-1-inil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 356 (M-[SO_{2}+H]).
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42.4
Una disolución de 250 mg (0,59 mmol) de trans-N-[4-(5-Cloro-pent-1-inil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en 10 ml de butan-2-ona se trató con 136 mg de NaI (0,91 mmol) y se calentó a 80ºC durante 48 h. La evaporación proporcionó 330 mg de trans-N-[4-(5-yodo-pent-1-inil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida cruda que se utilizó directamente para el siguiente paso, MS: 514 (MH^{+}).
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Ejemplo 43
43.1
De forma análoga al ejemplo 40.1, ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster y 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano proporcionaron ácido trans-metil-{4-[5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-1-inil]-ciclohexil}-carbámico terc-butil éster, MS: 378 (M-H).
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43.2
De forma análoga al ejemplo 40.2, ácido trans-metil-{4-[5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-1-inil]-ciclohexil}-car-
bámico terc-butil éster proporcionó ácido trans-[4-(5-hidroxi-pent-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster, MS: 296 (MH^{+}).
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43.3
De forma análoga al ejemplo 40.3, ácido trans-[4-(5-hidroxi-pent-1-inil)-ciclohexil]-metilcarbámico terc-butil éster proporcionó ácido trans-metanosulfónico 5-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-pent-4-inil éster, MS: 373 (M).
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43.4
De forma análoga al ejemplo 32.1, ácido trans-metanosulfónico 5-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-pent-4-inil éster proporcionó trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 5-(4-metilamino-ciclohexil)-pent-4-inil éster, MS: 274 (MH^{+}).
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43.5
De forma análoga al ejemplo 32.2, trifluoroacetato de ácido trans-metanosulfónico 5-(4-metilamino-ciclohexil)-pent-4-inil éster y 4-clorofenilcloroformiato proporcionaron ácido trans-metanosulfónico 5-{4-[(4-cloro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-ciclohexil}-pent-4-inil éster, MS: 428 (MH^{+}, 1Cl).
\newpage
Ejemplo 44
320 mg (corresponde a 0,59 mmol) de trans-N-[4-(5-yodo-pent-1-inil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida cruda en 6 ml de MeOH se trató con 0,6 ml (5,93 mmol) de N-metilpropilamina. La reacción se agitó durante una noche a 65ºC y se particionó entre NaOH acuoso 1N/Et_{2}O (3x). Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, a continuación CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 a 9:1) proporcionó 128 mg (47% sobre dos pasos) de trans-N-Metil-N-{4-[5-(metil-propil-amino)-pent-1-inil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 459 (MH^{+}). Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga:
155
156
Ejemplo 45
45.1
De forma análoga al ejemplo 26.3, ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico terc-butil éster proporcionó ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-carbámico terc-butil éster, que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
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45.2
Una disolución de 14,4 g (63,34 mmol) de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-carbámico terc-butil éster en 180 ml de 2-metil-2-butanol se trató con 36,5 g (76,32 mmol) de bromuro de (4-bromobutil)trifenilfosfonio y 82,8 g (254,2 mmol) de carbonato de cesio y se calentó a 65ºC durante 7 h. La reacción se enfrió (TA), se diluyó con hexano/EtOAc (9:1, 500 ml) y se filtró. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 9:1) proporcionó 16,1 g (73%) de ácido trans-(1E/Z)-[4-(5-bromo-pent-1-enil)-ciclohexil]-carbámico terc-butil éster, MS: 289 (M-buteno, 1Br).
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45.3
Una disolución de 14,0 g (40,4 mmol) de ácido trans-(1E/Z)-[4-(5-bromo-pent-1-enil)-ciclohexil]-carbámico terc-butil éster en 140 ml de EtOH se trató con 7 ml de AcOH y 1,4 g de Pt/C 5% y se hidrogenó con H_{2} (1 atm) durante 1,5 h. La reacción se filtró y se evaporó (1x tolueno). El residuo se disolvió a TA en MeOH (105 ml) y se trató con 15,5 ml de agua. Después de enfriar (0ºC) y filtración, se obtuvieron 7,43 g (53%) de ácido trans-[4-(5-Bromo-pentil)ciclohexil]-carbámico terc-butil éster, MS: 291 (M-buteno, 1Br).
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45.4
Una disolución de 4,4 g (12,63 mmol) de ácido trans-[4-(5-bromo-pentil)-ciclohexil]-carbámico terc-butil éster en 9 ml de MeOH se añadió a 0ºC a 40 ml de una disolución de HBr en MeOH (preparada añadiendo gota a gota a 0ºC, 4,7 ml (63,07 mmol) de bromuro de acetilo a 35 ml MeOH). La suspensión se agitó durante 16 h a TA, se diluyó con tolueno y se evaporó (2x). El residuo se resuspendió en EtOAc (40 ml) se enfrió (-10 a -15ºC) y se filtró para dar 4,05 g (97%) de trans-4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexilamina en forma de sal hidrobromuro, MS: 248 (MH^{+}, 1Br).
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45.5
Una disolución de 1,0 g (3,04 mmol) de bromuro de trans-4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexilamonio en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió primero a 0ºC, se trató con 0,8 g (3,27 mmol) de cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo y a continuación con 1,2 ml (7,01 mmol; 2,3 equivalentes) de base de Hünig (a lo largo de 30 min). Después de un total de 1,5 h a 0ºC, la mezcla se disolvió en KHSO_{4} acuoso 10%/TBME (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso 10%, se secó sobre NaSO_{4} y se evaporó para dar 1,38 g del producto crudo que se cristalizó de (CH_{2}Cl_{2}/hexano) para dar 1,26 g (91%) de trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida pura, MS: 454 (M-H^{-}, 1Br).
Ejemplo 46
46.1
Una disolución de 2,4 mg (5,26 mmol) de trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en 36 ml de EtOH se trató con 2,1 ml (21,53 mmol) de etil-(2-hidroxi-etil)-amina, 1,8 g (21,43 mmol) de NaHCO_{3} y se agitó durante una noche a 90ºC. La reacción se enfrió, se filtró, se evaporó y el residuo se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado/EtOAc (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/EtOH/NH_{3} 25% 98:2:1) proporcionó 1,96 g (80%) de trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 463 (M-H^{-}).
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46.2
De forma análoga al ejemplo 46.1, trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y etanolamina proporcionaron trans-N-{4-[5-(2-Hidroxi-etil-amino)pentil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 437 (MH^{+}).
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46.3
De forma análoga al ejemplo 46.1 pero sin NaHCO_{3} y a 60ºC durante 19 h, trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y 18 equivalentes de etilamina (70% en agua) proporcionaron trans-N-[4-(5-Etilamino-pentil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, MS: 421 (MH^{+}).
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Ejemplo 47
47.1
Una disolución bien agitada de 100 g (774 mmol) de cis-4-Metilamino-ciclohexanol [Schut, Robert N. Analgesic 3-(methylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole from 4-(methylamino)cyclohexanone. Fr. (1968), 3 pp. FR 1515629 19680301] en 775 ml de EtOAc se trató con 1,55 l de NaHCO_{3} acuoso 1M y con 110 ml (774 mmol) de bencil cloroformiato (30 min, Tmax 30ºC). Se separaron las fases después de 2 h a TA. La fase acuosa se extrajo (EtOAc), las fases orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 2:1) proporcionó 139 g (68%) de ácido cis-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster, MS: 263 (M).
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47.2
Una disolución de 2,63 g (10 mmol) de ácido cis-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster en 16 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con una disolución de 0,24 g (2 mmol) de KBr y 0,28 g (3,33 mmol) de NaHCO_{3} en 5 ml de agua. La suspensión se enfrió (0-5ºC) y se añadieron a lo largo de 20 min 8 mg (0,05 mmol) de TEMPO y a continuación 5,7 ml (12,5 mmol) de NaOCl (13%, 2,18 M en agua). Después de 1 h a esta temperatura, se añadieron nuevamente 8 mg (0,05 mmol) de TEMPO y a continuación 2,85 ml (6,25 mmol) de NaOCl (13%, 2,18 M en agua). Después de 1 h, se añadieron 5 ml de disolución 1M de tiosulfato sódico. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}(2x), la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 2,57 g (99%) de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico bencil éster, MS: 261 (M).
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47.3
Una suspensión de 749,88 g (2187,5 mmol) de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio en 2,5 l de THF se enfrió a -10ºC y se desprotonó con 245,5 g (2187,5 mmol) de t-butóxido potásico. La disolución de color rojo oscuro se agitó a 0-5ºC durante 0,5 h, se enfrió a -20ºC y se añadieron 457,32 g (261,33 mmol) de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico bencil éster en 1,25 l de THF a lo largo de un periodo de 1,25 h. Después de 1,3 h a TA, la reacción se trató con 1,75 l de NaHCO_{3} acuoso 1M y se agitó durante 45 min. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con TBME (700 ml), la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se resuspendió en hexano (5 1), se enfrió (0ºC), se filtró y se evaporó para dar 495,2 g (98%) de ácido (4-metoximetilen-ciclohexil)-metilcarbámico bencil éster, MS: 289 (M).
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47.4
Una disolución de 495 g (1710,6 mmol) de ácido (4-metoximetilen-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster en 1,7 l de THF se trató con 3,42 l de HCl acuoso 1N a TA y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a TA y se extrajo con TBME (1,7 y 0,9 l). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso 1M, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 457,4 (97%) de ácido (4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster crudo (trans:cis aprox. 70:30).
Una disolución de 133,2 g (483,7 mmol) de ácido (4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster crudo en 330 ml de MeOH se trató con 24 ml de NaOH 1M y se agitó a TA durante 0,5 h. Se añadieron a continuación 1,40 ml (24,2 mmol) de ácido acético y la mezcla se evaporó para dar 144,2 g de ácido (4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster crudo en forma de aceite (trans:cis aprox. 92:8). Una disolución de 144,2 g ácido (4-formil-ciclohexil)metil-carbámico bencil éster crudo en 670 ml de TBME se añadió a una disolución de 184,0 g (968 mmol) de pirosulfito disódico en 670 ml de agua a TA. La reacción se agitó a TA durante 16 h, se filtró y se lavó (200 ml TBME) para dar 147,2 g de la sal sódica del ácido [4-(benciloxicarbonilmetil-amino)-ciclohexil]-hidroxi-metanosulfónico. Este compuesto se resuspendió en 250 ml de TBME y 780 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso 1M y se agitó a TA durante 0,25 h. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con TBME (250 ml), la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 98,9 g (72% sobre los dos pasos) de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster (trans:cis 99,3:0,7), MS: 275 (M).
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47.5
Una disolución de 126,5 g (459,4 mmol) de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico bencil éster en 1,27 l de 2-metil-2-butanol se trató con 263,6 g (551,3 mmol) de bromuro de (4-bromobutil)trifenilfosfonio y 254 g (1838 mmol) de K_{2}CO_{3} y se calentó a reflujo durante 3,5 h. La reacción se enfrió (TA), se filtró y se evaporó. El residuo se resuspendió en hexano (1,8 l, primero a TA y a continuación a 0ºC) y se filtró. La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 4:1) proporcionó 149,9 g (83%) de ácido trans(1E/Z)-[4-(5-bromo-pent-1-enil)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster, MS: 293 (M, 1Br).
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47.6
Una disolución de 38,61 g (97,9 mmol) de ácido trans-(1E/Z)-[4-(5-bromo-pent-1-enil)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster en 500 ml de tolueno se trató con 4,5 g Pt/C 5% y se hidrogenó con H_{2} (1 atm) durante 3 días. La reacción se filtró y se evaporó para dar 36,06 g (93%) de ácido trans-[4-(5-bromo-pentil)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster, MS: 396 (MH^{+}, 1Br).
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47.7
22,55 g (56,89 mmol) de ácido trans-[4-(5-bromo-pentil)-ciclohexil]-metil-carbámico bencil éster se disolvieron a TA en 100 ml de HBr (33% en ácido acético). Después de 20 min, la reacción se evaporó, se resuspendió en tolueno (2x) y se evaporó nuevamente. La suspensión se diluyó en hexano y se filtró para dar 17,49 g (90%) de hidrobromuro de trans-[4-(5-bromo-pentil)ciclohexil]-metil-amina, MS: 262 (MH^{+}, 1Br).
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47.8
De forma análoga a 32.2, hidrobromuro de trans-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-metil-amina y 4-trifluorometilfenil-cloroformiato se convirtieron a ácido trans-[4-(5-Bromo-pentil)ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster, MS: 450 (MH^{+}, 1Br).
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47.9
De forma análoga a 32.2, hidrobromuro de trans-[4-(5-Bromo-pentil)-ciclohexil]-metil-amina y cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo se convirtieron a trans-N-[4-(5-Bromopentil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-
bencenosulfonamida, MS: 470 (MH^{+}, 1Br).
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47.10
De forma análoga a los ejemplos 47.5-7, 47.9 y 46.1, a partir de ácido trans/cis-(4-formil-ciclohexil)metil-carbámico bencil éster se preparó trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y cis-N(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida RO-72-5688/000, MS: 479 (MH^{+}), que pudieron separarse utilizando HPLC (ChiralpakAD, 20 um 5x50 cm von Daicel Chem. Industrie Ltd, eluyente: 8,0 l n-heptano/2,0 l etanol y 0,1% CF_{3}COOH).
\newpage
Ejemplo 48
A 500 mg (10,5 mmol) de trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentillciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,2 ml (1,6 mmol) de DAST a -78ºC. Después de 3,5 h a esta temperatura se añadieron 0,2 ml más (1,6 mmol) de DAST y la mezcla se dejó calentar lentamente a TA a lo largo de una noche. La disolución se añadió a una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} enfriada y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de columna, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, rindió 125,4 mg (25%) de trans-N-(4-{5-[Etil-(2-fluoro-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite marrón, MS: 481 (MH^{+}).
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Ejemplo 49
49.1
A 350 mg (1 mmol) de trans-4-Bromo-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida en 6 ml de tolueno se añadió 344 mg (2,0 mmol) de hidrocloruro de 2-dietilaminoetilcloruro y una cantidad catalítica de BU_{4}NHSO_{4} seguido de 4 ml de NaOH 50%. La mezcla se agitó a TA durante una noche, se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de columna sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 15:1 rindió 380 mg (84%) de trans-4-Bromo-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo claro, MS: 447 (MH^{+}, 1Br).
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49.2
De forma análoga al ejemplo 49.1, a partir de trans-4-Bromo-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida y 1-(2-cloretil)-piperidina HCl se preparó trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo claro, MS: 459 (MH^{+}, 1Br).
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49.3
De forma análoga al ejemplo 49.1, a partir de trans-4-Bromo-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida y hidrocloruro de 4-(2-Cloretil)morfolina se preparó trans 4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida en forma de aceite incoloro, MS: 461 (MH^{+}, 1Br).
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49.4
De forma análoga al ejemplo 49.1, a partir de trans-4-Bromo-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida y hidrocloruro de cloretilpirrolidina se preparó trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida en forma de aceite incoloro, MS: 445 (MH^{+}, 1Br).
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49.5
De forma análoga al ejemplo 49.1, a partir de trans-4-Bromo-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-bencenosulfonamida y hidrocloruro de diisopropilaminoetilcloruro se preparó trans-4-Bromo-N-[4-(2-diisopropilamino-etoxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida en forma de aceite incoloro, MS: 475 (MH^{+}, 1Br).
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49.6
De forma análoga al ejemplo 49.1, a partir de trans-N-(4-Hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y hidrocloruro de dietilaminoetilcloruro se preparó trans-N-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo claro, MS: 437 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
49.7
De forma análoga al ejemplo 49.1, a partir de trans-N-(4-Hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4trifluorometil-benceno-sulfonamida y hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina- se preparó trans-N-Metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo claro, MS: 449 (MH^{+}).
\newpage
49.8
De forma análoga al ejemplo 49.1, a partir de trans-N-(4-Hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-benceno-sulfonamida y hidrocloruro de diisopropilaminoetilcloruro se preparó trans-N-[4-(2-Diisopropilamino-etoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo claro, MS: 465 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
49.9
De forma análoga al ejemplo 49.1, a partir de trans-N-(4-Hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-benceno-sulfonamida y hidrocloruro de cloroetilpirrolidina- se preparó trans-N-Metil-N-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo claro, MS: 435 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
49.10
De forma análoga al ejemplo 49.1, a partir de trans-N-(4-Hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-benceno-sulfonamida y hidrocloruro de 4-cloroetilmorfolina se preparó trans-N-Metil-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite incoloro, MS: 451 (MH^{+}).
Ejemplo 50
50.1
1,71 g (10 mmol) de (1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-metil-amina (p.e. Reductive amination: Avenell, Kim Y.; Boyfield, Izzy; Hadley, Michael S.; Johnson, Christopher N.; Nash, David J.; Riley, Graham J.; Stemp, Geoffrey; BMCLE8; Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 9; 18; 1999; 2715-2720) se agitaron con 20 ml (20 mmol) de HCl 1M durante 1 h. Se añadieron a TA 2,12 g (20 mmol) de Na_{2}CO_{3}, seguidos de adición de 2,4 g (11,0 mmol) de di-terc-butildicarbonato en 20 ml de EtOAc. La disolución se agitó a TA durante 4 h, se separaron las fases y la fase inorgánica se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cristalización a partir de metilciclohexano proporcionó 0,95 g (42%) de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico terc-butil éster.
\vskip1.000000\baselineskip
50.2
5 g (21,99 mmol) de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico terc-butil éster y 12,68 g (28,59 mmol) de bromuro de (4-carboxi-butil)-trifenil-fosfonio se disolvieron en 50 ml de DMF. Se añadieron en pequeñas porciones 2,49 g (57,2 mmol, 55%) de NaH y la suspensión se diluyó por adición de 50 ml de DMF. La mezcla se agitó a TA durante una noche, se añadieron 10 ml de AcOH y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en éter y agua, y la fase inorgánica se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron y el material crudo se purificó por cromatografía de columna con EtOAc/hexano para dar 5,86 g (83%) de ácido 5-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexiliden]-pentanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
50.3
5,0 g (16,1 mmol) de ácido 5-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexiliden]-pentanoico en 50 ml de metanol se hidrogenaron con 0,5 g 10% Pd/C en presencia de 0,94 ml (16,9 mmol, 1,05 eq) de metanolato sódico durante 1 h a TA. Después de filtración y evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en éter y se acidificó adicionando HCl 1M. La fase orgánica se extrajo con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar 5,3 g (cuant) de ácido trans-5-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-pentanoico en forma de aceite amarillo claro, MS: (312 MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
50.4
A 1 g (3,19 mmol) de ácido trans-5-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-pentanoico en 37 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió 0,5 ml (4,8 mmol, 1,5 eq) de dietilamina y 0,53 ml (4,79 mmol, 1,5 eq) de NMM. La disolución se enfrió a 0ºC y se añadieron 795 mg (4,15 mmol, 1,3 eq) de EDCI y 98 mg (6,4 mmol) de HOBT. La mezcla se agitó a TA durante una noche, se particionó entre CH_{2}Cl_{2} y una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con KHSO_{4} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna con EtOAc/hexano 1:1 proporcionó 1,05 g (86%) de ácido trans-[4-(4-dietilcarbamoil-butil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en forma de líquido incoloro MS: 369 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
50.5
A 0,99 g (2,7 mmol) de ácido trans-[4-(4-Dietilcarbamoil-butil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en 5 ml de dioxano se añadieron 7 ml de 4M HCl en dioxano a 0ºC. La disolución se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con éter, y se aisló el sólido precipitado. Se aislaron 0,83 g (cuant.) de hidrocloruro de ácido trans-5-(4-metilamino-ciclohexil)-pentanoico dietilamida en forma de sólido blanco, pf. 122ºC, MS: 269 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
50.6
0,8 g (2,6 mmol) de hidrocloruro de ácido trans-5-(4-metilamino-ciclohexil)-pentanoico dietilamida. en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 1,1 ml (6,3 mmol, 2,4 eq) de base de Huenig, 706 mg (2,9 mmol, 1,1 eq) de cloruro de 4-(Trifluorometil)bencenosulfonilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y 32 mg (0,26 mmol, 0,1 eq) de DMAP. La disolución se agitó a TA durante una noche. Se añadieron 1,1 ml (6,3 mmol) más de base de Huenig, 706 mg (2,9 mmol) de cloruro de 4-(Trifluorometil)bencenosulfonilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y 32 mg (0,26 mmol) de DMAP y se continuó la agitación durante 3 h. La mezcla se particionó entre CH_{2}Cl_{2} y una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con agua, 1M KHSO_{4} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna con EtOAc/hexano 1:1 proporcionó 1,06 g (84%) de ácido trans-5-{4-[Metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexil}-pentanoico dietilamida en forma de aceite incoloro, MS: 477 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
50.7
A una disolución de 200 mg (0,4 mmol) de ácido trans-5-{4-[Metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexil}-pentanoico dietilamida en THF se añadió 98 mg (4,2 mmol, 1 eq) de cloruro de zirconio(IV) a -10ºC y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30min. Se añadieron a -10ºC 0,8 ml 3M (25,2 mmol, 6eq) de bromuro de metilmagnesio en THF y la mezcla se dejo calentar lentamente a TA. Después de 2 h la mezcla se añadió a una mezcla de 30% NaOH y CH_{2}Cl_{2}. La fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó utilizando resina de intercambio iónico (Varian, resina SCX) para dar 133 mg (65%) de trans-N-[4-(5-Dietilamino-5-metil-hexil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite incoloro, MS: 491 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
50.8
De forma análoga al ejemplo 50.4, a partir de ácido trans-5-{4-[Metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexil}-pentanoico dietilamida y bromuro de etilmagnesio se prepara trans-N-{4-[4-(1-Dietilamino-ciclopropil)-butil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo, MS: 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
50.9
De forma análoga al ejemplo 50.4 a partir de ácido trans-(4-dimetilcarbamoiletinil-ciclohexil)-metil-carbámico terc-butil éster y bromuro de metil magnesio se preparó ácido trans-[4-(3-dimetilamino-3-metil-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico terc-butil éster en forma de aceite amarillo, MS: 323 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
51.1
A una disolución de 0,62 g (5,9 mmol) de beta-hidroxipropionato de metilo en 4,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió 1,4 ml (6,4 mmol, 2,4 eq) de 2,6-Di-terc-butilpiridina, seguido de 1,03 ml (6,2 mmol, 2,4 eq) de anhídrido de ácido trifluorometano sulfónico a 0ºC. La disolución se agitó a esta temperatura durante 2,5 h, se concentró, y el residuo se disolvió en 5 ml de nitrometano. A esta disolución se añadieron 1 g (2,96 mmol) de trans-N-(4-Hidroxi-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y 1,3 ml (5,9 mmol, 2,0 eq) de 2,6-Di-terc-butilpiridina en 10 ml de nitrometano. La disolución se agitó a 60ºC durante 3 h, se diluyó con EtOAc y KHSO_{4} 1M. La fase inorgánica se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna sobre gel de sílice con EtOAc/hexano 1:3 proporcionó 1,2 g (95%) de ácido trans-3-{4-[metil-(4-trifluoro-metil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-propiónico metil éster en forma de aceite amarillo claro, MS: 424 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
51.2
1,14 g (2,7 mmol) de ácido trans-3-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-propiónico metil éster en 27 ml de THF se trataron con 27 ml de LiOH 1M durante 1 h a TA. Se acidificó por adición de KHSO_{4} 1M, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 1,1 g (cuant.) de ácido trans-3-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-propiónico en forma de aceite incoloro, MS: 408 (M-H)^{-}.
\newpage
51.3
1,1 g (2,7 mmol) de ácido trans-3-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-propiónico en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se trataron con 2 ml (4,0 mmol, 1,5 eq) de dimetilamina 2M en THF y 0,44 ml (4,03 mmol, 1,5 eq) de NMM. La disolución se enfrió a 0ºC y se añadieron 670 mg (3,5 mmol, 1,3 eq) de EDCI y 82 mg (5,4 mmol, 0,2 eq) de HOBT. La mezcla se agitó a TA durante una noche, se particionó entre CH_{2}Cl_{2}, y una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con KHSO_{4} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna con EtOAc proporcionó 1,06 g (90%) de trans-N,N-Dimetil-3-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-propionamida en forma de sólido blanco, pf 88ºC, MS: 437 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
51.4
De forma análoga al ejemplo 50.4, a partir de trans-N,N-Dimetil-3-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-propionamida y bromuro de metilmagnesio se preparó trans-N-[4-(3-Dimetilamino-3-metilbutoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite incoloro, MS: 451 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
51.5
De forma análoga al ejemplo 50.4, a partir de trans-N,N-Dimetil-3-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-propionamida y bromuro de etilmagnesio se preparó trans-N-{4-[2-(1-Dimetilamino-ciclopropil)-etoxil-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo claro, MS: 449
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
52.1
A 1,0 g (2,18 mmol) de trans-N-[4-(3-Bromo-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en 10 ml de acetonitrilo se añadió 0,29 ml (3,1 mmol) de acetocianhidrina en 5 ml de acetonitrilo y 0,37 ml (2,5 mmol) de 1,8-Diazabiciclo-(5,4,0)undec-7-eno en 5 ml de acetonitrilo. La disolución se agitó a TA durante una noche. Se añadieron una cantidad adicional de acetocianhidrina y 1,8-Diazabiciclo-(5,4,0)-undec-7-eno y la disolución se agitó un 50ºC durante 6 h. La mezcla se concentró y se disolvió en agua/éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 366 mg (41%) de trans-N-[4-(3-Ciano-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de aceite amarillo claro, MS: 404 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
52.2
0,35 g (0,87 mmol) de trans-N-[4-(3-Ciano-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en 6 ml de etanol se trataron con HCl gas a baja temperatura durante 20 min. La mezcla se mantuvo a -20ºC durante 48 h, se concentró a presión reducida para dar 400 mg (cuant.) de ácido trans-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-butirimídico etil éster en forma de aceite marrón claro, MS: 451 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
52.3
400 mg (0,89 mmol) de ácido trans-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-butiri-
mídico etil éster se suspendieron en 10 ml de agua y se calentaron a 100ºC durante 2,5 h. Se añadió EtOAc, y la fase inorgánica se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 355 mg (89%) de ácido trans-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-butírico etil éster en forma de aceite amarillo, MS: 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
52.4
350 mg (0,78 mmol) de ácido trans-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-butírico etil éster en 3,5 ml de etanol se trataron con 3,5 ml LiOH 1M a 60ºC durante 2 h. Se añadió HCl 2M (pH 1-2), y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para dar, tras evaporación, 250 mg (76%) de ácido trans-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-butírico en forma de sólido blancuzco, MS: 422 (M-H^{-}).
\newpage
52.5
250 mg (0,59 mmol) de ácido trans-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]ciclohexiloxi}-butírico en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se trataron con 0,33 ml (2,95 mmol) de NMM, 18 mg (0,12 mmol, 0,2 eq) de HOBT, 147 mg (0,77 mmol, 1,3 eq) de hidrocloruro de EDCI y 127 mg (1,3 mmol, 2,2 eq) de hidrocloruro de N-Metoximetilamina. La mezcla se agitó a TA durante 3 h, se acidificó por adición de KHSO_{4} 1M y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 260 mg (94%) de trans-N-Metoxi-N-metil-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclohexiloxi}-butiramida en forma de aceite amarillo claro, MS: 467 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
52.6
A 260 mg (0,56 mmol) de trans-N-Metoxi-N-metil-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-ciclo-
hexiloxi}-butiramida en 10 ml de THF se añadieron 0,56 ml (1,67 mmol, 3 eq) de bromuro de metilmagnesio 3M en THF a -78ºC. La disolución se dejó calentar lentamente a TA durante una noche, se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se agitó durante 30 min. Se separaron las fases y la fase inorgánica se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía de columna sobre gel de sílice con EtOAc/hexano 1:1, rindió 143 mg (61%) de trans-N-Metil-N-[4-(4-oxo-pentiloxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de sólido blanco, MS: 422 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
52.7
70 mg (0,17 mmol) de trans-N-Metil-N-[4-(4-oxo-pentiloxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se trataron con 31 \muM (30% en etanol, 0,17 mmol) de dimetilamina y 61 \muM (0,17 mmol) de ortotitanato de tetraisopropilo. La disolución se agitó a TA durante 18 h, se añadieron 31 \muM adicionales (30% en etanol, 0,17 mmol) de dimetilamina y 61 \muM (0,17 mmol) de ortotitanato de tetraisopropilo y la agitación se continuó durante 2 h. La mezcla se diluyó con 1,7 ml de etanol y se añadieron 7 mg (0,1 mmol) de NaCNBH_{3}, y se prosiguió la agitación durante una noche. Se añadió 0,35 ml de agua y la suspensión se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 para dar 13,2 mg (18%) de trans-N-[4-(4-Dimetilamino-pentiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-benceno-sulfonamida en forma de aceite incoloro, MS: 451 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
52.8
De forma análoga al ejemplo 52.7, a partir de trans-N-Metil-N-[4-(4-oxo-pentiloxi)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida y pirrolidina se preparó trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-pentiloxi)-ciclohexil]-4-trifluoro-metil-bencenosulfonamida en forma de aceite incoloro, MS: 491 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A
Pueden fabricarse de forma convencional comprimidos conteniendo los siguientes ingredientes:
200
201 
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo B
Pueden fabricarse de forma convencional cápsulas conteniendo los siguientes ingredientes:
202 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición:
203

Claims (37)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Compuestos de fórmula (I)
    157
    en donde
    U
    es O o un par libre,
    V
    es O, S, -CH_{2}-, -CH=CH-, o -C\equivC-,
    W
    es CO, COO, CONR^{1} , CSO, CSNR^{1}, SO_{2}, o SO_{2}NR^{1},
    m y n son independientemente entre sí 0 a 7 y m+n es 0 a 7, con la condición de que m no es 0 si V es O ó S,
    A^{1}
    es H, alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, o alquenilo C_{2}-C_{7},
    A^{2}
    es alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, o alquenilo C_{2}-C_{7}, opcionalmente sustituido por R^{2},
    A^{3} y A^{4} son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}, o
    A^{1} y A^{2} o A^{1} y A^{3} están unidos entre sí para formar un anillo y -A^{1}-A^{2}- ó - A^{1}-A^{3}- son alquileno C_{1}-C_{7}, o alquenileno C_{2}-C_{7}, opcionalmente sustituidos por R^{2}, en que uno de los grupos -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- ó - A^{1}-A^{3}- puede estar opcionalmente sustituido por NR^{3}, S, ó O, o
    A^{3} y A^{4} están unidos entre sí para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos y -A^{3}-A^{4}- es -(CH_{2})_{2-5}- que puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido por alquilo C_{1}-C_{7},
    A^{5}
    es H, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, o aril-alquilo C_{1}-C_{7},
    A^{6}
    es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7},-carbonil-alquilo C_{1}-C_{7},
    R^{2}
    es hidroxilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7},-carbonilo, N(R^{4},R^{5}), o tio-alcoxilo C_{1}-C_{7},
    R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7},
    y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A^{3} y A^{4} no están unidos entre sí formando un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados por la fórmula (Ia)
    158
    en donde U, V, W, m, n, A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} tienen los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  4. 4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde U es un par libre.
  5. 5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde V es O.
  6. 6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde V es -CH_{2}-.
  7. 7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde V es -C=C-.
  8. 8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde V es -C\equivC-.
  9. 9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde W es CO, COO, CONR^{1}, CSNR^{1}, SO_{2} o SO_{2}NR^{1} y R^{1} es hidrógeno.
  10. 10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde W es COO o SO_{2}.
  11. 11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde n es 0.
  12. 12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde n es 1,
  13. 13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde m es 1 a 6,
  14. 14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde m es 0 y V es -C=C- o -C\equivC-.
  15. 15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde A^{1} es H, metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxi-etilo, o 2-propenilo.
  16. 16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde A^{2} es alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, o alquenilo inferior, opcionalmente sustituido con R^{2}, en donde R^{2} es hidroxilo, metoxilo, o etoxicarbonilo.
  17. 17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde A^{2} es metilo, etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-propenilo, propilo o isopropilo.
  18. 18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde A^{1} y A^{2} están unidos entre sí formando un anillo y -A^{1}-A^{2}- es alquileno C_{2}-C_{7}, o alquenileno C_{2}-C_{7}, opcionalmente sustituido por R^{2}, en donde un grupo -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por NR^{3}, S, ó O, en donde R^{2} y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1.
  19. 19. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 18, en donde A^{1} y A^{2} están unidos entre sí formando un anillo y -A^{1}-A^{2}- es alquileno C_{2}-C_{7}, o alquenileno C_{2}-C_{7}, opcionalmente sustituido por R^{2}, en donde un grupo -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por O, en donde R^{2} es hidroxilo o 2-hidroxietilo.
  20. 20. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 19, en donde A^{1} y A^{2} están unidos entre sí formando un anillo y -A^{1}-A^{2}- es -(CH_{2})_{5}-.
  21. 21. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde A^{3} es hidrógeno.
  22. 22. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde A^{4} es hidrógeno.
  23. 23. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 19, en donde A^{3} y A^{4} están unidos entre sí formando un anillo de ciclopropilo junto con el átomo de carbono al que están unidos y -A^{3}-A^{4}- es -(CH_{2})_{2}-.
  24. 24. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde A^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{7},alquenilo C_{2}-C_{7}, o bencilo opcionalmente sustituido con halógeno.
  25. 25. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde A^{5} es metilo o etilo.
  26. 26. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde A^{6} es alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, piridilo, indolilo, indolinilo, tienilo, tienil-metileno, furil-metileno, benzodioxilo, quinolilo, isoxazolilo, o imidazolilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7},-carbonilo, alcoxilo C_{1}-C_{7},-carbonilo, flúor, cloro, bromo, CN, CF_{3}, NO_{2}, ó N(R^{6},R^{7}), en donde R^{6} y R^{7} son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior.
  27. 27. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde A^{6} es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo, y CF_{3}.
  28. 28. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde A^{6} es 4-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, o 4-trifluorometil-fenilo.
  29. 29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, seleccionado del grupo formado por
    Ácido trans-{4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
    Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
    trans-N-[4-(6-Dietilamino-hexiloxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
    Ácido trans-{4-[2-(alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
    Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
    Ácido trans-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
    trans-N-[4-(3-Alilamino-propoxi)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
    Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
    Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-bromo-fenil éster,
    trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pentil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    Ácido trans-[4-(4-dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
    Ácido trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-bromofenil éster,
    Ácido trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
    trans-N-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    Ácido trans-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster, y
    Ácido trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butil]-ciclohexil}-metil-carbámico 4-clorofenil éster,
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    \vskip1.000000\baselineskip
  30. 30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, seleccionado del grupo formado por
    trans-N-[4-(4-Dimetilamino-but-1-inil)-ciclohexil]-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    Ácido trans-metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentil)-ciclohexil]-carbámico 4-cloro-fenil éster.
    Ácido trans-metil-[4-(5-metilamino-pentil)-ciclohexil]-carbámico 4-trifluorometil-fenil éster,
    Ácido trans-(4-{5-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-pent-1-inil}-ciclohexil)-metil-carbámico 4-cloro-fenil éster,
    trans-N-Etil-N-(4-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-butoxi}-ciclohexil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    trans-(1E)-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propenil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfo-
    namida,
    Trans-4-Bromo-N-[4-(2-diisopropilamino-etoxi)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida,
    Ácido trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-carbámico 4-bromo-fenil éster,
    trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-ciclohexil)-N-etil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    Trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
    trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoxi)-ciclohexil]-N-etil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    Ácido trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-carbámico 4-cloro-fenil éster,
    trans-(1E)-N-Metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-but-1-inil}-ciclohexil)-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-ciclohexil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, y
    trans-N-{4-[2-(1-Dimetilamino-ciclopropil)-etoxi]-ciclohexil}-N-metil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  31. 31. Un proceso para la fabricación de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
    159
    en donde
    A^{5}
    tiene el significado dado en la reivindicación 1,
    Z
    es un grupo (A^{1},A^{2}),N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{n} ó HO-(CH_{2})_{n}, en donde A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, V, m y n tienen el significado dado en la reivindicación 1,
    con ClSO_{2}-A^{6}, ClCOO-A^{6}, ClCSO-A^{6}, OCN-A^{6}, SCN-A^{6}, HOOC-A^{6}, ó ClSO_{2}NR^{1}-A^{6}, en donde A^{6} tiene el significado dado en la reivindicación 1.
  32. 32. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 cuando se fabrican mediante un proceso de acuerdo con la reivindicación 31.
  33. 33. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  34. 34. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para uso como sustancias terapéuticamente activas.
  35. 35. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la OSC.
  36. 36. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la OSC.
  37. 37. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de la hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones por parásitos, cálculos biliares, tumores y/o transtornos hiperproliferativos, y/o el tratamiento y/o la prevención de la tolerancia a glucosa deficiente y la diabetes.
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