ES2309957T3 - Sal besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleina, su preparacion y su utilizacion en terapeutica. - Google Patents
Sal besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleina, su preparacion y su utilizacion en terapeutica. Download PDFInfo
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Abstract
Sal besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína.
Description
Sal besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína, su preparación y su utilización en terapéutica.
La invención se refiere a una nueva sal de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína, a su preparación y a su utilización en
terapéutica.
La
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleína,
de fórmula (I) a continuación, se describe en el documento WO
2001/029026.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, entre otros derivados de
tetrahidro-piridinas, se describe como una molécula
moduladora de la actividad del TNF-alfa (Factor de
Necrosis Tumoral, del inglés Tumor Necrosis Factor).
El documento WO 2001/029026 describe la
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína en forma de base libre o de diferentes sales, tales
como dihidrocloruro, fumarato.
Se ha encontrado ahora que la forma salificada
mono benceno sulfonato (también denominada besilato) de este mismo
compuesto presenta propiedades ventajosas que la hacen
particularmente adaptada para su utilización como principio activo
en un medicamento.
La invención tiene por tanto objeto la sal
besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína, su preparación y su utilización en terapéutica.
La sal besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína se define en la fórmula (II) a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma inesperada, se ha puesto en evidencia
en efecto que la forma besilato del compuesto de fórmula (I) poseía
propiedades de estabilidad, especialmente con relación a la humedad,
incluso mejoradas con relación a la forma dihidrocloruro o fumarato
de este mismo compuesto.
Se ha puesto igualmente en evidencia que la
forma besilato del compuesto de fórmula (I) poseía además
propiedades de higroscopicidad mejoradas con relación a las formas
dihidrógenosulfato, dibesilato o dihidrocloruro de este mismo
compuesto.
Conforme a la invención se puede preparar el
compuesto de fórmula general (I) según el procedimiento descrito en
la solicitud WO 2001/029026. En lo que sigue, los materiales de
partida y los reactivos, cuando no se describe su preparación,
están disponibles en el mercado o descritos en la bibliografía, o
bien pueden prepararse según los métodos que se describen allí, o
que son conocidos por el experto en la materia.
Las ventajas asociadas a la forma besilato del
compuesto de fórmula (I) con relación a la forma base libre o a
otras formas salinas, tal como el dihidrocloruro y el fumarato, se
deducirán de los análisis físico-químicos descritos
a continuación.
Se disuelven 3,86 g de ácido benceno sulfónico
con agitación a 70ºC en 50 mL de etanol. 11 g de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína en 60 mL de etanol se añaden con agitación a la
disolución etanólica de ácido benceno sulfónico. La disolución se
enfría a continuación de 70ºC a 20ºC, con un gradiente térmico de
-20ºC por hora.
El precipitado recogido se filtra a
continuación, se lava dos veces con 22 mL de etanol y se seca a
continuación a vacío a 50ºC.
El producto del título, de una pureza de 99%, se
obtiene en forma de un polvo blanco.
Rendimiento: 87,3%
PF = 189,5ºC
RMN ^{1}H (303 kHz,
metanol-d_{4}) \delta (ppm): 2,93 (complejo,
2H), 3,35 - 3,42 (complejo, 2H), 3,59 - 3,64 (complejo, 2H), 3,66
(ancho t, J = 5,13, 2H), 4,08 (ancho s, 2H), 6,24 (ddd, J = 6,89,
3,46, 1,62, 1H), 7,34 (complejo, 2H), 7,37 (complejo, 1H), 7,57 (t,
J = 7,70, 1H), 7,62 (d, J = 7,72, 1H), 7,72 (d, J = 7,91, 1H), 7,73
(s, 1H), 7,79 (dd, - -, 1,72, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,82
(d, J = 5,57, 1H), 7,94 (d, J = 8,50, 1H), 8,05 (ancho s, 1H), 8,42
(d, J = 5,82, 1H), 9,20 (s,1H).
Se ha estudiado la estabilidad química del
compuesto de fórmula (I) en forma de dihidrocloruro, de
dihidrógenosulfato, de fumarato, de dibencenosulfonato y de
monobencenosulfonato.
Cada una de las cinco sales anteriores se expuso
al calor, a la humedad y a la luz en las siguientes condiciones:
- 14 días a una temperatura de 80ºC,
- 14 días a una temperatura de 80ºC y un índice
de humedad relativa (HR) de 80%,
- una exposición a la luz de 400 W.Hrs.m^{-2}
.
Los resultados medidos por cromatografía líquida
de alta resolución (HLPC) se dan en la tabla I a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede verse, el compuesto de fórmula (I) en
forma de besilato muestra una estabilidad química al calor entre
las más elevadas.
El compuesto (I) en forma de besilato está
igualmente entre las sales menos degradadas durante los ensayos
realizados de temperatura y de humedad.
Se ha estudiado el contenido de agua de las
cinco sales anteriores por análisis
termo-gravimétrico (ATG).
Los ensayos ATG se han realizado en un aparato
TA8000 equipado con un módulo TGA850. Las calibraciones de
temperatura se han realizado clásicamente utilizando la fusión del
indio.
Los parámetros experimentales empleados han
sido:
Temperatura de salida: 25ºC
Rampa de calentamiento: 10ºC/min
Temperatura final: 250ºC para el dihidrocloruro,
300ºC para el fumarato, 200ºC ó 250ºC para el dihidrógenosulfato,
250ºC ó 300ºC para el dibesilato y el besilato.
La purga del sistema se ha realizado utilizando
nitrógeno a un caudal de 70 mL/min.
Los crisoles utilizados eran crisoles de sílice
de 70 \mul.
Los resultados obtenidos se recogen en la tabla
II siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
La curva ATG del dihidrocloruro muestra que la
sal contiene tres moléculas de agua por mol de sal anhidra y puede
considerarse como que existe en forma de trihidrato. La pérdida de
agua aparece a temperatura relativamente baja, lo que se traduce en
un carácter débilmente unido de este hidrato. Tal forma puede
revelarse desventajosa, pudiendo variar la estequiometría en
función de las condiciones ambientales. Este tipo de resultado se
traduce potencialmente en una probabilidad para que el principio
activo pueda existir en diferentes formas hidratadas.
El fumarato muestra una pequeña pérdida de masa
entre 25ºC y 110ºC en ATG, lo que se atribuye al disolvente
residual y al agua débilmente unida. De forma similar, el
dihidrógenosulfato y el dibesilato presentan pérdidas de masa en
ATG debidas al disolvente residual o al agua débilmente unida,
seguidas a temperatura elevada por la descomposición del
producto.
El dihidrógenosulfato y el dibesilato muestran
una ganancia de agua significativa durante el ciclo de sorción
entre 30 y 80% de humedad relativa, lo que se busca generalmente
evitar para una composición farmacéutica. Las histéresis observadas
de la desorción muestran un cambio de la forma física del producto
estudiado, lo que no se desea generalmente para una sustancia
activa.
Los ensayos DVS se han realizado utilizando un
sistema DVS-1. Se han utilizado de 20 a 32 mg de
producto por análisis y la temperatura se ha mantenido a 25ºC más o
menos 0,2ºC. El nitrógeno se ha utilizado como gas vector al caudal
de 100 mL/min en la cámara de muestras. La humedad relativa
evoluciona siguiendo ciclos de 30% a 95% a continuación a 0%, para
terminar a 30% por incrementos cuando se alcanzan las condiciones de
equilibrio (dm/dt) de 0,0002% en un periodo de 5 min.
Las isotermas de sorción del fumarato muestran
una higroscopicidad débil de esta sal. Las isotermas de sorción del
dihidrocloruro muestran que se adquiere 1,9% p/p de agua durante el
ciclo de sorción entre 30 y 80% de humedad relativa. Esta sorción
significativa es sin embargo aceptable, observándose además una
histéresis débil sobre el conjunto del campo de trabajo entre 20% y
95% HR.
El besilato en cambio no se hidrata y muestra un
comportamiento excelente durante las medidas de isoterma de sorción
de agua. Esta sal se muestra como la menos higroscópica de todas las
sales ensayadas. No se registra ninguna histéresis durante la
medida DVS en sorción y en desorción, lo que la hace potencialmente
interesante para un desarrollo farmacéutico.
De estos análisis se obtiene que la sal besilato
del compuesto de fórmula (I) presenta a la vez propiedades de
higroscopicidad y de estabilidad, bien al calor seco o húmedo,
superiores a las otras sales ensayadas y lo que le hace estar
particularmente adaptado para la fabricación de medicamentos.
Las propiedades físico-químicas
del compuesto de fórmula (I) en forma besilato permiten igualmente
su conservación en las condiciones habituales sin precauciones
demasiado restrictivas en cuanto a la presencia de luz, la
temperatura y la humedad.
El besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína presenta propiedades moduladores del
TNF-alfa. A este respecto, puede utilizarse para la
preparación de medicamentos, en particular de medicamentos
destinados a tratar las enfermedades asociadas a trastornos
inmunitarios o inflamatorios.
Tales enfermedades comprenden aterosclerosis,
enfermedades auto-inmunes, enfermedades que implican
la desmielinización de las neuronas (tal como la esclerosis en
placas), el asma, la artritis reumatoide, las enfermedades
fibróticas, la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis quística,
la glomerulonefritis, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis,
la gota, la resorción ósea y cartilaginosa, la osteoporosis, la
enfermedad de Paget, el mieloma múltiple, la uveorretinitis, los
choques sépticos, la septicemia, los choques endotoxínicos, la
reaccíón del injerto contra el huésped, el rechazo de injertos, el
síndrome de afección respiratoria del adulto, la silicosis, la
asbestosis, la sarcoidosis pulmonar, la enfermedad de Crohn, la
colitis ulcerativa, la esclerosis lateral amiotrófica, la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el lupus
eritematoso diseminado, los choques hemodinámicos, las patologías
isquémicas (infarto de miocardio, isquemia de miocardio, vasoespasmo
coronario, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, ataque
cardíaco), los ataques post-isquémicos de
reperfusión, la malaria, las infecciones micobacterianas, la
meningitis, la lepra, las infecciones virales (HIV, citomegalovirus,
virus del herpes), las infecciones oportunistas asociadas al sida,
la tuberculosis, la psoriasis, la dermatosis atópica y de contacto,
la diabetes, la caquexia, el cáncer, los daños asociados a las
radiaciones.
Así, según otros de sus aspectos, la invención
tiene por tanto objeto medicamentos que comprenden besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína.
Estos medicamentos encuentran su utilidad en
terapéutica, especialmente en el tratamientos y la prevención de
las indicaciones clínicas asociadas a una degradación del sistema
inmunitario o a una inflamación, o en las que podrían intervenir
complicaciones inflamatorias o inmunitarias.
Otro objeto de la invención es por tanto la
utilización del besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína para la preparación de un medicamento destinado a
tratar las enfermedades asociadas a trastornos inmunitarios o
inflamatorios.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, el besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína. Estas composiciones farmacéuticas contienen una
dosis eficaz de besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína, así como al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable. Dichos excipientes se seleccionan según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la
técnica.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
presentarse en todas las formas apropiadas para la administración
oral, parenteral o intravenosa, tales como comprimidos, grageas,
píldoras, cápsulas, suspensiones o disoluciones bebibles o
inyectables, etc., en asociación con excipientes convenientes. Todas
estas formas se dosifican ventajosamente para permitir una
administración de 1 a 1000 mg por día y por paciente, en una o
varias dosis. Puede haber casos particulares en los que son
apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no están fuera
del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la
dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el
médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de
dicho paciente.
Como ejemplo, una forma unitaria de
administración en forma de comprimido puede comprender las
siguientes composiciones:
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de
patologías clínicas asociadas a una inflamación o una degradación
del sistema inmunitario, o en las que podrían intervenir
complicaciones inflamatorias o inmunitarias, que comprende la
administración a un paciente, de una dosis eficaz de besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína.
Claims (6)
1. Sal besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína.
2. Procedimiento de preparación de besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína, caracterizado porque se hace reaccionar
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína en disolución en etanol con una disolución de ácido
benceno sulfónico en etanol.
3. Medicamento, caracterizado porque
comprende besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína.
4. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende, como principio activo,
besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína, así como al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
5. Utilización de besilato de
7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)
isoquinoleína para la preparación de un medicamento destinado a
tratar las enfermedades asociadas a trastornos inmunitarios o
inflamatorios.
6. Utilización según la reivindicación 5, para
la preparación de un medicamento destinado a tratar la artritis
reumatoide.
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