ES2307168T3 - Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en donde B representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de -R 1 , -OR 1 , hidroxi, -O(CO)R 1 , ciano y un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos, en donde R 1 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3- C8 opcionalmente sustituido n es un número entero de 0 a 4; A representa un grupo seleccionado de -CH2-, -CH=CR 3 -, -CR 3 =CH-, -CR 3 R 4 -, -O-, -CO-, -O-(CH2)2-O- en donde R 3 y R 4 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o a grupo alquilo C1 - 8; m es un número entero de 0 a 8; p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azonia-bicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones posibles de los centros asimétricos; D es un grupo seleccionado de: (Ver fórmula) en donde R 5 representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, pudiendo dicho grupo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra; R 6 representa un grupo seleccionado de 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo y feniletilo, pudiendo dicho grupo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rb; R 7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de hidroxilo, hidroximetilo y metilo; Q representa un enlace sencillo o un grupo seleccionado de -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, y -CH=CH-; Ra y Rb independientemente representan un grupo seleccionado de átomos de halógeno, alquilo C1 - 8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, hidroxi, trifluorometilo, nitro, ciano, -COOR 8 , -NR 8 R 9 en donde R 8 y R 9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 8. y es un número entero de 0 a 3, X- representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente; con la condición de que el grupo B-(CH2)n-A-(CH2)m- no es un grupo alquilo lineal C1 - 4 y con la condición adicional de que el compuesto no uno de: 1-Aliloxicarbonilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano; y 1-carboximetil-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano.
Description
Nuevos ésteres de quinuclidina
cuaternizados.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
quinuclidina terapéuticamente útiles, a ciertos procesos para su
preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Las nuevas estructuras de acuerdo con la
invención son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y
duradero. En particular, estos compuestos muestran elevada afinidad
por los receptores M3 muscarínicos. Este subtipo de receptores
muscarínicos está presente en las glándulas y la musculatura lisa y
media los efectos excitadores del sistema parasimpático sobre la
secreción glandular y sobre la contracción de la musculatura lisa
visceral (Chapter 6, Cholinergic Transmission, en H.P. Rang
et al., Pharmacology. Churchill Livingstone, New York,
1995).
Por tanto se sabe que los antagonistas M3 son
útiles para tratar enfermedades caracterizadas por un aumento del
tono parasimpático, por una excesiva secreción glandular o por
contracción de la musculatura lisa (R. M. Eglen and S.S. Hegde,
(1997), Drug News Perspect.,
10(8):462-469).
Ejemplos de esta clase de enfermedades son
trastornos respiratorios, tales como enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y
rinitis; trastornos urológicos, tales como incontinencia urinaria,
polakiuria (alta frecuencia de micción), vejiga neurogénica o
inestable, cistitis cistoespásmica y crónica; trastornos
gastrointestinales, tales como síndrome del intestino irritable,
colitis espástica, diverticulitis y úlcera péptica; y trastornos
cardiovasculares, tales como bradicardia sinusal inducida
vagalmente (Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and
Antagonists, en Goodman and Gilman's The Pharmacological
Basis of Terapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York,
2001).
Los compuestos de la invención pueden usarse
solos o en asociación con otros fármacos comúnmente considerados
como eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo,
pueden administrarse en combinación con esteroides,
\beta_{2}-agonistas, fármacos antialérgicos,
inhibidores de fosfodiesterasa IV y/o antagonistas del leucotrieno
D4 (LTD4) para el uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de una enfermedad respiratoria. Los compuestos
reivindicados son útiles para el tratamiento de las enfermedades
respiratorias antes detalladas, en asociación con
\beta_{2}-agonistas, esteroides, fármacos
antialérgicos o inhibidores de fosfodiesterasa IV.
En diversas patentes se han descrito compuestos
con estructuras relacionadas como agentes
anti-colinérgicos y/o
anti-espasmódicos.
Por ejemplo, FR 2012964 describe derivados de
quinuclidinol de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R es H, OH o un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R^{1} es un grupo
fenilo o tienilo; y R^{2} es un grupo ciclohexilo, ciclopentilo o
tienilo, o, cuando R es H, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un grupo tricíclico de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X es -O-, -S- o
-CH_{2}-,
o una de sus sales de adición de ácido o de
amonio cuaternario.
\vskip1.000000\baselineskip
En la patente de EE.UU. 4.465.834 se describe
una clase de fármacos anticolinérgicos que tienen la fórmula
en la cual R^{1} es un grupo
carbocíclico alifático o ramificado de 3 a 8 átomos de carbono
(tales como fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo,
cicloheptilo e isopropilo), R^{2} es un grupo alifático lineal o
ramificado que contiene 3 a 10 átomos de carbono con 1 ó 2 enlaces
olefínicos o acetilénicos, o es un grupo feniletinilo, estirilo, o
etinilo, y R^{3} es un grupo alquilo o un grupo cíclico de 4 a 12
átomos de carbono que contiene un nitrógeno amínico terciario. Los
compuestos de la invención también se reivindican tanto en sus
formas de base libre como en sus formas de sales de adición de ácido
y de amonio
cuaternario.
En la patente de EE.UU. 4.843.074 se describen
productos de fórmula:
en donde X = H, halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi y R = morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperidinilo,
1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decanilo,
4-(2,6-dimetilmorfolinilo),
4-cetopiperidinilo,
4-hidroxipiperidinilo, piperazinilo sustituido en
la posición 4. Las sales cuaternarias de haluro de alquilo inferior
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables están
incluidas en la
invención.
La patente de EE.UU. 4.644.003 describe ésteres
de 3-quinuclidinol de ácidos
alfa-glicólicos disustituidos
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
donde R es fenilo, no sustituido o sustituido
con hasta tres sustituyentes que incluyen alcoxi, halógeno, nitro,
amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, y trifluorometilo; y
en donde R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, cicloalquiloxialquilo,
haloalquilo o haloalquenilo.
En WO 92/04346 se describen compuestos de
fórmula:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, donde X es un grupo fenilo (opcionalmente sustituido) o
un grupo tienilo y "Het" es: (a) un grupo heterocíclico de
cinco miembros que contiene nitrógeno, (b) un grupo oxadiazolilo o
tiadiazolilo, o (c) un grupo heterocíclico de seis miembros que
contiene nitrógeno, y m es 1 ó 2. (Para una descripción más
detallada, véase la publicación antes
mencionada)
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos azoniabicíclicos de una estructura
general relacionada con los compuestos de la invención se describen
en WO 01/04118 y WO 02/053564.
WO 2004/096800 está dirigida ésteres de
3-quinuclidinoles cuaternizados de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el grupo cuaternizante
(R^{4}) es un grupo alquilo C_{1}-C_{8}
sustituido, entre otros, con -OR^{11},
-OCO-R^{13} o -COO-R^{14} en
donde R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-
C_{8}-alcoxi C_{1}-C_{8} o
alquil
C_{1}-C_{8}-O-grupo
carbocíclico C_{3}-C_{15}, R^{13} es alquilo
C_{1}-C_{8} o un grupo carbocíclico
C_{3-}C_{15} y R^{14} es hidrógeno, un grupo carbocíclico
C_{3-}C_{15}, alquenilo C_{1}-C_{8}, o
alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con
un grupo carbocíclico C_{3-}C_{15} y describe específicamente,
entre otros, los compuestos:
1-Aliloxicarbonilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano
y
1-carboximetil-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona nuevos
derivados de éster de quinuclidina, dotados de potente actividad
antagonista sobre los receptores M3 muscarínicos, que tienen la
estructura química descrita en la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
B representa un átomo de hidrógeno o un grupo
seleccionado de -R^{1}, -OR^{1}, hidroxi,
-O(CO)R^{1}, ciano y un heterociclilo no aromático
opcionalmente sustituido que contienen uno o más heteroátomos, en
donde
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido,
- n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH_{2}-, -CH=CR^{3}-, -CR^{3}=CH-, -CR^{3}R^{4}-, -O-,
-CO-, -O-(CH_{2})_{2}-O- en donde R^{3}
y R^{4} cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8};
m es un número entero de 0 a 8;
p es un número entero de 1 a 2
y la sustitución en el anillo azoniabicíclico
puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las
configuraciones posibles de los centros asimétricos;
\newpage
D es un grupo seleccionado de:
- en donde R^{5} representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, pudiendo estar dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R_{a};
- R^{6} representa un grupo seleccionado de 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, bencilo y feniletilo, pudiendo estar dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R_{b};
- R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de hidroxilo, hidroximetilo y metilo;
- Q representa un enlace sencillo o un grupo seleccionado de -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}-, y -CH=CH-;
- R_{a} y R_{b} representan independientemente un grupo seleccionado de átomos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, hidroxi, trifluorometilo, nitro, ciano, -COOR^{8}, -NR^{8}R^{9} en donde R^{8} y R^{9} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
- y es un número entero de 0 a 3,
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido monovalente o polivalente;
con la condición de que el grupo
B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-
no es un grupo alquilo lineal C_{1}-C_{4} y con
la condición adicional de que el compuesto no es uno de:
- 1-Aliloxicarbonilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano; y
- 1-carboximetil-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano.
Otros aspectos de la presente invención son: a)
un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I), b)
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos, y c) el uso de dichos compuestos en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
respiratorias, urinarias y/o gastrointestinales.
Tal como se usa en la presente memoria la
expresión alquilo inferior abarca opcionalmente radicales
sustituidos, lineales o ramificados que tiene 1 a 8, preferiblemente
1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo o
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, trifluorometilo e
iso-hexilo.
Tal como se usa en la presente memoria la
expresión alquenilo inferior abarca radicales monoinsaturados o
poliinsaturados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos,
que tienen 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y más preferiblemente 2 a 4
átomos de carbono. En particular se prefiere que los radicales
alquenilo sean monoinsaturados o diinsaturados.
Ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo y
4-pentenilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión alquinilo inferior abarca radicales monoinsaturados o
poliinsaturados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos,
que tienen 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y más preferiblemente 2 a 4
átomos de carbono. En particular, se prefiere que los radicales
alquinilo sean monoinsaturados o diinsaturados.
Ejemplos incluyen radicales
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
3-butinilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión alcoxi inferior abarca radicales que contienen el grupo
oxi, lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, teniendo cada
uno de los cuales porciones alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de
carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, a
no ser que se especifique de otro modo, un radical cicloalquilo
tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquilo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 ó más
sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Ejemplos incluyen radicales ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Preferiblemente es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término cicloalquenilo abarca radicales carbocíclicos parcialmente
insaturados y, a no ser que se especifique de otro modo, un radical
cicloalquenilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquenilo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes. Cuando un radical cicloalquenilo lleva 2 ó más
sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Ejemplos incluyen radicales ciclobutenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Preferiblemente es
ciclopentenilo o ciclohexenilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión radical heterociclilo abarca típicamente un anillo
carbocíclico C_{3}-C_{10} no aromático,
saturado o insaturado, tales como un radical de 5, 6 ó 7 miembros,
en el cual uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de
carbono preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están
reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S excluyendo
el grupo benzo[1,3]dioxolilo. Los radicales
heterociclilo saturados son los preferidos. Un radical heterocíclico
puede tener un solo anillo o dos o más anillos condensados en donde
al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical
heterociclilo lleva 2 ó más sustituyentes, los sustituyentes pueden
ser iguales o diferentes.
Un radical heterociclilo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono. Cuando un radical heterociclilo lleva 2 ó más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Ejemplos de radicales heterocíclicos no
aromáticos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, quinuclidinilo, imidazolidinilo, oxiranilo y
azaridinilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o
yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro, bromo, más
preferiblemente cloro o flúor.
Tal como se usa en la presente memoria, cuando
se dice que un grupo o radical está opcionalmente sustituido se
quiere decir que puede tener algunos de sus átomos de hidrógeno
reemplazado por hasta 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
comprende átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos alcoxi que tienen de 1 a
4 átomos de carbono. Cuando el grupo lleva más de un sustituyente se
prefiere que los sustituyentes estén unidos a átomos diferentes del
grupo.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión ácido monovalente o polivalente abarca ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyendo tanto ácidos inorgánicos,
por ejemplo ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico,
bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por
ejemplo ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico,
ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, fórmico,
acético, trifluoroacético, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico o
p-tolueno-sulfónico.
Cuando los compuestos de la presente invención
contienen uno o más centros quirales están cubiertas todas las
configuraciones del centro quiral y en particular están dentro del
alcance de la presente invención los enantiómeros o
diastereoisómeros que surgen de las múltiple configuraciones.
Ejemplos no limitativos de centros quirales que pueden estar
presentes en los compuestos de la presente invención son el átomo de
nitrógeno cuaternario del anillo azoniabicíclico, el átomo de
carbono del anillo azoniabicíclico al que está unido el grupo
D-COO- y el átomo de carbono mediante el cual el
grupo D está unido al grupo éster.
En una realización preferida de la presente
invención los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en
donde B representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de
-R^{1}, -OR^{1}, hidroxi, -O(CO)R^{1}, ciano y
un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido que
contiene uno o más heteroátomos, en donde
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido,
- n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH_{2}-, -CH=CR^{3}-, -CR^{3}=CH-, -CR^{3}R^{4}-, -O-,
-CO-, -O-(CH_{2})_{2}-O- en donde R^{3}
y R^{4} cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-8};
m es un número entero de 0 a 8;
p es un número entero de 1 a 2
y la sustitución en el anillo azoniabicíclico
puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las
configuraciones posibles de los centros asimétricos;
D es un grupo seleccionado de:
en
donde
R^{5} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo,
2-furanilo, 3-furanilo, pudiendo
dicho grupo estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes R_{a};
R^{6} representa un grupo seleccionado de
2-tienilo, 3-tienilo,
2-furanilo, 3-furanilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, bencilo y feniletilo, pudiendo
dicho grupo estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes R_{b};
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo seleccionado de hidroxilo, hidroximetilo y metilo;
Q representa un enlace sencillo o un grupo
seleccionado de -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -O-,
-O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}-, y
-CH=CH-;
R_{a} y R_{b} independientemente representan
un grupo seleccionado de átomos de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, alcoxi
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, hidroxi,
trifluorometilo, nitro, ciano, -COOR^{8}, -NR^{8}R^{9} en
donde R^{8} y R^{9} independientemente representan un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8}.
y es un número entero de 0 a 3
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido monovalente o polivalente;
con la condición de que el grupo
B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-
no es ni un grupo alquilo lineal C_{1}-C_{4}
con la condición de que el grupo
B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-
no es ni un grupo alquilo lineal C_{1}-C_{4} ni
un grupo alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con
-OR^{11}, -OCO-R^{13} o
-COO-R^{14}, en donde R^{11} es hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, alquil
C_{1}-C_{8}-alcoxi
C_{1}-C_{8} o alquil
C_{1}-C_{8}-O-grupo
carbocíclico C_{3-}C_{15}, R^{13} es alquilo
C_{1}-C_{8} o a grupo carbocíclico
C_{3-}C_{15} y R^{14} es hidrógeno, un grupo carbocíclico
C_{3-}C_{15}, alquenilo C_{1}-C_{8}, o
alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con
un grupo carbocíclico C_{3-}C_{15}.
En una realización de la presente invención los
compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde A
representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-, -CH=CR^{3}-,
-CR^{3}=CH-, -CR^{3}R^{4}-, -O-,
-O-(CH_{2})_{2}-O- en donde R^{3} y
R^{4} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{8};
\newpage
En otra realización de la presente invención los
compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde B se
selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos
hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo
inferior opcionalmente sustituido, grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituidos y grupos
heterociclilo no aromáticos sustituidos al menos con un grupo
hidroxi.
En incluso otra realización de la presente
invención el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de
nitrógeno con un grupo seleccionado de alilo,
4-metilpent-3-enilo,
isopropilo, ciclopropilmetilo, isobutilo, heptilo,
ciclohexilmetilo, 3-ciclohexilpropilo,
3,7-dimetilocta-(E)-2,6-dienilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
6-hidroxihexilo, 2-etoxietilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo, oxiranilmetilo,
2-[1,3]dioxolan-2-iletilo,
2-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]etilo,
3-[1,3]dioxolan-2-ilpropilo,
2-etoxicarboniletilo,
3-etoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
4-acetoxibutilo,
3-acetilsulfanilpropilo,
2-carbamoiletilo, 2-cianoetilo,
3-cianopropilo, 4-cianobutilo,
6-cianohexilo,
4,4,4-trifluorobutilo,
3-(4-hidroxipiperidin1-il)propilo
y
4-(4-hidroxipiperidin1-il)butilo.
Más preferiblemente el grupo azoniabiciclo estás sustituido en el
átomo de nitrógeno con un grupo seleccionado de alilo,
4-metilpent-3-enilo,
isopropilo, ciclopropilmetilo, isobutilo, heptilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
6-hidroxihexilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
4-acetoxibutilo, 3-cianopropilo y
4-cianobutilo. Se prefiere particularmente que el
grupo azoniabiciclo esté sustituido en el átomo de nitrógeno con un
grupo seleccionado de alilo,
4-metilpent-3-enilo
y n-heptilo, más preferiblemente con un grupo
seleccionado de alilo y n-heptilo y lo más
preferiblemente con un grupo alilo.
En otra realización de la presente invención p
es 2.
En incluso otra realización de la presente
invención la sustitución en el anillo azoniabicíclico está en la
posición 3 e incluye todas las posibles configuraciones del carbono
asimétrico. Más preferiblemente la configuración del carbono 3 en el
anillo azoniabicíclico es la configuración R.
En otra realización de la presente invención
R^{5} representa un grupo fenilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo o
3-furilo no sustituidos.
En otra realización de la presente invención
R^{6} representa un grupo 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo
3-furilo o ciclopentilo.
En incluso otra realización de la presente
invención el grupo de fórmula
-O-CO-C(R^{5})(R^{6})(R^{7})
representa un grupo seleccionado de
2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2,2-ditien-2-ilpropioniloxi,
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi,
(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi,
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi,
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi.
Más preferiblemente el grupo
-O-CO-C(R^{5})(R^{6})(R^{7})
representa un grupo seleccionado de
2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi;
2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2,2-ditien-2-ilpropioniloxi;
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi.
Aún más preferiblemente el grupo
-O-CO-C(R^{5})(R^{6})(R^{7})
representa un grupo seleccionado de
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi
y
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y lo más preferiblemente un grupo
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi.
En incluso otra realización de la presente
invención el grupo de fórmula D-COO- representa un
grupo seleccionado de
9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi,
9H-xanten-9-carboniloxi,
9-metil-9H-xanten-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi,
9,10-dihidroantracen-9-carboniloxi
y
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi.
Más preferiblemente el grupo de fórmula D-COO-
representa un grupo seleccionado de
9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi,
9H-xanten-9-carboniloxi,
9-metil-9H-xanten-9-carboniloxi
y
9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi.
Aún más preferiblemente el grupo de fórmula D-COO-
representa un grupo seleccionado de
9-metil-9H-xanten-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi,
9H-xanten-9-carboniloxi,
9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi
y
9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi
y lo más preferiblemente seleccionado de
9-metil-9H-xanten-9-carboniloxi
y
9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi.
En otra realización de la presente invención el
carbono sustituido con R^{5}, R^{6} y R^{7} tiene la
configuración R.
En otra realización de la presente invención el
carbono sustituido con R^{5}, R^{6} y R^{7} tiene la
configuración S.
Los siguientes compuestos están destinados a
ilustrar, pero no a limitar, el alcance de la presente
invención:
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-isopropil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-ciclopropilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-isobutil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-heptil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-ciclohexilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-ciclohexilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3,7-dimetilocta-(E)-2,6-dienil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-hidroxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-hidroxibutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-etoxietil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Cloruro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-il-acetoxi)-1-oxiranilmetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(2-[1,3]dioxolan-2-iletil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-{2-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-[1,3]dioxolan-2-ilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-etoxicarbonilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-etoxicarbonilbutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-acetoxibutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-cianopropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-cianobutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(6-cianohexil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-Hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-heptil-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-oxiranilmetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-[1,3]dioxolan-2-iletil)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-metil-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(3-Hidroxipropil)-3-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent
-3-enil)-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi)]-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(2-Hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-hidroxietil)-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-hidroxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-hidroxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(6-hidroxihexil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(5-hidroxipentil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)butil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9,10-dihidroantracen-9-carboniloxi)-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(*Configuración no asignada)
\vskip1.000000\baselineskip
Son de notable interés los compuestos:
Bromuro de
1-heptil-(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
1-alil-(3R)-3-(9-metil-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y
Bromuro de
1-alil-(3R)-3-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la presente invención también
proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula
(I).
Los derivados de amonio cuaternario de fórmula
general (I), pueden prepararse, como se ilustra en el siguiente
esquema, por reacción de un agente alquilante de fórmula (II) con
compuestos de fórmula general (III) usando dos posibles métodos (a)
o (b), descritos con detalle en la sección experimental. El método
(b) implica el uso de técnicas de extracción en fase sólida que
permiten la preparación paralela de diversos compuestos.
En la fórmula (II), W representa cualquier grupo
saliente adecuado, preferiblemente un grupo X^{-} como se ha
definido antes para los compuestos de fórmula general (I). Cuando W
es un grupo saliente distinto de X^{-}, la sal de amonio
cuaternario de fórmula (I) se produce a partir del producto del
método (a) o (b) por una reacción de intercambio de acuerdo con
métodos estándares para remplazar el anión W^{-} con el anión
X^{-} deseado.
Los compuestos de fórmula general (II) que no
están comercialmente disponibles se pueden preparar de acuerdo con
métodos estándares. Por ejemplo, algunos compuestos de fórmula (II)
en donde A = -O-, -S-, -NR^{3}-, se pueden obtener por reacción
del correspondiente derivado de alcohol, tiol o amina, o su sal
sódica o potásica, con un agente alquilante de fórmula general
Y-(CH_{2})_{m}-W, en donde W es como se
ha definido anteriormente; más preferiblemente W es un átomo de
halógeno e Y es un átomo de halógeno o un éster sulfonato. En otros
ejemplos, los compuestos de fórmula general (II) pueden
sintetizarse a partir del correspondiente derivado de alcohol de
fórmula general (IV) por métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas (I) y (III) pueden
tener uno o más carbonos asimétricos. Todos los posibles
estereoisómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros
también están incluidos dentro del alcance de la invención. Los
diastereoisómeros de los compuestos pueden separarse por métodos
convencionales, por ejemplo por cromatografía o cristalización.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse por tres diferentes métodos: (c), (d), y (e) como se
describe en el esquema siguiente y se detalla en la sección
experimental.
En los compuestos de fórmula (VI) descritos en
el método (c), R^{10} es un grupo alquilo inferior.
Los siguientes compuestos de Fórmula (V) se
describen en la bibliografía:
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.1]heptano,
descrito en WO 93/15080
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
descrito en Grob, C.A. et al. Helv. Chim. Acta (1958), 41,
1184-1190
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
o
(3S)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
descritos en Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16,
281-283 y comercialmente asequible de CU Chemie
Ueticon GmbH.
Algunos compuestos de fórmula general (III)
donde D es un grupo de fórmula i), R^{5} y R^{6} como se han
definido anteriormente y R^{7} es un grupo hidroxi, también pueden
prepararse a partir de ésteres glioxalato de fórmula general (VII)
por reacción con el correspondiente derivado organometálico como se
describe en el siguiente esquema y se detalla en la sección
experimental (método (f)).
Los compuestos de fórmula (VII) pueden
prepararse a partir de los correspondientes ácidos glioxílicos de
acuerdo con métodos estándares (c), (d) y (e) o como se describe en
WO 01/04118 y WO 92/04346.
Como se describe en el siguiente, esquema los
compuestos de fórmula (III) donde R^{7} es un grupo -CH_{2}OH,
también pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de
fórmula (III), en donde R^{7} es un átomo de H, por reacción con
formaldehído en condiciones básicas (véase el método (g), WO
93/06098 y WO02/053564).
Las estructuras de los compuestos preparados se
confirmaron por ^{1}H-NMR y MS. Las NMR se
registraron usando un instrumento Varian 300 MHz y los
desplazamientos químicos se expresan como partes por millón
(\delta) a partir del patrón de referencia interno
tetrametil-silano. Su pureza se determinó por HPLC,
usando cromatografía de fase inversa en un instrumento
Waters. Los iones moleculares se obtuvieron por
espectrometría de masas con ionización por electropulverización en
un instrumento Hewlett Packard.
Las rotaciones ópticas se midieron empleando un
polarímetro PERKIN-ELMER 241 MC.
Los siguientes Ejemplos están destinados a
ilustrar pero no a limitar los métodos experimentales que se han
descrito en lo que antecede.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
(a)
250 mg (0,75 mmol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico
(Compuesto intermedio I-3) se disolvieron en 4 ml
de acetonitrilo y 6 ml de CHCl_{3}. A esta solución se añadieron
0,59 ml ( 0,67 g, 3,75 mmol) de 1-bromoheptano.
Después de agitar durante 72 horas a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de N_{2}, se evaporaron los disolventes. Se añadió éter
y la mezcla se agitó. El sólido obtenido se lavó varias veces con
éter y se filtró. El rendimiento fue 330 mg (85,5%) del compuesto
del epígrafe.
p.f.: 214,9-216,6ºC.
MS [M-Br]^{+}: 434.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,88 (t, 3 H),
1,12-1,70 (m, 12 H), 1,70-1,93 (m, 2
H), 2,04 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,96-3,18 (m, 3
H), 3,18-3,48 (m, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 5,01 (m, 1
H), 6,84 (s, 1 H, OH), 7,34 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H),
7,84 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
0,5 g (0,0015 mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico
(Compuesto intermedio I-3) se disolvieron en 10 ml
de acetonitrilo y 15 ml de CHCl_{3}. A esta solución se añadieron
1,02 ml (1,37 g, 0,0075 mol) de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano
y la mezcla se agitó a temperatura durante 96 horas. Después de
este tiempo se añadió una nueva porción (0,2 ml, 0,27 g, 0,0015 mol)
de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas más.
Después de este tiempo se evaporaron los disolventes. Se añadió
éter y la mezcla se agitó para obtener un sólido, se extrajo el
disolvente y se añadió más éter. Este método se repitió varias
veces para eliminar el agente alquilante residual. Finalmente la
suspensión se filtró y el sólido obtenido se lavó con éter y se
secó. El rendimiento fue 610 mg (78,2%) del compuesto del
epígrafe.
p.f.: 194ºC.
MS [M-Br]^{+}: 438.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (m, 1 H), 1,64 (m,
1 H), 1,85 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H),
3,18-3,28 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H),
3,30-3,60 (m, 9 H), 3,73 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H),
5,00 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H, OH), 7,35 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,61
(m, 2 H), 7,83 (d, 2 H).
1,05 g (3 mmol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-metil-9H-xanten-9-carboxílico
se disolvieron en 15 ml de THF y se añadieron 0,544 g (4,5 mmol) de
3-bromoprop-1-eno
(bromuro de alilo). La mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas y
se dejó continuar la agitación a temperatura ambiente durante 15
horas. Después de este tiempo el disolvente se concentró hasta la ¼
parte del volumen inicial. Se añadió éter y la mezcla se agitó
durante 20 minutos para obtener un sólido, se extrajo el disolvente
y se añadió más éter. Este método se repitió varias veces para
eliminar agente alquilante residual. Finalmente se filtró la
suspensión y el sólido obtenido se lavó con éter y se secó. El
rendimiento fue 1,04 g (73,8%) del compuesto del epígrafe.
p.f.: 64,3-67,8ºC.
MS [M-Br]^{+}: 390.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,35 (m, 1 H), 1,65 (m,
1 H), 1,73-1,91 (m, 2 H), 1,89 (s, 3 H), 2,11 (m, 1
H), 2,75 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,15-3,45 (m, 3
H), 3,70-3,90 (m, 3 H), 5,03 (m, 1 H),
5,50-5,65 (m, 2 H), 5,86 (m, 1 H),
7,12-7,19 (m, 4 H), 7,35 (m, 2 H), 7,42 (m, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
(b)
60 mg (0,17 mmol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-il-acético
se disolvieron en 0,7 ml de DMSO. A esta solución se añadieron 161
mg (0,128 ml, 0,85 mmol) de 7-bromoheptanonitrilo
disuelto en 0,3 ml de DMSO. Después de agitación durante la noche a
temperatura ambiente, la mezcla se purificó extracción en fase
sólida con un cartucho de intercambio catiónico Mega Bond Elut,
previamente acondicionado a pH = 7,5 con tampón NaH_{2}PO_{4}
0,1M. La mezcla de reacción se aplicó al cartucho como un lavado
primeramente con 2 ml de DMSO y luego tres veces con 5 ml de
CH_{3}CN, eliminando por lavado todos los materiales de partida.
El derivado de amonio se eluyó con 5 ml de solución de TFA 0,03 M en
CH_{3}CN:CHCl_{3} (2:1). Esta solución se neutralizó con 300 mg
de poli(4-vinilpiridina), se filtró y se
evaporó hasta sequedad. El rendimiento fue 19,1 mg (19,6%) del
compuesto del epígrafe.
MS [M-CF3COO]^{+}:
459.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
(c)
Los derivados de éster metílico de fórmula
general (VI) pueden prepararse por métodos estándares de
esterificación a partir del correspondiente ácido carboxílico o de
acuerdo con métodos descritos en la bibliografía: FR 2012964;
Larsson, L. et al., Acta Pharm, Suec. (1974), 11 (3),
304-308; Nyberg, K. et al., Acta Chem. Scand.
(1970), 24, 1590-1596; Cohen, V.I. et al., J.
Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329; WO
01/04118, WO 02/053564 y referencias citadas en dichos
documentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
1-1
1,67 g (0,007 mol) de éster metílico del ácido
2,2-ditien-2-il-acético
se disolvieron en 40 ml de tolueno. A esta solución se añadieron
1,04 g (0,0082 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 0,14 g (0,0035 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral).
La mezcla se llevó a reflujo durante 10 minutos y, después de este
tiempo, se continuó el reflujo para separar el destilado con
reemplazamiento con tolueno de nueva aportación, cuando era
necesario, durante dos horas. La mezcla enfriada se extrajo con
ácido HCl 2N, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo, se
alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La capa
orgánica se lavó con un pequeño volumen de agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El aceite obtenido (2 g) se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice fluyendo con
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5. Las fracciones apropiadas se
reunieron y evaporaron para obtener el producto del epígrafe en
forma de una aceite (0,82 g, 35%).
Este producto se solidificó por formación de la
sal fumarato. Una porción de 0,43 g (0,00128 mol) del aceite
obtenido (base libre) se trató con ácido fumárico en acetona/éter
dietílico para obtener un sólido que se filtró y lavó con éter. El
rendimiento fue 0,44 g de la sal fumarato.
\newpage
Sal fumarato del éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2,2-ditien-2-il-acético:
p.f.:122ºC.
MS [M base libre+1]^{+}: 334.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (m, 1 H), 1,64 (m,
3 H), 2,03 (m, 1 H), 2,62-2,98 (m, 5 H), 3,30 (m, 1
H), 4,89 (m, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 7,09
(m, 2 H), 7,48 (m, 2 H).
El éster metílico del ácido
2,2-ditien-2-il-acético
se preparó por reducción de éster metílico del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-il-acético
de acuerdo con el método descrito en F. Leonard; I. Ehrantal, J.
Am. Chem. Soc. Vol 73, pp. 2216-2218,
(1951).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
1-2
0,86 g (0,0034 mol) de éster metílico del ácido
2,2-ditien-2-ilpropiónico
se disolvieron en 25 ml de tolueno. A esta solución se añadieron
0,51 g (0,004 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 0,055 g (0,0014 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite
mineral). La mezcla se llevó a reflujo durante 10 minutos y, después
de este tiempo, se continuó el reflujo para separar el destilado
con reemplazamiento con tolueno de nueva aportación, cuando era
necesario durante 1,5 horas. La mezcla enfriada se extrajo con ácido
HCl 2N, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo, se alcalinizó
con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica
se lavó con un pequeño volumen de agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue 1,11 g del
producto del epígrafe en forma de un aceite (94,07%).
GC/MS [M]^{+}: 347.
Este producto se solidificó por formación de la
sal oxalato: 0,25 g de la base libre (0,00072 mol) se trataron con
ácido oxálico (0,065 g, 0,00072 mol) en acetona/éter dietílico. Se
obtuvo un sólido que se filtró y lavó con éter. El rendimiento fue
0,25 g (79,4%).
Sal oxalato del éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2,2-ditien-2-ilpropiónico
ácido:
p.f.: 126,7-128,6ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,61 (m, 2 H), 1,83 (m,
2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,19 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H),
2,95-3,28 (m, 4 H), 3,61 (m, 1 H), 5,09 (m, 1 H),
7,01 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 7,51 (m, 2 H), 9,15 (s ancho, 2
H).
El éster metílico del ácido
2,2-ditien-2-ilpropiónico
se preparó por un método de esterificación estándar a partir de
ácido
2,2-ditien-2-ilpropiónico,
preparado a su vez como se describe en M. Sy et al., Bull. Soc.
Chim. Fr.; Vol 7, 2609-2611, (1957).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
1-3
1,0 g (0,0042 mol) de éster metílico del ácido
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico
se disolvieron 25 ml de tolueno. A esta solución se añadieron 0,67
g (0,0053 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 0,064 g (0,0016 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite
mineral). La mezcla se llevó a reflujo durante 15 minutos y,
después de este tiempo, se continuó el reflujo para separar el
destilado con reemplazamiento con tolueno de nueva aportación,
cuando era necesario durante 1,5 horas. La mezcla enfriada se
extrajo con ácido HCl 2N, la capa acuosa se lavó con éter
dietílico, se alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con
CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El sólido obtenido se trató con éter
dietílico y se filtró. El producto obtenido se recristalizó en una
mezcla de CHCl_{3}/éter diisopropílico, se filtró y se lavó con
éter diisopropílico. El rendimiento fue 0,75 g del producto del
epígrafe. (53,2%).
p.f.: 217ºC.
MS [M+1]^{+}: 336.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,00 (m, 2 H),
1,25-1,50 (m, 2 H), 1,60 (m, 1 H),
2,0-2,16 (m, 2 H), 2,37-2,56 (m, 3
H), 2,91 (m, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 6,74 (s ancho, 1 H, OH), 7,31 (m,
2 H), 7,42 (m, 2 H), 7,51 (m, 2 H), 7,81 (m, 2 H).
El éster metílico del ácido
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico
se preparó a partir de ácido
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico
(comercialmente asequible) usando un método de esterificación
estándar.
Los siguientes compuestos de fórmula (III)
también han sido preparados de acuerdo con el método (c):
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-il-acético,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacético,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-il-acético,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-metil-9H-fluoren-9-carboxílico,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-metil-9H-xanten-9-carboxílico,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-hidroxi-9H-xanten-9-carboxílico,
Éster(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
ácido
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoico,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-il-acético
y
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-il-acético.
(Los dos últimos compuestos también se han
preparado por el método (f)).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
(d)
Compuesto intermedio
1-4
2,15 g de ácido
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboxílico
(9,0 mmol) se disolvieron en 40 ml de CHCl_{3} (libre de etanol).
La solución se enfrió a 0ºC y se añadieron 0,86 ml de cloruro de
oxalilo (9,9 mmoles) y una gota de DMF. La mezcla se agitó y se
dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de una hora a
esta temperatura se evaporaron los disolventes y el residuo se
disolvió en CHCl_{3} y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se
repitió dos veces. El aceite obtenido se disolvió en 20 ml de
tolueno y se añadió a una solución de 1,26 g (9,9 mmol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
en 40 ml de tolueno caliente. La mezcla de reacción se llevó a
reflujo 2 horas. Después de enfriar la mezcla se extrajo con ácido
HCl 2N. La capa acuosa se alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se
extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice,
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 95:5:0,5). El rendimiento fue 1,5 g
(48%) del producto del
epígrafe.
epígrafe.
p.f.: 112-113ºC.
CG/MS [M]^{+}: 347.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 1,10-1,35 (m, 2 H),
1,40-1,52 (m, 1 H), 1,52-1,68 (m, 1
H), 1,90 (m, 1 H), 2,40-2,60 (m, 2 H),
2,60-2,77 (m, 3 H), 2,83-2,96 (m, 2
H), 3,07-3,19 (m, 1 H), 3,25-3,40
(m, 2 H), 4,80 (m, 2 H), 7,10-7,30 (m, 8 H).
El ácido
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboxílico
se preparó como se describe en Kumazawa T. et al., J. Med.
Chem., (1994), 37, 804-810.
El siguiente compuesto de fórmula (III) también
se preparó de acuerdo con el método (d) a partir del correspondiente
ácido carboxílico:
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico.
\newpage
Método
(e)
Compuesto intermedio
1-5
660 mg (0,00282 mol) de ácido
(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético
(obtenido como se describe en WO 02/053564) se disolvieron en 9 ml
de DMF. Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se añadieron
548 mg (0,00338 mol) de 1,1'-carbonildiimidazol. La
reacción se monitorizó por TLC (CHCl_{3}/MeOH/AcOH 70:30:2)
siguiendo la formación de la imidazolida. Después de 1 hora la
reacción era completa. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y y se
añadieron 394 mg (0,0031 mol) de
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 104 mg (0,00259 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite
mineral). Después de 44 horas de agitación a temperatura ambiente
la mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo tres veces con
éter dietílico. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con
salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
evaporó y el residido se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice eluyendo con CHCl_{3} a CHCl_{3}/MeOH 15:1. El
rendimiento fue 300 mg (31%) del producto del epígrafe.
[\alpha]^{22}_{D} = -27,6º (c=1,
CHCl_{3}).
MS: [M+1]^{+}: 344.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 1,0-1,55 (m, 7H),
1,55-1,75 (m, 2H), 1,75-1,85 m, 1H),
1,85-2,05 (m, 6H), 2,10-2,22 (m,
1H), 2,90-3,10 (m, 6H), 3,60-3,80
(bs, 1H, OH), 7,20-7,40 (m, 3H),
7,57-7,67 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
(f)
Compuesto intermedio
I-6
Se añadió cloruro de
bencil-magnesio, 0,00386 mol (1,93 ml de a solución
2M en THF), a una solución de 1 g (0,00385 mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-2-fenilacético,
disueltos en 8 ml de THF, a -70ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La
mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos, luego se
calentó a temperatura ambiente y se diluyó con 4 ml más de THF.
Después de 1 hora, la mezcla de reacción se trató con solución de
K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se reunieron y secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de la separación del disolvente, el aceite obtenido se
sometió a reparto entre HCl 2N y éter dietílico. La fase acuosa se
alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La
solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se evaporó el disolvente para proporcionar 1,2 g de un aceite.
Este proceso de reacción se reprodujo partiendo
de 2 g (0,0077 mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-2-fenilacético
y 0,0077 mol de cloruro de bencil-magnesio (3,85 ml
de una solución 2M en THF), para obtener 2,91 g del aceite final.
La cantidad total de producto (4,11 g) se purificó por cromatografía
en columna (gel de sílice) eluyendo con CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH
99:1:0,1 \rightarrow 95:5:0,5. Las fracciones apropiadas se
reunieron para dar 1,86 g de un producto puro en forma de una mezcla
sólida de los diastereoisómeros I-6a y
I-6b, que se separaron por maceración usando éter
dietílico/éter diisopropílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
1-6a
Los 1.86 g de la mezcla de diastereoisómeros
(I-6) se trataron con una mezcla de éter
dietílico/éter diisopropílico y se filtró para dar un sólido
identificado como un diastereoisómero puro.
El rendimiento fue 0,87 g (42,6% basado en un
solo isómero),
p.f.: 132ºC.
MS [M+1]^{+}: 352.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30-1,60 (m, 2 H),
1,60-1,90 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H),
2,20-2,35 (m, 1 H), 2,50-2,90 (m, 4
H), 3,0-3,15 (m, 1 H), 3,25 y 3,60 (dd, 2 H), 3,70
(s ancho, 1 H, OH), 4,70-4,80 (m, 1 H),
7,15-7,45 (m, 8 H), 7,65-7,75 (m, 2
H).
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Compuesto intermedio
1-6b
Las aguas madres de filtración del primer
diastereoisómero se enriquecieron en el segundo diastereoisómero.
Después de evaporación de los disolventes, se trataron 0,55 g del
residuo con éter dietílico y se filtró para dar un sólido
identificado como el segundo diastereoisómero puro.
El rendimiento fue 0,23 g (11,2% basado en un
solo isómero),
p.f.: 107ºC.
MS [M+1]^{+}: 352.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,35 (m, 1 H),
1,35-1,55 (m, 2 H), 1,55-1,70 (m, 1
H), 1,80-1,95 (m, 1 H), 2,55-2,90
(m, 5 H), 3,10-3,20 (m, 1 H), 3,25 y 3,60 (dd, 2 H),
3,80 (s ancho, 1 H, OH), 4,65-4,80 (m, 1 H),
7,20-7,50 (m, 8 H), 7,65-7,75 (m, 2
H).
((*): Configuración no asignada, puede obtenerse
cualquiera de los isómeros (2R)- o (2S)- de los compuestos
anteriores)
\vskip1.000000\baselineskip
El éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-2-fenilacético
(se preparó como se describe en WO 92/04346.
También se prepararon los siguientes compuestos
de fórmula (III) por el siguiente método (f):
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-il-acético,
éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-il-acético
ácido (compuestos también preparados por el método (c)) y éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acético.
Otros ácidos carboxílicos de fórmula
D-C(O)OH, cuya preparación (o las
síntesis de sus derivados éster metílico, cloruro o imidazolida) no
se ha descrito en los métodos (c), (d), (e), y que no son
comercialmente asequibles, podrían prepararse como se describe en
las referencias siguientes:
FR 2012964
M.A. Davis et al; J. Med. Chem.
(1963), 6, 513-516.
T. Kumazawa et al; J. Med. Chem,
(1994), 37(6), 804-810.
M. A. Davis et al; J. Med. Chem.,
(1964), Vol (7), 88-94.
Sestanj, K; Can. J. Chem.,
(1971), 49, 664-665.
Burtner, R. ; J. Am. Chem. Soc.,
(1943), 65, 1582-1585
Heacock R.A. et al; Ann. Appl.
Biol., (1958), 46(3), 352-365.
Rigaudy J. et al; Bull. Soc. Chim.
France, (1959), 638-43.
Ueda I. et al; Bull. Chem. Soc.
Jpn; (1975), 48 (8), 2306-2309.
E. L. May et al.; J. Am. Chem.
Soc., (1948), 70, 1077-9.
G. W. Moersch et al; Syntesis,
(1971), 647-648;
A. Waldemar et al; J. Org. Chem.,
(1977), Vol 42 (1), 38-40.
WO 01/04118 y WO 02/053564.
También están incluidas dentro del alcance de la
presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden, como
ingrediente activo, al menos un derivado de quinuclidina de fórmula
general (I) en asociación con un vehiculo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición se
prepara en una forma adecuada para administración oral.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables que se mezclan con el compuesto o los compuestos activos,
para formar la composición de esta invención son bien conocidos
per se y los excipientes reales usados dependen inter
alia del método pretendido de administración de la
composición.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente a la administración oral. En este caso, la
composición para administración oral puede tomar la forma de
comprimidos, comprimidos revestidos con película, líquido para
inhalación, polvo para inhalación y aerosol para inhalación; todos
las cuales contienen uno o más compuestos de la invención; tales
preparaciones pueden prepararse por métodos bien conocidos en la
técnica.
Los diluyentes que pueden emplearse en las
preparaciones de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, si se desea,
junto con colorantes o agentes aromatizantes. Los comprimidos o los
comprimidos revestidos con película pueden contener convenientemente
entre 1 y 500 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg de ingrediente
activo. Las composiciones para inhalación pueden contener entre 1
\mug y 1,000 \mug, preferiblemente de 10 \mug a 800 \mug de
ingrediente activo. En terapia humana, la dosis del compuesto de
fórmula general (I) depende del efecto deseado y la duración del
tratamiento; las dosis para adultos están generalmente entre 3 mg y
300 mg por día, en forma de comprimidos y 10 \mug y 800 \mug por
día en forma de composición para inhalación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados sobre la unión a los receptores
muscarínicos humanos y en el ensayo del broncoespasmo en cobayas, se
obtuvieron como se describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión de [3H]-NMS a los
receptores muscarínicos humanos se realizó de acuerdo con Waelbroek
et al (1990), Mol. Pharmacol., 38:
267-273. Los ensayos se realizaron a 25ºC. Se
emplearon preparaciones de membranas de células K1 de ovarios de
hámsteres chinos (CHO) transfectadas establemente que expresan los
genes de los receptores M3 muscarínicos humanos.
Para la determinación de la CI_{50}, las
preparaciones de membrana se suspendieron en DPBS hasta una
concentración final de 89 \mug/ml para el subtipo M3. La
suspensión de membranas se incubó con el compuesto tritiado durante
60 minutos. Después de la incubación la fracción de membranas se
separó por filtración y se determinó la radiactividad fijada. La
fijación no específica se determinó por adición de atropina
10^{-4} M. Se ensayaron al menos seis concentraciones por
duplicado para generar curvas individuales de desplazamiento.
Nuestros resultados muestran que los compuestos
de la presente invención tiene afinidades para los receptores M3
muscarínicos, preferiblemente los receptores muscarínicos humanos.
Los compuestos preferidos de la presente invención tienen un valor
de la CI_{50} (nM) para los receptores M3 de menos de 50,
preferiblemente menos de 25, más preferiblemente menos 15 y lo más
preferiblemente menos de 10, 8 ó 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios se realizaron de acuerdo con H.
Conzett y F. Rössler (1940), Arch. Exp. Pat. Pharmacol. 195:
71-74. Las soluciones acuosas de los agentes de
ensayo se nebulizaron y se hizo que fueran inhaladas por cobayas
machos (Dunkin-Hartley) ventilados y anestesiados.
Se determinó antes y después de la administración del fármaco la
respuesta bronquial a la inoculación de acetilcolina intravenosa y
los cambios en la resistencia pulmonar en diversos momentos
expresada como porcentaje de inhibición de broncoespasmos.
Los compuestos de la presente invención
inhibieron la respuesta del broncoespasmo a la acetilcolina con alta
potencia y una larga duración de la acción.
De los resultados anteriormente descritos una
persona con un nivel normal de conocimientos de la técnica puede
entender fácilmente que los compuestos de la presente invención
tengan excelente actividad muscarínica (M3) y por tanto sean útiles
para el tratamiento de enfermedades en las cuales estén implicados
los receptores M3 muscarínicos, que incluyen trastornos
respiratorios, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD), bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis;
trastornos urológicos, tales como incontinencia urinaria,
polakiuria (alta frecuencia de micción), vejiga neurogénica o
inestable, cistoespasmo y cistitis crónica; trastornos
gastrointestinales, tales como síndrome del intestino irritable,
colitis espástica, diverticulitis y úlcera péptica; y trastornos
cardiovasculares, tales como bradicardia sinusal inducida
vagalmente.
La presente invención proporciona además un
compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente
aceptable, que comprende un compuesto de fórmula (I) para uso en un
método de tratamiento del cuerpo humano o animal para terapia, en
particular para el tratamiento de una enfermedad o trastorno
respiratorio, urológico o gastrointestinal.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente
aceptable, que comprende una compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal.
Además, los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de fórmula
(I) pueden usarse en un método de tratar una enfermedad o trastorno
respiratorio, urológico o gastrointestinal, comprendiendo dicho
método administrar a un paciente humano o animal que necesite dicho
tratamiento una cantidad eficaz, no tóxica, de un compuesto de
fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I).
Además, los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) pueden usarse en combinación con otros fármacos eficaces en el
tratamiento de estas enfermedades. Los compuestos de fórmula (I)
pueden, por ejemplo combinarse con
\beta_{2}-agonistas, esteroides, fármacos
antialérgicos, inhibidores de fosfodiesterasa IV y/o inhibidores de
leucotrieno D4 (LTD4), para uso secuencial, separado o simultáneo,
en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-1. El rendimiento de la etapa final fue 310 mg,
90,9%.
MS [M-Br]^{+}: 374.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,72-2,07 (m, 4 H), 2,28 (m, 1 H),
3,07-3,56 (m, 5 H), 3,78-3,99 (m, 3
H), 5,19 (m, 1 H), 5,52-5,68 (m, 2 H), 5,89 (s, 1
H), 5,98 (m, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-1. El rendimiento de la etapa final fue 270 mg,
72,9%.
p.f.: 163,5-165,1ºC.
MS [M-Br]^{+}: 416.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,62 (s, 3 H), 1,67 (s,
3 H), 1,73-2,03 (m, 4 H), 2,20-2,43
(m, 3 H), 3,05-3,46 (m, 6 H), 3,52 (m, 1 H), 3,92
(m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 5,18 (m, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 7,01 (m, 2
H), 7,13 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-2. El rendimiento de la etapa final fue 260 mg,
77,2%.
p.f.: 156-158ºC.
MS [M-Br]^{+}: 388.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,65 (m, 1 H), 1,80 (m,
1 H), 1,95 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H),
3,25-3,52 (m, 4 H), 3,82-4,05 (m, 3
H), 5,20 (m, 1 H), 5,53-5,67 (m, 2 H), 5,97 (m, 1
H), 7,01 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 7,51 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-2. El rendimiento de la etapa final fue 380 mg,
100%.
p.f.: 130-131ºC.
MS [M-Br]^{+}: 430.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,57-1,82 (m, 2 H), 1,62 (s, 3 H), 1,67(s, 3
H), 1,91 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,22-2,42 (m, 3
H), 3,10 (m, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 3,25-3,42 (m, 3
H), 3,48 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 7,02
(m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
21,6 mg, 25,2%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
392.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
5,5 mg, 6,2%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
404.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
25,0 mg, 28,3%.
MS
[M-CF_{3}COO]^{+}:406.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
490 mg, 66,6%.
p.f.: 134ºC.
MS [M-Br]^{+}:448.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 0,86 (t, 3 H), 1,16-1,32
(m, 8 H), 1,60 (m, 2 H), 1,91 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 2,42 (m, 1
H), 3,32-3,48 (m, 2 H), 3,48-3,80
(m, 5 H), 4,24 (m, 1 H), 5,28 (m, 1 H), 5,98 (s, 1 H, OH), 6,95 (m,
2 H), 7,17 (m, 1 H), 7,22-7,28 (m, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
23,4 mg, 24,6%.
MS
[M-CF_{3}COO]^{+}:446.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
12,6 mg, 12,6%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
474.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
400 mg, 70,0%.
p.f.: 176ºC.
MS [M-Br]^{+}: 390.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,77 (m, 2 H), 1,92 (m,
2 H), 2,31 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,20-3,52 (m, 4
H), 3,81-4,01 (m, 3 H), 5,24 (m, 1 H),
5,53-5,68 (m, 2 H), 5,96 (m, 1 H), 7,02 (m, 2 H),
7,16 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H, OH), 7,53 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
260 mg, 36,0%.
p.f.: 199ºC.
MS [M-Br]^{+}: 432.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 1,58 (s, 3 H), 1,64 (m, 3 H), 1,87 (m, 2
H), 2,03 (m, 2 H), 2,26-2,47 (m, 3 H),
3,22-3,45 (m, 2 H), 3,45-3,82 (m, 5
H), 4,23 (m, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 6,07 (s, 1 H, OH),
6,93 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 7,24 (m, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
14,5 mg, 14,2%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
486.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
16,6 mg, 19,3%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
394.
\newpage
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
16,0 mg, 18,0%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
408.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
6,5 mg, 7,1%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
422.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
220 mg, 31,0%.
p.f.: 155ºC.
MS [M-Br]^{+}: 422.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 1,15 (t, 3 H), 1,88 (m, 2 H), 2,03 (m, 2
H), 2,46 (m, 1 H), 3,49 (q, 2 H), 3,54-3,96 (m, 8
H), 4,06 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 5,73 (s, 1 H, OH),
6,97 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 7,22-7,33 (m, 3
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
580 mg, 14,0%.
p.f.: 156ºC.
MS [M-Cl]^{+}: 438.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,72 (m, 2 H), 1,92 (m,
2 H), 2,27 (m, 1 H), 3,10-3,70 (m, 11 H), 3,79 (m, 2
H), 3,96 (m, 1 H), 4,72 (m, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,15
(m, 2 H), 7,51 (m, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
260 mg, 35,0%.
MS [M-Br]^{+}: 452.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 1,87 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 2,44 (m, 1
H), 3,32 (s, 3 H), 3,48 (m, 2 H), 3,54-3,96 (m, 10
H), 3,98-4,08 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 5,26 (m, 1
H), 6,0 (s ancho, 1H, OH), 6,97 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H),
7,23-7,32 (m, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
240 mg, 35,0%.
MS [M-Br]^{+}: 406.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
15,7 mg, 16.4%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
450.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
7,9 mg, 7.8%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
482.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos. El rendimiento de la etapa final fue 17,1
mg, 17,4%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
464.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
15,1 mg, 15,4%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
464.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
15,0 mg, 14,9%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
478.
\newpage
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
10,7 mg, 10,9%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
464.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
14,0 mg, 15,5%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
417.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
16,2 mg, 17,5%.
MS [M-CF_{3}OO]^{+}:
431.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
19,1 mg, 19,6%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
459.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue
18,4 mg, 18,8%.
MS [M-CF_{3}COO]^{+}:
460.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con métodos f y a. El
rendimiento de la etapa final fue 350 mg, 50,0%.
p.f.: 170ºC.
MS [M-Br]^{+}: 384.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,46-1,79 (m, 2 H),
1,81-2,02 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H),
3,17-3,46 (m, 4 H), 3,80-4,0 (m, 3
H), 5,23 (m, 1 H), 5,53-5,67 (m, 2 H), 5,96 (m, 1
H), 7,03 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H, OH),
7,29-7,42 (m, 3 H), 7,42-7,49 (m, 2
H), 7,53 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y a. El
rendimiento de la etapa final fue 120 mg, 88,8%.
MS [M-Br]^{+}: 368.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,45-1,80 (m, 2 H),
1,80-2,03 (m, 2 H), 2,26 (m, 1 H),
2,95-3,24 (m, 2 H), 3,24-3,47 (m, 3
H), 3,75-3,98 (m, 3 H), 5,20 (m, 1 H),
5,52-5,67 (m, 2 H), 5,96 (m, 1 H), 6,28 (dd, 1 H),
6,46 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H, OH), 7,31-7,45 (m, 3
H), 7,48 (m, 2 H), 7,68 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y a. El
rendimiento de la etapa final fue 170 mg, 62,9%.
MS [M-Br]^{+}: 374.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,58-1,83 (m, 2 H),
1,83-2,06 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H),
3,18 (m, 1 H), 3,25-3,54 (m, 3 H),
3,78-4,02 (m, 3 H), 5,22 (m, 1 H),
5,52-5,68 (m, 2 H), 5,97 (m, 1 H), 6,33 (dd, 1 H),
6,46 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,55 (m,
1 H), 7,69 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
180 mg, 88,2%.
p.f.: 75.2-76.8ºC.
MS [M-Br]^{+}: 374.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,54 (m, 1 H), 1,69 (m,
1 H), 1,76 (s, 3 H), 1,87 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H),
3,16-3,47 (m, 4 H), 3,79 (m, 1 H), 3,91 (m, 2 H),
4,99 (m, 1 H), 5,52-5,66 (m, 2 H), 5,93 (m, 1 H),
7,30-7,50 (m, 4 H), 7,64 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H),
7,90 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-3. El rendimiento de la etapa final fue 550 mg,
80,3%.
p.f.: 260ºC.
MS [M-Br]^{+}: 376.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,40 (m, 1 H), 1,64 (m,
1 H), 1,85 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H),
3,17-3,41 (m, 3 H), 3,70-3,94 (m, 3
H), 5,03 (m, 1 H), 5,50-5,68 (m, 2 H), 5,90 (m, 1
H), 6,85 (s, 1 H, OH), 7,35 (m, 2 H), 7,46 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H),
7,83 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-3. El rendimiento de la etapa final fue 490 mg,
65,5%.
p.f.: 192,4-193.1ºC.
MS [M-Br]^{+}: 418.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,40 (m, 1 H),
1,55-1,72 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H),
1,84 (m, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,76 (m, 1 H),
2,98-3,16 (m, 3 H), 3,18-3,45 (m, 3
H), 3,79 (m, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 6,82 (s, 1 H, OH),
7,33 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,59 (m, 2 H), 7,82 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-3. El rendimiento de la etapa final fue 330 mg,
85,5%.
p.f.: 214,9-216,6ºC.
MS [M-Br]^{+}: 434.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,88 (t, 3 H),
1,12-1,70 (m, 12 H), 1,70-1,93 (m, 2
H), 2,04 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,96-3,18 (m, 3
H), 3,18-3,48 (m, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 5,01 (m, 1
H), 6,84 (s, 1 H, OH), 7,34 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H),
7,84 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-3. El rendimiento de la etapa final fue 270 mg,
38,0%.
MS [M-Br]^{+}: 392.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-3. El rendimiento de la etapa final fue 610 mg,
78,2%.
p.f.: 194ºC.
MS [M-Br]^{+}: 438.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (m, 1 H), 1,64 (m,
1 H), 1,85 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H),
3,18-3,28 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H),
3,30-3,60 (m, 9 H), 3,73 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H),
5,00 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H, OH), 7,35 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,61
(m, 2 H), 7,83 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del compuesto intermedio
I-3. El rendimiento de la etapa final fue 660 mg,
85,7%.
p.f.: 62ºC.
MS [M-Br]^{+}: 436.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,43 (m, 1 H), 1,64 (m,
1 H), 1,71-2,15 (m, 5 H), 2,86 (m, 1 H),
3,0-3,64 (m, 8 H), 3,74-3,97 (m, 3
H), 4,89 (m, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,63
(m, 2 H), 7,82 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue
170 mg, 51,5%.
p.f.: 57ºC.
MS [M-Br]^{+}: 376.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,63-2,00 (m, 4 H), 2,17 (m, 1 H),
3,06-3,56 (m, 5 H), 3,77 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H),
5,03 (m, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 5,50-5,70 (m, 2 H),
5,94 (m, 1 H), 7,20 (m, 4 H), 7,38 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue
270 mg, 72,9%.
p.f.: 225ºC.
MS [M-Br]^{+}: 418.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,60-2,0
(m, 4 H), 1,64 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 2,16 (m, 1 H), 2,32 (m, 2
H), 3,10-3,46 (m, 6 H), 3,53 (m, 1 H), 3,85 (m, 1
H), 4,93-5,08 (m, 2 H), 5,32 (s, 1 H), 7,19 (m, 4
H), 7,38 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
1,04 g, 73,8%.
p.f.: 64,3-67,8ºC.
MS [M-Br]^{+}: 390.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,35 (m, 1 H), 1,65 (m,
1 H), 1,73-1,91 (m, 2 H), 1,89 (s, 3 H), 2,11 (m, 1
H), 2,75 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,15-3,45 (m, 3
H), 3,70-3,90 (m, 3 H), 5,03 (m, 1 H),
5,50-5,65 (m, 2 H), 5,86 (m, 1 H),
7,12-7,19 (m, 4 H), 7,35 (m, 2 H), 7,42 (m, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
270 mg, 67,5%.
p.f.: 232ºC.
MS [M-Br]^{+}: 392.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,29 (m, 1 H), 1,62 (m,
1 H), 1,70-1,94 (m, 2 H), 2,06 (m, 1 H), 2,62 (m, 1
H), 2,79 (m, 1 H), 3,13-3,42 (m, 3 H),
3,64-3,87 (m, 3 H), 5,02 (m, 1 H),
5,47-5,65 (m, 2 H), 5,81 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H,
OH), 7,25 (m, 4 H), 7,44 (m, 2 H), 7,65 (m, 2 H).
\newpage
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
315 mg, 90,5%.
p.f.: 87,6-89,1ºC.
MS [M-Br]^{+}: 410.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1.28 (m, 1 H),
1.50-1.95 (m, 5 H), 2.05 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H),
2.83 (m, 1 H), 3.10-3.50 (m, 7 H), 3.73 (m, 1 H),
4.76 (t, 1 H, OH), 5.0 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H, OH),
7.18-7.30 (m, 4 H), 7.40-7.50 (m, 2
H), 7.60-7.70 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y a, a partir del compuesto intermedio
I-4. El rendimiento de la etapa final fue 260 mg,
95,6%.
p.f.: 219,5-220,3ºC.
MS [M-Br]^{+}: 388.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 1,52 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,93 (m, 2
H), 2,20 (m, 1 H), 2,79-2,94 (m, 2 H), 3,02 (m, 1
H), 3,11-3,31 (m, 2 H), 3,40-3,52
(m, 1 H), 3,52-3,75 (m, 3 H),
4,06-4,39 (m, 3 H), 5,10 (m, 1 H), 5,21 (s, 1 H),
5,57-5,87 (m, 3 H), 7,16 (m, 6 H), 7,39 (m, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y a, a partir del compuesto intermedio
I-4. El rendimiento de la etapa final fue 290 mg,
97,9%.
p.f.: 216ºC.
MS [M-Br]^{+}: 430.
^{1}H- NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,53 (m, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,81 (m, 1 H), 1,98 (m,
2 H), 2,18-2,35 (m, 3 H), 2,75-2,98
(m, 3 H), 3,11-3,46 (m, 5 H),
3,54-3,76 (m, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,95 (m, 1 H),
5,14 (s, 1 H), 5,10-5,20 (m, 1 H), 7,19 (m, 6 H),
7,36 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos f y a, a partir del compuesto intermedio
I-6a. El rendimiento de la etapa final fue 250 mg,
75,7%.
p.f.: 180ºC.
MS [M-Br]^{+}: 392.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,72 (m, 2 H), 1,92 (m,
2 H), 2,21 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H),
3,18-3,52 (m, 5 H), 3,74 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H),
5,04 (m, 1 H), 5,49-5,64 (m, 2 H), 5,90 (m, 1 H),
6,15 (s, 1 H, OH), 7,14 (m, 5 H), 7,23-7,40 (m, 3
H), 7,53 (m, 2 H).
(*) Configuración no
asignada
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos f, y a, a partir del compuesto intermedio
I-6a. El rendimiento de la etapa final fue 280 mg,
77,7%.
p.f.: 224ºC.
MS [M-Br]^{+}: 434.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,61 (s, 3 H), 1,67 (s,
3 H), 1,63-1,75 (m, 2 H), 1,75-2,00
(m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 2,28 (m, 2 H), 2,99-3,20
(m, 4 H), 3,20-3,50 (m, 5 H), 3,77 (m, 1 H), 4,97
(m, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 6,14 (s, 1 H, OH), 7,14 (m, 5 H),
7,23-7,39 (m, 3 H), 7,54 (m, 2 H).
(*) Configuración no
asignada
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con métodos c y a, El
rendimiento de la etapa final fue 210 mg, 61,8%.
p.f.: 62,6-63,9ºC.
MS [M-Br]^{+}: 348.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,68-2,05 (m, 4 H), 2,26 (m, 1
H), 2,76 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,08-3,53 (m, 5
H), 3,74-4,00 (m, 3 H), 5,02-5,21
(m, 3 H), 5,51-5,67 (m, 2 H), 5,78 (m, 1 H), 5,97
(m, 1 H), 6,49 (d, 1 H, OH), 7,01 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,48 (m,
1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con métodos c y a. El
rendimiento de la etapa final fue 290 mg, 78,4%.
p.f.: 56,2-57,9ºC.
MS [M-Br]^{+}: 390.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,52-2,06 (m, 4 H), 1,63 (d, 3
H), 1,69 (s, 3 H), 2,16-2,43 (m, 3 H), 2,78 (dd, 1
H), 2,96 (m, 1 H), 3,07-3,59 (m, 7 H), 3,88 (m, 1
H), 4,92-5,23 (m, 4 H), 5,78 (m, 1 H), 6,48 (d, 1 H,
OH), 7,01 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue
180 mg, 78,3%.
p.f.: 68,2-70,1ºC.
MS [M-Br]^{+}: 376.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,26-1,66 (m, 8 H), 1,78-2,08 (m, 4
H), 2,30 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H),
3,20-3,58 (m, 4 H), 3,78-4,03 (m, 3
H), 5,15 (m, 1 H), 5,52-5,68 (m, 2 H), 5,97 (m, 1
H), 6,18 (s, 1 H, OH), 7,01 (m, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,45 (d, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue
290 mg, 71,7%.
p.f.: 84ºC.
MS [M-Br]^{+}: 418.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,19-1,76 (m, 8 H), 1,63 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H),
1,77-2,05 (m, 4 H), 2,20-2,42 (m, 3
H), 2,81 (m, 1 H), 3,11-3,24 (m, 3 H),
3,24-3,61 (m, 4 H), 3,89 (m, 1 H), 5,01 (m, 1 H),
5,14 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H, OH), 7,00 (m, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,44
(d, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue
230 mg, 85,2%.
p.f.: 65,3-66,0ºC.
MS [M-Br]^{+}: 376.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros (3R,2R):(3R,2S) 72:28) 1,30-1,66
(m, 8 H), 1,67-2,05 (m, 4 H), 2,23 y 2,30 (m, 1 H),
2,83 (m, 1 H), 3,06-3,55 (m, 5 H),
3,74-4,03 (m, 3 H), 5,14 (m, 1 H),
5,53-5,68 (m, 2 H), 5,99 (m, 1 H), 6,18 y 6,19 (s, 1
H, OH), 7,00 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El rendimiento
de la etapa final fue 148 mg, 66%.
MS [M-Br]^{+}: 380.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,25-1,99 (m, 12H), 2,29 (m, 1H),
2,75-2,85 (m, 1H), 3,30-3,60 (m,
7H), 5,13 (m, 1H), 5,29-5,32 (t, 1H), 6,21 (s, 1H),
6,98-7,01 (dd, 1H), 7,13-7,15 (dd,
1H), 7,42-7,44 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El rendimiento
de la etapa final fue 145 mg, 53%.
MS [M-Br]^{+}: 394.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El rendimiento
de la etapa final fue 40 mg, 20%.
MS [M-Br]^{+}: 408.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,25-1,93 (m, 18H), 2,29 (m, 1H), 2,81 (m, 1H),
3,08-3,48 (m, 5H), 3,75-3,90 (m,
1H), 4,61-4,64 (tm 1H), 5,10-5,20
(m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,99-7,02 (t, 1H),
7,14-7,16 (m, 1H), 7,43-7,45 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El rendimiento
de la etapa final fue 110 mg, 37%.
MS [M-Br]^{+}: 424.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,10-1,53 (m, 14H), 1,82-2,04 (m,
3H), 2,17-2,37 (m, 1H), 2,76-2,87
(m, 1H), 3,23-3,51 (m, 5H),
3,79-3,95 (m, 2H), 4,67-4,71 (t,
1H), 5,09-5,19 (m, 1H), 6,20 (s, 1H),
6,99-7,01 (dd, 1H), 7,14-7,16 (m,
1H), 7,42-7,44 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El rendimiento
de la etapa final fue 90 mg, 35%.
MS [M-Br]^{+}: 436.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,20-2,00 (m, 20H), 2,28 (m, 1H), 2,81 (m, 1H),
3,10-3,50 (m, 9H), 3,81 (m, 1H),
4,38-4,41 (t, 1H), 5,12 (m, 1H), 6,20 (s, 1H),
6,69-7,02 (t, 1H), 7,14-7,15 (m,
1H), 7,43-7,46 (m, 1H).
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y métodos para su
preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando una máquina mezcladora, se mezclan 15
g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y
85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo
por compresión empleando un compactador de rodillos para dar un
material comprimido similar a una lámina. El material comprimido
similar a una lámina se pulverizó empleando un molino de martillos,
y el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla
20. Al material tamizado se añadieron una porción de 4,5 g anhídrido
silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezcló. El
producto del mezclador se sometió a la acción de una máquina
formadora de comprimidos equipada con un sistema de troquel/punzón
de 7,5 mm de diámetro, obteniéndose de este modo 3,000 comprimidos,
cada uno de los cuales tenía un peso de 150 mg.
Usando una máquina granuladora de lecho
fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención
con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Separadamente,
se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua
para preparar una solución de fijación. Usando una máquina
granuladora de lecho fluidizado, la solución de fijación se
pulverizó sobre la mezcla anterior para dar granulados. A los
granulados obtenidos se añadió una porción de 4,5 g de estearato de
magnesio y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió a la acción de
una máquina formadora de comprimidos equipada con un sistema de
troquel/punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniéndose de este modo
3.000 comprimidos, cada uno de los cuales tenía un peso de 150
mg.
Separadamente se preparó una solución de
revestimiento poniendo en suspensión 6,9 g de
hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000,
3,3 g de óxido de titano y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de
agua. Usando un dispositivo denominado High Coated, los
3.000 comprimidos preparados anteriormente se revistieron con la
solución
de revestimiento para dar comprimidos revestidos con película, cada uno de los cuales tenía un peso de 154,5 mg.
de revestimiento para dar comprimidos revestidos con película, cada uno de los cuales tenía un peso de 154,5 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 40 mg del compuesto de la
presente invención se disolvió en 90 ml de solución salina
fisiológica, y la solución se ajustó hasta un volumen total de 100
ml con la misma solución salina, se dispensó en porciones de 1 ml en
ampollas de 1 ml de capacitad y luego se esterilizó a 115ºC durante
30 minutos para dar el líquido para inhalación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 20 g del compuesto de la presente
invención se mezcló uniformemente con 400 g de lactosa, y una
porción de 200 mg de la mezcla se envasó en un dispositivo de
inhalación de polvo de uso exclusivo para producir un polvo para
inhalación.
\vskip1.000000\baselineskip
El concentrado de ingrediente activo se prepara
disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en
2,0160 g de alcohol etílico. El concentrado se añade a un aparato de
carga apropiado. El concentrado de ingrediente activo se distribuye
a un envase para aerosol, cuyo espacio de cabeza se purga con
nitrógeno o vapor de HFC-134A (los ingredientes de
purga no deben contener más de 1 ppm de oxígeno) y se sella con una
válvula. Luego se presurizan 11,2344 g del agente propulsor
HFC-134A en el envase herméticamente cerrado.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en donde B representa un átomo de
hidrógeno o un grupo seleccionado de -R^{1}, -OR^{1}, hidroxi,
-O(CO)R^{1}, ciano y un heterociclilo no aromático
opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos, en
donde
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido y cicloalquilo C_{3}- C_{8} opcionalmente sustituido
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH_{2}-, -CH=CR^{3}-, -CR^{3}=CH-, -CR^{3}R^{4}-, -O-,
-CO-, -O-(CH_{2})_{2}-O- en donde R^{3}
y R^{4} cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o a grupo alquilo C_{1-8};
m es un número entero de 0 a 8;
p es un número entero de 1 a 2
y la sustitución en el anillo
azonia-bicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4
incluyendo todas las configuraciones posibles de los centros
asimétricos;
D es un grupo seleccionado de:
- en donde R^{5} representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, pudiendo dicho grupo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R_{a};
- R^{6} representa un grupo seleccionado de 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, bencilo y feniletilo, pudiendo dicho grupo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R_{b};
- R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de hidroxilo, hidroximetilo y metilo;
- Q representa un enlace sencillo o un grupo seleccionado de -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}-, y -CH=CH-;
- R_{a} y R_{b} independientemente representan un grupo seleccionado de átomos de halógeno, alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, hidroxi, trifluorometilo, nitro, ciano, -COOR^{8}, -NR^{8}R^{9} en donde R^{8} y R^{9} independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-8}.
- y es un número entero de 0 a 3,
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido monovalente o polivalente;
con la condición de que el grupo
B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-
no es un grupo alquilo lineal C_{1-4}
y con la condición adicional de que el compuesto
no uno de:
1-Aliloxicarbonilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
y
1-carboximetil-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde B se selecciona del grupo que consiste en átomos de
hidrógenos, grupos hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8}
opcionalmente sustituido, grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido y grupos
heterociclilo no aromáticos sustituido con al menos un grupo
hidroxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de
nitrógeno con un grupo seleccionado de alilo,
4-metilpent-3-enilo,
isopropilo, ciclopropilmetilo, isobutilo, heptilo, ciclohexilmetilo,
3-ciclohexilpropilo,
3,7-dimetilocta-(E)-2,6-dienilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
6-hidroxihexilo, 2-etoxietilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo, oxiranilmetilo,
2-[1,3]dioxolan-2-iletilo,
2-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]etilo,
3-[1,3]dioxolan-2-ilpropilo,
2-etoxicarboniletilo,
3-etoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
4-acetoxibutilo,
3-acetilsulfanilpropilo,
2-carbamoiletilo, 2-cianoetilo,
3-cianopropilo, 4-cianobutilo,
6-cianohexilo, 4,4,4-trifluorobutilo
y
3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propilo
y
4-(4-hidroxipiperidin-1-il)butilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en donde el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de
nitrógeno con un grupo seleccionado de alilo,
4-metilpent-3-enilo,
isopropilo, ciclopropilmetilo, isobutilo, heptilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
6-hidroxihexilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
4-acetoxibutilo, 3-cianopropilo y
4-cianobutilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde p es 2.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde la sustitución en el anillo
azoniabicíclico está en la posición 3, incluyendo todas las posibles
configuraciones del carbono asimétrico.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el átomo de carbono de la posición 3 del grupo
azoniabicíclico tiene configuración R.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el átomo de carbono de la posición 3 del grupo
azoniabicíclico tiene configuración S.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde D representa un grupo de fórmula
(i) y R^{5} representa un grupo fenilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo o
3-furilo no sustituidos.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde D representa un grupo de fórmula
(i) y R^{6} representa un grupo 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo,
3-furilo o ciclopentilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde D representa un grupo de fórmula
(i) y en donde el grupo
-O-CO-C(R^{5})(R^{6})(R^{7})
representa un grupo seleccionado de
2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2,2-ditien-2-ilpropioniloxi,
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi,
(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi,
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi,
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde el grupo
-O-CO-C(R^{5})(R^{6})(R^{7})
representa un grupo seleccionado de
2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi;
2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2,2-ditien-2-ilpropioniloxi;
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde D representa un grupo de fórmula
(ii) y en donde el grupo D-COO- representa un grupo
seleccionado de
9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi,
9H-xanten-9-carboniloxi,
9-metil-9H-xanten-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi
9,10-dihidroantracen-9-carboniloxi
y
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en donde el grupo D-COO-
representa un grupo seleccionado de
9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi,
9H-xanten-9-carboniloxi,
9-metil-9H-xanten-9-carboniloxi
y
9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde el carbono sustituido
con R^{5}, R^{6} y R^{7} tiene configuración R.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
reivindicaciones precedentes 1 a 14, en donde el carbono sustituido
con R^{5}, R^{6} y R^{7} tiene la configuración S.
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que es:
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-isopropil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-ciclopropilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-isobutil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-heptil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-ciclohexilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azonabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-ciclohexilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3,7-dimetilocta-(E)-2,6-dienil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-hidroxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-hidroxibutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-etoxietil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Cloruro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-il-acetoxi)-1-oxiranilmetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(2-[1,3]dioxolan-2-iletil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-{2-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-[1,3]dioxolan-2-ilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-etoxicarbonilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-etoxicarbonilbutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-acetoxibutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-cianopropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-cianobutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(6-cianohexil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-heptil-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-oxiranilmetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-[1,3]dioxolan-2-iletil)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-metil-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(3-hidroxipropil)-3-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi)]-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(2-Hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-hidroxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-hidroxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(6-hidroxihexil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(5-hidroxipentil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)butil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9,10-dihidroantracen-9-carboniloxi)-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un proceso para producir compuestos de
fórmula (I).
en donde B, n, A, m, p, y D son
como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17,
comprendiendo dicho proceso cuaternizar el átomo de nitrógeno del
anillo azabicíclico de un compuesto de fórmula
(III):
en donde p y D son como se han
definido antes, con un agente alquilante de fórmula
(II):
en donde B, n, A y m son como se
han definido antes, y W representa un grupo
saliente.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 17 mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 19, para uso terapéutico en un método
de tratamiento del cuerpo humano o animal.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno
respiratorio, urológico o gastrointestinal.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en
el que la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que
consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos, rinitis,
incontinencia urinaria, polakiuria (alta frecuencia de micción),
vejiga neurogénica o inestable, cistitis cistoespásmica y crónica,
síndrome del intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis
y úlcera péptica.
23. Una combinación de productos, que
comprende:
- (i)
- un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17; y
- (ii)
- otro compuesto eficaz en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal
para uso simultáneo, separado o secuencial.
24. Una combinación de productos de acuerdo con
la reivindicación 23, que comprende:
- (i)
- un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17; y
- (ii)
- un \beta_{2}-agonista, esteroide, fármaco antialérgico, inhibidor de fosfodiesterasa IV y/o antagonista de leucotrieno D4 (LTD4),
para el uso simultáneo, separado o secuencial en
el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
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