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KR20050024450A - 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체 - Google Patents

신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20050024450A
KR20050024450A KR10-2004-7021662A KR20047021662A KR20050024450A KR 20050024450 A KR20050024450 A KR 20050024450A KR 20047021662 A KR20047021662 A KR 20047021662A KR 20050024450 A KR20050024450 A KR 20050024450A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
group
azoniabicyclo
octane
azabicyclo
Prior art date
Application number
KR10-2004-7021662A
Other languages
English (en)
Inventor
프라트키노네스마리아
Original Assignee
알미랄 프로데스파르마 에이쥐
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알미랄 프로데스파르마 에이쥐 filed Critical 알미랄 프로데스파르마 에이쥐
Priority to KR10-2004-7021662A priority Critical patent/KR20050024450A/ko
Publication of KR20050024450A publication Critical patent/KR20050024450A/ko

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

화학식 (I)의 화학 구조를 갖는 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체 및 화학식 (II)의 4 차 염을 포함하는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물 10 및 M3 무스카린 수용체의 길항제로서의 치료법에서의 이의 용도가 개시된다:
(I)

Description

신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체{NEW QUINUCLIDINE AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 치료적으로 유용한 퀴누클리딘 아미드 유도체, 이의 일부 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 구성은 강력하고 장시간 지속되는 효과를 갖는 항무스카린제이다. 특히, 이러한 화합물들은 M3 무스카린 수용체에 대해 높은 친화성을 나타낸다. 무스카린 수용체의 이러한 서브타입은 땀샘 및 평활근 내에 존재하여 샘 분비 및 내장 평활근의 수축에 대한 부교감 신경계의 흥분 효과를 매개한다 (Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H. P. Rang etal., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995).
따라서, M3 길항제는 증가된 부교감신경 긴장상태 (parasy융점athetic tone), 과도한 샘 분비 또는 평활근 수축을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다 (R. M. Eglen and S. S. Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10 (8): 462-469).
이러한 종류의 질환의 예로는, 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지염, 기관지 과다반응, 천식, 기침 및 비염; 비뇨기 장애, 예컨대 요실금, 빈뇨증 (pollakiuria), 신경성 또는 불안정 방광, 방광연축 및 만성 방광염; 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군, 연축결장염, 게실염 및 소화 궤양 ; 및 심혈관 장애, 예컨대 미주신경 유도 (vagally induced) 동서맥이 있다 (Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 판, McGraw Hill, New York, 2001).
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 통상적으로 이러한 질환의 치료에 효과적인 것으로 고려되는 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위해, β2-작용제, 스테로이드, 항알레르기성 약물, 포스포디에스테라제 IV 저해제 및/또는 류코트리엔 D4 (LTD4) 길항제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체는 화학식 (I)의 화학 구조를 갖는다:
(I)
(식 중,
R1 은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의, 임의 치환된 저급 알킬기를 나타내며;
R2 는 화학식 i) 또는 ii)의 기를 나타낸다)
i) ii)
[식 중, R3 는 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐로부터 선택된 기를 나타내며;
R4 는 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐로부터 선택된 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자 또는 히드록시, 메틸, 또는 -CH2OH 기를 나타내며;
화학식 ii)의 벤젠고리 및 R3 및 R4로 나타내는 시클릭기는 각각 독립적으로 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, -CO2R', -NR'R" (여기서, R', R" 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알킬기를 나타내거나 R' 및 R" 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클릭기를 형성한다) 로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기로 임의 치환되고;
Q 는 단일 결합 또는 -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- 또는 -CH=CH- 기를 나타내고;
p 는 1 또는 2 이고 아미드기는 아자비시클릭 고리의 2, 3 또는 4 위치에 부착되어 있다]
또는 본 발명은 4차 암모늄염과 모든 개별 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다;
(단, p 가 2 이면, 아미드 부분이 퀴누클리딘 고리의 3 위치에 있고, R1 이 수소이고 R3 및 R4 가 모두 비치환 페닐이며,
- 상기 화합물이 약학적으로 허용가능한 염이 아니거나 HCl 염일 경우, R5 는 수소 또는 히드록시가 될 수 없고;
- 상기 화합물이 퀴누클리딘 고리의 질소 원자에 부착된 메틸기를 갖는 4차 암모늄염일 경우, R5 는 히드록시일 수 없다).
본 발명의 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 4차 암모늄염을 포함한다.
(II)
[식 중,
R1, R2 및 p 는 상기 정의한 바와 같고;
m 은 0 내지 8 의 정수이고;
n 은 0 내지 4 의 정수이고;
A 는 -CH2-, -CH=CR'-, -CR'=CH-, -CR'R"-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -NR'- 로부터 선택된 기를 나타내며 (여기서, R' 및 R" 는 상기 정의한 바와 같다);
R6 는 수소 원자를 나타내거나, 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', -SC(O)R', -C(O)NR'R", -NR'C(O)OR", -NR'C(O)NR", 시클로알킬, 페닐, 나프타넬릴, 5,6,7,8-테트라히드로나프타넬릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 기를 나타내고; R' 및 R" 는 상기 정의한 바와 같고; R6 으로 나타내는 시클릭기는 할로겐, 히드록시, 직쇄 또는 분지쇄의, 임의 치환된 저급 알킬, 페닐, -OR', -SR', -NR'R", -NHCOR', -CONR'R", -CN, -NO2 및 -COOR' 로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기로 임의 치환되고; R' 및 R" 는 상기 정의한 바와 같고;
X- 는 1가 또는 다가의 산의 약학적으로 허용가능한 음이온을 나타낸다].
그리고 모든 개별 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다;
(단, p 가 2 이면, 아미드 부분이 퀴누클리딘 고리의 3 위치에 있고, R1 이 수소이고 R3 및 R4 가 모두 비치환 페닐이고, R5 가 히드록시이면, 화학식 (Ⅱ)의 화합물에서 서열 R6 - (CH2)n -A -(CH2)m - 은 메틸기가 될수 없다).
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법; 유효량의 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물; M3 무스카린 수용체의 길항작용에 의해 개선되기 쉬운 질환의 치료용 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도; 및 M3 무스카린 수용체의 길항작용에 의해 경감되기 쉬운 질환의 치료 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 범위를 벗어나는, 일부 퀴누클리딘 아미드 유도체가 JP 09328469 및 WO 9316048 에 개시되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬기 또는 부분은 직쇄 또는 분지쇄이며, 보통 저급 알킬기 또는 부분이다. 저급 알킬기 또는 부분은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 특히 이러한 알킬기 또는 부분은 메틸, 에틸, i-프로필을 포함하는 프로필 또는 n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하는 부틸로 나타내는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 알케닐기 또는 부분은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 보통 저급 알케닐기 또는 부분이다. 저급 알케닐기는 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 특히 이러한 알케닐기 또는 부분은 비닐, 알릴, 또는 1-프로페닐기 또는 부분으로 나타내는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 알키닐기 또는 부분은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 보통 저급 알키닐기 또는 부분이다. 저급 알키닐기는 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 특히 이러한 알키닐기 또는 부분은 3-부티닐 또는 1-프로피닐기 또는 부분으로 나타내는 것이 바람직하다.
본원에서 언급된, 임의 치환된 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐기로는, 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있는, 상기 정의한 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 포함된다. 두개 이상의 치환기가 존재할 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기(들) 은 보통 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 및 히드록시 또는 알콕시기이다.
본원에서 언급된 알콕시기는 보통 저급 알콕시기이고, 이는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6 및 보다 바람직하게는 1 내지 4 를 포함하는 기이고, 탄화수소 쇄 (chain) 는 분지쇄이거나 직쇄이고 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 임의 치환된다. 두개 이상의 치환기가 존재할 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기(들) 은 보통 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 불소 원자, 및 히드록시기다. 바람직한 임의 치환된 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 또는 2-히드록시프로폭시가 포함된다.
본원에서 언급된 시클릭기로는, 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭기가 포함된다. 시클릭기는 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 카르보시클릭기는 방향족 또는 지환족, 예를 들어 시클로알킬기일 수 있다. 헤테로시클릭기에는 또한 헤테로아릴기가 포함된다.
본원에서 언급된 시클로알킬기 및 지환족기는, 달리 명시되지 않는 한, 보통 탄소수 3 내지 7 을 포함한다. 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기 및 지환족 고리로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 방향족기는 보통 탄소수 5 내지 14, 바람직하게는 탄소수 5 내지 10 을 포함한다. 방향족기의 예로는 페닐 및 나프타넬릴이 포함된다.
본원에서 언급된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족기는 보통 N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 기, 예컨대 5원, 6원 또는 7원 기이다. 보통, 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족기는 단일 고리일 수 있거나 하나 이상의 고리가 헤테로 원자를 포함하는 두개 이상의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로시클릭기의 예로는, 피페리딜, 피롤리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 티에닐이 포함된다. 헤테로방향족기의 예로는, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 트리아졸릴 및 피라졸릴이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 보통 불소, 염소 또는 브롬 원자가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 산으로는, 무기산, 예컨대, 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산 및 유기산, 예컨대, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 포름산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기에는 알칼리 금속(예를 들어 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 수화물 및 유기 염기, 예컨대 알킬 아민, 아랄킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 염으로는 아자비시클릭 고리의 질소 원자와 무기 또는 유기산 사이에서 형성되는 것들이 있다.
화학식 (II) 로 나타낸 화합물을 포함하는 본 발명의 4 차 암모늄 화합물에서, 등가의 음이온 (X-) 은 N 원자의 양전하와 결합한다. X- 는 각종 미네랄산의 음이온, 예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 또는 유기산의 음이온, 예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 포르메이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트일 수 있다. X- 는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 메탄술포네이트, 말레에이트, 옥살레이트 또는 숙시네이트로부터 선택된 음이온이다. 보다 바람직하게는 X-는 클로라이드, 브로마이드, 포르메이트, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.
화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 바람직한 화합물은 R1 이 수소, 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 수소인 것들이다.
본 발명의 일부 바람직한 구현예에서 R2 는 화학식 i)의 기이며, 여기에서 R3 는 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐 또는 2-퓨릴로부터 선택되는 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 임의 치환되는 기이다. 보다 바람직하게는 R2 가 화학식 i)의 기이며, 여기에서 R3 는 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 임의 치환되는 페닐, 2-티에닐 또는 2-퓨릴기로 나타낸다. 보다 바람직하게는 R3 는 페닐 또는 2-티에닐이다.
화학식 i)의 기를 갖는 추가의 바람직한 화합물은 R4 가 에틸, n-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐 및 1-프로피닐로부터 선택된 선형 기, 또는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-티에닐 및 3-퓨릴로부터 선택되고, 하나 이상의 할로겐 원자(들), 메틸 또는 메톡시기(들)로 임의 치환된 기를 나타내는 것들이다. 화학식 i)의 기를 갖는 보다 바람직한 화합물은 R4 가 에틸, n-부틸, 비닐, 알릴 및 1-프로피닐로부터 선택된 선형 기, 또는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 페네틸 및 2-티에닐로부터 선택되고, 하나 이상의 할로겐 원자(들), 메틸 또는 메톡시기(들)로 임의 치환된 기를 나타내는 것들이다. 가장 바람직하게는 R4 가 에틸, n-부틸, 비닐, 알릴, 시클로펜틸, 페닐, 벤질 또는 2-티에닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현에에서, R2 는 화학식 ii)의 기이며, 여기에서 Q 는 단일 결합 또는 산소 원자를 나타낸다.
본 발명의 가장 바람직한 구현예에서는, i) 또는 ii)의 기 R5 가 수소 원자 또는 히드록시기이다.
바람직하게는, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에서 p 가 2 이고 아미드기가 아자비시클릭 고리의 3 또는 4 위치에 존재하며, 가장 바람직하게는 3 위치에 존재한다.
특히 바람직한 화학식 (II)의 화합물은 m 이 0 내지 6 의 정수이고 n 이 0 내지 4 의 정수이다; 가장 바람직하게는 m 이 0 내지 5 이고 n 이 0 내지 2 의 정수이다; A 는 -CH2-, -CH=CH-, -O-, -C(O)-, -NR'- 및 -S- 로부터 선택된 기를 나타낸다; 가장 바람직하게는 A 는 CH2-, -CH=CH-, -O- 이다; R6 는 수소 원자, 시아노기, 니트로기, -C(O)OR' 기, -OC(O)R' 기, -SC(O)R' 기, -CH=CH2 기, -CH=CR'R" 기, -C(O)NR'R" 기, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기, 하나 이상의 할로겐 원자(들) 또는 히드록시기(들)로 임의 치환된, C1-C4 알콕시기, 또는 할로겐 원자, 화학식 -C(O)NR'R" 의 기 또는 메틸, 히드록시, 니트로 또는 페닐기, 시클로헥실, 페닐, 5,6,7,8-테트라히드로나프타넬릴, 2-티에닐, 1-피롤리디닐, 1-피롤릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2-벤조티아졸릴, 나프탈레닐 및 디옥솔릴로부터 선택된 시클릭기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 시클릭기이다. 보다 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물은 m 이 0 내지 5 이고 n 이 0 내지 2 의 정수이다; A 는 -CH2-, -CH=CH-, -O-, -C(O)-, -NR'- 및 -S- 로부터 선택된 기를 나타내고; R6 는 수소 원자, 시아노기, -C(O)OR' 기, -OC(O)R' 기, -SC(O)R' 기, -CH=CH2 기, -C(O)NR'R" 기, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C 4 알킬기, 트리플루오로메틸, 또는 시클로헥실, 5,6,7,8-테트라히드로나프타넬릴, 2-티에닐, 1-피롤릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2-벤조티아졸릴, 나프탈레닐, 디옥솔릴 및 할로겐 원자, 화학식 -C(O)NR'R" 의 기, 메틸, 히드록시 및 페닐기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 시클릭기이다. 가장 바람직하게는 R6 는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, -CH=CH2 , 시클로헥실, 메틸기 및 히드록시기, 5,6,7,8-테트라히드로나프타넬릴 및 2-티에닐로부터 선택된 하나 또는 두 개 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된 페닐이다.
가장 바람직하게는, 화학식 II 의 화합물에서, 서열 R6-(CH2)n-A-(CH2 )m-은 메틸, 3-페녹시프로필, 3-(3-히드록시페녹시)프로필, 알릴, 헵틸, 3-페닐프로필, 3-페닐알릴, 2-페녹시에틸, 2-벤질옥시에틸, 시클로헥실메틸, 3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)프로필, 5-(2,6-디메틸페녹시)펜틸, 3-티엔-2-일프로필 또는 3-시클로헥실프로필 중의 하나이며 X- 는 브로마이드 또는 트리플루오로아세테이트이다.
상기 기술된 화학식 (I) 또는 (Ⅱ)로 나타내는 본 발명의 화합물 하나 이상의 비대칭 원자, 예를 들어 퀴누클리딘 고리의 3 위치의 탄소; R2 가 화학식 i)의 기인 화합물에서 R3, R4 및 R5 로 치환된 탄소; 또는 R2 가 화학식 ii)의 기인 화합물에서 카르보닐기에 부착된 탄소를 가질 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 원자는 R 또는 S 배열을 가질 수 있다. 모든 단일 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 (I)의 특정한 개별 화합물은 다음을 포함한다:
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트아미드
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,2-디티엔-2-일아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-엔아미드
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일부탄아미드 (부분입체 이성질체 1)
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일부탄아미드 (부분입체 이성질체 2)
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일부트-3-엔아미드 (부분입체 이성질체 1)
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일부트-3-엔아미드 (부분입체 이성질체 2)
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디페닐프로판아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-페닐헥산아미드
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9H-크산틴-9-카르복사미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복사미드
N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-메틸-9H-크산틴-9-카르복사미드
N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-N-에틸-9H-크산틴-9-카르복사미드
N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3-인아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-퍼-2-일-2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)부탄아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-퍼-3-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로헥실-2-히드록시-2-티엔-3-일아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복사미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-메틸-9H-크산틴-9-카르복사미드
(2S)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세트아미드
((*) 배열은 지정되지 않았음; 상기 화합물의 (2R)- 또는 (2S)- 이성질체가 제조될 수 있다).
화학식 (II)의 특정한 개별 화합물은 다음을 포함한다:
3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-헵틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-((E)-3-페닐알릴)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-[3-(3-히드록시페녹시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-(2-벤질옥시에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-티엔-2-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3S)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-3-(2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
1-메틸-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3S)-1-알릴-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3S)-1-헵틸-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3S)-1-시클로헥실메틸-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3S)-1-(3-시클로헥실프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3S)-1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3S)-1-[3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)프로필]-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3S)-1-[5-(2,6-디메틸페녹시)펜트일]-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-1-[3-(2-카르바모일페녹시)프로필]-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-(4-옥소-4-티엔-2-일부트일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-[3-(메틸페닐아미노)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-(3-페닐술파닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
3-[메틸-(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-(3-피롤-1-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
1-[3-(비페닐-4-일옥시)프로필]-3-[에틸-(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-[3-(벤조[1,3]디옥소l-5-일옥시)프로필]-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세틸아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-[3-(벤조티아졸-2-일옥시)프로필]-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세틸아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-(2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3-이노일아미노)-1-[3-(나프탈렌-1-일옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-[2-퍼-2-일-2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)부틸일아미노]-1-[6-(4-페닐부트옥시)헥실]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸아미노)-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸아미노)-1-(2-에톡시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸아미노)-1-{2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸아미노)-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-(4-아세톡시부틸)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-(4-에톡시카르보닐부트일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-(3-아세틸술파닐프로필)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-(3-시아노프로필)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세틸아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-(2-카르바모일에틸)-3-(2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-에노일아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일에틸)-3-(2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-에노일아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
4-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸아미노)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(3R)-1-[3-(2-카르바모일페녹시)프로필]-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
(3R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
(3R)-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-[3-(메틸페닐아미노)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
(3R)-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-(3-페닐술파닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
(3R)-3-[메틸-(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-(3-피롤-1-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-1-[3-(비페닐-4-일옥시)프로필]-3-[메틸-(9H-크산틴-9-카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
(3R)-3-(2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3-이노일아미노)-1-[3-(나프탈렌-1-일옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
(3R)-1-[3-(벤조[1,3]디옥소l-5-일옥시)프로필]-3-(2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3-이노일아미노)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-1-[3-(벤조티아졸-2-일옥시)프로필]-3-(2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3-이노일아미노)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
(3R)-3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸]아미노}-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸]아미노}-1-(2-에톡시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
(3R)-3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸]아미노}-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-1-(4-아세톡시부틸)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-(4-에톡시카르보닐부트일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-1-(3-아세틸술파닐프로필)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
(3R)-1-(3-시아노프로필)-3-[2-퍼-2-일-2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)부틸일아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(3R)-1-(2-카르바모일에틸)-3-[2-퍼-2-일-2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)부틸일아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
(3R)-1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-3-[2-퍼-2-일-2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)부틸일아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (I) 및 (Ⅱ)의 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 도시된, 두 가지 다른 방법 (a) 및 (b) 에 의해 화학식 (Ⅲ)의 상응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅳ)의 일부 화합물은 상업적으로 이용가능한데, 예를 들어 3-아미노퀴누클리딘 (Aldrich, 디히드로클로라이드), (3R)-아미노퀴누클리딘 (Aldrich, Finorga, 디히드로클로라이드) 및 (3S)-아미노퀴누클리딘 (Aldrich, 디히드로클로라이드)이 있다.
(3R)-N-메틸퀴누클리딘-3-아민은 실험부에 기술된 바와 같이 제조되었다.
R2 가 화학식 i)의 기이고 R5 가 히드록시기인, 화학식 (I)의 화합물은 또한 상응하는 유기금속 유도체와의 반응에 의해 화학식 (V)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(V) (I)
화학식 (V)의 화합물은 반응식 1 에 기술된 방법 (a) 및 (b) 와 같은 방법에 의해 상응하는 글리옥실산으로부터 제조될 수 있다.
일부 화학식 (V)의 화합물은 신규하며 본 발명의 범위에 속한다. 특히:
N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드
화학식 (II)의 4차 암모늄 유도체는 실험부에 상세하게 기술된 두가지 방법 (d) 또는 (e)을 사용하여 화학식 (Ⅵ)의 알킬화제와 화학식 (Ⅰ)과의 반응에 의해, 하기 반응식에 나타낸 것과 같이 제조될 수 있다. 방법 (e)는 여러 화합물들의 병렬적 제조를 가능하게 하는 고체상 추출 기법의 사용과 관계있다.
(II)
화학식 (VI)에서, W 는 임의의 적합한 이탈기, 예컨대 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 X- 기이다. W 가 X- 이외의 기를 나타낼 경우, 표준 방법에 따른 이온 교환 반응을 수행함으로써 방법 (d) 또는 (e) 의 생성물로부터 화학식 (II) 의 4차 암모늄 염을 제조하여 음이온 W- 을 목적한 음이온 X- 로 대체할 수 있다.
시판중이지 않은 화학식 (VI) 의 화합물은 표준 방법에 따른 합성에 의해 제조되었다. 대응하는 알콜, 티올 또는 아민 유도체 또는 이의 나트륨 또는 칼륨 염을 일반식 Y-(CH2)m-W (W 는 할로겐일 수 있고 Y 는 할로겐 또는 술포네이트 에스테르일 수 있다) 의 알킬화제와 반응시켜 예를 들어, n 이 0 이고 A 가 -O-, -S-, NR' 인 화합물을 수득하였다. 다른 예에서, 공지의 방법에 의해 화학식 (VII) 의 대응하는 알콜 유도체로부터 n 이 1 이상인 화학식 (VI) 의 화합물을 합성하였다.
B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH (VII)
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 가질 수 있다. 모든 가능한 입체 이성질체, 단일 이성질체 및 이성질체들의 혼합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화합물의 부분입체 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
제조된 화합물의 구조는 1H-NMR 및 MS 에 의해 확인되었다. Varian 300 MHz 기기 또는 a Bruker DPX-250 기기를 이용하여 NMR을 기록하였다. 화학적 이동은 내부 참조물질 (reference) 테트라메틸 실란으로부터 백만 당 부 (ppm; δ) 로 나타냈다. Waters 기기 상에서 역상 크로마토그래피를 사용하여 HPLC 에 의해 이의 순도를 결정하였다. Hewlett Packard 기기 상에서 전자분무 이온화 질량 분광분석에 의해 분자 이온을 수득하였다.
방법 (a)
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-페닐헥산아미드의 제조
(실시예 27)
2-페닐헥사논산을 하기의 표준 방법에 따라 페닐아세트산의 1-클로로부탄과의 알킬화에 의해 제조하였다. 이후, 옥살릴 클로라이드 (0.88 ml, 0.0101 mol)를 0℃에서, 25 ml의 CHCl3 (에탄올 없음) 중의 1.62 g의 2-페닐헥사논산 (0.0084 mol) 및 디메틸포름아미드 (DMF, 한방울)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 데웠다. 이 온도에서 한시간 후 용매를 증발시키고 잔류물을 CHCl3 에 용해시킨 후 다시 증발시켰다. 이 절차를 2번 반복하였다. 수득된 오일을 CHCl3 에 용해시키고 수득된 용액을 0℃에서 냉각시켰다. CHCl3 중의 (3R)-아미노퀴누클리딘 (1.28 g, 0.0101 mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 데웠다. 이 온도에서 한시간 후에, 반응 혼합물을 CHCl3 로 희석시키고 10% 칼륨 카르보네이트 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, Na2SO4 으로 건조, 증발시켜 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액으로서 CHCl3:MeOH:NH4OH 90:10:1)에 의해 정제된 3.57 g의 오일을 수득하였다. 적절한 분획들을 혼합하고 증발시켜 2.42 g의 고체를 수득하고 이를 이소프로필 에테르로 처리하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 1.59 g (63.1%)의 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 136℃.
MS [M+1]+: 301
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물 50:50) δ 0.84 (t, 3H), 1.10-1.60 (m, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 2.94 & 3.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 8.04 (m, 1H, NH).
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-메틸-9H-크산틴-9-카르복사미드 의 제조 (실시예 47)
옥살릴 클로라이드 (0.540 ml, 0.0062 mol)를 0℃에서, 20 ml의 CHCl3 (에탄올 없음) 중의 9H-크산틴-9-카르복실산 (1.16 g, 0.0051 mol) 및 디메틸포름아미드 (2 방울)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 데우고 이 온도에서 1 시간 동안 유지시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 건조시키고 수득된 잔류물을 CHCl3 (15 ml)에 용해시키고 다시 농축시켰다. 이 절차를 2번 반복하였다. 수득된 잔류물을 CHCl3 에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 10 ml의 CHCl3 중의 0.865 g (0.0062 mol)의 (3R)-N-메틸퀴누클리딘-3-아민 (중간산물 I-4) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 데웠다. 이 온도에서 4시간 후, 반응 혼합물을 K2CO3 (포화용액) 처리하고 수상을 CHCl3 로 추출하였다. 유기 용액을 혼합하고 K2CO3 (포화용액) 및 물로 세척 후, Na2SO4 로 건조, 여과, 농축하여 건조상태로 하였다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액으로서 CHCl3:NH4OH 99:1 →CHCl3:MeOH:NH 4OH 98:2:1)에 의해 정제하여 900 mg (50%)의 표제 생성물을 수득하였다.
MS [M+1] +: 349
1H-RMN (400 MHz, 60℃, CDCl3): δ 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.18 (broad multiplet, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.40 (m, 6H), 1.85-1.20 (m, 5H).
(3R)-N-메틸퀴누클리딘-3-아민의 제조 (중간산물 I-4)
1g (0.0079 mol)의 (3R)-아미노퀴누클리딘을 20 ml의 CH2Cl2 에 용해시키고 1.22 ml (0.0087 mol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 수득된 용액을 0℃로 냉각시키고, ClCO2Et (0.835 ml, 0.0087 mol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 CHCl3 에 용해시키고 용액을 K2CO3 (포화용액) 및 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 으로 건조시키고, 여과, 농축하여 건조상태로 하였다. 수득된 잔류물을 하기에서 기술된 바와 같이 추가의 정제 없이 사용하였다.
수득된 잔류물을 15 ml의 THF 에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고 0.601g (0.016 mol)의 LiAlH4 를 여러 횟수로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이후, 0℃로 냉각하고 초과 수소화물을 교반하에 0.6 ml의 H2O, 0.6 ml의 NaOH (10% 용액) 및 1.8 ml의 H2O 의 연속적으로 조심스럽게 적하함으로써 분해하였다. 분해가 완료되면, 반응 혼합물을 여과하고 슬러지(sludge)를 THF 및 CHCl3로 세척하고, 유기 용액을 혼합하고 농축시켜 건조상태로 하여 830 mg (75%)의 표제 생성물을 수득하고, 그 구조를 1H-RMN 및 13C-RMN 에 의해 확인하였다.
13C-RMN (CDCl3): δ 57.0 (CH), 56.5 (CH2), 47.5 (CH2), 46.9 (CH2), 34.3 (CH3), 26.1 (CH2), 24.6 (CH), 19.9 (CH2).
화학식 (I)의 하기 실시예들을 적절한 카르복실산으로부터 방법 (a)에 의해 제조하였다:
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디페닐프로판아미드 (실시예 25) (2,3-디페닐프로피온산으로부터 제조됨).
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9H-크산틴-9-카르복사미드 (실시예 28)
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드 (실시예 31)
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드 (실시예 33)
상기 3 개의 예들은 9H-크산틴-9 카르복실산으로부터 제조됨.
방법 (b)
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,2-디티엔-2-일아세트아미드의 제조 (실시예 17)
2,2-디티엔-2-일아세트산은 F. Leonard and I. Ehranthal, J. Am. Chem. Soc, (1951), Vol 73, page 2216 에 기술된 바와 같이 미리 제조된 2,2-디티엔-2-일아세트산 메틸 에스테르를 가수분해하여 제조하였다. 1.2 g (0.0054 mol)의 2,2-디티엔-2-일아세트산을 25 ml의 THF 에 용해시켰다. 이 용액에 0.96 g (0.00594 mol)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하고 혼합물을 한시간 동안 환류시켰다. 반응은 이미다졸의 형성에 뒤이어 TLC 에 의해 모니터되었다. 반응이 완료되면, 0.75 g (0.00594 mol)의 (3R)-아미노퀴누클리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류, 냉각시키고 에테르로 희석시킨후 물로 세척하였다. 유기층을 HCl 2N 으로 추출하고, 산용액을 K2CO3 로 염기화한 후 CHCl3 로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 증발시켜 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액으로서 CHCl3:MeOH:NH4OH 90:10:1)에 의해 정제된 0.60 g의 오일을 수득하였다. 적절한 분획들을 조합하고 증발시켜 0.31 g의 표제 생성물 을 수득하였다(17.3%).
융점: 165℃
MS [M+1]+: 333
1H-NMR (CDCl3) : δ1.43 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, NH), 7.0 (m, 4H), 7.28 (m, 2H).
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9-히드록시-9H-플루오렌-9- 카르복사미드의 제조 (실시예 44)
5 g (0.022 mol)의 9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복실산을 50 ml의 건조 DMF 에 용해시키고 4.2 g (0.026 mol)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 3.26 g (0.026 mol)의 (3R)-아미노퀴누클리딘 및 0.324 g (0.0027 mol)의 DMAP (4-(디메틸아미노)피리딘)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 DMF 를 제거하고 수득된 잔류물을 AcOEt에 용해시켰다. 유기 용액을 NaHCO3 (포화용액) 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리시켜 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액으로서 CHCl3:NH4OH 100:1 →CHCl3:MeOH:NH4OH 80:20:1)로 정제하였다. 적절한 분획들을 혼합하고 증발시켜 304 mg의 표제 생성물을 수득하였다(4%).
MS [M+1] +: 335
1H-RMN (CDCl3): δ7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.08 - 5.93 (m, NH, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.52 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H).
(2S)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2 -티엔-2-일아세트아미드의 제조 (실시예 49)
표제 화합물을 (2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일 아세트산으로부터 출발하여 실시예 44 에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액으로서 CHCl3: MeOH: NH4OH 99:1:1 →CHCl3 : MeOH:NH4OH 97:3:1)에 의해 정제하여 800 mg의 이미다졸이 섞인 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 CHCl3 에 용해시키고 H2O (x 3)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 로 건조, 여과시켜 이를 진공에서 농축시켜 650 mg의 표제 생성물 (개시 산으로부터 44%)을 수득하였다. 이의 구조는 1H-RMN and MS 에 의해확인하였다.
MS [M+1] +: 335
1H-RMN (CDCl3): δ 7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.64 (d, NH, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.36 (m, 12H)
(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일 아세트산은 WO/02053564 에 기술된 바와 같이 제조되었다.
화학식 (I)의 하기 실시예들은 적절한 카르복실산으로부터 방법(b)에 의해 제조하였다:
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2- 티엔 -2-일아세트아미드 (실시예 19)
E. Atkinson 등, J. Med. Chem., (1977), Vol 20, n°12, 1612-1617 및 WO02/053564 에 기술된 화합물인 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세트산으로부터 제조되었다. 이는, 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세트산 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조되었다.
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2- 페닐아세트아미드 (실시예 26)
2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산으로부터 제조됨.
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9H-크산틴-9-카르복사미드 (실시예 28)
9H-크산틴-9 카르복실산으로부터 제조됨.
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9-히드록시-9H-플루오렌-9- 카르복사미드 (실시예 41)
9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복실산으로부터 제조됨.
방법 (c)
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-옥소-2-티엔-2- 일아세트아미드의 제조 (중간산물 I-1)
옥살릴 클로라이드 (4.5 ml, 0.0516 mol)를 0℃에서 100 ml의 CHCl3 (에탄올 없음) 6.68 g (0.0428 mol)의 2-옥소-2-티엔-2-일아세트산 및 DMF (여러방울)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 데웠다. 이 온도에서 2시간 후 용매를 증발시키고 잔류물을 CHCl3 에 용해시키고 다시 증발시켰다. 이 절차를 2번 반복하였다. 수득된 오일을 CHCl3 에 용해시키고 수득된 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 50 ml의 CHCl3 중의 (3R)-아미노퀴누클리딘 (5.91g, 0.0468 mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 데웠다. 이 온도에서 18시간 이후, 반응 혼합물을 K2CO3 수용액으로 세척하였다. 염기성 수용액을 CHCl 3로 다시 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물로 세척 후, Na2SO4 로 건조, 증발시켜 11.34 g의 표제 생성물을 수득하였다.
MS [M+1]+: 265
1H-NMR (CDCl3): δ1.40-1.85 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.70-3.0 (m, 4H), 3.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, NH), 7.85 (m, 1H), 8.40 (m, 1H).
하기의 동등한 절차에 의해 하기의 중간산물을 제조하였다:
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-옥소-2-티엔-2- 일아세트아미드 (중간산물 I-2)
N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드 (중간산물 I-3)
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2,2-디티엔-2-일- 아세트아미드의 제조 (실시예 4)
2-티에닐마그네슘 브로마이드의 용액을 2.27 g (0.094 mol)의 마그네슘 및 150 ml의 THF 중의 15.4 g (0.094 mol)의 2-브로모티오펜으로부터 제조하였다. 이 용액을 120 ml의 THF 중의 11.34 g (0.043 mol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드 (중간산물 I-1) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 환류시킨 후, 냉각하고 포화 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 수득된 용액을 K2CO3 용액으로 염기화하고 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 세척, Na2SO 4 로 건조시키고 활성탄으로 처리하였다. 수득된 용액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고 용매를 증발시켜 수득한 고체를 에테르 처리하고 여과시켜 8.77 (58.5%)의 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 169℃
MS [M+1]+: 349
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.30 (m, 1H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (s, 1H, OH), 7.97 (d, 1H, NH).
화학식 (I)의 하기 실시예들을 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드 (중간산물 I-1) 및 상응하는 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 사용한 방법 (c)에 따라 제조하였다:
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4- 엔아미드 (실시예 20)
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2- 일부탄아미드 (부분입체 이성질체 1, 실시예 21) 및
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2- 일부탄아미드 (부분입체 이성질체 2, 실시예 22)
두개의 부분입체 이성질체는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액으로서 CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1)에 의해 분리하였다.
부분입체 이성질체 1: 수득된 첫번째 부분입체 이성질체
부분입체 이성질체 2: 수득된 두번째 부분입체 이성질체
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2- 일부트-3-엔아미드 (부분입체 이성질체 1, 실시예 23) 및
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2- 일부트-3-엔아미드 (부분입체 이성질체 2, 실시예 24)
두개의 부분입체 이성질체는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액으로서 CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1)에 의해 분리하였다.
부분입체 이성질체 1: 수득된 첫번째 부분입체 이성질체
부분입체 이성질체 2: 수득된 두번째 부분입체 이성질체
(*) 배열은 지정되지 않음.
화학식 (I)의 하기 화합물은 또한 방법 (c)에 따라 제조되었다.
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세트아미드 (실시예 15)
중간산물 I-2 및 2-티에닐리튬 (시판됨)으로부터 제조됨.
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세트아미드 (실시예 1)
중간산물 I-3 및 2-티에닐리튬으로부터 제조됨.
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(5-브로모티엔-2-일)- 2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세트아미드의 제조 (실시예 48)
옥살릴 클로라이드 (1.16 ml, 0.013 mol)를 2-(5-브로모티엔-2-일)-2-옥소아세트산 (2.6 g, 0.011 mol) 및 30 ml의 CHCl3 (에탄올 없음)중의 2 방울의 DMF 현탁액에 첨가하고 0℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 교반하에 실온까지 데웠다. 1.5시간 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 건조상태로 하고 수득된 잔류물을 CHCl3 (15 ml)에 용해시켜 다시 농축시켰다. 이 절차를 2번 반복하였다. 수득된 잔류물을 CHCl3 (30 ml)에, 용액을 0℃까지 냉각시키고 1.67 g (0.013 mol)의 (3R)-아미노퀴누클리딘을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 데우고 계속 3시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 K2CO3 (포화용액)으로 처리하고 수층을CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 혼합, 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조, 여과하여 증발시켰다. 수득된 생성물 (N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(5-브로모티엔-2-일)-2-옥소아세트아미드)을 하기에 기술된 바와 같이 추가의 정제없이 사용하였다.
수득된 생성물을 건조 THF 에 용해시켰다(45 ml). 수득된 용액을 -80℃까지 냉각시키고 4-플루오로-3-메틸페닐마그네슘 브로마이드 (0.014 mol) THF 중의 1M 용액 14.4 ml를 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 NH4Cl (포화용액)으로 처리하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과한 후 용매를 증발시켰다. 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, CHCl3:MeOH:NH4OH 99:1:1 →CHCl3:MeOH:NH 4OH 96:4:1)로 정제하여 2.1 g의 표제 화합물 (개시 산으로부터 42%)을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MS [M+1] +: 453, 455
1H-RMN (CDCl3): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 4H)
2-(5-브로모티엔-2-일)-2-옥소아세트산은 표준 방법을 사용하여 에틸 2-(5-브로모티엔-2-일)-2-옥소아세테이트의 가수분해에 의해 수득되었다 (EtOH, NaOH 2N, 60℃, 1.5 시간).
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3- 인아미드의 제조 (실시예 45)
0℃까지 냉각된 1.72 g (0.012 mol)의 2-퍼-2-일-2-옥소아세트산 및 40 ml의 CHCl3 (에탄올 없음) 중의 2 방울의 DMF 현탁액에, 1.17 ml (0.013 mol)의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 생성 혼합물을 교반하에 실온까지 데우고 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 건조상태로 하고 수득된 잔류물을 CHCl3 (20 ml)에 용해시키고 다시 농축시켰다. 이 절차를 2번 반복하였다. 수득된 생성물을 CHCl3 (50 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후 1.7 g (0.013 mol)의 (3R)-아미노퀴누클리딘을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 계속해서 16시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 K2CO3 (포화용액)로 처리하고 수층을 CH2Cl2.으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 물로 세척 후, Na2SO4,로 건조, 여과하고 증발시켰다. 수득된 생성물 (N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-퓨릴)-2-옥소아세트아미드)을 하기에 기술된 바와 같이 추가의 정제없이 사용하였다.
이 생성물을 건조 THF (50 ml)에 용해시켰다. 수득된 용액을 -80℃까지 냉각하고 1-프로피닐마그네슘 브로마이드 (0.014 mol) THF 중의 0.5 M 용액 28 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 3시간 동안 데웠다. 이후, 반응 혼합물을 NH4Cl (포화용액)로 처리하고 AcOEt 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, Na2SO4로 건조, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액으로서 CHCl3: MeOH: NH4OH 97:3:1 →CHCl3: MeOH:NH4OH 94:6:1)로 정제하여 1.38 g의 표제 화합물 (개시 산으로부터 39%)을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MS [M+1] +: 289
1H-RMN (CDCl3): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ7.36 - 7.35 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, NH, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 - 1.39 (m, 4H).
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-퍼-2-일-2-히드록시-4- (4-메톡시페닐)부탄아미드의 제조 (실시예 46)
이 생성물은 2 g (0.014 mol)의 2-퍼-2-일-2-옥소아세트산으로부터 출발하고, 그리냐르 시약으로서 4-메톡시페네틸마그네슘 클로라이드 (0.021 mol, THF 중의 0.5 M 용액 43 ml)를 사용하는 실시예 45에 기술된 절차에 따라 제조되었다. 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액으로서 CHCl3:MeOH:NH4OH 99:1:1 →CHCl3:MeOH:NH4OH 97:3:1)로 정제하여 2.4 g의 표제 화합물을 (개시 산으로부터 44%) 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MS [M+1] +: 385
1H-RMN (CDCl3): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 - 6.67 (m, NH, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.82 - 2.19 (m, 9H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 4H)
방법 (d)
(3R)-1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 32)
0.3 g (0.00089 mol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드 (실시예 31)를 THF 6 ml에 용해시켰다. 이 용액에 0.21 ml (0.287g, 0.001335 mol)의 (3-브로모프로폭시)벤젠을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류한 후 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 수득된 고체를 에테르로 여러번 세척 후 건조시켰다. 0.48 g (98%)의 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 278.5-279.2℃
MS [M-Br]+: 469
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.01 (d, 1H, NH).
3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-메틸-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 42)
0.245 g (0.00073 mol)의 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복사미드 (실시예 41)를 4 ml의 아세토니트릴 및 6 ml의 CHCl3에 용해시켰다. 이 용액에 아세토니트릴 중 1M의 메틸 브로마이드 용액 5.46 ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에서 96시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 3차례 증발시켰다. 에테르를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 교반하였따. 수득된 고체를 여과하고 에테르로 여러번 세척하였다. 수율은 표제 화합물 0.26 g (83.8%)이 수득되었다.
융점: 197.5-203.6℃
MS [M-Br]+: 349
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.78 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H, OH), 7.30 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 8.81 (d, 1H, NH).
방법 (e)
(3S)-1-시클로헥실메틸-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 36)
28.15 mg (0.0842 mmol)의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드 (실시예 33)를 0.5 ml의 DMSO에 용해시켰다. 0.5 ml의 DMSO 중 74.37 mg (0.421 mmol)의 (브로모메틸)시클로헥산 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0.1 M NaH2PO4 완충액을 이용해 pH=7.5 로 미리 조절된 양이온 교환 Mega Bond Elut 카트리지에 의한 고체상 추출로 정제하였다. 반응 혼합물을 카트리지에 적용하여 먼저 2 ml의 DMSO로 세척한 후 5 ml의 아세토니트릴로 3번 세척하여, 모든 출발물질을 헹구어 냈다. 암모늄 유도체를 CH3CN:CHCl3 (2:1) 중 5 ml의 0.03 M TFA 용액으로 용출하였다. 이 용액을 300 mg의 폴리(4-비닐피리딘)으로 중화시키고, 여과, 증발시켜 건조상태로 하였다. 수율은 12.4 mg의 표제 생성물이 수득되었다 (27.0%).
[M-CF3COO]+: 431
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1- [3-(3-히드록시페녹시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 12)
표제 화합물을 30 mg (0.0861 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트아미드 (실시예 4) (0.5 ml의 DMSO 중에 용해됨) 및 78 mg (0.418 mmol)의 3-(3-클로로프로폭시)페놀 (0.5 ml의 DMSO 중에 용해됨)로부터 실시예 36에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율은 12.7 mg 의 표제 생성물을 수득하였다 (24%).
[M-CF3COO]+: 499
약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II) 의 퀴누클리딘 아미드 유도체를 포함하는 약학 조성물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 형태로 구성된다.
활성 화합물 또는 화합물들과 혼합되어 본 발명의 조성물을 형성하는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 그 자체로 주지되어 있으며 사용된 실제 부형제는 특히 조성물의 의도된 투여 방법에 따라 다르다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구 투여에 사용된다. 이 경우, 경구 투여용 조성물은 정제, 필름-코팅정, 액체 흡입제, 분말 흡입제 및 흡입 에어로졸의 형태를 취할 수 있고; 이 모두는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하고; 이러한 제제는 당 분야에 주지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제로는, 필요시 착색제 또는 향미제와 함께, 활성 성분과 혼화될 수 있는 액체 및 고체 희석제가 포함된다. 정제 또는 필름-코팅정은 편의상 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 5 내지 300 mg 의 활성 성분을 포함할 수 있다. 흡입 조성물은 1 ㎍ 내지 1,000 ㎍, 바람직하게는 10 내지 800 ㎍ 의 활성 성분을 포함할 수 있다. 인간 치료법에서, 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물의 투여량은 목적한 효과 및 치료의 지속기간에 따라 다를 것이다; 성인 투여량은 일반적으로는 정제로서는 1 일 당 3 mg 내지 300 mg 이고 흡입 조성물로서는 1 일 당 10 ㎍ 내지 800 ㎍ 이다.
약리적 작용
하기에 기재된 바와 같이, 인간의 무스카린 수용체 결합에 대한 결과 및 기니 피그에서의 기관지 경련에 대한 시험 결과를 얻었다.
인간의 무스카린 수용체 연구
문헌 {Waelbroeck et al(1990), Mol. Pharmacol., 38: 267-273} 에 따라, 인간의 무스카린 수용체에 대한 [3H]-NMS 의 결합을 수행하였다. 25℃ 에서 분석을 수행하였다. 인간의 무스카린 M3 수용체에 대한 유전자를 발현하는 안정하게 트랜스펙션된 중국 햄스터 난소-K1 세포 (CHO) 로부터의 막 제제를 사용하였다.
IC50 값의 측정을 위해, 막 제제를 M3 서브타입에 대해 89 ㎍/㎖ 의 최종 농도로 DPBS 에 현탁시켰다. 막 현탁액을 60 분 동안 삼중수소 처리된 화합물과 함께 배양하였다. 배양 후, 막 분획을 여과하여 분리하고 결합된 방사능을 측정하였다. 10-4 M 아트로핀을 첨가하여 비특이적 결합을 측정하였다. 6 가지 이상의 농도를 중복 분석하여 각각의 변위 (displacement) 곡선을 생성하였다.
결과는, 본 발명의 화합물이 무스카린 M3 수용체, 바람직하게는 인간 무스카린 수용체에 대해 고친화성을 갖는다는 것을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물은 100 nM 미만의 M3 수용체에 대한 IC50 값을 갖는다. 가장 바람직하게는 하기 기재된 실시예 1, 3, 4, 8, 10, 11, 14, 19, 30 및 32 의 화합물이 60 nM 미만의 IC50 값을 갖는다.
기니 피그에서의 기관지 경련에 대한 시험
문헌 {H. Konzett and F. Rossler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71-74} 에 따라 연구를 수행하였다. 시험될 제제의 수용액을 분무하고 마취되고 산소공급된 (ventilated) 수컷 기니 피그에 흡입시켰다 (Dunkin-Hartley). 약물 투여 전후에 정맥내 아세틸콜린 면역시험 (challenge) 에 대한 기관지의 반응을 측정하고 여러 시점에서의 폐 저항의 변화를 기관지 경련의 저해% 로 표현하였다.
본 발명의 화합물은 높은 잠재성 및 장기적인 작용 지속성을 갖는 아세틸콜린에 대한 기관지 경련 반응을 저해하였다.
상기 기재된 결과로부터, 당업자는 본 발명의 화합물이 우수한 M3 항무스카린 활성을 가지므로, 호흡기 질환, 예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염, 천식, 기관지 과다반응 및 비염; 비뇨기 질환, 예컨대 요실금, 빈뇨증, 신경성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광연축 및 만성 방광염; 위장관 질환, 예컨대 과민성 대장 증후군, 연축결장염, 게실염 및 소화 궤양; 및 심혈관 장애, 예컨대 미주신경 유도 동서맥을 포함하는, 무스카린 M3 수용체가 연관된 질환의 치료에 유용하다는 것을 용이하게 이해할 수 있다.
본 발명은 또한 특히 호흡기, 비뇨기 또는 위장관 질환의 치료를 위한 치료법에 의해 인간 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 호흡기, 비뇨기 또는 위장관 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 호흡기, 비뇨기 또는 위장관 질환의 치료 방법에 사용될 수 있고, 이 방법은 이러한 치료가 필요한 인간 또는 동물 환자에 유효량의 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 이러한 질환의 치료에 효과적인 다른 약물과 조합 사용될 수 있다. 예를 들어, 호흡기 질환의 치료에서의 동시, 개별적 또는 연속 사용을 위해, β2 작용제, 스테로이드, 항알레르기성 약물, 포스포디에스테라제 IV 저해제 및/또는 류코트리엔 D4 (LTD4) 저해제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 하기의 실시예에 의해 예시될 것이다. 실시예는 단지 예로서 주어진 것이며 제한으로 생각되어서는 안된다.
실시예 1
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세트아미드
표제 화합물을 방법(c)에 따라 합성하였다. 수율은 0.67 g, 15.2% 이었다.
융점: 185℃.
MS [M+1]+: 349.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.30 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.53 (s, 1H, OH), 7.95 (d, 1H, NH).
실시예 2
3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-메틸-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.16 g, 68%이었다.
MS [M-Br]+: 363.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.76 (m, 1H), 1.85-2.08 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.30-3.60 (m, 5H), 3.75 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.64 (d, 1H, NH).
실시예 3
3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.24 g, 82.7%이었다.
융점:180.6-188.3℃.
MS [M-Br]+: 483.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.78 (m, 1H), 1.90-2.25 (m, 6H), 3.30-3.65 (m, 7H), 3.67-3.80 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.24 (m, 1H), 6.94-7.0 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (s, 1H, OH), 8.74 (d, 1H, NH).
실시예 4
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세트아미드
표제 화합물을 방법(c)에 따라 합성하였다. 수율은 8.77 g, 58.5%이었다.
융점: 169℃.
MS [M+1]+: 349.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.30 (m, 1H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (s, 1H, OH), 7.97 (d, 1H, NH).
실시예 5
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-메틸-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(c) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0124 g, 30.2%이었다.
MS [M-CF3COO]+: 363.
실시예 6
(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(c) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.010 g, 23.1%이었다.
MS [M-CF3COO]+: 389.
실시예 7
(3R)-1-헵틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(c) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0118 g, 24.4%이었다.
MS [M-CF3COO]+: 447.
실시예 8
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페닐프로필)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.49 g, 78%이었다.
융점: 117.3-118.9℃.
MS [M-Br]+:467
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.75 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 5H), 2.09 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.25-3.60 (m, 5H), 3.68 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s, 1H, OH), 8.70 (d, 1H, NH).
실시예 9
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-((E)-3-페닐알릴)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(c) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0032 g, 6.4%이었다.
[M-CF3COO]+: 465.
실시예 10
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(2-페녹시에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.470 g, 74%이었다.
융점: 112.6-113.9℃.
MS [M-Br]+: 469
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.77 (m, 1H), 1.90-2.15 (m, 4H), 3.40-3.80 (m, 7H), 3.86 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 6.95-7.0 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.66 (s, 1H, OH), 8.72 (d, 1H, NH).
실시예 11
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.65 g, 80%이었다.
융점: 182℃.
MS [M-Br]+: 483
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.76 (m, 1H), 1.85-2.25 (m, 6H), 3.25-3.65 (m, 7H), 3.65-3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.23 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.73 (d, 1H, NH).
실시예 12
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1- [3-(3-히드록시페녹시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(c) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0127 g, 24.0%이었다.
[M-CF3COO]+: 499.
실시예 13
(3R)-1-(2-벤질옥시에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(c) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0146 g, 28.4%이었다.
[M-CF3COO]+: 483.
실시예 14
(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1- (3-티엔-2-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.49 g, 77%이었다.
융점: 111.1-113.2℃.
MS [M-Br]+: 473
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.75 (m, 1H), 1.85-2.15 (m, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 3H), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.71 (d, 1H, NH).
실시예 15
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세트아미드
표제 화합물을 방법(c)에 따라 합성하였다. 수율은 0.44 g, 7.67%이었다.
MS [M+1]+: 349.
1H-NMR (CDCl3): δ1.40-1.70 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.60-2.85 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.33 (m, 2H).
실시예 16
(3S)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.36 g, 70.6%이었다.
융점: 172.8-173.9℃.
MS [M-Br]+: 483.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.78 (m, 1H), 1.85-2.25 (m, 6H), 3.25-3.65 (m, 7H), 3.70-3.82 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.24 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.74 (d, 1H, NH).
실시예 17
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,2-디티엔-2-일아세트아미드
표제 화합물을 방법(b)에 따라 합성하였다. 수율은 0.31 g, 17.3%이었다.
융점: 165℃.
MS [M+1]+: 333.
1H-NMR (CDCl3): δ1.43 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, NH), 7.0 (m, 4H), 7.28 (m, 2H).
실시예 18
(3R)-3-(2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(b) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.21 g, 79.8%이었다.
융점: 135.6-137.1℃.
MS [M-Br]+: 467.
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.83 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.0-2.25 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 6H), 3.86 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.18 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 5H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 9.10 (d, 1H, NH).
실시예 19
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2- 티엔 -2-일아세트아미드
표제 화합물을 방법(b)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 수율은 0.12 g, 27.9%이었다.
MS [M+1]+: 335.
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물 50:50) δ 1.20-1.80 (m, 13H), 2.50-2.90 (m, 6H), 3.04 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 5.98 & 6.01 (s, 1H, OH), 6.93 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.59 (m, 1H, NH).
실시예 20
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4- 엔아미드
표제 화합물을 방법(c)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 수율은 1.92 g, 82.4%이었다.
융점: 54.4-58.3℃
MS [M+1]+: 307.
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 1.25 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.45-2.70 (m, 5H), 2.70-3.10 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 5.0-5.10 (m, 2H), 5.60-5.80 (m, 1H), 6.50 & 6.52 (s, 1H, OH), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, NH).
실시예 21
(2 * )-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2- 일부탄아미드
(부분입체 이성질체 1, 70:30)
표제 화합물을 방법(c)에 따라 합성하였다. 수율은 0.19 g , 34%이었다 (단일 이성질체에 기초함).
융점: 139.0-140.7℃.
MS [M+1]+: 295.
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체 1, 70:30) δ 0.80 (t, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 6.28 & 6.31 (s, 1H, OH), 6.94 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, NH).
(*): 배열은 지정되지 않았음.
실시예 22
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2- 일부탄아미드 (부분입체 이성질체 2, 27:73)
표제 화합물을 방법(c)에 따라 합성하였다. 수율은 0.42 g , 75%이었다 (단일 이성질체에 기초함).
융점: 68.9-70.2℃.
MS [M+1]+: 295.
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체 2, 27:73) δ 0.82 (t, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 6.29 & 6.32 (s, 1H, OH), 6.93 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, NH).
(*): 배열은 지정되지 않았음.
실시예 23
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2- 일부트-3-엔아미드 (부분입체 이성질체 1)
표제 화합물을 방법(c)에 따라 합성하였다. 수율은 0.21 g, 18.9 %이었다 (단일 이성질체에 기초함).
융점: 171.7-173.2℃.
MS [M+1]+: 293.
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체 1) δ1.27 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.66 (m. 1H), 5.18 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H, OH), 6.95 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, NH).
(*): 배열은 지정되지 않았음.
실시예 24
(2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2- 일부트-3-엔아미드 (부분입체 이성질체 2)
표제 화합물을 방법(c)에 따라 합성하였다. 수율은 0.21 g, 18.9 %이었다 (단일 이성질체에 기초함)
융점: 53.8-55.0℃.
MS [M+1]+: 293.
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체 2) δ 1.27 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.74 (s, 1H, OH), 6.96 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, NH).
(*): 배열은 지정되지 않았음.
실시예 25
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디페닐프로판아미드
표제 화합물을 방법(a)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 수율은 1.21 g, 82.3 %이었다.
융점: 142℃.
MS [M+1]+: 335.
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 0.95-1.30 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 1H), 7.10-7.45 (m, 10H), 8.13 (m, 1H, NH).
실시예 26
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2- 페닐아세트아미드
표제 화합물을 방법(b)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 수율은 0.25 g, 28.4 %이었다.
융점: 69.8-73.3℃.
MS [M+1]+: 329.
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 1.25 (m, 3H), 1.35-1.75 (m, 10H), 2.40-2.70 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 5.60 & 5.62 (s, 1H, OH), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 3H).
실시예 27
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-페닐헥산아미드
표제 화합물을 방법(a)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 수율은 1.59 g, 63.1 %이었다.
융점: 136℃.
MS [M+1]+: 301.
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물 50:50) δ 0.84 (t, 3H), 1.10-1.60 (m, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 2.94 & 3.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 8.04 (m, 1H, NH).
실시예 28
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9H-크산틴e-9-카르복사미드
표제 화합물을 방법(b)에 따라 합성하였다. 수율은 0.28g, 19 %이었다.
융점: 251℃.
MS [M+1]+: 335.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25-1.60 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H), 8.51 (d, 1H, NH).
표제 화합물을 또한 방법(a)에 따라 합성하였다. 수율은 2.11 g, 52.6 %이었다.
실시예 29
1-메틸-3-[(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(a) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.25 g, 77.6%이었다.
융점: 318℃.
MS [M-Br]+: 349.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.28-7.35 (m, 4H), 8.98 (d, 1H, NH).
실시예 30
1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(a) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.44 g, 100%이었다.
융점: 242℃.
MS [M-Br]+: 469.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.25-3.70 (m, 7H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.16 (d, 1H, NH).
실시예 31
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드
표제 화합물을 방법(a)에 따라 합성하였다. 수율은 1.03 g, 43.4 %이었다.
융점: 239.7-241.4℃.
MS [M+1]+: 335.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25-1.60 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H), 8.52 (d, 1H, NH).
실시예 32
(3R)-1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(a) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.48 g, 98%이었다.
융점: 278.5-279.2℃.
MS [M-Br]+: 469.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.01 (d, 1H, NH).
실시예 33
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드
표제 화합물을 방법(a)에 따라 합성하였다. 수율은 1.1 g, 60%이었다.
융점: 244.2-244.9℃.
MS [M+1]+: 335.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25-1.60 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H), 8.53 (d, 1H, NH).
실시예 34
(3S)-1-알릴-3-[(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(a) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0091 g, 22.1%이었다.
MS [M-CF3COO]+: 375.
실시예 35
(3S)-1-헵틸-3-[(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(a) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0097 g, 21.0 %이었다.
MS [M-CF3COO]+: 433.
실시예 36
(3S)-1-시클로헥실메틸-3-[(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(a) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0124 g, 27.0 %이었다.
MS [M-CF3COO]+: 431.
실시예 37
(3S)-1-(3-시클로헥실프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(a) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0045 g, 9.3%이었다.
MS [M-CF3COO]+: 459.
실시예 38
(3S)-1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(a) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 0.28 g, 85%이었다.
융점: 279.0-280.4℃.
MS [M-Br]+: 469.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.11 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.10 (d, 1H, NH).
실시예 39
(3S)-1-[3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)프로필]-3- [(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(a) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0114 g, 21.2%이었다.
MS [M-CF3COO]+: 523.
실시예 40
(3S)-1-[5-(2,6-디메틸페녹시)펜틸]-3-[(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노] -1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(a) 및 (e)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.0101 g, 18.7%이었다.
MS [M-CF3COO]+: 525.
실시예 41
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9-히드록시-9H-플루오렌-9- 카르복사미드
표제 화합물을 방법(b)에 따라 합성하였다. 수율은 1.06 g, 17.6%이었다.
융점: 230℃.
MS [M+1]+: 335.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.0-1.30 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.45 (bs, 1H), 5.71 (d, 1H, NH), 7.20-7.50 (m, 6H), 7.55-7.70 (m, 2H).
실시예 42
3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)일카르보닐]아미노}-1-메틸-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(b) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계에서의 수율은 0.26 g, 83.8%이었다.
융점: 197.5-203.6℃.
MS [M-Br]+: 349.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.78 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H, OH), 7.30 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 8.81 (d, 1H, NH).
실시예 43
3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)일카르보닐]아미노}-1- (3-페녹시프로필) -1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(b) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 0.35 g, 87.5%이었다.
융점: 264℃.
MS [M-Br]+: 469.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 4H), 3.30-3.55 (m, 5H), 3.67 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.82 (s, 1H, OH), 6.97 (m, 3H), 7.32 (m, 4H), 7.43 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 8.88 (d, 1H, NH).
실시예 44
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9-히드록시-9H-플루오렌-9- 카르복사미드
표제 화합물을 방법(b)에 따라 합성하였다. 수율은 0.304g, 4%이었다.
MS [M+1] +: 335
1H-RMN (CDCl3): δ 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.08 - 5.93 (m, NH, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.52 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H).
실시예 45
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3- 인아미드
표제 화합물을 방법(c)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 수율은 1.38 g, 39%이었다.
MS [M+1] +: 289
1H-RMN (CDCl3): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 7.36 - 7.35 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, NH, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 - 1.39 (m, 4H).
실시예 46
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-퍼-2-일-2-히드록시-4- (4-메톡시페닐)부탄아미드
표제 화합물을 방법(c)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 수율은 2.4 g, 44%이었다.
MS [M+1] +: 385
1H-RMN (CDCl3): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 - 6.67 (m, NH, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.82 - 2.19 (m, 9H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 4H)
실시예 47
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-메틸-9H-크산틴-9- 카르복사미드
표제 화합물을 방법(a)에 따라 합성하였다. 수율은 0.9 g, 50%이었다.
MS [M+1] +: 349
1H-RMN (400 MHz, 60℃, CDCl3): δ 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.18 (broad multiplet, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.40 (m, 6H), 1.85-1.20 (m, 5H)
실시예 48
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(5-브로모티엔-2-일)-2- (4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세트아미드
표제화합물을 방법(c)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 수율은 2.1 g, 42%이었다.
MS [M+1] +: 453, 455
1H-RMN (CDCl3): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 4H)
실시예 49
(2S)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸- 2-히드록시-2 -티엔-2-일아세트아미드
표제 화합물을 방법(b)에 따라 합성하였다. 수율은 0.650 g, 44%이었다.
MS [M+1] +: 335
1H-RMN (CDCl3): δ 7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.64 (d, NH, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.36 (m, 12H)
실시예 50
(3R)-1-[3-(벤조티아졸-2-일옥시)프로필]-3-(2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3- 이노닐아미노)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
표제화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다.
최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 7일이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.337 g (75%)이었다.
MS [M-Cl]+: 480
HPLC: 부분입체 이성질체의 혼합물 49:51
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ8.53 - 8.49 (m, NH, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.43 - 6.38 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 7H), 2.20-1.65 (m, 7H), 1.87 (s, 3H)
실시예 51
(3R)-3-(2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3-이노닐아미노)-1-[3-(나프탈렌-1- 일옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
표제화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다.
최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 7일이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.252 g (57%)이었다.
MS [M-Cl]+: 473
HPLC: 부분입체 이성질체의 혼합물 48:52
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ8.62 - 8.58 (m, NH, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 3.95 - 3.30 (m, 8H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 1.70 (m, 5H), 1.89 (s, 3H).
실시예 52
(3R)-1-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)프로필]-3-(2-퍼-2-일-2- 히드록시펜트 -3-이노닐아미노)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다.
최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 2일이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.320 g (78%)이었다.
MS [M-Br]+: 467
HPLC: 부분입체 이성질체의 혼합물 52:48
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 8.54 - 8.49 (m, NH, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.28 (m, 7H), 2.15 - 1.74 (m, 7H), 1.89 (s, 3H).
실시예 53
(3R)-3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸]아미노}-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(d)에 따라 실시예 49로부터 합성하였다.
최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 3일이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.183 g (77%)이었다.
MS [M-Br]+: 445
1H-NMR (DMSO-d6): δ8.28 (d, NH, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.11 (s, OH, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.30 (m, 5H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 6H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.62-1.30 (m, 8H)
실시예 54
(3R)-3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸]아미노}-1- (2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(d)에 따라 실시예 49로부터 합성하였다.
최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 5일이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.174 g (84%)이었다.
MS [M-Br]+: 379
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.24 (d, NH, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.10 (s, OH, 1H), 5.27 (t, OH, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.75-3.20 (m, 5H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 8H)
실시예 55
(3R)-1-(4-아세톡시부틸)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2- (4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 41시간 이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.190 g (88%)이었다.
MS [M-Br]+: 569, 567
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 8.72 (d, NH, 1H), 7.45 (d,1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.72 - 3.26 (m, 6H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.21 - 1.84 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95 - 1.54 (m, 8H)
실시예 56
(3R)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2- 히드록시아세틸아미노]-1-(4-에톡시일카르보닐부트일)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 46시간 이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.201 g (92%)이었다.
MS [M-Br]+: 583, 581
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 8.72 (d, NH, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.65 - 3.30 (m, 6H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 - 1.48 (m, 9H), 1.18 (t, 3H)
실시예 57
(3R)-1-(3-시아노프로필)-3-[2-퍼-2-일-2-히드록시-4- (4-메톡시페닐)부틸릴 아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 3일이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.113 g (65%)이었다.
MS [M-Br]+: 452
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 8.49 - 8.40 (m, NH, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 5H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 2.40 - 1.73 (m, 10H)
실시예 58
(3R)-1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-3-[2-퍼-2-일-2-히드록시-4- (4-메톡시페닐)부틸릴아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(c) 및 (d)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 3일이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.128 g (70%)이었다.
MS [M-Br]+: 485
1H-NMR (DMSO-d6): (부분입체 이성질체의 혼합물) δ 8.47 - 8.37 (m, NH, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.40 - 6.35 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.21 (m, 7H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 1.74 (m, 10H).
실시예 59
(3R)-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)일카르보닐]아미노}-1- [3-(메틸페닐아미노)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
표제 화합물을 방법(b) 및 (d)에 따라 합성하였다. 최종 단계(조건: THF:CHCl3 1:1, 환류 온도)의 반응 시간은 20일이었다. 수득된 생성물을 뜨거운 CHCl3 및 에테르로 세척하여 정제하였다. 수율은 0.052 g (33%)이었다.
MS [M-Cl]+: 482
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.86 (d, NH, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.45 - 7.16 (m, 8H), 6.81 - 6.62 (m, , 4H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.53 (m, 2H), 3.43 - 3.17 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 2.23 - 1.77 (m, 7H).
실시예 60
(3R)-3-[메틸-(9H-크산틴-9-일일카르보닐)아미노]-1-(3-피롤-1-일프로필) -1 -아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물을 방법(a) 및 (d)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 2일이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.257 g (83%)이었다.
MS [M-Br]+: 456
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.34 - 7.06 (m, 8H), 6.78 (m, 2H), 6.01 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.25 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.22 - 1.88 (m, 7H).
실시예 61
(3R)-1-[3-(Bi페닐-4-일옥시)프로필]-3-[메틸-(9H-크산틴-9-일카르보닐) 아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
표제 화합물을 방법(a) 및 (d)에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 최종 단계(조건: THF, 환류 온도)의 반응 시간은 11일이었다. 수득된 생성물을 에테르로 여러번 세척하여 정제하였다. 수율은 0.195 g (57%)이었다.
MS [M-Cl]+: 559
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.62 (d, 4H), 7.47 - 7.02 (m, 13H), 5.77 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.82 - 3.31 (m, 8H), 3.42 (s, 3H), 2.25 - 1.91 (m, 7H).
하기의 실시예들은 본 발명에 따른 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 예시한다.
실시예 62
약학 조성물의 제조: 정제
제형:
본 발명의 화합물:...................... 5.0 mg
락토오스............................... 113.6 mg
미소결정질 셀룰로오스.................. 28.4 mg
경 (light) 규산 무수물............. 1.5 mg
마그네슘 스테아레이트.................. 1.5 mg
믹서기를 사용하여, 본 발명의 화합물 15 g 을 락토오스 340.8 g 및 미소결정질 셀룰로오스 85.2 g 과 혼합하였다. 롤러 압착기 (compacter) 를 사용하여 이 혼합물을 압축 성형하여 박편형 (flake-like) 압축물을 수득하였다. 해머 밀 (hammer mill) 을 사용하여 박편형 압축물을 분쇄하고, 분쇄된 물질을 20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 경 규산 무수물 4.5 g 분량 및 마그네슘 스테아레이트 4.5 g의 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝된 물질에 첨가하고 혼합하였다. 믹서 생성물을 직경 7.5 mm 의 다이/펀치 시스템이 장착된 정제 제조기에 넣어, 각각 중량이 150 mg 인 3,000 개의 정제를 수득하였다.
실시예 63
약학 조성물의 제조: 코팅정
제형:
본 발명의 화합물...................... 5.0 mg
락토오스............................... 95.2 mg
옥수수 전분 ........................... 40.8 mg
폴리비닐피롤리돈....................... 7.5 mg
마그네슘 스테아레이트.................. 1.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스............... 2.3 mg
폴리에틸렌 글리콜...................... 0.4 mg
산화티타늄............................. 1.1 mg
정제된 탈크............................ 0.7 mg
유체화 판 (fluidized bed) 과립기를 사용하여, 본 발명의 화합물 15 g 을 락토오스 285.6 g 및 옥수수 전분 122.4 g 과 혼합하였다. 개별적으로, 폴리비닐피롤리돈 22.5 g 을 물 127.5 g 용해시켜 결합 용액 (binding solution) 을 제조하였다. 유체화 판 과립기를 사용하여, 결합 용액을 상기 혼합물에 분무하여 과립을 생성하였다. 수득된 과립에 4.5 g 분량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하였다. 수득된 혼합물을 직경 6.5 mm 의 다이/펀치 양면오목 (biconcave) 시스템이 장착된 정제 제조기에 넣어, 각각 중량이 150 mg 인 3,000 개의 정제를 수득하였다. 개별적으로, 코팅 용액을 제조하였다.
6.9 g 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 1.2 g 의 폴리에틸렌 글리콜, 3.3 g 의 이산화티타늄 및 2.1 g 의 정제된 탈크를 72.6 g 의 물에 현탁시켜, 코팅 용액을 제조하였다. High Coated 를 사용하여, 상기 제조된 3,000 개의 정제를 코팅 용액으로 코팅하여, 각각 질량이 154.5 mg 인 필름-코팅정을 수득하였다.
실시예 64
약학 조성물의 제조: 액체 흡입제
제형:
본 발명의 화합물...................... 400 ㎍
생리 식염수........................... 1 ml
본 발명의 화합물 40 mg 분량을 생리식염수 90 ml 에 용해시키고, 동일한 염수 용액을 사용하여 총부피를 100 ml 로 조정하고, 1 ml 용량의 앰플 내로 1 ml 분량으로 분배한 후 115℃ 에서 30 분간 멸균하여 액체 흡입제를 수득하였다.
실시예 65
약학 조성물의 제조: 분말 흡입제
제형:
본 발명의 화합물...................... 200 ㎍
락토오스 ............................. 4,000 ㎍
본 발명의 화합물 20 g 분량을 락토오스 400 g 과 균질하게 혼합하고, 이 혼합물 200 mg 분량을 분말 흡입제를 제조를 위해 배타적인 사용을 위한 분말 흡입제로 포장하였다.
실시예 66
약학 조성물의 제조: 흡입 에어로졸
제형:
본 발명의 화합물........................... 200 ㎍
탈수 (절대) 에틸 알콜 USP ................. 8,400 ㎍
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC-134A) ..... 46,810 ㎍
본 발명의 화합물 0.0480 g 을 에틸 알콜 2.0160 g 에 용해시켜 활성 성분 농축물을 제조하였다. 이 농축물을 적절한 충전 장치에 첨가하였다. 활성 성분 농축액을 에어로졸 용기에 분배하고, 용기의 두부 (headspace) 를 질소 또는 HFC-134A 증기로 정화하고 (정화 성분은 1 ppm 이상의 산소를 포함해서는 안된다) 밸브로 밀봉하였다. 이어서, 11.2344 g 의 HFC-134A 추진제를 밀봉된 용기 내로 충전시켰다.

Claims (31)

  1. 화학식 (I)의 퀴누클리딘 아미드 유도체 화합물 또는 4차 암모늄염과 모든 개별 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (I)
    [식 중, R1 은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의, 임의 치환된 저급 알킬기를 나타내며;
    R2 는 하기 화학식 i) 또는 ii)의 기를 나타낸다:
    i) ii)
    (식 중, R3 는 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐로부터 선택된 기를 나타내며;
    R4 는 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자 또는 히드록시, 메틸, 또는 -CH2OH 기를 나타내며;
    화학식 ii)의 벤젠고리 및 R3 및 R4로 나타내는 시클릭기는 각각 독립적으로 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, -CO2R' 또는 -NR'R" (여기서, R', R" 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알킬기를 나타내거나 R' 및 R" 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클릭기를 형성한다) 로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기로 임의 치환되고;
    Q 는 단일 결합 또는 -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- 또는 -CH=CH- 기를 나타내고;
    p 는 1 또는 2 이고 아미드기는 아자비시클릭 고리의 2, 3 또는 4 위치에 부착되어 있고;
    단, p 가 2 이면, 아미드 부분이 퀴누클리딘 고리의 3 위치에 있고, R1 이 수소이고 R3 및 R4 가 모두 비치환 페닐이며,
    - 상기 화합물이 약학적으로 허용가능한 염이 아니거나 HCl 염일 경우, R5 는 수소 또는 히드록시가 될 수 없고;
    - 상기 화합물이 퀴누클리딘 고리의 질소 원자에 부착된 메틸기를 갖는 4차 암모늄염일 경우, R5 는 히드록시일 수 없다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 4차 암모늄염인 화합물 및 모든 개별 입체 이성질체 및 이의 혼합물:
    (II)
    [식 중, R1, R2 및 p 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    m 은 0 내지 8 의 정수이고;
    n 은 0 내지 4 의 정수이고;
    A 는 -CH2-, -CH=CR'-, -CR'=CH-, -CR'R"-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -NR'- 로부터 선택된 기를 나타내고 (여기서, R' 및 R" 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다);
    R6 은 수소 원자를 나타내거나, 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 임의 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', -SC(O)R', -C(O)NR'R", -NR'C(O)OR", -NR'C(O)NR", 시클로알킬, 페닐, 나프타넬릴, 5,6,7,8-테트라히드로나프타넬릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 기를 나타내고; R' 및 R" 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고; R6 으로 나타내는 시클릭기는 할로겐, 히드록시, 직쇄 또는 분지쇄의, 임의 치환된 저급 알킬, 페닐, -OR', -SR', -NR'R", -NHCOR', -CONR'R", -CN, -NO2 및 -COOR' 로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기로 임의 치환되고; R' 및 R" 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    X- 는 1가 또는 다가의 산의 약학적으로 허용가능한 음이온을 나타내고,
    단, p 가 2 이면, 아미드 부분이 퀴누클리딘 고리의 3 위치에 있고, R1 이 수소이고 R3 및 R4 가 모두 비치환 페닐이고, R5 가 히드록시이며, 화학식 (Ⅱ)의 화합물에서 서열 R6 - (CH2)n -A -(CH2)m - 은 메틸기가 될수 없다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 화학식 i)의 기이며, 여기에서 R3 는, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐 또는 2-푸릴로부터 선택되는, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 임의 치환되는 기인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R2 가 화학식 i)의 기이며, 여기에서 R3 가, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 임의 치환되는, 페닐, 2-티에닐 또는 2-푸릴기를 나타내는 화합물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, R2 가 화학식 i)의 기이며, 여기에서 R3 가 페닐 또는 2-티에닐을 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 에틸, n-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐 및 1-프로피닐로부터 선택된 선형 기, 또는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-티에닐 및 3-푸릴로부터 선택되는, 하나 이상의 할로겐 원자(들), 메틸 또는 메톡시기(들)로 임의 치환된 기를 나타내는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R4 가 에틸, n-부틸, 비닐, 알릴 및 1-프로피닐로부터 선택된 선형 기, 또는 시클로펜틸, 페닐, 벤질, 페네틸 및 2-티에닐로부터 선택되는, 하나 이상의 할로겐 원자(들), 메틸 또는 메톡시기(들)로 임의 치환된 기를 나타내는 화합물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, R4 가 에틸, n-부틸, 비닐, 알릴, 시클로펜틸, 페닐, 벤질 또는 2-티에닐로부터 선택된 기를 나타내는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 화학식 ii)의 기이며, 여기에서 Q 는 단일 결합 또는 산소 원자를 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 수소 또는 히드록시인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, p 가 2 이고 아미드기가 아자비시클릭 고리의 3 또는 4 위치에 존재하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 아미드기가 아자비시클릭 고리의 3 위치에 존재하는 화합물.
  15. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 0 내지 6 의 정수이고 n 이 0 내지 4 의 정수; A 는 -CH2-, -CH=CH-, -O-, -C(O)-, -NR'- 및 -S- 로부터 선택된 기를 나타내고; R6 는 수소 원자, 시아노기, 니트로기, -C(O)OR' 기, -OC(O)R' 기, -SC(O)R' 기, -CH=CH2 기, -CH=CR'R" 기, -C(O)NR'R" 기, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기, 하나 이상의 할로겐 원자(들) 또는 히드록시기(들)로 임의 치환된 C1-C4 알콕시기, 또는 할로겐 원자, 화학식 -C(O)NR'R" 의 기 및 메틸, 히드록시, 니트로 및 페닐기, 시클로헥실, 페닐, 5,6,7,8-테트라히드로나프타넬릴, 2-티에닐, 1-피롤리디닐, 1-피롤릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2-벤조티아졸릴, 나프탈레닐 및 디옥솔릴로부터 선택된 시클릭기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 시클릭기인 화학식 (II)의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, m 이 0 내지 5 이고 n 이 0 내지 2 의 정수이고; A 는 -CH2-, -CH=CH-, -O-, -C(O)-, -NR'- 및 -S- 로부터 선택된 기를 나타내고; R6 는 수소 원자, 시아노기, -C(O)OR' 기, -OC(O)R' 기, -SC(O)R' 기, -CH=CH2 기, -C(O)NR'R" 기, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기, 트리플루오로메틸, 또는 시클로헥실, 5,6,7,8-테트라히드로나프타넬릴, 2-티에닐, 1-피롤릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2-벤조티아졸릴, 나프탈레닐, 디옥솔릴 및 할로겐 원자, 화학식 -C(O)NR'R" 의 기, 메틸, 히드록시 및 페닐기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 시클릭기인 화합물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, m 이 0 내지 5 이고 n 이 0 내지 2 의 정수이고; A 는 -CH2-, -CH=CH-, -O- 로부터 선택된 기를 나타내고; R6 는 수소, 직쇄의 C1-C4 알킬, -CH=CH2, 시클로헥실, 메틸기 및 히드록시기, 5,6,7,8-테트라히드로나프타넬릴 및 2-티에닐로부터 선택되고 하나 또는 두 개 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된 페닐인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 서열 R6-(CH2)n-A-(CH2)m-은 메틸, 3-페녹시프로필, 3-(3-히드록시페녹시)프로필, 알릴, 헵틸, 3-페닐프로필, 3-페닐알릴, 2-페녹시에틸, 2-벤질옥시에틸, 시클로헥실메틸, 3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)프로필, 5-(2,6-디메틸페녹시)펜틸, 3-티엔-2-일프로필 또는 3-시클로헥실프로필 중의 하나이며 X- 는 브로마이드 또는 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 이성질체인 화합물.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 중 하나의 화합물:
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트아미드
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트아미드
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트아미드
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,2-디티엔-2-일아세트아미드
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세트아미드
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-엔아미드
    (2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일부탄아미드 (부분입체 이성질체 1)
    (2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일부탄아미드 (부분입체 이성질체 2)
    (2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일부트-3-엔아미드 (부분입체 이성질체 1)
    (2*)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-히드록시-2-티엔-2-일부트-3-엔아미드 (부분입체 이성질체 2)
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디페닐프로판아미드
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트아미드
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-페닐헥산아미드
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9H-크산틴-9-카르복사미드
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-9H-크산틴-9-카르복사미드
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복사미드
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-메틸-9H-크산틴-9-카르복사미드
    (2S)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세트아미드
    3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3R)-1-헵틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-((E)-3-페닐알릴)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-[3-(3-히드록시페녹시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3R)-1-(2-벤질옥시에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-티엔-2-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3S)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-3-(2,2-디티엔-2-일아세틸아미노)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    1-메틸-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3S)-1-알릴-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3S)-1-헵틸-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3S)-1-시클로헥실메틸-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3S)-1-(3-시클로헥실프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3S)-1-(3-페녹시프로필)-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3S)-1-[3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)프로필]-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    (3S)-1-[5-(2,6-디메틸페녹시)펜트일]-3-[(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
    3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-1-[3-(2-카르바모일페녹시)프로필]-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
    (3R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
    (3R)-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-[3-(메틸페닐아미노)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
    (3R)-3-{[(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)카르보닐]아미노}-1-(3-페닐술파닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
    (3R)-3-[메틸-(9H-크산틴-9-일카르보닐)아미노]-1-(3-피롤-1-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-1-[3-(비페닐-4-일옥시)프로필]-3-[메틸-(9H-크산틴-9-카르보닐)아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
    (3R)-3-(2-푸-2-일-2-히드록시펜트-3-이노일아미노)-1-[3-(나프탈렌-1-일옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
    (3R)-1-[3-(벤조[1,3]디옥소l-5-일옥시)프로필]-3-(2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3-이노일아미노)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-1-[3-(벤조티아졸-2-일옥시)프로필]-3-(2-퍼-2-일-2-히드록시펜트-3-이노일아미노)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
    (3R)-3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸]아미노}-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸]아미노}-1-(2-에톡시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
    (3R)-3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세틸]아미노}-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-1-(4-아세톡시부틸)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-(4-에톡시카르보닐부트일)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-1-(3-아세틸술파닐프로필)-3-[2-(5-브로모티엔-2-일)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
    (3R)-1-(3-시아노프로필)-3-[2-퍼-2-일-2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)부틸일아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    (3R)-1-(2-카르바모일에틸)-3-[2-퍼-2-일-2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)부틸일아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 포르메이트
    (3R)-1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-3-[2-퍼-2-일-2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)부틸일아미노]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
  21. R2 가 화학식 i)의 기이고 R5 가 히드록시기이며, 화학식 (V)의 화합물을 상응하는 유기금속 유도체 R4-[Mg,Li](R4 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    (V)
    (식 중, R1 및 R3 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
  22. 하기 중 하나인 화학식 (V)의 화합물:
    N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드.
  23. 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물과 식 R6-(CH2)n-A-(CH2) m-W 의 알킬화제를 반응시키는 것을 포함하는 제 2 항에서 정의된 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법.
    (식 중, R6, n, A 및 m 은 제 2 항에서 정의된 바와 같고 W 는 임의의 적당한 이탈기를 나타낸다)
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, M3 무스카린 수용체의 길항작용에 의해 경감되기 쉬운 병리적 상태 또는 질환의 치료를 위한 화합물.
  26. M3 무스카린 수용체의 길항작용에 의해 경감되기 쉬운 병리적 상태 또는 질환의 치료용 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 26 항에 있어서, 병리적 상태가 호흡기, 비뇨기 또는 위장관 질환 또는 장애인 용도.
  28. M3 무스카린 수용체의 길항작용에 의해 경감되기 쉬운 병리적 상태 또는 질환으로 고통받는 대상체의 치료 방법에 있어서, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 병리적 상태가 호흡기, 비뇨기 또는 위장관 질환 또는 장애인 방법.
  30. 동시, 개별 또는 연속 사용을 위한, 하기를 포함하는 조합 생성물:
    (i) 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (ii) 호흡기, 비뇨기 또는 위장관 질환 또는 장애의 치료에 효과적인 다른 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, 호흡기 질환의 치료에서의 동시, 개별 또는 연속 사용을 위한, 하기를 포함하는 조합 생성물:
    (i) 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (ii) β2 작용제, 스테로이드, 항알레르기성 약물, 포스포디에스테라제 IV 저해제 및/또는 류코트리엔 D4 (LTD4) 길항제.
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