ES2306885T3 - Derivados de bifalina y sus aplicaciones analgesicas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es un péptido seleccionado de: (Tyr-D-Ser-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Leu-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Ala-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Ser-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Thr-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Met-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Gln-Gly-Trp-NH-)2 o (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2.
Description
Derivados de bifalina y sus aplicaciones
analgésicas.
La presente invención se refiere a la aplicación
de péptidos con propiedades analgésicas como principios activos
para usar en técnicas de aplicación directa de medicamentos en los
supuestos sitios de actividad analgésica, en particular en el
sistema nervioso central.
El dolor y su alivio son algunos de los retos
más importantes de la medicina moderna. Durante las últimas décadas
se ha avanzado mucho en el diseño de medicamentos nuevos y
procedimientos para su administración. Los procedimientos más
populares de administración del medicamento a un paciente son el
oral, tópico e intramuscular. Los analgésicos administrados de
estas formas deben tener un grado alto de especificidad, así como
propiedades farmacológicas que garanticen la penetración fácil de
las barreras biológicas, tales como la barrera
cutánea-aparato circulatorio, la barrera
intestinal-sanguínea y la barrera hematoencefálica.
Dichos compuestos se dispersan por todo el organismo después de su
aplicación, incluyendo el sistema nervioso central, donde bloquean
preferentemente la transmisión de estímulos de dolor a través de la
médula espinal y la percepción de dolor en el cerebro. En los
últimos años, el arsenal de técnicas de aplicación sistémica de
analgésicos se ha enriquecido por procedimientos modernos de
administración del medicamento directamente en aquellas estructuras
en las que preferentemente se espera que actúen en los receptores
participando en la supresión o generación de señales de dolor. El
medicamento se puede introducir en forma de una solución salina
fisiológica, usando una jeringuilla prolongada con un catéter
introducido en el sitio de destino del medicamento. La jeringuilla
se puede sustituir por una variedad de bombas de infusión que
permiten la introducción constante del medicamento a lo largo del
tiempo, y/o permiten que el médico y/o el paciente controlen la
dosis de medicamento administrada. Las descripciones de las
técnicas y dispositivos en cuestión se presentan en el trabajo de
D.B. Carr y M.J. Cousins titulado "Spinal route of Analgesia.
Opioids and future options", que es un capítulo de "Neuronal
blockade in clinical anesthesia and management of pain" (ed.
M.J. Cousins and P.O. Bridenbaugh), publicado por
Lippincott-Raven Press, Philadelphia, 1998, pág.
915-983. El objetivo principal del medicamento
analgésico son los receptores en el sistema nervioso central, en
particular en la médula espinal. Sin embargo, en los últimos años,
también se ha indicado la presencia de receptores que modulan los
estímulos de dolor en sitios de daño tisular. Es por esto, que
independientemente de la analgesia del sistema nervioso central,
también se practica la aplicación local en los sitios
postoperatorios. En todas estas técnicas modernas de aplicación de
medicamento se usan preparaciones analgésicas tradicionales, tales
como morfina o fentanilo. Dichos compuestos se caracterizan por una
alta permeabilidad de las barreras biológicas, por lo que su
eficacia en la aplicación local es
limitada.
limitada.
En 1986, se concedió a Andrzej W. Lipkowski la
patente polaca n° 131730 para "A Method for the Production of
Peptides with Morphine-like Activity". Esta
patente también describe la síntesis de un compuesto con la
estructura presentada en la Fig. 1. Este compuesto tiene el nombre
común de bifalina. Las investigaciones con bifalina han mostrado que
este compuesto tiene un nivel de actividad analgésica similar a la
morfina cuando se introduce por vía intravenosa. Después de la
administración directa en el sistema nervioso central, se observó
actividad analgésica del compuesto, pero los investigadores
interpretaron de diferentes formas el nivel de esta actividad.
El propósito de esta invención es suministrar
nuevos compuestos que se podrían usar para obtener mejores agentes
analgésicos, en particular para la administración local directa, y
que al mismo tiempo mostrarían una alta actividad anestésica y
carecerían de los efectos secundarios no deseados de los compuestos
opiáceos, tales como la capacidad para causar depresión
respiratoria.
Se mostró, inesperadamente que este problema se
podía resolver mediante la presente invención.
La presente invención se refiere a un compuesto
seleccionado entre:
(Tyr-D-Ser-Gly-Phe-NH-)_{2},
(Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)_{2},
(Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)_{2},
(Tyr-D-Leu-Gly-Phe-NH-)_{2},
(Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)_{2},
(Tyr-D-Ala-Gly-Trp-NH-)_{2},
(Tyr-D-Ser-Gly-Trp-NH-)_{2},
(Tyr-D-Thr-Gly-Trp-NH-)_{2},
(Tyr-D-Met-Gly-Trp-NH-)_{2},
(Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)_{2},
(Tyr-D-Gln-Gly-Trp-NH-)_{2},
o
(Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también se refiere a un agente
analgésico que contiene un principio activo y posiblemente un
diluyente o carga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque
como principio activo contiene un compuesto descrito antes. Un
agente analgésico de acuerdo con esta invención también puede
contener otro principio activo, en particular un compuesto
seleccionado de los compuestos bloqueantes de receptores de
aminoácidos estimuladores, compuestos bloqueantes de receptores de
taquiquinina, así como compuestos bloqueantes de receptores de
colecistoquinina. En una realización particular, el agente
analgésico de acuerdo con la presente invención es una solución en
una solución acuosa salina fisiológica. El agente analgésico de
acuerdo con la presente invención puede hacerse para la aplicación
directa en el sitio en el que se desea la actividad analgésica, en
particular como una aplicación constante o infusión. En una
realización particular de la invención, dicho agente analgésico es
para la aplicación directa en el sitio adecuado del sistema
nervioso central. La presente invención también se refiere al uso
del compuesto definido antes de acuerdo con la presente invención,
en la producción de un medicamento analgésico. En particular, para
la producción del medicamento también se usa un compuesto
seleccionado de compuestos bloqueantes de receptores de aminoácidos
estimuladores, compuestos bloqueantes de receptores de
taquiquinina, así como compuestos bloqueantes de receptores de
colecistoquinina.
En los siguientes ejemplos se hace referencia a
una breve descripción de los dibujos.
Para una ilustración mejor de la naturaleza de
la presente invención, así como para facilitar su realización, la
descripción se completa con las figuras. La fig. 1 presenta una
fórmula para la bifalina. La fig. 2 presenta una fórmula general de
análogos de bifalina de acuerdo con la presente invención con
algunos ejemplos ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se administró estrictamente en el sitio
de control, se mostró inesperadamente que la bifalina administrada
por vía intratecal era aproximadamente mil veces más eficaz como
analgésico que la morfina, que se usó como compuesto de referencia.
También se observó que los análogos de bifalina con las secuencias
listadas en la Tabla 1 presentaban actividades analgésicas fuertes
comparables a la bifalina. También se mostró inesperadamente que la
bifalina y sus análogos administrados con dosificaciones
extremadamente altas, tales como hasta mil veces la dosis
analgésica mínima eficaz, no producían depresión respiratoria, que
es un efecto indeseable significativo de la morfina y de otros
analgésicos actualmente usados. Las propiedades biológicas de la
bifalina y sus análogos, tales como su actividad anestésica, así
como un amplio margen de seguridad, así como la baja permeabilidad
a través de las barreras biológicas, predispone a estos compuestos
para su uso como principios activos en dispositivos para la
aplicación de compuestos biológicamente activos directamente en el
sitio en el que se espera su actividad en el sistema nervioso
central.
La aplicación de péptidos con actividad
analgésica como principio activo en dispositivos para la aplicación
de compuestos biológicamente activos directamente en el sitio en el
que se espera su actividad analgésica de acuerdo con la presente
invención, consiste en una solución de bifalina o su análogo, o
estos compuestos junto con antagonistas de la taquiquinina o
antagonistas de la colecistoquinina o antagonistas de aminoácidos
estimuladores, que son la carga de un dispositivo para la
administración de un medicamento directamente en el sitio en el que
se espera su actividad analgésica, incluyendo el espacio intratecal
de animales preferiblemente mamíferos o seres humanos, en los que
los dispositivos pueden ser una jeringuilla diseñada para inyección
epidural, u otro dispositivo automático de suministro de
medicamento al sistema nervioso central o uno en el que el paciente
y/o servicio médico puedan controlar la dosificación.
La siguiente tabla presenta las secuencias de
péptidos seleccionados de acuerdo con la presente invención, que se
describen con detalle en los siguientes ejemplos.
\newpage
Secuencias de aminoácidos de los péptidos
estudiados, cuya actividad anestésica con una dosis de 0,05
microgramos era mayor que 50% del MEP (máximo efecto posible)
después de 15 minutos después de la administración, cuando se daban
por vía intratecal a una rata.
- 1.
- (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-)_{2} (ilustrativa)
- 2.
- (Tyr-D-Ser-Gly-Phe-NH-)_{2}
- 3.
- (Tyr-D-Thr-Gly-Phe-NH-)_{2} (ilustrativa)
- 4.
- (Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)_{2}
- 5.
- (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)_{2}
- 6.
- (Tyr-D-Leu-Gly-Phe-NH-)_{2}
- 7.
- (Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)_{2}
- 8.
- (Tyr-D-Ala-Gly-Trp-NH-)_{2}
- 9.
- (Tyr-D-Ser-Gly-Trp-NH-)_{2}
- 10.
- (Tyr-D-Thr-Gly-Trp-NH-)_{2}
- 11.
- (Tyr-D-Met-Gly-Trp-NH-)_{2}
- 12.
- (Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)_{2}
- 13.
- (Tyr-D-Gln-Gly-Trp-NH-)_{2}
- 14.
- (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
en las que los restos de
aminoácidos individuales están marcados por los códigos de tres
letras: Tyr indica L-tirosina, D-Ala
indica D-alanina, D-Ser indica
D-serina, D-Thr indica
D-treonina, D-Met indica
D-metionina, D-Asn indica
D-asparagina, D-Gln indica
D-glutamina, Gly indica glicina, Phe indica
L-fenilalanina.
Una solución de bifalina o su análogo de acuerdo
con la presente invención puede ser una solución en una solución
salina fisiológica, que contiene o no contiene sustancias
adicionales que potencian la actividad analgésica. Entre las
sustancias que potencian la actividad analgésica de la bifalina de
acuerdo con la presente invención, se pueden incluir antagonistas
de NMDA y/o antagonistas de taquiquinina y/o antagonistas de
colecistoquinina.
Los siguientes ejemplos ilustrarán mejor la
invención.
Ejemplo
I
Se introdujo un catéter de silicona en el
espacio intratecal de una rata en la región cervical de la médula
espinal, que tenía un diámetro exterior de 0,64 mm y un diámetro
interior de 0,3 mm. El catéter de 12 cm de longitud se preparó de la
siguiente forma: a una distancia de 7,5 cm del extremo del catéter,
se hizo un reborde alrededor del mismo con pegamento de silicona
blanda. El tramo restante de 4,5 cm del catéter se extendía al
exterior y se conectó a una aguja de 30G montada en una jeringuilla
Hamilton de 25 microlitros. La implantación del catéter se hizo con
anestesia general. Después de afeitar el pelaje de los hombros y
cuello, la rata se puso en un aparato estereotáctico. La incisión
de 1,5 cm de largo se hizo de forma central, de delante hacia la
parte trasera, a lo largo del eje de la médula espinal. Después de
alcanzar los músculos, se separaron y se preparó el acceso a la
membrana basal. Se hizo una incisión en la membrana basal. El
catéter preparado, cargado con una solución salina fisiológica
estéril, se insertó a través de la incisión en la membrana a una
profundidad de 7,5 cm hacia la parte trasera, de modo que su
extremo se encontraba localizado en L1. Se suturaron el músculo y la
piel. Después de recuperarse de la anestesia general, las ratas se
pusieron en jaulas separadas. Se administró bifalina y se hicieron
las mediciones durante el segundo día después de la operación.
Todas las inyecciones epidurales se hicieron con un volumen
constante de 10 microlitros. Después de inyección, el catéter se
aclaró con 15 microlitros de solución salina fisiológica estéril. La
analgesia se midió en relación con un ensayo de retracción de la
cola, en el que se aplicó un estímulo térmico en forma de un haz de
luz con una temperatura de 55°C. La temperatura y el foco de luz
eran tales que el tiempo de reacción de la rata estaba dentro del
margen de 2-3 segundos. El tiempo máximo que la cola
se agitaba con la luz estimuladora de dolor se estableció como 7
segundos, para no producir quemaduras en la cola relacionadas con
una exposición prolongada de los tejidos a la temperatura. Se
determinó el umbral de estímulo de la estimulación de dolor antes
de la administración de los compuestos, así como 5, 15, 30, 60 y 120
minutos después de la administración. El grado de analgesia se
expresó como un porcentaje del máximo efecto posible (indicado como
% del MEP) de acuerdo con la siguiente ecuación:
% \ del \ MEP
= \frac{T(5 - 120) -
T(0)}{7-T(0)} x \
100
en la que T(0) es el tiempo
de reacción antes d administrar el compuesto;
T(5-120) es el tiempo de reacción en el
intervalo adecuado y 7 es una constante de
tiempo.
Después del procedimiento, la localización del
catéter y la extensión de su alcance se determinaron usando
radiografía de la médula espinal después de una inyección de
solución de acetato de plomo. El análisis se realizó sólo en los
animales con el catéter insertado correctamente.
La actividad analgésica de la bifalina se
observó con una dosis mínima de 0,005 microgramos. El efecto
anestésico era 68% del MEP en el 5° minuto, creciendo a 74% del MEP
en el 15° minuto, para disminuir lentamente a 30% del MEP en el 30°
minuto. Después de una hora, la sensibilidad al estímulo térmico
volvió a la normalidad.
Ejemplo
II
El experimento se llevó a cabo en condiciones
idénticas al Ejemplo I, excepto que la dosis se ajustó a 0,5
microgramos de bifalina. El efecto anestésico obtenido era
respectivamente 90% del MEP 5 minutos después de la administración,
98% del MEP 15 minutos después de la administración, 100% del MEP
30 minutos después de la administración, 70% 1 hora después de la
administración y 27% del MEP dos minutos después de la
administración. No se observaron efectos indeseados.
Ejemplo
III
El experimento se llevó a cabo en condiciones
idénticas al Ejemplo I, excepto que los principios activos eran
bifalina, con una dosis de 0,005 microgramos así como ketamina con
una dosis de 100 microgramos. El efecto anestésico obtenido fue
respectivamente 100% del MEP después de 5 minutos, 100% del MEP
después de 15 minutos, 98% del MEP después de 30 minutos, 52% del
MEP después de 1 hora y 8% del MEP después de 2 horas después de la
administración de los compuestos. No se observaron efectos
indeseados.
Ejemplo
IV
El experimento se llevó a cabo en condiciones
idénticas al Ejemplo I, excepto que la sustancia activa era un
análogo de bifalina
(Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)_{2}
con una dosis de 0,05 microgramos. El efecto anestésico obtenido fue
respectivamente 100% del MEP después de 5 minutos, 78% del MEP
después de 15 minutos, 41% después de 30 minutos y 10% del MEP
después de 1 hora después de la administración de los principios
activos. No se observaron efectos indeseados.
Ejemplo
V
El experimento se llevó a cabo en condiciones
idénticas al Ejemplo I, excepto que el principio activo era el
análogo de bifalina
(Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)_{2}
con una dosis de 0,05 microgramos. El efecto anestésico obtenido
fue respectivamente 100% del MEP después de 5 minutos, 68% del MEP
después de 15 minutos, 50% después de 30 minutos y 18% del MEP
después de 1 hora después de la administración de los principios
activos. No se observaron efectos indeseados.
Ejemplo
VI
El experimento se llevó a cabo en condiciones
idénticas al Ejemplo I, excepto que el principio activo era un
análogo de bifalina
(Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)_{2}
con una dosis de 0,05 microgramos. El efecto anestésico obtenido
fue respectivamente 100% del MEP después de 5 minutos, 98% del MEP
después de 15 minutos, 80% después de 30 minutos y 42% del MEP
después de 1 hora después de la administración de los principios
activos. No se observaron efectos indeseados.
Ejemplo
VII
El experimento se llevó a cabo en condiciones
idénticas al Ejemplo I, excepto que el principio activo era un
análogo de bifalina
(Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)_{2}
con una dosis de 0,05 microgramos. El efecto anestésico obtenido
fue respectivamente 100% del MEP después de 5 minutos, 100% del MEP
después de 15 minutos, 62% después de 30 minutos y 30% del MEP
después de 1 hora después de la administración de los principios
activos. No se observaron efectos indeseados.
\newpage
Ejemplo
VIII
El experimento se llevó a cabo en condiciones
idénticas al Ejemplo I, excepto que la dosis que se estudió fue de
25 microgramos de bifalina. Después de 3 minutos después de la
inyección se observó rigidez de los músculos de las extremidades y
el dorso, mientras que se mantenía la capacidad respiratoria. La
rigidez se mantuvo durante 4 horas, y durante las 3 horas siguientes
el animal no reaccionó a ningún estímulo de dolor. Después de otras
2 horas, el efecto anestésico descrito en el estudio en el Ejemplo
I fue 80% del MEP. Después de 12 horas la respuesta al dolor y el
comportamiento del animal eran normales.
Ejemplo
IX
El experimento se llevó a cabo en condiciones
idénticas al Ejemplo I, excepto que después de una sola
administración de 0,005 microgramos de bifalina, se administraron
0,003 microgramos de bifalina después de 0,5 horas, y se continuó
la administración de 0,003 gramos de bifalina cada media hora,
durante 8 horas. Se midió la anestesia en intervalos de 1 hora. Se
observó que el efecto anestésico se mantenía a lo largo de la
duración del experimento a un nivel de 80% del MEP. No se
observaron efectos indeseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
autor de la solicitud es sólo para la conveniencia del lector. No
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido
mucho cuidado al recopilar las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en
este aspecto.
\bullet PL 131730, Andrzej W. Lipkowski
[0003]
\bullet D.B. CARR; M.J. COUSINS.
Spinal route of Analgesia. Opioids and future options. Neuronal
blockade in clinical anesthesia and management of pain,
1998, 915-983 [0002].
Claims (8)
1. Un compuesto que es un péptido seleccionado
de:
(Tyr-D-Ser-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Leu-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Ala-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-D-Ser-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-D-Thr-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-D-Met-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-D-Gln-Gly-Trp-NH-)_{2}
o
(Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)_{2}.
2. Un medicamento analgésico que contiene un
principio activo y posiblemente un vehículo y/o excipiente
farmacológicamente aceptable, caracterizado porque el
principio activo es un péptido seleccionado de:
(Tyr-D-Ser-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Leu-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)_{2}
(Tyr-D-Ala-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-D-Ser-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-D-Thr-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-
D-Met-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)_{2}
(Tyr-D-Gln-Gly-Trp-NH-)_{2}
o
(Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)_{2}.
3. Un medicamento analgésico de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque contiene
adicionalmente otro principio activo, en particular un compuesto
seleccionado de compuestos bloqueantes de receptores de aminoácidos
estimuladores, compuestos bloqueantes de receptores de
taquiquinina, así como compuestos bloqueantes de receptores de
colecistoquinina.
4. Un medicamento analgésico de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque está en forma de una
solución en una solución acuosa salina fisiológica.
5. Un medicamento analgésico de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque está diseñado para la
aplicación directa en el sitio en el que se desea la actividad
analgésica, en particular mediante la liberación constante o
infusión periódica.
6. Un medicamento analgésico de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizado porque está diseñado para la
aplicación directa en un sitio adecuado del sistema nervioso
central.
7. Uso del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para producir un medicamento analgésico.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7,
caracterizado porque con el fin de producir el medicamento
se usa adicionalmente un compuesto seleccionado de compuestos
bloqueantes de receptores de aminoácidos estimuladores, compuestos
bloqueantes de receptores de taquiquinina, así como compuestos
bloqueantes de receptores de colecistoquinina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL355470A PL205811B1 (pl) | 2002-08-13 | 2002-08-13 | Zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej w urządzeniach do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowego |
| PL355470 | 2002-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2306885T3 true ES2306885T3 (es) | 2008-11-16 |
Family
ID=31713224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03754322T Expired - Lifetime ES2306885T3 (es) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Derivados de bifalina y sus aplicaciones analgesicas. |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1529057B1 (es) |
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| AU (1) | AU2003272160A1 (es) |
| CY (1) | CY1110890T1 (es) |
| DE (1) | DE60320999D1 (es) |
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