PL208164B1 - Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents
Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL208164B1 PL208164B1 PL383412A PL38341207A PL208164B1 PL 208164 B1 PL208164 B1 PL 208164B1 PL 383412 A PL383412 A PL 383412A PL 38341207 A PL38341207 A PL 38341207A PL 208164 B1 PL208164 B1 PL 208164B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phe
- formula
- gly
- ala
- tyr
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 11
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ATVFTGTXIUDKIZ-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ATVFTGTXIUDKIZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019029 PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J tetrachloroplatinum Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie w leczeniu nowotworów, zwłaszcza w postaci wlewów lub zastrzyków dożylnych, lub implantów.
Wprawdzie leczenie nowotworów jest ciągle niedostatecznie efektywne, wprowadzenie do leczenia związków platyny spowodowało ogromny postęp w skuteczności stosowanych chemoterapii. Głównymi związkami stosowanym jest cisplatyna lub jej analogi. Wykazano skuteczność stosowania kompleksów platyny takich jak cisplatyna w większości zaawansowanych postaci nowotworów (Rosenberg, Cancer 1985, 55, 2303 2316; Prestayko et al., Cancer Treat. Rev. 1979, 6, 17 39). Niestety stosowanie dotychczas znanych związków platyny w terapii powoduje szereg reakcji niepożądanych w tym wymioty, nefrotoksyczność i neurotoksyczność (Sleijfer et al., Pharm Weekbl Sci. 1985, 7, 237 244), a szczególnie wysoki poziom bólów. Efekty uboczne stosowania dotychczas znanych związków powodują konieczność znacznego ograniczania dawek. Dlatego też proponowane jest stosowanie różnych innych nowych związków, jak na przykład opisanych w patencie USA nr 7,208,611 autorstwa Qingzhi Gao, Mark A. Gallop, Jia-Ning Ziang.
Poszukując nowych metod zwalczania bólu towarzyszącemu chemoterapii z zastosowaniem związków platyny, nieoczekiwanie okazało się, że można wytworzyć kompleks peptydu opioidowego oraz platyny z zachowaniem właściwości przeciwbólowych peptydu oraz właściwości terapeutycznych platyny.
Przedmiotem wynalazku są nowe peptydowe kompleksy platyny o ogólnym wzorze Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2 (wzór 1), w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Jako chlorowiec korzystny jest Cl.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze 1 są związki o wzorach 2-4.
PL 208 164 B1
Η
Wzór 4 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy i podobne lub z kwasami organicznymi, jak octowy, propionowy, heksanowy, cyklopentanopropionowy, mlekowy, malonowy, maleinowy, fumarowy, cytrynowy, winowy i podobne.
Sposób otrzymywania nowych peptydowych kompleksów platyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że peptyd o ogólnym wzorze Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA, (wzór 5), ewentualnie w postaci soli addycyjnej, poddaje się reakcji ze związkiem Pt(II).
Otrzymany produkt można ewentualnie przekształcić w żądaną farmaceutycznie dopuszczalną sól konwencjonalnym sposobem.
Jako związek Pt(II) można stosować np. halogenoplatynian(II). Reakcję korzystnie prowadzi się w środowisku wodnym.
Istotną cechą sposobu według wynalazku jest to, że reszty aminokwasów metioniny, cysteiny lub histydyny chemicznie związanych z peptydem opioidowym w sposób przedstawiony we wzorach 2-4 stanowią element bezpośrednio kompleksujący platynę. Ilustruje to także schemat: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<AA-PtCl2, gdzie AA = Met, Cys, His, kwas 1,3-diaminobutanowy lub kwas 1,4-diaminopentanowy oznacza fragment kompleksujący Pt(II), a Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe oznacza peptyd opioidowy.
Pośredni peptyd do kompleksowania o wzorze 5 można otrzymać przez przyłączanie aminokwasów. Jest on związkiem nowym. Otrzymywanie peptydu opioidowego opisano w Lipkowski et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 2763-2766.
Nowe peptydowe kompleksy platyny są związkami skutecznymi w chemioterapii nowotworów, które jednocześnie wykazują działanie przeciwbólowe wywoływane przez stosowaną chemioterapię jak również zmiany nowotworowe.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej do leczenia nowotworów, zawierającej jako substancję czynną nowe peptydowe kompleksy platyny o wyżej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz terapeutycznie dopuszczalny nośnik.
Przed podaniem związki przygotowuje się korzystnie w postaci odpowiednich preparatów farmaceutycznych stosując znane dodatki, jak terapeutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub środek pomocniczy.
Innym aspektem wynalazku są nowe peptydowe kompleksy platyny o wyżej zdefiniowanym wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania w leczeniu nowotworów.
Wynalazek dotyczy szczególnie nowych peptydowych kompleksów platyny o wyżej zdefiniowanym wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do zastosowania w leczeniu nowotworów z jednoczesnym całkowitym lub częściowym zablokowaniem przewodzenia bodźców bólowych w wyniku powinowactwa peptydowych kompleksów do receptorów opioidowych.
Nowe związki można podawać jako wlew dożylny lub implant podskórny, lub implant do tkanek ciała gwarantujący najlepszy dostęp uwalnianego nowego kompleksu peptydowego platyny do miejsca działania.
Nowe związki mogą być podawane jako substancja lub jako składnik wielolekowej kompozycji leków stosowanych w terapii.
PL 208 164 B1
Dla lepszego zilustrowania przedmiotowego wynalazku sposób wytwarzania nowych peptydowych kompleksów platyny, ich charakterystykę powinowactwa do receptorów opioidowych oraz właściwości przeciwnowotworowe przedstawiono w przykładach. Nie należy jednak ograniczać zakresu wynalazku jedynie do treści poniższych przykładów.
Powinowactwo do receptorów opioidowych określano w następującym teście. Homogenat mózgu szczurzego wysyca się wzorcem ligandu opioidowego, następnie dodaje badany związek i mierzy ilość znakowanego związku wypartego przez badany związek.
Działanie przeciwnowotworowe badano w teście proliferacji. Test ten polega na zliczaniu namnażających się komórek nowotworowych znajdujących się w medium zawierającym badane związki (plus pożywka). Nowe związki powodowały wyraźne zmniejszenie namnażania komórek nowotworowych T98G-ludzka glioblastoma (ok. 50% po 4 dniach w porównaniu do wzorca).
Synteza peptydów do kompleksowania
Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH— Phe-NH2 sprzęga się z zablokowanymi grupą Boc aminokwasami: Boc-Met-OH, Boc-Cys-OH oraz Boc-His-OH.
Otrzymuje się Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH— Phe— Met-Boc, Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH— Phe— Cys-Boc i Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—-His-Boc. Ze wszystkich peptydów usuwa się następnie obustronnie blokującą grupę Boc. Dwuchlorowodorowe produkty peptydowe Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—Met-NH2x2HCl, Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—Cys-NH2x2HCl, Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—His-NH2x2HCl wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej eterem dietylowym i odsącza otrzymując związki gotowe do reakcji kompleksowania z solą K2[PtC4] o niżej podanych wzorach 6 - 8 i danych fizykochemicznych:
OH
Wzór 6
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—Met M = 748.9, M+ obliczono: 749.9, znaleziono: 749.1, 750.3
OH
Wzór 7
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—Cys M = 720.8, M+ obliczono: 721.8, znaleziono: 721.1, 722.2
PL 208 164 B1
OH
Wzór 8
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< His
M = 754.8, M+ obliczono: 755.8, znaleziono: 755.3, 756.4
P r z y k ł a d I. Otrzymywanie Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<Met(S,N)PtCl2 (wzór strukturalny 2) i jego właściwości
Do roztworu 133 mg (1.7 x 10-4 mola) 2HClxTyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<Met w 10 ml wody destylowanej dodaje się 74 mg (1.7 x 10-4 mola) K2[PtCl4]. Powstałą zawiesinę miesza się przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu osadu, przesącz odparowuje się na wyparce do sucha otrzymując surowy produkt. Wydajność 94 mg (56%).
Surowy produkt oczyszcza się przy pomocy preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie C18 w układzie rozpuszczalników A i B H2O/ACN: 0.05% TFA w H2O (A) i 0.05% TFA w ACN (B).
MS m/z: MH+ obliczone: 1014 Da znalezione: 1014 Da
Związek wykazuje powinowactwo do receptorów opioidowych typu μ na poziomie odpowiadającym morfinie (6.2 nM).
W teście proliferacji komórek nowotworowych glejaka związek w stężeniu 20 mM/L obniżał ilość podziałów komórkowych do 50% obserwowanych w hodowli kontrolnej.
P r z y k ł a d II. Otrzymywanie Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<Cys(S,N)PtCl2 (wzór strukturalny 3) i jego właściwości
Do roztworu 15 mg (2 x 10-5 mola) 2HClxTyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<Cys w 2 ml destylowanej wody dodaje się 8.6 mg (2 x 10-5 mola) K2[PtC4]. Wytrąca się osad. Zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 dni. Po odsączeniu osadu, przesącz odparowuje się do sucha otrzymując 15.3 mg zanieczyszczonego produktu w postaci żółtego, krystalicznego osadu. Wydajność 79%.
Surowy produkt oczyszcza się przy pomocy preparatywnej wysokosprawnęj chromatografii cieczowej na kolumnie C18 w układzie rozpuszczalników A i B H2O/ACN: 0.05% TFA w H2O (A) i 0.05% TFA w ACN (B).
MS m/z: MH obliczone: 913 Da znalezione: 913 Da
Związek wykazuje powinowactwo do receptorów opioidowych typu μ na poziomie odpowiadającym morfinie (7.9 nM).
W teście proliferacji komórek nowotworowych glejaka związek w stężeniu 20 mM/L obniżał ilość podziałów komórkowych do 50% obserwowanych w hodowli kontrolnej.
P r z y k ł a d III. Otrzymywanie Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<His(N,N)PtCl2 (wzór strukturalny 4) i jego właściwości
Do roztworu 79 mg (1.1 x 10-5 mola) 2HClxTyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<His w 7 ml wody destylowanej dodaje się 43 mg (1.1 x 10-5 mola) K2[PtC4] wytrąca się jasnobeżowy osad. Zawiesinę miesza się przez 4 dni w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu osadu przesącz odparowuje się na wyparce do sucha, otrzymując surowy produkt. Wydajność 92 mg (92%).
Surowy produkt oczyszcza się przy pomocy preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie C18 w układzie rozpuszczalników A i B H2O/ACN: 0.05% TFA w H2O (A) i 0.05% TFA w ACN (B).
MS m/z: MH+ obliczone: 1019 Da znalezione: 1019 Da
PL 208 164 B1
Związek wykazuje powinowactwo do receptorów opioidowych typu μ na poziomie odpowiadającym morfinie (11.2 nM)
W teście proliferacji komórek nowotworowych glejaka związek w stężeniu 20 μΜ/L obniża po 4 dniach ilość podziałów komórkowych do 50% obserwowanych w hodowli kontrolnej.
Claims (12)
1. Nowe peptydowe kompleksy platyny o ogólnym wzorze 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH^Phe^AA-PtX2, w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Kompleks według zastrz. 1, którym jest związek wybrany spośród związków o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4:
PL 208 164 B1
3. Sposób otrzymywania nowych peptydowych kompleksów platyny o ogólnym wzorze 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2, w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że peptyd o ogólnym wzorze 5: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA, w którym AA ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, poddaje się reakcji ze związkiem Pt(ll).
4. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia nowotworów: zawierająca substancję czynną oraz terapeutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nowe peptydowe kompleksy platyny o wzorze ogólnym 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2. w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Nowe peptydowe kompleksy platyny o ogólnym wzorze 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2, w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania w leczeniu nowotworów.
6. Kompleksy według zastrz. 5 do zastosowania w postaci wlewu dożylnego lub implantu podskórnego, lub implantu do tkanek ciała.
7. Kompleksy według zastrz. 5 do podawania jako substancja lub składnik wielolekowej kompozycji leków stosowanych w terapii.
8. Kompleks według zastrz. 5, którym jest związek wybrany spośród związków o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4.
9. Nowe peptydowe kompleksy platyny o ogólnym wzorze 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2, w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania w leczeniu nowotworów z jednoczesnym całkowitym lub częściowym zablokowaniem przewodzenia bodźców bólowych w wyniku powinowactwa peptydowych kompleksów do receptorów opioidowych.
10. Kompleksy według zastrz. 9 do zastosowania w postaci wlewu dożylnego lub implantu podskórnego, lub implantu do tkanek ciała.
11. Kompleksy według zastrz. 9 do podawania jako substancja lub składnik wielolekowej kompozycji leków stosowanych w terapii.
12. Kompleks według zastrz. 9, którym jest związek wybrany spośród związków o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383412A PL208164B1 (pl) | 2007-09-24 | 2007-09-24 | Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
| PCT/PL2008/000068 WO2009041841A1 (en) | 2007-09-24 | 2008-09-23 | Peptide-platinum complexes, method for preparation and use the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383412A PL208164B1 (pl) | 2007-09-24 | 2007-09-24 | Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL383412A1 PL383412A1 (pl) | 2009-03-30 |
| PL208164B1 true PL208164B1 (pl) | 2011-03-31 |
Family
ID=40039741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL383412A PL208164B1 (pl) | 2007-09-24 | 2007-09-24 | Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL208164B1 (pl) |
| WO (1) | WO2009041841A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106699847B (zh) * | 2017-01-04 | 2020-08-14 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 一种低成本纯化六胜肽的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL205811B1 (pl) * | 2002-08-13 | 2010-05-31 | Iwona Bonney | Zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej w urządzeniach do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowego |
| WO2006091790A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Xenoport, Inc. | Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use |
| US7655620B2 (en) * | 2005-07-07 | 2010-02-02 | Cancure Laboratories, Llc | Use of one or more metal carriers to selectively kill mammalian cells |
-
2007
- 2007-09-24 PL PL383412A patent/PL208164B1/pl unknown
-
2008
- 2008-09-23 WO PCT/PL2008/000068 patent/WO2009041841A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009041841A1 (en) | 2009-04-02 |
| PL383412A1 (pl) | 2009-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960010833B1 (ko) | 궤양 예방용 약제학적 조성물 | |
| ES2914884T3 (es) | Jeringa que contiene bromuro de NMTX | |
| US9981043B2 (en) | Analgesic conjugates | |
| JP2018512376A (ja) | 抗体薬物コンジュゲート | |
| JP2013523599A (ja) | 新規なオピオイドのジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグ並びにその用途 | |
| CN108602761B (zh) | 四环素类的盐 | |
| US20220324908A1 (en) | Advantageous salts of mu-opiate receptor peptides | |
| EP2275419A2 (en) | A lubiprostone crystal, its preparation process and its use | |
| US20090264345A1 (en) | Macrocyclic peptides and methods for making and using them | |
| WO2007109620A2 (en) | Macrocyclic peptides and methods for making and using them | |
| WO1988008715A1 (en) | Method of tumor inhibition in warm-blooded animals | |
| CN114736214A (zh) | 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| PL208164B1 (pl) | Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie | |
| CN109796519B (zh) | 一类甾体化合物及其应用 | |
| CN112574061B (zh) | 一种trpv1激动剂及其制备方法和用途 | |
| JP4467985B2 (ja) | 新規なオピオイド誘導体 | |
| IE51967B1 (en) | Novel pentapeptides,processes for their production,pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use | |
| CN112442011A (zh) | 一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用 | |
| WO2023001224A1 (en) | Novel compounds and compositions for targeted therapy of renal cancers | |
| AU2022257363A1 (en) | Folate receptor-targeted radiotherapeutic agents and their use | |
| CN112442010A (zh) | 一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用 | |
| JP2021066690A (ja) | オピオイドペプチド誘導体及びこれを含む医薬組成物 | |
| WO2015158306A1 (zh) | 一类乙二醛酶i不可逆抑制剂及其制备方法和用途 | |
| PL220880B1 (pl) | Nowe pochodne melfalanu, sposób ich wytwarzania, zawierający je środek farmaceutyczny oraz zastosowanie medyczne |