ES2348687T3

ES2348687T3 - Procedimiento para la preparaciã“n de derivados de 4'-azidocitidina.

Info

Publication number: ES2348687T3
Application number: ES07847643T
Authority: ES
Inventors: Stefan Hildbrand; Peter John Harrington; Keshab Sarma
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-11
Filing date: 2007-12-03
Publication date: 2010-12-10
Anticipated expiration: 2027-12-03
Also published as: JP2010512365A; CA2671306C; EP2102221A1; DE602007008616D1; US20080161550A1; CN101541818A; ATE478084T1; WO2008071571A1; CN101541818B; EP2102221B1; CA2671306A1; US7632940B2

Abstract

- Procedimiento para la preparación de la 4'- azidocitidina de la fórmula **Fórmula** de un hidrato o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, el cual se caracteriza por el hecho de que, en donde, a) un 4'-azidotriacilnucleósido de la fórmula **Fórmula** R 1 y R 2 , se seleccionan de una forma independiente de entre COR 4 y C(=O)OR 4 , ó R 1 y R 2 , conjuntamente, forman un puente CH2-, C(CH3)2-, -CH-fenilo- ó un puente **Fórmula** R 3 , se selecciona de entre COR 4 y C(=O)OR 4 , y R 4 , es, de una forma independiente, alquilo C1-12, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro o ciano, se hace reaccionar con un imidazol, oxicloruro fosforoso de la fórmula **Fórmula** en donde, R 1 , R 2 y R 3 , son tal y como se han definido anteriormente, arriba; b) el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se somete a amonólisis, con amoníaco acuoso, para formar la amina de la fórmula **Fórmula** en donde, R 1 , R 2 y R 3 , son tal y como se han definido anteriormente, arriba, y c) la amina de la fórmula IIIb, se transforma, finalmente, en la 4'-azido-citidina de la fórmula I.

Description

La presente invención, se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de 4’-azidocetidina de la fórmula

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de un hidrato o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste. La 4’-azidocitidina de la fórmula I, es de utilidad, para tratar enfermedades mediatizadas por virus, particularmente, las enfermedades mediatizadas por HCV.

La 4’-azidocitidina de la fórmula I y un par de vías trayectorias sintéticas, para su preparación, se han descrito en el documento de publicación de patente PCT WO 2004 / 046 159, y en la publicación de patente WO 2005 / 000 864 A1.

Para la transformación de la 4’-azidotriaciluridina, en la 4’-azidocitidina deseada, se sugirió el llevar a cabo la reacción, en presencia de triazol, oxicloruro fosforoso y trietilamina. No obstante, se encontró el hecho de que, el uso de triazol, no es favorable, en un proceso a escala técnica, debido a su reducida biodegradabilidad.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención, el proporcionar un procedimiento, el cual pueda realizarse a escala técnica, y que no sufra de las desventajas como las que se han destacado anteriormente, arriba.

Se encontró que, con el procedimiento de la presente invención, podrían superarse estas desventajas.

El procedimiento de la presente invención, comprende la preparación de la 4’-azidocitidina de la fórmula

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de un hidrato o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, el cual se caracteriza por el hecho de que,

a) un 4’-azidotriacilnucleósido de la fórmula

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en donde,

R1 y R2, se seleccionan de una forma independiente de entre COR4 y C(=O)OR4, ó R1 y R2, conjuntamente, forman un puente CH2-, C(CH3)2-, -CH-fenilo- ó un puente

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R3, se selecciona de entre COR4 y C(=O)OR4, y

R4, es, de una forma independiente, alquilo C1-12, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro o ciano, se hace reaccionar con un imidazol, oxicloruro fosforoso de la fórmula

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en donde, R1, R2 y R3, son tal y como se han definido anteriormente, arriba;

b) el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se somete a amonólisis, con amoníaco acuoso, para formar la amina de la fórmula

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en: donde, R1 , R2 y R3 , son tal y como se han definido

anteriormente, arriba, y

c): la amina de la fórmula IIIb, se transforma,

finalmente, en la 4’-azido-citidina de la fórmula I.

El término “alquilo C1-12”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa una residuo de hidrocarburo, de cadena no ramificada o ramificada, que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo C1-12 representativos, incluyen a los grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, nbutilo, i-butilo, t-butilo, pentilo ó hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo ó dodecilo.

El término “alcoxi c1-6), tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa un resido alquil C1-6-oxi, de cadena no ramificada o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquil C1-6-oxi, incluyen a los grupos metiloxi, etoxi, propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, ibutiloxi, t-butiloxi, pentiloxi ó hexiloxi.

El término “hidrato”, tal y como se conoce aquí, en este documento, significa que, la 4’-azido-citidina de la fórmula I, incluye una cantidad estequiométrica, o no estequiométrica, de agua, enlazada mediante fuerzas intermoleculares, no covalentes.

El término sales farmacéuticamente aceptables, se refiere a sales de la 4’-azidocitidina, de la fórmula I, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrohálicos (como por ejemplo, el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico), el ácido sulfúrico, el ácido nítrico y el ácido fosfórico, y por el estilo, y con ácidos orgánicos (como por ejemplo, el ácido acético, el ácido tartárico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido málico, el ácido salicílico, el ácido cítrico, el ácido metanosulfónico, y el ácido p-toluenosulfónico, y por el estilo). La formación y aislamiento de tales tipos de sales, puede llevarse a cabo y concordancia con procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica.

Etapa a)

La etapa a), comprende la transformación de un derivado protegido de 4’-azido-uridina, de la fórmula

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en donde, R1, R2 y R3, son tal y como se han definido anteriormente, arriba, con imidazol, oxicloruro fosforoso y trietilamina, en el compuesto de imidazol de la fórmula

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en donde, R1, R2 y R3, son tal y como se han definido anteriormente, arriba.

Usualmente, el procedimiento, se realiza en presencia de un disolvente orgánico, de una forma preferible, en cloruro de metileno, THF ó 2-metiltetrahidrofurano, a una temperatura de reacción comprendida dentro de unos márgenes que van desde 0°C hasta 80°C, de una forma preferible, comprendida dentro de unos márgenes que van desde 0°C hasta 65°C.

El imidazol, como norma, se utiliza en un exceso, el cual es el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 4,0 equivalentes, hasta 10,0 equivalentes, de una forma preferible, desde 5,0 equivalentes hasta 8,0 equivalentes, con relación a un equivalente del 4’azidotriazil-nucleósido de fórmula II.

El oxicloruro fosforoso, como norma, se utiliza en un exceso, el cual es el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 1,0 equivalentes, hasta 2,0 equivalentes, de una forma preferible, desde 1,4 equivalentes hasta 1,7 equivalentes, con relación a un equivalente del 4’-azidotriazil-nucleósido de fórmula II.

Los 4’-azidotriazil-nucleósidos de fórmula II, pueden sintetizarse, por ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1 a 5, de la publicación prioritaria PCT WO 2005 / 000 864 A1.

El compuesto de imidazol de la fórmula IIA, es un nuevo compuesto y, por lo tanto, ése es una forma de prestación adicional de la presente invención.

Se prefiere, particularmente, el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, en donde, R1 y R2, son benzoílo, ó R1 y R2, conjuntamente, forman

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y R3, es 3-clorobenzoílo.

El compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, puede aislarse a partir de la mezcla de reacción, siguiendo procedimientos conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, como por ejemplo, procediendo a recuperar éste, de la fase orgánica, como por ejemplo, mediante evaporación.

Como norma, el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se somete directamente, sin aislarlo a partir de una fase orgánica, a la amonólisis, en la etapa b).

Etapa b)

La etapa b, comprende la amonólis del compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, con amoníaco acuoso, para formar la amina de la fórmula IIIb.

La amonólisis, se realiza, de una forma usual, en un disolvente orgánico, tal como el cloruro de metilenos, el tetrahidrofurano ó el 2-metiltetrahidrofurano, de una forma preferible, tetrahidrofurano ó 2-metiltetrahidrufurano, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C, de una forma preferible, de 25°C a 45°C.

Las soluciones acuosas de amoníaco apropiadas, tienen un contenido de amoníaco, correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van de un 20% a un 30% y, como norma, éstas tienen un contenido de amoníaco de aproximadamente el 25%.

La duración de la amonólisis, depende, ampliamente, de la cantidad de amoníaco y de la temperatura de reacción.

La amina de la fórmula IIIa, puede aislarse siguiendo procedimientos conocidos por parte la persona experta en el arte especializado de la técnica, pero como norma, ésta se

utiliza directamente en la etapa c).

Etapa c)

La etapa c), comprende la transformación de la amina de la fórmula IIIb, en la 4’-azidocitidina de la fórmula I.

En el caso en que, R1, R2 y R3, se seleccionen de una forma independiente entre COR4 y C(=O)OR4, la transformación en la etapa c), es una matanólisis realizada en amoníaco acuoso y metanol, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C.

El cambio a metanol, puede acontecer, mediante la destilación del disolvente utilizado en la etapa b), a partir de la mezcla de reacción, reemplazando éste por metanol.

La metanólisis, puede efectuarse, a continuación, mediante la adición de una solución de amoníaco acuoso y realizándose la reacción, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C, de una forma preferible, de 25°C a 45°C.

Como soluciones acuosas de amoníaco, se hace referencia a la descripción de la etapa b) anterior, de arriba.

En el caso en que, R1 y R2, tomadas conjuntamente, formen un puente CH2-, C(CH3)2- CH-fenilo-, ó un puente

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acetal, y R3, se seleccione independientemente entre COR4 y C(=O)OR4, en donde, R4, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, la transformación en la etapa c), comprende una metanólisis realizada en amoníaco acuoso y metanol, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C, para partir el grupo acilo R3, y tratamiento ácido, para

5 partir el acetal formado por R1 y R2. La metanólisis, puede realizarse de la forma que se ha descrito anteriormente, arriba. Para el tratamiento ácido, puede utilizarse un ácido mineral, tal como el ácido clorhídrico, ó el ácido sulfúrico,

10 o un ácido carboxílico de cadena corta, tal como el ácido fórmico o el ácido acético. El acetal cíclico formado por R1 y R2, se parte, de una forma preferible, con ácido fórmico, a la temperatura ambiente. El aislamiento de la 4’-azidocitidina deseada de la

15 fórmula 1, puede tener lugar, procediendo a aplicar procedimientos conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, como por ejemplo, cambiando el disolvente de metanol a, por ejemplo, acetona /acetato de etilo, y mediante el filtrado del

20 producto precipitado. En una forma adicional de presentación la invención, el procedimiento de la presente invención, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba, puede utilizarse para la preparación de compuesto de tri-isobutiriloxi de la fórmula

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Esto puede realizarse procediendo a transformar la 4’azidocitidina de la fórmula I, con cloruro de isobutirilo, en presencia de 4-(dimetilamino)-piridina y trietilamina, en una mezcla de agua y un disolvente orgánico. El disolvente orgánico apropiado, es el tetrahidrofurano. La temperatura de reacción, se selecciona, usualmente, de entre un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de -5°C a 30°C. El aislamiento del compuesto de triisobutiroxi de la fórmula IV, puede acontecer, mediante un procesado acuoso, seguido por un cambio de disolvente a isopropanol / heptano, y acidificando con ácido clorhídrico.

Los: ejemplos que se facilitan a continuación,

ilustrarán: el procedimiento de la presente invención, sin

limitarlo.

Ejemplos

Abreviaciones:

Bz = benzoílo; (Cl)Ba = m-clorobenzoílo; MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano; DMAP = (dimetilamino)-piridina; THF = tetrahidrofurano.

Ejemplo 1

Preparación de 4-amino-1((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin2-ona

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Una suspensión de de 100 g (0,158 mol) de ácido 3clorobenzóico de 4-amino-1(2R,3R,4S,5R)-2-azido-3,4-bisbenciloxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidi-1-il)tetrahidro-furan-2-ilmetil-éster del ácido clorobenzóico y 86,6 g (1,266 mol) de imidazol en 500 ml de MeTHF, se trató, a la temperatura ambiente, con 64 g (0,632 mol) de trietilamina. La mezcla resultante, se trató a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que iban de 20 a 45°C, en un transcurso de tiempo de 30 a 120 minutos, con 36,8 g (0,238 mol) de oxicloruro fosforoso. Después de la adición, la mezcla, se calentó a una temperatura de 55 a 65°C, y se agitó a esta temperatura, durante un transcurso de tiempo 5 a 6 horas. La mezcla, se enfrió, a continuación, a una temperatura de 15 a 25°C, y se trató, a esta temperatura, con 300 ml de agua. Las capas, se separaron y, la capa acuosa, se extrajo con MeTHF (1 x 50 ml). La capa orgánica combinada, se trató, a una temperatura de 20 a 30°C, en un transcurso de tiempo de 10 a 20 minutos, con 54 g de amoníaco (solución en agua al 25%). La mezcla, se calentó a una temperatura de 40°C, y se agitó a esta temperatura, durante un transcurso de tiempo de 7 a 9 horas. Después de una conversión completa, la capa acuosa inferior, se separó y, a partir de la capa orgánica, se separó el MeTHF, mediante destilación, y se reemplazó por metanol. La solución metabólica (aproximadamente 400 ml), se trató, a continuación, a una temperatura de 30 a 40°C, con 108 g de

amoníaco (solución en agua al 25%) y, la mezcla resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, a una temperatura de 35 a 40°C. Se procedió, a continuación, a separar el metanol por destilación, y éste se reemplazó, 5 continuamente, por 400 ml de acetona, con lo cual, el producto, precipitó. Con objeto de completar la precipitación, se añadieron 500 ml de acetato de etilo, a la temperatura ambiente. La suspensión resultante, se enfrió a una temperatura de 0 a 5°C, en un transcurso de tiempo de 2 a 10 4 horas, y se agitó a esta temperatura, durante un transcurso de tiempo adicional de 2 horas. Los cristales, se filtraron, se lavaron en dos porciones con un mezcla pre-enfriada de 124 ml de ecetato de etilo y 62 ml de acetona, y se secaron en unas condiciones de temperatura y presión reducida de 45°C /

15 <30 mbar, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, para proporcionar 43,3 g (09,6%) de 4-amino-1((2R,3R,4S,5R)-5azido-3,4-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1Hpirimidin-2-ona, como el monohidrato, con un ensayo del 99,4% (m/m).

20 Ejemplo 2 Preparación del (2R,3S,4R,5R)-2-azido-3,4-bisbenzoiloxi-5-(4-imidazol-1-il-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)tetrahidro-furano-2-ilmetil-éster del ácido 3-clorobenzóico,

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Se procedió a tratar una suspensión de 30,0 g (47,5 mmol) de (2R,3S,4R,5R)-2-azido-3,4-bis-benzoiloxi-5-(2,4dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-tetrahidro-furan-2ilmetil-éster del 3-ácido clorobenzoico y 26,0 g (380 mmol) de imidazol in 110 ml de MeTH, a la temperatura ambiente, con 19,2 g (189 mmol) de trietilamina. La mezcla resultante, se trató a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de 10 a 20°C, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, con 11,03 g (71,2 mmol) de oxicloruro fosforoso. La mezcla, se calentó a una temperatura de 60°C y se agitó a esta temperatura, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. La mezcla, se enfrió, a continuación, a una temperatura de 15°C y se trató, a esta temperatura, con 125 ml de agua. Las capas, se separaron y, la capa acuosa, se extrajo con MeTHF (1 x 30 ml). Se procedió a eliminar completamente el THF, de la capa orgánica, mediante destilación, y se reemplazó con 250 ml de acetonitrilo. Se añadió agua (50 ml) y cloruro de metileno (100 ml) y, las capas, se separaron. La capa acuosa, se extrajo con cloruro de metileno (1 x 100 ml). La capa orgánica se filtró, se evaporó el disolvente, y, el residuo (34,2 g), se secó, a una temperatura de 40°C / <30 mbar, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, para proporcionar 29,7 g (90,8%) de (2R,3S,4R,5R)-2-azido-3,4-bisbenzoiloxi-5-(4-imidazol-1-il-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)tetrahidro-furan-2-ilmetil-éster del ácido 3-clorobenzoico,

con un ensayo del 99% (área).

1H NMR (CDCl3) δ 4,87 (s, 2 H); 6,04-6,07 (m, 2H); 6,33 (dd, 1H); 6,51 (d, 1H); 7,20-7,41 (m, 6H); 7,49-7,60 (m, 3H);7,69 (s, 1H); 7,89-8,06 (m, 7H); 8,37 (s, 1H).

IR: 2923, 2854, 2120 (-N3), 1730, 1678, 1633, 1545, 1469, 1247, 1127, 929, 709> 476 cm-1 .

MS: 682 (M++1).

Ejemplo 3

Preparación de la 4-amino-1-((3aR 4R, 6aS, 6R)-6-azido6-hidroximetil-2-metoxitetrahidrofuro [3,4-d]1,3-dioxol-4il)-1H-pirimidin-2-ona

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A una suspensión de 0,69 g (10,11 mmol) imidazol y 1,07 g (10,5 mmol) de trietilamina en 9 ml de cloruro de metileno, se le añadieron, por procedimiento de goteo, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de -5°C a 0°C, y en un transcurso de tiempo de 15 minutos, 0,49 g (3,22 mmol) de oxicloruro fosforoso. Después de un transcurso de tiempo de 15 minutos, a una temperatura de 5°C, la suspensión, resultante, se trató con 1,00 g (2,15 mmol) de 4-azido-6-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)2-metil-tetrahidro-furo[3,4-d]-1,3-dioxol-4-ilmetil-éster del minutos y, a continuación, ésta se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 69 horas. La suspensión, se enfrió a una temperatura de 0°C, y se trató a esta temperatura, con 10 ml de agua. Se dejó que la suspensión de calentara a la temperatura ambiente y, las capas, se separaron. La capa acuosa, se extrajo con cloruro de metileno (2 x 5 ml). La capa orgánica combinada, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró bajo la acción del vacío, y se secó en unas condiciones de temperatura y presión reducida de 25°C / <10 mb, durante un transcurso de tiempo de 22 horas, para proporcionar 1,07 g (96%) de 4-azido-6-(4imidazol-1-il-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-metil-tetrahidrofuro[3,4-d]-1,3-dioxol-4-ilmetil-éster del ácido 3clorobenzoico, como una espuma de color beige.

ácido: 3-clorobenzoico, seguido de 1 ml de cloruro de

metileno.: Se dejó que la suspensión de calentara a la

temperatura: ambiente, en un transcurso de tiempo de 15

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,36 (s, 3H); 4,71 (d, J=12,5 Hz, 1H); 4,77 (d, J=11,5 Hz, 1H); 5,04 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,44 (dd, J=5,5 Hz, J=1,5 Hz, 1H); 6,03 (m, 2H); 6,55 (d, J=7,0 Hz, 1H); 7,21 (dd, J=1,5 Hz, J=0,5 Hz, 1H); 7,42 (dd, J=7,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H); 7,58 (m, 1H), 7,70 (dd, J=2,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H); 8,04 (dd, J=2,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H); 8,40 (dd, J=1,0 Hz, J=1,0 Hz, 1H).

Se procedió a disolver 1,055 g (2,05 mmol) de esta espuma en 10 ml THF y se trató con 0,90 g de amoníaco (solución en agua al 28%). La solución resultante, se agitó, a una temperatura de 25°C, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La solución, se concentró, a continuación, en un evaporador rotativo, a una temperatura de 25°C, y a un presión de 70 a 30 mmHg. Se procedió a añadir metanol (10 ml), seguido de 0,90 g de amoníaco (solución en agua al 28%) y, la solución resultante, se agitó, a una temperatura de 25°C, durante un transcurso de tiempo de 22 horas. La solución, se concentró en un evaporador rotativo y, el residuo, se purificó, mediante cromatografía radial, sobre gel de sílice, utilizando, en primer lugar, acetato de etilo / metanol 5:1, como eluyente, para proporcionar 0,68 g (102%) de de 4-amino-1-((2S, 4R, 3aS, 6aS, 6R)-6-azido-6hidroximetil-2-metil-tetrahidrofuro[3,4-d]-1,3-dioxol-4-il)1H-pirimidin-2-ona, como un sólido de color beige.

Ejemplo 4

Preparación del (2R, 3S, 4R, 5R)-5-(4-amino-2-oxo-2Hpirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2ilmetil-éster del ácido dodecanoico

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Se procedió a añadir una solución de 1,35 g (8,83 mmol) oxicloruro fosforoso en 5 ml de cloruro de metileno, por procedimiento de goteo, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 0 a -5°C, y en un transcurso se tiempo de 1 5 minutos, a una suspensión de 1,89 g (27,7 mmol) de imidazol y 2,92 g (28,9 mmol) de trietilamina en 20 ml cloruro de metileno y, la suspensión resultante, se agitó, a una temperatura de -5°C, durante un transcurso de tiempo de 15 minutes. Se añadió una solución de azidoéster (3,00 g, 5,89 mmol) en 12 ml de cloruro de metileno y, la suspensión resultante, se dejó que se calentara, de 0 a 25°C, en un transcurso de tiempo de 10 minutos y, a continuación, se agitó, a esta temperatura de 25°C, durante un transcurso de tiempo de 69 horas. La suspensión, se enfrió a una temperatura de 0°C, y se añadieron 30 ml de agua, por procedimiento de goteo, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 0 a 5°C. Se dejó que, la suspensión, se calentara, a una temperatura de 20°C, y se separaron las capas. La capa acuosa, se extrajo con cloruro de metileno (2 x 5 ml). Las fases orgánicas separadas, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron al vacío, y se secaron en unas condiciones de temperatura y presión reducida de 25°C / <10 mb, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, para proporcionar 3,13 g (95,0%) del derivado de imidazol, como una espuma de color beige. Esta espuma, se disolvió en 30 ml de THF y, la solución resultante, se trató con 2,49 g (19,9 mmol) de amoníaco (solución en agua al 28%). Después de un transcurso de tiempo de 23 horas, a una temperatura de 25°C, las solución, se concentro, bajo la acción de vacío, y se s secó, en unas condiciones de temperatura y presión reducida de 25°C / > 10 mb, durante un transcurso de tiempo de 10 horas, para proporcionar 3,30 g de un sólido de color amarillo pálido. Esta solución, se cristalizó en metanol sólido (50°C), para proporcionar 1,27 g de derivado de citidina, protegido con metoximetileno, como un sólido

incoloro.

Se procedió a tratar 1,20 g (2,36 mmol) de este sólido, con 43,8 ml de ácido fórmico (96%) y, la suspensión resultante, se agitó a una temperatura de 25°C, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. A continuación, se añadió agua (4,8 ml), seguido, a continuación, de 10,5 ml de amoníaco (solución en agua al 25%), para ajustar el pH a un valor de pH 9. Después de un transcurso de tiempo de una hora, a una temperatura de 25°C, se procedió a precipitar el filtrado, éste se lavó con 10 ml de agua, y se secó, en una condiciones de de temperatura y presión reducida de 25°C / <10 mbar, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, para proporcionar 1,10 g (40%) de (2R, 3R, 4S, 5R)-5-(4-amino-2oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-ilmetil-éster del ácido dodecanoico.

Se obtuvo una muestra analítico, mediante recristalización en metanol caliente.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (t, J=7,0 Hz, 3H); 1,18-1,30 (m, 16H); 1,53 (m, 2H); 2,33 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,78 (t, J=5,0 Hz, 1H); 4,29 (d, J=12,0 Hz, 1 H); 4,41 (d, J=12,0 Hz, 1H); 4,53-4,57 (m, 1H); 5,60 (br, 1H); 5,83 (d, J=8,0 Hz, 1H); 5,98 (br, 1H); 6,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (br, 2H), 7,65 (d, J=7,0 Hz, 1H)

13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 173,0, 166,2, 156,2, 142,0, 97,9, 96,3, 89,6, 74,7, 72,1, 65,1, 34,0, 32,0, 29,7, 29,5,29,4, 29,3, 29,0, 25,0, 22,8, 14,7,

IR (KBr): 3538, 3400, 3288, 2924, 2850, 2116, 1759, 1672, 1641, 1593, 1523 cm-1 .

Ejemplo 5

Preparación del clorhidrato del (2R, 3S, 4R, 5R)-5-(4amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-bis-isobutiriloxitetrahidro-furan-2-ilmetil-éster del ácido isobutírico

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Se procedió a tratar una suspensión de 21,6 g (0,070 mol) de 4-amino-1((2R, 3S, 4S, 5R)-5-azido-3,4,-hidroxi-5hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2-ona y 88 mg (0,72 mmol) de DMAP en 102 ml THF y 40 ml de agua, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de -5 a 20°C, en un transcurso de tiempo 1 a 2 horas, con 29,5 g (0,271 mol) de cloruro isobutírico y, la mezcla resultante, se dejó que calentar, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de una hora. Después de la completa conversión, se procedió a añadir 110 ml de acetato de etilo, seguido de 30 ml de agua y, el pH, se ajustó a un valor comprendido entre un pH de 6,5 y un pH de 7,0, mediante la adición de aproximadamente 6,8 g de ácido clorhídrico (37% en agua). Se dejó que se separaran las capas, se retiró la capa acuosa inferior y, la capa orgánica, se lavó con agua (1 x 50 ml). De la capa orgánica, se eliminaron, por destilación, el acetato de etilo y el THF, y se reemplazaron, completamente, mediante isopropanol. La solución isopropanólica (aproximadamente 90 ml), se trató, a continuación, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 20 a 30°C, en un transcurso de tiempo de 5 a 10 minutos, con 12,2 g (0,079 mol) de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol (21,7%). Después de una lenta adición de 120 ml de heptano, aconteció la cristalización del producto. Las suspensión resultante, se agitó, a una temperatura de 40°C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, a continuación, se enfrió a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 0 a 5°C, en un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de un transcurso de tiempo de una hora, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 0 a 5°C, se procedió a filtrar los cristales, éstos se lavaron, en dos porciones, con una mezcla pre-enfriada de 62 ml de heptano y 31 ml de isopropanol, y se secaron, en unas condiciones de temperatura y de presión reducida de 70°C / <30 mbar, durante un transcurso de tiempo de 10 horas, para proporcionar 35,5 g (93,5%) de clorhidrato del (2R, 3S, 4R, 5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-bisisobutiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetil-éster del ácido isobutírico, con un ensayo de un 99,5 % (m/m).

Claims

REIVINDICACIONES

1.-Procedimiento para la preparación de la 4’azidocitidina de la fórmula

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de un hidrato o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, el cual se caracteriza por el hecho de que,

a) un 4’-azidotriacilnucleósido de la fórmula

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en donde,

R1 y R2, se seleccionan de una forma independiente de entre COR4 y C(=O)OR4, ó R1 y R2, conjuntamente, forman un puente CH2-, C(CH3)2-, -CH-fenilo- ó un puente

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R3, se selecciona de entre COR4 y C(=O)OR4, y

R4, es, de una forma independiente, alquilo C1-12, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro o ciano,

se hace reaccionar con un imidazol, oxicloruro fosforoso de la fórmula

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en donde, R1, R2 y R3, son tal y como se han definido anteriormente, arriba;

b) el compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se somete a amonólisis, con amoníaco acuoso, para formar la amina de la fórmula

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en

donde, R1 , R2 y R3 , son tal y como se han definido

anteriormente, arriba, y

c)

la amina de la fórmula IIIb, se transforma,

finalmente, en la 4’-azido-citidina de la fórmula I.
2.- Procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, la formulación del compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, en la etapa a), se realiza en presencia de un disolvente orgánico, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 0°C a 80°C.
3.- Procedimiento de la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que, como disolvente orgánico, se utiliza compuesto de imidazol de la fórmula IIIa, se utiliza directamente, sin un aislamiento, para la amonólisis en la etapa b).

cloruro

de metileno, tetrahidrofurano ó 2

metiltetrahidrofurano.
4.-

Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3,

caracterizado

por el hecho de que, la formulación del
5.-Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que, la amonólisis en la etapa b), se realiza en un compuesto orgánico, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C.
6.- Procedimiento de la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que, como disolvente orgánico, se utiliza tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano ó cloruro de metileno.
7.-Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que, la formulación del compuesto de imidazol de la fórmula IIIb, se utiliza directamente, sin un aislamiento, para la transformación en la etapa c).
8.-Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que, en el caso en que, R1, R2 y R3, se seleccionen de una forma independiente de entre COR4 y C(=O)OR4, la transformación, en la etapa c), es una metanólisis realizada en amoníaco acuoso y metanol, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C.
9.-Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que, en el caso en que, R1 y R2, conjuntamente, formen un puente CH2-, C(CH3)2-, -CHfenilo ó un puente

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acetal, y R3, se seleccione independientemente entre COR4 y C(=O)OR4, en donde, R4, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, la transformación en la etapa c), comprende una metanólisis realizada en amoníaco acuoso y metanol, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 20°C a 60°C, para partir el grupo acilo R3, y un tratamiento ácido, para partir el acetal formado por R1 y R2.
10.-Procedimiento de la reivindicación 9, caracterizado por el hecho de que, el tratamiento ácido, se realiza con ácido fórmico.
11.-Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por el hecho de que, R1 y R2, son benzoílo, ó R1 y R2, conjuntamente, es

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y R3, es 3-clorobenzoílo. 12.- Compuesto de imidazol de la fórmula

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en donde, R1 y R2, se selecciona, de una forma independiente, de entre COR4 y C(=O)OR4, ó R1 y R2, tomados conjuntamente, forman un puente CH2-, C(CH3)2-, -CH-fenilo- ó un puente

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R3 se selecciona de entre COR4 y C(=O)OR4, y

R4, es, de una forma independiente, alquilo C1-12, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro o ciano.
13.- Compuesto de imidazol de la reivindicación 12, en donde, R1 y R2, son benzoílo ó, R1 y R2, conjuntamente, es

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y R3, es 3-clorobenzol.
14.- Uso de un procedimiento de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de

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