ES2345997T3 - Pirazolopiramidinas como inhibidores de las quinasas del ciclo celular. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde X1 y X2 son cada uno independientemente N o CH con la excepción de que X1 y X2 no pueden ser ambos N; n es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; t es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; el anillo B representa fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, narbonilo o **(Ver fórmula)** ; L es un enlace directo, -(CH2)r-NR7-(CH2)s-, -(CR82)r-O-(CH2)s-, -C(=O)-, -(CH2)r-O-C(=O)-, -(CH2)r-NR7- C(=O)-, -S(=O)2-, -(CH2)r-NH-S(=O)2-, o -C1-4alquilo-; en donde cada resto -(CH2)r- está enlazado a R3; cada s es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; cada r es un número entero con valor 0, 1, 2 ó 3 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; cada R7 es hidrógeno, C1-6alquilo o C1-4alquiloxicarbonilo; cada R8 es independientemente hidrógeno, hidroxi o C^alquilo; o dos R8 juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-; R1, R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o C1-6alquilo; R3 es hidroxi, C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxi, -NR9R10, -S(=O)2-NR9R10; o un sistema de anillos seleccionado de piridinilo, triazolilo, o 63; en donde cada piridinilo, triazolilo, o 64 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiciclopropil- C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilcarbonilo, hidroxiciclopropilcarbonilo, hidroxiC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxi, hidroxiC1-6- alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alqui- loxiC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, piridinilo, -NR9R10, o -S(=O)2-NR9R10; en donde cada uno de R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxi- ciclopropilC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquiloxiC1-6alquilo; R4 es hidrógeno o halo; o R4 junto con -L-R3- pueden formar un radical bivalente de fórmula -NH-CH=CH-; y R6 es hidrógeno, C1-6alquilo o C1-4alquiloxicarbonilo.
Description
Pirazolopiramidinas como inhibidores de las
quinasas del ciclo celular.
La presente invención se refiere a compuestos y
composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como
inhibidores de quinasas específicas del ciclo celular, de modo más
particular a la quinasa CDK4 dependiente de cíclinas y/o las
quinasas Aurora AURORA A y/o AURORA B. Además, la presente invención
proporciona procesos para la preparación de los inhibidores
descritos, y métodos de utilización de los mismos, por ejemplo como
medicamento.
En las células normales, el ciclo celular es un
proceso estrictamente regulado y cuidadosamente equilibrado por el
cual una célula se divide en dos. Las cuatro fases, fases G1, S, G2
y M, reflejan etapas en la progresión del ciclo celular en las
cuales la síntesis y replicación de DNA (fase S) y la mitosis (fase
M) ocurren de una manera temporalmente regulada, separadas por dos
fases de reposo (G1 y G2). La progresión del ciclo celular se
mantiene por una red de puntos de decisión reguladores, gobernados
en parte por quinasas dependientes de ciclinas (Cdks), que
determinan si es apropiado que una célula se divida. Además de la
subunidad catalítica (la Cdk propiamente dicha), cada complejo de
Cdk contiene una de muchas subunidades activadoras denominadas
ciclinas debido a que sus niveles fluctúan periódicamente a lo largo
del ciclo celular. Distintos complejos ciclina-Cdk
impulsan la célula a través de las diferentes fases del ciclo
celular. En los mamíferas, estos complejos incluyen las ciclinas del
tipo D que activan Cdk4 para ejecutar sucesos críticos reguladores
en G1; las ciclinas tipo E y tipo A, que activan Cdk2 para efectuar
sucesos en fase S que incluyen replicación del DNA y duplicación del
centrosoma; y las ciclinas tipo A (en un segundo papel) y ciclinas
tipo B, que activan Cdk1 para dirigir sucesos estructurales y
reguladores en la mitosis. La desactivación de Cdk1 en la mitosis
final contribuye a reponer la célula en G1.
Un papel importante de las Cdks es en la
fosforilación del producto del gen de supresión del tumor
retinoblastoma (Rb), después de lo cual E2F se libera para facilitar
la replicación del DNA y la progresión a lo largo del ciclo celular
(McLaughlin et al., Drug Discovery Today,
8:793-802 (2003)).
La desregulación de Cdk, sea por mecanismos
directos o indirectos, es una característica típica en la mayoría de
las células de cáncer. Adicionalmente, existe una plétora de
indicaciones mecanísticas biológicas y respaldo convincente por
estudios preclínicos, de que los inhibidores de Cdk pueden producir
sinergia con diversos agentes quimioterapéuticos en la destrucción
de las células tumorales (Fisher et al., Expert Opin.
Investig. Drugs. 12: 955-970 (2003)).
Asimismo, las quinasas Aurora juegan papeles
críticos en la división celular y la segregación de los cromosomas.
Las mismas están implicadas en el ciclo del centrosoma, el
ensamblaje del huso, la condensación de cromosomas, la unión
microtúbulo-cinetócoro, el punto de comprobación del
huso y la citoquinesis. Las quinasas Aurora están reguladas por
fosforilación, la fijación de parejas específicas y la proteólisis
dependiente de ubiquitina. La desregulación de las quinasas Aurora
deteriora el ensamblaje del huso, la función del punto de
comprobación del huso y la división celular, causando segregación
errónea de cromosomas individuales o poliploidización acompañada por
amplificación del centrosoma. Las quinasas Aurora están
frecuentemente sobreexpresadas en los cánceres y la identificación
de Aurora A como un gen de propensión al cáncer constituye un
eslabón fuerte entre los errores mitóticos y la carcinogénesis.
Así pues, la inhibición farmacológica de las
quinasas específicas del ciclo celular es una estrategia atractiva
hacia las terapias basadas en mecanismos en los trastornos
proliferativos. Además, la combinación de la inhibición de quinasas
específicas del ciclo celular con la quimioterapia existente puede
producir efectos ventajosos.
La solicitud de patente europea EP 0 961 775 A2,
publicada el 23 de abril de 1998, describe compuestos
L-nucleosídicos de purina y composiciones que pueden
utilizarse en inflamación, infecciones, infestaciones, neoplasmas, y
enfermedad autoinmune. De modo más particular, estos compuestos se
describen como moduladores de Th1 y Th2.
La solicitud de patente europea EP 1.147.108 A1,
publicada el 27 de julio de 2000, describe derivados heterocíclicos
nitrogenados sustituidos que tienen efectos inmunosupresores,
antimicrobianos, citostáticos, anticáncer, antimicóticos, y
antineurogenerativos. De modo más particular, estos compuestos se
describen como supresores de los linfocitos activados
espontáneamente y activados por mitógenos y como compuestos
antivirales. La solicitud de patente europea EP 1.244.768 A1,
publicada el 12 de julio de 2001, describe derivados de purina con
efecto inhibidor sobre las quinasas dependientes de ciclinas, virus
y proliferación de células hematopoyétícas y células de cáncer. De
modo más particular, los compuestos se describen como inhibidores de
las quinasas dependientes de ciclinas que están asociadas con la
ciclina tipo B, por ejemplo cdk1 y cdks afines (cdk2, cdk5, cdk7 y
cdk9).
La solicitud de patente europea EP 1.507.780,
publicada el 4 de diciembre de 2003, describe compuestos de
pirazolo-pirimidina-anilina, útiles
como inhibidores de las quinasas.
La solicitud europea EP 1.539.976 A2, publicada
el 4 de marzo de 2004, describe 8-azapurinas
trisustituidas en 2,6,9 como inhibidores de quinasas.
La solicitud de patente europea EP 1.590.341 A1,
publicada el 5 de agosto de 2004, describe derivados de pirimidina
con actividad inhibidora sobre la quinasa 4 dependiente de ciclinas.
La solicitud de patente europea EP 1.615.926 A1, publicada el 4 de
noviembre de 2004, describe derivados de
purinil-6-il-aminoácidos
como agentes anticáncer.
La solicitud internacional WO 03/63764,
publicada el 9 de diciembre de 2004, describe
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas
sustituidas en posición 6 útiles como inhibidores de quinasas
dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a compuestos
que pueden distinguirse de la técnica anterior en estructura,
actividad farmacológica, potencia y selectividad.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I)
un N-óxido, una sal de
adición, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente
isómera del mismo, en
donde
X^{1} y X^{2} son cada uno
independientemente N o CH con la excepción de que X^{1} y X^{2}
no pueden ser ambos N;
n es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando n
es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
t es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando t
es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
el anillo B representa fenilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, narbonilo o 2 ;
L es un enlace directo,
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})_{s}-,
-(CR^{8}_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
-C(=O)-,
-(CH_{2})_{r}-O-C(=O)-,
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-
C(=O)-, -S(=O)_{2}-, -(CH_{2})_{r}-NH-S(=O)_{2}-, o -C_{1-4}alquilo-; en donde
C(=O)-, -S(=O)_{2}-, -(CH_{2})_{r}-NH-S(=O)_{2}-, o -C_{1-4}alquilo-; en donde
- cada resto -(CH_{2})_{r}- está enlazado a R^{3};
- cada s es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
- cada r es un número entero con valor 0, 1, 2 ó 3 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
- cada R^{7} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{1-4}alquiloxicarbonilo;
- cada R^{8} es independientemente hidrógeno, hidroxi o C_{1-6}alquilo; o
- dos R^{8} juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH_{2}-CH_{2}-;
R^{1}, R^{2} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi o
C_{1-6}alquilo;
R^{3} es hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi,
-NR^{9}R^{10},
-S(=O)_{2}-NR^{9}R^{10}; o un sistema
de anillos seleccionado de piridinilo, triazolilo, o
3 en donde cada piridinilo, triazolilo, o
4 está sustituido
opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxiciclopropil-
C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilcarbonilo, hidroxiciclopropilcarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}-
alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alqui-
loxiC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, piridinilo, -NR^{9}R^{10}, o
-S(=O)_{2}-NR^{9}R^{10};
C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilcarbonilo, hidroxiciclopropilcarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}-
alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alqui-
loxiC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, piridinilo, -NR^{9}R^{10}, o
-S(=O)_{2}-NR^{9}R^{10};
en donde cada uno de R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxi-
ciclopropilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo o C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo;
ciclopropilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo o C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo;
R^{4} es hidrógeno o halo; o
R^{4} junto con -L-R^{3}-
pueden formar un radical bivalente de fórmula
-NH-CH=CH-; y
R^{6} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
C_{1-4}alquiloxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
también en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indican
explícitamente en la fórmula anterior, deben considerarse incluidas
dentro del alcance de la presente invención.
Varios términos utilizados en las definiciones
que anteceden y en lo sucesivo se explican a continuación. Estos
términos se utilizan a veces como tales o en términos de
composiciones.
Como se utiliza en las definiciones que
anteceden y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo; C_{1-4}alquilo define radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen
de 1 a 4 átomos de carbono tales como, v.g., metilo, etilo, propilo,
butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo
y análogos; C_{1-6}alquilo incluye
C_{1-4}alquilo y los homólogos superiores del
mismo que tienen 5 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
pentilo, 2-metilbutilo, hexilo,
2-metilpentilo, y análogos.
El término "sal de adición" comprende las
sales que pueden formar los compuestos de fórmula (I) con bases
orgánicas o inorgánicas tales como aminas, bases de metal alcalino y
bases de metal alcalinotérreo, o bases de amonio cuaternario, o con
ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácidos minerales, ácidos
sulfónicos, ácidos carboxílicos o ácidos que contienen fósforo.
El término "sal de adición" comprende
adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables, complejos
metálicos y solvatos y las sales de los mismos, que pueden formar
los compuestos de fórmula (I).
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa sales farmacéuticamente aceptables de
adición de ácido o adición de base. Las sales farmacéuticamente
aceptables de adición de ácido o de base como se mencionan
anteriormente en esta memoria debe entenderse que comprenden las
formas farmacéuticamente activas no tóxicas de sal de adición de
ácido y de base que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los
compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden
convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido
apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos
inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g., ácido
clorhídrico o ácido bromhídrico; los ácidos sulfúrico, nítrico,
fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico,
oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los
ácidos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades ácidas pueden convertirse en sus sales de adición de
base farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma
ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Formas de sales
apropiadas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio,
las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g., las sales de
litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases
orgánicas, v.g. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales de
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y análogos.
Los términos sal de adición de ácido o base
comprenden también los hidrácidos y las formas de adición de
disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos
de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
El término "complejos metálicos" significa
un complejo formado entre un compuesto de fórmula (I) y una o más
sal o sales metálicas orgánicas o inorgánicas. Ejemplos de dichas
sales orgánicas o inorgánicas comprenden los halogenuros, nitratos,
sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, tricloroacetatos,
propionatos, tartratos, sulfonatos, v.g. metilsulfonatos,
4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos y
análogos de los metales del segundo grupo principal del sistema
periódico, v.g., las sales de magnesio o calcio, del tercer o cuarto
grupo principal, v.g., aluminio, estaño, plomo así como de los
grupos de transición primero a octavo del sistema periódico tales
como, por ejemplo, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre,
cinc y análogos.
La expresión "formas estereoquímicamente
isómeras de los compuestos de fórmula (I)", como se utiliza
anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles
constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de
enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que
no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula
(I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación
química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas
estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho
compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o
enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto.
Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de
fórmula (I), tanto en forma pura como en mezclas entre ellas, deben
considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente
invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido
de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de
fórmula (I) en donde uno o más átomos de nitrógeno están oxidados
para formar el denominado N-óxido, particularmente aquellos
N-óxidos en los cuales uno o más de los nitrógenos de
piperidina, piperazina o piridazinilo están oxidados en
N.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe
entenderse que el término "compuestos de fórmula (I)" incluye
también las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido
o base farmacéuticamente aceptables y todas las formas
estereoisómeras.
Como se utiliza anteriormente en esta memoria,
el término (=O) forma un resto carbonílo cuando está unido a un
átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de
azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están
unidos a un átomo de azufre.
Las líneas trazadas hacia el interior de los
sistemas de anillos desde los sustituyentes indican que el enlace
puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados del
sistema de anillos.
Un primer grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) X^{1} y X^{2} son cada uno CH;
b) n es 0;
c) t es 0;
d) el anillo B representa ciclohexilo, narbonilo
o 5
e) L es un enlace directo,
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})_{s}-,
-(CR^{8}_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-C(=O)-,
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-C(=O)-
o
-(CH_{2})_{r}-NH-S(=O)_{2}-;
f) r es 0, 2 ó 3;
g) cada R^{7} es hidrógeno o
C_{1-4}alquiloxicarbonilo;
h) cada R^{8} es independientemente hidrógeno
o hidroxi;
i) R^{1}, R^{2} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno;
j) R^{3} es
C_{1-6}alquiloxi, -NR^{9}R^{10}, pirazolilo, o
6
k) cada uno de R^{9} y R^{10} representan
independientemente C_{1-6}alquilo;
l) R^{4} es hidrógeno o R^{4} junto con
-L-R^{3}- pueden formar un radical bivalente de
fórmula -NH-CH=CH-, y
m) R^{6} es hidrógeno o
C_{1-4}alquiloxicarbonilo.
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Un segundo grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) X^{1} y X^{2} son cada uno CH;
b) n es 0;
c) t es 0;
d) el anillo B representa ciclohexilo o
narbonilo;
e) L es un enlace directo,
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})_{s}-,
-(CR^{8}_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-
o
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-C(=O);
f) r es 0, 2 o 3;
g) cada R^{7} es hidrógeno;
h) cada R^{8} es independientemente hidrógeno
o hidroxi;
i) R^{1}, R^{2} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno;
j) R^{3} es
C_{1-6}alquiloxi, -NR^{9}R^{10}, triazolilo, o
7 ;
k) cada uno de R^{9} y R^{10} representan
independientemente C_{1-6}alquilo;
l) R^{4} es hidrógeno; y
m) R^{6} es hidrógeno.
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Un tercer grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) X^{1} y X^{2} son cada uno CH;
b) n es 0;
c) t es 0;
d) el anillo B representa narbonilo;
e) L es
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})_{s}-;
f) s es 1;
g) r es 0 ó 3;
h) cada R^{7} es hidrógeno;
i) R^{1}, R^{2} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno;
j) R^{3} es
C_{1-6}alquiloxi, o 8
l) R^{4} es hidrógeno; y
m) R^{6} es hidrógeno.
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Un cuarto grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) y aquellos
compuestos de los grupos arriba mencionados en donde el anillo B
representa ciclohexilo o narbonilo.
Un quinto grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) y aquellos
compuestos de los grupos arriba mencionados en donde L es
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-CH_{2}-.
Un sexto grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) y aquellos
compuestos de los grupos arriba mencionados en donde el anillo
R^{3} es distinto de triazolilo, o 9 .
Un séptimo grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) y aquellos
compuestos de los grupos arriba mencionados en donde R^{3},
R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{10} son distintos de
C_{1-4}alquiloxicarboni-
lo.
lo.
Un octavo grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) y aquellos
compuestos de los grupos arriba mencionados en donde X^{1} y
X^{2} son cada uno CH.
Un grupo de compuestos preferidos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde X^{1}
y X^{2} son cada uno CH; n es 0; t es 0; el anillo B representa
ciclohexilo, narbonilo o 10 ; L es un enlace directo,
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})_{s}-,
-(CR^{8}_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-C(=O)-,
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-C(=O)-
o
-(CH_{2})_{r}-NH-S(=O)_{2}-;
r es 0, 2 o 3; cada R^{7} es hidrógeno o
C_{1-4}alquiloxicarbonilo; cada R^{8} es
independientemente hidrógeno o hidroxi; R^{1}, R^{2} y R^{5}
son cada uno independientemente hidrógeno; R^{3} es
C_{1-6}alquiloxi, -NR^{9}R^{10}, triazolilo, o
11 ; cada uno de R^{9} y R^{10} representan
independientemente C_{1-6}alquilo; R^{4} es
hidrógeno o R^{4} junto con -L-R^{3}- pueden
formar un radical bivalente de fórmula -NH-CH=CH-; y
R^{6} es hidrógeno o
C_{1-4}alquiloxicarbonilo.
Un grupo de compuestos más preferidos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde X^{1}
y X^{2} son cada uno CH; n es 0; t es 0; el anillo B representa
ciclohexilo o narbonilo; L es un enlace directo,
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})_{s},
-(CR^{8}_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-
o
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-C(=O);
r es 0, 2 o 3; cada R^{7} es hidrógeno; cada R^{8} es
independientemente hidrógeno o hidroxi; R^{1}, R^{2} y R^{5}
son cada uno independientemente hidrógeno; R^{3} es
C_{1-6}alquiloxi, -NR^{9}R^{10}, triazolilo, o
12 ; cada uno de R^{9} y R^{10} representa
independientemente C_{1-6}alquilo; R^{4} es
hidrógeno; R^{6} es hidrógeno.
Los compuestos más preferidos son el compuesto
No 1, el compuesto No 7, el compuesto No 2, el compuesto No 3, el
compuesto No 6, el compuesto No 16, el compuesto No 4 y el compuesto
No 10.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales y
N-óxidos farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos se pueden preparar de manera convencional.
Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios
son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o pueden
prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales
que se conocen generalmente en la técnica.
Varios de tales métodos de preparación se
describirán a continuación con mayor detalle.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un
compuesto de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo
(CH_{3})_{2}-N-C(=O)H,
dimetilsulfóxido,
CH_{3}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH
o un alcohol, v.g. 2-propanol y análogos,
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por
ejemplo N,N-diisopropiletanamina, NaH o
2,6-dimetilpiridina.
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Los compuestos de fórmula (I) en donde L es
-(CH_{2})_{r}-NH-C(=O)-,
a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de
fórmula (I-a), pueden prepararse también por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con un
compuesto intermedio de fórmula (XVI-a) en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
(CH_{3})_{2}-N-C(=O)H,
dimetilsulfóxido,
CH_{3}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH
o un alcohol, v.g. 2-propanol y análogos,
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por
ejemplo N,N-diisopropiletanamina, NaH o
2,6-dimetilpiridina.
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Los compuestos de fórmula (I) en donde L es
-(CH_{2})_{r}-NH^{7}-CH_{2}-,
a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de
fórmula (I-b) se pueden preparar también por
reacción de compuestos intermedios de fórmula (XIV) con compuestos
intermedios de fórmula (XVI-b) en presencia de
triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en
presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético en un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo metanol o
tetrahidrofurano.
En las reacciones anteriores, el compuesto de
fórmula (I) obtenido puede aislarse, y, en caso necesario,
purificarse de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la
técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización,
destilación, trituración y cromatografía. En el caso de que el
compuesto de fórmula (I) cristaliza, el mismo puede aislarse por
filtración. En caso contrario, la cristalización puede causarse por
adición de un disolvente apropiado, tal como por ejemplo agua;
acetonitrilo; un alcohol, tal como por ejemplo metanol; y
combinaciones de dichos disolventes. Alternativamente, la mezcla de
reacción puede también evaporarse a sequedad, seguido por
purificación del residuo por cromatografía (v.g., HPLC de fase
inversa, cromatografía flash y análogas). La mezcla de reacción
puede purificarse también por cromatografía sin evaporación previa
del disolvente. El compuesto de fórmula (I) puede aislarse también
por evaporación del disolvente seguida por recristalización en un
disolvente apropiado, tal como por ejemplo agua; acetonitrilo; un
alcohol, tal como por ejemplo metanol; y combinaciones de dichos
disolventes. La persona experta en la técnica reconocerá qué método
debe utilizarse, qué disolvente es el más apropiado para utilizar o
bien pertenece a la experimentación de rutina el encontrar el método
más adecuado.
En esta y las preparaciones siguientes, los
productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en
caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con
metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por
ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y
cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
también unos en otros por reacciones conocidas en la técnica o
transformaciones de grupos funcionales. Cierto número de tales
transformaciones se han descrito ya anteriormente en esta memoria.
Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos para dar el
ácido carboxílico o el alcohol correspondiente; hidrólisis de amidas
a los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; hidrólisis de
nitrilos a las amidas correspondientes; los grupos amino en imidazol
o fenilo pueden reemplazarse por un hidrógeno por reacciones de
diazotación conocidas en la técnica y reemplazamiento subsiguiente
del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes pueden convertirse en
ésteres y éteres; las aminas primarias pueden convertirse en aminas
secundarias o terciarias; los enlaces dobles pueden hidrogenarse
para dar el enlace simple correspondiente; un radical yodo en un
grupo fenilo puede convertirse en un grupo éster por inserción de
monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio
adecuado.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por
reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados
comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal
alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de
potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender
peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o
ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g, ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g., tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los compuestos intermedios en la presente invención
pueden estar constituidos por una mezcla de formas
estereoquímicamente isómeras. Las formas estereoquímicamente
isómeras puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios
pueden obtenerse por aplicación de procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por
métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas
cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía
líquida y métodos análogos. Los enantiómeros pueden obtenerse a
partir de mezclas racémicas por conversión primeramente de dichas
mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como,
por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos
diastereoméricos; seguido por separación física de dichas mezclas de
sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo,
cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g.
cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente conversión de
dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los
enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente
isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas
estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y
materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que
intervienen ocurran estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) y compuestos
intermedios implica cromatografía líquida, en particular
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XVI-b) se pueden preparar por conversión de un
compuesto intermedio de fórmula (XVII) en presencia de un ácido
adecuado tal como ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado
tal como CH_{2}Cl_{2}.
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Los compuestos intermedios de fórmula (XVII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XVIII) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
(CH_{3})_{2}N-C(=O)H,
dimetilsulfóxido,
CH_{3}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH
o un alcohol, v.g. 2-propanol y análogos,
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por
ejemplo N,N-diísopropiletanamina, carbonato de cesio, NaH o
2,6-dimetilpiridina.
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Los compuestos intermedios de fórmula (III) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(VI) con un agente oxidante adecuado, tal como por ejemplo
KMnO_{4} en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo agua, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido
acético. Un agente oxidante adecuado alternativo es ácido
meta-cloroperbenzoico, opcionalmente en presencia de
MgSO_{4}, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
CH_{2}Cl_{2} y opcionalmente un alcohol, v.g. metanol y
análogos, opcionalmente en presencia de un agente de barrido de
morfolinometil-PS y un agente de barrido
PS-bicarbonato de amonio.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar por ciclación de un compuesto intermedio de fórmula
(V) con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl y análogos, en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
2-propanol.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(VI) con un agente adecuado, tal como por ejemplo MnO_{2} en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
CH_{2}Cl_{2}.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(VII) con un agente adecuado, tal como por ejemplo LiAlH_{4} en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(VIII), en donde W^{2} representa un grupo lábil adecuado tal como
halógeno, por ejemplo, cloro y análogos, con un compuesto intermedio
de fórmula (IX) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada, tal
como por ejemplo N,N-dietiletanamina:
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Los compuestos intermedios de fórmula (II) en
donde R^{6} es C_{1-4}alquiloxicarbonilo, tal
como terc-butoxicarbonilo, a los que se hace
referencia en esta memoria como compuestos intermedios de fórmula
(II-a), se pueden preparar por reacción de
compuestos intermedios de fórmula (IIa) con bicarbonato de
di-terc-butilo en presencia de un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por
ejemplo N,N-dietiletanamina.
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Los compuestos intermedios de fórmula (II) en
donde R^{6} representa hidrógeno, compuestos intermedios que se
representan por la fórmula (II-b), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XI) con
un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H_{2}, en
presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo platino
sobre carbón vegetal o paladio sobre carbón vegetal, opcionalmente
un veneno adecuado del catalizador, tal como por ejemplo una
solución de tiofeno, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida o un alcohol adecuado, tal como por
ejemplo metanol, y opcionalmente en presencia de una base adecuada,
tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina:
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Los compuestos intermedios de fórmula (XI) en
donde L es
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})- y
R^{7} es C_{1-4}alquiloxicarbonilo, tal como
p.ej. terc-butoxicarbonilo, a los que se hace
referencia en esta memoria como compuestos intermedios de fórmula
(XI-a), se pueden preparar por reacción del
compuesto intermedio de fórmula (XI) en donde L es
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})- y
R^{7} es hidrógeno, a los que se hace referencia en esta memoria
como compuestos intermedios de fórmula (XI-b), con
dicarbonato de di-terc-butilo en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada,
tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina:
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Los compuestos intermedios de fórmula
(XI-b) se pueden preparar por reacción de compuestos
intermedios de fórmula (XIV) con compuestos intermedios de fórmula
(XV) en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio o
cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido adecuado, tal
como ácido acético en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
metanol o tetrahidrofurano:
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Los compuestos intermedios de fórmula (I), las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y formas
estereoisómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas
valiosas en el sentido de que son inhibidores selectivos de quinasas
específicas del ciclo celular. Los compuestos inhibidores
específicos son agentes terapéuticos excelentes, dado que se
caracterizan por una mayor eficacia y menor toxicidad en virtud de
su especificidad.
El término "inhibidor(es) de quinasas
específicas del ciclo celular" se utiliza en esta memoria para
describir un agente que inhibe al menos la actividad de CDK4, AURORA
A y/o AURORA B en los ensayos descritos en C (ejemplos
farmacológicos).
El término "CDK4" se utiliza en esta
memoria para hacer referencia a una proteína obtenida como resultado
de la expresión de un gen cdk4. Dentro del significado de este
término, CDK4 abarca todas las proteínas codificadas por un gen
cdk4, mutantes de las mismas, y proteínas rodaja alternativas de las
mismas. Adicionalmente, como se utiliza en esta memoria, el término
"CDK4" incluye análogos de CDK4, homólogos y análogos de otros
animales.
El término "AURORA A y/o AURORA B" se
utiliza en esta memoria para hacer referencia a una proteína
obtenida como resultado de la expresión de un gen aurora. Dentro del
significado de este término, AURORA A y/o AURORA B abarcan todas las
proteínas codificadas por un gen aurora, mutantes de las mismas, y
proteínas rodaja alternativas de las mismas. Adicionalmente, como se
utiliza en esta memoria, el término "AURORA A y/o AURORA B"
incluye análogos, homólogos de AURORA A y/o AURORA B y análogos de
otros animales.
El término "quinasa específica del ciclo
celular" incluye, pero sin carácter limitante, quinasas
dependientes de ciclinas y/o quinasas aurora.
El término "quinasas dependientes de
ciclinas" incluye, pero sin carácter limitante, CDK4. Dentro del
significado de este término, pueden estar abarcadas CDK1, CDK2,
CDK3, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9.
Por consiguiente, la presente invención describe
los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento.
Adicionalmente, la invención concierne también
al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno mediado por quinasas específicas del
ciclo celular.
En particular, la invención concierne al uso de
un compuesto para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno mediado por CDK4, AURORA A y/o AURORA
B.
De modo aún más particular, la invención se
refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno proliferativo o un trastorno de
diferenciación.
El término "trastorno proliferativo" se
utiliza en esta memoria en un sentido amplio para incluir cualquier
trastorno que requiera control del ciclo celular, por ejemplo
cáncer; trastornos cardiovasculares tales como por ejemplo
restenosis y cardiomiopatía; trastornos autoinmunes tales como p.ej.
glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus, diabetes tipo I, y
esclerosis múltiple; trastornos dermatológicos tales como p.ej.
psoriasis, trastornos anti-inflamatorios y
trastornos anti-virales. En estos trastornos, los
compuestos de fórmula (I) pueden inducir apoptosis o mantener la
estasis en las células deseadas en caso requerido.
Los compuestos de la invención pueden inhibir
cualquiera de los pasos o etapas del ciclo celular, tales como por
ejemplo:
- -
- formación de la envoltura nuclear,
- -
- salida de la fase de reposo del ciclo celular (G0),
- -
- entrada en G1,
- -
- progresión de G1,
- -
- descondensación de cromosomas,
- -
- ruptura de la envoltura nuclear,
- -
- INICIO,
- -
- inicio de la replicación del DNA,
- -
- progresión de la replicación del DNA,
- -
- terminación de la replicación del DNA,
- -
- duplicación del centrosoma,
- -
- entrada en G2,
- -
- progresión de G2,
- -
- activación de la función mitótica o meiótica,
- -
- condensación de cromosomas,
- -
- separación del centrosoma,
- -
- nucleación de microtúbulos,
- -
- formación y/o función del huso,
- -
- interacción con proteínas motoras de microtúbulos,
- -
- separación y segregación de cromátidas,
- -
- desactivación de la función mitótica,
- -
- formación del anillo contráctil, y/o
- -
- funciones de citoquinesis.
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Los compuestos de la invención pueden inhibir en
particular la replicación de virus de RNA y DNA que son dependientes
de sucesos asociados con la proliferación y diferenciación de las
células hospedadoras.
Con el término "trastorno de
diferenciación" se entiende cualquier trastorno que es resultado
de la desdiferenciación de tejido que puede ir acompañado
(opcionalmente) por re-entrada en mitosis. Tales
trastornos degenerativos incluyen trastornos neurodegenerativos del
sistema nervioso, tales como p.ej., enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, o esclerosis
amiotrófica lateral, así como degeneraciones espinocerebelares.
Otros trastornos de diferenciación incluyen, por ejemplo, trastornos
asociados con tejido conectivo tales como los que pueden ocurrir
debido a la desdiferenciación de condrocitos u osteocitos,
trastornos cardiovasculares que implican la desiferenciación del
tejido endotelial y células musculares lisas, úlceras gástricas
caracterizadas por cambios degenerativos en las células glandulares,
y condiciones renales marcadas por insuficiencia para
diferenciarse.
El término "terapia" o "tratamiento",
como se utiliza en esta memoria, abarca cualquier tratamiento de una
enfermedad y/o afección de un animal, particularmente un humano, e
incluye: (i) evitación de la aparición de una enfermedad y/o
afección en un individuo que puede estar predispuesto a la
enfermedad y/o afección pero no ha sido todavía diagnosticado de
padecer la misma; (ii) inhibición de la enfermedad y/o afección, es
decir, detención de su desarrollo; (iii) alivio de la enfermedad y/o
afección, es decir, logro de la regresión de la enfermedad y/o
afección.
La invención proporciona también un método para
terapia de un trastorno mediado por una
quinasa-específica del ciclo celular por
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un
humano) que precisa dicho tratamiento.
En particular, esta invención proporciona un
método para el tratamiento de un trastorno mediado por CDK4, AURORA
A y/o AURORA B, por administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de la presente invención a un individuo, v.g. un mamífero
(y más particularmente un humano) que precisa dicho tratamiento.
De modo aún más particular, esta invención
proporciona un método para el tratamiento de un trastorno
proliferativo y/o de diferenciación, por administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención a un
individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que
precisa dicho tratamiento.
Así, esta invención proporciona también un
método para inhibir el crecimiento de tumores por administración de
una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención a un
individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que
precisa dicho tratamiento.
Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos,
pero sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g.
adenocarcinoma con inclusión del cáncer de pulmón no microcítico),
cánceres de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal como, por
ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (v.g.
carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de
colon y adenoma de colon), cáncer de esófago, carcinoma oral
escamoso, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico, cáncer
nasofaríngeo, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (v.g.
leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de
Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda
(AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico
(MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g. fibrosarcomas y
rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas,
tumores de cerebro, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g.
queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama avanzado),
carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma cervical,
carcinoma endometrial, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata con
inclusión de la enfermedad avanzada, cánceres testiculares,
osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello y carcinoma epidérmico.
Teniendo en cuenta sus múltiples propiedades
farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en
forma de sal de adición de base o de ácido, se combina como el
ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se
encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada,
preferiblemente, para administración oral, rectal, percutánea, o por
inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las
composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de
preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes,
elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores
y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral más
ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el
vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran
parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, a fin de
facilitar por ejemplo la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo
soluciones inyectables, en cuyo caso el vehículo comprende solución
salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y
solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones
inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos
apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones
adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende
opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente
humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados
de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles
para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden
administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche
transdérmico, como un toque, o como un ungüento. Es especialmente
ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba
mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de
administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis
unitaria como se utiliza en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones adjuntas se refiere a unidades físicamente
discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria
son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas),
cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o
suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y
análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis
unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. Forma de dosis unitaria, como se utiliza en la memoria
descriptiva y las reivindicaciones adjuntas se refiere a unidades
físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo
cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo,
calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación
con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de
dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té,
cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las
mismas.
El compuesto de la invención se administra en
una cantidad suficiente para inhibir las quinases específicas del
ciclo celular.
En particular, el compuesto de la invención se
administra en una cantidad suficiente para inhibir CDK4, AURORA A
y/o AURORA B o en una cantidad suficiente para modular la
interacción entre CDK4, AURORA A y/o AURORA B, y otros genes y/o
productos génicos implicados en el ciclo celular.
De modo aún más particular, el compuesto de la
invención se administra en una cantidad suficiente para inhibir un
trastorno proliferativo y/o un trastorno de diferenciación.
Con la expresión "otros genes y/o productos
génicos implicados en el ciclo celular" se entienden por ejemplo
genes y productos génicos implicados en la fijación de la cromatina,
formación de complejos de replicación, autorización de la
replicación, fosforilación u otra actividad secundaria de
modificación, degradación proteolítica, fijación de microtúbulos,
fijación de actina, fijación de septina, actividad de nucleación del
centro organizador de los microtúbulos y fijación a componentes del
camino del ciclo celular (señalización).
Los expertos en la técnica podrían determinar
fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de tests
presentados más adelante en esta memoria. En general, se contempla
que una cantidad terapéuticamente eficaz podría ser de 0,005 mg/kg a
100 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,005 mg/kg a 10
mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis
requerida como sólo una, dos, tres, cuatro o más
sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del
día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas
de dosificación unitaria que contienen, por ejemplo, 0,5 a 500 mg, y
en particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de
dosis unitaria.
Como otro aspecto de la presente invención, se
contempla una combinación de un inhibidor de las quinasas
específicas del ciclo celular de fórmula (I) con otro agente
medicinal, especialmente para uso como medicamento, más
específicamente en el tratamiento del cáncer o enfermedades
afines.
Para el tratamiento de las afecciones
anteriores, los compuestos de la invención pueden emplearse
ventajosamente en combinación con uno o más agentes medicinales
adicionales, más particularmente, con otros agentes anticáncer.
Ejemplos de agentes anticáncer son:
- -
- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino u oxaliplatino;
- -
- compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel;
- -
- inhibidores de la topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán;
- -
- inhibidores la topoisomerasa II, tales como derivados antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo etoposido o teniposido;
- -
- alcaloides antitumorales de la vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina, y vinorrelbina;
- -
- derivados antitumorales nucleosídicos, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina;
- -
- agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina;
- -
- derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina y mitoxantrona;
- -
- anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab;
- -
- antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
- -
- inhibidores de las aromatasas, tales como exemestano, anastrozol, letrozol y vorozol;
- -
- agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo accutano;
- -
- inhibidores de la DNA-metiltransferasa, por ejemplo azacitidina;
- -
- inhibidores de las quinasas, por ejemplo flavoperidol, imatinib-mesilato o gefitinib;
- -
- inhibidores de la farnesiltransferasa;
- -
- inhibidores de HDAC;
- -
- otros inhibidores del camino de la ubiquitina-proteasoma, por ejemplo Velcade; o
- -
- Yondelis.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "compuesto de coordinación de
platino" se utiliza en esta memoria para designar cualquier
compuesto de coordinación de platino inhibidor del crecimiento de
las células tumorales, que proporciona platino en forma de un
ion.
El término "compuestos de taxano" indica
una clase de compuestos que tienen el sistema de anillos del taxano
y relacionados con o derivados de extractos de ciertas especies de
árboles tejo (Taxos).
El término "inhibidores de las
topoisomerasas" se utiliza para indicar enzimas que son capaces
de alterar la topología del DNA en células eucariotas. Las mismas
son críticas para funciones celulares importantes y la proliferación
celular. Existen dos clases de topoisomerasas en las células
eucariotas, a saber el tipo I y el tipo II. La topoisomerasa I es
una enzima monómera de peso molecular aproximado 100.000. La enzima
se fija al DNA e introduce una ruptura transitoria de una cadena,
desenrolla la doble hélice (o permite que se desenrolle la misma) y
sella de nuevo subsiguientemente la ruptura antes de la disociación
de la cadena de DNA. La topoisomerasa II tiene un mecanismo de
acción similar, que implica la inducción de rupturas de las cadenas
de DNA o la formación de radicales
libres.
libres.
El término "compuestos de camptotecina" se
utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o
derivados del compuesto originario camptotecina que es un alcaloide
insoluble en agua derivado del árbol chino Camptotecin acuminata y
el árbol indio Nothapodytes foetida.
El término "compuestos de podofilotoxina"
se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se
derivan de la podofilotoxina parental, que se extrae de la planta de
la mandrágora.
El término "alcaloides antitumorales de la
vinca" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados
con o se derivan de extractos de la planta vinca pervinca (Vinca
rosea).
El término "agentes alquilantes" abarca un
grupo diverso de productos químicos que tienen la característica
común de que son capaces de aportar, en condiciones fisiológicas,
grupos alquilo a macromoléculas biológicamente vitales tales como el
DNA. Con la mayoría de los agentes más importantes tales como las
mostazas nitrogenadas y la nitrosourea, los restos alquilantes
activos se generan in vivo después de reacciones complejas de
degradación, algunas de las cuales son enzimáticas. Las acciones
farmacológicas más importantes de los agentes alquilantes son
aquéllas que perturban los mecanismos fundamentales relacionados con
la proliferación celular, en particular la síntesis del DNA y la
división celular. La capacidad de los agentes alquilantes para
interferir con la función e integridad del DNA en tejidos que
proliferan rápidamente proporciona la base de sus aplicaciones
terapéuticas y de muchas de sus propiedades tóxicas.
La expresión "derivados antitumorales de
antraciclina" comprende antibióticos obtenidos del hongo
Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, caracterizados
por tener una estructura de anillos de tetraciclina con un azúcar
poco frecuente, daunosamina, unido por un enlace glicosídico.
Se ha demostrado que la amplificación de la
proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano
(HER2) en los carcinomas de mama primarios está correlacionada con
una prognosis clínica mala para ciertos pacientes. Trastuzumab es un
anticuerpo kappa de IgG1 monoclonal humanizado derivado de DNA
recombinante y altamente purificado que se fija con afinidad y
especificidad altas al dominio extracelular del receptor HER2.
Muchos cánceres de mama tienen receptores de
estrógenos y el crecimiento de estos tumores puede ser estimulado
por estrógenos. Los términos "antagonistas de los receptores de
estrógenos" y "moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos" se utilizan para indicar inhibidores competitivos de
la fijación de estradiol al receptor de estrógenos (ER).
Los moduladores selectivos de receptores de
estrógenos, cuando se fijan al ER, inducen un cambio en la forma
tridimensional del receptor, modulando su fijación al elemento
sensible a los estrógenos (ERE) en el DNA.
En las mujeres
post-menopáusicas, la fuente principal de estrógeno
circulante procede de la conversión de andrógenos suprarrenales y
ováricos (androstenodiona y testosterona) en estrógenos (estrona y
estradiol) por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La
privación de estrógenos por inhibición o desactivación de las
aromatasas es un tratamiento eficaz y selectivo para algunas
pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama
dependiente de hormonas.
El término "agente antiestrógenos" se
utiliza en esta memoria para incluir no solo antagonistas de los
receptores de estrógenos y moduladores selectivos de los receptores
de estrógenos, sino también inhibidores de las aromatasas como se ha
expuesto anteriormente.
El término "agentes de diferenciación"
abarca compuestos que pueden, de diversas maneras, inhibir la
proliferación celular e inducir diferenciación. Se sabe que la
vitamina D y los retinoides juegan un papel importante en la
regulación del crecimiento y la diferenciación de una gran
diversidad de tipos de células normales y malignas. Los agentes
bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA's) aumentan
los niveles de ácidos retinoicos endógenos por inhibir el
catabolismo de los ácidos retinoicos mediado por el citocromo
P450.
Los cambios en la metilación del DNA se
encuentran entre las anormalidades más comunes en la neoplasia
humana. La hipermetilación en los promotores de genes seleccionados
está asociada usualmente con la desactivación de los genes
implicados. Se utiliza el término "inhibidores de la
DNA-metil-transferasa" para
indicar compuestos que actúan por inhibición farmacológica de la
DNA-metil-transferasa y reactivación
de la expresión de genes supresores de tumores.
El término "inhibidores de las quinasas"
comprende inhibidores potentes de las quinasas que están implicados
en la señalización celular, la progresión del ciclo celular y la
muerte celular programada (apoptosis).
El término "inhibidores de la
farnesiltransferasa" se utiliza para indicar compuestos que
fueron diseñados para prevenir la farnesilación de Ras y otras
proteínas intracelulares. Se ha demostrado que los mismos tienen
efecto sobre la purificación y supervivencia de las células
malignas.
El término "inhibidor de
histona-desacetilasa" se utiliza para identificar
un compuesto, que es capaz de interaccionar con una
histona-desacetilasa e inhibir su actividad, más
particularmente su actividad enzimática. La inhibición de la
actividad enzimática de histona-desacetilasa
significa reducción de la capacidad de una
histona-desacetilasa para eliminar un grupo acetilo
de una histona.
La expresión "otros inhibidores del camino de
la ubiquitina-proteasoma" se utiliza para
identificar compuestos que inhiben la destrucción direccionada de
proteínas celulares en el proteasoma, con inclusión de proteínas
reguladoras del ciclo celular.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades
farmacológicas, los componentes de las combinaciones de acuerdo con
la invención, es decir el otro agente medicinal y un inhibidor de
las quinasas específicas del ciclo celular de fórmula (I) pueden
formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de
administración. Los componentes pueden formularse por separado en
composiciones farmacéuticas individuales o en una composición
farmacéutica unitaria que contiene ambos componentes.
La presente invención se refiere también por
tanto a una composición farmacéutica que comprende el otro agente
medicinal y un inhibidor de las quinasas específicas del ciclo
celular de fórmula (I) junto con uno o más vehículos
farmacéuticos.
La presente invención se refiere adicionalmente
al uso de una composición de acuerdo con la invención en la
fabricación de una composición farmacéutica para inhibir un
trastorno proliferativo y/o un trastorno de diferenciación.
La presente invención se refiere adicionalmente
a un producto que contiene como primer ingrediente activo un
inhibidor de las quinasas específicas del ciclo celular de fórmula
(I) y como segundo ingrediente activo otro agente medicinal, como
una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial
en el tratamiento de pacientes que sufren un trastorno proliferativo
y/o un trastorno de diferenciación.
El otro agente medicinal y un inhibidor de las
quinasas específicas del ciclo celular de fórmula (I) pueden
administrarse simultáneamente (v.g. en composiciones separadas o
unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso,
los dos compuestos se administrarán dentro de un periodo y en una
cantidad y manera que sea suficiente para asegurar que se consigue
un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y orden
de administración preferidos, así como las cantidades y regímenes de
dosificación respectivos para cada componente de la combinación
dependerán del otro agente medicinal particular y del inhibidor de
las quinasas específicas del ciclo celular de fórmula (I) que se
administre, su ruta de administración, el trastorno proliferativo
y/o trastorno de diferenciación particular de que se trate y el
hospedador particular que se esté tratando. El método y orden de
administración óptimos, así como las cantidades y régimen de
dosificación pueden ser determinados fácilmente por los expertos en
la técnica utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la
información expuesta en esta memoria.
El compuesto de coordinación de platino se
administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400
mg/m^{2}, particularmente para cisplatino en una dosis de
aproximadamente 75 mg/m^{2} y para carboplatino en aproximadamente
300 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra
ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado
(mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250
mg/m^{2}, particularmente para paclitaxel en una dosis de
aproximadamente 175 a 250 mg/m^{2} y para docetaxel en
aproximadamente 75 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra
ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado
(mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m^{2},
particularmente para irinotecán en una dosis de aproximadamente 100
a 350 mg/m^{2} y para topotecán en aproximadamente 1 a 2
mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de podofilotoxina se
administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250
mg/m^{2}, particularmente para etoposido en una dosis de
aproximadamente 35 a 100 mg/m^{2} y para teniposido en
aproximadamente 50 a 250 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El alcaloide antitumoral de la vinca se
administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente para
vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m^{2}, para
vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} y para
vinorrelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m^{2} por
curso de tratamiento.
El derivado antitumoral nucleosídico se
administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 30 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500
mg/m^{2}, particularmente para 5-FU en una dosis
de 200 a 500 mg/m^{2}, para gemcitabina en una dosis de
aproximadamente 800 a 1200 mg/m^{2} y para capecitabina en
aproximadamente 1000 a 2500 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza
nitrogenada o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosis
de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie
corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m^{2}, particularmente para
ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m^{2},
para clorambucil en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg,
para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200
mg/m^{2}, y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a
150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de antraciclina se
administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60
mg/m^{2}, particularmente para doxorrubicina en una dosis de
aproximadamente 40 a 75 mg/m^{2}, para daunorrubicina en una dosis
de aproximadamente 25 a 45 mg/m^{2}, y para idarrubicina en una
dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m^{2} por curso de
tratamiento.
Trastuzumab se administra ventajosamente en una
dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie
corporal, particularmente 2 a 4 mg/m^{2} por curso de
tratamiento.
El agente antiestrógenos se administra
ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg al día
dependiendo del agente particular y la afección de que se trate.
Tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de
5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando
la terapia durante tiempo suficiente para alcanzar y mantener un
efecto terapéutico. Toremifeno se administra ventajosamente por vía
oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día,
continuando la terapia durante tiempo suficiente para alcanzar y
mantener un efecto terapéutico. Anastrozol se administra
ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una
vez al día. Droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en
una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al
día. Raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una
dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. Exemestano se
administra ventajosamente por vía oral en una dosis de
aproximadamente 25 mg una vez al día.
Estas dosis pueden administrarse por ejemplo una
vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que puede repetirse
por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de
adición de ácido y las formas estereoisómeras de los mismos pueden
tener propiedades diagnósticas valiosas en el sentido de que pueden
utilizarse para detección o identificación de una quinasa específica
del ciclo celular en una muestra biológica que comprende la
detección o medición de la formación de un complejo entre un
compuesto marcado y/o CDK4, AURORA A y/o AURORA B y/u otras
moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
Los métodos de detección o identificación pueden
utilizar compuestos que están marcados con agentes de marcación
tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes,
sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos incluyen
^{125}I, ^{131}I, ^{3}H y ^{14}C. Las enzimas se hacen
usualmente detectables por conjugación de un sustrato apropiado que,
a su vez, cataliza una reacción detectable. Ejemplos de las mismas
incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa,
beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y
malato-deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa de
rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo,
luminol, derivados de luminol, luciferina, equorina y luciferasa.
Las muestras biológicas pueden definirse como tejido corporal o
fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales son fluido
cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y
análogos.
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En lo sucesivo, el término "THF" significa
tetrahidrofurano, "EtOH" significa etanol, "LiAlH_{4}"
significa hidruro de litio y aluminio, "DMSO" significa
dimetilsulfóxido, "TEA" significa trietilamina, "DCM"
significa diclorometano, "EtOAc" significa acetato de etilo,
"NaOAc" significa acetato de sodio, "MeOH" significa
metanol, "mcPBA" significa ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, "NaBH_{3}CN"
significa borocianohidruro de sodio.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TEA (0,159 moles) a la temperatura
ambiente a una mezcla de éster etílico del ácido
4-cloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarboxílico
(0,0534 moles) y éster 1,1-dimetiletílico del ácido
2-ciclohexilhidrazinacarboxílico (0,1068 moles) en
THF (125 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en DCM.
La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose
37,2 g (> 100%) de compuesto intermedio 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de compuesto
intermedio 1 (0,0633 moles) en THF (200 ml) a la temperatura
ambiente a una suspensión de LiAlH_{4} (0,1014 moles) en THF (200
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas.
Se añadió gota a gota EtO-Ac. Se añadió luego agua
(6 ml). La mezcla se filtró sobre Celita. Se lavó la Celita con
EtO-Ac. Se evaporó el filtrado. El residuo (23 g) se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(35-70 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
96/4/0,5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 2,2 g (9%) de compuesto intermedio 2.
Se añadió óxido de manganeso (2,7 g) a la
temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0057
moles) en DCM (100 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 24 horas. Se añadió óxido de manganeso (1 g). La mezcla se
agitó durante 24 horas, y se filtró luego sobre Celita. Se evaporó
el filtrado, obteniéndose: 2,2 g (> 100%) de compuesto intermedio
3.
Se añadió HCl/2-propanol (2,2
ml) a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 3
(0,006 moles) en EtOH (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 5 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en agua con hielo. La capa acuosa se basificó con
K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 1,3 g (88%) de compuesto intermedio 4.
Se añadió mcPBA al 70% (0,0104 moles) a la
temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 4 (0,0052
moles) en DCM (30 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. La mezcla se
extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,35 g (90%) de
compuesto intermedio 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-(dietilamino)-3-(4-nitrofenoxi)-2-propanol
(0,026 moles) en EtOH (cant. suf.) se hidrogenó durante 72 horas
(presión atmosférica) con Pd/C (10%) (0,7 g) como catalizador.
Después de absorción de H_{2} (3 equiv), se filtró el catalizador
sobre Celita y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/(MeOH/NH_{3} 1%) 20/1). Se recogieron las fracciones de
producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,17 g (35%,
aceite claro) de compuesto intermedio 6.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de reacción de 100 mi con dos bocas,
equipado con agitador magnético, refrigerante y septo, se añadió
N-(3-metoxipropil)-4-nitrobencilamina
(0,0098 moles). Se añadieron THF seco (21 ml) y TEA (1,37 ml, 0,0098
moles) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 50ºC. A
continuación, se añadió rápidamente una solución de éster
bis(1,1-dimetiletílico) de ácido dicarbónico
(0,0118 moles) en THF seco (8 ml) y la mezcla de reacción resultante
se agitó durante 5 horas a 50ºC. Se evaporó el disolvente (Rotavap).
El residuo se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel
de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 9/1 a 1/1). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,06
g (96,2%, aceite anaranjado) de compuesto intermedio 7.
Una solución anaranjada de compuesto intermedio
7 (0,0094 moles) en MeOH (40 ml) se agitó bajo argón y se añadió
Pd/C como catalizador (1 g). La solución de reacción se hidrogenó
durante 2 horas a la temperatura ambiente con Pd/C como catalizador.
Después de absorción de H_{2} (3 equiv), se separó el catalizador
por filtración sobre Celita y el residuo del filtro se lavó con
MeOH. El disolvente del filtrado se evaporó en Rotavap, obteniéndose
2,77 g de compuesto intermedio 8.
Se secó primeramente el compuesto intermedio 8
(0,001712 moles) durante 10 minutos, utilizando una bomba de vacío y
se puso luego en corriente de argón. Se añadió THF seco (1,2 ml) y
la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución 2,8
M de EtMgCl/THF (0,31 ml, que contenía 0,000856 moles de EtMgCl) y
la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Se añadió
gota a gota una solución de compuesto intermedio 5 (0,000428 moles)
en THF seco (1,2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó
durante 10 minutos a 0ºC, y luego durante 2 horas a la temperatura
ambiente. Esta mezcla se extrajo con Et0Ac/NaHCO_{3} acuoso, y se
lavó luego con una solución acuosa de NaCl. La capa orgánica
separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,540 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/dietiléter/hexano
70/30/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,087 g de compuesto intermedio 9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron Norcamphor (50 g, 0,454 moles) y
MeOH (330 ml) a una solución de carbazato de
terc-butilo (60 g, 0,454 moles) en THF (330 ml). La
solución se agitó a reflujo durante 15 horas (una noche) y se enfrió
luego a 5ºC. Se añadió ácido acético (246 ml). Se añadió
NaBH_{3}CN (57 g, 0,908 moles) en porciones en el transcurso de 45
minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Se continuó
agitando durante 15 minutos a 5ºC, y luego durante 2,5 horas a la
temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo
se diluyó con EtOAc (500 ml) y se vertió lentamente en una solución
acuosa 1M agitada de Na_{2}CO_{3} (desprendimiento de gas). La
mezcla se agitó luego durante 30 minutos. Se separó la fase
orgánica, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Los extractos en
EtOAc combinados se lavaron (solución acuosa saturada de NaCl), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar
un aceite amarillo (122 g). La cromatografía flash repetida
(DCM/EtOAc 100:0 a 80:20) proporcionó 20,8 g de un
endo-isómero, 59 g de un endoisómero impuro, 10,7 g
de un isómero endo-exo, y 9,8 g (9,5%) del compuesto
intermedio exo-isómero 10.
Se añadió una solución de compuesto intermedio
10 (8,67 g, 38,3 mmoles) en THF seco (70 ml) a éster etílico del
ácido
4-cloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarboxílico
(8,57 g, 36,8 mmoles). La solución se enfrió a 4ºC y se añadió
lentamente TEA (7,7 ml, 55,2 mmoles). La solución turbia resultante
se dejó calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 2 horas a la temperatura ambiente y durante 15 horas (una
noche) a 65ºC. Se filtró la mezcla, y se lavó el residuo con EtOAc.
El filtrado y los lavados combinados se concentraron. El residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó (H_{2}O, solución acuosa saturada de
NaCl), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar
un aceite amarillo (16,25 g). La cromatografía flash (DCM/EtOAc
95:5) proporcionó 14,86 g (95,5%) de compuesto intermedio 11.
Una solución de compuesto intermedio 11 (7,60 g,
18,0 mmoles) en DCM (65 ml) se enfrió a -76ºC. Se añadió gota a gota
una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (90 ml,
90 mmoles) gota a gota. La temperatura se mantuvo por debajo de
-65ºC. La solución amarilla resultante se agitó a -76ºC durante 30
minutos. Se añadió lentamente una solución acuosa al 25% de tartrato
sódico-potásico tetrahidratado (30 ml). Se retiró el
baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 15 minutos,
después de lo cual se vertió sobre una mezcla fría de DCM (500 ml) y
solución acuosa al 25% de tartrato sódico-potásico
tetrahidratado (500 ml). Se continuó agitando durante 15 minutos. Se
separó la fase orgánica, y la capa acuosa se extrajo con DCM (500
ml). Los extractos orgánicos se lavaron con solución acuosa
semisaturada de NaCl, se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}),
y se concentraron para dar una espuma amarilla. El material se
disolvió en DCM (190 ml). Se añadió óxido de manganeso (57 g, 0,65
moles) en porciones. La mezcla se agitó durante 15 minutos a la
temperatura ambiente y se filtró a través de un taco de Celita. Se
evaporó el disolvente para dar un aceite amarillo. La cromatografía
flash (gradiente hexano/EtOAc) proporcionó 2,65 g (38,9%) del
compuesto intermedio deseado 12.
Una solución del compuesto intermedio 12 (2,65
g, 7,0 mmoles) en 2-propanol (27 ml) se trató con
HCl 4 M en dioxano (27 ml). Se observó desprendimiento de gas. La
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se
vertió en una mezcla de EtOAc y una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y se agitó durante 15 minutos. Se separó la capa
orgánica, y se extrajo la capa acuosa (EtOAc). Las fases orgánicas
se lavaron (solución acuosa saturada de NaCl), se combinaron, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar
1,78 g (97,8%) del compuesto intermedio 13 como un aceite amarillo
que cristalizó.
Una mezcla de compuesto intermedio 13 (2,10 g,
8,1 mmoles) y NaOAc (1,98 g, 24,2 mmoles) en DCM (68 ml) se enfrió a
0ºC. Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (al 70%,
4,18 g, 17 mmoles) en porciones (reacción ligeramente exotérmica).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió ácido 3-cloroperbenzoico adicional (0,4 g,
1,6 mmoles) y se continuó agitando durante 30 minutos. En paralelo,
se realizó un segundo experimento partiendo de compuesto intermedio
13 (1,94 g, 7,5 mmoles). Las mezclas combinadas se diluyeron con
EtOAc, se lavaron (solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, solución
acuosa al 10% de Na_{2}S2O_{3}, solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, solución acuosa saturada de NaCl), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía
flash (DCM/EtOAc 95:5) del producto bruto proporcionó 4,04 g (88,9%)
de compuesto intermedio 14 como un polvo incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de
2-amino-indano (10 g, 58,9 mmoles) y
EtOAc se trató con solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3}. Se
separó la capa orgánica y se lavó (solución acuosa 2 M de
Na_{2}CO_{3}); las capas acuosas se extrajeron con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron (solución acuosa saturada de
NaCl), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para
dar 2-amino-indano (7,8 g), que se
disolvió en THF seco (80 ml). Se añadieron
4-nitrobenzaldehído (9,74 g, 64,4 mmoles) y ácido
acético (3,35 ml, 58,6 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió NaBH(OAc)_{3}
(37,2 g, 176 mmoles). La suspensión amarilla resultante se agitó
durante 15 horas (una noche). La mezcla se vertió en EtOAc y
solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} (desprendimiento de gas). Se
separó la fase orgánica, se lavó (solución acuosa 2 M de
Na_{2}CO_{3}, solución acuosa saturada de NaCl), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía flash
(hexano/EtOAc 7:3) proporcionó 14,76 g (94%) de compuesto intermedio
15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml con 3 bocas y fondo
redondo, se disolvió el compuesto intermedio 15 (0,0548 moles) en
THF seco (120 ml). Se añadió TEA (7,65 ml) y la mezcla se calentó a
50ºC (baño de aceite). A continuación, se añadió rápidamente una
solución de éster bis(1,1-dimetiletílico) del
ácido dicarbónico (0,0657 moles) en THF seco (50 ml)
(desprendimiento de gas!) y la mezcla de reacción resultante se
agitó a 50ºC. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se
evaporó el disolvente (Rotavap). El residuo se purificó por
cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/EtOAc 95/5 a 90/10). Se recogieron las fracciones del
producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 17,9 g (98,5%) de
compuesto intermedio 16.
El compuesto intermedio 16 (0,0540 moles) se
disolvió en MeOH (310 ml). La solución amarilla se hidrogenó durante
5 horas a la temperatura ambiente con Pd/C (6,84 g, que se añadió
suavemente en corriente de argón) como catalizador. Después de la
absorción de H_{2} (3 equiv.), la mezcla se puso bajo argón, y a
continuación se separó el catalizador por filtración sobre Celita.
La torta del filtro se lavó con metanol y se evaporó el filtrado
(Rotavap), obteniéndose 16,30 g (89,2%) de compuesto intermedio
17.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 17 (0,01182 moles) se
disolvió en THF seco (25 ml) y la solución se calentó a 60ºC. Se
añadió gota a gota una solución de éster
bis(1,1-dimetiletílico) del ácido dicarbónico
(0,01478 moles) en THF seco (15 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante \pm 4,5 horas a 60ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo
(6,00 g) se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de
sílice (eluyente: EtOAc/hexano 5/95, 10/90, 20/80). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose
4,752 g (92%) de compuesto intermedio 18.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente yoduro de metilmagnesio (3
M en dietil-éter; 200 ml, 0,6 mmoles) a 0ºC a una solución de
compuesto intermedio 18 (526 mg, 1,2 mmoles) en THF seco (2 ml). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió gota a gota una
solución de compuesto intermedio 14 (70 mg, 0,24 mmoles) en THF seco
(2 ml) a 0ºC y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se
vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y se
extrajo con EtOAc (50 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó
(H_{2}O (3 x 30 ml)), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. El producto bruto (657 mg) se sometió a HPLC preparativa
para proporcionar 20 mg (13%) de compuesto intermedio 19 y 90 mg
(68%) de compuesto intermedio 20, ambos como aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TEA (1,26 ml) a una solución de
3-metoxi-1-propanamina
(0,009 moles) en THF (20 ml). Se añadió luego cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (0,009 moles) y la solución
de reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. La
solución de reacción se extrajo con EtOAc y una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica separada se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 2,417 g (97,8%) de compuesto intermedio 21.
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Se añadió EtOH (24 ml) a una solución de
compuesto intermedio 21 (0,00879 moles) en EtOAc (36 ml). La mezcla
se hidrogenó durante 2 horas con Pd/C (0,360 g) como catalizador.
Después de la absorción de H_{2} (3 equiv.), se separó el
catalizador por filtración sobre Celita y se evaporó el filtrado a
vacío, obteniéndose 2,17 g de compuesto intermedio 22.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2-propanol (2 ml) al
compuesto intermedio 5 (0,000428 moles) y compuesto intermedio 6
(0,000642 moles). Se añadió ácido trifluoroacético (0,001284 moles)
y la mezcla de reacción resultante se agitó durante \pm 20 horas a
100ºC (baño de aceite). Esta mezcla se extrajo con
EtOAc/NaHCO_{3}/H_{2}O/NaCl 60/30/30/30. La capa orgánica
separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,178 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de
DCM/(MeOH/NH_{3}). Se recogieron las fracciones de producto y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 0,045 g de compuesto 1
(aceite).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 9 (0,000162
moles) en una solución 4 M de HCl/dioxano (2,5 ml). Se produjo una
disolución y la solución amarilla se agitó durante 1 hora. Se
produjo un precipitado de color beige. Se añadió dietil-éter. La
mezcla se filtró y el residuo del filtro se lavó con dietil-éter. Se
secó el sólido (bomba de vacío), obteniéndose 0,056 g (87,5%) de
compuesto 2 como una sal de ácido clorhídrico (1:1), punto de fusión
212-214ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Reacción en corriente de argón. Se añadió DMSO
seco (0,5 ml) a una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,000428
moles) y
4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-bencenamida
(0,000642 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a
100ºC en un baño de aceite (resultado nulo; únicamente material de
partida). Se añadió Cs_{2}CO_{3} (0,227 g, 1,5 equiv.) y la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 100ºC. Esta mezcla se
extrajo con una mezcla de EtOAc/NaHCO_{3}/H_{2}O/NaCl. Se
evaporó el disolvente del extracto. El residuo (0,172 g) se lavó con
dietil-éter, una mezcla de dietil-éter/DCM, y se purificó luego por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente
tolueno/2-propanona). Se recogieron las fracciones
de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,024 g del
compuesto 3, punto de fusión 222,5-224ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron dos reacciones por separado. La
reacción (I) se efectuó sobre el compuesto intermedio 20 (0,000145
moles). La reacción (II) se realizó sobre el compuesto intermedio 19
(0,000015 moles). Se añadieron al (compuesto intermedio 20 o
compuesto intermedio 19) ácido trifluoroacético (1,5 ml) y DCM (1,5
ml). Cada mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se extrajo
cada mezcla con EtOAc/(50 ml)/solución de NaHCO_{3} (30
ml)/solución de NaCl (30 ml). La capa orgánica separada se secó
(Na_{2}CO_{3}), se filtró y se evaporó el disolvente. La fase
acuosa se alcalinizó con Na_{2}CO_{3} hasta pH =
9-10. La fase básica se extrajo de nuevo con EtOAc.
La capa orgánica separada se extrajo de nuevo con una solución de
NaHCO_{3} y una solución de NaCl, se secó luego
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,063 g de compuesto 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 5 (0,000235 moles), el
compuesto intermedio 22 (0,000428 moles) y Cs_{2}CO_{3}
(0,000428 moles) se combinaron en corriente de argón. Se añadió DMF
(0,2 ml) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas
a 100ºC en un baño de aceite. Esta mezcla se extrajo con
CHCl_{3}/H_{2}O. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH = 7.
Esta fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con CHCl_{3} (sin
filtración). Se evaporó el disolvente del extracto. El residuo
(0,174 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: DCM/dietiléter 100/0 hasta 75/25). Se recogieron
las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. El residuo
(0,024 g) se purificó ulteriormente por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexano 1/1). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,009 g de compuesto 5 (aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidrocloruro de procainamida
(2,5 g) en H_{2}O se trató con solución acuosa 2 M de
Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó
(solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3}), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar procainamida
(2,28 g) como un aceite claro. Una mezcla de compuesto intermedio 5
(100 mg, 0,35 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (174 mg, 0,53 mmoles) se
trató con una solución de procainamida (125 mg, 0,53 mmoles) en DMSO
seco (1,2 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 5 horas, seguido
por un tratamiento normal (EtOAc/solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, solución acuosa saturada de NaCl; Na_{2}SO_{4}). La
cromatografía flash (eluyente: gradiente DCM/MeOH y luego gradiente
DCM/MeOH que contenía 1% de solución acuosa concentrada de NH_{3})
y purificación ulterior por TLC preparativa (eluyente: DCM/MeOH que
contenía 1% de solución acuosa concentrada de NH_{3}) dio 20 g
(12,8%) de compuesto 6.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La Tabla F-1 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con los esquemas de síntesis
arriba descritos.
La actividad farmacológica de los presentes
compuestos se examinó utilizando el test siguiente.
Los compuestos de la presente invención se
testaron en un ensayo de filtración in vitro que evaluaba la
actividad de CDK4 por medio de su actividad de fosforilación de pRb
utilizando [^{33}P]-ATP como donante de fósforo.
El pRb radiactivo fosforilado se captura luego en Filtermats y el
[^{33}P] incorporado se cuantifica utilizando un filtro de
almacenamiento Phosphorage.
Se realiza la reacción de la quinasa CDK4 a 25ºC
durante 45 minutos en una placa de microtitulación de 96 pocillos.
El volumen de reacción de 25 \mul contiene Hepes 50 mM de pH 7,5,
NaF 10 mM, MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, ATP 1 \muM sin
marcar, DTT 1 mM, AT^{33}P 0,5 \muCi, 0,76 \mug/pocillo de
GST-pRb, 50 ng de CDK4/ciclina D1/pocillo y 0,2% de
compuesto en DMSO 100%.
La reacción se detiene por adición de 5 \mul
de una solución de ácido fosfórico al 3%. Se aplican luego por
puntos 10 \mul de la mezcla de reacción sobre un filtro Filtermat
P30 (Wallac) y se lava 3 veces durante 5 minutos en ácido fosfórico
75 mM y 1 vez durante 5 min en metanol antes de secado y
cuantificación en el Typhoon (Amersham) utilizando un filtro de
almacenamiento Phosphorage.
Los compuestos de la presente invención se
testaron en un ensayo de filtración in vitro que evaluaba la
actividad de AURORA A por medio de su actividad de fosforilación de
sustratos utilizando como donante de fósforo
[^{33}P]-ATP. El sustrato radioactivo fosforilado
se captura luego en Filtermats y el [^{33}P] incorporado se
cuantifica utilizando un filtro de almacenamiento Phosphorage.
La reacción de la quinasa
Aurora-A se realiza a 25ºC durante 40 minutos en una
microplaca de titulación de 96 pocillos. El volumen de reacción de
25 \mul contiene MOPS 12 mM de pH 7, EDTA 0,4 mM, 0,002% de Brij
35, 1% de glicerol, 0,02% de
beta-mercapto-etanol, 0,2 mg/ml de
BSA, ATP 1 \muM sin marcar, 0,2 \muCi
[^{33}P]-ATP, Kemptide 200 \muM, 3 ng de Aurora
A/pocillo y 0,2% de compuesto en 100% DMSO.
La reacción se detiene por adición de 5 \mul
de una solución de ácido fosfórico al 3%. Se aplican luego por
puntos 10 \mul de la mezcla de reacción sobre un filtro Filtermat
P30 (Wallac) y se lava 3 veces durante 5 min en ácido fosfórico 75
mM y una vez durante 5 min en metanol antes de secado y
cuantificación en el Typhoon (Amersham) utilizando un filtro de
almacenamiento Phosphorage.
Los compuestos de la presente invención se
testaron en un ensayo de filtración in vitro de evaluación de
la actividad de AURORA B por medio de su actividad de fosforilación
de sustratos utilizando como donante de fósforo
[^{33}P]-ATP. El sustrato radiactivo fosforilado
se captura luego sobre Filtermats y el [^{33}P] incorporado se
cuantifica utilizando un sistema de almacenamiento Phosphorage.
La reacción de la quinasa
Aurora-B se realiza a 25ºC durante 40 minutos en una
microplaca de titulación de 96 pocillos. El volumen de reacción de
25 \mul contiene Hepes 60 mM de pH 7,5, MgCl_{2} 3 mM,
MnCl_{2} 3 mM, Na_{3}VO_{4} 3 \muM, 50 \mug/ml de
PEG20.000, ATP sin marcar 1 \muM, DTT 1 mM, 0,2 \muCi
AT^{33}P, 0,25 \mug/pocillo de péptido (C(LRRWSLG) x 4),
100 ng de Aurora-B/pocillo y 0,2% de compuesto en
100% de DMSO.
La reacción se detiene por adición de 5 \mul
de una solución de ácido fosfórico al 3%. Se aplican luego por
puntos 10 \mul de la mezcla de reacción sobre un filtro Filtermat
P30 (Wallac) y se lava 3 veces durante 5 min en ácido fosfórico 75
mM y 1 vez durante 5 min en metanol antes de secado y cuantificación
en el Typhoon (Amersham) utilizando un sistema de almacenamiento
Phosphorage.
Para cada experimento, se ejecutaron en paralelo
controles (que contenían enzima (complejo) y DMSO sin compuesto),
una incubación en blanco (que contenía DMSO pero no contenía enzima
(complejo) o compuesto) y muestras (que contenían enzima (complejo)
y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos testados se
disolvieron y se diluyeron después eventualmente en DMSO. En el
primer caso, los compuestos se testaron a una concentración de
10^{-5} M. Cuando los compuestos exhibían actividad a 10^{5} M,
se construyó una curva dosis-respuesta en la cual
los compuestos se testaron a concentraciones entre 10^{5} M y
10^{8} M. En cada test se sustrajo el valor en blanco de los
valores tanto del control como de la muestra. La muestra de control
representaba la actividad enzimática máxima. Para cada muestra, se
expresó la cantidad de cpm como porcentaje del valor cpm medio de
los controles. En caso apropiado, se computaron los valores
CI_{50} (concentración del fármaco necesaria para reducir la
actividad de la enzima al 50% del control) utilizando interpolación
lineal entre los puntos experimentales situados inmediatamente por
encima y por debajo del nivel del 50%. En este caso los efectos de
los compuestos de test se expresan como pCI50 (el valor del
logaritmo negativo del valor CI_{50}). La actividad inhibidora de
los compuestos testados de la invención se muestra en la Tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
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La Tabla F-2 enumera los
resultados de los compuestos que se testaron de acuerdo con el
Ejemplo C.1, C.2 y C.3
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se evaluaron ulteriormente en
ensayos in vitro que medían la inhibición de las actividades
de quinasas diferentes, en líneas de células y eventualmente en
tests in vivo.
La masa de los compuestos se registró con LCMS
(cromatografía líquida-espectrometría de masas). La
HPLC analítica (columna: Develosil RPAq 4,6 x 50 mm) se realizó con
diferentes sistemas eluyentes en gradiente a un caudal de 1,5 ml/min
con detección UV a 220 nm y 254 nm. Se utilizaron diferentes
sistemas de elución que se describen a continuación. Los datos se
recogen en la Tabla F-3 siguiente.
- Sistema A:
- 5% acetonitrilo, 95% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
- Sistema B:
- 10% acetonitrilo, 90% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
- Sistema C:
- 20% acetonitrilo, 80% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
- Sistema D:
- 30% acetonitrilo, 70% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
- Sistema E:
- 40% acetonitrilo, 60% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
- Sistema F:
- 50% acetonitrilo, 50% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
- Sistema G:
- 10% acetonitrilo, 90% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 30% acetonitrilo, 70% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) en 5 min
- Sistema H:
- 10% acetonitrilo, 90% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 40% acetonitrilo, 60% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) en 5 min
- Sistema I:
- 60% acetonitrilo, 40% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
- Sistema J:
- 80% acetonitrilo, 20% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
- Sistema K:
- 15% acetonitrilo, 85% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
- Sistema L:
- 70% acetonitrilo, 30% agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) hasta 100% acetonitrilo en 5 min
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Claims (11)
-
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1. Un compuesto de fórmula (I),61 un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en dondeX^{1} y X^{2} son cada uno independientemente N o CH con la excepción de que X^{1} y X^{2} no pueden ser ambos N;n es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;t es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;el anillo B representa fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, narbonilo o62 ;L es un enlace directo, -(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})_{s}-, -(CR^{8}_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-, -C(=O)-, -(CH_{2})_{r}-O-C(=O)-, -(CH_{2})_{r}-NR^{7}-
C(=O)-, -S(=O)_{2}-, -(CH_{2})_{r}-NH-S(=O)_{2}-, o -C_{1-4}alquilo-; en donde- cada resto -(CH_{2})_{r}- está enlazado a R^{3};
- cada s es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
- cada r es un número entero con valor 0, 1, 2 ó 3 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
- cada R^{7} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{1-4}alquiloxicarbonilo;
- cada R^{8} es independientemente hidrógeno, hidroxi o C^alquilo; o
- dos R^{8} juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH_{2}-CH_{2}-;
R^{1}, R^{2} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o C_{1-6}alquilo;R^{3} es hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi, -NR^{9}R^{10}, -S(=O)_{2}-NR^{9}R^{10}; o un sistema de anillos seleccionado de piridinilo, triazolilo, o63 ; en donde cada piridinilo, triazolilo, o64 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxiciclopropil-
C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilcarbonilo, hidroxiciclopropilcarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}-
alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alqui-
loxiC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, piridinilo, -NR^{9}R^{10}, o
-S(=O)_{2}-NR^{9}R^{10};en donde cada uno de R^{9} y R^{10} representan independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxi-
ciclopropilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo o C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo;R^{4} es hidrógeno o halo; oR^{4} junto con -L-R^{3}- pueden formar un radical bivalente de fórmula -NH-CH=CH-; yR^{6} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{1-4}alquiloxicarbonilo.\vskip1.000000\baselineskip
- 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en dondeX^{1} y X^{2} son cada uno CH.
\vskip1.000000\baselineskip
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2 en dondeX^{1} y X^{2} son cada uno CH; n es 0; t es 0; el anillo B representa ciclohexilo, narbonilo o
65 ; L es un enlace directo, -(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})_{s}-, -(CR^{8}_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}-O-C(=O)-, -(CH_{2})_{r}-NR^{7}-C(=O)- o -(CH_{2})_{r}-NH-S(=O)_{2}-; r es 0, 2 ó 3; cada R^{7} es hidrógeno o C_{1-4}alquiloxicarbonilo; cada R^{8} es independientemente hidrógeno o hidroxi; R^{1}, R^{2} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno; R^{3} es C_{1-6}alquiloxi, -NR^{9}R^{10}, triazolilo, o66 ; cada uno de R^{9} y R^{10} representan independientemente C_{1-6}alquilo; R^{4} es hidrógeno o R^{4} junto con -L-R^{3}- pueden formar un radical bivalente de fórmula -NH-CH=CH-; y R^{6} es hidrógeno o C_{1-4}alquiloxicarbonilo.\vskip1.000000\baselineskip
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 y 3 en donde X^{1} y X^{2} son cada uno CH; n es 0; t es 0; el anillo B representa ciclohexilo o narbonilo; L es un enlace directo, -(CH_{2})_{r}-NR^{7}-(CH_{2})_{s}-, -(CR^{8}_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}- o
-(CH_{2})_{r}-NR^{7}-C(=O); r es 0, 2 ó 3; cada R^{7} es hidrógeno; cada R^{8} es independientemente hidrógeno o hidroxi; R^{1}, R^{2} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; R^{3} es C_{1-6}alquiloxi, -NR^{9}R^{10}, triazolilo, o67 ; cada uno de R^{9} y R^{10} representan independientemente C_{1-6}alquilo; R^{4} es hidrógeno; y R^{6} es hidrógeno.\vskip1.000000\baselineskip
- 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 y 4 en donde dicho compuesto es el compuesto No 1, el compuesto No 7, el compuesto No 2, el compuesto No 3, el compuesto No 6, el compuesto No 16, el compuesto No 4 y el compuesto No 10.
68 - 6. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 7. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en donde los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5 se mezclan íntimamente.
- 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.
- 9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas o trastornos de diferenciación.
- 10. Una combinación de un agente anti-cáncer y un inhibidor de las quinasas del ciclo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
- 11. Un proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
- a)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada, dando como resultado un compuesto de fórmula (I),
69 - b)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con un compuesto intermedio de fórmula (XVI-a) en presencia de un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada con la formación de compuestos de fórmula (I) en donde L es -(CH_{2})_{r}-NH-C(=O)-, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-a),
70 - c)
- hacer reaccionar compuestos intermedios de fórmula (XIV) con compuestos intermedios de fórmula (XVI-b) en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido adecuado y en un disolvente adecuado, dando como resultado compuestos de fórmula (I) en donde L es -(CH_{2})_{r}-NH-(CH_{2})-, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-b),
71
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