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CN113227100A - 噻吩并吡啶酮化合物 - Google Patents

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CN113227100A
CN113227100A CN201980086271.4A CN201980086271A CN113227100A CN 113227100 A CN113227100 A CN 113227100A CN 201980086271 A CN201980086271 A CN 201980086271A CN 113227100 A CN113227100 A CN 113227100A
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alkyl
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fgfr
cancer
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

提供了新的噻吩并吡啶酮化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法、和所述化合物作为FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂的用途、以及所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。

Description

噻吩并吡啶酮化合物
技术领域
本发明涉及新的噻吩并吡啶酮化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物、涉及用于制备所述化合物的方法并涉及所述化合物作为FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂的用途，并涉及所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子(FGF)信号传导途径已经证明在范围从胚胎发生到创伤愈合的多个过程中发挥关键作用，并且还已经显示出与癌症的若干特征的强关联。FGFR家族成员中的遗传改变与肿瘤生长、转移、血管发生和存活相关联。多种FGFR抑制剂正在进行临床试验，并且已经在FGFR畸变的患者中显示出临床响应。然而，已经报道，影响FGFR(例如FGFR1、2或3)中的氨基酸的突变可以导致对FGFR抑制剂的抗性或降低对FGFR抑制剂的敏感性。在用FGFR抑制剂治疗时继发性FGFR激酶结构域突变的发展是对FGFR抑制的获得性抗性的重要机制。在癌症中也存在新发的等同FGFR点突变。已经报道了守门突变是导致对酪氨酸激酶抑制剂的抗性的主要机制之一。守门突变包括FGFR3 V555L/V555M、FGFR1 V561M、FGFR2 V564F/V564I/V564M和FGFR4 V550L。FGFR抗性突变已在临床试验和体外细胞系统中报道。因此，需要新的(第二代)FGFR抑制剂以在具有FGFR信号传导途径改变的癌症中获得更持久的活性，从而克服对第一代FGFR抑制剂疗法的临床获得性抗性。需要第二代FGFR抑制剂来克服针对具有上述守门突变的FGFR的第一代FGFR抑制剂所观察到的活性降低，并因此维持FGFR抑制活性。
据发现，本发明的化合物显示出针对突变的FGFR，特别是针对具有守门突变的FGFR或针对突变的FGFR1或突变的FGFR2或突变的FGFR3，特别是针对FGFR3 V555L、FGFR3V555M、FGFR1 V561M和FGFR2 V564I，特别是针对FGFR3 V555L和FGFR3 V555M的活性。
WO 2002/022598、WO 2003/087095、WO 2004/018419、WO 2004/043389、WO 2005/046589各自披露了一系列喹啉酮衍生物。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003132527660000021
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
A1、A2和A3各自独立地表示CH、CRa或N，条件是A1、A2和A3中最多两个可以表示CRa；
C1是氢或C1-4烷基；
C2是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
或者C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y是直接键、-O-、C(＝O)、NRy、S(＝O)2或C1-4烷基；
Ry是氢或C1-4烷基；
每个Ra独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基；
每个Rb独立地是氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基；
D是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代；
每个Rc独立地是氧代，卤代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羧基，HOOC-C1-6烷基-，被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，氰基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，-SO2-C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个R取代基取代；
每个R独立地是C1-6烷基，氰基，卤代，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氧代，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-4烷基)，-SO2-N(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C2-6烯基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C2-6烯基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，C3-6环烷基，苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在另一个方面，提供了用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在又一个方面，提供了在预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状中使用的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在仍又一个方面，提供了如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于制造用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的药物的用途。
在另一个方面，提供了用于预防或治疗，特别是用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。特别地，癌症是由FGFR激酶介导的癌症。
在又一个方面，提供了在预防或治疗，特别是在治疗癌症中使用的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。特别地，癌症是由FGFR激酶介导的癌症。
在仍又一个方面，提供了如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于制造用于预防或治疗，特别是用于治疗癌症的药物的用途。特别地，癌症是由FGFR激酶介导的癌症。
具体实施方式
除非上下文另外指出，否则在本文档的所有部分(包括本发明的用途、方法和其他方面)中提及式(I)包括提及如本文所定义的所有其他子式(例如(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a))、子组、优选物、实施例和实例。
如本文使用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基基团含有从1到6个碳原子，C3-6环烷基基团含有从3到6个碳原子，C1-4烷氧基基团含有从1到4个碳原子，等等。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”或“C1-6烷基”是指含有从1至4个或1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基，等等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C2-4烯基”或“C2-6烯基”是指包含从2至4个或2至6个碳原子且包含碳碳双键的直链或支链烃基。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C2-4炔基”或“C2-6炔基”是指具有2至4个或2至6个碳原子且包含碳碳三键的直链或支链烃基。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C1-4烷氧基”或“C1-6烷氧基”是指-O-C1-4烷基基团或-O-C1-6烷基基团，其中C1-4烷基和C1-6烷基是如本文所定义的。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，等等。
如本文使用的术语“C3-6环烷基”是指3至6个碳原子的饱和单环烃环。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“羟基C1-4烷基”或“羟基C1-6烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基基团，其中一个或多于一个氢原子被羟基基团替代。因此，术语“羟基C1-4烷基”或“羟基C1-6烷基”包括单羟基C1-4烷基、单羟基C1-6烷基以及还有多羟基C1-4烷基和多羟基C1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基基团替代，因此羟基C1-4烷基或羟基C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基基团。此类基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基，等等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“卤代C1-4烷基”或“卤代C1-6烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基基团，其中一个或多于一个氢原子被卤素替代。因此，术语“卤代C1-4烷基”或“卤代C1-6烷基”包括单卤代C1-4烷基、单卤代C1-6烷基以及还有多卤代C1-4烷基和多卤代C1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素替代，因此该卤代C1-4烷基或卤代C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基，等等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“卤代C1-4烷氧基”或“卤代C1-6烷氧基”是指如本文所定义的-O-C1-4烷基基团或-O-C1-6烷基基团，其中一个或多于一个氢原子被卤素替代。因此，术语“卤代C1-4烷氧基”或“卤代C1-6烷氧基”包括单卤代C1-4烷氧基、单卤代C1-6烷氧基以及还有多卤代C1-4烷氧基和多卤代C1-6烷氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素替代，因此该卤代C1-4烷氧基或卤代C1-6烷氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，等等。
如本文使用的术语氰基C1-4烷基或氰基C1-6烷基是指被一个或两个氰基基团(特别是被一个氰基基团)取代的如本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基基团。
除非上下文另外指出，否则如本文使用的术语“杂环基”应当包括芳族环系和非芳族环系这两者。因此，例如，术语“杂环基”在其范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和与完全饱和的杂环基环系。一般来讲，除非上下文另外指出，否则此类环系可以是单环或双环或桥连的，并且可以包含例如3至12个环成员、或4至10个环成员、或更通常5至10个环成员。提及4至7个环成员包括环中的4、5、6或7个原子，提及3至6个环成员包括环中的3、4、5或6个原子，并且提及4至6个环成员包括环中的4、5或6个原子。单环杂环基环系的实例是包含3、4、5、6、7或8个环成员，更通常3至7，以及优选地4、5、6或7个环成员，更优选地5或6个环成员的环系。双环杂环基环系的实例是包含8、9、10、11或12个环成员，以及更通常9或10个环成员的那些。杂环基环系包含至少一个典型地选自氮、氧或硫的杂原子，特别包含至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或单个杂原子。当在本文中提及杂环基环系的情况下，除非上下文另外指出，否则杂环基环可以任选地被如本文所讨论的一个或多个取代基取代(即，是未经取代或经取代的)。
杂环基环系可以是具有5至12个环成员、更通常5至10个环成员的杂芳基环系。本文使用术语“杂芳基”来指代具有芳族特性的杂环基环系。术语“杂芳基”包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环是非芳族的，前提是至少一个环是芳族的。在此类多环体系中，该环系可以通过芳族环或通过非芳族环附接到该化合物的其余部分。
杂芳基基团的实例是含有五至十二个环成员、以及更通常五至十个环成员的单环基团和双环基团。杂芳基基团可以是例如五元或六元单环，或者由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环、或两个稠合的五元环形成的双环结构。杂芳基环系可以含有至多约五个典型地选自氮、氧和硫的杂原子。典型地，杂芳基环将含有至多4个杂原子、更典型至多3个杂原子、更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施例中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般来讲，杂芳基基团中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基基团取代基)将小于五。
五元杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基这些基团。特别地，五元杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基和三唑基这些基团
六元杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
双环杂芳基基团可以是例如选自以下的基团：
a)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；
b)与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；
c)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；
d)与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；
e)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；
f)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；
g)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；
h)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；
i)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；
j)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；
k)与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；
l)与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；
m)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元芳族环稠合的环己基环；以及
n)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元芳族环稠合的环戊基环。
含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑基(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚基、嘌呤基、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并间二氧杂环戊基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)这些基团。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚基、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)这些基团。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基这些基团。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、色满基、异色满基、硫代色满基、苯并吡喃基、苯并二噁烷基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基这些基团。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、苯并二噁烷基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基这些基团。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基这些基团。
含有芳族环和非芳族环的多环杂芳基基团的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、四氢三唑并吡嗪基(例如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基)和吲哚啉基。
含氮杂芳基环必须含有至少一个环氮原子。此外，每个环可以含有至多约四个其他杂原子，这些杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地，杂芳基环将含有至多3个杂原子，例如1、2或3，更通常至多2个氮，例如单个氮。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般来讲，杂芳基基团中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基基团取代基)将小于五。
含氮杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氧杂三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、嘌呤基、吲唑基、喹嗪基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
含有芳族环和非芳族环的含氮多环杂芳基基团的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和吲哚啉基。
除非上下文另外指出，否则术语“非芳族基团”包括不具有芳族特性的不饱和环系，部分饱和与完全饱和的杂环基环系。术语“不饱和”与“部分饱和”是指其中一个或多个环结构含有共用多于一个价键的原子的环，即该环含有至少一个多重键，例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和”是指其中环原子之间不存在多重键的环。饱和杂环基基团包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪。部分饱和的杂环基基团包括吡唑啉，例如2-吡唑啉和3-吡唑啉。
非芳族杂环基基团的实例是具有3至12个环成员、更通常5至10个环成员的基团。此类基团可以例如是单环的或双环的，并且典型地具有1至5个杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环成员)，这些杂原子环成员通常选自氮、氧和硫。杂环基基团可以含有例如环醚部分(例如，如在四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如，如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如，如在吡咯烷中)，以及它们的组合(例如硫代吗啉)。
具体的实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷基、吡喃基(2H-吡喃基或4H-吡喃基)、二氢苯硫基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、二噁烷基、二氧戊环基、四氢吡喃基、咪唑啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、噻唑啉基、2-吡唑啉基、吡唑烷基和哌嗪基。一般来讲，优选的非芳族杂环基基团包括饱和基团，诸如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基。
具体的实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡喃基(2H-吡喃基或4H-吡喃基)、二氢苯硫基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、二噁烷基、四氢吡喃基、咪唑啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基和哌嗪基。一般来讲，优选的非芳族杂环基基团包括饱和基团，诸如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基。
在含氮非芳族杂环基环中，环必须含有至少一个环氮原子。
含氮非芳族杂环基基团的具体实例包括吖丙啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、二氢噻唑基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基和哌嗪基。
3至6元单环饱和杂环基的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌嗪基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、二氮杂环丙烷基、二氧杂环己烷基(dioxarinyl)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基这些环系。
3至6元单环饱和杂环基的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌嗪基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基这些环系。
3至6元单环饱和杂环基的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌嗪基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)这些环系。
3至6元单环杂环基的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、二噁烷基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、二氮杂环丙烷基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、吖丙因基、氮杂环丁二烯基、1,2-二硫杂环丁烯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、嘧啶基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基这些环系。
3至6元单环杂环基的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、二噁烷基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、嘧啶基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基这些环系。
3至12元杂环的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫杂环戊基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、二噁烷基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、二氮杂环丙烷基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、吖丙因基、氮杂环丁二烯基、1,2-二硫杂环丁烯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、吡啶基、吡喃基、硫杂吡喃基、嘧啶基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,2-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂
Figure BDA0003132527660000131
基、硫杂吖庚因基、氮杂环辛烷基、吖辛因基、咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2,1-b]噻唑基)、咪唑并咪唑基(例如咪唑并[1,2-a]咪唑基)、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基)、苯并间二氧杂环戊基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶基)、喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、四氢三唑并吡嗪基(例如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基这些环系。
3至12元杂环的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、二噁烷基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、吡啶基、吡喃基、硫杂吡喃基、嘧啶基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2,1-b]噻唑基)、咪唑并咪唑基(例如咪唑并[1,2-a]咪唑基)、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基)、苯并间二氧杂环戊基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶基)、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、四氢三唑并吡嗪基(例如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基)这些环系。
5至6元芳族杂环的具体实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、呋吖基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基这些环系。
表示B或D取代基的杂环基环和碳环基环包括桥连环系，诸如桥连环烷烃，诸如降莰烷(1,4-内-亚甲基-环己烷)、金刚烷、氧杂-金刚烷；桥连吗啉环，诸如8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；桥连哌嗪环，诸如3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷；桥连哌啶环，诸如1,4-亚乙基哌啶。有关对稠合环系与桥连环系之间的区别的解释，参见Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]，Jerry March著，第4版，威力出版公司(Wiley Interscience)，第131至133页，1992年。
除非上下文另外指出，否则如本文使用的术语“碳环基”应当包括芳族碳环系和非芳族碳环系这两者。因此，例如，术语“碳环基”在其范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和与完全饱和的碳环环系。一般来讲，除非上下文另外指出，否则此类环系可以是单环或双环或桥连的，并且可以包含例如3至12个环成员、或4至10个环成员、或更通常5至10个环成员。提及4至7个环成员包括环中的4、5、6或7个原子，并且提及4至6个环成员包括环中的4、5或6个原子。单环碳环基环系的实例是包含3、4、5、6、7和8个环成员，更通常3至7，以及优选地4、5、6或7个环成员，更优选地5或6个环成员的环系。双环碳环基环系的实例是包含8、9、10、11和12个环成员，以及更通常9或10个环成员的那些。当在本文中提及碳环基环系的情况下，除非上下文另外指出，否则碳环基环可以任选地被如本文所讨论的一个或多个取代基取代(即，是未经取代或经取代的)。
碳环基环系可以是芳基环系。如本文使用的术语“芳基”是指碳环基芳族基团，并且包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环是非芳族的，前提是至少一个环是芳族的。在此类多环体系中，该环系可以通过芳族环或通过非芳族环附接到该化合物的其余部分。术语“芳基”包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基这些基团。
3至12元碳环的具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基萘基、茚基、四氢萘基、薁基、降莰烷(1,4-内-亚甲基-环己烷)、金刚烷这些环系。
画在环系中的线表示该键可以附接到任何适合与可用的环原子。
在其中涉及两个或更多个杂原子的一个实施例中，这些杂原子可以相同，或者两个或更多个杂原子的一部分或全部可以不同。
术语“任选的”和“任选地”意指其后描述的事件可能发生或可能不发生。这一术语涵盖了该事件可能发生或可能不发生的情况。
如本文使用的，表述“一个或多个”是指至少一个，例如一个、两个、三个、四个、五个或更多个，只要可能并且取决于上下文。
在式(I)的化合物中，下式中用“*”指示的碳原子是手性中心。本发明提供了其中所述手性中心表示具体立体化学(S或R)的式(I)的化合物，特别是其中所述手性中心具有S-立体化学的式(I)的化合物。在手性中心*具有S-立体化学的式(I)化合物或其任何亚组表现出高的FGFR抑制活性。
Figure BDA0003132527660000171
因此，本发明提供了式(I-a)的化合物
Figure BDA0003132527660000172
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
A1、A2和A3各自独立地表示CH、CRa或N，条件是A1、A2和A3中最多两个可以表示CRa；
C1是氢或C1-4烷基；
C2是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
或者C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y是直接键、-O-、C(＝O)、NRy、S(＝O)2或C1-4烷基；
Ry是氢或C1-4烷基；
每个Ra独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基；
每个Rb独立地是氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基；
D是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代；
每个Rc独立地是氧代，卤代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羧基，HOOC-C1-6烷基-，被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，氰基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，-SO2-C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个R取代基取代；
每个R独立地是C1-6烷基，氰基，卤代，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氧代，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-4烷基)，-SO2-N(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C2-6烯基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C2-6烯基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，C3-6环烷基，苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供了式(I-A)的化合物
Figure BDA0003132527660000181
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
A1、A2和A3各自独立地表示CH、CRa或N，条件是A1、A2和A3中最多两个可以表示CRa；
C1是氢或C1-4烷基；
C2是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
或者C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y是直接键、-O-、C(＝O)、NRy、S(＝O)2或C1-4烷基；
Ry是氢或C1-4烷基；
每个Ra独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基；
每个Rb独立地是氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基；
D1是哌嗪-1-基，其中所述哌嗪-1-基任选地被1至5个Rc取代基取代；
每个Rc独立地是氧代，卤代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羧基，HOOC-C1-6烷基-，被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，氰基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，-SO2-C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个R取代基取代；
每个R独立地是C1-6烷基，氰基，卤代，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氧代，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-4烷基)，-SO2-N(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C2-6烯基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C2-6烯基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，C3-6环烷基，苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供了如上文所定义的式(I-A)的化合物，这些化合物如在下式(I-A-a)中那样具有S立构中心：
Figure BDA0003132527660000201
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
取代基如上文针对式(I-A)的化合物所定义；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供了式(I-B)的化合物
Figure BDA0003132527660000202
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
A1、A2和A3各自独立地表示CH、CRa或N，条件是A1、A2和A3中最多两个可以表示CRa；
C1是氢或C1-4烷基；
C2是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
或者C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y是直接键、-O-、C(＝O)、NRy、S(＝O)2或C1-4烷基；
Ry是氢或C1-4烷基；
每个Ra独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基；
每个Rb独立地是氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基；
D2是吗啉-1-基，其中所述吗啉-1-基任选地被1至5个Rc取代基取代；
每个Rc独立地是氧代，卤代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羧基，HOOC-C1-6烷基-，被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，氰基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，-SO2-C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个R取代基取代；
每个R独立地是C1-6烷基，氰基，卤代，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氧代，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-4烷基)，-SO2-N(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C2-6烯基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C2-6烯基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，C3-6环烷基，苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供了如上文所定义的式(I-B)的化合物，这些化合物如在下式(I-B-a)中那样具有S立构中心：
Figure BDA0003132527660000221
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
取代基如上文针对式(I-B)的化合物所定义；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供了式(I-C)的化合物
Figure BDA0003132527660000222
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
A1、A2和A3各自独立地表示CH、CRa或N，条件是A1、A2和A3中最多两个可以表示CRa；
C1是氢或C1-4烷基；
C2是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
或者C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y是直接键、-O-、C(＝O)、NRy、S(＝O)2或C1-4烷基；
Ry是氢或C1-4烷基；
每个Ra独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基；
每个Rb独立地是氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基；
D3是4、5、6或7元单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代；
每个Rc独立地是氧代，卤代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羧基，HOOC-C1-6烷基-，被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，氰基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，-SO2-C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个R取代基取代；
每个R独立地是C1-6烷基，氰基，卤代，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氧代，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-4烷基)，-SO2-N(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C2-6烯基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C2-6烯基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，C3-6环烷基，苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供了如上文所定义的式(I-C)的化合物，这些化合物如在下式(I-C-a)中那样具有S立构中心：
Figure BDA0003132527660000241
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
取代基如上文针对式(I-C)的化合物所定义；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供了式(I-D)的化合物：
Figure BDA0003132527660000242
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
A1、A2和A3各自独立地表示CH、CRa或N，条件是A1、A2和A3中最多两个可以表示CRa；
C1是氢或C1-4烷基；
C2是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
或者C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
每个Ra独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基；
每个Rb独立地是氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基；
D是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代；
每个Rc独立地是氧代，卤代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羧基，HOOC-C1-6烷基-，被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，氰基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，-SO2-C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个R取代基取代；
每个R独立地是C1-6烷基，氰基，卤代，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氧代，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-4烷基)，-SO2-N(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C2-6烯基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C2-6烯基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，C3-6环烷基，苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供了如上文所定义的式(I-D)的化合物，这些化合物如在下式(I-D-a)中那样具有S立构中心：
Figure BDA0003132527660000261
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
取代基如上文针对式(I-D)的化合物所定义；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1、A2和A3表示CH或CRa。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1、A2和A3表示CH。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1、A2和A3中的一个表示CRa。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1、A2和A3中的至少一个表示CRa。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1表示CRa，而A2和A3表示CH。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A2表示CRa，而A1和A3表示CH。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1、A2和A3表示N或CH。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1、A2和A3中的一个表示CRa并且Ra表示C1-6烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基；卤代C1-6烷基，例如三氟甲基；或卤代，例如氟代。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1、A2和A3中的一个表示CRa并且Ra表示C1-6烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基；卤代C1-6烷基，例如三氟甲基；卤代，例如氟代；或C1-6烷氧基，特别是C1-4烷氧基，例如甲氧基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1、A2和A3中的一个表示N，并且其余的A取代基表示CH或CRa。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A2表示N，而A1和A3表示CH或CRa，特别是A2表示N，而A1和A3表示CH。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A3表示N，而A1和A2表示CH或CRa，特别是A3表示N，而A1和A2表示CH。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，A1、A2和A3取代基中的两个表示N，并且其余的A表示CH或CRa。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)或(I-C-a)的化合物中，Y是直接键。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)或(I-C-a)的化合物中，Y是-O-、C(＝O)、NRy、S(＝O)2或C1-4烷基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)或(I-C-a)的化合物中，Y是直接键、C(＝O)或NRy，例如NCH3。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)或(I-C-a)的化合物中，Y是直接键、-O-或C(＝O)。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)或(I-C-a)的化合物中，Y是-O-或C(＝O)。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，C1是氢。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，C2是氢。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，C1是氢，并且C2是C1-4烷基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，C1和C2均为氢。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，C1是氢，并且C2是羟基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，C1是氢，并且C2是C1-4烷氧基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，C1和C2均为C1-4烷基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基，特别是环丙基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，
Figure BDA0003132527660000291
表示-CH3。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，
Figure BDA0003132527660000292
表示-CH2(C1-4烷基)，特别是-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，
Figure BDA0003132527660000293
表示-CH(C1-4烷基)2，特别是-CH(CH3)2。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，
Figure BDA0003132527660000294
表示-CH2-(C1-4烷氧基)，特别是-CH2-OCH3。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，
Figure BDA0003132527660000295
表示-环丙基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)或(I-C-a)的化合物中，Ry是氢。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)或(I-C-a)的化合物中，Ry是C1-4烷基，特别是甲基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，每个Rb是氢。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，每个Rb独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，每个Rb独立地是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)或-C(＝O)-N(C1-4烷基)2。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，每个Rb独立地是C1-6烷基，特别是甲基或乙基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D、D1、D2或D3是未经取代的。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D、D1、D2或D3被1、2、3或4个Rc取代基取代。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D、D1、D2或D3被2个Rc取代基取代。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D、D1、D2或D3被1或2个Rc取代基取代。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D、D1、D2或D3被1或2个Rc取代基取代，并且每个Rc独立地选自氧代；卤代，例如氟代；C1-6烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基；C1-6烷氧基，特别是C1-4烷氧基，例如甲氧基；卤代C1-6烷基，例如三氟甲基或三氟乙基；卤代C1-6烷氧基，例如三氟甲氧基；HOOC-C1-6烷基-，例如-CH2-COOH；羧基；被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3；C1-6烷基-O-C(＝O)-，例如-C(＝O)-O-CH3。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D、D1、D2或D3被1或2个Rc取代基取代，并且每个Rc独立地选自氧代；卤代，例如氟代；C1-6烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基；C1-6烷氧基，特别是C1-4烷氧基，例如甲氧基；或卤代C1-6烷基，例如三氟甲基或三氟乙基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D、D1、D2或D3被2个Rc取代基取代，并且每个Rc取代基独立地表示C1-6烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D、D1、D2或D3被4个Rc取代基取代，并且每个Rc取代基独立地表示C1-6烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D或D3是桥连杂环基，例如8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，D或D3是桥连杂环基，其中桥是-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，特别是-CH2-CH2-，诸如在8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷中。
在一个实施例中，在式(I-C)或(I-C-a)的化合物中，D3是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元饱和单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基、被1至4个Rc取代基、被1至3个Rc取代基、被1或2个Rc取代基或被1个Rc取代基取代。
在一个实施例中，在式(I-C)或(I-C-a)的化合物中，D3是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元饱和单环杂环基，其中所述杂环基是未经取代的
在一个实施例中，在式(I-C)或(I-C-a)的化合物中，D3是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代，特别是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基、被1至4个Rc取代基、被1至3个Rc取代基、被1或2个Rc取代基或被1个Rc取代基取代。
在一个实施例中，在式(I-C)或(I-C-a)的化合物中，D3是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基、被1至4个Rc取代基、被1至3个Rc取代基、被1或2个Rc取代基或被1个Rc取代基取代。在一个实施例中，杂环基是未经取代的。在一个实施例中，D3是任选取代的哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或四氢吡喃基。在一个实施例中，D3是未经取代的哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或四氢吡喃基。在一个实施例中，D3是未经取代的哌嗪基；被1个C1-4烷基(例如甲基)取代的哌嗪基；未经取代的吗啉基；或者被1或2个C1-4烷基，特别是2个C1-4烷基(例如甲基)取代的吗啉基。
在一个实施例中，在式(I-C)或(I-C-a)的化合物中，D3是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4元饱和单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基、被1至4个Rc取代基、被1至3个Rc取代基、被1或2个Rc取代基或被1个Rc取代基取代。在一个实施例中，杂环基是未经取代的。在一个实施例中，D3是未经取代的氮杂环丁烷基。
在一个实施例中，在式(I-C)或(I-C-a)的化合物中，D3是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳族单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代，特别是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5元芳族单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基、被1至4个Rc取代基、被1至3个Rc取代基、被1或2个Rc取代基或被1个Rc取代基取代，例如任选地被取代的吡唑。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，每个Rc独立地是氧代，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羧基，HOOC-C1-6烷基-，氰基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，-SO2-C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，每个Rc独立地是氧代、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基，特别是C1-6烷基，例如甲基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个，特别是1至4个、或1至3个、或1或2个、或1个R取代基取代。在一个实施例中，B是未经取代的。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B是苯基或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳族杂环基，其中所述苯基和杂环基各自任选地被1至5个，特别是1至4个、或1至3个、或1或2个、或1个R取代基取代。在一个实施例中，B是未经取代的。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环碳环基或杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个，特别是1至4个、或1至3个、或1或2个、或1个R取代基取代。在一个实施例中，B是未经取代的。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环非芳族碳环基或杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个，特别是1至4个、或1至3个、或1或2个、或1个R取代基取代。在一个实施例中，B是未经取代的。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6元芳族单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至4个，特别是1至3个、或1或2个、或1个R取代基取代。例如B是任选取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，特别是B是任选取代的吡啶基或嘧啶基。在一个实施例中，B是未经取代的。在一个实施例中，B被1个R取代基取代。在一个实施例中，R取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基。在一个实施例中，R取代基是卤代C1-6烷基。在一个实施例中，B是任选取代的嘧啶基。在一个实施例中，B是未经取代的嘧啶基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5元芳族单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至3个，特别是1或2个、或1个R取代基取代。例如，B是任选取代的吡唑基、噁唑基或噻唑基，特别是B是任选取代的噁唑基或噻唑基。在一个实施例中，B是未经取代的。在一个实施例中，B被1个R取代基取代。在一个实施例中，R取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基。在一个实施例中，R取代基是卤代C1-6烷基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的9至12元双环碳环基或杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个，特别是1至4个、或1至3个、或1或2个、或1个R取代基取代。在一个实施例中，B是未经取代的。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B是嘧啶基，任选地被1至3个，特别是1或2个、或1个R取代基取代；特别地，B是未经取代的嘧啶基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，每个R独立地是C1-6烷基、氰基、卤代、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氧代、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-NH-C(＝O)-C2-6烯基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C2-6烯基或C1-6烷基-O-C(＝O)-。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，每个R独立地是C1-6烷基，氰基，卤代，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氧代，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-4烷基)，-SO2-N(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C2-6烯基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C2-6烯基，C3-6环烷基，苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，有1个R取代基，所述R是卤代C1-6烷基。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B是未经取代的。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，B被1至5个R取代基，特别是1至4个R取代基、或1至3个R取代基、或1或2个R取代基、或1个R取代基取代。
在一个实施例中，在式(I)、(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物中，以下条件中的一个或多个适用，特别是当可能时，以下条件中的全部都适用：
A1、A2和A3中的每一个均表示CH；或A1和A3表示CH，而A2表示N；或A1、A2和A3中的至少一个表示CRa；或A1表示CRa，而A2和A3表示CH；或A2表示CRa，而A1和A3表示CH；或A3表示N，而A1和A2表示CH；特别地，A1和A3表示CH，而A2表示N，或A3表示N，而A1和A2表示CH；
C1是氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；
C2是氢或C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是氢、甲基或甲氧基；
Y是直接键、-O-或C(＝O)；特别地，Y是直接键；
每个Ra独立地是C1-6烷基，例如甲基；卤代C1-6烷基，例如三氟甲基；卤代，例如氟代；或C1-6烷氧基，例如甲氧基；
每个Rb独立地是氢或C1-6烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基或乙基；特别地，每个Rb是氢；
D是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元单环饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被1或2个Rc取代基取代；特别地，D是哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中所述环系任选地被1或2个Rc取代基取代；特别地，D是哌嗪基或吗啉基，其中所述环系任选地被1或2个Rc取代基取代，特别地其中Rc是C1-4烷基，例如甲基；
每个Rc独立地是氧代；C1-6烷基，例如甲基；卤代，例如氟代；C1-6烷氧基，例如甲氧基；或卤代C1-6烷基，例如三氟甲基或三氟乙基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳族单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1个R取代基取代；特别地，B是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基；特别地，B是嘧啶基；
每个R独立地是C1-6烷基，例如甲基或异丙基；C1-6烷氧基，例如甲氧基；或C3-6环烷基，例如环丙基。
在一个实施例中，该化合物是式(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a)的化合物，其中以下条件中的一个或多个适用，特别是当可能时，以下条件中的全部都适用：
A1、A2和A3中的每一个均表示CH；或A1和A3表示CH，而A2表示N；或A1、A2和A3中的至少一个表示CRa；或A1表示CRa，而A2和A3表示CH；或A2表示CRa，而A1和A3表示CH；或A3表示N，而A1和A2表示CH；特别地，A1和A3表示CH，而A2表示N，或A3表示N，而A1和A2表示CH；
C1是氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；
C2是氢或C1-4烷基或C1-4烷氧基，例如氢、甲基或甲氧基；特别是氢或C1-4烷基，例如氢或甲基；
Y是直接键、-O-或C(＝O)，特别是直接键或C(＝O)，更特别是直接键；
每个Ra独立地是C1-6烷基，例如甲基；卤代C1-6烷基，例如三氟甲基；卤代，例如氟代；或C1-6烷氧基，例如甲氧基；特别是氢、卤代或C1-6烷基；
每个Rb是氢；
D或D3是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元单环饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被1或2个Rc取代基取代；特别地，D是哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中所述环系任选地被1或2个Rc取代基取代；特别地，D是任选取代的哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基；特别地，D是任选取代的哌嗪基或吗啉基；
每个Rc独立地是氧代；C1-6烷基，例如甲基；卤代，例如氟代；C1-6烷氧基，例如甲氧基；或卤代C1-6烷基，例如三氟甲基或三氟乙基；特别是C1-6烷基，例如甲基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳族单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1个R取代基取代；特别地，B是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基；特别地，B是未经取代的嘧啶基；
每个R独立地是C1-6烷基，例如甲基或异丙基；C1-6烷氧基，例如甲氧基；或C3-6环烷基，例如环丙基。
在一个实施例中，该化合物是式(I-D)或(I-D-a)的化合物，其中以下条件中的一个或多个适用，特别是当可能时，以下条件中的全部都适用：
A1和A3表示CH，而A2表示N，或A3表示N，而A1和A2表示CH；
C1是氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；
C2是氢或C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是氢、甲基或甲氧基；
Y是直接键；
每个Rb是氢；
D是含有至少一个选自N或O的杂原子的6元单环饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被1或2个Rc取代基取代；特别地，D是哌嗪基或吗啉基，其中所述环系任选地被1或2个Rc取代基取代；特别地，D是任选取代的哌嗪基或任选取代的吗啉基，其中所述环系任选地被1或2个Rc取代基，例如1或2个C1-4烷基，例如1或2个甲基取代；
B是含有一个或两个N杂原子的6元芳族单环杂环基；特别地，B是未经取代的嘧啶基。
在一个实施例中，本发明的化合物选自
Figure BDA0003132527660000391
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一个实施例中，本发明的化合物是
Figure BDA0003132527660000392
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一个实施例中，本发明的化合物是
Figure BDA0003132527660000393
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一个实施例中，本发明的化合物是
Figure BDA0003132527660000401
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一个实施例中，本发明的化合物是
Figure BDA0003132527660000402
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一个实施例中，本发明的化合物是
Figure BDA0003132527660000403
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
为了避免疑问，应当理解，如果化学上可能，则一个取代基的每个一般和具体的优选物、实施例和实例都可以与如本文所定义的一个或多个、优选地所有其他取代基的每个一般和具体的优选物、实施例和实例组合，并且所有此类实施例都被本申请所包含。
用于制备式(I)的化合物的方法
在该部分中，如在本申请的所有其他部分中那样，除非上下文另外指出，否则提及式(I)还包括如本文所定义的所有其他的子组及其实例(例如(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a))。
一般来讲，式(I)的化合物可以根据以下反应方案1来制备。在方案1中，W1和W2表示合适的离去基团，诸如卤代，例如氯代，并且P表示合适的保护基团，诸如4-甲氧基苄基。方案1中的所有其他变量均根据本发明进行定义。
方案1
Figure BDA0003132527660000411
在方案1中，以下反应条件适用：
1：在合适的保护试剂H-P(诸如4-甲氧基苯甲醛)和合适的还原剂(诸如NaBH4)、合适的酸(诸如三氟乙酸)和合适的溶剂(诸如乙酸乙酯)的存在下，在合适的温度(诸如室温)下；
2：a)在甲基丙二酰氯、合适的还原剂(诸如氢化钠)和合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(诸如室温)下；以及
b)在甲醇钠的存在下，在合适的温度(诸如110℃)下；
3：在合适的离去基团引入剂(诸如草酰氯或磷酰氯)的存在下，在合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷)的存在下，在合适的温度(诸如室温或15℃)下；
4：在合适的还原试剂(诸如氢化二异丁基铝)和合适的溶剂(诸如四氢呋喃或二氯甲烷)的存在下，在合适的温度(诸如-78℃)下；
5：在苯甲胺、合适的碱(诸如二异丙基乙胺)和合适的溶剂(诸如乙腈)的存在下，在合适的温度(诸如70℃)下；
6：在合适的还原剂(诸如H2)和合适的催化剂(诸如钯炭)的存在下，在合适的溶剂(诸如醇，例如甲醇)中，在合适的温度(诸如50℃)下；
7：在合适的氧化剂(诸如FeCl3)和合适的溶剂(诸如1,4-二噁烷)的存在下，在合适的温度(诸如20℃或25℃)下；
8：在合适的脱保护剂(诸如三氟甲磺酸)和合适的溶剂(诸如三氟乙酸)的存在下，在合适的温度(诸如20℃、60℃、80℃或85℃)下；
9：在合适的碱(诸如N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钾或碳酸氢钠)、合适的相转移催化剂(诸如碘化四丁基铵或18-冠醚-6)和合适的溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基乙酰胺或醇例如乙醇)的存在下，在合适的温度(诸如35℃、40℃、60℃、85℃或110℃)下；
在方案1中，式(XII)的中间体可以是具体的立体异构体，例如产生具体的立体异构体的S对映异构体，例如式(I)的S对映异构体，诸如以下在用于制备式(I-a)的化合物的方案1a中所示的。
方案1a
Figure BDA0003132527660000431
式(IX)的中间体(其中Y表示NRy，所述中间体由式(IX-a)表示)，也可以根据以下反应方案2来制备。在方案2中，W3表示合适的离去基团，诸如卤代，例如溴代。方案2中的所有其他变量均根据本发明进行定义。
方案2
Figure BDA0003132527660000432
在方案2中，以下反应条件适用：
1：在合适的催化剂(诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、合适的配体(诸如(2-联苯基)二叔丁基膦)、合适的碱(诸如叔丁醇钠)的存在下，在合适的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在合适的温度(诸如60℃)下；
2：在合适的还原剂(诸如H2)、合适的催化剂(诸如雷尼镍)的存在下，在合适的溶剂(诸如二噁烷)中，在合适的温度(诸如室温)下；
式(IX)的中间体(其中Y表示键，所述中间体由式(IX-b)表示)，也可以根据以下反应方案2a来制备。在方案2a中，W3表示合适的离去基团，诸如卤代，例如溴代或氯代。方案2a中的所有其他变量均根据本发明进行定义。
方案2a
Figure BDA0003132527660000441
在方案2a中，以下反应条件适用：
1：在合适的碱(诸如N,N-二异丙基乙胺)和合适的溶剂(诸如醇，例如正丁醇)的存在下，在合适的温度(诸如110℃)下；
2：在合适的还原剂(例如H2)，合适的催化剂(诸如钯炭)的存在下，在合适的溶剂(诸如醇，例如甲醇)中，并在合适的温度(诸如30℃)下。
式(XIV)的中间体(其中Y表示-C(＝O)-，所述中间体由式(XIV-a)表示)，也可以根据以下反应方案3来制备。在方案3中，变量是根据本发明定义的。
方案3
Figure BDA0003132527660000442
式(I)的化合物(其中Y表示NRy，所述化合物由式(I-1)表示)，也可以根据以下反应方案4来制备。在方案4中，W4表示合适的离去基团，诸如卤代，例如溴代。方案4中的所有其他变量均根据本发明进行定义。
方案4
Figure BDA0003132527660000443
方案4的反应在合适的催化剂(诸如钯催化剂，例如Pd2(dba)3)、合适的配体(诸如davephos(2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯基))、合适的碱(诸如LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂))和合适的溶剂(诸如四氢呋喃)存在下进行。
在方案4中，式(XVI)的中间体可以是具体的立体异构体，例如产生具体的立体异构体的S对映异构体，例如式(I)的S对映异构体，诸如以下在用于制备式(I-1-a)的化合物的方案4a中所示的。
方案4a
Figure BDA0003132527660000451
式(I)的化合物(其中Y表示直接键，所述化合物由式(I-D)表示)也可以根据以下反应方案5来制备。在方案5中，W4表示合适的离去基团，诸如卤代，例如溴代。方案5中的所有其他变量均根据本发明进行定义。
方案5
Figure BDA0003132527660000452
方案5的反应在合适的催化剂(诸如钯催化剂，例如Pd2(dba)3)、合适的配体(诸如PCy3(三环己基膦))、合适的碱(诸如K3PO4(磷酸三钾))和合适的溶剂(诸如二噁烷和水)的存在下进行。
在方案5中，式(XVI)的中间体可以是具体的立体异构体，例如产生具体的立体异构体的S对映异构体，例如式(I-D)的S对映异构体，诸如以下在用于制备式(I-D-a)的化合物的方案5a中所示的。
方案5a
Figure BDA0003132527660000461
式(XVI)的中间体可以根据以下反应方案6来制备。在方案6中，W1表示合适的离去基团，诸如卤代，例如氯代，并且W4表示合适的离去基团，诸如卤代，例如溴代。方案6中的所有其他变量均根据本发明进行定义。
方案6
Figure BDA0003132527660000462
在方案6中，以下反应条件适用：
1：在合适的溶剂(诸如醇，例如乙醇)存在下，在合适的温度(诸如70℃)下；
2：在合适的碱(诸如NaHCO3)、合适的溶剂(诸如二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(诸如80℃)下。
式(XVIII)的中间体(其中W1表示氯代，所述中间体由式(XVIII-a)表示)和式(XI)的中间体(其中W1表示氯代，所述中间体由式(XI-a)表示)，可以根据以下反应方案7来制备。在方案7中，变量是根据本发明定义的。
方案7
Figure BDA0003132527660000471
在方案7中，以下反应条件适用：
1：在苯胺，合适的保护基团引入试剂(诸如三甲氧基甲烷)，合适的溶剂(诸如乙二醇)的存在下，在合适的温度(诸如135℃)下；
2：在合适的氯代引入试剂(诸如三氯磷酰)和合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，在合适的温度(诸如60℃)下；
3：在合适的氧化剂(诸如FeCl3)和合适的溶剂(诸如1,4-二噁烷)的存在下，在合适的温度(诸如110℃)下；
式(I)的化合物还可以经由本领域已知的反应或官能团转变过程而彼此转化。
例如，在氢氧化锂存在下，并且在合适的溶剂(诸如四氢呋喃或醇，例如甲醇)存在下，可以将其中Rc表示被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-C(＝O)-的式(I)的化合物转化成其中Rc表示HOOC-C1-6烷基或羧基的式(I)的化合物。
如在本文所述的方法中制备的本发明化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序彼此分离。式(I)的外消旋化合物(含有基础氮原子)可以通过与合适的手性酸反应而转化成对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式接着例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和其溶剂化物的对映异构形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相色谱，例如通过超临界流体色谱。所述纯立体化学异构形式还可以来源于适当原材料的相应的纯立体化学异构形式，条件是反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，则所述化合物将通过立体定向制备方法来合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的原材料。
在制备本发明化合物的过程中，对中间体的远端官能团(例如伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对此类保护的需要取决于远端官能团的性质和制备方法的条件而不同。合适的氨基保护基团(NH-PG)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(CBz)以及9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对这种保护的需要易于由本领域的技术人员确定。关于保护基团及其用途的一般说明，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第4版,威利出版社(Wiley),新泽西州霍博肯(Hoboken,New Jersey),2007年。
在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离，并且必要时，根据本领域普遍已知的方法(诸如萃取、结晶、研磨和色谱法)进一步纯化。反应产物的纯度可以根据本领域通常已知的方法诸如LC-MS、TLC、HPLC来测定。
本发明的一个另外的方面是用于制备如本文所定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(i)使式(XI)的中间体
Figure BDA0003132527660000491
其中W1表示合适的离去基团(诸如卤代，例如氯代)，与式(XII)的中间体反应，
Figure BDA0003132527660000492
该反应在合适的碱(诸如N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钾或碳酸氢钠)、合适的相转移催化剂(诸如碘化四丁基铵或18-冠醚-6)和合适的溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基乙酰胺或醇例如乙醇)的存在下进行；或
(ii)使式(XVI)的中间体
Figure BDA0003132527660000493
其中W4表示合适的离去基团，诸如卤代，例如溴代，与下式的中间体反应
(Ry)HN-D该反应在合适的催化剂(诸如钯催化剂，例如Pd2(dba)3)、合适的配体(诸如davephos(2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯基))、合适的碱(诸如LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂))和合适的溶剂(诸如四氢呋喃)的存在下进行；或
(iii)使式(XVI)的中间体
Figure BDA0003132527660000501
其中W4表示合适的离去基团，诸如卤代，例如溴代，与式
Figure BDA0003132527660000502
的中间体反应，该反应在合适的催化剂(诸如钯催化剂，例如Pd2(dba)3)、合适的配体(诸如PCy3(三环己基膦))、合适的碱(诸如K3PO4(磷酸三钾))和合适的溶剂(诸如二噁烷和水)的存在下进行；其中变量如本文所定义；然后任选地将一种式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物。
其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物
在这一部分中，如在本申请的所有其他部分中，除非上下文另有说明，否则提及式(I)包括提及如本文所定义的所有其他的子组、偏好、实施例和实例。
除非另外指明，否则提及特定的化合物还包括离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体和同位素，例如，优选地，其盐或异构体或溶剂化物。式(I)的化合物可以以盐的形式存在，例如酸加成盐，或者在某些情况下有机碱和无机碱的盐，诸如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这类盐都在本发明的范围内，并且提及式(I)的化合物包括这些化合物的盐形式。
本发明的化合物的盐形式典型地是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例论述于Berge等人(1977)“Pharmaceutically Acceptable Salts[药学上可接受的盐]”,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],第66卷,第1-19页中。然而，不是药学上可接受的盐也可以作为中间体形式来制备，然后可以将其转化成药学上可接受的盐。例如，可以用于纯化或分离本发明化合物的此类非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。
本发明的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成，这些常规化学方法诸如Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐：特性、选择和用途]，P.Heinrich Stahl(编辑)、Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN:3-90639-026-8，精装本，388页，2002年8月中所述的方法。总体上，此类盐可以通过在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中，将这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸进行反应来制备；总体上，使用非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。本发明的化合物可以作为单盐或二盐存在，这取决于形成该盐的酸的pKa。
酸加成盐可用多种多样的酸(无机和有机两者)形成。酸加成盐的实例包括与选自下组的酸形成的盐，该组由以下组成：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)、十一碳烯酸和缬草酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
盐的一个特定的组由从以下酸形成的盐组成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(methanesulphonic、mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。酸加成盐的另一个组包括从以下酸形成的盐：乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸。
如果化合物是阴离子型的，或具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则盐可以用合适的阳离子形成。合适的无机阳离子的实例包括但不限于：碱金属离子诸如Na+和K+、碱土金属阳离子诸如Ca2+和Mg2+，以及其他阳离子诸如Al3+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和经取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。
一些合适的经取代铵离子的实例是衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
在式(I)的化合物含有胺官能团的情况下，这些可以形成季铵盐，例如根据技术人员熟知的方法通过与烷基化剂进行反应。此类季铵化合物在式(I)的范围内。
本发明的化合物可以例如与水形成溶剂化物(即，水合物)，或例如与常见的有机溶剂形成溶剂化物。如本文使用的，术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合，以及其药学上可接受的加成盐。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格时。术语“溶剂化物”旨在涵盖溶液相和可分离的溶剂化物这两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等组合的本发明化合物，与水组合时为水合物。本发明的化合物可以在它们处于溶液中时发挥其生物学作用。
溶剂化物对于物质的制备方法(例如，关于它们的纯化、物质的储存(例如，其稳定性)和处理物质的简易性来说可能很重要，并且通常作为化学合成的分离阶段或纯化阶段的一部分而形成。本领域技术人员可以借助于标准的和长期使用的技术确定水合物或其他溶剂化物是否已经通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件而形成。此类技术的实例包括热重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线结晶学(例如单晶X射线结晶学或X射线粉末衍射)和固态NMR(SS-NMR，也称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。此类技术与NMR、IR、HPLC和MS一样，是熟练的化学家的标准分析工具包的一部分。替代性地，技术人员可以使用结晶条件有意地形成溶剂化物，这些结晶条件包括特定溶剂化物所需的一定量的溶剂。此后，上述标准方法可以用于确定溶剂化物是否已形成。
此外，本发明的化合物可以具有一种或多种多晶型(结晶)形式或无定形形式，并且这些形式本身旨在包括在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以以许多不同的几何异构形式和互变异构形式存在，并且提及式(I)的化合物包括所有此类形式。为了避免疑问，在化合物可以以若干种几何异构形式或互变异构形式中的一种存在并且只有一种被具体描述或示出的情况下，式(I)仍然包含所有其他形式。互变异构形式的实例包括例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如在例如下列互变异构对中：酮/烯醇(如下所展示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇，和硝基/酸硝基。
Figure BDA0003132527660000541
此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。由此可见，单一化合物可以以立体异构和互变异构这两种形式存在。
在式(I)的化合物含有一个或多个手性中心，并且可以以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，提及式(I)的化合物包括其所有的光学异构形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，要么作为个体光学异构体，要么作为两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物)，除非上下文另有要求。当式(I)的化合物具有多于一个手性中心，并且一个手性中心被指示为具有绝对立体构型时，诸如在式(I-a)、(I-A-a)、(I-B-a)、(I-C-a)或(I-D-a)的化合物中，其他一个或多个手性中心包括所有光学异构形式，要么作为个体光学异构体，要么作为其两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物)，除非上下文另有要求。这些光学异构体可以由其光学活性来表征和鉴定(即，根据它们旋转平面偏振光的方向，为+异构体和-异构体，或d异构体和l异构体)，或者它们可以依据其绝对立体化学，使用由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见Jerry March所著的Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]，第4版，纽约市约翰威利父子出版社(John Wiley&Sons，New York)，1992年，第109至114页，并且还可参见Cahn、Ingold和Prelog(1966年)Angew.Chem.Int.Ed.Engl[应用化学英文国际版]，第5卷，第385至415页。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
光学异构体可以通过多种技术(包括手性色谱法(在手性支持物上的色谱法))来分离，并且此类技术对于本领域的技术人员来说是熟知的。作为手性色谱法的替代方案，光学异构体可以通过以下来分离：用手性酸(诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸)形成非对映异构盐，通过优先结晶分离这些非对映异构体，然后解离这些盐以给出该游离碱的个体对映异构体。
在式(I)的化合物作为两种或更多种异构形式存在的情况下，一种异构形式(例如一对对映异构体中的一种对映异构体)可以展现优于另一种异构形式(例如优于另一种对映异构体)的优点，例如在生物活性方面。因此，在某些情况下，可能理想的是将一对对映异构体中的仅一种、或多种非对映异构体中的仅一种用作治疗剂。据发现，其中以下述结构
Figure BDA0003132527660000551
中的*指示的手性中心具有S构型的化合物展现比对应的R构型高的生物活性。
当鉴定具体的立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％，特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关联。因此，当式(I)的化合物例如被指定为(S)时，这意指该化合物基本上不含(R)异构体；当式(I)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
如本文使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外不表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R、S)的化学式，都考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
对映异构体为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大空间位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在被包括在本发明的范围内。
非对映体(或非对映异构体)为非对映体的立体异构体，即它们并非为镜像关系。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物，只要化学上可能即可。
所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物)的含义是技术人员已知的。
本发明的化合物包括具有一种或多种同位素取代的化合物，并且提及特定的元素包括在其范围内该元素的所有同位素，要么是天然存在的、要么是合成产生的，要么具有天然丰度、要么呈同位素富集的形式。例如，提及氢包括在其范围内的1H、2H(D)、和3H(T)。类似地，提及碳和氧分别包括在其范围内的12C、13C和14C以及16O和18O。这些同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施例中，这些化合物不含有放射性同位素。此类化合物对于治疗用途是优选的。然而，在另一个实施例中，化合物可以含有一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物在诊断的上下文中可以是有用的。放射性标记的式(I)的化合物可以包含选自下组的放射性同位素：2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自下组：2H、3H、11C和18F。更优选地，放射性同位素是2H。
特别地，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。
药理学
蛋白酪氨酸激酶(PTK)
本文所述的本发明化合物抑制或调控某些酪氨酸激酶的活性，因此这些化合物将可用于治疗或预防(特别是治疗)由那些酪氨酸激酶(特别是FGFR)介导的疾病状态或病状。
FGFR
蛋白酪氨酸激酶(PTK)受体的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调节多种生理功能，包括有丝分裂发生、创伤愈合、细胞分化和血管生成，以及发育。正常细胞和恶性细胞的生长以及增殖都受到FGF(充当自分泌因子以及旁分泌因子的细胞外信号传导分子)的局部浓度的变化的影响。自分泌FGF信号传导在类固醇激素依赖性癌症进展为激素非依赖性状态的过程中可能特别重要。FGF及其受体在若干种组织和细胞系中以增加的水平表达，并且过表达被认为是造成恶性表型的原因。此外，许多癌基因是编码生长因子受体的基因的同源物，并且在人类胰腺癌中存在FGF-依赖性信号传导的异常活化的可能(Knights等人,Pharmacology and Therapeutics[药理学与治疗学]2010125:1(105-117)；Korc M.等人Current Cancer Drug Targets[目前癌症药物靶标]2009 9:5(639-651))。
两种原型成员是酸性成纤维细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)，并且迄今为止，已鉴定了至少二十个不同的FGF家族成员。对FGF的细胞响应通过编号为1至4(FGFR1至FGFR4)的四种类型的高亲和力跨膜蛋白酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体(FGFR)进行传递。
FGFR1途径的破坏应该影响肿瘤细胞增殖，因为除了增殖的内皮细胞之外，该激酶在许多肿瘤类型中被活化。FGFR1在肿瘤相关脉管系统中的过表达和活化已经表明这些分子在肿瘤血管生成中的作用。
最近研究显示经典型小叶癌(CLC)中FGFR1表达与致瘤性之间存在联系。CLC占所有乳腺癌的10％-15％，并且通常在保留雌激素受体的表达的同时缺乏p53和Her2表达。在约50％的CLC病例中证实了8p12-p11.2的基因扩增，并且显示与FGFR1的表达增加有关。使用针对FGFR1的siRNA、或该受体的小分子抑制剂进行的初步研究显示，携带该扩增的细胞系对该信号传导途径的抑制特别敏感。横纹肌肉瘤(RMS)是最常见的儿科软组织肉瘤，可能是骨骼肌发生过程中异常增殖和分化的结果。FGFR1在原发性横纹肌肉瘤肿瘤中过度表达，并与5'CpG岛的低甲基化以及AKT1、NOG和BMP4基因的异常表达有关。
成纤维细胞生长因子受体2对酸性和/或碱性成纤维细胞生长因子以及角质形成细胞生长因子配体具有高亲和性。成纤维细胞生长因子受体2在成骨细胞生长和分化过程中还传播FGF的有效成骨作用。导致复杂功能改变的成纤维细胞生长因子受体2的突变显示诱导了颅缝的异常骨化(颅缝早闭)，意味着FGFR信号传导在膜内骨形成中的主要作用。例如，在阿佩尔(AP)综合征中，以过早的颅缝骨化为特征，大多数病例与在成纤维细胞生长因子受体2中产生功能获得的点突变相关。另外，在患有综合征性颅缝早闭的患者中的突变筛选表明，许多复发的FGFR2突变对严重形式的斐弗综合征做出了说明。FGFR2的具体突变包括FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。
人类骨骼发育中的一些严重异常(包括阿佩尔、克鲁松、杰克逊-威斯、比尔-史蒂文森皮肤旋纹和斐弗综合征)与成纤维细胞生长因子受体2突变的发生有关。斐弗综合征(PS)的大多数病例(如果不是全部的话)也是由成纤维细胞生长因子受体2基因的新发突变引起的，并且最近显示成纤维细胞生长因子受体2的突变破坏了管理配体特异性的主要规则之一。即，成纤维细胞生长因子受体的两种突变体剪接形式FGFR2c和FGFR2b已经获得了与非典型FGF配体结合并被其活化的能力。这种配体特异性的丧失导致异常的信号传导，并且表明这些疾病综合征的严重表型是由成纤维细胞生长因子受体2的异位配体依赖性活化引起的。
FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(诸如染色体易位或点突变)导致异位表达或失调的组成性活性的FGFR3受体。这类异常与多发性骨髓瘤以及膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌的一个子集有关。因此，FGFR3抑制剂可用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱癌和宫颈癌。FGFR3在膀胱癌(特别是浸润性膀胱癌)中也过表达。在尿路上皮癌(UC)中，FGFR3通常被突变活化。增加的表达与突变相关联(85％的突变肿瘤显示高水平表达)，而没有可检测的突变的42％肿瘤(包括许多肌肉浸润性肿瘤)显示过表达。
FGFR4的过表达与前列腺癌和甲状腺癌这两者的预后不良有关。此外，种系多态性(Gly388Arg)与肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌(HCC)和前列腺癌的发病率增加相关联。此外，还发现截短形式的FGFR4(包括激酶结构域)存在于40％的垂体肿瘤中，但不存在于正常组织中。已经在肝肿瘤、结肠肿瘤和肺肿瘤中观察到FGFR4过表达。FGFR4已经在结肠直肠癌和肝癌中涉及，其中其配体FGF19的表达频繁升高。
纤维化病状是由纤维组织的异常或过度沉积引起的主要医学问题。这在许多疾病(包括肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎)以及伤口愈合的自然过程中发生。病理性纤维化的机制还不完全明白，但认为是由参与成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白(包括胶原蛋白和纤连蛋白)的沉积的各种细胞因子(包括肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)和转化生长因子β(TGFβ))的作用引起的。这导致组织结构和功能以及随后病理的改变。
许多临床前研究已经证实在肺纤维化的临床前模型中成纤维细胞生长因子的上调。已经报道，TGFβ1和PDGF参与纤维发生过程，并且进一步公开的工作表明FGF的升高和随之发生的成纤维细胞增殖的增加可能是对TGFβ1升高的响应。抗纤维化剂吡非尼酮的报道的临床效果表明靶向诸如特发性肺纤维化(IPF)等病状中的纤维化机制的潜在治疗益处。特发性肺纤维化(也称为隐源性纤维化肺泡炎)是涉及肺瘢痕化的进行性病状。逐渐地，肺的气囊变得被纤维化组织替代，纤维化组织变得更厚，导致组织将氧转移到血流中的能力的不可逆丧失。该病状的症状包括呼吸浅短、慢性干咳、疲劳、胸痛和食欲不振，导致体重迅速减轻。该病状极其严重，5年后死亡率约50％。
因此，抑制FGFR的化合物将可用于提供一种预防肿瘤生长或诱导肿瘤凋亡的手段(特别是通过抑制血管生成)方面。因此预期这些化合物将显示可用于治疗或预防增生性障碍如癌症。特别地，具有受体酪氨酸激酶的活化突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤对这些抑制剂可以是特别敏感的。具有本文所论述的具体RTK的任何同种型的活化突变体的患者还可以发现用RTK抑制剂治疗是特别有益的。
如上文所指出的，多种FGFR抑制剂正在进行临床试验，并且已经在FGFR畸变的患者中显示出临床响应。然而，已经报道，影响FGFR(例如FGFR1、2或3)中的氨基酸的突变可以导致对FGFR抑制剂的抗性或降低对FGFR抑制剂的敏感性。在用FGFR抑制剂治疗时继发性FGFR激酶结构域突变的发展是对FGFR抑制的获得性抗性的重要机制。在癌症中也存在新发的等同FGFR点突变。已经报道了守门突变是导致对酪氨酸激酶抑制剂的抗性的主要机制之一。守门突变包括FGFR3 V555L/V555M、FGFR1 V561M、FGFR2 V564F/V564I/V564M和FGFR4V550L。FGFR抗性突变已在临床试验和体外细胞系统中报道。因此，需要新的(第二代)FGFR抑制剂来克服对第一代FGFR抑制剂疗法的临床获得性抗性，并且同时维持针对原发性活化FGFR突变的FGFR抑制活性。
据发现，本发明的化合物显示出针对野生型FGFR，特别是FGFR1、2、3或4，更特别是FGFR3的活性，但是还显示出针对突变的FGFR，特别是针对具有守门突变的FGFR或针对突变的FGFR1或突变的FGFR2或突变的FGFR3，特别是针对FGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1V561M和FGFR2 V564I，特别是针对FGFR3 V555L和FGFR3 V555M的活性。
生物活性和治疗用途
本发明的化合物及其子组具有成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制或调控活性，并且将可用于预防或治疗，特别是治疗本文所述的疾病状态或病状。此外，本发明的化合物及其子组将可用于预防或治疗，特别是治疗由激酶介导的疾病或病状。提及预防或治疗疾病状态或病状(诸如癌症)包括在其范围内的减轻或降低癌症的发病率。
在一个实施例中，式(I)的化合物是FGFR激酶的ATP竞争性抑制剂。
如本文使用的，术语“调控”，如应用于激酶的活性，旨在定义蛋白激酶的生物活性水平的变化。因此，调控涵盖影响相关蛋白激酶活性增加或减少的生理变化。在后一种情况下，调控可以被描述为“抑制”。调控可以直接或间接产生，并且可以通过任何机制以及在任何生理水平下介导，包括例如在基因表达(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)水平下、在编码直接或间接作用于激酶活性水平的调节元件的基因的表达水平下。因此，调控可以意味着激酶的表达升高/受到阻抑或者过表达或低表达(包括基因扩增(即多基因拷贝))，和/或由转录效应造成的表达增加或降低，以及由一种或多种突变造成的一种或多种蛋白激酶的过度活性(或低活性)和活化(去活化)(包括活化(去活化))。术语“调控的”将被相应地解释。
如本文使用的，术语“介导的”，如例如与如本文所述的激酶结合使用的(以及例如对各种生理过程、疾病、状态、病状、疗法、治疗或干预所应用的)，旨在限制性地起作用，使得该术语所应用的各种过程、疾病、状态、病状、治疗和干预是其中激酶起生物学作用的那些。在该术语应用于疾病状态或病状的情况下，由激酶发挥的生物学作用可以是直接的或间接的，并且对于该疾病状态或病状的症状的表现(或其病因或进展)可能是必需的和/或充分的。因此，激酶活性(特别是激酶活性的异常水平，例如激酶过表达)不一定是疾病状态或病状的最可能原因：相反，预期激酶介导的疾病、状态或病状包括具有多因子病因学和复杂进展的那些，其中所考虑的激酶仅部分涉及所述疾病、状态或病状。在该术语应用于治疗、预防或干预的情况下，激酶所发挥的作用可以是直接的或间接的，并且对于治疗的操作、预防或干预的结果可能是必需的和/或足够的。因此，由激酶介导的疾病状态或病状包括对任何特定的癌症药物或治疗的抗性的形成。
因此，例如，本发明的化合物可以用于减轻或降低癌症的发病率。
更特别地，式(I)的化合物及其子组是FGFR的抑制剂。例如，本发明的化合物具有针对FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4，特别是针对FGFR1、2和3的活性。更特别地，本发明的化合物显示出针对野生型FGFR和/或针对突变的FGFR，特别是具有点突变的FGFR，更特别是针对守门突变的活性。守门突变包括FGFR3 V555L/V555M、FGFR1 V561M、FGFR2 V564F/V564I/V564M和FGFR4 V550L。特别地，本发明的化合物显示出针对守门突变的FGFR1、FGFR2和FGFR3，更特别是针对FGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M和FGFR2 V564I，特别是针对FGFR3 V555L和FGFR3 V555M的活性。
对具有突变的肿瘤的诊断可以使用本领域技术人员已知的技术和如本文所述的技术(诸如RT-PCR和FISH)来进行。
可以治疗的(或抑制的)癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿道上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌(例如腺癌和鳞状细胞癌))、食管癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰脏癌(例如外分泌胰脏癌)、胃癌、胃肠癌(也称为胃癌)(例如胃肠道间质瘤)、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，淋巴谱系的造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B-细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤，或伯基特淋巴瘤；髓系谱系的造血肿瘤，例如白血病、急性和慢性粒细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生性病症、骨髓增生性综合征、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，一种间充质起源的肿瘤(例如尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤(诸如多形性胶质母细胞瘤)或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。特别地，肺鳞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、子宫癌、胃癌、肝细胞癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、结肠癌、横纹肌肉瘤、脑下垂体癌、胆管癌。
可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于，膀胱癌、尿路上皮癌、转移性尿路上皮癌、手术不可切除的尿路上皮癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)、肺腺癌(pulmonary adenocarcinoma)、小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、软组织肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、食道癌、食道鳞状细胞癌、食道腺癌、胆管癌、肝细胞癌。
可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于，晚期或难治性NSCLC(非小细胞肺癌)、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、尿路上皮癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食道癌、胃癌和胆管癌，特别是具有FGFR遗传改变(易位、融合和/或突变)的晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、尿路上皮癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食道癌、胃癌和胆管癌。
可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于，转移性、局部晚期或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是具有FGFR遗传改变(易位、融合和/或突变)的转移性、局部晚期或手术不可切除的尿路上皮癌。
可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于，尿路上皮癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌，特别是具有FGFR遗传改变(易位、融合和/或突变)的尿路上皮癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌。
可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于，非肌层浸润性膀胱癌，特别是具有FGFR遗传改变(易位、融合和/或突变)的非肌层浸润性膀胱癌。
可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于，非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞癌和非肺鳞癌，特别是具有FGFR遗传改变(易位、融合和/或突变)的非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞癌和非肺鳞癌。
某些癌症对用特定药物治疗具有抗性。这可能是由于肿瘤的类型造成的或可能由于用该化合物治疗而引起。就这一点而言，提及多发性骨髓瘤包括硼替佐米敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。类似地，提及慢性髓细胞性白血病包括伊马替尼敏感性慢性髓细胞性白血病和难治性慢性髓细胞性白血病。慢性髓细胞性白血病也被称为慢性髓性白血病、慢性粒细胞性白血病或CML。同样地，急性骨髓性白血病也被称为急性成髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病或AML。
本发明的化合物也可以用于治疗异常细胞增殖的造血疾病，无论是恶化前的还是稳定的，诸如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(“MPD”)是一组其中产生过量细胞的骨髓疾病。它们涉及、并且可以演变成骨髓增生异常综合征。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。另一种血液障碍是高嗜酸性粒细胞综合征。T细胞淋巴细胞增生性疾病包括来源于自然杀伤细胞的那些。
此外，本发明的化合物可以用于治疗胃肠癌(也称为胃癌)，例如胃肠道间质瘤。胃肠癌是指胃肠道(包括食道、胃、肝、胆道系统、胰腺、肠和肛门)的恶性病状。
因此，在本发明的用于治疗包含异常细胞生长的疾病或病状的药物组合物、用途和方法中，在一个实施例中包含异常细胞生长的疾病或病状是癌症。
癌症的特定子集包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、宫颈癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌。
癌症的一个另外的子集包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌。
具有FGFR(诸如FGFR1)抑制活性的本发明化合物可以特别用于治疗或预防乳腺癌，特别是具有FGFR1扩增或FGFR1突变的经典小叶癌(CLC)和肺癌。
由于本发明化合物具有FGFR4活性，所以它们也将可用于治疗前列腺癌或垂体癌，或者它们将可用于治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(例如，HCC(肝细胞癌))或肺癌。
特别地，作为FGFR抑制剂的本发明化合物可用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生性障碍、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和口腔鳞状细胞癌。
癌症的另外的子集是多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和甲状腺癌。
特别地，本发明的化合物可用于治疗多发性骨髓瘤(特别为具有t(4；14)易位或过表达FGFR3的多发性骨髓瘤)、前列腺癌(激素难治性前列腺癌)、子宫内膜癌(特别是具有FGFR2中的活化突变的子宫内膜肿瘤)和乳腺癌(特别是小叶乳腺癌)。
特别地，本发明的化合物可用于治疗胆管癌，特别是具有FGFR易位和突变、或FGF19扩增的胆管癌。
特别地，这些化合物可用于治疗小叶癌，诸如CLC(经典小叶癌)。
由于这些化合物对FGFR3具有活性，因此它们将可用于治疗多发性骨髓瘤和膀胱癌。
特别地，这些化合物对具有FGFR3-TACC3易位的肿瘤具有活性，特别是具有FGFR3-TACC3易位的膀胱或脑肿瘤。
特别地，这些化合物可用于治疗t(4；14)易位阳性多发性骨髓瘤。
在一个实施例中，这些化合物可以用于治疗肉瘤。在一个实施例中，这些化合物可以用于治疗肺癌，例如鳞状细胞癌。
由于这些化合物对FGFR2具有活性，因此它们将可用于治疗子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、子宫癌、宫颈癌和结肠直肠癌。FGFR2还在上皮性卵巢癌中过表达，因此本发明的化合物可以特别用于治疗卵巢癌，诸如上皮性卵巢癌。
在一个实施例中，这些化合物可以用于治疗肺癌，特别是NSCLC(非小细胞肺癌)、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌。
这些癌症可以是对抑制选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任何一种或多种FGFR(例如选自FGFR1、FGFR2或FGFR3的一种或多种FGFR)敏感的癌症。
特定的癌症是否是对FGFR信号传导的抑制敏感的癌症，可以借助于如下所述的细胞生长测定或通过标题为“诊断方法”的部分中所述的方法来确定。
本发明的化合物可以特别用于治疗或预防与存在升高水平的FGFR相关联或以存在升高水平的FGFR为特征的类型的癌症。
本发明的化合物可以用于治疗其他由增殖障碍引起的病状，例如，II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫病、头部创伤、中风、癫痫、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)、运动神经元病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性和皮克病(例如自身免疫性疾病和神经退行性疾病)。
本发明的化合物可以有用的疾病状态和病状的一个子组由炎性疾病、心血管疾病和创伤愈合组成。
还已知FGFR在细胞凋亡、血管生成、增殖、分化和转录中发挥作用，因此，本发明的化合物还可以用于治疗除癌症以外的下述疾病：慢性炎性疾病，例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导肾小球肾炎、类风湿关节炎、银屑病、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹超敏反应、哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、鼻炎和上呼吸道疾病；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经退行性障碍(例如，阿尔茨海默病、与AIDS(获得性免疫缺陷综合征)相关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩症和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、与缺血性损伤相关的心肌梗塞、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱发的或酒精所致的肝病、血液疾病，例如，慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统的退行性病，例如，骨质疏松症和关节炎、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌痛。
另外，FGFR2的突变与人类骨骼发育中的若干种严重异常有关，并且因此本发明的化合物可以用于治疗人类骨骼发育异常，包括颅缝的异常骨化(颅缝早闭)、阿佩尔(AP)综合征、克鲁松综合征、杰克逊-威斯综合征、比尔-史蒂文森皮肤旋纹综合征和斐弗综合征。
具有FGFR(如FGFR2或FGFR3)抑制活性的本发明的化合物可以特别用于治疗或预防骨骼疾病。特定的骨骼疾病是软骨发育不全或致死性侏儒症(也称为致死性发育不良)。
具有FGFR(诸如FGFR1、FGFR2或FGFR3)抑制活性的本发明化合物可以特别用于治疗或预防以进行性纤维化为症状的病理。其中本发明的化合物可以用于治疗的纤维化病状包括表现出纤维组织的异常或过度沉积的疾病(例如肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎)以及创伤愈合的自然过程。特别地，本发明的化合物还可以用于治疗肺纤维化，特别是特发性肺部纤维化。
FGFR和VEGFR在肿瘤相关脉管系统中的过表达和活化也表明本发明的化合物在预防和破坏肿瘤血管生成的启始方面的作用。特别地，本发明的化合物可以用于治疗癌症、转移、白血病(诸如CLL)、眼部疾病(诸如年龄相关性黄斑变性，特别是湿性年龄相关性黄斑变性)、缺血性增殖性视网膜病变(诸如早产儿视网膜病变(ROP)和糖尿病性视网膜病变)、类风湿性关节炎以及血管瘤。
本发明的化合物作为FGFR1-4，特别是点突变的FGFR3，诸如FGFR3 V555L和FGFR3V555M的抑制剂的活性，可以使用以下实例中列出的测定来测量，并且给定化合物所展现的活性水平可以以IC50值来定义。本发明的优选化合物是IC50值小于1μM，更优选地小于0.1μM、小于0.01μM、或小于0.001μM的化合物。
本发明提供了具有FGFR抑制或调节活性并且可以用于预防或治疗，特别是治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的化合物。
在一个实施例中，提供了在疗法中使用的、用作药物的如本文所定义的化合物。在一个另外的实施例中，提供了在预防或治疗(特别是治疗)由FGFR激酶介导的疾病状态或病状中使用的如本文所定义的化合物。
因此，例如，本发明的化合物可以用于减轻或降低癌症的发病率。因此，在一个另外的实施例中，提供了在预防或治疗(特别是治疗)癌症中使用的如本文所定义的化合物。在一个实施例中，如本文所定义的化合物在预防或治疗(特别是治疗)FGFR依赖性癌症中使用。在一个实施例中，如本文所定义的化合物在预防或治疗(特别是治疗)由FGFR激酶介导的癌症中使用。
因此，本发明特别提供了：
-一种用于预防或治疗，特别是治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)的化合物。
-一种用于预防或治疗，特别是治疗如本文所述的疾病状态或病状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)的化合物。
-一种用于预防或治疗，特别是治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)的化合物，特别是具有守门突变的FGFR1、FGFR2或FGFR3的癌症，更特别是具有FGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M或FGFR2 V564I，特别是FGFR3 V555L或FGFR3 V555M的癌症。在一个实施例中，除了守门突变的FGFR1、FGFR2或FGFR3外，癌症还具有一种或多种其他FGFR畸变，诸如一种或多种FGFR突变或一种或多种FGFR易位，诸如本文所定义的那些。
-一种用于减轻或降低由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的发病率的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)的化合物。
-一种抑制FGFR激酶的方法，该方法包括使该激酶与如本文所定义的式(I)的激酶抑制化合物接触。
-一种通过使用如本文所定义的式(I)的化合物抑制FGFR激酶的活性来调控细胞过程(例如细胞分裂)的方法。
-如本文所定义的式(I)的化合物，该化合物通过抑制FGFR激酶的活性而用作细胞过程(例如细胞分裂)的调控剂。
-如本文所定义的式(I)的化合物用于预防或治疗癌症，特别是治疗癌症，特别是具有守门突变的FGFR1、FGFR2或FGFR3的癌症，更特别是具有FGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M或FGFR2 V564I，特别是FGFR3 V555L或FGFR3 V555M的癌症。在一个实施例中，除了守门突变的FGFR1、FGFR2或FGFR3外，癌症还具有一种或多种其他FGFR畸变，诸如一种或多种FGFR突变或一种或多种FGFR易位，诸如本文所定义的那些。
-如本文所定义的式(I)的化合物，该化合物用作FGFR的调控剂(例如，抑制剂)。
-如本文所定义的式(I)的化合物用于制造用于预防或治疗(特别是治疗)由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的药物的用途，该化合物具有如本文所定义的式(I)。
-如本文所定义的式(I)的化合物用于制造用于预防或治疗，特别是治疗如本文所述的疾病状态或病状的药物的用途。
-如本文所定义的式(I)的化合物用于制造用于预防或治疗癌症，特别是治疗癌症的药物的用途，癌症特别是具有守门突变的FGFR1、FGFR2或FGFR3的癌症，更特别是具有FGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M或FGFR2 V564I，特别是FGFR3 V555L或FGFR3V555M的癌症。在一个实施例中，除了守门突变的FGFR1、FGFR2或FGFR3外，癌症还具有一种或多种其他FGFR畸变，诸如一种或多种FGFR突变或一种或多种FGFR易位，诸如本文所定义的那些。
-如本文所定义的式(I)的化合物用于制造用于调控(例如抑制)FGFR活性的药物的用途。
-如本文所定义的式(I)的化合物在制造通过抑制FGFR激酶活性来用于调控细胞过程(例如细胞分裂)的药物中的用途。
-如本文所定义的式(I)的化合物用于制造用于预防或治疗，特别是治疗以上调FGFR激酶(例如，FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)为特征的疾病或病状的药物的用途。
-如本文所定义的式(I)的化合物用于制造用于预防或治疗，特别是治疗癌症的药物的用途，该癌症是以上调FGFR激酶(例如，FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)为特征的癌症。
-如本文所定义的式(I)的化合物用于制造用于预防或治疗，特别是治疗患者中的癌症的药物的用途，该患者选自具有FGFR激酶，特别是FGFR3激酶的遗传畸变的亚群。
-如本文所定义的式(I)的化合物用于制造用于预防或治疗，特别是治疗患者中的癌症的药物的用途，该患者已被诊断为形成具有FGFR激酶，特别是FGFR3激酶的遗传畸变的亚群的一部分。
-一种用于预防或治疗，特别是治疗以上调FGFR激酶(例如，FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)为特征的疾病或病状的方法，该方法包括施用如本文所定义的式(I)的化合物。
-一种用于减轻或降低以上调FGFR激酶(例如，FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)为特征的疾病或病状的发病率的方法，该方法包括施用如本文所定义的式(I)的化合物。
-一种用于预防或治疗，特别是治疗患有或怀疑患有癌症的患者中的癌症(或者减轻或降低其发病率)的方法；该方法包括(i)对患者进行诊断测试以确定患者是否具有FGFR3基因的遗传畸变；和(ii)在患者确实具有所述变体的情况下，此后向患者施用如本文所定义的具有FGFR3激酶抑制活性的式(I)的化合物。
-一种用于预防或治疗，特别是治疗以上调FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)为特征的疾病状态或病状(或者减轻或降低其发病率)的方法；该方法包括(i)对患者进行诊断测试以检测FGFR激酶(例如，FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调的标志物特征，和(ii)在该诊断测试指示FGFR激酶上调的情况下，此后向患者施用如本文所定义的具有FGFR激酶抑制活性的式(I)的化合物。
在一个实施例中，由FGFR激酶介导的疾病是肿瘤相关疾病(例如癌症)。在一个实施例中，由FGFR激酶介导的疾病是非肿瘤相关疾病(例如，除了癌症之外的本文披露的任何疾病)。在一个实施例中，由FGFR激酶介导的疾病是本文所述的病症。在一个实施例中，由FGFR激酶介导的疾病是本文所述的骨骼病症。人类骨骼发育中的特殊异常包括颅缝异常骨化(颅缝早闭)、阿佩尔(AP)综合征、克鲁松综合征、杰克逊-威斯综合征、比尔-史蒂文森皮肤旋纹综合征、斐弗综合征、软骨发育不全和致死性侏儒症(也称为致死性发育不良)。
突变的激酶
如上文所指出的，在用激酶抑制剂治疗的患者群体中可能出现耐药性激酶突变。这些部分发生在与疗法中使用的特定抑制剂结合或相互作用的蛋白质的区域中。此类突变降低或增加抑制剂结合和抑制所考虑的激酶的能力。这可以发生在与抑制剂相互作用的或者对于支持该抑制剂与靶标的结合是重要的任何氨基酸残基处。与靶标激酶结合而不需要与突变的氨基酸残基相互作用的抑制剂将可能不受突变的影响，并将保持为酶的有效抑制剂。
对胃癌患者样品的研究显示出，在FGFR2中存在两个突变、在外显子IIIa中存在Ser167Pro，并且在外显子IIIc中存在剪接位点突变940-2A-G。这些突变与引起颅缝早闭综合征的种系活化突变相同，并且在所研究的13％的原发性胃癌组织中观察到。此外，在5％的所测试患者样品中观察到FGFR3中的活化突变，并且FGFR的过表达与该患者组中的预后不良相关联。
此外，还存在已在FGFR中观察到的染色体易位或点突变，它们导致功能获得、过表达或组成型活性生物状态。
因此，将发现本发明的化合物在表达突变的分子靶标(诸如FGFR)的癌症方面特别适用。对具有此类突变的肿瘤的诊断可以使用本领域技术人员已知的技术和如本文所述的技术(诸如RT-PCR和FISH)来进行。
已经提出在FGFR的ATP结合位点处保守苏氨酸残基的突变会导致抑制剂抗性。在FGFR1中的氨基酸缬氨酸561已经突变为甲硫氨酸，其对应于之前报道的在Abl(T315)和EGFR(T766)中发现的突变，这些突变已经显示出赋予对选择性抑制剂的抗性。FGFR1 V561M的测定数据显示出，与野生型相比，该突变赋予对酪氨酸激酶抑制剂的抗性。已发现的其他突变是守门突变FGFR3 V555L/V555M、FGFR1 V561M、FGFR2 V564F/V564I/V564M和FGFR4V550L。本发明的化合物针对守门突变具有特异性活性，特别是针对FGFR3 V555L、FGFR3V555M、FGFR1 V561M和FGFR2 V564I，特别是针对FGFR3 V555L和FGFR3 V555M。
本发明的化合物可以用于治疗成年人群体。本发明的化合物可以用于治疗小儿群体。
诊断方法
在施用式(I)的化合物之前，可以筛选患者以确定患者患有或可能患有的疾病或病症是否是将对用具有针对FGFR的活性的化合物治疗敏感的疾病或病症，该FGFR特别是具有点突变，特别是FGFR守门突变诸如FGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M和FGFR2V564I，特别是FGFR3 V555L和FGFR3 V555M的FGFR。在一个实施例中，除了FGFR守门突变，特别是守门突变的FGFR1、FGFR2或FGFR3，诸如FGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M和FGFR2 V564I，特别是FGFR3 V555L和FGFR3 V555M以外，该癌症还具有一种或多种其他FGFR畸变，诸如一种或多种FGFR突变或一种或多种FGFR易位，诸如本文所定义的那些。
例如，可以分析取自患者的生物样品，以确定患者患有或可能患有的病症或疾病(诸如癌症)是否是以遗传异常或异常蛋白质表达为特征的病症或疾病，该遗传异常或异常蛋白质表达导致FGFR的水平或活性的上调，或导致对正常FGFR活性的途径的敏化，或导致这些生长因子信号传导途径(诸如生长因子配体水平或生长因子配体活性)的上调，或导致FGFR活化的下游的生物化学途径的上调。
导致FGFR信号的活化或敏化的这类异常的实例包括凋亡途径的丧失或抑制、受体或配体的上调，或者受体或配体的突变体变体(例如PTK变体)的存在。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4突变体或FGFR1的上调(特别是过表达)、或FGFR2或FGFR3的功能获得性突变体的肿瘤对FGFR抑制剂可以是特别敏感的。
例如，在许多条件下已经鉴定了引起FGFR2中功能获得的点突变。特别地，在10％的子宫内膜肿瘤中已经鉴定出FGFR2中的活化突变。
此外，导致异位表达或失调的组成性活性的FGFR3受体的FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(诸如染色体易位或点突变)已经被鉴定并且与多发性骨髓瘤、膀胱癌和宫颈癌的子集有关。已经在伊马替尼治疗的患者中鉴定出PDGF受体的特定突变T674I。另外，在约50％的小叶乳腺癌(CLC)病例中证实了8p12-p11.2的基因扩增，并且显示这与FGFR1的表达增加有关。使用针对FGFR1的siRNA、或该受体的小分子抑制剂进行的初步研究显示携带该扩增的细胞系对该信号传导途径的抑制特别敏感。
替代性地，可以分析取自患者的生物样品中FGFR的负调节剂或阻抑剂的丧失。在本文中，术语“丧失”包括编码调节剂或抑制剂的基因的缺失，基因的截短(例如通过突变)，基因的转录产物的截短，或转录产物的失活(例如通过点突变)，或通过另一基因产物的隔离。
术语上调包括升高的表达或过表达，包括基因扩增(即，多个基因拷贝)和通过转录作用的增加的表达，以及过度活性和活化(包括通过突变的活化)。因此，可以对患者进行诊断测试，以检测FGFR上调的标志物特征。术语诊断包括筛选。所谓标志物，我们意在包括基因标志物，包括例如测量DNA组成以鉴定FGFR的突变。术语标志物还包括FGFR上调的特征性标志物，包括上述蛋白质的酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化或未磷酸化)和mRNA水平。
诊断测试和筛选通常对选自肿瘤活检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离与富集)、粪便活检、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、口腔粘膜涂片、活检或尿的生物样品进行。
鉴定和分析蛋白质的突变和上调的方法是本领域技术人员已知的。筛选方法可以包括但不限于：标准方法诸如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)，或原位杂交诸如荧光原位杂交(FISH)。
鉴定在FGFR中携带突变的个体可能意味着患者将特别适合用FGFR抑制剂治疗。在治疗前可以优先筛选肿瘤中是否存在FGFR变体。筛选过程将典型地涉及直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变特异性抗体。此外，对具有此类突变的肿瘤的诊断可以使用本领域技术人员已知的技术和如本文所述的技术(诸如RT-PCR和FISH)来进行。
此外，例如FGFR的突变形式可以通过使用PCR对例如肿瘤活检直接测序和如上文所述对PCR产物直接测序的方法来鉴定。本领域技术人员将认识到，用于检测上述蛋白质的过表达、活化或突变的所有此类熟知的技术都可以适用于本案例。
在通过RT-PCR的筛选中，在由PCR进行cDNA扩增后，通过创建mRNA的cDNA拷贝来评定肿瘤中mRNA的水平。PCR扩增方法、引物的选择和扩增条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR通过标准方法进行，如例如Ausubel,F.M.等人编辑，(2004)CurrentProtocols in Molecular Biology[分子生物学实验室指南]，约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons Inc.)或Innis,M.A.等人编辑，(1990)PCR Protocols:a guide tomethods and applications[PCR方案：方法和应用指南]，圣地亚哥学术出版社(AcademicPress,San Diego)中所述。涉及核酸技术的反应和操作还描述于Sambrook等人，(2001)，第3版，Molecular Cloning:A Laboratory Manual[分子克隆：实验室手册]，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)中。替代性地，可以使用可商购的RT-PCR的试剂盒(例如罗氏分子生物化学公司(Roche Molecular Biochemicals))或如在美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中列出的方法，并且通过引用结合在此。用于评定mRNA表达的原位杂交技术的一个实例是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.[酶学方法]，152:649)。
通常，原位杂交包括以下主要步骤：(1)待分析组织的固定；(2)样品的杂交前处理，以增加靶核酸的接触能力，并减少非特异性结合；(3)核酸混合物与生物结构或组织中核酸的杂交；(4)杂交后清洗以去除在杂交中未结合的核酸片段，和(5)杂交核酸片段的检测。在此类应用中使用的探针一般例如用放射性同位素或荧光报道分子进行标记。优选的探针是足够长的，例如，约50、100或200个核苷酸至约1000个或更多个核苷酸，以能够在严格条件下与一种或多种靶核酸特异性杂交。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel,F.M.等人编辑，(2004)Current Protocols in Molecular Biology[分子生物学实验室指南]，约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons Inc)和John M.S.Bartlett在MolecularDiagnosis of Cancer,Methods and Protocols[癌症的分子诊断，方法和方案]第2版中所著的Fluorescence In Situ Hybridization:Technical Overview[荧光原位杂交：技术概要]；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077至088页；Series:Methods in MolecularMedicine[分子医学方法丛书]中。
(DePrimo等人,(2003),BMC Cancer[BMC癌症],3:3)描述了用于基因表达谱分析的方法。简言之，该方案如下：使用(dT)24寡聚物由总RNA合成双链cDNA，首先启动第一链cDNA合成，接着用随机六聚物引物进行第二链cDNA合成。双链cDNA用作模板，用于使用生物素化的核糖核苷酸体外转录cRNA。根据昂飞公司(Affymetrix)(美国加利福尼亚州圣克拉拉(Santa Clara,CA,USA))描述的方案将cRNA进行化学片段化，然后在人类基因组阵列上杂交过夜。
替代性地，从mRNA表达的蛋白产物可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板的固相免疫测定、蛋白质印迹、2维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞仪和本领域已知的用于检测具体蛋白质的其他方法进行测定。检测方法将包括使用位点特异性抗体。技术人员将认识到，所有此类熟知的用于检测FGFR上调或者检测FGFR变体或突变体的技术都可以适用于本案例。
蛋白质(诸如FGFR)的异常水平可以使用标准酶测定(例如本文所述的那些测定)来测量。还可以在组织样品(例如肿瘤组织)中检测到活化或过表达。通过用一种测定诸如来自佳美工国际公司(Chemicon International)的测定来测量酪氨酸激酶活性。将从样品裂解物中免疫沉淀出感兴趣的酪氨酸激酶，并测量其活性。
用于测量FGFR(包括其同种型)的过表达或活化的替代性方法包括测量微血管密度。这可以例如使用由Orre和Rogers描述的方法(Int J Cancer[国际癌症杂志](1999),84(2)101-8)来测量。
因此，所有这些技术也可以用于鉴定特别适合用本发明的化合物治疗的肿瘤。
本发明的化合物特别可用于治疗患有突变的FGFR的患者。在62％的口腔鳞状细胞癌中观察到FGFR3中的G697C突变，并且该突变导致激酶活性的组成性活化。在膀胱癌病例中也已经鉴定了FGFR3的活化突变。这些突变有6种，具有不同程度的患病率：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外，已经发现FGFR4中的Gly388Arg多态性与前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌(HCC)和乳腺癌的发病率和侵袭性增加相关联。本发明的化合物特别可用于治疗具有FGFR3-TACC3易位的患者。
因此，在一个另外的方面，本发明包括根据本发明的化合物用于制造用于治疗或预防患者中的疾病状态或病状的药物的用途，该患者已经筛查并且已经被确定为患有或有风险患有将对用针对FGFR具有活性的化合物治疗敏感的疾病或病状。
筛选患者的特定突变包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y373C、K652Q突变和FGFR4中的Gly388Arg多态性，特别是FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C或FGFR3 Y373C。
筛选患者的特定突变特别包括FGFR守门突变。守门突变包括FGFR3 V555L/V555M、FGFR1 V561M、FGFR2 V564F/V564I/V564M和FGFR4 V550L。筛选患者的特定突变包括FGFR3V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M和FGFR2 V564I，特别是FGFR3 V555L和FGFR3 V555M。
在另一个方面，本发明包括在预防或治疗患者中的癌症中使用的本发明化合物，该患者选自具有FGFR基因变体(例如在FGFR3中的G697C突变和在FGFR4中的Gly388Arg多态性)的亚群。
本发明的化合物特别可用于治疗具有FGFR融合或易位的患者，该FGFR融合或易位特别是FGFR3:TACC3 v1；FGFR3:TACC3 v3；FGFR3:TACC3内含子；FGFR3:BAIAP2L1；FGFR2:AFF3；FGFR2:BICC1；FGFR2:CASP7；FGFR2:CCDC6；以及FGFR2:OFD1。使用了以下缩写：FGFR(成纤维细胞生长因子受体)；FGFR3:TACC3(编码FGFR3的基因与转化含有酸性卷曲螺旋的蛋白质3的基因之间的融合)；FGFR3:BAIAP2L1(编码FGFR3的基因与脑特异性血管生成抑制剂1相关蛋白2样蛋白1之间的融合)；FGFR2:AFF3(编码FGFR2的基因与AF4/FMR2家族成员3之间的融合)；FGFR2:BICC1(编码FGFR2的基因与双尾C同源物1之间的融合)；FGFR2:CASP7(编码FGFR2的基因与半胱天冬酶7之间的融合)；FGFR2:CCDC6(编码FGFR2的基因与含卷曲螺旋结构域6之间的融合)；FGFR2:OFD1(编码FGFR2的基因与口-面-指综合征1之间的融合)。
药物组合物和组合
鉴于其有用的药理学特性，这些主题化合物可以配制成各种药物形式用于施用目的。
在一个实施例中，药物组合物(例如配制品)包含至少一种本发明的活性化合物连同药学上可接受的载剂，该药学上可接受的载剂可以包括佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂，或本领域技术人员熟知的其他物质以及任选地其他治疗剂或预防剂。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的本发明化合物作为活性成分与药学上可接受的载剂组合在紧密掺合物中，该载剂可以采用多种多样的形式，取决于用于施用的所期望的制备物的形式。这些药物组合物可以为适用于口服施用、肠胃外施用、局部施用、鼻内施用、眼内施用、耳内施用、直肠施用、阴道内施用或经皮施用的任何形式。这些药物组合物有利地为适用于、优选地适用于口服施用、直肠施用、经皮施用或通过肠胃外注射施用的单位剂型。例如，在制备为口服剂型的组合物时，可以采用任何常见的药物介质，在口服液体制备物(诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂)的情况下，诸如水、二醇类、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载剂诸如淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。
片剂和胶囊剂由于其施用简易性而代表了最有利的口服剂量单位形式，在该情况下显然采用固体药物载剂。对于肠胃外组合物来说，载剂通常将至少大部分包含无菌水，但也可以包含例如有助于溶解性的其他成分。例如可制备可注射溶液，其中载剂包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载剂、助悬剂等。在适合用于经皮施用的组合物中，该载剂任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂、任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成明显的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤施用并且/或者可以有助于制备所希望的组合物。可以按各种方式施用这些组合物，例如作为透皮贴剂、作为点涂剂(spot-on)、作为软膏剂。特别有利的是，将上述药物组合物以剂量单位形式配制，以实现施用的简易性和剂量的均匀性。如本文使用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算可以与所需的药物载剂结合来产生期望的治疗效果的预定量的活性成分。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液剂或混悬剂、一茶匙的量、一汤匙的量等，以及分离的多个这些剂量单位形式。
本发明的化合物以足以发挥其抗肿瘤活性或发挥其FGFR抑制作用的量施用。
在一个实施例中，本发明的化合物或本发明的药物组合物用于口服施用。
本领域的技术人员可以由下文呈现的测试结果确定该有效量。一般来讲，预期治疗有效量将为0.005mg/kg至100mg/kg体重，特别地为0.005mg/kg至10mg/kg体重。在全天以适宜间隔以单个、两个、三个、四个或更多个子剂量施用所需剂量可能是适当的。所述子剂量可以配制成单位剂型，例如每单位剂型含有0.5至500mg、特别地1mg至500mg、更特别地10mg至500mg活性成分。
取决于施用的模式，该药物组合物将优选地包含0.05重量％至99重量％、更优选地0.1重量％至70重量％、甚至更优选地0.1重量％至50重量％的本发明的化合物，以及1重量％至99.95重量％、更优选地30重量％至99.9重量％、甚至更优选地50重量％至99.9重量％的药学上可接受的载剂，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
已经发现一些FGFR抑制剂可以与其他抗癌剂组合使用。例如，可能有益的是，将诱导细胞凋亡的抑制剂与通过不同机制起作用的另一种试剂组合以调节细胞生长从而治疗癌症发展的两种特征。此类组合的实例列于下文中。
作为本发明的另一个方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更具体地在治疗癌症或相关疾病(特别是由FGFR激酶介导的病症或疾病)中使用。
为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂，更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；
-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛；
-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；
-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(mephalan)(美法仑(melphalan))、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶；
-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；
-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素；
-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；
-糖皮质激素，例如强的松；
-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；
-分化剂，例如类视黄醇、维生素D或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；
-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；
-抗生素，例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；
-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，诸如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；
-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶标激酶抑制剂)、mTOR抑制剂、cmet抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司、6-{二氟代[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}喹啉或其药学上可接受的盐、6-[二氟代(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉或其药学上可接受的盐；
-法尼基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古霉素A、伏立诺他；
-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；
-曲贝替定(Yondelis)；
-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他。
-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b
-MAPK抑制剂
-类视黄醇，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酸
-三氧化二砷
-天冬酰胺酶
-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德
-沙立度胺、来那度胺
-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶
-BH3模拟物，例如ABT-737
-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如，达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明-类固醇细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙
-阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用的抗体。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或其任何子组和实例，以及6-{二氟代[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}喹啉或其药学上可接受的盐的组合。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或其任何子组和实例，以及6-[二氟代(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉或其药学上可接受的盐的组合。
在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或其任何子组和实例，以及6-{二氟代[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}喹啉或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或其任何子组和实例，以及6-[二氟代(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物还具有敏化肿瘤细胞用于放疗和化疗中的治疗应用。
因此，本发明的化合物可以用作“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”或可以与另一种“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”组合给予。
如本文使用的，术语“放射增敏剂”被定义为一种分子，优选低分子量的分子，其以治疗有效量向动物施用以提高细胞对电离辐射的敏感性并且/或者以促进对可用电离辐射治疗的疾病的治疗。
如本文使用的，术语“化学增敏剂”被定义为一种分子，优选低分子量的分子，其以治疗有效量向动物施用以提高细胞对化学疗法的敏感性并且/或者以促进对可用化疗药物治疗的疾病的治疗。
放射增敏剂的作用模式的若干种机制已经在文献中提出，包括：乏氧细胞放射增敏剂(例如，2-硝基咪唑化合物、和苯并三嗪二氧化物)模拟氧或可替代地表现为缺氧状态下的生物还原剂；非乏氧细胞放射增敏剂(例如卤代嘧啶)可以是DNA碱类似物并且优选地与癌症细胞的DNA结合，并且由此提高放射引起的DNA分子断裂并且/或者防止正常的DNA修复机制；并且针对疾病治疗中的放射增敏剂，已经假设了各种其他潜在的作用机制。
许多癌症治疗方案目前采用放射增敏剂结合x射线放射。x射线活化的放射增敏剂的实例包括但不限于以下：甲硝哒唑、甲氧甲基硝基咪唑乙醇、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、硝唑吗啉、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴化脱氧尿嘧啶核苷(BUdR)、5-碘[代脱氧尿嘧啶核]苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧脲核苷(FudR)、羟基脲、顺铂和其治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括但不限于以下：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌，以及相同物质的治疗有效类似物和衍生物。
放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合施用，这些化合物包括但不限于：促进放射增敏剂并入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；在有或没有另外的辐射下作用于肿瘤的化疗剂；或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。
化疗增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合施用，这些化合物包括但不限于：促进化疗增敏剂并入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)可用于与抗肿瘤剂组合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强这类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。
鉴于其有用的药理学特性，根据本发明的组合的组分，即一种或多种其他医药剂和根据本发明的化合物可以配制成用于施用目的的各种药物形式。可以将这些组分分别配制成单独的药物组合物或含有所有组分的单一药物组合物。
因此，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种其他医药剂和根据本发明的化合物连同药学上可接受的载剂。
本发明还涉及根据本发明的组合在制造用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。
本发明还涉及一种产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，作为组合制备物来同时、分开或相继用于治疗罹患癌症的患者。
一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时施用(例如以单独组合物或整体组合物的形式)或以任一顺序相继施用。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以足以确保实现有利或协同作用的量和方式施用。应当理解，优选的施用方法和顺序以及组合中每种组分各自的剂量和方案将取决于正在施用的特定的其他医药剂和本发明的化合物、它们的施用途径、正在治疗的特定肿瘤，以及正在治疗的特定宿主。本领域的技术人员使用常规方法并根据本文所述的信息可以容易地确定最佳的施用方法和顺序以及剂量和方案。
当作为组合给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的技术人员确定。如本领域的技术人员所熟知的，所述比率和确切的施用剂量和频率取决于根据本发明的特定化合物和所使用的一种或多种其他抗癌剂、正在治疗的特定病症、正在治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间和一般身体状况，施用模式以及个体可能正在服用的其他药物。此外，显而易见的是，该有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。本发明式(I)化合物与另一抗癌剂的具体重量比可以在从1/10至10/1、更尤其从1/5至5/1、甚至更尤其从1/3至3/1的范围内。
在每个疗程中，铂配位化合物有利地以1至500毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如50至400mg/m2的剂量施用，特别地对于顺铂以约75mg/m2的剂量施用，并且对于卡铂以约300mg/m2的剂量施用。
在每个疗程中，紫杉烷化合物有利地以50至400毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如75至250mg/m2的剂量施用，特别地对于紫杉醇以约175至250mg/m2的剂量施用，并且对于多西他赛以约75至150mg/m2的剂量施用。
在每个疗程中，喜树碱化合物有利地以0.1至400毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如1至300mg/m2的剂量施用，特别地对于伊立替康以约100至350mg/m2的剂量施用，并且对于拓扑替康以约1至2mg/m2的剂量施用。
在每个疗程中，抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如50至250mg/m2的剂量施用，特别地对于依托泊苷以约35至100mg/m2的剂量施用，并且对于替尼泊苷以约50至250mg/m2的剂量施用。
在每个疗程中，抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，特别地对于长春碱以约3至12mg/m2的剂量施用、对于长春新碱以约1至2mg/m2的剂量施用，并且对于长春瑞滨以约10至30mg/m2的剂量施用。
在每个疗程中，抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如700至1500mg/m2的剂量施用，特别地对于5-FU以200至500mg/m2的剂量施用、对于吉西他滨以约800至1200mg/m2的剂量施用，并且对于卡培他滨以约1000至2500mg/m2的剂量施用。
在每个疗程中，烷基化剂(诸如氮芥或亚硝基脲)有利地以100至500毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如120至200mg/m2的剂量施用，特别地对于环磷酰胺以约100至500mg/m2的剂量施用、对于苯丁酸氮芥以约0.1至0.2mg/kg的剂量施用、对于卡莫司汀以约150至200mg/m2的剂量施用，并且对于洛莫司汀以约100至150mg/m2的剂量施用。
在每个疗程中，抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10至75毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如15至60mg/m2的剂量施用，特别地对于多柔比星以约40至75mg/m2的剂量施用、对于道诺霉素以约25至45mg/m2的剂量施用，并且对于伊达比星以约10至15mg/m2的剂量施用。
抗雌激素剂有利地以每天约1至100mg的剂量施用，这取决于具体药剂和正在治疗的病症。他莫西芬有利地以5至50mg、优选地10至20mg的剂量一天两次口服施用，使该疗法持续足够长的时间以实现并维持治疗效果。托瑞米芬有利地以约60mg的剂量一天一次口服施用，使该疗法持续足够长的时间以实现并维持治疗效果。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量一天一次口服施用。屈洛昔芬有利地以约20至100mg的剂量一天一次口服施用。雷洛昔芬有利地以约60mg的剂量一天一次口服施用。依西美坦有利地以约25mg的剂量一天一次口服施用。
抗体有利地以约1至5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，或如果不同的话，则是以如本领域中已知的剂量施用。在每个疗程中，曲妥珠单抗有利地以1至5毫克/平方米(mg/m2)体表面积，特别是2至4mg/m2的剂量施用。
这些剂量可以每个疗程施用例如一次、两次或更多次，其中疗程可以例如每7、14、21或28天重复一次。
式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐(特别是药学上可接受的酸加成盐)及其立体异构形式可以具有有价值的诊断特性，因为它们可以用于检测或鉴定标记化合物与其他分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。
这些检测或鉴定方法可以使用被标记试剂(诸如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质等)标记的化合物。放射性同位素的实例包括125I、131I、3H和14C。通过一种适当的底物的共轭，通常使得酶是可检测的，该底物转而催化一个可检测的反应。其实例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、碱性磷酸酯酶、过氧化物酶和苹果酸脱氢酶，优选地是辣根过氧化物酶。该发光物质包括例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母蛋白和荧光素酶。
生物样品可以定义为身体组织或体液。体液的实例为脑脊液、血液、血浆、血清、尿、痰、唾液等。
实验部分
若干种用于制备本发明化合物的方法在以下实例中进行了说明。除非另外指出，否则所有原材料都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。
当立构中心用“RS”指示时，除非另外指明，否则这意味着在所指示的中心处获得了立体异构体的混合物。一些化合物中的立构中心的立体化学构型被指定为“R”或“S”和/或具有表示绝对立体构型的实楔形键或虚楔形键是已知的。对于一些化合物，在指示的立构中心处的立体化学构型已经用实线键指定为“R*”或“S*”，或者指示立构中心处的绝对立体化学的实楔形键或虚楔形键是不确定的，尽管它是绝对的。因此，被指示为S*的立构中心意味着它是绝对立构中心，而并非确定它是S还是R。
如在下文中使用，术语：“RT”或“rt”意指室温；“TFA”意指三氟乙酸，“FA”意指甲酸，“TfOH”意指三氟甲磺酸，“DIPEA”或“DIEA”意指乙基二异丙胺或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺或N,N-二异丙基乙胺，“RT”或“Rt”意指保留时间，“SFC”意指超临界液相色谱法，“ACN”意指乙腈，“DEA”意指二乙胺，“IPA”意指异丙醇，“DMF”意指N,N-二甲基甲酰胺，“DCM”意指二氯甲烷，“TBAI”意指碘化四丁基铵，“M.P.”或“m.p.”意指熔点，“HPLC”意指高效液相色谱法，“TLC”意指薄层色谱法，“LC-MS”意指液相色谱-质谱法，“ee”意指对映体过量。
实例1
Figure BDA0003132527660000901
a)制备中间体1
7-羟基噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660000902
如在Journal of Chemical Research[化学研究杂志],Miniprint[缩印品],1980,#1第113-126页中所述，合成中间体1。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)7.94(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(d,J＝5.5Hz,1H),6.00(s,1H)。
b)制备中间体2
6-((苯基氨基)亚甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5,7(4H,6H)-二酮
Figure BDA0003132527660000911
将搅拌棒、中间体1(7-羟基噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮)(65.0g，389mmol)和乙二醇(600mL)添加至1L圆底烧瓶中。将所得混合物在135℃下搅拌并用三甲氧基甲烷(61.9g，583mmol)和苯胺(36.2g，389mmol)一次性处理。将所得混合物在135℃下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃并过滤。将滤饼用乙醇(100mL)洗涤。将固体在50℃下干燥以给出呈黄色固体的中间体2(52.0g，97.9％纯度，48.4％产率)。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)13.48(d,J＝13.2Hz,0.6H),12.80(d,J＝13.7Hz,0.4H),11.46(s,0.4H),11.32(s,0.6H),8.84-8.75(m,1H),7.96-7.90(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),6.95-6.88(m,1H)
c)制备中间体3
7-氯代-5-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲醛
Figure BDA0003132527660000912
将搅拌棒、中间体2(6-((苯基氨基)亚甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5,7(4H,6H)-二酮)(52.0g，192mmol)、三氯磷酰(52.7g，344mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(800mL)添加至2L圆底烧瓶中。将所得混合物在60℃下搅拌18小时。将混合物倾倒入冰水中并沉淀出黄色固体，并将混合物在25℃下搅拌1小时。通过过滤收集黄色固体，以给出呈黄色固体的中间体3(33.0g，95.6％纯度，76.8％产率)。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)13.13-12.58(m,1H),10.23-10.14(m,1H),8.25(d,J＝5.3Hz,1H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H)
d)制备中间体4
6-吗啉代吡啶-3,4-二胺
Figure BDA0003132527660000921
如WO 2014/08197 A1中所述，合成中间体4。
e)制备中间体5
7-氯代-6-(6-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660000922
将搅拌棒、中间体3(7-氯代-5-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲醛)(1.00g，4.68mmol)、中间体4(6-吗啉代吡啶-3,4-二胺)(1.09g，5.61mmol)、氯化铁(3.04g，18.7mmol)和无水1,4-二噁烷(10mL)添加至40mL玻璃瓶中，将其在110℃下搅拌1小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)将混合物调节至pH＝9.0左右并过滤，然后将滤液用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出粗品，将其通过快速柱色谱法(四氢呋喃:二氯甲烷＝0％至50％)纯化，以给出呈黑色粉末的中间体5(900mg，86.0％纯度，42.6％产率)。
LCMS(ESI)(通用程序A；方法1)：RT＝0.79min，C17H14ClN5O2S的计算质量387.06，m/z实测值388.1[M+H]+。
f)制备化合物1、2和3
6-(6-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮；(S)-6-(6-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮；和(R)-6-(6-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660000931
将搅拌棒、中间体5(7-氯代-6-(6-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮)(400mg，0.887mmol)、中间体6((S)-1-(嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐)(213mg，1.33mmol)、碳酸氢钠(224mg，2.67mmol)、碘化四丁基铵(34.5mg，0.093mmol)、水(1mL)和氯仿(6mL)添加至8mL玻璃瓶中，将其在60℃下搅拌12小时。将混合物缓慢冷却至室温并稀释至二氯甲烷(20mL)中，用水(10mL x 5)萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出化合物1(立体异构体的混合物)。将粗产物通过制备型薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化。然后将产物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell 150mm_25mm_5um，流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件：从38％B至68％B)进一步纯化。收集纯的级分并且在真空下去除挥发物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将溶液冻干至干燥以给出产物。将产物通过SFC分离(分离条件：OJ(250mm*30mm，10um)；流动相：A：超临界CO2，B：0.1％NH3H2O EtOH，A:B＝55:45，80mL/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm)纯化。收集纯的级分并且在真空下去除挥发物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将混合物冻干至干燥以给出呈黄色粉末的化合物2(36.4mg，100％纯度，8.7％产率)并给出呈黄色粉末的化合物3(106mg，100％纯度，25.1％产率)。
化合物2(S)-6-(6-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660000941
LC-MS(ESI)(通用程序B；方法1)：RT＝3.58min，C23H22N8O2S的计算质量474.16，m/z实测值475.0[M+H]+。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ13.16(s,0.3H),13.12(s,0.7H),12.69(d,J＝7.9Hz,0.3H),12.51(d,J＝7.9Hz,0.7H),11.99(s,0.3H),11.96(s,0.7H),8.87-8.82(m,2H),8.59(s,0.3H),8.52(s,0.7H),7.98-7.94(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.03(s,0.7H),7.00-6.97(m,1H),6.90(s,0.3H),5.73-5.63(m,1H),3.80-3.70(m,4H),3.41-3.37(m,4H),1.87-1.78(m,3H)。
化合物3
(R)-6-(6-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660000942
LC-MS(ESI)(通用程序B；方法1)：RT＝3.58min，C23H22N8O2S的计算质量474.16，m/z实测值475.0[M+H]+。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ13.26(br.s.,0.2H),13.18(br.s.,0.8H),12.68(d,J＝7.7Hz,0.3H),12.51(d,J＝7.9Hz,0.7H),11.91(br.s.,1H),8.87-8.82(m,2H),8.59(s,0.3H),8.51(s,0.7H),7.97-7.93(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.02(s,0.7H),7.00-6.96(m,1H),6.89(s,0.3H),5.73-5.64(m,1H),3.79-3.72(m,4H),3.40-3.36(m,4H),1.86-1.79(m,3H)。
实例2
Figure BDA0003132527660000961
a)制备中间体9
2-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-5-硝基吡啶-4-胺
Figure BDA0003132527660000971
将搅拌棒、中间体7(2-氯代-5-硝基吡啶-4-胺)(1.00g，5.76mmol)、中间体8(顺式-2,6-二甲基吗啉)(800mg，6.95mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.24g，17.3mmol)和正丁醇(10mL)添加至40mL玻璃瓶中，将其在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，伴随形成黄色固体。过滤沉淀并用乙醇(5mL x 3)洗涤，以给出呈黄色粉末的中间体9(1.50g，90.0％纯度，92.9％产率)。
b)制备中间体10
6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3,4-二胺
Figure BDA0003132527660000972
将搅拌棒、中间体9(2-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-5-硝基吡啶-4-胺)(1.50g，5.95mmol)和甲醇(50mL)添加至75mL氢化玻璃中，然后向混合物中添加湿钯碳(400mg，50％水溶液)并用氮气脱气三次，用氢气脱气三次，然后将混合物在氢气(40psi)气氛下于30℃搅拌2小时。将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Gemini 150x25 5μ，流动相A：水(0.05％NH3.H2O)，流动相B：乙腈，梯度：5％B至35％B)纯化。收集纯的级分并且将溶剂在真空下蒸发。将水层冻干至干燥以给出呈棕色粉末的中间体10(800mg，95.0％纯度，57.5％产率)。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)δ＝7.32(s,1H),5.95(s,1H),5.29(s,2H),3.76-3.67(m,2H),3.64-3.51(m,4H),2.18-2.07(m,2H),1.12(d,J＝6.3Hz,6H)
c)制备中间体12
7-氯代-6-(6-顺式-2,6-二甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660000981
将搅拌棒、中间体3(7-氯代-5-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲醛)(579mg，2.71mmol)、中间体10(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3,4-二胺)(620mg，2.79mmol)和无水1,4-二噁烷(10mL)添加至40mL玻璃瓶中，然后将FeCl3(888mg，5.48mmol)添加至反应混合物中，将其在110℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)将混合物调节至pH＝9.0左右并过滤。然后将滤液用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过快速柱色谱法(甲醇:二氯甲烷＝0％至5％甲醇)纯化，以给出呈黑色粉末的中间体12(220mg，80.0％纯度，15.6％产率)。
d)制备化合物6、化合物7和化合物8
(外消旋)-6-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮；(S*)-6-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮；和(R*)-6-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660000991
将搅拌棒、中间体12(7-氯代-6-(6-顺式-2,6-二甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮)(200mg，0.385mmol)、中间体13((外消旋)-2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐)(72.5mg，0.382mmol)、N,N-二异丙基乙胺(494mg，3.82mmol)和正丁醇(5mL)添加至40mL玻璃瓶中，将其在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并稀释至二氯甲烷(50mL)中，并且将其用水(10mL x 5)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过制备型薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 250x50 10u，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：22mL/min，梯度条件：从18％B至48％B)进一步纯化。收集纯的级分并且在真空下去除挥发物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将混合物冻干至干燥以给出呈黄色粉末的化合物6(50.0mg，100％纯度，24.4％产率)。
LC-MS(通用程序C，方法1)：RT＝1.98min；峰面积：100％。
从化合物6的SFC分离(分离条件：OJ(250mm x 30mm，10um)；流动相：A：超临界CO2，B：0.1％NH3H2O MeOH，A:B＝55:45，80mL/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm)中收获化合物7和8。收集纯的级分并且在真空下去除挥发物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将溶液冻干至干燥以给出呈黄色粉末的化合物7(11.6mg，99.0％纯度，23.0％产率)并给出呈黄色粉末的化合物8(16.6mg，100％纯度，33.2％产率)。
化合物7
(S*)-6-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660001001
LC-MS(ESI)(通用程序B；方法1)：RT＝3.75min，C26H28N8O3S的计算质量532.20，m/z实测值533.0[M+H]+。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)δ13.35-13.07(m,1H),12.77(d,J＝8.3Hz,0.3H),12.63(d,J＝8.3Hz,0.7H),12.17-11.71(m,1H),8.83(d,J＝4.8Hz,2H),8.57(s,0.3H),8.46(s,0.7H),7.94-7.86(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.02(s,0.7H),6.98(d,J＝5.5Hz,1H),6.81(s,0.3H),5.78-5.68(m,1H),4.26-4.15(m,1H),4.10-4.00(m,3H),3.75-3.65(m,2H),3.43-3.41(m,3H),2.37-2.30(m,2H),1.22-1.15(m,6H)。
化合物8
(R*)-6-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660001002
LC-MS(ESI)(通用程序B；方法1)：RT＝3.75min，C26H28N8O3S的计算质量532.20，m/z实测值533.0[M+H]+。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)δ13.45-13.12(m,1H),12.76(d,J＝7.5Hz,0.3H),12.62(d,J＝7.8Hz,0.7H),11.94(br.s.,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,2H),8.57(s,0.3H),8.45(s,0.7H),7.89(d,J＝5.3Hz,1H),7.42(t,J＝4.8Hz,1H),7.01(s,0.7H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.80(s,0.3H),5.79-5.65(m,1H),4.26-4.15(m,1H),4.11-3.99(m,3H),3.75-3.63(m,2H),3.43-3.40(m,3H),2.40-2.30(m,2H),1.21-1.15(m,6H)。
根据上述实例之一的反应方案，酌情使用替代性起始物质制备下列化合物。(在表1中，实例X表示该化合物的制备在实例X中描述或根据实例X制备)。
如本领域的技术人员所理解的，使用所示方案合成的化合物可以作为溶剂化物例如水合物存在和/或含有残留溶剂或微量杂质。以盐形式分离的化合物可以是整数化学计量的，即单盐或二盐，或以中间化学计量。
表1
Figure BDA0003132527660001011
Figure BDA0003132527660001021
Figure BDA0003132527660001031
根据表1中所指示的程序制备的化合物的纯化方法、LC MS、SFC和NMR
化合物4
6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660001032
和化合物5
(S)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660001041
反应完成后，将混合物缓慢冷却至室温并稀释至二氯甲烷(20mL)中，用水(10mL x5)萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出粗化合物4(立体异构体的混合物)，将其通过快速柱色谱法(四氢呋喃:二氯甲烷＝0％至100％四氢呋喃)纯化。然后将化合物4通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell 150mm_25mm_5um，流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件：从20％B至50％B)进一步纯化。收集纯的级分并且在真空下去除挥发物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将溶液冻干至干燥以给出粗产物，将其通过超临界流体色谱法(分离条件：OJ(250mm x 30mm，10um)；流动相：A：超临界CO2，B：0.1％NH3H2O EtOH，A:B＝65:35，80mL/min；柱温：38；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60；蒸发器温度：20；微调器温度：25；波长：220nm)纯化。收集纯的级分并且在真空下去除挥发物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将溶液冻干至干燥以给出呈黄色粉末的化合物5(55.2mg，98.8％纯度，8.6％产率)。
LC-MS(ESI)(通用程序B；方法1)：RT＝3.05min，C24H25N9OS的计算质量487.19，m/z实测值488.0[M+H]+。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ13.12(s,0.3H),13.08(s,0.7H),12.70(d,J＝7.9Hz,0.3H),12.52(d,J＝7.9Hz,0.7H),11.95(br.s.,1H),8.87-8.81(m,2H),8.57(s,0.3H),8.49(s,0.7H),7.98-7.92(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.02-6.96(m,1.7H),6.89-6.85(m,0.3H),5.73-5.63(m,1H),3.45-3.42(m,4H),2.48-2.42(m,4H),2.23(s,3H),1.86-1.79(m,3H)。
化合物9、化合物10和化合物11
6-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-7-(((S*)-2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮；(S*)-6-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-7-(((S*)-2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮；和(R*)-6-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-7-(((S*)-2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660001051
反应完成后，将混合物冷却至室温并稀释至二氯甲烷(30mL)，并且将其用水(8mLx 5)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出粗产物9，将其通过制备型薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以给出呈黄色粉末的化合物9(50.0mg，99.0％纯度，64.4％产率)。将外消旋产物通过SFC(分离条件：AD(250mm x 30mm，10um)；流动相：A：超临界CO2，B：0.1％NH3H2O MeOH，A:B＝55:45，80mL/min；柱温：38；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm)分离。收集纯的级分并且在真空下去除挥发物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将溶液冻干至干燥以给出呈黄色粉末的化合物10(9.8mg，99.1％纯度，19.4％产率)并给出呈黄色粉末的化合物11(2.7mg，98.8％纯度，5.3％产率)。
化合物10
(S*)-6-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-7-(((S*)-2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660001061
LC-MS(ESI)(通用程序B；方法1)：RT＝3.94min，C26H28N8O3S的计算质量532.20，m/z实测值533.0[M+H]+。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ13.09(s,0.5H),12.94(s,0.5H),12.69(d,J＝8.2Hz,0.5H),12.40(d,J＝8.2Hz,0.5H),11.97(br.s.,0.5H),11.85(br.s.,0.5H),8.74(t,J＝5.1Hz,2H),7.83(d,J＝2.9Hz,0.5H),7.81(d,J＝2.9Hz,0.5H),7.78(d,J＝8.8Hz,0.5H),7.69(d,J＝9.0Hz,0.5H),7.35(t,J＝4.9Hz,1H),6.92-6.88(m,1H),6.73-6.66(m,1H),5.70-5.61(m,1H),4.19-4.02(m,3H),4.00-3.93(m,1H),3.65-3.54(m,2H),3.40-3.32(m,3H),2.40-2.28(m,2H),1.14-1.06(m,6H)。
化合物11
(R*)-6-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-7-(((R*)-2-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
Figure BDA0003132527660001062
LC-MS(ESI)(通用程序B；方法1)：RT＝3.94min，C26H28N8O3S的计算质量532.20，m/z实测值533.0[M+H]+。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)δ12.68(d,J＝7.3Hz,0.4H),12.40(d,J＝7.3Hz,0.6H),8.87-8.75(m,2H),7.91-7.79(m,1.4H),7.77-7.69(m,0.6H),7.42(t,J＝4.9Hz,1H),7.02-6.93(m,1H),6.81-6.69(m,1H),5.76-5.69(m,1H),4.25-4.09(m,3H),4.08-4.00(m,1H),3.74-3.59(m,2H),3.42-3.40(m,3H),2.46-2.35(m,2H),1.22-1.14(m,6H)。
化合物12
(S*)-7-((2-甲基-1-(嘧啶-2-基)丙基)氨基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮0.6甲酸盐
Figure BDA0003132527660001071
反应完成后，将混合物缓慢冷却至室温并稀释至二氯甲烷(20mL)中，用水(10mL x5)萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过制备型薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex GeminiC18 250x50 10u，流动相A：水(10Mm NH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：22mL/min，梯度条件：从12％B至42％B)进一步纯化。收集纯的级分并且在真空下去除挥发物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将混合物冻干至干燥以给出呈黄色粉末的化合物12(6.0mg，98.5％纯度，14.5％产率)。
LC-MS(ESI)(通用程序B，方法1)：RT＝3.27min，C26H29N9OS的计算质量515.22，m/z实测值516.1[M+H]+。
通用程序A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ12.83(br.s.,1H),12.75(d,J＝8.4Hz,1H),11.36(br.s.,1H),8.79-8.69(m,2H),8.62(br.s.,0.7H),8.54(br.s.,0.3H),8.46(br.s.,0.6H),7.55-7.48(m,1H),7.22-7.11(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.90(br.s.,0.3H),6.71(br.s.,0.7H),5.61-5.53(m,1H),3.77-3.39(m,4H),2.89-2.79(m,4H),2.79-2.71(m,1H),2.63-2.48(m,3H),1.24-1.17(m,6H)。
分析部分
LCMS HPLC
通用程序A
使用Shimadzu LCMS-2010EV系列的系统进行LCMS测量，该系统包括具有脱气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(设置为50℃，除非另外指出)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中所指定的柱。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。通过使用0.25秒的循环时间从100至1000的扫描获得质谱。检测器电压是1.6kV并且该源温度保持在250℃。使用氮气作为雾化器气体。使用LCMS解决方案数据系统进行数据采集。
方法1
除了通用程序A之外，还有：在Xtimate C18柱(2.1*30mm,3um)上以0.8mL/min的流量进行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：水(4L)+TFA(1.5mL)；流动相B：乙腈(4L)+TFA(0.75mL))来运行梯度条件：从90％A、10％B至20％A、80％B(6分钟)，并且在这些条件下保持0.5分钟，到90％A和10％B(0.01分钟)并用90％A、10％B重新平衡0.49分钟。使用0.1-20μL的进样量。对于正电离模式，锥孔电压是70V。
通用程序B
LC测量使用Agilent 1200HPLC系统进行，该系统包括脱气器、二元泵、自动进样器、柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)和如以下相应的方法中所指出的柱。来自DAD的流被分流到MS光谱仪(Agilent 6110或6140)和ELSD。MS检测器配置有电喷雾电离源。使用氮气作为雾化器气体。干燥气体温度维持在350℃。对于正电离模式，毛细管电压是2.5V；对于负电离模式，毛细管电压是3.0V。通过以步长0.1从100扫描至1000来采集质谱。循环时间为0.89秒/循环。使用Chemstation B.04.03来进行数据采集
方法1
除了通用程序B之外，还有：在Agilent TC-C18柱(5μm，2.1x50mm)上以0.8ml/min的流速进行反相HPLC。使用了两种流动相(流动相A：具有0.1％TFA的水；流动相B：具有0.05％TFA的乙腈)。将100％A保持1分钟，在4分钟内施加从100％A到40％A的梯度，并在2.5分钟内将梯度从40％A下降到15％A。然后在2分钟内返回到100％A并保持0.5分钟。后运行时间为0.5分钟。柱箱温度为50℃。进样量为2uL。(MS极性：正极性)
通用程序C
使用Agilent1200系列的系统进行LCMS测量，该系统包括具有脱气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(设置为50℃，除非另外指出)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中所指定的柱。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。通过使用0.52秒的循环时间从100至1000的扫描获得质谱。毛细管针电压是2.5kV并且该源温度保持在350℃。使用氮气作为雾化器气体。使用LC/MSD ChemStation数据系统进行数据采集。
方法1
除了通用程序C之外，还有：在Xbridge Shield RP-18柱(5um，2.1*50mm)上以0.8mL/min的流速进行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：水(1L)+NH3H2O(0.5mL)；流动相B：乙腈)来运行梯度条件：从90％A、10％B至20％A、80％B(6分钟)，并且在这些条件下保持0.5分钟，到90％A和10％B(0.01分钟)并用90％A、10％B重新平衡0.49分钟。使用0.1-20μL的进样量。对于正电离模式，锥孔电压是70V。
NMR
NMR通用程序A
NMR实验是在环境温度下使用Bruker Avance III 400光谱仪和Varian 400光谱仪，使用内部氘锁并且对于Bruker Avance III 400配备BBO 400MHz探头，对于Varian 400配备Varian 400ASW PFG 4nuc(1H、13C、19F、31P)探头进行的。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。
药理学部分
生物学测定
FGFR3野生型迁移率变动测定(酶测定)
在25μL的最终反应体积中，0.04ng/μL人FGFR3野生型酶(胞浆结构域，来自卡纳生物科学公司(Carna Biosciences))与75μM ATP、1μM FL-肽30底物和250nL测试化合物(最终1％DMSO)在测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.003％Brij35、1mM DTT)中温育。在30℃下温育50分钟之后，用10μL 0.5M EDTA(pH 8.0)终止反应，然后将25μL反应混合物转移至读数板并在Caliper EZ读数器II上测量。将底物-产物转化率用作标准化的原始数据，并且使用Prism绘制浓度-响应曲线(10个剂量点，4x连续稀释，从10μM开始)，以计算IC50(M)、pIC50(-logIC50)和希尔斜率值。
FGFR3 V555M迁移率变动测定(酶测定)
在25μL的最终反应体积中，0.04ng/μL人FGFR3 V555M酶(携带V555M突变的胞浆结构域，来自卡纳生物科学公司)与30μM ATP、1μM FL-肽30底物和250nL测试化合物(最终1％DMSO)在测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.003％Brij35、1mM DTT)中温育。在30℃下温育45分钟之后，用10μL 0.5M EDTA(pH 8.0)终止反应，然后将25μL反应混合物转移至读数板并在Caliper EZ读数器II上测量。将底物-产物转化率用作标准化的原始数据，并且使用Prism绘制浓度-响应曲线(10个剂量点，4x连续稀释，从10μM开始)，以计算IC50(M)、pIC50(-logIC50)和希尔斜率值。
FGFR3 V555L迁移率变动测定(酶测定)
在25μL的最终反应体积中，0.04ng/μL人FGFR3 V555L酶(携带V555L突变的胞浆结构域，来自卡纳生物科学公司)与40μM ATP、1μM FL-肽30底物和250nL测试化合物(最终1％DMSO)在测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.003％Brij35、1mM DTT)中温育。在30℃下温育50分钟之后，用10μL 0.5M EDTA(pH 8.0)终止反应，然后将25μL反应混合物转移至读数板并在Caliper EZ读数器II上测量。将底物-产物转化率用作标准化的原始数据，并且使用Prism绘制浓度-响应曲线(10个剂量点，4x连续稀释，从10μM开始)，以计算IC50(M)、pIC50(-logIC50)和希尔斜率值。
NIH/3T3 FGFR3 WT-TACC3细胞增殖测定
在第1天，将90μL细胞悬液(过表达FGFR3 WT-TACC3融合蛋白的NIH/3T3细胞)(在生长培养基(含有1％Glutamax、10％FBS和1％Pen/Strep的DMEM)中每孔总共30,000个细胞)接种在96孔板中，然后在37℃和5％CO2下温育过夜。在第2天，将10μL含有测试化合物的10倍储备溶液的生长培养基添加到细胞培养物中(9个剂量点，4x连续稀释，从10μM开始，最终0.1％DMSO)。在37℃和5％CO2下温育72小时之后，在第5天，将50μL体积的CellTiter Glo(CTG)试剂添加到含有细胞的96孔板中，将该板在室温下温育10分钟，之后在具有发光检测模块的微板读数器上测量RLU(相对光单位)。将RLU值标准化为存活％，并且使用Prism绘制浓度-响应曲线，以计算IC50(M)、pIC50(-logIC50)和希尔斜率值。
NIH/3T3 FGFR3 V555M-TACC3细胞增殖测定
在第1天，将90μL细胞悬液(过表达FGFR3 V555M-TACC3融合蛋白的NIH/3T3细胞)(在生长培养基(含有1％Glutamax、10％FBS和1％Pen/Strep的DMEM)中每孔总共30,000个细胞)接种在96孔板中，然后在37℃和5％CO2下温育过夜。在第2天，将10μL含有测试化合物的10倍储备溶液的生长培养基添加到细胞培养物中(9个剂量点，4x连续稀释，从10μM开始，最终0.1％DMSO)。在37℃和5％CO2下温育72小时之后，在第5天，将50μL体积的CellTiterGlo(CTG)试剂添加到含有细胞的96孔板中，将该板在室温下温育10分钟，之后在具有发光检测模块的微板读数器上测量RLU(相对光单位)。将RLU值标准化为存活％，并且使用Prism绘制浓度-响应曲线，以计算IC50(M)、pIC50(-logIC50)和希尔斜率值。
NIH/3T3模拟细胞增殖测定
第1天，将90μL细胞悬液(用与上述两种增殖测定相同的对照载体转染的NIH/3T3细胞)(在生长培养基(含有1％Glutamax、10％FBS和1％Pen/Strep的DMEM)中每孔总共30,000个细胞)接种在96孔板中，然后在37℃和5％CO2下温育过夜。在第2天，将10μL含有测试化合物的10倍储备溶液的生长培养基添加到细胞培养物中(9个剂量点，3x连续稀释，从30μM开始，最终0.3％DMSO)。在37℃和5％CO2下温育72小时之后，在第5天，将50μL体积的CellTiter Glo(CTG)试剂添加到含有细胞的96孔板中，将该板在室温下温育10分钟，之后在具有发光检测模块的微板读数器上测量RLU(相对光单位)。将RLU值标准化为存活％，并且使用Prism绘制浓度-响应曲线，以计算IC50(M)、pIC50(-logIC50)和希尔斜率值。该测定用作NIH/3T3 FGFR WT/V555M-TACC3细胞增殖测定的反测定，以指示测试化合物由脱靶效应引起的一般毒性。
NIH/3T3 FGFR3 WT-TACC3细胞磷酸化ERK测定(体外PD测定)
将50μL细胞悬液(过表达FGFR3 WT-TACC3融合蛋白的NIH/3T3细胞)(在生长培养基(含有1％Glutamax、10％FBS和1％Pen/Strep的DMEM)中每孔总共10,000个细胞)接种在384孔板中。在37℃和5％CO2下温育过夜之后，将5.5μL含有10x测试化合物的生长培养基添加到细胞培养物中(10个剂量点，4x连续稀释，从10μM开始，最终0.1％DMSO)。在37℃和5％CO2下温育1小时之后，培养基耗尽，并应用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)测定试剂盒(来自珀金埃尔默公司(PerkinElmer))，根据试剂盒说明书进行磷酸化ERK水平检测。使用Prism绘制RFU(相对荧光单位是在EnVision微板读数器上测得的(激发波长680nm，发射波长615nm)和浓度-响应曲线，以计算IC50(M)、pIC50(-logIC50)和希尔斜率值。
NIH/3T3 FGFR3 V555M-TACC3细胞磷酸化ERK测定(体外PD测定)
将50μL细胞悬液(过表达FGFR3 V555M-TACC3融合蛋白的NIH/3T3细胞)(在生长培养基(含有1％Glutamax、10％FBS和1％Pen/Strep的DMEM)中每孔总共10,000个细胞)接种在384孔板中。在37℃和5％CO2下温育过夜之后，将5.5μL含有10x测试化合物的生长培养基添加到细胞培养物中(10个剂量点，4x连续稀释，从10μM开始，最终0.1％DMSO)。在37℃和5％CO2下温育1小时之后，培养基耗尽，并应用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)测定试剂盒(来自珀金埃尔默公司)，根据试剂盒说明书进行磷酸化ERK水平检测。使用Prism绘制RFU(相对荧光单位是在EnVision微板读数器上测得的(激发波长680nm，发射波长615nm)和浓度-响应曲线，以计算IC50(M)、pIC50(-logIC50)和希尔斜率值。
Figure BDA0003132527660001141

Claims (30)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003132527650000011
包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
A1、A2和A3各自独立地表示CH、CRa或N，条件是A1、A2和A3中最多两个可以表示CRa；
C1是氢或C1-4烷基；
C2是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
或者C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y是直接键、-O-、C(＝O)、NRy、S(＝O)2或C1-4烷基；
Ry是氢或C1-4烷基；
每个Ra独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基；
每个Rb独立地是氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，
-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-4烷基)，-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基；
D是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代；
每个Rc独立地是氧代，卤代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羧基，HOOC-C1-6烷基-，被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，氰基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，-SO2-C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个R取代基取代；
每个R独立地是C1-6烷基，氰基，卤代，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氧代，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-4烷基)，-SO2-N(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C2-6烯基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C2-6烯基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，C3-6环烷基，苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有下式(I-a)
Figure FDA0003132527650000021
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中D是哌嗪-1-基，其中所述哌嗪-1-基任选地被1至5个Rc取代基取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中D是吗啉-1-基，其中所述吗啉-1-基任选地被1至5个Rc取代基取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中D是4、5、6或7元单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A2表示N，而A1和A3各自表示CH。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A3表示N，而A1和A2各自表示CH。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是直接键。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中C1是氢，并且C2是C1-4烷氧基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中C1和C2是C1-4烷基。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中C1和C2是氢。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个Rb是氢。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中D任选地被1或2个Rc取代基取代并且每个Rc独立地选自氧代；C1-6烷基，例如甲基；卤代，例如氟代；C1-6烷氧基，例如甲氧基；和卤代C1-6烷基，例如三氟甲基或三氟乙基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中每个Rc是C1-6烷基，例如甲基。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中D是未经取代的。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个R取代基取代。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中B是芳族杂环基。
18.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
A1和A3表示CH，而A2表示N，或A3表示N，而A1和A2表示CH；
C1是氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；
C2是氢或C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是氢、甲基或甲氧基；
Y是直接键；
每个Rb是氢；
D是含有至少一个选自N或O的杂原子的6元单环饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被1或2个Rc取代基取代；特别地，D是哌嗪基或吗啉基，其中所述环系任选地被1或2个Rc取代基取代；特别地，D是任选取代的哌嗪基或任选取代的吗啉基，其中所述环系任选地被1或2个Rc取代基，例如1或2个C1-4烷基，例如1或2个甲基取代；
B是含有一个或两个N杂原子的6元芳族单环杂环基；特别地，B是未经取代的嘧啶基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自
Figure FDA0003132527650000041
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
20.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于在疗法中使用。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于在预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状中使用。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于在预防或治疗癌症中使用。
24.根据权利要求23所述使用的化合物用于在治疗癌症中使用。
25.根据权利要求24所述使用的化合物，其中该癌症是具有FGFR3 V555M的癌症。
26.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于制造用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的药物的用途。
27.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于制造用于预防或治疗癌症的药物的用途。
28.根据权利要求27所述的化合物用于治疗癌症的用途。
29.根据权利要求28所述的化合物的用途，其中该癌症是具有FGFR3 V555M的癌症。
30.一种用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至19中任一项所述的化合物。
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