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ES2238755T3 - Acidos beta-tiocarboxilicos sustituidos. - Google Patents

Acidos beta-tiocarboxilicos sustituidos.

Info

Publication number
ES2238755T3
ES2238755T3 ES98900140T ES98900140T ES2238755T3 ES 2238755 T3 ES2238755 T3 ES 2238755T3 ES 98900140 T ES98900140 T ES 98900140T ES 98900140 T ES98900140 T ES 98900140T ES 2238755 T3 ES2238755 T3 ES 2238755T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
cyclopentyloxy
methoxyphenylsulfonyl
methoxy
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98900140T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Rhone-Poulenc Rorer Phar. Inc. Burns
R. Rhone-Poulenc Rorer Phar. Inc. Labaudiniere
Stephen Rhone-Poulenc Rorer Phar. Inc. Condon
Robert Rhone-Poulenc Rorer Phar. Inc. Groneberg
Rose Rhone-Poulenc Rorer Phar. Inc. Mathew
Joseph Rhone-Poulenc Rorer Phar. Inc. Salvino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9701264.5A external-priority patent/GB9701264D0/en
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2238755T3 publication Critical patent/ES2238755T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA GENERAL (I), DONDE R 1 Y R 3 PUEDEN SER IGUALES O DISTINTOS Y CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE REPRESENTA UN GRUPO - L 1 R SUP,5 , DONDE L 1 ES UN ENLACE DIRECTO, UNA CADENA DE ALQU ILENO C 1-6 LINEAL O RAMIFICADA, UNA CADENA DE ALQUILENO C 2-6 LINEAL O RAMIFICADA, UNA CADENA DE ALQUINILENO C SUB,2-6 LINEAL O RAMIFICADA, O UNA CADENA DE ALQUILENO C 16 , LINEAL O RAMIFICADA QUE CONTIENE UN ATOMO DE OXIGENO O AZUFRE, UN ENLACE FENILENO, IMINO (- NH -) O ALQUILIMINO, O UN GRUPO SULFINILO O SULFONILO, EN DONDE CADA UNA DE LAS CADENAS DE ALQUILENO, ALQUENILENO Y ALQUINILENO PUEDE ESTAR OPCIONALMENTE SUSTITUIDA, ESCOGIENDOSE LOS SUSTITUYENTES A PARTIR DE ALCOXI, ARILO, CARBOXI, CIANO, CICLOALQUILO, HALOGENO, HETEROARILO, HIDROXILO U OXO; Y R 5 REPRESENTA HIDROGENO, ARILO, AROILO, CARBOXI O UN ACIDO BIOISOSTERO, CIANO, CICLOALQUILO, CICLOALQUENILO, HETEROCICLOALQUILO, HETEROARILO, ARILALCOXICARBONILO, NH - C(= 0) - NH 2 , - C= N - O - C(= O) - NH 2 , - C(= 0) NY 1 Y 2 , - NY 1 SO 2 ARILO, -NHR 6 , - SR 6 O - OR 6 ; R 2 Y R 4 PUEDEN SER IGUALES O DISTINTOS Y SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO; O R 2 Y R 4 FORMAN CONJUNTAMENTE UN ENLACE; O R 1 Y R 2 O R 1 Y R 3 , O R 3 Y R SUP,4 CONJUNTAMENTE CON EL ATOMO O ATOMOS DE CARBONO A LOS QUE ESTAN UNIDOS FORMAN UN ANILLO CICLOALQUILO O CICLOALQUENILO DE 3 A 8 MIEMBROS, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR ALQUILO, ARILALQUILO O HETEROARILALQUILO, Y QUE PUEDE CONTENER OPCIONALMENTE UN HETEROATOMO SELECCIONADO A PARTIR DE O, S O NR 6 ; O R SUP,1 Y R 3 , CONJUNTAMENTE CON LOS ATOMOS DE CARBONO A LOS QUE ESTAN UNIDOS, FORMAN UN ANILLO HETEROARILO; Y REPRESENTA CARBOXI Y UN ACIDO BIOISOSTERO; A 1 REPRESENTA UN ENLACE D IRECTO, UNA CADENA ALQUILENO C 1-4 , LINEAL O RAMIFICADA O UN GRUPO NR 6 ; AR ES UN GRUPO ELEGIDO ENTRE (I) E (II) Y N ES 0, 1 O 2. SE INCLUYEN ASIMISMO LOS N - OXIDOS DE DICHOS COMPUESTOS, Y SUS PROFARMACOS, SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y SOLVATOS (P.EJ. HIDRATOS) DE LOS MISMOS. DICHOS COMPUESTOS INHIBEN LA PRODUCCION DE EFECTOS FISIOLOGICOS DE TNF E INHIBEN LA FOSFODIESTERASA DE AMP CICLICO. LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), A SU UTILIZACION FARMACEUTICA Y A PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE LA MISMA.

Description

Ácidos \beta-tiocarboxílicos sustituidos.
La presente invención se refiere a ácidos \beta-tiocarboxílicos sustituidos y sus bioésteres, su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y su uso farmacéutico en el tratamiento de estados de enfermedades asociados con proteínas que median la actividad celular. Esta invención además está dirigida a intermediarios útiles en la preparación de ácidos \beta-tiocarboxílicos sustituidos y sus bioésteres.
El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citoquina pro-inflamatoria importante que origina necrosis hemorrágica de tumores y posee otras actividades biológicas importantes. La TNF se libera a través de macrófagos activados, T-linfocitos activados, células matadoras (killer) naturales, mastocitos y basófilos, fibroblastos, células endoteliales y astrocitos del cerebro entre otras células.
Las principales acciones in vivo del TNF se pueden clasificar ampliamente como inflamatorias y catabólicas. Ha estado implicado como mediador de shock endotóxico, inflamación de las articulaciones y de las vías respiratorias, estados de deficiencia inmune, rechazo al injerto, y en la caquesia asociada con una enfermedad maligna y algunas infecciones parasitarias. En vista de la asociación de niveles de suero elevados de TNF con un bajo pronóstico en sepsis, enfermedad huésped versus injerto y síndrome disneico respiratorio adulto, y su función en muchos procesos inmunológicos, este factor se considera como un mediador importante de inflamación general.
El TNF preinyecta o activa neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos y células endoteliales para liberar mediadores que dañan el tejido. El TNF además activa monocitos, macrófagos y linfocitos T para originar la producción de factores de estimulación de colonias y otras citoquinas pro-inflamatorias tales como IL_{1}, IL_{6}, IL_{8} y GM-CSF, las que en algún caso median los efectos finales del TNF. La capacidad del TNF para activar los linfocitos T, monocitos, macrófagos y células relacionadas ha estado implicada en el avance de la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). A fin de que estas células queden infectadas con el VIH y para que tenga lugar la replicación del VIH, las células deben mantenerse en estado activo. Las citoquinas tales como TNF han demostrado que activan la replicación del VIH en monocitos y macrófagos. Se cree que las características del shock endotóxico tal como fiebre, acidosis metabólica, hipotensión y coagulación intravascular están mediadas a través de las acciones de TNF en el hipotálamo y para reducir la actividad anticoagulante de las células endoteliales vasculares. La caquesia asociada con ciertos estados de enfermedad está mediada a través de efectos indirectos sobre el catabolismo proteico. El TNF además promueve la reabsorción ósea y la síntesis de la proteína de fase aguda.
La descripción de la presente se refiere a estados de enfermedad asociados con el TNF que incluyen los estados de enfermedad relacionados con la producción de TNF en sí mismo, y estados de enfermedad asociados con otras citoquinas, tales como pero sin limitarse a IL_{1}, o IL_{6}, que están moduladas por la asociación con el TNF. Por ejemplo, un estado de enfermedad asociado con IL_{1}, donde la producción o acción de IL_{1} está exacerbada o secretada en respuesta al TNF, sería por lo tanto considerado un estado de enfermedad asociado con el TNF. Además el TNF-alfa y el TNF-beta se denomina en la presente en forma colectiva como "TNF" a menos que se determine específicamente de otro modo, dado que existe un homología estructural íntima entre TNF-alfa (caquectina) y TNF-beta (linfotoxina) y cada uno de ellos tiene la capacidad de inducir respuestas biológicas similares y unirse al mismo receptor
celular.
Las AMP-fosfodiesterasas cíclicas son enzimas importantes que regulan los niveles de AMP cíclico y a su vez regula de este modo importantes reacciones biológicas. Por lo tanto la capacidad de regular las AMP-fosfodiesterasas cíclicas, ha estado implicada en el tratamiento de afecciones biológicas agrupadas. EN particular, los inhibidores de la AMP-fosfodiesterasa cíclica de tipo IV han estado implicados como agentes broncodilatadores, agentes profilácticos útiles contra el asma y como agentes para inhibir la acumulación de eosinófilos y de la función de eosinófilos, y para tratar otras enfermedades y afecciones caracterizadas por, o que tienen un etiología que involucra, la acumulación de eosinófilos mórbida. Los inhibidores de la AMP-fosfodiesterasa cíclica además están implicados en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades de la piel proliferativas y afecciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral.
Se ha hallado recientemente un nuevo grupo de compuestos los cuales tienen propiedades farmaceúticas valiosas, en particular la capacidad de regular proteínas que median la actividad celular, por ejemplo las AMP-fosfodiesterasas cíclicas (en particular tipo IV) y/o el TNF. Los compuestos estructuralmente similares a los de la presente invención han sido descriptos en EP 0 780 386 y WO 97/24117 como inhibidores de metaloproteínasas de matriz. Se ha hallado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención inhiben las AMP-fosfodiesterasas (en particular tipo IV) y/o el TNF sin actividad concomitante contra las metaloproteínasas de matriz.
La WO 95/04045 describe los compuestos [di(éter o tioéter) heteroaril o fluoro arilo sustituido] que se consideran útiles para inhibir la producción de efectos fisiológicos del TNF y para inhibir la AMP-fosfodiesterasa cíclica.
La FR-A-2661676 describe ciertos derivados de amino benzocicloalcano. Estos compuestos se consideran útiles en el tratamiento de hipolipidemia, aterosclerosis y complicaciones neurológicas asociadas con la diabetes.
\newpage
De este modo, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):
1
en la cual
R^{1} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa en forma independiente un grupo -L^{1}-R^{5} [donde L^{1} es un enlace directo, una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada, una cadena de alquenileno C_{2-6} recta o ramificada, una cadena de alquinileno C_{2-6} recta o ramificada o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada que contiene un átomo de oxígeno o azufre, un fenileno, conector imino (-NH-) o alquilimino, o un grupo sulfinilo o sulfonilo, en el cual cada una de las cadenas alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente sustituidas, los sustituyentes elegidos de alcoxi, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, u oxo; y R^{5} representa hidrógeno, arilo, aroílo, carboxi, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4oxadiazolidinilo, 3-hidroxiisoxazolilo, 3-hidroxi-1-metilpirazolilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilalcoxicarbonilo, -NH-C(=O)-NH_{2}, -C=N-O-C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, (donde Y^{1} e Y^{2} son en forma independiente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, y arilo, o el grupo NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica de 4-6 miembros {que puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, o NR^{6} en el cual R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo, o el cual puede fusionarse a un anillo aromático adicional}), -NY^{1}SO_{2}arilo, -NHR^{6}, -SR^{6}, o -OR^{6}];
R^{2} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno de ellos en forma independiente hidrógeno o alquilo; o
R^{2} y R^{4} juntos forman un enlace; o
R^{1} y R^{2} , o R^{1} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} junto con el/los átomo/s de carbono al cual o cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, y el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NR^{6};
Y representa carboxi, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, o 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona;
A^{1} representa un enlace directo, una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada o un grupo NR^{6};
Ar es un grupo elegido de:
2
donde las líneas punteadas indican enlaces opcionales entre B-C, y/o C-D, y/o D-E; R^{7} representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituida con uno o más átomos de halógeno, o cuando Z^{1} representa un enlace directo R^{7} además puede representar un átomo de hidrógeno un grupo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o un grupo alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono;
R^{8} representa cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo, R^{12}, OR^{10}, SR^{12}, SOR^{12}, NR^{10}R^{11}, =NOR^{10},
=NNHR^{12}, =NOCONHR^{12}, NHCOR^{12}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONH(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{6}, CONR^{10}R^{11}, N_{3}, oxo, ciano o CO_{2}R^{6}, cicloalquenilo opcionalmente sustituido con halo, metileno o alquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R^{12}, oxo, ciano, CO_{2}R^{10}, CONHCH_{2}CO_{2}R^{10}, o hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido con un sustituyente del grupo arilo, heteroarilo sustituido con un sustituyente del grupo arilo, o un grupo bicicloarilo parcialmente saturado, donde el sustituyente del grupo arilo es acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroílamino, arilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquiltio, airloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteorarilalquilo, heteoarilamino, heteroariloxi, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{3}Y^{4}NCO- o Y^{3}Y^{4}NSO_{2}-, donde Y^{3} e Y^{4} son en forma independiente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, y arilo, o el sustituyente Y^{3}Y^{4}NSO_{2}- o Y^{3}Y^{4}N- forman una amina cíclica de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{6}; R^{9} representa R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -SOR^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{10}SO_{2}R^{12}, -NR^{10}R^{11}, -O(C=O)NR^{10}R^{11}, -NR^{10}C(=O)R^{12}, -N(OH)C(=O)R^{12}, o -C(=O)N(OH)R^{12} (donde R^{10} y R^{11}, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, o el grupo NR^{10}R^{11} además puede representar un amina cíclica de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, NR^{6}, o S, y
R^{12} representa un grupo alquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, airlalquilo o heteroarilalquilo);
A^{2} representa un enlace directo, una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada opcionalmente sustituida con halógeno, hidroxilo, alcoxi, oxo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o A^{2} representa una cadena de carbono recta o ramificada que comprende de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono que contiene un enlace carbono-carbono doble o triple, o está interrumpida con un átomo de oxígeno o azufre, un fenileno, un conector imino (-NH-) o alquilimino, o un grupo sulfinilo o sulfonilo;
Z^{1} representa un átomo de oxígeno o azufre, un enlace directo o NH;
Z^{2} representa un átomo de oxígeno o azufre, o un enlace directo;
B, C, D, y E representan en forma independiente un átomo de carbono o un heteroátomo seleccionado de O, S, N, NOR^{13} o NR^{13} (donde R^{13} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} de cadena recta o ramificada, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-4}), o tres de B, C, D o E representan un átomo de carbono o heteroátomo según se definió anteriormente o el otro representa un enlace directo; pero excluyendo los compuestos donde dos átomos O o S están en posiciones adyacentes;
Q^{1}, Q^{2} y Q^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un conector CH o CX^{1} o un átomo de nitrógeno (donde X^{1} representa un átomo de halógeno); y
n es 0, 1 o 2, (siempre que cuando A^{1} es NR^{6} n sea 2);
y sus N-óxidos, y sus profármacos, sales y solvatos aceptables para uso farmacéutico, (por ejemplo hidratos), pero excluyendo el compuesto del ácido 3-[3-(4-fluorofenil)feniltio]propiónico.
Tal como se utilizó anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, deberá entenderse que tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como mamíferos.
"Bioisoster ácido" significa un grupo que tiene similitudes químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares a un grupo carboxi (ver Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, pág. 283 "Bioisosterism in Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, págs 576-579 "Application of Biosiosterism to New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, págs. 34-38 "Bioisosteric Replacement and Development of Lead Compounds in Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, págs. 105-109 "Theoretical Studies Applied to Drug Design:ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres"). Ejemplos de bioisósteres ácidos adecuados incluyen:
-C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsufonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquilo-CO- en el cual el grupo alquilo es según se definió en la presente. Los acilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y palmitoílo.
"Acilamino" es un grupo acil-NH- donde acilo es según se definió en la presente.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado con aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más de halo o cicloalquilo. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, cilcohexilbutenilo y decenilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es según se definió en la presente. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alquil-O-alquilo en el cual los grupos alquilo son en forma independiente según se definieron en la presente. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxietilo, etoximetilo, n-butoximetilo y ciclopentimetiloxietilo.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO- en el cual el grupo alquilo es según se definió en la presente. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxi- y etoxicarbonilo.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser recto o ramificado con aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a x 12 átomos de carbono (por ejemplo 1 a 6 átomos de carbono) en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en una cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más de halo, cicloalquilo o cicloalquenilo. Ejemplos de grupo alquilo incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo. Grupos alquilo preferidos para R^{7} incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y etilo.
"Alquilendioxi" significa un grupo O-alquilo-O en el cual el grupo alquilo es según se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alquilendioxi incluyen metilendioxi y etilendioxi.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquilo-SO en el cual el grupo alquilo es según se definió anteriormente. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-SO_{2}- en el cual el grupo alquilo es según se definió anteriormente. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es según se describió previamente. Ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace triple carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado con aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquenilo lineal. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo, y n-pentinilo.
"Aroílo" significa un grupo aril-CO- en el cual el grupo arilo es según se definió en la presente. Ejemplos de grupos incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Aroílamino" es un grupo aroil-NH- donde aroílo es según se definió en la presente.
"Arilo" como grupo o parte de un grupo denota un resto carbocíclico aromático multicíclico o monocíclico opcionalmente sustituido de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos de arilo incluyen fenilo o naftilo, o fenilo o naftilo sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo que pueden ser iguales o diferentes, donde el "sustituyente del grupo arilo" incluye acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroílamino, arilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsuflinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroariloxi, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{3}Y^{4}NCO- o Y^{3}Y^{4}NSO_{2}-, donde Y^{3} e Y^{4} son en forma independiente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, y arilo, o el sustituyente Y^{3}Y^{4}N- forma una amina cíclica de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{6}. Los sustituyentes del grupo arilo preferidos incluyen acilo, acilamino, alcoxicarbonilo, alquilo, alquiltio, aroílo, ciano, halo, hidrógeno, hidroxi, nitro, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{3}Y^{4}NCO- o Y^{3}Y^{4}NSO_{2}-, donde Y^{3} e Y^{4} son en forma independiente hidrógeno y alquilo.
"Arilalquenilo" significa un grupo aril-alquenilo- en el cual el arilo o alquenilo son según se describieron previamente. Los arilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Ejemplos de grupos arilalquenilo incluyen estirilo y fenilalilo.
"Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y alquilo son según se describieron previamente. Los grupos arilalquilos preferidos incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenmetilo.
"Arilalquiloxi" significa un grupo arilalquilo-O- en el cual el grupo arilaquilo es según se describió previamente. Ejemplos de grupos arilalquiloxi incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi.
"Arilalquiloxialquenilo" significa un grupo arilalquil-O-alquenilo en el cual los grupos arilalquilo y alquenilo son según se describieron previamente. Un ejemplo de grupo arilaquiloxialquenilo es 3-benciloxialilo.
"Arilalquiloxialquilo" significa un grupo arilalquilo-O-alquilo en el cual los grupos arilaquilo y alquilo son según se describieron previamente. Un ejemplo de grupo arilalquiloxialquilo es benciloxietilo.
"Arilalcoxicarbonilo" significa un grupo arilaquilo-O-CO-. Un ejemplo de grupo arilalcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
"Arilalquiltio" significa un grupo arilalquilo-S- en el cual el grupo arilalquilo es según se describió previamente. Un ejemplo de grupo arilalquiltio es benciltio.
"Arilalquinilo" significa un grupo aril-alquinilo- en el cual el arilo y alquinilo son según se describieron previamente. Los arilalquinilos preferidos contienen un resto alquinilo inferior. Un ejemplo de grupo arilalquinilo es fenilacetilenilo.
"Arilalquinilo" significa un grupo aril-alquinilo en el cual el arilo y alquinilo son según se describieron previamente. Los arilalquinilos preferidos contienen un resto de alquinilo inferior. Un grupo arilalquinilo a modo de ejemplo es fenilacetilenilo.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. Ejemplos de grupos ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi.
"Ariloxialquenilo" significa un grupo aril-O-alquenilo- en el cual los grupos arilo o alquenilo son según se describieron previamente. Un ejemplo de grupo ariloxialquenilo es fenoxialilo.
"Ariloxialquilo" significa un grupo aril-O-alquilo en el cual los grupos arilo o alquilo son según se describieron previamente. Un ejemplo de grupos ariloxialquilo es fenoxipropilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-CO- en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. Ejemplos de grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxi- y naftoxicarbonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo arilo-SO- en el cual el grupo arilo es según se describió previamente.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-SO_{2}- en el cual el grupo arilo es según se describió previamente.
"Ariltio" significa un grupo arilo-S- en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. Ejemplos de grupos ariltio incluyen feniltio y naftiltio.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene un enlace doble carbono-carbono y tiene aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos de cicloalquenilo monocíclicos preferidos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, o cicloheptenilo; se prefiere ciclopentenilo. Un anillo cicloalquenilo multicíclico preferido es normornenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con uno o más halo, metileno (H_{2}C=) o alquilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos de anillos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos de cicloalquilo monocíclicos preferidos para R^{8} incluyen ciclopentilo y ciclohexilo. Un anillo cicloalquilo monocíclico preferido para R^{9} es ciclopropilo. Ejemplos de anillos cicloalquilo multicíclicos incluye perhidronaftilo, adamant-(1-o 2-)ilo y norbornilo y grupos espirobicíclicos, por ejemplo espiro[4,4]no-2-ilo. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) sustituyentes elegidos de halo, R^{12}, OR^{10}, SR^{12}, SOR^{12}, SO_{2}R^{12}, NR^{10}R^{11}, =NOR^{10}, =NNHR^{12}, =NOCONHR^{12}, =NCO_{2}R^{12}, NHCOR^{12}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}NR^{10}, CONH(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{6}, CONR^{10}R^{11}, N_{3}, oxo, ciano o CO_{2}R^{6}.
"Cicloalcoxi" significa un grupo cicloalquil-O- en el cual el grupo cicloalquilo es según se describió previamente. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y los más preferidos son flúor o cloro.
"Heteroaroílo" significa un grupo heteroaril-CO- en el cual el grupo heteroarilo es según se describió en la presente. Un ejemplo de grupo heteroarilo es piridilcarbonilo.
"Heteroarilo" como grupo o parte de un grupo denota un sistema de anillo hidrocarburo multicíclico o monocíclico aromático opcionalmente sustituido de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el cual uno o más de los miembros del anillo es/son elementos(s) diferentes de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. El "heteroarilo" además puede sustituirse con uno o más sustituyentes del grupo arilo. Ejemplos de grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos apropiados incluyen furilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, y grupos 1,2,3- y 1,2,4-triazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo según se definió anteriormente. Cuando R^{8} o R^{9} contienen un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, este puede representar, en particular, un grupo "azaheteroarilo" opcionalmente sustituido (donde el término "azaheteroarilo" significa un grupo heteroarilo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros del anillo en el cual uno o más de los miembros del anillo es/son nitrógeno). Sustituyentes opcionales para el grupo heteroarilo dentro de R^{8} o R^{9} incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno y grupos alquilo, arilo, arilalquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo), alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo trifluorometoxi), ariloxi, y arilalquiloxi. Grupos heteroarilo preferidos dentro de R^{8} incluyen tienilo opcionalmente sustituido, tiazolilo, piridilo, 1,2,4-oxadiazol o 1,3,4-oxadiazol. Un grupo heteroarilo preferido dentro de R^{9} es piridilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el cual el heteroarilo y alquenilo son según se describieron previamente. Los heteroarilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Un ejemplo de grupo heteroarilalquenilo es 4-piridilvinilo.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y alquilo son según se describieron previamente. Los heteroarilalquilos preferidos contienen un resto alquilo inferior. Un ejemplo de grupo heteroarilalquilo es 4-piridilmetilo.
"Heteroarilalquiloxi" significa un grupo heteroarilalquilo-O- en el cual el grupo heteorarilalquilo es según se describió previamente. Un ejemplo de grupo heteroarilalquiloxi es 4-piridilmetiloxi.
"Heteroarilalquiloxialquenilo" significa un grupo heteroarilalquil-O- en el cual los grupos heteroarilalquilo y alquenilo son según se describieron previamente. Un ejemplo de grupo heteroarilalquiloxialquenilo es 4-piridilmetiloxialilo.
"Heteroarilalquiloxialquilo" significa un grupo heteroarilalquilo-O- en el cual los grupos heteroarilalquilo y alquilo son según se describieron previamente. Un ejemplo de grupo heteroarilalquiloxi es 4-piridilmetiloxietilo.
"Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo- en el cual el heteroarilo y alquinilo son según se describieron previamente. Los heteroarilalquinilos preferidos contienen un resto alquinilo inferior. Un ejemplo de grupo heteroarilalquinilo es 4-piridiletinilo.
"Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de 4 a aproximadamente 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono elegido entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de restos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, o tetrahidropiridimidinilo. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, sobre uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) de los átomos de carbono del anillo, y los sustituyentes se eligen de R^{12}, oxo, ciano, CO_{2}R^{10}, CONHCH_{2}CO_{2}R^{10}, o hidroxialquilo. Además de la sustitución mencionada anteriormente los heterocicloalquilos que contienen uno o más átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos sobre un átomo de nitrógeno del anillo y el sustituyente se elige de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{10}, (CH_{2})_{n}COR^{12}, COR^{12}, SO_{2}R^{12}, o OR^{12}.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual alquilo es según se definió previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Bicicloarilo parcialmente saturado" significa un grupo en el cual un grupo arilo y un grupo cicloalquilo se fusionan conjuntamente para formar una estructura bicíclica. Ejemplos de grupos arialquilo incluyen indanilo y tetrahidronaftilo, especialmente indanilo.
"Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo sus N-óxidos, por ejemplo un éster de un compuesto de fórmula (I).
Los ésteres apropiados son de muchos tipos diferentes, por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos, entisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Una clase especialmente útil de ésteres puede formarse a partir de restos ácidos seleccionados de los descriptos por Bundgaard et al., J. Med. Chem. 32, No. 12, (1989), 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo dialquilamino-metilbenzoatos en los cuales los dos grupos alquilo pueden estar unidos conjuntamente y/o interrumpidos con un átomo de oxígeno o con un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por ejemplo un átomo de nitrógeno alquilado, en especial (morfolino-metil)benzoatos, por ejemplo 3- o 4-(morfolinometil)-benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, por ejemplo 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
Algunos de los compuestos de la presente invención son básicos, y tales compuestos son útiles en la forma de base libre o en la forma de su sal de adición de ácido aceptable para uso farmacéutico. Las sales de adición de ácido son una forma más conveniente para uso; y en la práctica el uso de la forma de sal lleva inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferentemente aquellos que se producen, cuando se combinan con la base libre, sales aceptables para uso farmacéutico, es decir, sales cuyos aniones son no-tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibitorios beneficiosos inherentes en la base libre no están viciados de efectos colaterales atribuibles a los aniones. Si bien se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre aún si la sal en particular, per se, sólo se desea como producto intermediario como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo a los fines de purificación, e identificación, o cuando se utiliza como intermediario en la preparación de una sal aceptable para uso farmacéutico por procedimientos de intercambio iónico. Las sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de ácidos minerales y ácidos orgánicos, e incluyen hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftanotatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metan-sulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Cuando el compuesto de la invención se sustituye con un resto ácido, se pueden formar sales de adición de base y son simplemente una forma más conveniente para uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal lleva inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las bases que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de base incluyen con preferencia las que se producen, cuando se combinan con el ácido libre, las sales aceptables para uso farmacéutico, es decir las sales cuyos cationes son no-tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibitorios beneficiosos inherentes en la base libre no están viciados por efectos colaterales atribuibles a los cationes. Las sales aceptables para uso farmacéutico, incluyendo las derivadas de sales metálicas alcalina, y alcalinotérreas, dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina; dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares.
Así como también son útiles en si mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles a los fines de purificación de los compuestos, por ejemplo por explotación de la diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos progenitores, productos colaterales y/o materiales de partida mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de la invención pueden exhibir isomerismo, por ejemplo isomerismo óptico e isomerismo geométrico. Todos estos isómeros de los compuestos de la invención, y sus mezclas, están dentro del alcance de la invención.
Con referencia a la fórmula (I) anterior, los siguientes son agrupamientos particulares y preferidos:
En particular R^{1}puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa un enlace directo y R^{5} es hidrógeno.
En particular además R^{1} puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa un enlace directo R^{5} es NHR^{6}, especialmente NH_{2}.
Además R^{1} puede representar, en particular, un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa un enlace directo y R^{5} es OR^{6}, especialmente OH.
Además R^{1} puede representar, en particular, un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa una cadena alquileno C_{1-6} recta o ramificada, especialmente etileno, y R^{5} es SR^{6}, especialmente tiofenilo.
Además R^{1} puede representar, en particular, un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa una cadena alquileno C_{1-6} recta o ramificada, preferentemente metileno, y R^{5} es hidrógeno.
Con preferencia R^{1} representa un átomo de hidrógeno.
Con preferencia R^{2} representa hidrógeno, o alquilo (por ejemplo metilo) y con mayor preferencia hidrógeno.
Cuando R^{1} y R^{2} juntos con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, con preferencia forma un anillo ciclopentilo.
En particular, R^{3} representa un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa una cadena alquileno C_{1-6} recta o ramificada, especialmente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, con mayor preferencia tetrametileno, y R^{5} es hidrógeno.
En particular R^{3} además puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa una cadena alquileno C_{1-6} recta o ramificada, especialmente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, con mayor preferencia tetrametileno, y R^{5} es arilo especialmente fenilo.
En particular R^{3} además puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa una cadena alquileno C_{1-6} recta o ramificada, especialmente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, con mayor preferencia tetrametileno, y R^{5} es heteroarilo.
En particular R^{3} además puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa una cadena alquileno C_{1-6} recta o ramificada, especialmente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, con mayor preferencia tetrametileno, y R^{5} es -C(=O)-NY^{1}Y^{2} donde Y^{1} e Y^{2} son según se definieron en la presente anteriormente, por ejemplo -C(=O)-NMePh o 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilcarbonilo.
En particular R^{3} además puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa una cadena alquileno C_{1-6} recta o ramificada, que contiene un conector alquilimino, especialmente metilimino, y R^{5} es un éster de arilalquilo de un grupo carboxi (por ejemplo benciloxicarbonilo).
En particular R^{3} además puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa una cadena alquileno C_{1-6} recta o ramificada, que contiene un átomo de oxígeno, especialmente etiloxi, y R^{5} es -C(=O)-NY^{1}Y^{2} donde Y^{1} e Y^{2} son según se definieron en la presente anteriormente, por ejemplo -C(=O)-NMePh.
En particular R^{3} además puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa una cadena alquileno C_{1-6} recta o ramificada, especialmente trimetileno, y R^{5} es heterocicloalquilo, por ejemplo N-ftalidimidilo.
En particular R^{3} además puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa un enlace directo y R^{5} es ariloxiarilo tal como metoxifenoxifenilo especialmente 3-(4-metoxifenoxi)fenilo.
En particular R^{3} además puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa un enlace directo y R^{5} es arilo o heteroarilo por ejemplo fenilo o tienilo.
En particular R^{3} además puede representar un grupo -L^{1}-R^{5} donde L^{1} representa un enlace directo y R^{5} es aril- o heteroaril-alquiloxiarilo tal como benciloxifenilo (especialmente 4-benciloxifenilo).
R^{4} representa con preferencia hidrógeno o alquilo (por ejemplo metilo), y es con mayor preferencia hidrógeno.
Y puede representar en particular carboxi o con mayor preferencia un grupo -C(=O)NHOH.
A^{1} representa con preferencia un enlace directo.
Ar representa en particular un grupo (i) donde:
R^{8} en particular representa:
(i) un grupo cicloalquilo C_{3}-_{8} (por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) opcionalmente sustituido con:
halo, preferentemente flúor;
hidroxi;
alcoxi;
un grupo arilo, por ejemplo fenilo;
un grupo arilalquilo C_{1-4}, por ejemplo bencilo;
un grupo ariloxi, por ejemplo fenoxi;
un grupo arilalquiloxi C_{1-4}, por ejemplo benciloxi;
un grupo heteroarilo, por ejemplo piridilo;
o un grupo heteroariloxi, por ejemplo piridiloxi; o
(ii) un grupo cicloalquilo c_{3-7} que contiene un átomo de nitrógeno (por ejemplo pirrolidinilo o piperidinilo) que está opcionalmente sustituido con:
un grupo arilo, por ejemplo fenilo;
un grupo arilalquilo C_{1-4}, por ejemplo bencilo o fenetilo;
un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, por ejemplo t-butiloxicarbonilo;
o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo; o
(iii) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, con preferencia tienilo opcionalmente sustituido, tiazolilo, piridilo, oxidopiridinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo; o
(iv) un grupo arilo opcionalmente sustituido, tal como un grupo fenilo o alcoxifenilo, o con preferencia un grupo 4-metoxifenilo; o
(v) un grupo bicicloarilo parcialmente saturado en particular un resto ciclopentilo fusionado con un anillo arilo, por ejemplo indanilo, especialmente un grupo 2-indanilo; o
(vi) un grupo R^{a}R^{b}N-, tal como un piperidinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo, especialmente 2-oxo-pirrolidinilo; 1,2,4-oxadiazolilo sustituido o 1,3,4-oxadiazolilo en particular donde el sustituyente es un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo (por ejemplo piridilo); o
(vii) un grupo 1,2,4-oxadiazol-5-ilo o 1,3,4-oxadiazol sustituido, cada uno de ellos sustituido en las posiciones 3 y 2 respectivamente con un grupo fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 4-halofenilo o 4-alcoxifenilo) o especialmente sustituido en las posiciones 3- y 2-respectivamente con un grupo heteroarilo (por ejemplo piridilo tal como 2-piridilo);
En particular A^{2} representa un enlace directo, un enlace alquileno de cadena de alquileno C_{1-4} recta no sustituida que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, es decir un enlace metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno, o un enlace alquileno C_{2-3} de cadena recta que contiene un átomo de oxígeno especialmente un enlace -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}- o -OCH_{2}CH_{2}-; y
En particular Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} puede representar en forma independiente cada uno de ellos CH, CX^{5}, N o N(O), con preferencia, Q^{1} y Q^{3} son CH y Q^{2} es CH, CF, N o N(O).
Ar además puede representar en particular un grupo (ii) donde:
R^{9} en particular representa:
(i) alquilo, por ejemplo alquilo C_{1-4}; o
(ii) alcoxi, por ejemplo alcoxi C_{1-4}; o
(iii) cicloalquilo, por ejemplo cicloalquilo C_{3-6}; o
(iv) arilo, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido; o
(v) ariloxi, por ejemplo fenoxi opcionalmente sustituido; o
(vii) heteroarilo, por ejemplo azaheteroarilo opcionalmente sustituido;
[Debe entenderse que los restos heteroarilo mencionados anteriormente representados con R^{9} cuando contienen al menos un átomo de nitrógeno pueden estar presentados como los N-óxidos correspondientes];
El resto
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con preferencia
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especialmente donde R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, más especialmente donde R^{14} es hidrógeno;
Q^{1} puede representar en particular CH, N o N(O), con preferencia, Q^{1} es CH; y
El resto A^{2} puede representar en particular un enlace directo o un conector alquileno de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alcoxi.
Con preferencia R^{7} representa un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo cloro o flúor), con mayor preferencia un grupo metilo o difluorometilo;
Z^{1} con preferencia representa un átomo de oxígeno; y
Z^{2} con preferencia representa un átomo de oxigeno o un enlace.
Otro grupo en particular de compuestos de la presente invención son los compuestos de fórmula (Ia)
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en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8} , y n son según se definieron previamente e Y es carboxi o con mayor preferencia un grupo -C(=O)NHOH, sus N-óxidos y sus profármacos, sus sales aceptables para uso farmacéutico, y solvatos (por ejemplo hidratos).
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la cual R^{7} representa metilo o difluorometilo, especialmente donde R^{7} es metilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la cual R^{8} representa un grupo cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo ciclopentilo).
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la cual n es 2.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (Ia) en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son según se definieron previamente, R^{7} es metilo o difluorometilo (especialmente metilo), R^{8} es cicloalquilo C_{3-6}(por ejemplo ciclopentilo), n es 2, e Y representa -C(=O)NHOH, y sus N-óxidos, y sus profármacos, sus sales aceptables para uso farmacéutico, y solvatos (por ejemplo hidratos).
Otro grupo particular de compuestos de la presente invención son los compuestos de fórmula (Ib):
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en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{9}, A^{2}, Z^{2}, n y
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son según se definieron previamente e Y es carboxi o con mayor preferencia un grupo -(C=O)-NHOH y sus N-óxidos y sus profármacos, sus sales aceptables para uso farmacéutico y sus solvatos (por ejemplo hidratos).
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la cual R^{7} representa metilo o difluorometilo, especialmente donde R^{7} es metilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la cual R^{9} representa un grupo alquilo C_{1-4} de cadena recta o ramificada (por ejemplo isopropilo), un grupo cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo ciclopropilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), arilo, ariloxi, o heteroarilo (por ejemplo un grupo azaheteroarilo tal como piridilo).
Los compuestos de fórmula (Ib) en la cual A^{2} representa un enlace directo son un grupo preferidos de compuestos.
Los compuestos de fórmula (Ib) en la cual A^{2} representa un conector de alquileno de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un conector metileno, etileno, propileno, metilmetileno, o butilmetileno (especialmente metileno) son además un grupo preferido de compuestos.
Los compuestos de fórmula (Ib) en la cual A^{2} representa un conector de alquileno de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con alcoxi, por ejemplo un metoximetileno o metoxipropilmtileno, son otro grupo preferido de compuestos.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la cual el resto
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representa
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donde R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo (especialmente un átomo de hidrógeno).
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la cual Z^{2} representa un enlace directo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (Ib) en la cual R^{1}, R^{2} R^{3} y R^{4} son según se definieron previamente, R^{7} es metilo o difluorometilo (especialmente metilo), R^{9} es alquilo C_{1-4} (por ejemplo isopropilo), cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo ciclopropilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), arilo, ariloxi o heteroarilo (por ejemplo un grupo azaheteroarilo tal como piridilo), A^{2} es un enlace directo, o una cadena alquileno C_{1-6} (por ejemplo metileno) opcionalmente sustituido con alcoxi (por ejemplo metoximetileno o metoxipropilmetileno),
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es
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Z^{2} es un enlace directo, n es 2 e Y representa -C(=O)-NHOH, y sus N-óxidos, y sus profármacos, sus sales aceptables para uso farmacéutico, y solvatos (por ejemplo hidratos).
Compuestos particulares para uso de acuerdo con la invención se seleccionan de las siguientes especies:
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(tiofen-3-il)-propionhidroxámico;
Ácido 5-(4-butoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(2-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(3-fenoxifenil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-[3-metoxifenoxi)fenil]-propionhidroxámico;
Ácido 7-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(3-cilcopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-heptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-metil-hexanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-octanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(4-fenoxifenil)-pentanhidroxámico;
Ácido 5-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-hexanhidroxámico;
Ácido 3-[3-(4-clorofenoxi)fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-cilcopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-`3-(3,4-diclorofenoxi)fenil]-propionhidroxámico;
Ácido 3-[3-(4-t-butil-fenoxi)fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-butirohidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-4-(N-metil-N-benzoílamino)-pentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-benzoílamino)-butirohidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoíloxi)-pentanhidroxámico;
Ácido 5-(benciloxicarbonil-N-metilamino)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-pentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-pentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-hexanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-7-oxo-hexanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-5-oxo-hexanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-metoximetil-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-ciclopropil-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-3-metoximetil-3H-bencimidazol-4-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-ciclopropil-3H-bencimidazol-4-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-fenoxi-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-4-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[cis-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[cis-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[N-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[(N-fenil)pirrolidin-3-iloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenil-etoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(4-fenil-etoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-difluorometoxi-3-[2-feniletoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-benciloxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenoxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(5-metoxi-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-indaniloxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[2-(piridin-2-il)etoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[3-(piridin-4-il)propiloxi] fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[3-(piridin-3-il)propiloxi] fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(5-metoxi-4-[2-(piridin-2-il)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-tien-2-iletoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[2-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(tiofen-3-il)-propiónico;
Ácido 5-(4-butoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico;
Ácido 3-(3-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(2-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-3-(3-cilcopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(3-fenoxifenil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(3-(4-metoxifenoxi)fenil]-propiónico;
Ácido 7-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-heptanoico;
Ácido 3-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-octanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-5-(4-fenoxifenil)-pentanoico;
Ácido 5-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-pentanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-hexanoico;
Ácido 3-[3-(4-clorofenoxi)-fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-3-[3-(3,4-diclorofenoxi)fenil]-propiónico;
Ácido 3-[3-(4-t-butilfenoxi)-fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(N-metil-N-benzoílamino)-butanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(N-metil-N-benzoílamino)-pentanoico;
Ácido 5-[N-metil-N-fenilcarbamoiloxi]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico;
Ácido 5-(benciloxicarbonil-N-metilamino)-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-pentanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-heptanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-hexanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxo-hexanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-5-oxo-hexanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-metoximetil)-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanoico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-ciclopropil)-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanoico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-metoximetil)-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-ciclopropil)-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-fenoxi-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-4-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[cis-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[cis-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-[N-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[(N-fenil)pirrolidin-3-iloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenil-etoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(4-fenil-butoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-difluorometoxi-3-[2-feniletoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-benciloxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenoxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(5-metoxi-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptahidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-indaniloxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-(piridin-2-il)etoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(3-(piridin-4-il)propiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(3-(piridin-3-il)propiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-4-[2-(piridin-2-il)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-tien-2-iletoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-{3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi}-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-{3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi}-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[2-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, sales aceptables para uso farmacéutico, y solvatos (por ejemplo hidratos).
Los compuestos preferidos incluyen:
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-metoximetil-3H-bencimidazol-4-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-ciclopropil-3H-bencimidazol-4-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-fenoxi-ciclopentiloxi]sulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-4-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[cis-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-[N-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[(N-fenil)pirrolidin-3-iloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenil-etoxi) fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(4-fenil-butoxi) fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-difluorometoxi-3-[2-feniletoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-benciloxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenoxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(5-metoxi-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-indaniloxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[2-(piridin-2-il)etoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[3-(piridin-4-il)propiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[3-(piridin-3-il)propiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(5-metoxi-3-[2-(piridin-2-il)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-tien-2-iletoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-{3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi}-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-{3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi}-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenil-heptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-[2-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilmetoxi}-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos, sales aceptables para uso farmacéutico, y solvatos (por ejemplo hidratos).
Los compuestos de la invención exhiben actividad farmacológica útil y en consecuencia se incorporan en las composiciones farmacéuticas y se utilizan en el tratamiento de pacientes que sufren de ciertos trastornos médicos. De este modo la presente invención provee, de acuerdo con otro aspecto, compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en terapia.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención exhiben actividades farmacológicas marcadas de acuerdo con ensayos descriptos en la literatura cuyos resultados se creen que se correlacionan con la actividad farmacológica en humanos y otros mamíferos. A continuación se describen procedimientos detallados in vitro e in vivo.
Los compuestos de la invención son inhibidores del factor de necrosis tumoral, especialmente el TNF-alfa. De este modo, en otra realización, la presente invención provee compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de, o está sujeto a, afecciones que pueden aliviarse mediante la administración de un inhibidor de TNF, especialmente de TNF-alfa. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles en la inflamación de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otras afecciones artríticas tales como espondilitis reumatoide y osteoartritis. Además, los compuestos son útiles en el tratamiento de sepsia, shock séptico, sepsia gram negativa, síndrome del shock tóxico, síndrome disneico respiratorio adulto, asma y otras enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades de reabsorción ósea, daño de reperfusión, reacción injerto vs. Huésped, rechazo aloinjerto y lepra. Más aun, los compuestos son útiles en el tratamiento de infecciones tales como infecciones virales e infecciones parasíticos, por ejemplo malaria, fiebre y mialgias debido a infección, VIH, SIDA, caquesia, tal como caquesia secundaria al SIDA o al cáncer.
Los compuestos de la invención además son inhibidores de AMP fosfodiesterasa cíclica, en particular inhibidores de AMP fosfodiesterasa cíclica del tipo IV. De este modo, en otra realización de la invención, se proveen compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de, o está sometido a, afecciones que pueden aliviarse por la administración de un inhibidor de AMP fosfodiesterasa cíclica, especialmente la AMP fosfodiesterasa cíclica del tipo IV. Por ejemplo, los compuestos dentro de la presente invención son útiles como broncodilatadores y agentes profilácticos del asma y agentes para la inhibición de acumulación de eosinófilos y de la función de eosinófilos , por ejemplo para el tratamiento de la enfermedad de las vías respiratorias inflamatorias, especialmente la obstrucción de la vía respiratoria reversible o el asma; y para el tratamiento de otras enfermedades y afecciones caracterizadas por, o que tienen una acumulación de eosinófilos mórbida, que involucra etiología. Entre otros ejemplos de afecciones que pueden aliviarse por la administración de inhibidores de la AMP fosfodiesterasa cíclica tales como compuestos de la invención, se pueden mencionar las enfermedades inflamatorias, tales como dermatitis atópica, urticaria, riñitis alérgica, soriasis, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias (por ejemplo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), síndrome disneico respiratorio adulto y diabetes insipidus, otras enfermedades cutáneas proliferativas tales como queratosis y varios tipos de dermatitis, afecciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tal como senilidad cerebral, demencia vascular, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), y pérdida de la memoria asociada con la enfermedad de Parkinson, y afecciones aliviadas por la actividad neuroprotectora, tal como parada cardíaca, apoplejía, y claudicación intermitente.
Otro grupo de afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluye enfermedades y trastornos del sistema nervioso central tal como trauma cerebral, isquemia, enfermedad de Huntington y discinesia tardía.
Otros estados de enfermedad se pueden tratar con los compuestos de la presente invención incluyen piresis, enfermedades autoinmunes (por ejemplo lupus eritematoso sistémico, eritematoso alérgico, esclerosis múltiple), diabetes mellitus tipo I, psoriasis, enfermedad de Bechet, nefritis púrpura anafilactoide, glomerulonefritis crónica, y leucemia.
Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma.
Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.
De acuerdo con otra característica de la invención se provee un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que sufre de, o está sometido a, afecciones que pueden aliviarse por la administración de un inhibidor de AMP fosfodiesterasa cíclica o de TNF, especialmente TNF-alfa, por ejemplo afecciones según se describieron en la presente anteriormente, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz del compuesto de la invención o una composición que comprende un compuesto de la invención. "Cantidad eficaz" significa describir una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para inhibir la AMP fosfodiesterasa cíclica y/o TNF y producir de este modo el efecto terapéutico deseado.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de, o está sometido a, afecciones que pueden aliviarse por la administración de un inhibidor de AMP fosfodiesterasa cíclica, especialmente la AMP fosfodiesterasa cíclica del tipo IV.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de, o está sometido a, afecciones que pueden aliviarse por la administración de un inhibidor de TNF, especialmente de TNF-alfa.
Las referencias que se hacen en la presente deben entenderse que incluyen terapia profiláctica así como también al tratamiento de afecciones establecidas.
La presente invención incluye además incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado. En la práctica los compuestos de la presente invención, en general, pueden administrarse por vía parenteral, tópica, rectal, oral o por inhalación, especialmente por vía oral.
Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden preparar conforme los métodos habituales, utilizando uno o más adyuvantes o excipientes aceptables para uso farmacéutico. Los adyuvantes comprenden, entre otros, medios acuosos estériles y los diversos solventes orgánicos no-tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en la forma de comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, soluciones acuosas o suspensiones, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y puede contener uno o más agentes elegidos del grupo integrado por endulzantes, saborizantes, colorantes, o estabilizantes para obtener preparaciones aceptables para uso farmacéutico. La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determinan, en general, de acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto activo, el modo particular de administración y las disposiciones a ser observadas en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos de complejo combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco se pueden utilizar para preparar comprimidos. Para preparar una cápsula, es ventajoso utilizar lactosa y polietilen glicoles de elevado peso molecular. Cuando se utilizan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. Además se pueden utilizar diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilen glicol, propilen glicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.
Para administración parenteral se utilizan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de maní o aceite de oliva, o soluciones acuosas-orgánicas tales como agua y propilen glicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como también soluciones acuosas estériles de las sales aceptables para uso farmacéutico. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea. Las soluciones acuosas, que además comprenden soluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden utilizar para administración intravenosa siempre que su pH se ajuste adecuadamente, estén tamponadas a criterio y resulten isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y que se esterilicen por calor, irradiación o microfiltración.
Para administración tópica, se pueden utilizar geles (a base de agua o alcohol), cremas o ungüentos que contienen los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención además se pueden incorporar en un gel o matriz para aplicación en un parche, que permitiría una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
Para administración por inhalación, los compuestos de la invención se pueden disolver o suspender en un vehículo adecuado para uso en un nebulizador o una suspensión o solución en aerosol, o se pueden absorber o adsorber sobre un vehículo sólido adecuado para uso en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención. El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variar, siendo necesario que constituya una proporción de modo que se pueda obtener una dosificación adecuada. Obviamente, se pueden administrar varias formas de dosificación unitaria en aproximadamente el mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico actuando y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento y la afección del paciente. En el adulto, las dosis, en general, son de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, con preferencia aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5, mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100, con preferencia 0,1 a 70, muy en especial 0,5 a 10, mg/kg de peso corporal por día mediante administración oral, y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, con preferencia 0,01 a 1, mg/kg de peso corporal por día mediante administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis estarán determinadas de acuerdo con los factores distintivos al sujeto a ser tratado, tal como la edad, peso, estado general de salud y otras características que puedan influir en la eficacia del producto medicinal.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar de manera tan frecuente como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a un dosis más baja o más alta y puede hallar dosis de mantenimiento más débiles adecuadas. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. En general, el producto activo puede administrarse por vía oral 1 a 4 veces por día. Por supuesto, para algunos pacientes, será necesario prescribir no más de una a dos dosis por día.
Los compuestos de la presente invención además se pueden formular para uso en conjunto con otros agentes terapéuticos tales como agentes que incrementan la producción de AMP cíclica que incluye agonistas-\beta y PGE_{2}. Debe entenderse que la presente invención incluye combinaciones de compuestos de la presente invención con uno o más de los agentes terapéuticos mencionados anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, lo que significa métodos utilizados en la presente o descriptos en la literatura, por ejemplo según se ilustra en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia y sus equivalentes químicos.
Los expertos en la técnica apreciarán de qué forma elegir las condiciones de reacción en los siguientes procesos para evitar o minimizar las reacciones colaterales no deseadas.
Por ejemplo, cuando un material de partida contiene restos de éster, con preferencia se puede elegir cualquier alcohol o éster utilizado como medio de reacción para evitar la transesterificación.
Además los expertos en la técnica apreciarán de qué manera evitar o minimizar las reacciones colaterales no deseadas por mediante la protección y desprotección a tiempo y con criterio de grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, por ejemplo según se ilustra en la presente memoria descriptiva.
Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo ver T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley & Sons, 1991.
Los compuestos de esta invención donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, e Y son según se definieron anteriormente en la presente, n es 2 y A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada, se pueden preparar por oxidación de compuestos de fórmula (I) donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} e Y son como se definieron anteriormente en la presente, n es 0 o 1 y A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada. La oxidación puede llevarse a cabo de manera conveniente por medio de reacción con oxone® en un solvente inerte tal como metanol acuoso a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo por la reacción con un mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, con preferencia a aproximadamente temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo por la reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un solvente inerte tal como hexano, cloroformo o diclorometano, a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
Los compuestos de la presente invención donde Ar, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, e Y son según se definieron anteriormente en la presente, n es 1 y A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada, se pueden preparar por oxidación de compuestos de fórmula (I) donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} e Y son como se definieron anteriormente en la presente, n es 0 y A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada. La oxidación puede llevarse a cabo de manera conveniente por medio de reacción con ácido m-cloroperoxibenzoico, en un solvente inerte tal como hexano, cloroformo o diclorometano, a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
En un proceso (A), los compuestos de fórmula (I) donde Ar, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, e Y son según se definieron anteriormente en la presente, n es 0, 1 o 2, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada, e Y es un grupo -C(=O)-NHOH, pueden prepararse utilizando tecnología de resina según se muestra en el Esquema 1.
Esquema 1
12 
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Por ejemplo la resina del ácido Rink [Resina 1, 4-(2',4'-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenoxi resina] se trata, en el Paso 1, con N-hidroxiftalimida en presencia de un ácido sulfónico tal como ácido bencensulfónico o ácido canforsulfónico a una temperatura a aproximadamente 50ºC para dar la 4-(2,',4'-dimetoxifenil-N-fatalimidiloximetil)-fenoxi resina (Resina 2).
La resina 2 luego se trata, en el Paso 2, con hidrato de hidrazina en un solvente inerte tal como butanol terciario a una temperatura a aproximadamente 60ºC para dar la 4-[aminooxi-2',4'-dimetoxifenil)-metil]-fenoxi-resina (Resina 3).
La resina 3 luego puede acoplarse, como en el Paso 3, con un ácido de fórmula general (I) donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es carboxi, para dar la resina del éster hidroxamato (Resina 4). La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en presencia de una cabodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en un solvente inerte tal como dimetilformamida y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
La resina 4 luego se puede tratar con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente inerte tal como diclorometano para liberar el ácido hidroxámico de fórmula general (I) donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es un grupo -C(=O)-NHOH.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es un grupo -C(=O)-NHOH, pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de fórmula (I), donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es carboxi, con hidroxilamina utilizando procedimientos de acoplamiento estándar tal como tratamiento con una carbodiimida, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, en presencia de trietilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente. El acoplamiento además se puede llevar a cabo utilizando 1-hidroxibenzotriazol y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en diclorometano a temperatura ambiente. La preparación además se puede llevar a cabo utilizando una hidroxilamina protegida con O tal como O-(trimetilsilil)hidroxilamina, O-(t-butildimetilsilil)-hidroxilamina, o O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina seguido del tratamiento con ácido. La preparación además se puede llevar a cabo utilizando O-bencilhidroxilamina seguido de la hidrogenación en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo platino o paladio opcionalmente soportado en un vehículo inerte tal como carbono, con preferencia en un solvente tal como metanol o etanol.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es un grupo -C(=O)-NHOH, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (II):
13
en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada y X^{2} es cloro o bromo, con hidroxilamina en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
En un proceso (B), los compuestos de fórmula (I) donde Ar, R^{3} y n son como se definieron en la presente anteriormente, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son hidrógeno, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es un carboxi, se pueden preparar utilizando tecnología de resina según se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
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Por ejemplo la resina Wang (Resina 5) se trata, en el Paso 1, con ácido fosfonoacético de dietilo en un solvente inerte, tal como dimetilformamida en presencia de cloruro 2,6-diclorobenzoílo y piridina a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente para dar la resina esterificada (Resina 6). La resina dietilfosfonoacetoxi (Resina 6), se trata, en el Paso 2, con una base tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio en un solvente inerte tal como tolueno, a una temperatura a aproximadamente 0ºC, seguido de la reacción con un aldehído de fórmula general (12):
(III)R^{3}-CHO
en la cual R^{3} es según se definieron anteriormente en la presente, a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente para dar la resina de alquenoato (Resina 7).
La resina luego puede hacerse reaccionar, como en el Paso 3, con un tiol de fórmula general (13):
(IV)Ar-A^{1}-SH
en la cual Ar es según se definió anteriormente en la presente y A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada, para dar la resina de alcanoato (Resina 8). La adición de Michael puede llevarse a cabo en forma conveniente bajo condiciones básicas suaves, pro ejemplo, en presencia de hidróxido de litio y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
La resina 8 luego puede hidrolizarse mediante el tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente inerte tal como diclorometano, para liberar ácidos de fórmula general (I) en la cual Ar y R^{3} son según se definieron anteriormente en la presente, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son hidrógeno, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada, n es 0 e Y es carboxi.
La resina 8 además se puede tratar con un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico en un solvente inerte, tal como dioxano, y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente para dar la resina 9.
La resina 9 luego puede hidrolizarse por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente inerte tal como diclorometano, para liberar ácidos de fórmula general (I) en la cual Ar y R^{3} son según se definieron anteriormente en la presente, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son hidrógeno, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada, m es 1 o 2 e Y es carboxi.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es carboxi, se pueden preparar por hidrólisis de ésteres de fórmula (V):
15
en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada y R^{15} es alquilo, alquenilo o arilalquilo.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es carboxi, se pueden preparar por la reacción de ésteres de fórmula (V) en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada y R^{15} es alilo, por la reacción con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en presencia de trifenilfosfina y ácido acético, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano y a temperatura ambiente.
Como otro ejemplo los compuestos de fórmula (I) en la cual Ar, R^{1}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada, R^{2} es hidrógeno e Y es carboxi o un grupo -C(=O)-NHOH, se pueden preparar mediante la reacción de compuestos de fórmula (VI):
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en la cual R^{1}, R^{3} y R^{4} son según se definieron anteriormente en la presente, e Y es carboxi o -C(=O)NHOH, con compuestos de fórmula (IV, Ar-A^{1}-SH) donde Ar es según se definió anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada. La reacción de adición se puede llevar a cabo convenientemente en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o tolueno en presencia de una base por ejemplo trietilamina, piperidina o hidruro de sodio, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo además en ausencia de solvente en un tubo sellado a una temperatura a aproximadamente 100ºC, esto es particularmente adecuado cuando la base es piperidina.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en al cual Ar, R^{1}, R^{2} y R^{3} son según se definieron anteriormente en la presente, R^{4} es hidrógeno, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada, n es cero e Y es carboxi, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (VII):
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en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son según se definieron anteriormente en la presente, con compuestos de fórmula (IV, Ar-A^{1}-SH) donde Ar es según se definió anteriormente en la presente y A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada, en presencia de un base tal como hidróxido de sodio o en un alcohol por ejemplo isopropanol y a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción además puede llevarse a cabo en presencia de carbonato de cesio en dimetilformamida.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde Ar es según se definió anteriormente en la presente, R^{2} y R^{4} forman un enlace, R^{1} y R^{3} juntos con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo de heteroarilo (por ejemplo pirazolilo), n es 2, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es carboxi, pueden prepararse por la reacción de compuestos de fórmula (VIII):
(VIII)Ar-NHR^{6}
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en la cual R^{6} es según se definió anteriormente, con compuestos de fórmula (IX):-
en la cual R^{2} y R^{4} forman un enlace, R^{1} y R^{3} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de heteroarilo (por ejemplo pirazolilo), y R^{15} es según se definió anteriormente, en presencia de hidróxido de sodio en tetrahidrofurano acuoso a reflujo. Un ejemplo de (IX) es 5-clorosulfonil-pirazol-4-il carboxilato de metilo (s. Vega, S. Vega, J. Het. Chem., 1993, pág. 1509).
Los materiales de partida y los intermediarios pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos según los descriptos en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos obvios.
Los intermediarios de fórmula (II) en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son según se definieron anteriormente, A^{1} es un enlace directo o alquileno, n es 0, 1 o 2 y X^{2} es un átomo de halógeno, pueden prepararse a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (I) en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son según se definieron anteriormente en la presente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada e Y es -CO_{2}H, por la aplicación o adaptación de métodos conocidos para la preparación de haluros de ácido de ácidos carboxílicos, por ejemplo cuando X^{2} representa un átomo de cloro, la reacción puede llevarse a cabo por medio de cloruro de tionilo o, con preferencia, cloruro de oxalilo, opcionalmente en presencia de una pequeña cantidad de dimetilformamida.
Los intermediarios de fórmula (IV) en la cual Ar es según se definió anteriormente y A^{1} es un enlace directo, se pueden preparar por la reducción de compuestos de fórmula (1):
(1)Ar-S-S-Ar
en la cual Ar es según se definió anteriormente con borohidruro de sodio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
Alternativamente, los intermediarios de fórmula (IV) en la cual Ar es según se definió anteriormente y A^{1} es un enlace directo, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (2):
(2)Ar-Br
en la cual Ar es según se definió anteriormente, por la reacción con tiobenzoato de sodio e hidrólisis subsiguiente (según lo describió A.Osuka et al, Síntesis, 1983, pág. 68).
Los compuestos de fórmula (1) en la cual Ar es según se definió anteriormente se pueden preparar por la reacción de reactivos de Grignard de fórmula (3):
(3)Ar-MgBr
en la cual Ar es según se definió anteriormente, con azufre, en un solvente inerte, por ejemplo un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, con preferencia a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
Los reactivos de Grignard de fórmula (3) en la cual Ar es según se definió anteriormente se pueden preparar por la reacción del bromobenceno apropiado de fórmula (2) en la cual Ar es según se definió anteriormente, con magnesio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de un alquilhaluro por ejemplo 1,2-dibromometano, a temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (2), en al cual Ar es un grupo (i) [donde R^{7} y R^{8} son según se definió anteriormente, Z^{1} y Z^{2} son oxígeno, Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son CH, y A^{2} representa un enlace directo o un conector de alquileno C_{1-6} de cadena recta o ramificada]), se pueden preparar por la reacción de un bromofenol de fórmula (4);
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con compuestos de fórmula (5):
(5)R^{8}A^{2}OH
en la cual R^{8} es según se definió anteriormente y A^{2} representa un enlace directo o un conector de alquileno C_{1-6} de cadena recta o ramificada. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, y un éster dialquilo, tal como diisopropilo o éster dietílico del ácido azodicarboxílico. La reacción tiene lugar con preferencia en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, con preferencia a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC.
Los intermediarios de fórmula (V) en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada, n es 1 o 2, se pueden preparar por oxidación de los compuestos de fórmula (V) en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente, A^{1} es un enlace directo o alquileno C_{1-6} de cadena recta o ramificada y n es 0. La oxidación se puede llevar a cabo convenientemente por medio de la reacción con oxone® en un solvente inerte tal como metanol acuoso a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo pro la reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, con preferencia a aproximadamente temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo pro la reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un solvente inerte tal como hexano, cloroformo o diclorometano, a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
Los intermediarios de fórmula (V) en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente, R^{2} es hidrógeno, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada, y n es cero, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (6):
20
en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente, con compuestos de fórmula (IV) en la cual Ar es según se definió anteriormente y A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada. La reacción, con preferencia, tiene lugar en presencia de una base tal como un alquillitio, por ejemplo, butillitio, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
Los intermediarios de fórmula (V) en la cual Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada y n es cero, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (7):
21
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente, y L es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo aril- o alquil-sulfoniloxi (por ejemplo metan- o p-toluen-sulfoniloxi); con un tiol de fórmula general (IV), en la cual Ar es según se definió anteriormente y A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de una base tal como: un trialquilamina, por ejemplo trietilamina; un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio; o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60ºC.
Los intermediarios de fórmula (V) en la cual Ar, R^{3} y R^{15} son según se definieron anteriormente, A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada, R^{2} y R^{4} juntos forman un enlace, R^{1} es hidrógeno y n es cero, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (7) en la cual R^{1}, R^{3} y R^{15} son según se definieron anteriormente, R^{2} y R^{4} juntos forman un enlace y L es halo, con preferencia cloro, con tioles de fórmula (IV) en la cual Ar es según se definió anteriormente y A^{1} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada, en presencia de una base al como carbonato de potasio y en un solvente tal como metanol o dimetilformamida y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60ºC.
Los compuestos de fórmula (6) en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (8):
22
en la cual R^{3} y R^{4} son según se definieron anteriormente, con un dialquilfosfonato de fórmula (9):
(9)(RO)_{2}P(=O)CH(R^{1})C(=O)OR^{15}
en la cual R^{1} y R^{15} es según se definieron anteriormente y R es alquilo, por ejemplo etilo. La reacción, con preferencia, tiene lugar en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (7) en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente, y L es un grupo saliente tal como un grupo aril- o alquil-sulfoniloxi (por ejemplo metan- o p-toluen-sulfoniloxi) se pueden preparar por la reacción de alcoholes de fórmula (10):
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con el cloruro de aril- o alquil-sulfonilo apropiado (por ejemplo cloruro de metan- o p-toluen-sulfonilo) en presencia de una base adecuada, tal como piridina o trietilamina, en un solvente orgánico, tal como diclorometano y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (7) en la cual R^{1}, R^{3} y R^{15} son según se definieron anteriormente, R^{2} y R^{4} juntos forman un enlace y L es cloro, se pueden preparar por la reacción de \beta-cetoésteres de fórmula (II):
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en la cual R^{1}, R^{3} y R^{15} son según se definieron anteriormente, y R^{2} es hidrógeno, con pentacloruro de fósforo en un solvente inerte tal como hexano y a una temperatura a aproximadamente reflujo. Los compuestos de fórmula (7) en la cual R^{15} es según se definió anteriormente, R^{1} y R^{3} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, por ejemplo ciclopentilo, el cual está opcionalmente sustituido con alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, R^{2} y R^{4} juntos forman un enlace y L es cloro, se pueden preparar de manera similar a partir de \beta-cetoésteres de fórmula (11) en la cual R^{15} es según se definió anteriormente, R^{1} y R^{3} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cicloalquilo, por ejemplo ciclopentilo, el cual esta opcionalmente sustituido con alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, y R^{2} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (10) en la cual R^{1}, R^{3} y R^{15} son según se definieron anteriormente, y R^{2} y R^{4} son hidrógeno, se pueden preparar por la reducción de \beta-cetoésteres de fórmula (11) en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{15} son según se definieron anteriormente. La reducción selectiva se puede llevar a cabo utilizando borohidruro de sodio en metanol a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
Los \beta-hidroxi-ésteres de fórmula (10) en la cual R^{1}, R y R^{15} son según se definieron anteriormente, y R^{3} y R^{4} son hidrógeno, se pueden preparar por la reducción de ácidos de fórmula (12):
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en la cual R^{1}, R^{2} y R^{15} son según se definieron anteriormente. La reducción selectiva se puede llevar a cabo utilizando diborano en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano a aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC.
Los \beta-hidroxi-esteres de fórmula (10) en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (8) en la cual R^{3} y R^{4} son según se definieron anteriormente con ésteres de fórmula R^{1}CH(R^{2})CO_{2}R^{15} en la cual R^{1}, R^{2} y R^{15} son según se definieron anteriormente, en presencia de diisopropilamina de litio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC.
Los \beta-cetoésteres de fórmula (11) en la cual R^{1} y R^{15} son según se definió anteriormente, R^{3} es un grupo -L^{1}-R^{5} [donde L^{1} es una cadena alquileno C_{2-6} recta o ramificada y R^{5} es según se definió anteriormente] y R^{2} es hidrógeno, se pueden preparar por: alquilación inicial de un éster de acetoacetato, tal como acetoacetato de metilo, utilizando un haluro de alquilo R^{1}-X (donde R^{1} es según se definió anteriormente y X es halógeno, con preferencia bromo) en presencia de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio en un solvente inerte, tal como acetona o dimetilformamida, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC; y la alquilación subsiguiente con un haluro de alquilo R^{5}-L^{2}-CH_{2}-X [donde R^{5} es según se definió anteriormente, L^{2} es un enlace directo o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada y X es halo, con preferencia bromo], en presencia de hidruro de sodio en un solvente inerte tal como dimetilformamida.
Los \beta-cetoésteres de fórmula (11) en la cual R^{15} es según se definió anteriormente, R^{2} es hidrógeno y R^{3} y R^{5} cada uno representa un grupo -L^{1}-R^{5} [donde L^{1} es una cadena alquileno C_{2-6} recta o ramificada y R^{5} es según se definió anteriormente], se pueden preparar por alquilación de la dianion de un acetoacetato éster utilizando un haluro de alquilo R^{5}-L^{2}-CH_{2}X [donde L^{2} y R^{5} son según se definió anteriormente y X es halo, con preferencia bromo).
Los ésteres del ácido 3-alquil-(arilalquil- o heteroarilalquil-2-oxo-ciclopentancarboxílico de fórmula (11) en la cual R^{15} es según se definió anteriormente, R^{1} y R^{3} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cicloalquilo (por ejemplo ciclopentilo), el cual está opcionalmente sustituido con alquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, y R^{2} es hidrógeno, se pueden preparar por la alquilación del dianión de un éster del ácido 2-oxo-cicloalquilcarboxílico (por ejemplo 2-oxo-ciclopentancarboxilato de metilo), con un haluro de alquil-arilalquil- o heteroarilalquilo. El dianión se genera por la reacción inicial con hidruro de sodio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como hidruro de sodio a temperatura ambiente, seguido de la reacción con butillitio a una temperatura a aproximadamente -25ºC.
Los compuestos de fórmula (12) en la cual R^{1}, R^{2} y R^{15} son según se definieron anteriormente, se pueden preparar por la hidrólisis de compuestos de fórmula (13):
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en la cual R^{1}, R^{2} y R^{15} son según se definió anteriormente utilizando un equivalente de hidróxido (tal como hidróxido de sodio o potasio) en un alcohol acuoso o solvente de tetrahidrofurano a aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC.
Los compuestos de fórmula (13) en la cual R^{1}, R^{2} y R^{15} son según se definieron anteriormente, se pueden preparar por ejemplo por la alquilación de un malonato de dialquilo, tal como malonato de dietilo, para introducir el grupo R^{1} y luego cuando sea apropiado, la alquilación subsiguiente para introducir el grupo R^{2} (es decir cuando R^{2} es alquilo). La alquilación puede llevarse a cabo utilizando un haluro de alquilo R^{1}-X, y luego cuando sea apropiado R^{2}-X (donde X es halógeno, con preferencia bromo), en presencia de una base adecuada tal como carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de potasio o sodio), hidróxido (tal como hidróxido de sodio o potasio) o alcóxido (tal como metóxido o etóxido de sodio), en un solvente polar tal como etanol a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC.
Los intermediarios de fórmula (VI) en la cual R^{1}, R^{3} y R^{4} son según se definieron anteriormente, e Y es carboxi, se pueden preparar por la hidrólisis de compuestos de fórmula (6) en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{15} son según se definieron anteriormente. Cuando R^{15} es t-butilo la hidrólisis se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético.
Los intermediarios de fórmula (VI) en la cual R^{1}, R^{3} y R^{4} son según se definió anteriormente e Y es-C(=O)NHOH, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (VI) en la cual R^{1}, R^{3} y R^{4} son según se definió anteriormente, e Y es carboxi, de acuerdo con los procedimientos descriptos en la presente anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula (I) donde Y es carboxi en compuestos de fórmula (I) donde Y es -C(=O)-NHOH.
Los intermediarios de fórmula (VII) en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son según se definieron anteriormente, se pueden preparar por la ciclización de \beta-hidroxi-ácidos de fórmula (14):
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en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son según se definió anteriormente, en presencia de un cloruro de sulfonilo, por ejemplo cloruro de bencensulfonilo, en presencia de piridina y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente.
Los \beta-hidroxi-ácidos de fórmula (14) en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son según se definieron anteriormente, se pueden preparar por la hidrólisis de \beta-hidroxi-ésteres de fórmula (10) en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{15} son según se definió anteriormente y R^{4} es hidrógeno.
Los \beta-hidroxi-ácidos de fórmula (14) en la cual R^{3} es según se definió anteriormente y R^{1} y R^{2} juntos con el átomo de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo ciclopentilo), se pueden preparar por la reacción de un ácido cicloalquilo C_{3-6} carboxílico (por ejemplo ácido ciclopentan carboxílico) con diisopropilamina de litio, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano y la reacción subsiguiente del dianión formado de esta forma con un aldehído de fórmula R^{3}-CHO, en la cual R^{3} es según se definió anteriormente, a una temperatura a aproximadamente -78ºC.
Los \beta-hidroxi-ácidos de fórmula (14) en la cual R^{1} y R^{3} son cada uno en forma independiente un grupo -L^{1}-R^{5} (donde L^{1} es alquileno C_{1-6}, con preferencia tetrametileno, o un alquileno C_{2-6} que contiene un átomo de oxígeno o azufre, y R^{5} es según se definió anteriormente, con preferencia fenil), R^{2} es hidrógeno, y con estereoquímica defina en C-2 y C-3 es decir, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (15a) o (15b):
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en la cual R^{1} y R^{3} son según se definió anteriormente, con peróxido de hidrógeno en presencia de hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso a una temperatura por debajo de 10ºC.
Los \beta-hidroxi-ácidos de fórmula (14) en la cual R^{1} y R^{3} son cada uno en forma independiente un grupo -L^{1}-R^{5} (donde L^{1} es alquileno C_{1-6}, con preferencia tetrametileno, o un alquileno C_{2-6} que contiene un átomo de oxígeno o azufre, y R^{5} es según se definió anteriormente, con preferencia fenilo), R^{2} es hidrógeno, y con estereoquímica definida en C-2 y C-3 es decir, se pueden preparar por la hidrólisis de ésteres de fórmula (16a) o (16b):
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en la cual R^{1} y R^{3} son según se definió anteriormente. La hidrólisis se puede llevar a cabo convenientemente utilizando hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (15a) en la cual R^{1} y R^{3} son según se definió anteriormente, se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (17):
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en la cual R^{1} y R^{15} son según se definió anteriormente, con compuestos de fórmula R^{3}.CHO en la cual R^{3} es según se definió anteriormente en presencia de triflato de dibutil boro y trietilamina en un solvente inerte tal como diclorometano y una temperatura de -78ºC a aproximadamente 0ºC. Los compuestos de (15b) se pueden preparar de manera similar a partir del enantiómero (R)- de 817).
Los compuestos de fórmula (16ª) en la cual R^{1} y R^{3} son según se definió anteriormente, se pueden preparar por la reacción de (1S,2R)-cis-1-toluensulfonamida-2-hidroxiindano con ácidos de fórmula R^{3}-CO_{2}H en la cual R^{3} es según se definió anteriormente, en presencia de diciclohexilcarbodiimida y dimetilaminopiridina en un solvente inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente (de acuerdo con el procedimiento de A. Ghosh, Tetrahedron Letters, 1995, pág. 6811). Los compuestos de fórmula (16b) en la cual R^{1} y R^{3} son según se definió anteriormente, se pueden preparar de manera similar a partir de (1R,2S)-cis-1-toluensulfonamida-2-hidroxiindano.
Los compuestos de fórmula (17) en la cual R^{1} es según se definió anteriormente, se pueden preparar por la reacción de (S)-4-bencil-2-oxazolidinona con butil litio, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano y a una temperatura a aproximadamente -78ºC, la subsiguiente reacción con una mezcla de anhídrido de fórmula (18):
(18)R^{3}-C(=O)-O-C(=O)C(CH_{3})_{3}
en la cual R^{3} es según se definió anteriormente. El enantiómero (R)- de (17) se puede preparar de manera similar a partir de -4-(R)-bencil-2-oxazolidinona.
Los compuestos de fórmula (18), en la cual R^{3} es según se definió anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar ácidos de fórmula R^{3}-CO_{2}H en la cual R^{3} es según se definió anteriormente, con cloruro de trimetilacetilo en presencia de trietilamina en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a una temperatura a aproximadamente 0ºC.
Los compuestos de fórmula (VIII) en la cual Ar es según se definió anteriormente y R^{6} es hidrógeno, se pueden preparar por hidrogenación de compuestos de fórmula (19):
(19)Ar-NO_{2}
en la cual Ar es según se definió anteriormente. La hidrogenación se puede llevar a cabo utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, con preferencia en un solvente tal como etanol.
Los compuestos de fórmula (19), en la cual Ar es un grupo (i) [donde R^{7} y R^{8} son según se definieron anteriormente, Z^{1} y Z^{2} son oxígeno, Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son CH, y A^{2} representa un conector de alquileno C_{1-6} de cadena recta o ramificada], se pueden preparar por la reacción de compuestos de fórmula (20):
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en la cual R^{7} es según se definió anteriormente, con alcoholes de fórmula (5) en la cual R^{8} es según se definió anteriormente y A^{2} representa un conector de alquileno C_{1-6} de cadena recta o ramificada, en presencia de un triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, y un éster de dialquilo, tal como éster diisopropilíco o dietilíco del ácido azodicarboxílico. La reacción, con preferencia, tiene lugar en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, con preferencia a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC.
Los intermediarios de fórmulas (resina1), (resina8), (resina9), (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (1), (2), (3), (7), (10), (15a), (16a), (16b), (19) son compuestos nuevos y, como tales, éstos y sus procesos descriptos en la presente para su preparación constituyen otras características de la presente invención.
La presente invención además se ejemplifica pero sin quedar limitada con los siguientes ejemplos ilustrativos que ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
En los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) los desplazamientos químicos se expresan en ppm con relación al tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen los siguientes significados: s = singulete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes de dobletes; dt = doblete de triples, b = ancho.
En los espectros de masa las abreviaturas tienen los siguientes significados: APCI, Ionización Química a Presión Atmosférica, utilizando un Instrumento Micromass Platform II con una temperatura origen de 250ºC y una temperatura de zona de 450ºC con nitrógeno como gas nebulizador; Isp, aspersión iónica, utilizando un instrumento SCIEX API III a temperatura ambiente con nitrógeno como gas nebulizador y un voltaje de ionización de 5KV; FAB, Bombardeo de Átomos Rápidos utilizando un instrumento VG 70 SE con átomos de Ar para bombardear la superficie y 8 KV, 1 mA; Bucle dosificador, Inyección Directa; LC/MS, Cromatografía Líquida de Alta Resolución (utilizando una columna BDS Hypersil, C_{18}, 3\mu, 4,6x50 mm en condiciones de elución de gradiente con 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo acuoso (de 10% a 100% de acetonitrilo durante 10 minutos) como fase móvil y una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto) seguido de Espectrometría de Masa.
Los espectros infrarrojos, IR(micro) sobre soporte de muestra de bromuro de potasio, se determinaron utilizando un instrumento Nicolet 740 FTIR w/IRPLAN microscopio con espectros de transmisión registrados a 4 cm^{-1} de resolución.
Ejemplo 1 Ácido (+)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico
Una solución agitada de ácido (+)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico (0,26 g, Ejemplo 3) en metanol (10 ml), a 0ºC, se trató con una solución de OXONE®, peroximonosulfato de potasio, (0,54 g) en agua (10 ml). La suspensión blanca resultante se dejó entibiar a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a la mitad del volumen, luego se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), luego se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía flash en sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:2, v/v para dar el compuesto del título que se obtuvo en forma de una espuma blanca (0,14 g) después de la trituración con cloroformo, p.f. 60-62ºC. RMN
(CD_{3})_{2}SO]: \delta 1,18-2,00 (m, 14H), 2,13 (m, 1H), 2,45 (br t, 2H), 2,75 (br s, 1H), 3,50 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,86 (br s, 1H), 7,02-7,28 (m, 7H), 7,38 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,52 (s, 1H). Espectro de Masa (FAB): m/z 475 (M)^{+}.
Ejemplo 2 (a) Ácido (+)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilheptanhidroxámico
Paso 1
La resina del ácido Rink [1 g, 4-(2',4'-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenoxi resina, de Advanced Chem Tech] se dilató con dimetilformamida (10 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego se trató con N-hidroxiftalimida (0,514 g) seguido de ácido benceno sulfónico (19 mg). La mezcla se agitó a 50ºC durante cinco horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante otras 12 horas. La mezcla se filtró y la resina se lavó: (i) cinco veces con dimetilformamida (25 ml), (ii) cinco veces con una mezcla de dimetilformamida con agua (25 ml, 7:3, v/v), (iii) diez veces con tetrahidrofurano (25 ml), (iv) diez veces con éter dietílico (25 ml). La resina se secó durante la noche a alto vacío a 40ºC. El espectro IR de la 4-(2',4'-dimetoxifenil-N-ftalimidiloximetil)-fenoxi resina muestra una absorbancia de carbonilo a 1733 cm^{-1}. [Análisis elemental: N, 0,26%. Calculado para un nivel de carga de 0,18 mmol/g: N, 0,28%].
Paso 2
La 4-(2',4'-dimetoxifenil-N-ftalimidiloximetil)-fenoxi resina (1 g) se dilató en ter-butanol (20 ml) durante 10 minutos, luego se trató con hidrato de hidrazina (10 ml). La mezcla se calentó hasta 60ºC, con agitación, durante 12 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la resina se lavó: (i) diez veces con dimetilformamida (25 ml), (ii) diez veces con tetrahidrofurano (25 ml), (iv) diez veces con éter dietílico (25 ml). Después de secar durante la noche a alto vacío a 40ºC se obtuvo 4-[aminooxi-(2',4'-dimetoxifenil)-metil]-fenoxi-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina (malla 100-200). [Análisis Elemental: N, 0,43%. Calculado para un nivel de carga de 0,3 mmol/g: N, 0,42%].
Procediendo de manera similar pero utilizando ácido canfor sulfónico en lugar de ácido benceno sulfónico en el Paso 1 se obtuvo un lote adicional de 4-[aminooxi-(2',4'-dimetoxifenil)-metil]-fenoxi-copoli(estireno-1%-divinilben-
ceno)-resina (malla 100-200). [Análisis Elemental: N, 0,57%. Calculado para un nivel de carga de 0,38 mmol/g: N, 0,54%].
Paso 3
La 4-[aminooxi-(2',4'-dimetoxifenil)-metil]-fenoxi-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina (0,1 g, lote con un nivel de carga de 0,3 mmol/g) se dilató en dimetilformamida anhidra (1 ml) durante 15 minutos, luego se trató con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,03 g) seguido de una solución de ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencensulfonil)-5-fenilpentanoico (0,067 g, Ejemplo 3) en dimetilformamida anhidra (1 ml). La mezcla se agitó durante 20 horas. La resina se filtró y luego se lavó sucesivamente tres veces con dimetilformamida, tres veces con agua, tres veces con dimetilformamida, diez veces con tetrahidrofurano y diez veces con éter dietílico. La resina luego se secó al vacío a 40ºC durante 20 horas.
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Paso 4
La resina seca del paso 3 (0,1 g) se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano (2 ml, 1:9) durante 1 hora, luego se filtró, y luego se lavó dos veces con diclorometano (1 ml). El filtrado combinado y los lavados se evaporaron para dar el compuesto del título (13,8 mg). Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 448 (M+H)^{+}.
Procediendo de manera similar al Ejemplo 2(a) pero utilizando el ácido apropiado para reemplazar 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentanoico se preparó:
(b) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(tiofen-3-il)-propion-hidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 426 (M+H)^{+}.
(c) Ácido (\pm)-5-(4-butoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 520 (M+H)^{+}.
(d) Ácido (\pm)-3-(3-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propion-hidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 526 (M+H)^{+}.
(e) Ácido (\pm)-3-(2-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propion-hidroxámico. Espectro de
masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 526 (M+H)^{+}.
(f) Ácido (\pm)-3-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico. Es-
pectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 556 (M+H)^{+}.
(g) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(3-fenoxifenil)-propion-hidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 512 (M+H)^{+}.
(h) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-[3-(4-metoxifenoxi)-fenil]-propionhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 542 (M+H)^{+}.
(i) Ácido (\pm)-7-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-heptanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 520 (M+H)^{+}.
(j) Ácido (\pm)-3-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfoninl)-propion-hidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 526 (M+H)^{+}.
(k) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-metil-hexanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 400 (M+H)^{+}.
(l) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-octanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 414 (M+H)^{+}.
(n) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)sulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico. [Ejemplo 1(a)]. Espectro de masa (APCI; LCMS): m/z 478 (M+2+H)^{+}.
(o) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(4-fenoxifenil)-pentan-hidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 540 (M+H)^{+}.
(p) Ácido (\pm)-5-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 554 (M+H)^{+}.
(q) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-hexanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 386 (M+H)^{+}.
(r) Ácido (\pm)-3-[3-(4-clorofenoxi)fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 546 (M+H)^{+}.
(s) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-[3-(3,4-diclorofenoxi(fenil]-propionhidroxámico. Es-
pectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 580 (M+H)^{+}.
(t) Ácido (\pm)-3-[3-(4-t-butil-fenoxi)fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 568 (M+H)^{+}.
(u) Ácido (\pm)-3-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 557 (M+H)^{+}.
(v) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-4-(N-metil-N-benzoílamino)-butirohidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 491 (M+H)^{+}.
(w) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-4-(N-metil-N-benzoílamino)-pentanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 505 (M+H)^{+}.
(x) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoíloxi)-pentanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 506 (M+H)^{+}.
(y) Ácido (\pm)-5-(benciloxicarbonil-N-metilamino)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 535 (M+H)^{+}.
(z) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-pentanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 505 (M+H)^{+}.
(aa) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil-6-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-pentanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 519 (M+H)^{+}.
(ab) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-hexanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 531 (M+H)^{+}.
(ac) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil-6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-7-oxo-hexanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 545 (M+H)^{+}.
(ad) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil-6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-5-oxo-hexanhidroxámico. Espectro de masa (APCI; Bucle dosificador): m/z 531 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanhidroxámico
Una solución de ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanhidroxámico (0,40 g, Ejemplo 4) en una mezcla de dimetilformamida (0,07 ml) y diclorometano (20 ml) se trató gota a gota con una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (1,17 ml, 2,0 M). Después de agitar a temperatura ambiente durante otros 30 minutos la mezcla se trató gota a gota con O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,57 ml). La suspensión blanca resultante se agitó durante 10 minutos, luego se dividió entre ácido clorhídrico (50 ml, 1N) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), luego con salmuera (50 ml), luego se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó para dar el compuesto del título (0,26 g) en forma de una espuma blanca. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,60 (m, 8H), 1,86 (m, 6H), 2,35 (br d, 2H), 2,60 (br t, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H). Espectro de masa (FAB): m/z 444 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4 (a) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentanoico
Paso 1
La resina Wang (20,0 g, de Advanced Chem Tech) se dilató en dimetilformamida anhidra (300 ml) durante 15 minutos, luego se trató con una solución de ácido fosfonoacético de dietilo (8,83 g) en dimetilformamida (50 ml), luego piridina (7,12 g) y luego cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (9,4 g). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La resina se filtró y luego se lavó sucesivamente tres veces con dimetilformamida, tres veces con agua, tres veces con dimetilformamida, diez veces con tetrahidrofurano y diez veces con éter dietílico. La resina luego se secó al vacío a 40ºC durante 20 horas. IR(micro): 1738 cm^{-1}.
Paso 2
La resina cargada del Paso 1 (1,0 g) se dilató en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) durante 15 minutos luego se trató con una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio en tolueno (4 ml, 0,5M) a 0ºC. La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente, luego se agitó durante 30 minutos. El solvente luego se drenó a la parte superior de la resina y las mezclas tratadas con ciclohexano anhidro (10 ml) luego con hidrocinamaldehído (0,27 g). Esta mezcla se agitó durante aproximadamente 72 horas a temperatura ambiente. La resina luego se filtró y luego se lavó sucesivamente tres veces con dimetilformamida, tres veces con agua, tres veces con dimetilformamida, diez veces con tetrahidrofurano y diez veces con éter dietílico. La resina luego se secó al vacío a 40ºC durante 20 horas. IR(micro): 1719 cm^{-1}.
Paso 3
La resina del Paso 2 (0,25 g) se dilató en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) durante 15 minutos luego se trató con monohidrato hidróxido de litio (15 mg) seguido de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenceno tiol (0,45 g, Ejemplo de Referencia 2). La mezcla se agitó durante aproximadamente 36 horas a temperatura ambiente. La resina se filtró y luego se lavó sucesivamente tres veces con dimetilformamida, tres veces con agua, tres veces con dimetilformamida, diez veces con tetrahidrofurano y diez veces con éter dietílico. La resina luego se secó al vacío a 40ºC durante 20 horas. IR(micro): 1732 cm^{-1}.
Paso 4
La resina del Paso 3 (0,25 g) se dilató en 1,4-dioxano (5 ml) durante 15 minutos, luego se trató con una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (0,44 g) en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas. La resina se filtró y luego se lavó sucesivamente tres veces con dimetilformamida, tres veces con agua, tres veces con dimetilformamida, diez veces con tetrahidrofurano y diez veces con éter dietílico. La resina luego se secó al vacío a 40ºC durante 20 horas.
Paso 5
La resina del Paso 4 (0,25 g) se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético en diclorometano (3 ml, 1:1, v/v) durante 2 horas. La resina se filtró y luego se lavó dos veces con diclorometano (1 ml). El filtrado combinado y los lavados se evaporaron para dar ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentanoico (68,3 mg). RMN (CDCl_{3}): \delta 1,50-2,05 (m, 8H), 2,30 (m, 1H), 2,55-3,00 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 6H). Espectro de masa (APCI; bucle dosificador): m/z 450 (M+NH,)^{+}, 433 (M+H)^{+}.
Procediendo de manera similar al Ejemplo 3 (a) pero utilizando el aldehído apropiado para reemplazar hidrocinamaldehído en el Paso 2 se preparó:
(b) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(tiofen-3-il)-propiónico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de masa (APCI; bucle dosificador): m/z 411 (M+H)^{+}.
(c) Ácido (\pm)-5-(4-butoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico en forma de aceite color ma-
rrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 505 (M+H)^{+}.
(d) Ácido (\pm)-3-(3-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 511 (M+H)^{+}.
(e) Ácido (\pm)-3-(2-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 511 (M+H)^{+}.
(f) Ácido (\pm)-3-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico en forma de a-
ceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 541 (M+H)^{+}.
(g) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(3-fenoxifenil)-propiónico en forma de aceite color ma-
rrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 497 (M+H)^{+}.
(h) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-propiónico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 527 (M+H)^{+}.
(i) Ácido (\pm)-7-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-heptanoico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 505 (M+H)^{+}.
(j) Ácido (\pm)-3-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 511 (M+H)^{+}.
(k) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-metil-hexanoico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 385 (M+H)^{+}.
(l) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-octanoico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 399 (M+H)^{+}.
(n) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanoico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 463 (M+H)^{+}.
(o) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(4-fenoxifenil)-pentanoico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 525 (M+H)^{+}.
(p) Ácido (\pm)-5-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 539 (M+H)^{+}.
(q) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-hexanoico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 371 (M+H)^{+}.
(r) Ácido (\pm)-3-[3-(4-clorofenoxi)-fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 531 (M+H)^{+}.
(s) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-[3-(3,4-diclorofenoxi)fenil]-propiónico en forma de a-
ceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 565 (M+H)^{+}.
(t) Ácido (\pm)-3-[3-(4-t-butilfenoxi)-fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 552 (M+H)^{+}.
(u) Ácido (\pm)-3-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (APCI; bucle dosificador): m/z 542 (M+H)^{+}.
(v) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-4-(N-metil-N-benzoílamino)-propiónico en forma de a-
ceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (Electroaspersión; bucle dosificador): m/z 476 (M+H)^{+}.
(w) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-4-(N-metil-N-benzoílamino)-butanoico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (Electroaspersión; bucle dosificador): m/z 490 (M+H)^{+}.
(x) Ácido (\pm)-5-[N-metil-N-fenilcarbamoíloxi]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico en forma de aceite color marrón.
(y) Ácido (\pm)-5-(benciloxicarbonil-N-metilamino)-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico en forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (Electroaspersión; bucle dosificador): m/z 520 (M+H)^{+}.
(z) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-pentanoico en forma de a-
ceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (Electroaspersión; bucle dosificador): m/z 490 (M+H)^{+}.
(aa) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(N-etil-N-fenilcarbamoil)-pentanoico en forma de a-
ceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (Electroaspersión; bucle dosificador): m/z 504 (M+H)^{+}.
(ab) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-hexanoico en
forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (Electroaspersión; bucle dosificador): m/z 504 (M+H)^{+}.
(ac) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxo-hexanoico en
forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (Electroaspersión; bucle dosificador): m/z 530 (M+H)^{+}.
(ad) Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxo-hexanoico en
forma de aceite color marrón oscuro. Espectro de Masa (Electroaspersión; bucle dosificador): m/z 516 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 Ácido (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoico
Una solución agitada de (\pm)-t-butil 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato [0,5 g, Ejemplo de Referencia 1(a) en diclorometano (20 ml), a 0ºC, se trató con ácido trifluoroacético (4 ml). La solución se dejó entibiar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo color marrón se sometió a cromatografía flash sobre sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:1, v/v) para dar el compuesto del título (0,4 g) en forma de aceite incoloro. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,60 (m, 8H), 1,90 (m, 6H), 2,60 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,00-7,38 (m, 7H). Espectro de masa (FAB): m/z 428 M^{+}.
Ejemplo de referencia 1
(a) (\pm)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoato de t-butilo
Una solución agitada de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibencentiol (0,5 g, Ejemplo de Referencia 2) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), a 0ºC y bajo nitrógeno, se trató con una solución de n-butillitio en hexano (0,03 ml, 2,5M). Después de agitar durante 15 minutos la mezcla se trató gota a gota con una solución de t-butil-7-fenil-2-heptenoato (0,39 g, Ejemplo de Referencia 5) en tetrahidrofurano (5 ml) y luego la mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y luego se extrajo tres veces con éter (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), luego se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron. El aceite de color amarillo pálido residual se sometió a cromatografía flash sobre sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (97:3, v/v) para dar el compuesto del título (0,5 g) en forma de aceite incoloro. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,44 (s, 9H), 1,55 (m, 8H), 1,95 (m, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,60 (app t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,99 (dd, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H). Espectro de masa (FAB): m/z 484 M^{+}.
Ejemplo de referencia 2
3-ciclopentiloxi-4-metoxibencenotiol
Una suspensión de 3,3'-diciclopentiloxi-4,4'-dimetoxifenildisulfuro (15 g, Ejemplo de Referencia 3) y borohidruro de sodio (3,18 g) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) a reflujo se trató gota a gota con metanol anhidro (15 ml) durante 1 hora. La solución amarilla nubosa se agitó a reflujo durante 30 minutos luego se enfrió a temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre ácido clorhídrico (400 ml, 1N) y éter dietílico (400 ml). La capa acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (100 ml), luego con agua (100 ml) y luego se extrajo tres veces con solución de hidróxido de sodio (200 ml, 0,2N) y una vez con agua (200 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron por la adición de ácido clorhídrico (1N) y luego se extrajeron cinco veces con éter dietílico (200 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua (200 ml) luego con salmuera (200 ml), luego se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron para dar el compuesto del título (10,5 g) en forma de aceite amarillo pálido. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 6H), 3,40 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,73 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,88 (dd, 2H). Espectro de masa (FAB): m/z 224 (M)^{+}.
Ejemplo de referencia 3
3,3'-diciclopentiloxi-4,4'-dimetoxifenildisulfuro
Una suspensión agitada de polvo de magnesio (1,35 g) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) calentada a reflujo se trató con 1,2-dibromoetano (0,32 ml). Después de agitar a reflujo durante 10 minutos se trató con una solución de 4-bromo-2-ciclopentiloxianisol (10 g, Ejemplo de Referencia 4) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de color marrón oscuro se agitó a reflujo durante 1 hora luego se enfrió a 0ºC y luego se agregó vía cánula a una suspensión agitada de azufre (1,3 g) en tetrahidrofurano (50 ml). La solución color verde resultante se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas la mezcla de reacción se dividió entre agua helada (400 ml), que contiene ácido clorhídrico concentrado (40 ml), y éter dietílico (200 ml). La fase acuosa se extrajo tres veces con éter (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (200 ml, 1N), luego con agua (200 ml), luego con solución de hidróxido de sodio (200 ml, 0,1N), luego con agua (200 ml), luego con salmuera (200 ml), luego se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó. El residuo se combinó con el producto de una reacción adicional sobre la misma escala y luego se sometió a cromatografía flash de elución de gradiente sobre sílice utilizando mezclas de éter de petróleo y acetato de etilo (97:3 a 95:5 a 9:1, v/v) para dar el compuesto del título (8,8 g) en forma de aceite color amarillo. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,58 (m. 4H), 1,74-1,95 (m, 12H), 3,80 (d, 6H), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,70-7,12 (m, 6H). Espectro de masa (FAB): m/z 446 (M)^{+}.
Ejemplo de referencia 4
4-bromo-2-ciclopentiloxianisol
Una solución de 5-bromo-2-metoxifenilo (1g), ciclopentanol (0,54 ml) y trifenilfosfina (1,55 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), a 0ºC, se trató con dietilazodicarboxilato (0,85 ml). La solución amarilla resultante se agitó a 0ºC durante 40 minutos, luego se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía flash sobre sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (19:1, v/v) para dar el compuesto del título (1,2 g) en forma de aceite amarillo pálido. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,62 (m, 2H), 1,78-2,20 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 4,72 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (dd, 2H). Espectro de masa (FAB): m/z 270/272 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia 5
(E)-7-fenil-2-heptenoato de t-butilo
Una solución agitada de 5-fenilpentanal (9,96 g, Ejemplo de Referencia 6) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a temperatura ambiente se trató con (ter-butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (27,5 g). La solución de color naranja resultante se agitó durante 2,5 horas, luego se evaporó. El producto bruto residual se sometió a cromatografía flash sobre sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (19:1, v/v) para dar el compuesto del título (12,4 g) en forma de aceite incoloro. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H), 1,65 (m, 4H), 2,18 (q, 2H), 2,61 (t, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,82 (dt, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H).
Ejemplo de referencia 6
5-fenilpentanal
Una solución agitada vigorosamente de 5-fenilpentanol (10 g), bromuro de sodio (6,45 g) y TEMPO, 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, (0,095 g) en una mezcla de acetato de etilo, tolueno y agua (258 ml, 7:7:1, v/v/v), a 0ºC se trató con solución de hipoclorito de sodio acuoso (571 ml, 0,35M) saturado con bicarbonato de sodio (43,85 g) en cinco porciones separadas por intervalos de 10 minutos. La mezcla de reacción se trató con etanol (20 ml) luego se dividió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso (500 ml, 5%), luego con agua (200 ml), luego con salmuera (200 ml), luego se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó para dar el compuesto del título en forma de aceite color naranja, el cual se utilizó sin purificación posterior. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,65 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H), 9,75 (s, 1H).
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo 1(a) pero utilizando ácido (\pm)-3-(4-ciclopentiloxi-3-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanhidroxámico se preparó el ácido (\pm)-3-(4-ciclopentiloxi-3-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico en forma de sólido blanco, p.f. 146-147ºC. RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 1,20-2,00 (m, 14H), 2,10 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,03-7,23 (m, 7H), 7,32 (dd, 1H), 10,55 (s, 1H). Espectro de masa (FAB): m/z 476 (M+H)^{+}. [Análisis elemental: -C, 63,18; H, 6,76; N, 2,69%. Calculado para C_{25}H_{33}NO_{6}S:- C, 63,14; H, 6,99; N, 2,95%]
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo 3(a) pero utilizando el ácido (\pm)-3-(4-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)sulfanil)-7-fenilheptanoico se preparó el ácido (\pm)-3-(4-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)sulfanil)-7-fenilheptanhidroxámico en forma de una espuma color blanco. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,60 (m, 8H), 1,90 (m, 6H), 2,34 (br d, 1H), 2,60 (br, t, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,94 (dd, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H), Espectro de masa (ISp): 444 (M+H)^{+}.
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo 5(a) pero utilizando el ácido (\pm)-t-butil-3-(4-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato se preparó el ácido (\pm)-3-(4-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoico en forma de aceite color amarillo pálido. RMN (CDCl_{3}): \delta 1,64 (m, 8H), 1,90 (m, 6H), 2,60 (m, 4H), 3,30 (br t, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,73 (m, 1H), 5,05 (br s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,0 (dd, 2H), 7,12-7,30 (m, 5H). Espectro de masa (FAB): m/z 429 (M+H)^{+}.
Procedimientos de ensayo in vitro e in vivo 1. (a) Efectos inhibidores de los compuestos sobre la actividad de PDE IV 1.1 Preparación de PDE a partir de macrófagos de cerdos de guinea.
El método se describe en Turner et al. (Br. J. Pharmacol, 108, 876-883, 1993). En breve, las células se cosecharon de la cavidad peritoneal de cerdos de guinea Dunkin Hartley (250-400 g) tratados con suero de caballo (0,5 ml i.p) y los macrófagos se purificaron por centrifugación (Percoll) de gradiente discontinua (55%, 65%, 70% v/v). Los macrófagos lavados se plaquearon en matraces de cultivo celular y se dejaron adherir. Las células se lavaron con solución salina equilibrada de Hank, se retiraron de los matraces y se centrifugaron (1000 g). El sobrenadante se eliminó y los pellets se almacenaron a -80ºC hasta su uso. El pellet se homogenizó en HCl de tris(hidroximetil)aminometano 20 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 2 mM, ditiotreitol 1mM, ácido etilendiaminatetraacético 5 mM, sacarosa 0,25 mM, p-tosil-L-licina clorometil cetona 20 mM, leupeptina 10 mg/ml y 2000 U/ml de aprotinina.
1.2 Medición de la actividad de PDE
La actividad de PDE se determinó en homogenados de macrófagos mediante el método radioisotópico de dos pasos de Thompson et al, (Adv. Cyclic Nucl. Res. 10, 69-92, 1979). La mezcla de reacción contiene HCl de tris(hidroximetil)aminometano 20 mM, (pH 8,0), cloruro de magnesio 10 mM, 2-mercaptoetanol 4 mM, ácido etilenbis(oxietilenenitrilo)tetraacético 0,2 mM y 0,05 mg de albúmina de suero de bovino/ml. La concentración del sustrato es 1 \muM. Los valores de IC_{50} (es decir concentraciones que producen 50% de la inhibición de la hidrólisis del sustrato) para los compuestos examinados se determinó a partir de las curvas de concentración-respuesta en las cuales las concentraciones varían de 0,01 nM a 40 \muM.
(b) Efectos inhibidores de los compuestos sobre la actividad de PDE V 1.3 Preparación de PDE a partir de plaquetas humanas
El método se describe en R.E. Weishaar et al (Biochem. Pharmacol. 35, 787-800, 1986).
1.4 Medición de la actividad de PDE
La actividad de PDE se determinó por el método radioisotópico de Thompson et al, (Adv. Cyclic Nucl. Res., 10, 69-92, 1979). Siguiendo la incubación durante 30 minutos a 30ºC se separó [^{3}H]-guanosina 5'-monofosfato del sustrato, [^{3}H]-guanosina 3':5'-monofosfato cíclico, por elusión sobre columnas de intercambio catiónico, y se determinó la radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido (LS 1701, Beckman) utilizando un cocktail de centelleo líquido (Flow Scint III, Packard). La concentración del sustrato es 1 \muM. Los valores de IC_{50} (es decir concentraciones que producen 50% de inhibición de la hidrólisis del sustrato) para los compuestos examinados se determinaron de las curvas de concentración-respuesta en las cuales las concentraciones varían de 10^{-11} M a 10^{-5}M.
2. Acciones broncodilatoras in vivo de los compuestos 2.1 Medición de la broncodilatación
Se midió la actividad broncorelajante en ensayos in vivo en los cerdos de guinea o ratas anestesiadas de acuerdo con el método de Unerwood et al, Pulm Pharmacol. 5, 203-212, (1992) en los cuales se determinaron los efectos sobre el broncoespasmo inducido por la histamina (u otros espasmogenes tales como la metacolina o leucotrieno D_{4}). Los compuestos se administraron por vía oral 1 hora antes de la administración del espasmogen.
3. Acciones in vivo de los compuestos sobre la eosinofilia inducida por el antígeno (ovalbamin) en cerdos de guinea 3.1 Tratamiento de animales y medición de las cantidades eosinófilas
Se sensibilizaron cerdos de guinea Dunkin-Hartley machos que pesan 200-250 g utilizando de 10 \mug de ovalbúmina en 1 ml de una suspensión de 100 mg/ml de hidróxido de aluminio, i.p.
Veintiocho días más tarde de la sensibilización se dosificaron los cerdos de guinea por vía oral. Veintitrés horas más tarde, este procedimiento se repitió y 60 minutos más tarde los cerdos de guinea se desafiaron con solución salina nebulizada o avalbúmina (1% en solución salina) durante 15 segundos. Veinticuatro horas después del desafío se mataron los cerdos de guinea y los pulmones se lavaron con solución salina tibia. Se realizaron conteos celulares totales y diferenciales.
4. Efectos inhibidores de los compuestos contra la eosinofilia inducida por el antígeno en las ratas in vivo 4.1 Tratamiento de ratas y medición de las cantidades eosinófilas
Ratas Brown Norway machos que pesan 150-250 g se sensibilizaron los días 0, 12 y 21 con ovalbúmina (100 \mug, i.p). Las ratas se desafiaron en cualquier día entre los días 27-32. Veinticuatro horas y una hora antes del desafío del antígeno las ratas se dosificaron por vía oral. Las ratas se desafiaron por la exposición durante 30 minutos a solución salina nebulizada u ovalbúmina (1% en solución salina). Veinticuatro horas después del desafío se mataron las ratas y las vías respiratorias se lavaron con solución salina fisiológica. Se realizaron conteos celulares totales y diferenciales.
5. Efectos inhibidores in vitro sobre liberación de TNF-alfa por monocitos humanos
Los efectos de los compuestos sobre la producción de TNF-alfa por monocitos de sangre periférica (PBMs) se examinaron de la siguiente manera.
5.1 Preparación de leucocitos
Se extrajo sangre de donantes normales, se mezcló con dextrano, y los eritrocitos se dejaron sedimentar durante 35 minutos a 37ºC. Los leucocitos se fraccionaron por centrifugación a través de un gradiente de metrizamida discontinuo (18, 20 y 22%). La fracción celular mononuclear que comprende 30-40% de PBMs se suspendió en solución salina balanceada de Hank y se almacenó a 4ºC hasta su uso.
5.2 Medición de TNF-alfa
Células de la fracción de metrizamida rica en PBM se giraron (200 g durante 10 minutos a 20ºC), se suspendieron nuevamente a 10^{6}PBMs/ml de medio; RPMI 1640 que contiene 1% v/v de FCS, 50 U/ml de penicilina y 50 mg/ml de estreptomicina (Gibco, Reino Unido), luego se plaquearon en placas de 96 pocillos a 2x10^{5} células/pocillo. El medio (200 \mul) se cambió para eliminar cualquier célula no-adherente y el remanente, PBMSs adherido se dejó en la incubadora durante la noche (18 horas). Una hora antes del desafío, el medio se cambió al que contiene el compuesto para ensayo o vehículo de fármaco. Los tratamientos de controlo y los compuestos para ensayos se probaron en pocillo cuadruplicados. Los compuestos de ensayo dentro de la concentración varían de 3x10^{-11}M a 3x10^{-6}M. Luego se agregó el medio (50 \mul) con o sin 10 ng/ml de LPS (E. Coli, 055 B5 de Sigma, Reino Unido). Luego se continuó con la incubación durante otras 4 horas. Los sobrenadantes celulares se eliminaron para almacenamiento a
-20ºC.
Los niveles de TNF-alfa en sobrenadantes celulares se cuantificaron utilizando una técnica ELISA de sándwich estándar. Las placas de ELISA (Costa, Reino Unido) se recubrieron durante toda la noche a 4ºC con 3 mg/ml de anticuerpo de TNF-alfa anti-humano de cabra policlonal (British Biotechnology, Reino Unido) en buffer de bicarbonato pH 9,9. El antisuero TNF-alfa anti-humano policlonal de conejo (Janssen Biochimicha, Bélgica) a 1/500 de dilución se utilizó como el segundo anticuerpo y la peroxidasa de rábano picante IgG anti-conejo de cabra policlonal (Calbiochem, E.E.U.U) a 1/8000 de dilución se utilizó como el anticuerpo de detección. El desarrollo del color se midió por la absorbancia a 450 nm utilizando un lector de placa Titek.
Los niveles de TNF-alfa se calcularon por la interpolación de una curva estándar utilizando TNF-alfa humano recombinante (British Biotechnology, Reino Unido) (0,125-8 ng/ml). Los datos (log-conc- vs. Log-resp) se establecieron por regresión lineal (p>0,99) utilizando un programa de software multiescala (Wallac Pharmacia, Reino Unido). Los niveles de TNF-alfa basal son inferiores a 100 pg/ml mientras que la estimulación de LPS (lipopoli-sacárido) del PBMs aumenta los niveles de TNF-alfa a 3-10 ng/ml.
5.3 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención producen 50% de inhibición de la liberación de TNF-alfa inducida por LPS de monocitos humanos a concentraciones de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 \muM.
6. Efectos inhibidores de los compuestos sobre la broncoconstricción inducida por el antígeno en el cerdo de guinea consciente 6.1 Sensibilización de cerdos de guinea y medición de la broncoconstricción inducida por el antígeno
Se sensibilizaron cerdos de guinea Dunkin-Hartley machos (550-700 g) según se indicó anteriormente. Se midió la resistencia de las vías respiratorias (SRaw) en animales conscientes mediante pletismografía corporal completa utilizando una variación del método de Pennock et al., (J. Appl. Physiol., 46, 399, 1979). Los compuestos de ensayo o vehículo se administraron por vía oral 24 horas y 1 hora antes del desafío del antígeno. Treinta minutos antes del desafío se inyectaron animales con mepiramina (30 mlg/kg i.p.) para prevenir el colapso anafil-actico y se colocaron dentro de las cámaras de pletismografía donde el SRaw se determina a intervalos de 1 minuto. Luego se determinó el SRaw restante. Los animales se desafiaron con un aerosol de ovalbúmina y se determinó el SRaw cada 5 minutos durante 15 minutos.
7. Efectos inhibidores contra la broncoconstricción inducida por el antígeno en ratas anestesiadas in vivo 7.1 Tratamiento de ratas y medición de la broncoconstricción inducida por el antígeno
Se sensibilizaron ratas Brown Norway macho que pesan 150-250 g los días 0, 12 y 21 con ovalbúmina (100 \mug, i.p.). Las ratas se desafiaron cualquier día entre los días 27-32. Veinticuatro horas y 1 hora antes del desafío del antígeno las ratas se dosificaron por vía oral. Las ratas se anestesiaron para permitir el registro de la función del pulmón (resistencia de la vía respiratoria y adaptabilidad del pulmón) utilizando software de mecánica respiratoria. Las ratas se desafiaron con ovalbúmina i.v. y se determinaron los cambios de pico la resistencia de la vía respiratoria y la adaptabilidad del pulmón.
8. Efectos inhibidores de los compuestos sobre niveles de TNF-alfa de suero en ratos desafiados con LPS 8.1 Tratamiento de animales y medición del TNF-alfa murino
Ratones Balb/c hembras (edad de 6-8 semanas, peso 20-22g de Charles River, Reino Unido) en grupos de cinco o más animales se dosificaron p.o. con compuestos suspendidos en 1,5% (p/v) de carboximetil celulosa, luego se desafiaron después de un período mínimo de 30 minutos con 30 mg de LPS i.p. Después de 90 minutos los animales se mataron por asfixia de dióxido de carbono y se sangraron por punción cardíaca. Se dejó coagular la sangre a 4ºC, se centrifugó (12.000 g durante 5 minutos) y se tomó suero para análisis de TNF-alfa. Los niveles de TNF-alfa se midió utilizando un kit de ELISA de TNF-alfa de murino disponible en el comercio, adquirido de Genzyme (Cat. No. 1509.00), según lo recomendado por el fabricante. Se calcularon los valores para TNF-alfa de una curva estándar de TNF-alfa de murino recombinante.
9. Biodisponibilidad sistémica en ratón de Balb/c Administración intravenosa
A continuación de la cirugía para exponer la vena yugular para la dosificación, se agregó una solución del compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.
Administración oral
Se introdujo una suspensión del compuesto de ensayo en 1,5% de carboximetilcelulosa acuosa en el estómago mediante alimentación forzada a una dosis de 2 mg/kg de peso corporal. A continuación de la dosificación i.v. u oral, se obtuvo sangre por punción cardíaca y se siguió con la asfixia por dióxido de carbono y se obtuvo a una sola pos-dosis para cada animal. Se sacrificaron tres animales en cada punto de tiempo. Las muestras de sangre se obtuvieron en los tiempos siguientes después de la dosificación por vía i.v. y oral; 5 minutos (i.v. únicamente), 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5,5, 7 y 24 horas. Se obtuvo el plasma correspondiente por centrifugación de cada muestra de sangre. El contenido de fármaco en las muestras de plasma luego se determinó utilizando métodos convencionales.
9.1 Metabolismo (i) Preparación de homogenado de hígado de ratón
Se homogenizó hígado de ratón fresco en buffer de fosfato de sacarosa. A continuación de la centrifugación el sobrenadante resultante (homogenado de hígado) se utilizó fresco o se congeló en nitrógeno líquido durante un minuto y se almacenó a -30ºC a -40ºC antes de su uso.
(ii) Incubación de compuestos con homogenato de hígado de ratón
A 0,5 ml de homogenato de hígado de ratón se agregó 0,5 ml tomado de una mezcla agitada de 8 mg de NADPH agregada a una mezcla de cloruro de magnesio acuoso (1 ml, 0,1M) nicotinamida (1 ml, 0,5M) y buffer tris pH 7,4 (8,5 ml, 0,1M). El compuesto se agregó a una concentración de 1 mg/ml en 10 ml de solvente. Los incubados se mantuvieron a 37ºC. Las muestras se tomaron a 0 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos y 30 minutos y la incubación se detuvo por la adición de 100 ml de acetonitrilo. El contenido de fármaco en las muestras de incubación se determinó utilizando métodos convencionales.
10. Artritis inducida por la pared celular de estreptococo en ratas 10.1 Preparación de la pared celular purificada con S.piogenes
La pared celular de S.piogenes purificada se preparó a partir del pellet celular de un cultivo de fase log de S.piogenes, grupo A, hebra D-58. Las bacterias completas se homogenizaron moliendo con perlas de vidrio y la pared celular en bruto se recolectó por centrifugación y se lavó subsiguientemente con 2% de dodecil sulfato de sodio en solución salina tamponada con fosfato seguido de solución salina tamponada con fosfato para eliminar las proteínas de contaminación y ácidos nucleicos. La pared celular se purificó además por sonicación y centrifugación diferencial para obtener una preparación purificada que se peletizó a 100.000 g. Este material se suspendió en solución salina tamponada con fosfato estéril y se determinó la cantidad de pared celular midiendo el contenido de rhamnosa de la preparación (la pared celular purificada contiene 28% de rhamnosa en peso). El material se filtró a través de un filtro de 0,22 mM y se almacenó a 4ºC hasta que se utilizó para inducción de artritis.
10.2 Inducción de artritis y medición de diámetros de la articulación
Las ratas Lewis hembra que pesan 140-160 g se inyectaron por vía intra-articular en la articulación tibio-tarso izquierda o derecha el día 0 con extracto de pared celular de S.piogenes purificado (10 mg en 10 ml de solución salina estéril). El día 20, las ratas recibieron una inyección intravenosa de pared celular purificada (100 mg en 100 ml de solución salina estéril) a través de la vena lateral de la cola. Se midieron los diámetros de la articulación con calibres a través del maléolo externo y medio de la articulación previamente inyectada por vía intra-articular antes de la inyección i.v. y luego diariamente hasta el día 24. El diámetro de la articulación neto se determinó sustrayendo el valor para la articulación contra-externa. Además se midieron los pesos corporales en forma diaria. Los compuestos o el vehículo se administraron por alimentación forzada oral los días 20-23. Típicamente, se utilizaron 8-10 animales por grupo. Para cada dosis, la dosis diaria total se dividió en dos alícuotas iguales que se administraron a aproximadamente 9 a.m. y 3 p.m.

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula general (I):
35
en la cual
R^{1} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa en forma independiente un grupo -L^{1}-R^{5} [donde L^{1} es un enlace directo, una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada, una cadena de alquenileno C_{2-6} recta o ramificada, una cadena de alquinileno C_{2-6} recta o ramificada o una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada que contiene un átomo de oxígeno o azufre, un fenileno, un conector imino (-NH-) o alquilimino, o un grupo sulfinilo o sulfonilo, en el cual cada una de las cadenas alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente sustituidas, los sustituyentes elegidos de alcoxi, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroarilo, hidroxilo u oxo; y R^{5} representa hidrógeno, arilo, aroílo, carboxi, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo, 3-hidroxiisoxazolilo, 3-hidroxi-1-metilpirazolilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilalcoxicarbonilo, -NH-C(=O)-NH_{2}, -C=N-O-C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NY^{1}Y^{2} (donde Y^{1} e Y^{2} son en forma independiente hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo, o el grupo NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica de 4-6 miembros {que puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S o NR^{6}, en el cual R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo, o el cual puede fusionarse a un anillo aromático adicional}), -NY^{1}SO_{2}arilo, -NHR^{6}, -SR^{6} u -OR^{6}];
R^{2} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo; o
R^{2} y R^{4} juntos forman un enlace; o
R^{1} y R^{2} , o R^{1} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} junto con el/los átomo/s de carbono al cual o cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, y que puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NR^{6};
Y representa carboxi, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo o 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona;
A^{1} representa un enlace directo, una cadena de alquileno C_{1-4} recta o ramificada o un grupo NR^{6};
Ar es un grupo elegido de:
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donde las líneas punteadas indican enlaces opcionales entre B-C, y/o C-D, y/o D-E; R^{7} representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o cuando Z^{1} representa un enlace directo R^{7} puede también representar un átomo de hidrógeno o un grupo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o un grupo alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono;
R^{8} representa cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo, R^{12}, OR^{10}, SR^{12}, SOR^{12}, NR^{10}R^{11}, =NOR^{10},
=NNHR^{12}, =NOCONHR^{12}, =NCO_{2}R^{12}, NHCOR^{12}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONH(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{6}, CONR^{10}R^{11}, N_{3}, oxo, ciano o CO_{2}R^{6}, cicloalquenilo opcionalmente sustituido con halo, metileno o alquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R^{12}, oxo, ciano, CO_{2}R^{10}, CONHCH_{2}CO_{2}R^{10} o hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido con un sustituyente del grupo arilo, heteroarilo sustituido con un sustituyente del grupo arilo, o un grupo bicicloarilo parcialmente saturado, donde el sustituyente del grupo arilo es acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroílamino, arilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteorarilalquilo, heteoarilamino, heteroariloxi, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{3}Y^{4}NCO- o Y^{3}Y^{4}NSO_{2}-, donde Y^{3} e Y^{4} son en forma independiente hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo, o el sustituyente Y^{3}Y^{4}NSO_{2}- o Y^{3}Y^{4}N- forman una amina cíclica de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{6}; R^{9} representa R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -SOR^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, -NR^{10}SO_{2}R^{12}, -NR^{10}R^{11}, -O(C=O)NR^{10}R^{11}, -NR^{10}C(=O)R^{12}, -N(OH)C(=O)R^{12} o -C(=O)N(OH)R^{12} (donde R^{10} y R^{11}, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, o el grupo NR^{10}R^{11} puede también representar una amina cíclica de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, NR^{6} o S, y
R^{12} representa un grupo alquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, airlalquilo o heteroarilalquilo);
A^{2} representa un enlace directo, una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada opcionalmente sustituida con halógeno, hidroxilo, alcoxi, oxo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o A^{2} representa una cadena carbonada recta o ramificada que comprende de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono que contiene un enlace carbono-carbono doble o triple, o está interrumpida con un átomo de oxígeno o azufre, un fenileno, un conector imino (-NH-) o alquilimino, o un grupo sulfinilo o sulfonilo;
Z^{1} representa un átomo de oxígeno o azufre, un enlace directo o NH;
Z^{2} representa un átomo de oxígeno o azufre, o un enlace directo;
B, C, D, y E representan en forma independiente un átomo de carbono o un heteroátomo seleccionado de O, S, N, NOR^{13} o NR^{13} (donde R^{13} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} de cadena recta o ramificada, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-4}), o tres de B, C, D o E representan un átomo de carbono o heteroátomo según se definió anteriormente y el otro representa un enlace directo; pero excluyendo los compuestos donde dos átomos de O o S están en posiciones adyacentes;
Q^{1}, Q^{2} y Q^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un conector CH o CX^{1} o un átomo de nitrógeno (donde X^{1} representa un átomo de halógeno); y
n es 0, 1 o 2, (con la salvedad de que cuando A^{1} es NR^{6} n sea 2);
y sus N-óxidos, y sus profármacos, sales y solvatos aceptables para uso farmacéutico (por ejemplo hidratos), pero excluyendo el compuesto ácido 3-[3-(4-fluorofenil)feniltio]propiónico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R^{1} representa un grupo R^{5}, donde R^{5} es hidrógeno, NHR^{6} o OR^{6}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el cual R^{6} es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R^{1} representa un grupo -L^{1}-R^{5}, donde L^{1} es una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada y R^{5} es hidrógeno o SR^{6}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R^{1} representa hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el cual R^{2} representa hidrógeno o alquilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el cual R^{2} representa hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el cual R^{3} representa un grupo -L^{1}-R^{5}, donde L^{1} es una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada y R^{5} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, -C(=O)-NY^{1}Y^{2} (donde Y^{1} e Y^{2} son según se definieron en la reivindicación 1) o heterocicloalquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el cual R^{3} representa un grupo -L^{1}-R^{5}, donde L^{1} es una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada que contiene un conector alquilimino y R^{5} es un éster de arilalquilo de un grupo carboxi.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el cual R^{3} representa un grupo -L^{1}-R^{5}, donde L^{1} es una cadena de alquileno C_{1-6} recta o ramificada que contiene un oxígeno y R^{5} es un grupo -C(=O)NY^{1}Y^{2} (donde Y^{1} e Y^{2} son según se definieron en la reivindicación 1).
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el cual R^{3} representa un grupo -L^{1}-R^{5}, donde L^{1} es un enlace directo y R^{5} es ariloxiarilo, arilo, heteroarilo, arilaquiloxiarilo o heteroarilalquiloxiarilo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el cual R^{4} representa hidrógeno o alquilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el cual R^{4} representa hidrógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el cual Y representa un grupo -C(=O)NHOH.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el cual A^{1} representa un enlace directo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el cual Ar representa un grupo (i) según se definió en la reivindicación 1.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el cual Ar representa un grupo (ii) según se definió en la reivindicación 1.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es de fórmula (Ia).
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en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8} y n son según se definieron en la reivindicación 1 e Y es un grupo -C(=O)NHONH, sus N-óxidos y sus profármacos, sales aceptables para uso farmacéutico, y sus solvatos (por ejemplo hidratos).
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 en el cual R^{7} es metilo y R^{8} es ciclopentilo.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19 en el cual n es 2.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-20 en el cual R^{2} y R^{4} representan hidrógeno.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-21 en el cual R^{1} representa hidrógeno.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-22 en el cual R^{3} representa un grupo según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 8-11.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que se selecciona de las siguientes especies:
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(tiofen-3-il)-pripionhidroxámico;
Ácido 5-(4-butoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(2-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(3-fenoxifenil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-[3-metoxifenoxi)fenil]-propionhidroxámico;
Ácido 7-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-heptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propionhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-metil-hexanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-octanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(4-fenoxifenil)-pentanhidroxámico;
Ácido 5-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanhidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-hexanhidroxámico;
Ácido 3-[3-(4-clorofenoxi)fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propion-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-`3-(3,4-diclorofenoxi)fenil]-propion-hidroxámico;
Ácido 3-[3-(4-t-butil-fenoxi)fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propion-hidroxámico;
Ácido 3-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-butiro-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-4-(N-metil-N-benzoílamino)-pentan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-benzoílamino)-butiro-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoíloxi)-pentan-hidroxámico;
Ácido 5-(benciloxicarbonil-N-metilamino)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-pentan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-pentan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-hexan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-7-oxo-hexan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-5-oxo-hexan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-metoximetil-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-ciclopropil-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-3-metoximetil-3H-bencimidazol-4-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-ciclopropil-3H-bencimidazol-4-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-fenoxi-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-4-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[cis-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[cis-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-[N-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[(N-fenil)pirrolidin-3-iloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenil-etoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(4-fenil-etoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-difluorometoxi-3-[2-feniletoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-benciloxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenoxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(5-metoxi-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-indaniloxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[2-(piridin-2-il)etoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[3-(piridin-4-il)propiloxi] fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[3-(piridin-3-il)propiloxi] fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(5-metoxi-4-[2-(piridin-2-il)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-tien-2-iletoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenil-heptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-[2-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(tiofen-3-il)-propiónico;
Ácido 5-(4-butoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico;
Ácido 3-(3-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(2-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(3-fenoxifenil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(3-(4-metoxifenoxi)fenil]-propiónico;
Ácido 7-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-heptanoico;
Ácido 3-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilfulsonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-octanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-5-(4-fenoxifenil)-pentanoico;
Ácido 5-(4-benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-pentanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-hexanoico;
Ácido 3-[3-(4-clorofenoxi)-fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilsulfonil)-3-[3-(3,4-diclorofenoxi)fenil]-propiónico;
Ácido 3-[3-(4-t-butilfenoxi)-fenil]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-propiónico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(N-metil-N-benzoílamino)-butanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-3-(N-metil-N-benzoílamino)-pentanoico;
Ácido 5-[N-metil-N-fenilcarbamoiloxi]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico;
Ácido 5-(benciloxicarbonil-N-metilamino)-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-pentanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-pentanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-heptanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-hexanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxo-hexanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfonil)-5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-5-oxo-hexanoico;
Ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-metoximetil)-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanoico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-ciclopropil)-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanoico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-metoximetil)-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(7-metoxi-2-ciclopropil)-3H-bencimidazol-4-il)sulfonil-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-fenoxi-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[trans-3-(piridin-4-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[cis-3-(piridin-2-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[cis-3-(piridin-3-iloxi)-ciclopentiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-[N-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-[(N-fenil)pirrolidin-3-iloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenil-etoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(4-fenil-butoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-difluorometoxi-3-[2-feniletoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-benciloxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-fenoxietoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(5-metoxi-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptahidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-indaniloxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-(piridin-2-il)etoxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(3-(piridin-4-il)propiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(3-(piridin-3-il)propiloxi]fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-4-[2-(piridin-2-il)etoxi]piridin-2-ilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(4-metoxi-3-(2-tien-2-iletoxi)fenilsulfonil)-7-fenilheptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-{3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi}-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-{3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi}-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenil-heptanhidroxámico;
Ácido 3-(3-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
Ácido 3-(3-[2-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]-4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptan-hidroxámico;
y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, sales aceptables para uso farmacéutico, y solvatos (por ejemplo hidratos).
25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en asociación con un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico.
26. Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades o trastornos del sistema respiratorio que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en asociación con un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico.
27. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación de las articulaciones que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en asociación con un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico.
28. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos del sistema respiratorio.
29. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para uso como producto farmacéutico.
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