ES2236056T3 - Derivados de 2h-1-benzopirano, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas de los mismos. - Google Patents
Derivados de 2h-1-benzopirano, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas de los mismos.Info
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Abstract
Derivados de 2H-1-benzopirano de fórmula (I) en la que: R1 y R2, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno, forman un anillo piperidino o uno pirrolidino, Y es hidrógeno o un grupo alcanoílo o C1 - C4 o uno pivaloílo, Z es OR4, en el que R4 es H o alquilo C1 - C4, X y X1 son hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es halógeno o un grupo OR3 en el que R3 es H, alquilo C1 - C4, alcanoílo C1 - C4, pivaloílo o benzoílo, y las sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
2H-1-benzopirano, procedimientos
para su preparación y composiciones farmacéuticas de los
mismos.
La presente invención se refiere a derivados de
2H-1-benzopirano, procedimientos
para su preparación y sus composiciones farmacéuticas.
Más precisamente, la invención se refiere a
derivados de 2H-1- benzopirano de fórmula
general:
en la
que:
R_{1} y R_{2}, tomados juntos con el átomo de
nitrógeno, forman un anillo piperidino o pirrolidino,
Y es hidrógeno o un grupo alcanoílo o
C_{1}-C_{4} o uno pivaloílo,
Z es OR_{4}, en el que R_{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{4},
X y X_{1} son hidrógeno o uno es hidrógeno y el
otro es halógeno o un grupo OR_{3} en el que R_{3} es H,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, pivaloílo o benzoílo.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma de sales.
Los compuestos que llevan grupos básicos pueden
existir en la forma de sales de adición de ácidos orgánicos o
inorgánicos.
Los compuestos que llevan grupos ácidos pueden
existir en la forma de sales de adición con metal alcalino o
alcalinotérreo o aminas orgánicas.
X y X_{1} son hidrógeno o uno es hidrógeno y el
otro es halógeno o un grupo OR_{3} como se ha definido
anteriormente, en la posición para.
También son particularmente preferidos los
siguientes compuestos:
clorhidrato de
3-fenil-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)fenil)-5-hidroxi-7-pivaloiloxicrom-3-eno;
clorhidrato de
3-(4-metoxifenil)-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)fenil)-5-hidroxi-7-pivaloiloxicrom-3-eno;
clorhidrato de
3-fenil-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)fenil)-5-metoxi-7-pivaloiloxicrom-3-eno.
Los compuestos de fórmula I pertenecen a la clase
de moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) que
se unen e interactúan con el receptor de estrógenos pero que en
ciertos tejidos, tales como hueso, como agonistas de estrógenos y
en otros tejidos, y en particular en la mama y útero, como
antagonistas de estrógenos.
Los SERM conservan los efectos beneficiosos de
estrógeno sin alguno de sus efectos secundarios.
En la solicitud PCT WO 94/20098 a nombre de
Zymogenetics
3,4-diaril-2H-1-benzopiranos
se han descrito para uso en la reducción de pérdida ósea y en
particular pérdida ósea asociada a osteoporosis.
Un compuesto particularmente preferido para uso
dentro de la invención de Zymogenetics es el
1-enantiómero de centch - roman, posteriormente
desarrollado por Novo Nordisk como levormeloXifeno para el
tratamiento de osteoporosis.
El levormeloxifeno se usa de aquí en adelante
como compuesto de referencia.
Los derivados de benzopirano y tiobenzopirano
sustituidos que tienen una actividad
anti-estrógénica potencial se han descrito más tarde
en dos solicitudes PCT WO 98/25916 y WO 99/65893 a nombre de C y C
Research Laboratories.
El documento US 5.985.306 describe los
enatiómeros (+) de derivados de
cis-3,4-croman de fórmula:
en la
que:
R_{2} es fenilo opcionalmente sustituido con,
entre otros, grupos hidroxi o alcoxi y
R_{3} es, entre otros, fenilo sustituido con un
grupo -X-(CH_{2})_{n}-Y, en el que X
puede representar un átomo de oxígeno, n puede ser 2 e Y puede ser
piperidinilo.
Estos compuestos son útiles en la prevención o
tratamiento de enfermedades o síndromes relacionados con
estrógenos.
Los compuestos de la invención difieren en su
estructura química de los benzopiranos de la técnica anterior
por:
- \bullet
- la presencia de un doble enlace entre los átomos en posición 3-4
- \bullet
- la presencia de un grupo hidroxi en 5
Estas diferencias en la estructura de benzopirano
se han revelado de importancia fundamental para la actividad
farmacológica de los compuestos de la invención.
J. Med. Chem. 1997, 40, 146-167
reseña un estudio de la relación estructura actividad sobre una
serie de derivados de 2-arilbenzotiofeno de
Raloxifeno y describe, entre otros, el siguiente compuesto
que difiere de Raloxifeno en que
lleva un grupo adicional OH en la posición 4 del anillo de
benzotiofeno. Los autores muestran que "la conformación del
complejo ER-ligando depende de la naturaleza de
ligando que interactúa y la conformación distinta inducida por un
ligando particular afecta diferencialmente a los genes que se
activan
transcripcionalmente".
Un derivado de benzotiofeno no esteroide
raloxifeno, proporcionó acciones agonistas y/o antagonistas de
estrógenos específicos de tejidos se ha admitido para uso clínico
en Estados Unidos y algunos países de Europa.
Los compuestos de la invención se comparan
favorablemente también con raloxifeno.
Otros compuestos sintéticos con este posible
espectro de actividades, que incluyen trifeniletileno y
dihidronaftaleno se han descrito como SERM. Sin embargo, el
desarrollo de muchos de estos compuestos como fármacos ha demostrado
que es problemático debido a su excesiva estimulación de tejido
uterino.
Los SERM novedosos de la invención demuestran
efectos beneficiosos significativos sobre niveles de lípidos en
hueso y suero y efectos antagonistas asociados a un bajo grado de
estrogenicidad intrínseca sobre tejido reproductor.
Por sus propiedades agonistas y antagonistas de
estrógenos específicas de tejido los compuestos de la invención se
pueden usar en terapia en particular para la prevención y
tratamiento de numerosas patologías posmenopáusicas, en particular
osteoporosis, enfermedad cardiaca coronaria y cáncer humano
dependiente de estrógenos.
Según la presente invención también se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (I)
en la
que:
R_{1} y R_{2}, tomados juntos con el átomo de
nitrógeno, forman un anillo piperidino o uno pirrolidino,
Y es hidrógeno o un grupo alcanoílo o
C_{1}-C_{4} o uno pivaloílo,
Z es OR_{4}, en el que R_{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{4},
X y X_{1} son hidrógeno o uno es hidrógeno y el
otro es halógeno o un grupo OR_{3} en el que R_{3} es H,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, pivaloílo o benzoílo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener
según el esquema (1), haciendo reaccionar
1,3,5-trihidroxibenceno con un fenilacetonitrilo
sustituido en un disolvente aprótico saturado con HCl gaseoso,
obteniendo así las cetiminas de fórmula (II) que se pueden
hidrolizar en agua en ebullición para proporcionar las cetonas
correspondientes de fórmula (III) que se pueden ciclar mediante
N,N-dimetilformamida dimetilacetal y etearato
dietílico de trifluoruro de boro en dimetilformamida (DMF) para
proporcionar los compuestos de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden proteger
en la posición 7 mediante, por ejemplo, un anhídrido apropiado, con
o sin un disolvente, a temperatura entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente o del anhídrido puro, o mediante un
haluro apropiado, en un disolvente aprótico y en presencia de una
base, obteniendo así un éster de fórmula (V) que tiene que ser
estable cuando se someten a la reacción de Grignard.
Los compuestos así obtenidos de fórmula (V) se
pueden hidrogenar, en presencia de un catalizador adecuado, para
proporcionar compuestos de fórmula (VI).
La adición de reactivos de Grignard de fórmula
(VII), obtenidos a partir de
4-(t-aminoalquiloxi)-1-bromobenceno
y Mg en un disolvente aprótico, a las cetonas de fórmula (VI), a
temperatura de entre -70ºC y el punto de ebullición del disolvente,
conduce al alcohol (VIII) que se puede deshidratar, por ejemplo, en
una solución etanólica de HCl concentrado, obteniendo así los
compuestos de fórmula (IX).
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden alquilar
o acilar mediante un haluro de alquilo o de acilo en un disolvente
apropiado y en presencia de una base, o se pueden acilar mediante
un anhídrido de acilo a una temperatura alta y sin un disolvente,
para proporcionar compuestos de fórmula (X) donde Y (diferente de
R_{4}) es el grupo protector elegido entre los que son estables a
la reacción de Grignard. Los compuestos de fórmula (IX) se pueden
desproteger, por ejemplo con HCl concentrado o HBr concentrado a
temperatura altas, o, cuando Y = acilo, con K_{2}CO_{3} en
metanol acuoso a temperatura ambiente, para proporcionar los
correspondientes fenoles libres de fórmula (XI) que se pueden
alquilar, por ejemplo mediante un haluro de alquilo en un
disolvente apropiado y en presencia de una base, o se pueden
acilar, por ejemplo mediante un haluro de acilo en un disolvente
apropiado y en presencia de una base mediante un anhídrido de
acilo, con o sin un disolvente, para proporcionar los compuestos de
fórmulas (X) donde Y es R_{4} pero diferente de H.
El grupo protector preferido es pivaloílo
(2,2-dimetilpropanoílo).
Esquema
1
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
Una solución de floroglucinal (60 g) en dietil
éter (400 ml), refrigerada a 5ºC, se añadió a una solución de
fenilacetonitrilo (50,1 g) y etearato dietílico de trifluoruro de
boro (4,7 ml) en HCl/EtOAc \cong 5 M (800 ml), preparado
burbujeando HCl gas en acetato de etilo frío.
La solución se almacenó a 5ºC durante 3 días. El
precipitado amarillo cristalino se filtró, se lavó con éter
dietílico (50 ml) y se usó sin purificación adicional.
Se obtuvieron 95 g de producto (rendimiento =
80%)
TLC: cloroformo/metanol = 90/10, Rf = 0,7)
Clorhidrato de
2,4,6-hidroxifenilbencilcetimina (95 g) se suspendió
en agua (\cong 2000 ml) y se calentó a 90ºC en agitación durante
1 hora.
Después de enfriar, se obtuvo un producto
cristalino. El sólido se filtró, se lavó con agua (200 ml) y se
secó a vacío a 60ºC.
Se obtuvieron 70 g de producto (rendimiento
85%)
TLC: cloroformo/metanol = 90/10, Rf = 0,8
Una solución de etearato dietílico de trifluoruro
de boro (228 ml) y N,N-dimetilformamida
dimetilacetal (84 g) en N,N-dimetilformamida (715
ml) se añadió a una solución del compuesto del ejemplo 2 (55 g) en
N,N-dimetilformamida (1400 ml), se calentó a 50ºC.
La mezcla se calentó a 95ºC durante 60 minutos.
La solución naranja oscuro se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en agua fría (10 l) y se dejó
durante toda una noche sin agitación.
El sólido de color rosa se filtró, se lavó con
agua (1 l) y se secó a vacío a 70ºC.
Se obtuvieron 40,3 g de producto (rendimiento
70,4%).
TLC: hexano/acetato de etilo = 70/30, Rf =
0,55
El compuesto del ejemplo 3 (10 g) y anhídrido
piválico (50 ml) se calentaron a 120ºC, con agitación magnética, en
un matraz cerrado durante 4 horas. La solución densa roja se
mantuvo a temperatura ambiente sin agitación durante toda una
noche.
El precipitado se filtró, se lavó con éter de
petróleo y se secó a vacío a 45ºC.
Se obtuvieron 8,9 g de sólido de color rosa
(rendimiento 65%).
TLC: cloruro de metileno/metanol = 95/5, R.f. =
0,8
Una solución del compuesto del ejemplo 4 (8,7 g)
en acetona (300 ml) se añadió con 5% de P/C (9 g) (contenido en
agua \cong 50%) y se hidrogenó a 40 psi (275,86 kPa) en un
aparato Barr durante 2,5 horas. El catalizador se filtró sobre un
lecho de celita y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo
oleoso se disolvió en dietil éter, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó otra vez. Se obtuvieron 8 g de aceite (rendimiento
90%).
Se usó sin posterior purificación.
TLC: éter de petróleo/EtOAc = 95/5, R.f. =
0,5.
Una solución de bromofenol (10 g) en
dimetilformamida (160 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (20,7 g) y se
calentó a 100ºC, en agitación, durante 10 minutos. Se añadió
clorhidrato de N-(2-cloroetil)piperidina (9,6
g) durante un período de 10 minutos. La mezcla se calentó y se
agitó durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se
vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml).
La fase orgánica se extrajo con HCl al 3% (2 x 200 ml). Después de
alcalinización, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300
ml); la evaporación del disolvente proporcionó 13 g de producto en
forma de un aceite de color naranja.
TLC: cloruro de metileno/metanol/ácido acético =
70/20/10 R.f. = 0,7.
Se cargó magnesio (2,1 g) en un matraz de cuatro
bocas de 500 ml, equipado con un condensador, un embudo de adición y
un agitador magnético, en atmósfera de N_{2}.
Se añadieron 5 ml de una solución del compuesto
del ejemplo 6 (11,8 g) en tetrahidrofurano recientemente destilado
(THF) (50 ml), después la mezcla se calentó a reflujo.
La solución restante se añadió gota a gota en la
mezcla de reacción en ebullición durante un período de 40 minutos.
La mezcla se dejó que alcanzara temperatura ambiente, después la
solución de color gris turbia se usó en la siguiente etapa.
La solución de Grignard obtenida de la etapa
anterior se añadió rápidamente a una solución del compuesto del
ejemplo 5 (2,6 g) en THF seco (20 ml), en agitación. Se elevó la
temperatura hasta 40ºC. Después de agitar durante 1,5 horas, se
añadió agua (10 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad a vacío.
El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y el
material insoluble se separó por filtración. La solución orgánica
se lavó con HCl 0,25 N (200 ml) (la sal clorhidrato del producto es
más soluble en acetato de etilo que en agua), y se concentró hasta
un pequeño volumen hasta que se produjo precipitación. Después de
ultrasonicación, el sólido se filtró y se secó al aire.
Se obtuvieron 1,6 g de producto en forma de un
polvo blanco. (Rendimiento 36%).
TLC: cloruro de metileno/metanol = 90/10 R.f.
\cong 0,3.
P. de f. 220-221ºC
RMN: cumple.
El compuesto del ejemplo 8 (0,71 g) se disolvió
en alcohol etílico en ebullición (40 ml). La solución se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió HCl al 37% (0,2 ml). Después de 2
horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó hasta sequedad
completa y la espuma sólida se cristalizó en acetona. El sólido
blanco obtenido se filtró, se lavó con acetona y se secó a vacío a
35ºC.
Se obtuvieron 550 mg (rendimiento 80%).
P. de f. 229-230ºC
TLC: cloruro de metileno/metanol/trietilamina =
95/5/1 R.f. = 0,3.
RMN: cumple.
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\vskip1.000000\baselineskip
370 mg del compuesto del ejemplo 9 se disolvieron
en THF caliente (20 ml), después se añadieron 130 mg de LiAlH_{4}
y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
Se añadió cuidadosamente agua (170 mg), el sólido
de color gris se separó por filtración y se acidificó la solución
con HCl/EtOAc. Se evaporó la mezcla, se disolvió el residuo en EtOH
(2 ml) y se ultrasonicó.
Precipitó un sólido blanco. Se filtró, se lavó
con Et_{2}O y se secó a 50ºC a vacío.
Se obtuvieron 210 mg de compuesto.
P. de f. 248-251ºC (Desc.)
TLC: cloruro de metileno/metanol/trietilamina =
95/5/1 R.f. = 0,25.
RMN: cumple.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron genisteína (10 g) y anhídrido
piválico (75 ml), comercialmente disponible o preparada con
procedimientos conocidos, a 110ºC durante 22 horas, después la
solución de color marrón se enfrió y se dejó a temperatura ambiente
durante toda una noche.
Se formó una pequeña cantidad de sólido; se
añadió éter de petróleo ligero (150 ml) a la mezcla y después se
filtró el sólido abundante, se lavó con éter de petróleo y se secó
a vacío a 45ºC.
Se obtuvieron 11,6 g del compuesto del
título.
T. L. C. éter de petróleo/EtOAc = 85/15 R.f. =
0,5.
El compuesto del ejemplo 11 (10 g) se disolvió en
acetona (750 ml) y se hidrogenó a 40 psi (275,86 kPa) usando Pd al
5%/C (10 g; 50% de contenido en agua) como catalizador.
Después de 3 horas se retiró el catalizador por
filtración y la solución se evaporó para obtener un aceite que
cristalizó con éter de petróleo ligero (150 ml).
Se obtuvieron 8,7 g del compuesto del título.
TLC: éter de petróleo ligero/EtOAc = 85/15 R.f. =
0,5.
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en el ejemplo 8 en el que el compuesto del
ejemplo 12 se usa en lugar del compuesto del ejemplo 5.
T. L. C.: cloroformo/metanol/NH_{4}OH al 30% =
95/5/0,1 R.f. = 0,35
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en el ejemplo 9 en el que se usa clorhidrato
de 3
(4-pivaloiloxifenil)-4-(4-(2-(N-piperiridinil)etoxi)fenil)-4,5-dihidroxi-7-pivaloiloxi
cromano en lugar del compuesto del ejemplo 8.
T. L. C.: cloroformo/metanol/NH_{4}OH al 30% =
95/5/0,1 R.f. = 0,4
P. de F.: 243-245ºC (Desc.)
El compuesto del ejemplo 14 (210 mg) se disolvió
en DMF (4 ml), después se añadieron K_{2}CO_{3} (300 mg)
y
2-yodopropano (200 mg) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
2-yodopropano (200 mg) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se añadió H_{2}O (5 ml), el producto
precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se purificó mediante
cromatografía ultra-rápida sobre gel de sílice
(elutente: cloruro de metileno/metanol = 95/5 R.f. = 0,7).
El producto obtenido se disolvió en acetona (2
ml) y se añadió un pequeño exceso de HCl en EtOAc obteniendo así la
sal de clorhídrica cristalina.
Se obtuvieron 7 mg del compuesto del título.
P. de f.: 237-239ºC
RMN: cumple.
Se suspendió biochanina A (20 g), comercialmente
disponible o preparada con procedimientos conocidos, se suspendió
en anhídrido piválico (100 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC, en
agitación, durante 4 horas.
La solución de color marrón se dejó a temperatura
ambiente durante toda una noche; el producto filtrado se filtró, se
lavó con éter de petróleo ligero y se secó a 70ºC a vacío.
Se obtuvieron 19,6 g del compuesto del
título.
T. L. C.: cloruro de metileno/metanol = 95/5 R.f.
= 0,8.
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en el ejemplo 5 en el que se usa clorhidrato
de
4'-metoxi-7-pivaloiloxi-5-hidroxiisoflavona
en lugar del compuesto del ejemplo 4.
TLC: éter de petróleo/EtOAc = 95/5 R.f. = 0,5
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en el ejemplo 8 en el que se usa clorhidrato
de
3-(4-metoxifenil)-5-hidroxi-7-pivaloiloxicraman-4-ona
en lugar del compuesto del ejemplo 5.
T. L. C: cloroformo/metanol/NH_{4}OH al 30% =
95/5/0,1 R.f. = 0,3
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en el ejemplo 9 en el que se usa clorhidrato
de
3-(4-metoxifenil)-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)fenil-4,5-dihidroxi-7-pivaloiloxicromano
en lugar del compuesto del ejemplo 8.
T. L. C: cloroformo/metanol/NH_{4}OH al 30% =
95/5/0,1 R.f. = 0,35
RMN.: cumple
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en el ejemplo 10 en el que se usa el
compuesto del ejemplo 19 en lugar del compuesto del ejemplo 9.
T. L. C: cloroformo/metanol/NH_{4}OH al 30% =
95/5/1 R.f. = 0,3
P. de f.: 198-200ºC (desc.)
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en el ejemplo 5 en el que se usa
5-hidroxi-7-metoxiisoflavona
en lugar del compuesto del ejemplo 4.
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en el ejemplo 8 en el que se usa
3-fenil-5-hidroxi-7-metoxicroman-4-ona
en lugar del compuesto del ejemplo 5.
T. L. C: cloruro de metileno/metanol = 90/10 R.f.
= 0,25
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en el ejemplo 9 en el que se usa el compuesto
del ejemplo 22 en lugar del compuesto del ejemplo 8.
T. L. C: cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH
al 30% = 95/5/1 R.f. = 0,3
P. de f.: 253-256ºC (desc.)
RMN: cumple.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 9 (550 mg) se disolvió
en DMF (30 ml), después se añadieron una solución de K_{2}CO_{3}
(400 mg) en H_{2}O (3,5 ml) y una solución de CH_{3}I (0,9 ml)
en DMF (9,5 ml), y la mezcla se agitó durante 5 horas, se inactivó
en H_{2}O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). Se lavó la
fase orgánica con salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó a vacío. El aceite amarillo se purificó
mediante cromatografía ultra-rápida sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NEt_{3} = 95/5/0,1 R.f. =
0,4). El producto obtenido se transformó en su sal clorhidrato
añadiendo HCl/EtOAc a una solución de la base libre en EtOAc. Se
obtuvieron 190 mg de sólido amorfo blanco.
T. L. C.: cloruro de metileno/metanol/NEt_{3} =
95/5/0,1 R. f. = 0,4
El compuesto del título se obtuvo con el mismo
procedimiento descrito en los ejemplos 1 a 9 en el que el material
de partida era 4-fluorofenilacetonitrilo en lugar
del fenilacetonitrilo del ejemplo 1.
T. L. C: cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH
al 30% = 95/5/1 R.f. = 0,3
P. de f.: 198-200ºC (desc.)
RMN: cumple.
El compuesto del ejemplo 10 (210 mg, preparado
como en el ejemplo 10) se disolvió en anhídrido acético (2 g) a
130ºC y se agitó durante 30 minutos. La solución se enfrió hasta
temperatura ambiente, se añadió hielo (2 g), se diluyó con agua (50
ml) se trató con K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc (50 ml).
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se
acidificó con un ligero exceso de HCl/EtOAc y se evaporó hasta
sequedad. El aceite amarillo así obtenido se cristalizó con
acetona/Et_{2}O para proporcionar 100 mg del compuesto del título
en forma de un polvo amarillo claro.
T. L. C. cloruro de metileno/metanol//NEt_{3} =
95/5/0,1 R.f. = 0,55
P. de f.
154-156ºC(desc.)
RMN: cumple
En vista de su uso terapéutico, los compuestos de
la invención se pueden combinar oportunamente con los excipientes
farmacéuticamente aceptables usuales para la preparación de
composiciones farmacéuticas para administración parenteral, oral,
nasal, rectal, subdérmica o transdérmica según procedimientos
convencionales.
Los expertos en la técnica pueden formular los
compuestos de una manera apropiada, y de acuerdo con prácticas
aceptadas, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Gennaro ed., Mack Publishing Co., Easton, PA,
1990.
Claims (5)
1. Derivados de
2H-1-benzopirano de fórmula (I)
en la
que:
R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente con el
átomo de nitrógeno, forman un anillo piperidino o uno
pirrolidino,
Y es hidrógeno o un grupo alcanoílo o
C_{1}-C_{4} o uno pivaloílo,
Z es OR_{4}, en el que R_{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{4},
X y X_{1}son hidrógeno o uno es hidrógeno y el
otro es halógeno o un grupo OR_{3} en el que R_{3} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, pivaloílo o benzoílo,
y las sales farmacéuticamente aceptables.
2. Derivados de
2H-1-benzopirano según la
reivindicación 1 en los que X y X_{1} son hidrógeno o uno es
hidrógeno y el otro es halógeno o un grupo OR_{3} en la posición
para en el que R_{3} es como se ha definido en la reivindicación
1.
3. Uno de los siguientes compuestos:
clorhidrato de
3-fenil-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)fenil)-5-hidroxi-7-pivaloiloxicrom-3-eno;
clorhidrato de
3-(4-metoxifenil)-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)fenil)-5-hidroxi-7-pivaloiloxicrom-3-eno;
clorhidrato de
3-fenil-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)fenil)-5-metoxi-7-pivaloiloxicrom-3-eno.
4. Las composiciones farmacéuticas que contienen
como ingrediente activo al menos un compuesto como se reivindica en
las reivindicaciones 1-3 junto con excipientes
farmacéuticamente aceptables.
5. El uso de los compuestos según las
reivindicaciones 1-3 para la preparación de un
medicamento útil en la prevención y tratamiento de un número de
patologías posmenopáusicas, en particular osteoporosis, enfermedad
cardiaca coronaria y cáncer humano dependiente de estrógenos.
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