ES2228789T3 - Composicion oral de tramadol en forma de granulados para tomar una vez por dia. - Google Patents
Composicion oral de tramadol en forma de granulados para tomar una vez por dia.Info
- Publication number
- ES2228789T3 ES2228789T3 ES01870026T ES01870026T ES2228789T3 ES 2228789 T3 ES2228789 T3 ES 2228789T3 ES 01870026 T ES01870026 T ES 01870026T ES 01870026 T ES01870026 T ES 01870026T ES 2228789 T3 ES2228789 T3 ES 2228789T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tramadol
- controlled release
- dosage form
- core
- unit according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol adecuada para una única administración diaria que contiene una cantidad de aproximadamente 50 a 500 mg de Tramadol o de sus sales farmacéuticas aceptables, siendo calculada dicha cantidad como clorhidrato de Tramadol, cuya forma de dosificación contiene perlas consistentes en: a) un núcleo que contiene Tramadol o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo núcleo es preparado a partir de una mezcla acuosa de Tramadol y cuyo núcleo contiene excipiente de tabletas; b) una membrana aislante hidrosoluble que separa el núcleo de la membrana de liberación controlada de Tramadol; c) una membrana microporosa de liberación controlada consistente en al menos un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y al menos un adyuvante farmacológicamente aceptable seleccionado entre el grupo consistente en pigmentos, rellenantes, agentes humectantes, formadores de poros, lubricantes y agentes antiespumantes.
Description
Composición oral de Tramadol en forma de
granulados para tomar una vez por día.
La presente invención se relaciona con una nueva
composición de liberación mantenida oral de Tramadol que contiene
perlas revestidas y que permite la administración una vez al día
del fármaco.
El Tramadol es un agente analgésico de acción
central que posee propiedades de agonista opioide y activa la
inhibición espinal monoaminérgica del dolor. Tiene una modesta
afinidad por los receptores opioides y tiene una débil afinidad por
los receptores \varsigma y K. A diferencia de los opioides,
también inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina.
El Tramadol puede ser administrado oral, rectal,
intravenosa, subcutánea e intramuscularmente. El Tramadol oral a 120
mg es equipotente a la morfina oral a 30 mg. El Tramadol es
generalmente bien tolerado, con vértigos, náuseas, sedación,
sequedad de boca y sudor como principales efectos adversos. La
depresión respiratoria no es frecuente.
El Tramadol es un polvo blanco, amargo y
cristalino. Es libremente soluble en agua.
El Tramadol tiene una rápida C_{máx} (30 a 60
minutos) y una vida media de eliminación relativamente corta (4 a 6
horas) cuando se administra como formulación de liberación
inmediata. En el tratamiento habitual, se necesitan cuatro
administraciones al día de 80 a 100 mg de Tramadol para aliviar el
dolor de forma consistente. Más aún, la noche normalmente no queda
completamente cubierta y, en consecuencia, los pacientes se
despiertan debido a la necesidad de alivio del dolor.
Existen diversas patentes que describían
formulaciones de liberación mantenida de Tramadol u otros
opioides.
Por ejemplo, la Patente EE.UU. 5.919.826 describe
una liberación mantenida de Tramadol que proporcionaba un tiempo
hasta la obtención de niveles pico en plasma de aproximadamente 2 a
6 horas y que era producida por un procedimiento consistente en la
mezcla a alta velocidad de Tramadol con un vehículo hidrofóbico o
hidrofílico con un punto de fusión de 35 grados a 150 grados y en
la destrucción de los aglomerados para obtener partículas de
liberación controlada.
La Patente EE.UU. 5.645.858 describe una forma de
dosificación farmacéutica de liberación controlada de múltiples
capas que consiste en una pluralidad de partículas revestidas que
tienen un núcleo que contiene Tramadol, hidroxipropilmetilcelulosa,
polietilenglicol y propilenglicol recubierto con una barrera de
liberación controlada consistente en etilcelulosa y que está
recubierta al menos con una mezcla de Tramadol,
hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y propilenglicol, que
está recubierta con una barrera de liberación controlada adicional
consistente en etilcelulosa.
La Patente EE.UU. 5.639.476 describe una forma de
dosificación de liberación controlada consistente en un substrato
que contiene Tramadol revestido con un copolímero de metacrilato de
amonio plastificado que puede contener agentes incrementadores de
la permeabilidad polimerizables, polímeros acrílicos hidrosolubles
y formadores de poros y que requiere exposición a una temperatura
mayor que la temperatura de transición del vidrio del copolímero de
metacrilato de amonio plastificado durante aproximadamente 24 a
aproximadamente 60 horas para estabilizar el perfil de
disolución.
La Patente EE.UU. 5.601.842 describe una
formulación farmacológica de Tramadol o una sal del mismo en una
tableta administrable por vía oral que contiene al menos un agente
formador de matriz farmacéuticamente aceptable seleccionado entre
el grupo de las metoxihidroxipropilcelulosas y las
hidroxipropilceluloas y que tiene una viscosidad de entre 3.000 y
150.000 mPas (2% en agua a 20ºC).
EP 0.624.366 describe una preparación
farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una matriz de
liberación controlada adecuada para dosificación cada doce horas
que contiene Tramadol incorporado en la matriz de liberación
controlada, cuya matriz contiene entre un 1 y un 80% de éter de
celulosa.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una forma de dosificación unitaria farmacéutica de
liberación controlada de Tramadol adecuada para administración una
vez al día que contiene una cantidad de aproximadamente 50 a 500 mg
de Tramadol o de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo
calculada dicha cantidad como clorhidrato de Tramadol y cuya forma
de dosificación contiene perlas consistentes en:
- a)
- un núcleo que contiene Tramadol o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo núcleo es preparado a partir de una mezcla acuosa de Tramadol y cuyo núcleo contiene excipiente de tabletas;
- b)
- una membrana aislante hidrosoluble que separa el núcleo de la membrana de liberación controlada de Tramadol;
- c)
- una membrana microporosa de liberación controlada consistente en al menos un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y al menos un adyuvante farmacológicamente aceptable seleccionado entre el grupo consistente en pigmentos, rellenantes, agentes humectantes, formadores de poros, lubricantes y agentes antiespumantes.
Sorprendentemente, se descubrió durante la
presente invención que una membrana aislante hidrosoluble entre el
núcleo y la membrana microporosa de liberación de velocidad
controlada reduce las diferencias en las velocidades de disolución
del Tramadol entre lotes. Este fenómeno no es totalmente
comprendido, ya que una membrana hidrosoluble es incapaz de
controlar la liberación del Tramadol.
Ventajosamente, las perlas de liberación
controlada de Tramadol consisten en un núcleo que contiene de un 20%
a un 80% de Tramadol o de sus sales y preferiblemente de un 30 a un
65% de Tramadol o de sus sales.
Las perlas de liberación controlada una vez al
día de Tramadol tienen, por ejemplo, un núcleo que contiene Tramadol
o sus sales sin utilizar un ligante.
Según una realización, las perlas de liberación
controlada una vez al día de Tramadol están cubiertas por una
membrana de liberación controlada consistente en una dispersión de
copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo que no
requiere el uso de un plastificante.
Según un detalle de la invención, las perlas de
liberación controlada una vez al día de Tramadol están cubiertas por
una membrana de liberación controlada que no requiere largos
tiempos de curado para estabilizarse.
Según una característica de la invención, las
perlas de liberación controlada una vez al día de Tramadol tienen un
núcleo que es fabricado por el procedimiento de
extrusión-esferonización.
Según otra característica de la invención, las
perlas de liberación controlada una vez al día de Tramadol son
producidas por un procedimiento de fabricación efectivo en cuanto a
coste.
La presente invención se relaciona con una nueva
forma de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol
adecuada para administración una vez al día, que contiene una
cantidad de aproximadamente 50 a 500 mg de Tramadol o de sus sales
farmacéuticamente aceptables, siendo dicha cantidad calculada como
clorhidrato de Tramadol, cuya forma de dosificación contiene perlas
consistentes en:
a) un núcleo que contiene Tramadol o sus sales
farmacéuticamente aceptables, cuyo núcleo es preparado a partir de
una mezcla acuosa de Tramadol y cuyo núcleo contiene excipiente de
tabletas;
b) una membrana aislante hidrosoluble que separa
el núcleo de la membrana de liberación controlada de Tramadol;
c) una membrana microporosa de liberación
controlada consistente en al menos un copolímero de acrilato de
etilo y metacrilato de metilo y al menos un adyuvante
farmacológicamente aceptable seleccionado entre el grupo
consistente en pigmentos, rellenantes, agentes humectantes,
formadores de poros, lubricantes y agentes antiespumantes.
Más concretamente, la membrana microporosa que
contiene un polímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo
deriva de una dispersión acuosa de dicho polímero que no requiere,
contrariamente a la descripción de la Patente EE.UU. 5.639.476, un
período de curado de aproximadamente 24 a 60 horas para estabilizar
el perfil de
disolución.
disolución.
Más concretamente, el núcleo que contiene
Tramadol o sus sales farmacéuticamente aceptables y que contiene
excipientes de tabletas habitualmente usados en la industria
farmacéutica, es producido por procedimientos de fabricación
conocidos y efectivos en cuanto a coste, tales como la
extrusión-esferonización y/o aglomeración del
Tramadol sobre núcleos neutros ("procedimiento de
acumulación").
Más concretamente, la dosis unitaria contiene
perlas de liberación controlada de Tramadol. La dosis unitaria puede
ser una cápsula dura y/o una tableta.
En determinadas realizaciones preferidas, la
dosis unitaria consiste en una cápsula de gelatina dura y/o
hidroxipropilcelulosa que contiene perlas de liberación
controlada.
Según la presente invención, se puede usar
cualquier sal farmacéuticamente aceptable de Tramadol. En la
realización preferida, se puede usar la sal clorhidrato de
Tramadol.
En otra realización preferida, la dosis unitaria
consiste en una cápsula de gelatina dura y/o de
hidroxipropilmetilcelulosa que contiene perlas de liberación
controlada.
Se pueden producir perlas que son esferoides que
contienen Tramadol o cualquiera de sus sales por cualquier método
conocido convencional, tal como la deposición de Tramadol en
solución con agua sobre un núcleo neutro, o la deposición, sobre un
núcleo, del Tramadol en mezcla con otros excipientes farmacéuticos,
tales como ligantes o polímeros.
El método preferido para la fabricación de perlas
en la presente invención es el método de
extrusión-esferonización. Este método consiste en
mezclar el Tramadol o sus sales con un agente esferonizante, tal
como celulosa microcristalina y eventualmente otros excipientes
farmacéuticos con agua. La mezcla obtenida es extruida a
continuación a través de un extrusor y el extrusionado es luego
redondeado con ayuda de un esferonizador.
En una realización preferida, se producen perlas
sin ligante alguno y éstas consisten en una mezcla de clorhidrato de
Tramadol, celulosa microcristalina y estearato de sacarosa.
La membrana hidrosoluble aislante aplicada sobre
las perlas que contienen Tramadol antes de la aplicación de la
membrana microporosa está constituida por cualquier polímero
hidrosoluble, tal como polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o
sus mezclas.
El polímero o polímeros hidrosolubles pueden
asociarse en la membrana aislante con al menos un adyuvante, del
cual son ejemplos los siguientes: pigmentos, tales como óxidos de
hierro y dióxido de titanio; rellenantes, tales como estearato de
magnesio y talco, y agentes antiespumantes, tales como aceite de
silicona.
En una realización preferida, la membrana
aislante consiste en polivinilpirrolidona y talco.
El peso de la membrana aislante puede ser del 2
al 15%, preferiblemente del 3 al 8%, del peso de dicho núcleo.
Se obtienen perlas de liberación mantenida
revistiendo las perlas aisladas, previamente fabricadas, con una
membrana porosa, de la que se libera el Tramadol lentamente. La
membrana microporosa consiste en copolímeros de etilacrilato y
metacrilato y mezclas de polímeros y/o copolímeros solubles en agua
y/o dispersables en agua y también puede incluir adyuvantes
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes plastificantes,
pigmentos, rellenantes, agentes humectantes, lubricantes y agentes
antiespumantes.
Los polímeros formadores de película dispersables
e insolubles en agua que constituyen la membrana microporosa
consisten en copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de
metilo, tales como Eudragit NE30D, de Röhm Pharma (EE.UU.).
Los copolímeros insolubles pueden asociarse en la
membrana microporosa con al menos un adyuvante, ejemplos del cual
son los siguientes: polietilenglicoles, polipropilenglicoles y
polivinilpirrolidona y derivados solubles de celulosa, tales como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa y metilcelulosa; pigmentos, tales como óxidos
de hierro y óxido de titanio; rellenantes, tales como lactosa y
sacarosa; agentes humectantes, tales como agentes surfactantes de
los tipos Span y Tween, a saber, ésteres parciales de ácidos grasos
(ácidos láurico, palmítico, esteárico y oleico) y anhídridos de
hexitoles derivados de sorbitol que posiblemente contienen cadenas
polioxietilénicas, preferiblemente agentes surfactantes del tipo
Tween, a saber Tween 80, así como polietilenglicoles; Lubricantes,
tales como estearato de magnesio y talco, y agentes antiespumantes,
tales como aceite de silicona.
Además del polímero o copolímero, la membrana
microporosa contiene preferiblemente talco y/o estearato de magnesio
como lubricante, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona
como formador de poros, dióxido de titanio como pigmento, Tween 80
como emulsor y aceite de silicona como agente antiespumante.
En general, el grosor de la membrana microporosa
se expresa como porcentaje del revestimiento seco aplicado a las
perlas no revestidas.
El peso de la membrana microporosa puede ser del
2 al 35% en peso, preferiblemente del 5 al 22%, del peso de dichos
microgránulos. Estas perlas pueden contener el Tramadol o su sal en
una cantidad del 20 al 80% en peso, preferiblemente del 30 al 85%
en peso. La membrana microporosa puede contener de un 5 a un 95%, y
preferiblemente de un 30% a un 50%, de polímeros, mezcla de
polímeros o copolímeros.
La membrana microporosa para uso en la presente
invención puede ser aplicada por revestimiento en un equipo tal como
revestidoras de lecho fluido, revestidoras de artesa o cualquier
otro equipo de revestimiento adecuado.
Los siguientes ejemplos ilustran diversos
aspectos de la presente invención.
- Tramadol HCl
\hskip0.5cm
31,8 kg
- Celulosa
microcristalina (Avicel pH 101)
\hskip0.5cm
21,0 kg
- Estearato de
sacarosa (Crosdeta F160)
\hskip0.5cm
2,17 kg
- Agua purificada
\hskip0.5cm
7,24 kg
En la boquilla de una mezcladora planetaria de
160 litros de capacidad, se introducen Tramadol HCl, celulosa
microcristalina y estearato de sacarosa y se mezclan a una
velocidad de 2 durante aproximadamente 15 minutos. Se añade
lentamente agua purificada y se continúa mezclando durante 15
minutos más a una velocidad de 2 después de añadir toda el agua. Se
extruye la mezcla a través de un extrusor Fuji Paudal equipado con
un tamiz de 1 mm. Se esferoniza el extrusionado durante
aproximadamente 2 minutos y se secan las perlas en un horno a 50ºC
durante aproximadamente 12 horas. Se tamizan las perlas secas a
través de tamices de 1,4 y 0,7 mm. El rendimiento de perlas
comprendidas entre 0,7 y 1,4 mm era de 44,0 kg (81%).
- Hidroxipropilmetilcelulosa
\hskip0.5cm
1,35 kg
- Talco
\hskip0.5cm
5,40 kg
- Agua purificada
\hskip0.5cm
18,0 kg
Se pusieron 45 kg de perlas cribadas del Ejemplo
1 en una revestidora de lecho fluido (Aeromatic). Se revistieron las
perlas con 8,25 kg de la suspensión de revestimiento para producir
la membrana aislante.
- Eudragit NE30D
\hskip0.5cm
36,7 kg
- Hidroxipropilmetilcelulosa
\hskip0.5cm
1,08 kg
- Talco
\hskip0.5cm
1,08 kg
- Polisorbato 80
\hskip0.5cm
0,216 kg
- Simeticona
\hskip0.5cm
0,540 kg
- Estearato de
magnesio
\hskip0.5cm
0,216 kg
- Agua purificada
\hskip0.5cm
18,0 kg
Inmediatamente después del revestimiento
aislante, usando los mismos parámetros de revestimiento, se
aplicaron 47,8 kg del revestimiento de liberación mantenida sobre
las perlas aisladas. Al completarse el revestimiento, se pusieron
las perlas revestidas sobre bateas en un horno de secado durante
aproximadamente 16 horas a 50ºC. Al enfriarse, se guardaron las
perlas revestidas en recipientes para posterior uso.
Se introdujeron 451 mg de perlas del Ejemplo 2 en
cápsulas de gelatina de tamaño #0 para producir una dosis unitaria
que contenía 200 mg por cápsula de Tramadol HCl.
Se realizó un estudio de disolución sobre la
formulación del Ejemplo 3 usando un aparato de disolución USP #1
(paletas) a 100 revoluciones por minuto. Se ajustaron los 850 ml de
medio de disolución a valores de pH de 1,2, 4,5 y 6,8. Se midió el
Tramadol por espectrofotometría U.V. a una longitud de onda de 286
nm. La cantidad de Tramadol disuelta expresada en porcentaje de
cantidad de cápsula en función del tiempo (horas) está resumida en
la Tabla 1.
Estos resultados demuestran claramente que la
liberación de Tramadol de la composición del Ejemplo 3 no está
influenciada por el pH del medio de disolución, comprendido entre
1,2 y 6,8.
Se empaquetaron las cápsulas del ejemplo 3 en
blísters de aluminio termosellado (20 \mum) y PVC (250 \mum). Se
guardó este empaquetamiento en diferentes condiciones de estabilidad
y se midieron los perfiles de disolución tras la exposición.
Estos resultados demuestran que la formulación de
la presente invención posee excelentes características de
estabilidad en solución.
Se valoró la biodisponibilidad comparativa de una
formulación de liberación inmediata comercializada de Tramadol (4
cápsulas de Topalgic® de 50 mg en una tableta) en condiciones
libres de alimento y de la formulación de liberación controlada del
ejemplo 3 (1 cápsula que contiene 200 mg de Tramadol) en
condiciones con alimento y libres de alimento en 29 voluntarios
sanos después de la administración de una sola dosis. La Tabla 2
resume los parámetros farmacocinéticos para el Tramadol
(enantiómeros T_{1} y T_{2}) para cada formulación. Tram 1 y
Tram 2 son ambos los enantiómeros de Tramadol y ODT 1 y ODT 2 son
ambos los enantiómeros del metabolito activo:
O-desmetiltramadol. Es importante cuantificar por
separado ambos enantiómeros de Tramadol y de
O-desmetiltramadol, ya que se ha visto que los
diferentes enantiómeros no tenían el mismo efecto farmacológico y
terapéutico.
La Tabla 2 resume los principales parámetros
farmacocinéticos obtenidos después de la administración de una sola
dosis de 4 cápsulas de Topalgic® 50 mg en una ingestión en
condiciones libres de alimento y de la formulación de liberación
controlada del ejemplo 3 (1 cápsula que contiene 200 mg de
Tramadol) en condiciones con alimento y degustadas.
\newpage
El método analítico usado para cuantificar las
cantidades de Tramadol en el plasma de voluntarios permitió
cuantificar por separado ambos enantiómeros de Tramadol (T_{1} y
T_{2}) y ambos enantiómeros del metabolito activo de Tramadol
(ODT_{1} y ODT_{2}).
El método bioanalítico ha sido totalmente
validado.
El análisis de los parámetros farmacocinéticos
confirma que la forma de liberación controlada permite retrasar
significativamente el T_{máx} del Tramadol en comparación con la
forma de liberación inmediata (10 h frente a 2 h). La forma de
liberación controlada también permite disminuir significativamente
la C_{máx} del Tramadol y del O-desmetiltramadol
en comparación con la liberación inmediata (500 mg/ml frente a 800
mg/ml). El AUC presentada por la forma de liberación controlada es
aproximadamente el 80% del AUC presentada por la misma dosis de la
formulación de referencia.
Se valoró la biodisponibilidad comparativa de una
formulación de liberación inmediata comercializada de Tramadol (4
cápsulas de Topalgic® de 50 mg cada 6 horas) en condiciones libres
de alimento y de la formulación de liberación controlada (1 cápsula
del Ejemplo 3 de 200 mg) en condiciones libres de alimento, que es
el objeto de la presente invención, en 29 voluntarios sanos después
de la administración de dosis repetidas (5 días de
administración).
La Tabla 3 resume los principales parámetros
farmacocinéticos obtenidos tras la administración de dosis repetidas
de 4 cápsulas de Topalgic® de 50 mg cada 6 horas en condiciones
libres de alimento y de la formulación de liberación mantenida (1
cápsula del Ejemplo 3 de 200 mg) en condiciones libres de
alimento).
En condiciones de estado estacionario, la
formulación de liberación controlada de la presente invención
presenta un AUC24 superior al AUC24 de la formulación de referencia
de liberación inmediata. La C_{máx} de la formulación de la
presente invención después de 200 mg de Tramadol en una
administración es sólo ligeramente superior a la C_{máx} obtenida
después de 4 administraciones de 50 mg de Tramadol administrados
cada 6 horas. Esto demuestra la utilidad de las formulaciones de la
presente invención para una única administración diaria.
Claims (13)
1. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol adecuada para una
única administración diaria que contiene una cantidad de
aproximadamente 50 a 500 mg de Tramadol o de sus sales
farmacéuticas aceptables, siendo calculada dicha cantidad como
clorhidrato de Tramadol, cuya forma de dosificación contiene perlas
consistentes en:
- a)
- un núcleo que contiene Tramadol o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo núcleo es preparado a partir de una mezcla acuosa de Tramadol y cuyo núcleo contiene excipiente de tabletas;
- b)
- una membrana aislante hidrosoluble que separa el núcleo de la membrana de liberación controlada de Tramadol;
- c)
- una membrana microporosa de liberación controlada consistente en al menos un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y al menos un adyuvante farmacológicamente aceptable seleccionado entre el grupo consistente en pigmentos, rellenantes, agentes humectantes, formadores de poros, lubricantes y agentes antiespumantes.
2. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde las perlas que contienen el Tramadol tienen
un diámetro comprendido entre 0,1 mm y 2 mm.
3. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde el peso de la membrana aislante hidrosoluble
está comprendido entre el 2% y el 15% del peso del núcleo.
4. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde el peso de la membrana microporosa que
controla la liberación de Tramadol desde las perlas está
comprendido entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 35% del
peso del núcleo.
5. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde las perlas están contenidas en una cápsula,
una bolsa o un dispensador de dosificación.
6. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde el adyuvante farmacéutico aceptable de la
membrana microporosa es pigmento coloreado seleccionado entre el
grupo consistente en óxidos de hierro y dióxido de titanio o un
rellenante seleccionado entre el grupo consistente en lactosa y
sacarosa; o un agente humectante seleccionado entre el grupo
consistente en ésteres parciales de ácidos grasos y anhídridos de
hexitoles derivados de sorbitol que eventualmente contienen cadenas
polioxietilénicas y polietilenglicoles; o un lubricante
seleccionado entre el grupo consistente en estearato de magnesio y
talco; o un aceite de silicona como agente antiespumante; o un óxido
de aluminio coloidal como agente antiestático.
7. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde el polímero de la membrana aislante
hidrosoluble es seleccionado entre el grupo consistente en
Providone, derivados hidrosolubles de celulosa tales como
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa y sus mezclas.
8. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde la membrana aislante hidrosoluble contiene
adyuvantes seleccionados entre el grupo consistente en dióxido de
titanio y óxidos de hierro; o un rellenante seleccionado entre el
grupo consistente en lactosa, sacarosa y manitol; o un lubricante
seleccionado entre el grupo consistente en talco y estearato de
magnesio; o un agente antiespumante de aceite de silicona; o un
óxido de aluminio coloidal como agente antiestático.
9. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde el núcleo que contiene Tramadol contiene
entre un 20% y un 80% de Tramadol calculado como clorhidrato de
Tramadol, entre un 5% y un 60% de celulosa microcristalina y entre
un 2% y un 20% de estearato de sacarosa.
10. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde el núcleo es fabricado por un procedimiento
de extrusión-esferonización.
11. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 1, donde el núcleo es fabricado por el procedimiento
de "acumulación", que consiste en aglomerar partículas y/o
Tramadol en solución y eventualmente en mezcla con otros excipientes
farmacéuticos en pequeñas partículas aceptables.
12. Un núcleo según cualquiera de las
Reivindicaciones 10 y 11, donde el núcleo no incluye un ligante.
13. Una forma farmacéutica de dosificación
unitaria de liberación controlada de Tramadol según la
Reivindicación 6, donde la membrana microporosa es curada tras
exposición durante menos de 24 horas a aproximadamente 50ºC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00870214 | 2000-09-22 | ||
| EP00870214 | 2000-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2228789T3 true ES2228789T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=32946830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01870026T Expired - Lifetime ES2228789T3 (es) | 2000-09-22 | 2001-02-14 | Composicion oral de tramadol en forma de granulados para tomar una vez por dia. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1190712B1 (es) |
| AT (1) | ATE274906T1 (es) |
| DE (1) | DE60105243T2 (es) |
| ES (1) | ES2228789T3 (es) |
| PT (1) | PT1190712E (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI319713B (en) | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
| US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
| NZ565591A (en) | 2005-09-09 | 2011-07-29 | Labopharm Inc | Trazodone and cross linked high amylose starch composition for once a day administration |
| CZ300468B6 (cs) * | 2007-09-20 | 2009-05-27 | Zentiva, A. S | Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy |
| JP6005636B2 (ja) | 2010-07-06 | 2016-10-12 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｇａｂａ類似体及びオピオイドを含む新規胃内滞留型剤形 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| US5395626A (en) * | 1994-03-23 | 1995-03-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
| AU2021997A (en) * | 1996-03-08 | 1997-09-22 | Nycomed Danmark A/S | Modified release multiple-units dosage composition |
| DE19901687B4 (de) * | 1999-01-18 | 2006-06-01 | Grünenthal GmbH | Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
| EP1146862B1 (de) * | 1999-01-29 | 2003-04-23 | Disphar International B.V. | Pharmazeutische zusammensetzungen |
-
2001
- 2001-02-14 DE DE60105243T patent/DE60105243T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-14 ES ES01870026T patent/ES2228789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-14 AT AT01870026T patent/ATE274906T1/de active
- 2001-02-14 EP EP01870026A patent/EP1190712B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-14 PT PT01870026T patent/PT1190712E/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60105243D1 (de) | 2004-10-07 |
| DE60105243T2 (de) | 2005-11-24 |
| ATE274906T1 (de) | 2004-09-15 |
| PT1190712E (pt) | 2005-01-31 |
| EP1190712A1 (en) | 2002-03-27 |
| EP1190712B1 (en) | 2004-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5674533A (en) | Pharmaceutical composition for the controlled release of moguisteine in a liquid suspension | |
| US5601845A (en) | Pharmaceutical spheroid formulation | |
| JP5845172B2 (ja) | 高および低用量薬物の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物 | |
| US7550153B2 (en) | Pantoprazole multiparticulate formulations | |
| ES2746884T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de la vejiga hiperactiva | |
| ES2311108T3 (es) | Formulacion de liberacion controlada de lamotrigina. | |
| US20060039981A1 (en) | Taste masked dosage forms and processes for their preparation | |
| US20060093671A1 (en) | Controlled release galantamine composition | |
| US20060153925A1 (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
| BRPI0714514B1 (pt) | Grânulo compreendendo núcleo revestido por oxicodona, bem como comprimido para desintegração oral e seu processo de fabricação | |
| BRPI0716436B1 (pt) | sistema de liberação controlada e método para fabricação do mesmo | |
| HU211154A9 (en) | Flavour-masked pharmaceutical compositions | |
| US20100015225A1 (en) | Solid dispersion of a neurokinin antagonist | |
| WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
| WO2009106824A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| ES2228789T3 (es) | Composicion oral de tramadol en forma de granulados para tomar una vez por dia. | |
| US20060233875A1 (en) | Taste masked sumatriptan tablets and processes for their preparation | |
| ES2290027T3 (es) | Formulaciones multiparticuladas y de liberacion controlada de inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina. | |
| BR112013003158B1 (pt) | composições farmacêuticas de antagonistas do receptor glutamato metabotrópico 5 (mglu5) | |
| ES2860694T3 (es) | Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina | |
| WO2015037019A2 (en) | Modified release pharmaceutical formulations | |
| WO2012035409A1 (en) | Sustained release compositions of anti-alzheimer's agents | |
| ES2697609T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene un agente antimuscarínico y método para la preparación del mismo | |
| US20190321318A1 (en) | Droxidopa compositions and methods | |
| ES2663071T3 (es) | Composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende galantamina y método para su preparación |