ES2224632T3

ES2224632T3 - Acidos indolalcanoicos sustituidos.

Info

Publication number: ES2224632T3
Application number: ES99916239T
Authority: ES
Inventors: Michael L. Jones; David Gunn; John Howard Jones; Michael C. Van Zandt
Original assignee: Institute for Pharmaceutical Discovery Inc; Institutes for Pharmaceutical Discovery Inc
Current assignee: Institute for Pharmaceutical Discovery Inc; Institutes for Pharmaceutical Discovery Inc
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-31
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2019-03-31
Also published as: US20010016661A1; JP3494990B2; US7659269B2; ZA200005577B; CZ20003607A3; JP2002509931A; AU3459599A; PL201645B1; US20070093530A1; JP2003155274A; CZ300706B6; US20080214540A1; BR9909358A; US20030018053A1; CN1296485A; NO20004900L; US6426344B2; DE69918278D1; WO1999050268A3; SK7522001A3

Abstract

Compuesto de **fórmula** en el que A es un grupo alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C2 o mono o disustituido con halógeno; Z es un enlace, O, S, C(O)NH o un alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C2; R1 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 ¿ 6 átomos de carbono o fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, nitro, amino o mono o dialquil(C1- C6)amino; R2, R3, R4 y R5 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro o un grupo alquilo de 1 ¿ 6 átomos de carbono, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; OR7, en el que cada R7 es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o bencilo, fenilo, en que el resto de fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente dehalógeno, alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6; fenoxilo, en el que el resto de fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6.

Description

Ácidos indolalcanoicos sustituidos.

Antecedentes de la invención

El uso de inhibidores de la aldosa reductasa (IAR) para el tratamiento de las complicaciones diabéticas es bien conocido. Las complicaciones surgen de los niveles elevados de glucosa, en tejidos tales como el nervioso, el riñón, la retina y el cristalino, que entra en la ruta del poliol y se convierte en sorbitol a través de la aldosa reductasa. Debido a que el sorbitol no atraviesa fácilmente las membranas celulares, se acumula dentro de ciertas células dando como resultado cambios de la presión osmótica, alteraciones del estado redox de los nucleótidos de piridina (es decir, aumento de la razón NADH/NAD^{+}) y disminución de los niveles intracelulares de mioinositol. Estos cambios bioquímicos, que pueden estar relacionados con las complicaciones diabéticas, pueden controlarse mediante los inhibidores de la aldosa reductasa.

El uso de inhibidores de la aldosa reductasa para el tratamiento de las complicaciones diabéticas se ha revisado exhaustivamente, véase: (a) Textbook of Diabetes, 2ª ed.; Pickup, J. C. y Williams, G. (Eds.); Blackwell Science, Boston MA 1997.; (b) Larson, E. R.; Lipinski, C. A. y Sarges, R., Medicinal Research Reviews, 1988, 8 (2), 159-198; (c) Dvornik, D. Aldose Reductase Inhibition. Porte, D. (ed), Biomedical Information Corp., Nueva York, NY. Mc Graw Hill 1987; (d) Petrash, J. M., Tarle, I., Wilson, D. K. Quiocho. F. A. Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Catalysis and Crystalography: Insights From Recent Advances in Enzyme Structure and Function, Diabetes, 1994, 43, 955; (e) Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Ashiwaza, N. y Yoshida, M., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677: (f) T., Nagaki, Y.; Ishii, A.; Konishi, Y.; Yago, H; Seishi, S.; Okukado, N.; Okamoto, K.; J. Med. Chem., 1997, 40, 684; (g) Ashiwaza, N.; Yoshida, M.; Sugiyama, Y.; Akaike, N; Ohbayashi, S.; Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Matsuura, A, Jpn. J. Pharmacol. 1997, 73, 133; (h) Kador, P. F.; Sharpless, N. E., Molecular Pharmacology, 1983, 24, 521; (I) Kador, P. F.; Kinoshita, J. H.; Sharpless, N. E., J. Med. Chem. 1985, 28 (7), 841; (j) Hotta, N., Biomed. & Pharmacother. 1995, 5, 232; (k) Mylar, B.; Larson, E. R.; Beyer, T. A.; Zembrowski, W. J.; Aldinger, C. E.; Dee, F. D.; Siegel, T. W.; Singleton, D. H., J. Med. Chem. 1991, 34, 108; (i) Dvornik, D. Croatia Chemica Acta 1996, 69 (2), 613.

Los inhibidores de la aldosa reductasa mencionados anteriormente más estrechamente relacionados con la presente invención incluyen los citados en: (a) patente de los EE.UU. número 5.700.819: 2-Substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications (Derivados de benzotiazol sustituidos en 2 útiles para el tratamiento de las complicaciones diabéticas), (b) patente de los EE.UU. número 4.868.301: Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains (Procedimientos y productos intermedios para la preparación de ácidos oxoftalazinilacéticos que tienen benzotiazol u otras cadenas laterales heterocíclicas), (c) patente de los EE.UU. número 5.330.997: 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors (Ácidos 1H-indazol-3-acéticos como inhibidores de la aldosa reductasa) y (d) patente de los EE.UU. número 5.236.945: 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors (Ácidos 1H-indazol-3-acéticos como inhibidores de la aldosa reductasa). Aunque se han desarrollado exhaustivamente muchos inhibidores de la aldosa reductasa, ninguno ha demostrado suficiente eficacia en los ensayos clínicos humanos sin efectos secundarios no deseados significativos. Por tanto, actualmente no hay disponible ningún inhibidor de la aldosa reductasa, aprobado como agente terapéutico en los Estados Unidos; y en consecuencia, existe todavía una importante necesidad de medicamentos nuevos, seguros y eficaces para el tratamiento de las complicaciones diabéticas.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona compuestos que interaccionan con e inhiben la aldosa reductasa. Por tanto, en un amplio aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula I:

1

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que

A: es un grupo alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un alquilo C_{1}-C_{2} o mono o disustituido con halógeno, preferiblemente fluoro o cloro;

Z: es un enlace, O, S, C(O)NH o un alquileno C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con un alquilo C_{1}-C_{2};

R_{1}: es hidrógeno, alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;

R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro o un grupo alquilo de 1 - 6 átomos de carbono, estando los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;

\quad: OR_{7}, en el que cada R_{7} es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o bencilo, en el que el resto de fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6};

\quad: fenoxilo, en el que el resto de fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino; o

\quad: un grupo de la fórmula

2

\quad: en el que J es un enlace, CH_{2}, oxígeno o nitrógeno; y cada r es independientemente 2 ó 3;

R_{6}: es hidroxilo o O^{-}M^{+}, en el que M^{+} representa un catión seleccionado de sodio, potasio, amonio, magnesio y calcio;

R_{a}: es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, flúor o trifluorometilo; y

Ar: representa un anillo de benzotiazol opcionalmente sustituido en el resto benzo por uno de yodo, ciano, nitro, perfluoroetilo, trifluoroacetilo o alcanoílo (C_{1}-C_{6}), uno o dos de flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo o trifluorometilo, o dos flúor o dos trifluorometilo con un hidroxilo o un alcoxilo (C_{1}-C_{6}), o uno o dos flúor y un trifluorometilo, o tres flúor.

Los compuestos de la invención inhiben la aldosa reductasa. Puesto que la aldosa reductasa es crítica para la producción de niveles elevados de sorbitol en los individuos con diabetes, los inhibidores de la aldosa reductasa son útiles en evitar y/o tratar diversas complicaciones asociadas con la diabetes. Por tanto, los compuestos de la invención son eficaces para el tratamiento de las complicaciones diabéticas como resultado de su capacidad para inhibir la aldosa reductasa. Por tanto, la invención permite el tratamiento y/o la prevención de complicaciones crónicas asociadas con la diabetes mellitus que incluyen, por ejemplo, cataratas, retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I.

Descripción detallada de la invención

El sistema de numeración de los compuestos de fórmula I es tal como sigue:

3

Tal como se indicó anteriormente, la invención proporciona ácidos indolalcanoicos sustituidos novedosos, útiles en el tratamiento y/o la prevención de las complicaciones asociadas con o que surgen de niveles elevados de glucosa en los individuos que padecen diabetes mellitus. Estos compuestos están representados por la fórmula I anterior.

En los compuestos de fórmula I, los grupos arilo y heteroarilo representados por Ar incluyen:

\quad: un anillo de benzotiazol opcionalmente sustituido en el resto benzo por uno de yodo, ciano, nitro, perfluoroetilo, trifluoroacetilo o alcanoílo (C_{1}-C_{6}), uno o dos de flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})tio, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo o trifluorometilo, o dos flúor o dos trifluorometilo con un hidroxilo o un alcoxilo (C_{1}-C_{6}), o uno o dos flúor y un trifluorometilo, o tres flúor.

Compuestos más específicos de la invención son los de fórmula I en los que Ar es benzotiazolilo opcionalmente sustituido. Otros compuestos más específicos de fórmula I son aquellos en los que R_{a} es trifluorometilo, Z es un enlace covalente o CH_{2}, R_{6} es hidroxilo, y cada uno de R_{2}-R_{5} es independientemente hidrógeno, halógeno, más preferiblemente bromo o cloro, alquilo C_{1}-C_{2}, fenoxilo, benciloxilo o alcoxilo C_{1}-C_{2}, y R_{1} es hidrógeno o metilo.

Compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que Z es un enlace covalente, R_{6} es hidroxilo, Ar es 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 3-benzoisotiazolilo opcionalmente sustituidos, R_{2}-R_{5} son independientemente hidrógeno, halógeno, más preferiblemente bromo o cloro, alquilo C_{1}-C_{2}, fenoxilo, benciloxilo o fenilo, en los que cada resto de fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{6}, R_{a} es hidrógeno, flúor o alquilo C_{1}-C_{2}, y R_{1} es hidrógeno o metilo.

Otros compuestos preferidos son aquellos en los que el puente metileno que conecta el grupo indolilo con Ar se localiza en alfa con respecto al átomo de nitrógeno en Ar.

Otros compuestos más específicos de la invención son aquellos en los que Z es un enlace covalente, R_{6} es hidroxilo, R_{a} es hidrógeno, Ar es benzotiazolilo opcionalmente benzosustituido en 4, 5, 6 ó 7 o Ar es 2-benzotiazolilo sustituido en el resto benzo por un trifluoroacetilo o trifluorometiltio, o uno o dos de flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio o uno o, preferiblemente, dos flúor y un trifluorometilo, o dos flúor o dos trifluorometilo con un metoxilo, o tres flúor, o por 6,7-benzo, y aquellos en los que uno de R_{2} y R_{3} son hidrógeno, flúor, cloro, bromo o metilo, y uno de R_{4} y R_{5} son hidrógeno, o cloro, bromo, metilo, isopropilo, metoxilo, nitro o trifluorometilo; o R_{3} y R_{4} son 5,6-diflúor, R_{a} es hidrógeno; y aquellos en los que Ar es 2-benzotiazolilo opcionalmente sustituido y R_{3} y R_{4} son cada uno cloro, y R_{1} es hidrógeno o metilo.

Compuestos aún más específicos son aquellos en los que Z es un enlace covalente, R_{6} es hidroxilo, Ar es 2-benzotiazolilo opcionalmente sustituido, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y R_{5} es metilo; aquellos en los que Z es un enlace covalente, R_{6} es hidroxilo, R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno, cloro, flúor, bromo o alquilo C_{1}-C_{2}, R_{a} es hidrógeno y Ar es benzotiazolil-2-trifluorometilo opcionalmente benzosustituido en 4, 5, 6 ó 7, y aquellos en los que Z es CH_{2}, R_{6} es hidroxilo, Ar es 2-benzotiazolilo opcionalmente sustituido, 5-benzotiazolilo y R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, bromo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo y R_{a} es hidrógeno.

Generalmente, R_{1} en los compuestos específicos descritos anteriormente es hidrógeno, halógeno, preferiblemente cloro o flúor, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, amino y mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino. Grupos R_{1} preferidos son hidrógeno y metilo.

Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que Ar es un benzotiazol sustituido, es decir, compuestos de la fórmula III:

4

en los que

A: es un grupo alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un alquilo C_{1}-C_{2};

Z: es un enlace o un alquileno C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con un alquilo C_{1}-C_{2};

R_{a}: es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, flúor o trifluorometilo;

R_{1}: es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;

R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo de 1 - 6 átomos de carbono (que pueden estar sustituidos con uno o más halógenos), nitro, OR_{7}, fenilo, en el que el resto de fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenoxilo C_{1}-C_{6}, en el que el resto de fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, o

\quad: un grupo de la fórmula

5

R_{6} es hidroxilo o -O^{-}M^{+}, en el que M^{+} es un catión que forma una sal farmacéuticamente aceptable; y

R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro.

En los compuestos preferidos de fórmula III, los sustituyentes R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, en combinación, representan un bromo, ciano o nitro, uno o dos de flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo, o dos flúor o dos metilos con un hidroxilo o un alcoxilo (C_{1}-C_{6}), o uno o, preferiblemente, dos flúor y un metilo, o tres grupos flúor. Sustituyentes R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} particularmente preferidos son, independientemente, flúor, cloro, nitro y trifluorometilo.

En compuestos preferidos de formulas II y III, A es preferiblemente metileno, metileno sustituido con un grupo metilo, o etileno.

Compuestos preferidos según la fórmula II anterior incluyen aquellos en los que R_{8} es flúor, R_{9} es hidrógeno y R_{10} es bromo o aquellos en los que R_{8} y R_{10} son hidrógenos y R_{9} es nitro.

Compuestos preferidos de la fórmula III anterior son aquellos en los que el resto de benzotiazol está sustituido con nitro, uno, dos o tres de flúor, uno o dos de cloro, o al menos un grupo trifluorometilo. Compuestos más preferidos de fórmula II son aquellos en los que A es metileno, R_{1} es hidrógeno o metilo, Z es un enlace y R_{6} es hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

Compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en los que R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6} o halógeno y R_{a} es metilo o hidrógeno, Z es un enlace, A es metileno, metileno sustituido con metilo, o etileno, R_{1} es metilo o hidrógeno y R_{11}, R_{12} y R_{14} son flúor o cloros.

El término "grupo profármaco" indica un resto que se convierte in vivo en el compuesto activo de la fórmula I, en el que R_{6} es hidroxilo. Tales grupos se conocen generalmente en la técnica e incluyen grupos que forman ésteres, para formar un profármaco de éster, tales como benciloxilo, dialquil(C_{1}-C_{6})aminoetiloxilo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, ftalidoílo, etoxicarboniloxietilo, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo y alcoxilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por N-morfolino y grupos que forman amidas tales como dialquil(C_{1}-C_{6})amino. Grupos profármaco preferidos incluyen alcoxilo (C_{1}-C_{6}) y O^{-}M^{+}, en el que M^{+} representa un catión. Cationes preferidos incluyen sodio, potasio y amonio. Otros cationes incluyen magnesio y calcio. Grupos profármaco preferidos adicionalmente incluyen O^{-}M^{+*}, en el que M^{++} es un catión divalente tal como magnesio o calcio.

En ciertas situaciones, los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. En estas situaciones, los enantiómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede conseguirse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como la cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.

Además, si el compuesto o profármaco de la invención se obtiene como una sal de adición de ácido, puede obtenerse la base libre basificando una disolución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la disolución con un ácido, según procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos.

Las sales farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de ácidos tales como ácido clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoicos tales como acético, HOOC-(CH_{2})n-ACOOH en el que n es 0-4, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.

Tal como se usa en el presente documento, los términos 2-benzotiazolilo y benzotiazol-2-ilo son sinónimos.

Grupos representativos de la fórmula

6

incluyen aquellos en los que J es oxígeno y cada r es 2 (morfolinilo), J es nitrógeno y cada r es 2 (piperazinilo) o un r es 2 y el otro 3 (homopiperazinilo), o J es CH_{2} y cada r es 2 (piperidinilo) o un r es 2 y el otro 3 (homopiperidinilo). Grupos preferidos de esta fórmula son morfolinilo y piperazinilo.

Se proporcionan los siguientes compuestos de la invención para dar al lector una comprensión de los compuestos englobados por la invención:

ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 5-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 5-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 6-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 5-benciloxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 6-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 3-metil[(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-2-propiónico

ácido 3-metil[(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-3-propiónico

ácido 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

ácido 3-(3-nitrofenil)metil-indol-N-acético

Los compuestos anteriores, descritos adicionalmente en los ejemplos y otra descripción de la invención más adelante, son ilustrativos pero no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de los compuestos contemplados según la presente invención.

Los compuestos de la fórmula I general pueden administrarse por vía oral, vía tópica, vía parenteral, mediante inhalación o aerosol o por vía rectal en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos convencionales. El término parenteral tal como se usa en el presente documento incluye técnicas de infusión o inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal, inyecciones subcutáneas. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I general y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes uno o más compuestos de fórmula I general en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, otros principios activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula I general pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.

Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso temporal tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido (fosfolípido) que se produce naturalmente, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietileno y sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno y sorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o un aceite mineral tal como aceite de parafina. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar preparaciones orales agradables. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ponen como ejemplos de los agentes dispersantes o humectantes adecuados los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo aceite de parafina o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se producen naturalmente, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos que se producen naturalmente, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno y sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión estéril inyectable, acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida que usa aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación estéril inyectable puede ser también una disolución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo como una disolución en 1,3- butanodiol. Entre los vehículos y excipientes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean de manera convencional aceites estériles, fijos, como un medio de suspensión o disolvente. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo sin sabor, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de composiciones inyectables.

Los compuestos de la fórmula I general también pueden administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, fundirán en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacahuete y polietilenglicoles.

Los compuestos de la fórmula I general también pueden administrarse por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. De manera ventajosa, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento.

Los niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal, por día son útiles en el tratamiento de los estados indicados anteriormente (aproximadamente de 0,5 mg a 7 g por paciente y por día). La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Las formas farmacéuticas unitarias contienen desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg de un principio activo.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cada paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administración, vía de administración y tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad del la enfermedad particular que se somete a tratamiento.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante el uso de reacciones químicas y procedimientos conocidos. Los métodos generales para sintetizar los compuestos se presentan más adelante. Se entiende que la naturaleza de los sustituyentes requeridos para el compuesto objetivo deseado a menudo determina el método de síntesis preferido. Todos los grupos variables de estos métodos son tal como se describen en la descripción genérica si no se definen específicamente más adelante. A continuación en la sección experimental, se presentan procedimientos más detallados para ejemplos particulares.

Métodos de preparación

Los compuestos de la invención en los que Ar es benzotiazolilo pueden prepararse de manera conveniente a partir de un resto de indol sustituido usando el esquema A general expuesto a continuación.

\newpage

Esquema A

7

El tratamiento del nitriloindol IV con una base fuerte tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, butil-litio o terc-butóxido sódico, en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida seguido por un tratamiento con un agente alquilante, por ejemplo, bromoacetato de etilo o terc-butilo, proporciona el producto V N-alquilado deseado. Alternativamente, puede usarse una catálisis por transferencia de fase en un sistema bifásico de disolventes. Una revisión general de tales alquilaciones puede hallarse en Sundberg, R. J. Indoles; capítulo 11, Academic Press, Inc., San Diego, CA, 1996. La condensación con una sal VI de clorhidrato de un 2-aminotiofenol adecuado proporciona el producto intermedio VII de benzotiazol. Estas reacciones se llevan a cabo más frecuentemente en un disolvente alcohólico a temperaturas elevadas; sin embargo, pueden usarse otros disolventes como N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidina o las reacciones pueden llevarse a cabo en ausencia de disolventes totalmente. El alcance de las condiciones de reacción útiles para esta transformación se han descrito previamente (patente de los EE.UU. número 5.700.819). También se conocen bien los métodos generales para la preparación de diversos 2-aminotiofenoles sustituidos (J. Med. Chem 1991, 34, 108 y Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1264). En general, el mejor método de síntesis está determinado por factores tales como la disponibilidad de los materiales de partida y la facilidad de la síntesis. La desprotección del resto VII de ácido alcanoico puede llevarse a cabo mediante métodos comunes para los expertos en la técnica, para dar como resultado compuestos de fórmula III. El método usado en la desprotección depende del tipo de grupo protector. Una descripción de tales grupos protectores y métodos para desprotegerlos puede hallarse en: Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. Cuando se usa un grupo de éster metílico o etílico, se emplea de manera conveniente una disolución acuosa de hidróxido de sodio en etanol o dimetoxietano para su eliminación.

Si no está disponible comercialmente, el nitrilo IV puede prepararse sustancialmente tal como se describe más adelante en el esquema B que representa la formación de indoles sustituidos con 3-acetonitrilo de fórmula IV, en la que Z es un enlace. Por tanto, el resto de indol en una disolución de ácido débil, por ejemplo, ácido acético en etanol, se trata con formaldehído acuoso y dimetilamina en un disolvente alcohólico. El producto de 3-(dimetilamino)metil-indol puede tratarse entonces con cianuro de sodio o potasio en N,N-dimetilformamida a temperaturas elevadas para proporcionar el producto intermedio de indol sustituido con 3-acetonitrilo. Alternativamente, puede usarse una sal de iminio tal como cloruro de N,N-dimetilmetilenamonio para preparar el producto intermedio de 3-(dimetilamino)metil-indol.

\newpage

Esquema B

\vskip1.000000\baselineskip

8

El producto intermedio de 3-(dimetilamino)metil-indol también puede convertirse en el producto intermedio de indol sustituido con 3-acetonitrilo a través de la sal de trimetilamonio. La sal puede prepararse tratando el producto intermedio de gramina (3-(dimetilamino)metil-indol) con un agente alquilante como el yoduro de metilo. El producto intermedio de sal de trimetilamonio puede convertirse entonces en el nitrilo mediante tratamiento con cianuro de sodio o potasio en un disolvente como N,N-dimetilformamida. En general, la conversión al acetonitrilo se produce en condiciones más suaves cuando se usa la sal de trimetilamonio.

Alternativamente, pueden prepararse otros compuestos, tales como aquellos en los que Z-Ar representa una amplia variedad de heterociclos sustituidos, usando el método general expuesto en el esquema C. Aquí, los productos intermedios de indol sustituido en los que X es un grupo activante como hidroxilo, halógeno, dialquilamino, trialquilamonio o benzotiazol se acoplan con grupos Q-Z-Ar usando métodos bien establecidos en la química del indol. Ejemplos de estos métodos en los que Q es Na o H y Z es azufre, oxígeno, nitrógeno, carbono o un enlace se describen en (A) Tidwell, J. H.; Peat, A. J.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7164; (B) Bruneau, P.; Delvare, C.; Edwards, M. P.; McMillan, R. M. J. Med. Chem. 1991, 34, 1028; (C) Gan, T.; Cook, J. M. Tetrahedron Letter. 1997, 38, 1301; (D) Cerreto, F.; Villa, A.; Retico, A.; Scalzo, M. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27 701; (E) Majchrzak, M. W.; Zobel, J. N.; Obradovich, D. J.; Synth. Commun. 1997, 27, 3201; (F) DeLeon, C. Y.; Ganem, B. J. Org. Chem. 1996, 61, 8730; (G) Katritzky, A. R.; Toader, D; Xie, L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7571.

Se entiende que, dependiendo de la química específica usada, puede requerirse un grupo protector, P. En general, P representa grupos tales como aciloxilo, alquilo, sulfonilo o A-COOR. El uso de estos métodos generales se ilustra en Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991.

Esquema C

9

En general, los compuestos intermedios en los que R_{2-6} es arilo o heteroarilo pueden sintetizarse mediante la química ilustrada en el esquema D de reacción mostrado más adelante. Por ejemplo, el tratamiento de la sal de potasio de un bromoindol opcionalmente sustituido con terc-butil-litio a baja temperatura en un disolvente de éter tal como éter o tetrahidrofurano, seguido por la adición de un electrófilo, representa un método general para la obtención de indoles sustituidos, tal como describió Rapoport, H. (J. Org. Chem. 1986, 51, 5106). Para una discusión de una síntesis en la que R es acilo, véase Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 333; en la que R es tiometilo, véase Heterocycles, 1992, 34, 1169; y en la que R es cicloalquilo, véase J. Med. Chem. 1999, 42, 526.

Más específicamente, la adición de un borato de trialquilo seguido por un tratamiento ácido final proporciona los ácidos indolborónicos deseados (Heterocycles, 1992, 34, 1169). Los ácidos indolborónicos pueden usarse en reacciones de acoplamiento catalizadas por metal de transición bien establecidas como la reacción de Suzuki, para proporcionar aril y heteroarilindoles. Estas reacciones se llevan a cabo más frecuentemente en una mezcla de disolventes de alcohol o éter con una base acuosa en presencia de catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2}, Pd(OAc)_{2} con PPh_{3} o Pd(PPh_{3})_{4}, tal como se describe en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372 y Heterocycles 1992, 34, 1395.

Alternativamente, un bromoindol opcionalmente sustituido puede tratarse con un ácido arilborónico y un catalizador de paladio para proporcionar arilindoles en grandes cantidades (Synlett 1994, 93). Puede encontrarse una revisión general de los acoplamientos cruzados de Suzuki entre los ácidos borónicos y los haluros de arilo en Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.

Esquema D

10

Por ejemplo, el tratamiento del producto intermedio avanzado de indol X con un ácido aril o heteroarilborónico usando condiciones de acoplamiento mediadas por Pd proporciona el producto XI de aril o heteroarilindol deseado, tal como se muestra en el esquema (E). En general, la utilidad de este método está determinada por la facilidad de síntesis de productos intermedios avanzados del tipo X y la disponibilidad comercial de ácidos aril o heteroarilborónicos.

Esquema E

11

Además, ciertas reacciones organometálicas eliminan la necesidad de la construcción de novo del núcleo de indol. Por ejemplo, la reacción de Stille sirve como un método general para la síntesis de la sustitución regiocontrolada de productos intermedios de indol tal como describieron Farina, V.; Krishnamurthy, V; Scott, W.; Organic Reactions, 1998, 50, 1-652. Tal como se indica en el esquema de más adelante, el indol puede servir como la especie de organoestaño o el haluro de arilo. El estannilindol (XII), en el que P es un grupo protector adecuado tal como [2-(trimetil)etoxi]metilo (SEM) o un sustituyente alquílico, se trata con una variedad de reactivos (es decir, haluros de vinilo / arílicos, triflatos de vinilo, haluros de arilo / heteroarilo y haluros de acilo) en presencia de un catalizador de Pd(0)L_{n} para proporcionar los indoles (XII) deseados (Synlett 1993, 771, Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2356 y J. Org. Chem. 1994, 59, 4250). Por el contrario, un haloindol (XIV) se trata con una variedad de reactivos de estaño en condiciones de Stille para proporcionar los indoles (XV) sustituidos deseados, tal como se describe en Heterocycles 1988, 27, 1585 y Synth. Comm 1992, 22, 1627).

12

A continuación, en el esquema F, se facilita un procedimiento general para la síntesis de compuestos intermedios usando aminas de la fórmula NR_{x}R_{x2} (NR_{1}R_{2} en el esquema de más adelante). En el esquema F, R_{x} y R_{x2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o R_{x} y R_{x2} juntos representan un grupo de la fórmula:

13

en el que J y cada r son tal como se definieron anteriormente para la fórmula I.

Tal como se muestra en el esquema F, la sustitución nucleófila de X (X es un halógeno, preferiblemente flúor) en un sistema aromático es un método usado a menudo para sustituir anillos aromáticos con funcionalidades de amina y éter. Tanto el 4 como el 5-fluoro-2-nitrotolueno están lo suficientemente activados para experimentar sustitución con aminas en presencia de K_{2}CO_{3} en un disolvente aprótico polar tal como, por ejemplo, DMSO como se describe en J. Med. Chem. 1993, 36, 2716. El método en dos etapas de Leimgruber-Batcho es un procedimiento general para la construcción del sistema de anillo de indol a partir del o-nitrotolueno apropiado. Esta reacción implica la condensación de un o-nitrotolueno con N,N-dimetilformamida-dimetilacetal, seguido por una ciclación reductiva en condiciones adecuadas tales como hidrógeno sobre un catalizador de paladio o Zn/HOAC como se describe en Sundberg, R. J. Indoles; capítulo 2, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996. Puede encontrarse también una descripción representativa del procedimiento en Organic Synthesis, 1994, 63, 214.

Esquema F

14

En el esquema G, más adelante se indica un procedimiento general para la síntesis de compuestos intermedios en los que R es un grupo aromático, heteroaromático o alquilo. Tal como se describió anteriormente, la sustitución nucleófila de halógeno, preferiblemente flúor, en un sistema aromático es un método que se usa a menudo para sustituir anillos aromáticos con funcionalidades de amina o éter. Tanto el 4 como el 5-fluoro-2-nitrotolueno están lo suficientemente activados para experimentar sustitución con alcoholes o fenoles en presencia de K_{2}CO_{3} en un disolvente aprótico polar tal como DMSO. Se describe un sistema similar que usa KOH y fenol en J. Med. Chem. 1994, 37, 1955. Alternativamente, se han usado métodos de catálisis por transferencia de fase (PTC) sólido-líquida para preparar éteres, productos intermedios, de este tipo tal como se describe en Synth. Comm. 1990, 20, 2855. El o-nitrotolueno sustituido de manera apropiada pueden convertirse entonces en el indol apropiado mediante el método de Leimgruber-Batcho descrito anteriormente.

Esquema G

15

En el esquema H de más adelante, se describe la preparación de los compuestos intermedios de alcoxi-indol en los que R es alquilo C_{1}-C_{6}. Pueden alquilarse nitrofenoles disponibles comercialmente en condiciones suaves con una base tal como, por ejemplo, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, en un disolvente aprótico polar, por ejemplo, CH_{3}CN, con una variedad de haluros de alquilo adecuados. Véase, Synth. Comm. 1995, 25, 1367. El alcoxi-o-nitrotolueno puede convertirse entonces en el indol deseado tal como se describió anteriormente.

Esquema H

16

Alternativamente, pueden prepararse de manera conveniente algunos ejemplos de la invención en los que Z es un enlace y Ar es un heterociclo sustituido tal como tiazol; o Z es amida y Ar es un fenilo sustituido, a partir un derivado del ácido indol-3-acético, tal como se ilustra en el esquema I. Usando este método, el resto de ácido carboxílico se activa y se acopla con una arilamina. Algunos ejemplos de métodos de activación bien conocidos para los expertos en la técnica incluyen la formación del cloruro de ácido, anhídridos mixtos y reactivos de acoplamiento tales como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). Puede encontrarse una revisión de tal método en Bodanszky, M. Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: Nueva York, 1984. Para los ejemplos en los que Z es un enlace y Ar es un benzotiazol o benzoxazol sustituido, la amida o tioamida intermedia puede ciclarse para dar el anillo aromático. Ejemplos de estos tipos de reacciones de formación de un heterociclo se describen en Mylar, B. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 108. Además, el ácido carboxílico puede convertirse en una cloro o bromometilcetona y condensarse con nucleófilos tales como tioamidas o 2-aminotiofenoles para producir derivados de tiazol o benzotiazina. Ejemplos de métodos para preparar las cloro y bromometilcetonas se ilustran en Rotella, D. P.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5453 y Albeck, A.; Persky, R.; Tetrahedron 1994, 50, 6333. Dependiendo de las condiciones de reacción en una secuencia sintética dada, puede requerirse un grupo protector. También se entiende que el orden específico de etapas usadas en la síntesis depende del ejemplo particular que se esté preparando. P puede representar H, A-COOH, A-COO-alquilo inferior o un grupo protector sencillo que pueda eliminarse en una fase posterior de la síntesis. Cuando se usa tal grupo protector, puede introducirse un grupo A-CO2R6 cerca del final de la síntesis, tras haberse ensamblado el grupo Z-Ar. Los métodos de introducción del grupo Z-Ar son similares a los ya descritos.

\newpage

Esquema I

17

Otra estrategia supone la síntesis de indoles sustituidos por medio de una ciclación intramolecular de un nitrógeno de anilina en un alquino sustituido tal como se muestra en el esquema J. Los enfoques típicos usan derivados de o-yodoanilina disponibles comercialmente. Cuando estos productos intermedios no están disponibles, se usa la yodación en orto regioselectiva de aminas aromáticas para generar el producto intermedio requerido (J. Org. Chem. 1996, 61, 5804). Por ejemplo, los productos intermedios de yodofenilo se tratan con trimetilsililacetileno en presencia de un catalizador de Pd y una fuente de Cu(I), como yoduro cúprico, para producir o-alquinilanilinas. Véase, Heterocycles 1996, 43, 2471 y J. Org. Chem. 1997, 62, 6507. La elaboración adicional de la o-alquinilanilina hasta el indol deseado puede realizarse mediante una ciclación mediada por cobre o un cierre de anillo de amina inducido por una base en la funcionalidad de alquino (J. Med. Chem. 1996, 39, 892). Se han hecho modificaciones alternativas en los derivados acetilénicos para generar estructuras de indol más elaboradas, tal como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6689, Tetrahedron Lett. 1993, 24, 2823 y Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6471.

\newpage

Esquema J

18

Los expertos en la técnica reconocerán que pueden variarse los materiales de partida y emplearse etapas adicionales para producir compuestos englobados por la presente invención, tal como se demuestra con los siguientes ejemplos. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de ciertas funcionalidades reactivas para conseguir alguna de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de tales grupos protectores será evidente para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar tales grupos.

La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse como limitantes de la invención, en su alcance, para los procedimientos y compuestos específicos descritos en ellos.

Ejemplo 1 Preparación del ácido 2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

19

El ácido 2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 2-metilindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: 178-180ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,75-7,62 (m, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); LMRS (espectrometría de masas de baja resolución) calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: 390,0; hallado 391,0 (M + 1)^{+}. Anal. calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Hallado: C, 58,47; H, 3,29, N, 7,12, S, 8,18.

Ejemplo 2 Preparación del ácido 5-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

20

5-cloroindol-3-acetonitrilo

Una disolución de formaldehído acuoso (37%, 2,95 mL, 66,0 mmoles) y dimetilamino (40%, 5,30 mL, 66,0 mmoles) en 20 mL de EtOH se enfrió a 0ºC. Se disolvió 5-cloroindol (4,0 g, 26,4 mmoles) en una mezcla de HOAc:EtOH (1:1, 40 mL) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Tras agitar a esta temperatura durante 2 h, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se añadió a una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se añadió NaOH 1N hasta pH era de entre 9-10. La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 4,65 g (85%) de 5-cloro-3- [dimetilamino)metil]indol como un polvo amarillo. Sin purificación adicional, el 5-cloro-3-[dimetilamino)metil]indol (4,65 g, 22,4 mmoles) se disolvió en dimetilformamida (80 mL) a temperatura ambiente con agitación. A esto se añadió KCN (2,18 g, 33,5 mmoles) en H_{2}O (10 mL). La mezcla se calentó hasta 140ºC y se agitó durante 14 h. Se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de SiO_{2} (3:2, heptano:EtOAc) para dar 2,65 g (63%) de 5-cloroindol-3-acetonitrilo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,30 (s a, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H),

Ácido 5-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 5-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 3 (etapas 1-7), excepto en que se usó 5-cloroindol-3-acetonitrilo en vez de 3-indolilacetonitrilo en la etapa 5: pf 188-189ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 7,73-7,68 (m, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J_{1} = 9,0, J_{2} = 2,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,65 (s, 2H); LRMS calc. para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{2}SCl: 410,0; hallado 411,0 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{2}SCl: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Hallado: C, 52,56; H, 2,40, N, 6,71, S, 7,72.

Ejemplo 3 Preparación del ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

21

2,3,5,6-Tetrafluoroacetanilida

Una disolución de 2,3,5,6-tetrafluoroanilina (200 g, 1,21 moles) en piridina anhidra (103 mL, 1,27 moles) se trató con anhídrido acético (120 mL, 1,27 moles) y se calentó hasta 120ºC durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se vertió en agua con hielo (500 mL). El precipitado resultante se filtró, se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El material sólido se lavó con heptano (200 mL) y secó para dar 2,3,5,6-tetrafluoroacetanilida como un sólido cristalino blanco (206 g, 82%): pf 136-137ºC; R_{f} 0,48 (acetato de etilo al 50% en heptano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 10,10 (s, 1H), 7,87-7,74 (m, 1H), 2,09 (s, 3H). Anal. calc. para C_{8}H_{5}F_{4}NO: C, 46,39; H, 2,43; N, 6,67. Hallado C, 46,35; H, 2,39; N, 6,68.

2,3,5,6-Tetrafluorotioacetanilida

Un matraz de 5.000 mL secado a la llama, de 4 bocas, de fondo redondo, se cargó con pentasulfuro de fósforo (198 g, 0,45 moles) y se diluyó con benceno anhidro (3.000 mL, 0,34 M). La 2,3,5,6-tetrafluoroacetanilida (185 g, 0,89 moles) se añadió en una porción y la suspensión de color amarillo fuerte se calentó hasta reflujo suave durante 3 h. La disolución se enfrío hasta 0ºC y se filtró. El material insoluble se lavó con éter (2 x 250 mL) y el filtrado combinado se extrajo con NaOH acuoso al 10% (750 mL, 500 mL). Tras enfriar la fase acuosa hasta 0ºC, se acidificó cuidadosamente con HCl concentrado (pH 2-3). El producto precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (500 mL). El material de color amarillo-naranja se disolvió en acetato de etilo (1.000 mL), se secó sobre MgSO_{4} y carbón activado (3 g), se filtró a través de una almohadilla corta de sílice (50 g), y se concentró. El sólido resultante se trituró con heptano (500 mL) y se filtró para dar 2,3,5,6-tetrafluorotioacetanilida (174,9 g, 88%): pf: 103-104ºC; R_{f} 0,67 (acetato de etilo al 50% en heptano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,20 (s, 1H), 8,00-7,88 (m, 1H), 2,66 (s, 3H). Anal. calc. para C_{8}H_{5}F_{4}NS: C, 43,05; H, 2,26; N, 6,28. Hallado C, 43,10; H, 2,23; N, 6,19.

4,5,7-Trifluoro-2-metilbenzotiazol

Un matraz de 5000 mL secado a la llama, de fondo redondo dotado con agitador de pie se cargó con hidruro sódico (15,9 g, 0,66 moles) y se diluyó con tolueno anhidro (3.000 mL, 0,2 M). La suspensión se enfrió hasta 0ºC y se trató con 2,3,5,6-tetrafluorotioacetanilida (134 g, 0,60 moles) en una porción. La disolución se calentó hasta temperatura ambiente durante más de 1 h, entonces se calentó hasta un reflujo suave. Después de 30 minutos, se añadió cuidadosamente dimetilformamida (400 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales. La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió al agua con hielo (2.000 mL). La disolución se extrajo con acetato de etilo (1.500 mL) y se lavó con NaCl acuoso saturado (1.000 mL). La fase orgánica se concentró hasta sequedad, se diluyó con heptano y se lavó sucesivamente con agua (300 mL) y NaCl acuoso saturado (1.000 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 4,5,7-trifluoro-2-metilbenzotiazol (116,8 g, 96%) como un sólido de color marrón claro: pf: 91-92ºC; R_{f} 0,56 (acetato de etilo al 30% en heptano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,76-7,67 (m, 1H), 2,87 (s, 3H);. Anal. calc. para C_{8}H_{4}F_{3}NS: C, 47,29; H, 1,98; N, 6,82; S, 15,78. Hallado C, 47,56; H, 2,07; N, 6,82; S, 15,59.

Clorhidrato de 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol

Una disolución de 4,5,7-trifluoro-2-metilbenzotiazol (25,0 g, 123 mmoles) en etilenglicol (310 mL, 0,4 M) y NaOH acuoso al 30% (310 mL, 0,4 M) se desgasificó usando una corriente de nitrógeno, entonces se calentó hasta reflujo suave (125ºC) durante 3 h. La disolución se enfrió hasta 0ºC y se acidificó hasta pH 3-4 usando HCl concentrado (aproximadamente 200 mL). La disolución se extrajo con éter (750 mL) y se lavó con agua (200 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se trató con 2,2-di-terc-butil-4-metilfenol (0,135 g, 0,5% molar). Tras concentrar hasta sequedad, el producto bruto se disolvió en metanol anhidro (200 mL) y se trató con una disolución de HCl en 1,4-dioxano (37 mL, 4 N, 148 mmoles). La mezcla resultante se concentró hasta sequedad, se trituró con isopropil éter (100 mL) y se filtró para dar clorhidrato de 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol (19,3 g, 73%) como un sólido de color marrón claro que se usó sin purificación adicional. pf. 121-124ºC; R_{f}0,43(acetato de etilo al 30% en heptano); Anal. calc. para C_{6}H_{5}ClF_{3}NS: C, 33,42; H, 2,34; N, 6,50; S, 14,87. Hallado C, 33,45; H, 2,27; N, 6,48; S, 14,96.

Éster etílico del ácido 3-cianometil-indol-N-acético

En atmósfera de nitrógeno, la disolución de 3-indolilacetonitrilo (25,0 g, 160 mmoles) en acetonitrilo seco (530 mL, 0,3 M) se trató con hidruro sódico (95%, 4,2 g, 168 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (21,3 mL, 192 mmoles) durante 10 minutos y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 h. Tras concentrar a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaCl acuoso saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se recristalizó en heptano y acetato de etilo para dar el compuesto objetivo como un sólido cristalino blanco (19 g, 49%): pf 98-99ºC; R_{f} 0,29 (acetato de etilo al 30% en heptano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,59 (dd, J_{1} = 7,8 HZ, J_{2} = 0,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J_{1} = 8,1 Hz, J_{2} = 0,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (t a, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (t a, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06, (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H);); LMRS calc. para C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}: 242,3; hallado 243,0 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}: C, 69,49; H, 5,82; N, 11,56. Hallado C, 69,39; H, 5,89; N, 11,59.

Éster etílico del ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

En atmósfera de nitrógeno, una disolución de éster etílico del ácido 3-acetonitrilo-indol-N-acético, (11,0 g, 45,4 mmoles) en etanol anhidro (90 mL, 0,5 M) se trató con clorhidrato de 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol (12,7 g, 59,0 mmoles) y se calentó hasta reflujo suave durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (Cromatografía liquida de media resolución) (acetato de etilo al 10-50% en heptano, 23 mL/min, 150 min) para dar el éster etílico del ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético (6,0 g, 36%) como un sólido cristalino blanco: pf 110-111ºC; R_{f} 0,41 (acetato de etilo al 30% en heptano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},300 MHz) \delta 7,74-7,66 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (t a, J = 6,9 Hz, 1H), 7,04 (t a, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14, s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS calc. para C_{20}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S: 404,4; hallado 405,0 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{20}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S: C, 59,40; H, 3,74; N, 6,93; S, 7,93. Hallado C, 59,52; H, 3,721 N, 6,92; S, 8,04.

Ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

La disolución del éster etílico del ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético (5,91 g, 14,6 mmoles) dado en 1,2-dimetoxietano (73 mL, 0,2 M) se enfrió hasta 0ºC y se trató con NaOH acuoso (1,25 N, 58 mL, 73,1 mmoles) gota a gota durante 15 minutos. Una vez que la adición fue completa, la disolución de agitó durante 30 minutos adicionales, se acidificó hasta pH 3 con HCl 2N, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con NaCl acuoso saturado (30 mL). El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material resultante se agitó como una suspensión en heptano, se filtró y se secó para dar el ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético (5,38 g, 98%) como un sólido de color amarillo pálido: pf 177-178ºC; R_{f} 0,44 (metanol al 20% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,74-7,65 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (t a, J = 6,9 Hz, 1H), 7,03 (t a, J = 7,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,65 (s, 2H); LMRS calc. para C_{18}H_{11}F_{3}N_{2}O_{2}S: 376,4; hallado 375,0 (M-1)^{-}. Anal. calc. para C_{18}H_{11}F_{3}N_{2}O_{2}S: C, 57,44; H, 2,95; N, 7,44; S, 8,52. Hallado C, 57,58; H, 2,99; N, 7,38; S, 8,51.

Ejemplo 4 Preparación del ácido 5-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

22

El ácido 5-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 5-metilindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 131-133ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,73-7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); LRMS calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: 390,0; hallado 391,0 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Hallado: C, 58,36; H, 3,30, N, 7,10, S, 8,20.

Ejemplo 5 Preparación del ácido 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 7-metilindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 216-218ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,73-7,63 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,55 (s, 3H); LRMS calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: 390,0; hallado 391,0 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Hallado: C, 58,37; H, 3,37, N, 7,11, S, 8,13.

Ejemplo 6 Preparación del ácido 6-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 6-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 6-cloroindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 194-195ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,73-7,63 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,00 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 2,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,62 (s, 2H); LRMS calc. para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{2}SCl: 410,0; hallado 411,0 (M+1)^{+}. El análisis calculado para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{2}SCl: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Hallado: C, 52,50; H, 2,44, N, 6,74, S, 7,69.

Ejemplo 7 Preparación del ácido 5-benciloxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

23

El ácido 5-benciloxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 5-benciloxiindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 165-168ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,73-7,65 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 4H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,57 (s 2H); LRMS calc. para C_{25}H_{17}F_{3}N_{2}O_{2}S: 482,0; hallado 483, 0 (M+1)^{+}.

Ejemplo 8 Preparación del ácido 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 6-fluoroindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 200-203ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,73-7,65 (m, 1H), 7,53 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 3,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (dd, J_{1} = 10,5 Hz, J_{2} = 2,4 Hz, 1H), 6,93-6,68 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,64 (s, 2H); LRMS calc. para C_{18}H_{10}F_{4}N_{2}O_{2}S: 394,0; hallado 395 (M+1).

Ejemplo 9 Preparación del ácido 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

24

El ácido 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 5-fluoroindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 193-195ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,65 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (dd a, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 4,8 Hz, 1H), 7,34 (dd a, J_{1} = 9,9 Hz, J_{2} = 2,4 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,62 (s, 2H); LRMS calc. para C_{18}H_{10}F_{4}N_{2}O_{2}S: 394,0; hallado 395 (M+1).

Ejemplo 10 Preparación del ácido 6-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 6-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 6-metilindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 211-213ºC; R_{f}0,50 (metanol al 10% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 7,72-7,63 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2H); 2,37 (s, 3H).

Ejemplo 11 Preparación del ácido 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 3 (etapas 5-7), excepto en que se usó clorhidrato de 2-amino-4-(trifluorometil)-bencenotiol en vez de clorhidrato de 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol en la etapa 6: pf 233-234ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,29 (s, 1H), 8,19 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d a, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d a, J = 6,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t a, J = 6,9 Hz, 1H), 7,00 (t a, J = 6,9 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,60 (s, 2H).

Ejemplo 12 Preparación del ácido 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 5-metilindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1, y clorhidrato de 2-amino-4-(trifluorometil)-bencenotiol se usó en vez de clorhidrato de 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol en la etapa 2 (ejemplo 3, etapa 6): pf 248-249ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,27 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); LRMS calc. para C_{20}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S:; hallado 405 (M+H).

Ejemplo 13 Preparación del ácido 2-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

25

El ácido 2-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 2-fenilindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 238-239ºC; R_{f} 0,60 (metanol al 10% en cloroformo); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,60-7,70 (m, 1H), 7,39-7,58 (m, 7H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,45 (s, 2H); LRMS calc. para C_{24}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S: 452,0; hallado 453,0 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{24}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Hallado: C, 63,46; H, 3,32; N, 6,11; S, 6,96.

Ejemplo 14 Preparación del ácido 5-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético Éster etílico del ácido 3-cianometil-5-fenil-indol-N-acético

Se disolvieron éster etílico del ácido 5-bromo-3-cianometil-indol-N-acético (1,0 g, 3,1 mmoles) y ácido fenilborónico (0,418 g, 3,4 mmoles) en DME anhidro a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se trataron con Pd(OAc)_{2}(2,1 mg, 0,0093 mmoles) y PPh_{3} (7,4 mg, 0,028 mmoles). Esta mezcla se calentó hasta reflujo y se añadió Na_{2}CO_{3} 2M (3,11 mL, 6,2 mmoles) por medio de una jeringa. Después de 12 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió a H_{2}O (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2X, 100 mL) y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con la disolución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de SiO_{2}(heptano a heptano/EtOAc 1:1) para dar el material deseado como un sólido blanco (445 mg, 45%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,64-7,74 (m, 4H), 7,39-7,44 (m, 4H), 7,29-7,34 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ácido 5-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 5-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 5-fenilindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 156-159ºC; R_{f} 0,55 (metanol al 10% en cloroformo); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,66-7,69 (m, 4H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,66 (s, 2H); LRMS calc. para C_{24}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S: 452,0; hallado 453,0
(M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{24}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Hallado: C, 63,54; H, 3,32; N, 6,13; S, 7,01.

Ejemplo 15 Preparación del ácido 6-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

Etapa 1

6-fenilindol

Una disolución de 6-bromoindol (2,0 g, 10,20 mmoles) en tolueno anhidro (20 mL) se trató con Pd[P(Ph_{3})]_{4} (10% en moles) en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar la mezcla durante 30 minutos, se añadió ácido fenilborónico (1,87 g, 15,30 mmoles) en EtOH anhidro (10 mL) seguido por la adición de NaHCO_{3} saturado (6 mL). La mezcla bifásica se calentó hasta reflujo durante 24 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se añadió a una disolución de salmuera saturada y se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de SiO_{2}(CH_{2}Cl_{2}/heptano 1:1) para dar el material deseado como un polvo blanco (900 mg, 45%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,15 (s a, 1H), 7,58-7,66 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,42 (m, 1H).

Preparación del ácido 6-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 6-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 6-fenilindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 156-159ºC; R_{f} 0,50 (metanol al 10% en cloroformo); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,65-7,75 (m, 4H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,26-7,38 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,68 (s, 2H); LRMS calc. para C_{24}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S: 452,0; hallado 453,0
(M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{24}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Hallado: C, 63,46; H, 3,33; N, 6,10; S, 6,96.

Ejemplo 16 Preparación del ácido 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

26

5-Morfolino-2-nitrotolueno

Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrotolueno (5,11 g, 32,9 mmoles), morfolina (4,31 mL, 49,4 mmoles) y K_{2}CO_{3} (6,83 g,
49,4 mmoles) se diluyó en DMSO anhidro (80 mL) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 24 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió H_{2}O y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3X, 50 mL). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (100 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El sólido restante se trituró en heptano (200 mL) y se filtró para dar el material deseado (7,10 g, 97%) como un polvo amarillo: R_{f} 0,40 (75% de heptano / 25% de acetato de etilo); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,96 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,85-8,88 (m, 2H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,53 (s, 3H).

Preparación de 5-morfolinoindol

En atmósfera de nitrógeno, una disolución de 5-morfolinil-2-nitrotolueno (7,0 g, 31,5 mmoles) en DMF (100 mL) se trató con dimetilformamida-dimetilacetal (4,81 mL, 36,2 mmoles) y pirrolidina (2,62 mL, 31,5 mL). La mezcla se calentó hasta 100ºC y mantuvo durante 12 h. Tras enfriar, la mezcla se concentró a vacío para dar el producto intermedio deseado como un sólido rojo teja.

La enamina intermedia se disolvió en EtOAc (200 mL) y se añadió a una botella Parr precargada con Pd/C al 10% (600 mg) en EtOAc (40 mL). La mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 55 psi durante 2,5 h. El catalizador se filtró a través de una placa de Celite con varios lavados con EtOAc y el filtrado restante se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de SiO_{2}(heptano/EtOAc 1:1) para dar 2,0 g (31% en 2 etapas) del indol deseado como un polvo cremoso: R_{f} 0,30 (metanol al 10% en cloroformo); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 10,77 (s a, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,1 Hz, 1H), 6,25 (dd, J_{1} = 3,0 Hz, J_{2} = 1,8 Hz, 1H), 3,7 (t, J = 4,50 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 4,50 Hz, 4H).

Preparación del ácido 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 5-morfolinoindol en vez de 5-cloroindol. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,64-7,72 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,70-3,73 (m, 4H), 2,97-3,00 (m, 4H); LRMS calc. para C_{22}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}S: 461,0; hallado 462 (M+1)^{-}. Anal. calc. para C_{22}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}S: C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Hallado: C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, 6,50.

Ejemplo 17 Preparación del ácido 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético Preparación de 4-Morfolino-2-nitrotolueno

Una mezcla de 4-fluoro-2-nitrotolueno (15,34 g, 98,9 mmoles), morfolina (12,94 mL, 49,4 mmoles) y K_{2}CO_{3}
(6,83 g, 148,3 mmoles) se diluyó en DMSO anhidro (250 mL) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se calentó hasta 120ºC durante 24 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió H_{2}O y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3X, 75 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El sólido restante se trituró en heptano (200 mL) y se filtró para dar el material deseado (8,00 g, 36,4%) como un polvo amarillo: R_{f} 0,40 (acetato de etilo al 25% en heptano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,7 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H).

Preparación de 6-Morfolinoindol

En atmósfera de nitrógeno, una disolución de 4-morfolino-2-nitrotolueno (7,1 g, 31,9 mmoles) en DMF (100 mL) se trató con dimetilformamida-dimetilacetal (4,92 mL, 37,1 mmoles) y pirrolidina (2,67 mL, 31,9 mL). La mezcla se calentó hasta 100ºC y mantuvo durante 12 h. Tras enfriar, la mezcla se concentró a vacío para dar el producto intermedio deseado como un sólido rojo teja. El producto intermedio bruto se disolvió en HOAc glacial (250 mL) y se calentó hasta 85ºC. Se añadió Zn (18,17 g, 0,278 moles) a la disolución en porciones durante 30 minutos. La mezcla se calentó durante 4 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con NaHCO_{3} saturado, y se extrajo con Et_{2}O (3X, 300 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de SiO_{2}(heptano a heptano/EtOAc 2:1) para dar el material deseado como un polvo cristalino blanco (1,0 g, 11% en 2 etapas): R_{f} 0,50 (heptano/EtOAc 2:1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 10,73 (s a, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,73 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 2,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 1H).

Preparación del ácido 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 6-morfolinoindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 178-180ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,66-7,72 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,37-3,75 (m, 4H), 3,09-3,13 (m, 4H); LRMS calc. para C_{22}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}S: 461,0; hallado 462 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{22}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}S CH_{2}Cl_{2} 0,50 H_{2}O: C, 49,74; H, 3,72; N, 7,57; S, 5,77. Hallado: C, 49,73; H, 3,36; N, 7,69; S, 5,58.

Ejemplo 18 Preparación del ácido 5-fenoxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

27

5-fenoxi-2-nitrotolueno

Una disolución de fenol (12,16 g, 0,129 moles) en DMSO anhidro se trató con K_{2}CO_{3} (17,88 g, 0,129 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 5-fluoro-2-nitrotolueno (13,38 g, 0,086 moles) a la disolución por medio de una jeringa. La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 12 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en H_{2}O (100 mL). Tras la extracción con EtOAc (2X, 100 mL), los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con una disolución de salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4},se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (heptano a heptano/EtOAc 8:1) para dar el material deseado como un sólido cristalino amarillo (12,50 g, 63%): R_{f} 0,60 (85% de heptano/15% de EtOAc); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,7 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).

5-Fenoxiindol

Una disolución de 5-fenoxi-2-nitrotolueno (10,03 g, 0,0428 moles) en DMF anhidro se trató con N,N-dimetilforma-
mida-dimetilacetal (6,73 mL, 0,0508 moles) y pirrolidina (3,63 mL, 0,0438 moles) y se calentó hasta 110ºC durante 2,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (500 mL) y se lavó con H_{2}O (500 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4},se filtraron y se concentraron a vacío. El intermedio bruto se disolvió en HOAc glacial (250 mL) y se calentó hasta 85ºC. Se añadió Zn (24,62 g, 0,377 moles) a la disolución en porciones durante 30 minutos. La mezcla se calentó durante 4 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con NaHCO_{3} saturado, y se extrajo con Et_{2}O (3X, 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de SiO_{2}(heptano a heptano/EtOAc 2:1) para dar el material deseado como un polvo cristalino blanco (3,1 g, 34% en 2 etapas): R_{f} 0,50 (heptano/EtOAc 2:1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,12 (s a, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,89-7,02 (m, 1H), 6,86-6,88 (m, 2H), 6,80 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,4 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H).

Preparación del ácido 5-fenoxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 5-fenoxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 5-fenoxiindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 128-130ºC; R_{f} 0,45 (metanol al 10% en cloroformo); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,65-7,70 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,83-6,90 (m, 3H), 5,02 (s, 2H), 4,60 (s, 2H); LRMS calc. para C_{24}H_{15}F_{3}N_{2}O_{3}S: 468,0; hallado 467 (M-1)^{-}. Anal. calc. para C_{24}H_{15}F_{3}N_{2}O_{3}S: C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Hallado: C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, 6,50.

Ejemplo 19 Preparación del ácido 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 7-fluoroindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 194-196ºC; R_{f} 0,60 (metanol al 10% en cloroformo); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,67-7,73 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89-6,99 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,64 (s, 2H); LRMS calc. para C_{18}H_{10}F_{4}N_{2}O_{2}S\cdotH_{2}O: C, 50,23; H, 3,28; N, 6,51; S, 7,45. Hallado: C, 50,70; H, 2,52; N, 6,60; S, 7,57. 394,0; hallado 395,0 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{18}H_{10}F_{4}N_{2}O_{2}S.

Ejemplo 20 Preparación del ácido 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 7-bromoindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 228-230ºC; R_{f} 0,40 (metanol al 10% en cloroformo); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,65-7,74 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,65 (s, 2H); LRMS calc. para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{2}SBr: 454,0 para (^{79}Br y 456,0 para ^{81}Br); hallado 453,0 (M-1)^{-} y 455,0 (M-1)^{-}. Anal. calc. para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{2}SBr: C, 47,49; H, 2,21; N, 6,15; S, 7,04. Hallado: C, 47,65; H, 2,27; N, 6,15; S, 6,98.

Ejemplo 21 Preparación del ácido 7-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 7-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 2, excepto en que se usó 7-cloroindol en vez de 5-cloroindol en la etapa 1: pf 228-230ºC; R_{f} 0,38 (metanol al 10% en cloroformo); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,62-7,73 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,65 (s, 2H); LRMS calc. para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{2}SCl: 410,0; hallado 409,0 (M-1)^{-}. Anal. calc. para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{2}SCl: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Hallado: C, 52,60; H, 2,54; N, 6,66; S, 7,59.

Ejemplo 22 Ácido 3-[5-fluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

\vskip1.000000\baselineskip

28

El ácido 3-[5-fluorobenzotiazol-2-il]metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 3, excepto en que se usó clorhidrato de 2-amino-4-fluorotiofenol en vez de clorhidrato de 2-amino-4,5,7-trifluorotiofenol en la etapa 6: pf 208ºC (descomp.); R_{f} 0,10 (metanol al 10% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,91 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,56 (s, 2H); LRMS m/z 341,0 (M+1)^{-}; 339,0 (M-1). Anal. calc. para C_{18}H_{13}FN_{2}O_{2}S: C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42. Hallado: C, 63,40; H, 3,80; N, 8,37; S, 9,43.

Ejemplo 23 Ácido 3-[6-fluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

El ácido 3-[6-fluorobenzotiazol-2-il]metil-indol-N-acético se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo 3, excepto en que se usó clorhidrato de 2-amino-5-fluorotiofenol en vez de clorhidrato de 2-amino-4,5,7-trifluorotiofenol en la etapa 6: pf 203ºC (descomp.); R_{f} 0,13 (metanol al 10% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,91 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,32 (dt, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,54 (s, 2H); LRMS m/z 341,0 (M+1)^{+}; 339,0 (M-1). Anal. calc. para C_{18}H_{13}FN_{2}O_{2}S: C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42. Hallado: C, 63,52; H, 3,86; N, 8,35; S, 9,53.

Los compuestos de los ejemplos 25-32 se prepararon esencialmente según los procedimientos expuestos anteriormente en los ejemplos 1 y/o 2 con la sustitución apropiada de los materiales de partida.

Ejemplo 24 Ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-2-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

pf 176-177ºC; R_{f} 0,34 (metanol al 20% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,60-7,73 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 1,72 (d, J = 8,1 Hz, 3H); LRMS calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: 390,0; Hallado 391,0 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}SH_{2}O: C, 55,88; H, 3,70; N, 6,86; S, 7,85. Hallado: C, 56,09; H, 3,31; N, 6,89; S, 7,99.

Ejemplo 25 Ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-3-propiónico

30

pf 200-201ºC; R_{f} 0,50 (metanol al 20% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,63-7,71 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,0, 2H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H); LRMS calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: 390,0; Hallado 391,0 (M+1)^{+}. Anal. calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Hallado: C, 58,63; H, 3,40; N, 7,20; S, 8,30.

Ejemplo 26 Preparación del ácido 6-bromo-3-(5-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

pf 265-267ºC; R_{f} 0,19 (metanol al 20% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67-7,69 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,61 (s, 2H); LRMS calc. para C_{19}H_{12}F_{3}N_{2}O_{2}SBr: 469,0; Hallado 469,0 (M+1)^{+} para Br = 79. Anal. calc. para C_{19}H_{12}F_{3}N_{2}O_{2}SBr: C, 48,63; H, 2,58; N, 5,97; S, 6,83. Hallado: C, 48,60; H, 2,63; N, 5,88; S, 6,91.

Ejemplo 27 Ácido 6-metoxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

pf 118-120ºC; R_{f} 0,27 (metanol al 20% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,63-7,73 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,07 (s, 3H); LRMS calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{3}S: 406,0; Hallado 407,0 (M+ )^{+}. Anal. calc. para C_{19}H_{13}F_{3}N_{2}O_{3}SH_{2}O: C, 53,77; H, 3,56; N, 6,60; S, 7,56. Hallado: C, 53,87; H, 3,56; N, 6,67; S, 7,67.

Ejemplo 28 Ácido 4-Cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

pf 203-206ºC; R_{f} 0,24 (metanol al 20% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,63-7,71 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J(_{1}) = 9,0, J(_{2}) = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,78 (s, 2H); LRMS calc. para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{3}SCl: 410,0; Hallado 411,0 (M+1)^{+} y 409,0 (M-1)^{-}.

Ejemplo 29 Ácido 5-metoxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

pf 165-167ºC; R_{f} 0,37 (metanol al 20% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,61-7,70 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); LRMS calc. para C_{10}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S: 406,0; Hallado 407,0 (M+1)^{+} y 405,0 (M-1)^{-}.

Ejemplo 30 Ácido 5-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

pf 209-294ºC; R_{f} 0,18 (metanol al 20% en diclorometano); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J(_{1}) = 9,0 Hz, J(_{2}) = 1,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,64 (s, 2H); LRMS calc. para C_{18}H_{10}F_{3}N_{2}O_{2}SBr: 455,0; Hallado 455,0 (M+1)^{-} para Br 79 y 457 (M+1)^{+} para Br
81.

Ejemplo 31 Ácido 3-(6-clorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos representativos de la invención se probaron para determinar su potencia, selectividad y eficacia como los inhibidores de la aldosa reductasa humana. La potencia o los efectos inhibidores de la aldosa reductasa de los compuestos se probaron usando métodos similares a los descritos por Butera et al. en J. Med. Chem. 1989, 32, 757. Usando este ensayo, se determinaron las concentraciones requeridas para inhibir la actividad de la aldosa reductasa humana (hALR2) en un 50% (CI50).

En un segundo ensayo, se probaron varios de los mismos compuestos para determinar su capacidad para inhibir la aldehído reductasa (hALR1), una enzima relacionada estructuralmente. El método de prueba empleado era esencialmente el descrito por Ishii et al., J. Med. Chem. 1996, 39:1924. Usando este ensayo, se determinaron las concentraciones requeridas para inhibir la actividad de la aldehído reductasa humana en un 50% (CI50).

A partir de estos datos, se determinaron las razones de hALR1/hALR2. Se buscan valores bajos de la CI50 de hALR2, ya que es deseable una potencia elevada de los compuestos de prueba como inhibidores de la aldosa reductasa. Por otra parte, es indeseable una potencia elevada de los compuestos de prueba como inhibidores de la aldehído reductasa, y se buscan valores elevados de la CI50 de hALR1. En consecuencia, se usa la razón de hALR1/hALR2 para determinar la selectividad de los compuestos de prueba. La importancia de esta selectividad se describe en Kotani et al., J. Med. Chem. 40: 684, 1997.

Los resultados de todas estas pruebas se combinan y se ilustran en la Tabla 1.

34

\newpage

Los resultados muestran la potencia, selectividad y eficacia superiores de compuestos representativos de la invención. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de complicaciones crónicas que surgen de la diabetes mellitus, tales como cataratas, retinopatía y neuropatía diabéticas. En consecuencia, un aspecto de la invención es el tratamiento de tales complicaciones con los compuestos de la invención; el tratamiento incluye tanto la prevención como la paliación. Los compuestos son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, cataratas, retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas.

En un tercer conjunto de experimentos, opcional, los compuestos pueden ensayarse para evaluar su capacidad para normalizar o reducir la acumulación de sorbitol en el nervio ciático de ratas con diabetes inducida con estreptozotocina. Los métodos de prueba empleados para determinar la eficacia son esencialmente los de Mylari, et al., J. Med. Chem. 34:108, 1991.

La invención y la manera y procedimiento de preparación y uso de ella, se describen ahora en términos tan completos, claros, concisos y exactos como para permitir a la persona experta en la técnica a la que pertenece, preparar y utilizar la misma. Se debe entender que lo anterior describe realizaciones preferidas de la presente invención y que pueden realizarse modificaciones en ellas sin apartarse del alcance de la presente invención, expuesto en las reivindicaciones. Para señalar de manera particular y reivindicar con claridad el tema considerado como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta memoria descriptiva.

Claims

1. Compuesto de fórmula:

36

en: el que A es un grupo alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un alquilo C_{1}-C_{2} o mono o disustituido con halógeno;

R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno, independientemente,

\quad: hidrógeno, halógeno, nitro o un grupo alquilo de 1 - 6 átomos de carbono, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

\quad: OR_{7}, en el que cada R_{7} es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o bencilo,

\quad: fenilo, en que el resto de fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6};

\quad: fenoxilo, en el que el resto de fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}; o

\quad: un grupo de la fórmula

37

\quad: en el que J es un enlace, CH_{2}, oxígeno o nitrógeno; y

\quad: cada r es independientemente 2 ó 3;

R_{a}: es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, flúor o trifluorometilo; y

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es un benzotiazol de fórmula III

38

en el que R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que A es metileno y Z es un enlace.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{a} es hidrógeno y Z es un enlace.

5. Compuesto según la reivindicación 3, en el que A es metileno, R_{a} es hidrógeno y Z es un enlace.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que al menos uno de R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} es trifluorometilo.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{12} es trifluorometilo.

8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{11}, R_{12} y R_{14} son flúor y R_{13} es hidrógeno.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R_{6} es hidrógeno.

10. Compuesto según la reivindicación 1, que es el éster etílico del ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 5-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 5-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-
indol-N-acético; ácido 6-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 5-benciloxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 6-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 2-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 5-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 6-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 5-fenoxilo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-
indol-N-acético; ácido 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 7-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético;
ácido 3-[[5-fluorobenzotiazol-2-il]metil]-indol-N-acético; ácido 3-[[6-fluorobenzotiazol-2-il]metil]-indol-N-acético; ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-2-propiónico; ácido 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-
indol-N-3-propiónico; ácido 6-bromo-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 6-metoxi-3-(4,
5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 4-cloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-
acético; ácido 5-metoxi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; ácido 5-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético; o ácido 3-(6-clorobenzotiazol-2-il)metil-indol-N-acético.

11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar es un benzotiazol sustituido de fórmula III; R_{12} es trifluorometilo, A es metileno, metileno sustituido con un grupo metilo, o etileno, y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, en combinación, representan uno de bromo, ciano o nitro, uno o dos de flúor, cloro, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), o trifluorometilo, o dos flúor o dos metilos con un hidroxilo o un alcoxilo (C_{1}-C_{6}), o uno o dos flúor y un metilo, o tres grupos flúor.