ES2224664T3

ES2224664T3 - Preparacion oral o mucosica que contine un principio activo, con libe racion controlable del principio activo, y su uso.

Info

Publication number: ES2224664T3
Application number: ES99923543T
Authority: ES
Inventors: Christian Von Falkenhausen
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1998-05-08
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2019-05-06
Also published as: WO1999058107A8; ATE270098T1; WO1999058107A2; AU4038099A; WO1999058107A3; US6635276B1; DE59909855D1; EP1075253B1; DE19820529A1; EP1075253A2

Abstract

Preparación de administración oral, rectal o vaginal que contiene principio activo, para la reabsorción del principio activo a través de mucosas, con liberación controlable del principio activo, que contiene un gran número de partículas (2) que forman un sistema multiparticular en el que cada partícula (2) está compuesta por un núcleo (3), que contiene principio activo, y una envoltura (4) altamente exenta de principio activo, erosionable o soluble en el medio húmedo o acuoso de un líquido corporal, conteniendo el sistema multiparticular las partículas (2) sobre o dentro de un sustrato portador (1) y el sustrato portador (1) es una preparación que se desintegra rápidamente en el medio húmedo o acuoso de un líquido corporal, liberando las partículas (2), caracterizada porque - partículas (2) con igual sustancia nuclearia e igual sustancia de revestimiento se deben clasificar en diferentes grupos, correspondiendo a sus proporciones relativas de peso, presentando grupos iguales un comportamiento de erosión y de liberación iguales, y - el medio para dirigir la cinética de liberación del principio activo es la relación de la mezcla de diferentes grupos de partículas (2).

Description

Preparación oral o mucósica que contiene un principio activo, con liberación controlable del principio activo, y su uso.

La invención se refiere a una preparación de administración oral, rectal o vaginal que contiene un principio activo, para la reabsorción del principio activo a través de mucosas, con una tasa controlable de liberación de principio activo, y a su uso.

Las formas farmacéuticas de administración oral normalmente descargan su principio activo por difusión o por desintegración, resultando una cinética de liberación no lineal. La liberación lineal de orden cero del principio activo desde la forma farmacéutica representa una exigencia frecuente planteada a los sistemas farmacéuticos orales. Además, puede ser deseable poder modular el perfil de liberación de la forma deseada, correspondiente a exigencias específicas. Los sistemas que logran el efecto deseado normalmente son complicados y costosos en su preparación.

El documento US 4.606.909 describe una preparación farmacéutica para administración oral, con un núcleo homogéneo en una envoltura interna que es insoluble a un valor de pH por debajo de 7,5, en cambio, es soluble en el ámbito del intestino delgado, estando seleccionado el material de la envoltura entre un grupo de polímeros acrílicos y cada núcleo está compuesto por un sistema multiparticular de partículas de un tamaño medio de entre 1 y 10 \mum y las partículas contienen una sustancia activa poco soluble.

En el documento WO 85/03437 está descrita una formulación oral multiparticular de difusión controlada, con unidades individuales que contienen principio activo, que están provistas de una envoltura insoluble en agua pero difundible en agua, de una combinación de un formador de película dispersable en agua y una sustancia polimérica, para impedir una adherencia de las unidades a temperatura elevada, que les confiere cierta fluidez a las unidades. La envoltura posee una deformabilidad plástica suficiente que impide una modificación significativa en el comportamiento de liberación del principio activo entre unidades comprimidas o no comprimidas.

El documento US-A-2 996 431 describe una preparación de administración oral (comprimido) con liberación controlable del principio activo, que está compuesta por un sistema multiparticular de las partículas en una sustancia portadora.

El documento DE 39 18 801 A1 describe un preparado con descarga regulada de principio activo, que está compuesto por piezas moldeadas en bruto multiparticulares con al menos un principio activo y al menos un componente inactivo que regula la velocidad de liberación del principio activo, que comprende de dos a cuatro capas. La invención consiste en
que

a): la capa interna está compuesta por un núcleo inactivo o es idéntica a la que le sigue hacia afuera,

b): la capa que le sigue hacia fuera está compuesta por principio activo y posiblemente de forma adicional por un componente inactivo, que según tipo o cantidad no es apropiado para regular la liberación del principio activo de forma considera- ble,

c): la capa siguiente contiene la proporción más alta del componente inactivo que regula la velocidad de liberación y adicionalmente contiene componentes sólidos del tipo de una matriz y que regulan la velocidad, y

d): posiblemente sigue otra capa que regula la liberación rápida del principio activo al comienzo, pero que no ejerce una influencia considerable sobre la velocidad de la liberación.

La invención se basa en el objetivo de indicar una forma de administración para una preparación oral, rectal o vaginal que contiene principio activo, para la reabsorción del principio activo a través de mucosas, que sea menos complicada y que con medios sencillos, así como económicos, presente una cinética de liberación modulable.

Se logra alcanzar el objetivo con una preparación de administración oral, rectal o vaginal que contiene principio activo, para la reabsorción del principio activo a través de mucosas, con una tasa de liberación controlable del principio activo, del tipo expuesto en el preámbulo de la reivindicación 1, mediante una configuración correspondiente a las características indicadas en la reivindicación 1.

Las siguientes definiciones sirven para explicar la invención:

: Preparación: una composición que contiene un primer grupo de partículas y al menos otro grupo de partículas que no son idénticas al primer grupo de partículas.

: Partículas: por éstas debe entenderse pequeñas piezas esféricas y no esféricas en el intervalo de tamaños mayores de 10 \mum. En principio, el límite superior de los tamaños de partículas está abierto, pero para el fin de la aplicación previsto en el ámbito farmacéutico o veterinario se prefieren límites superiores de 3 mm. Las partículas contienen un núcleo y una envoltura que encierra completamente al núcleo, que también puede denominarse capa de revestimiento. En una realización especial, el núcleo de las partículas también puede estar envuelto por más de una capa de revestimiento.

: Núcleo: el núcleo es una partícula esférica o no esférica en el intervalo de tamaños de partículas mayor de 1 \mum. En principio, el límite superior de tamaños de núcleo está abierto, pero para el fin de la aplicación previsto en el ámbito farmacéutico o veterinario se prefiere un límite superior de 2 mm. Se prefieren núcleos con tamaños de entre 10 y 50 \mum. El núcleo contiene una sustancia nuclearia y al menos un principio activo.

: Capa de revestimiento: la capa de revestimiento envuelve completamente al núcleo de la partícula. En el caso núcleos esféricos, la capa de revestimiento posee la forma de un casquete esférico. La capa o las capas de revestimiento en principio también pueden tener cualquier grosor. El grosor de la capa de revestimiento corresponde al tamaño de partículas sustrayendo el tamaño del núcleo dividido 2. En el caso de partículas esféricas con núcleos esféricos, el grosor de la(s) capa(s) de revestimiento corresponde al radio de la partícula sustrayendo el radio del núcleo. El grosor de la capa de revestimiento en principio no está limitado, es decir, en principio no existe un límite superior. Pero el grosor de la capa de revestimiento para un núcleo en particular es esencialmente constante. Sin embargo, para los fines farmacéuticos previstos se prefieren grosores de envoltura de entre 10 y 1000 \mum. Los grosores de envoltura de entre 10 y 100 \mum son especialmente preferidos. La capa de revestimiento contiene una sustancia de revestimiento y esencialmente está exenta de principio activo, que está contenido en el núcleo.

: Grupo: un gran número de partículas idénticas forma un grupo de partículas. Es decir, que todas las partículas de este grupo poseen el mismo tamaño uniforme de núcleo y la misma capa uniforme de revestimiento. También todas las otras propiedades de las partículas que pertenecen a un grupo de partículas son esencialmente iguales. Por consiguiente, esto tiene como consecuencia que un grupo individual de partículas presenta un comportamiento de liberación característico en un determinado medio para el o los principio(s) activo(s).

Se aprovecha con ventaja la posibilidad de controlar la cinética de liberación del principio activo que resulta en las partículas de igual sustancia nuclearia y de igual sustancia de revestimiento, debiéndose clasificar a éstas en grupos diferentes de forma correspondiente a las proporciones relativas de peso de sustancia nuclearia y sustancia de revestimiento y presentando grupos iguales un comportamiento igual de erosión y de liberación. Este control se realiza mediante la relación de mezcla de grupos diferentes de partículas. Por ejemplo, pueden estar seleccionados grupos individuales que se diferencian entre sí por un retardo gradual del comienzo de la liberación. Uniendo tales grupos de manera que, por ejemplo, comiencen con la liberación del principio activo respectivamente en una graduación temporal igual, puede dirigirse cualquier transcurso de liberación de principio activo, es decir, se puede modular el perfil temporal de liberación en la forma deseada, de forma correspondiente a las exigencias específicas. De esta manera, la composición conforme a la invención con una tasa controlable de liberación de principio activo cumple con la exigencia de poder presentar una cinética de liberación modulable por medios sencillos y económicos. Esto se logra sin problemas mediante una relación de mezcla deseada de los grupos diferentes de partículas.

Se prevén configuraciones de la invención de forma correspondiente a las reivindicaciones subordinadas.

Distintas partículas pueden contener diferentes principios activos. Sin embargo, partículas distintas también pueden contener principios activos en diferentes concentraciones. Además, pueden estar configurados núcleos de diferentes partículas con tamaño o masa y/o composición diferente de su sustancia que contiene principio activo. Además, puede ser especialmente ventajoso que los núcleos que contienen principio activo sean solubles o insolubles, erosionables o no erosionables en gran medida en el tracto gastrointestinal.

Sustrato portador: por esto debe entenderse una sustancia que sea capaz de la recepción de un primer grupo de partículas y al menos de otro grupo de partículas. Puede usarse en determinadas realizaciones de la invención cuando, por ejemplo, debe prepararse una masa homogénea desde el punto de vista macroscópico.

La invención también prevé que las partículas contenidas en el sustrato portador sean una mezcla de unidades del mismo tipo. Pero esto no excluye que las partículas incluidas en el sustrato portador también puedan ser una mezcla de unidades de distintos tipos.

Se denomina sustrato portador a una sustancia o mezcla de sustancias sólida o fluida que contiene la mezcla de partículas. Tales sustancias, que deben ser fisiológicamente inocuas, en principio son conocidas para el experto. Según la exigencia, en particular, para la administración rectal o vaginal se usan sustancias que funden rápidamente. Para esto por ejemplo, se usan grasas como manteca de cacao, grasas duras (Witepsol®, Estarinum®, Novata®), macrogoles, y gelatinas. Además, al sustrato portador lo puede envolver otra envoltura estabilizante. Esta envoltura puede realizarse, por ejemplo, mediante cápsulas de gelatina dura o de gelatina blanda. Esta envoltura, que no debe confundirse con la capa de revestimiento que envuelve al núcleo de las partículas, simplemente tiene la función de, dado el caso, recibir la preparación con o sin sustrato portador. La invención no excluye que tal cápsula de forma altamente estable antes de la administración contenga exclusivamente la mezcla de partículas.

Liberación: se llama liberación a la descarga del (de los) principio(s) activo(s) contenido(s) en el núcleo de las partículas al medio que rodea a las partículas. Conforme a la invención, se logra una liberación controlada mediante el uso de un primer grupo de partículas y al menos otro grupo de partículas que no es idéntico al primer grupo de partículas. Como cada uno de estos grupos no idénticos presenta su propio comportamiento característico de liberación para el principio activo o los principios activos, a una administración simultánea de estos grupos no idénticos se produce una superposición de comportamientos de liberación no idénticos.

Relación de mezcla: la relación de mezcla se refiere a la composición de la preparación, es decir, concretamente a la composición en cuanto a las cantidades del número de grupos de partículas contenidos en la preparación. En principio, no existen limitaciones en cuanto a relaciones de mezcla posibles. Recomendablemente (por ejemplo, condicionado por la exigencia de costos de preparación lo más bajos posibles), en la preparación se mantendrá el número de grupos de partículas lo más bajo posible. Condicionado por exigencias especiales de terapia (por ejemplo, varios principios activos; muy especiales, por ejemplo, liberación impulsada), el número de grupos de partículas, sin embargo, puede ser relativamente alto. Por ello, se prefieren números de grupos de partículas que se encuentren en 2, 3, 4 ó 5. Pero desde luego, también pueden estar contenidos hasta diez o más grupos de partículas en la preparación. Al fin y al cabo, las exigencias del respectivo uso son las que determinan la relación concreta de mezcla de los diferentes grupos de partículas en la preparación.

El objeto de la invención es el uso de una preparación que contiene un primer grupo de partículas y al menos otro grupo de partículas que no es idéntico al primer grupo de partículas, para lograr una liberación controlada de un principio activo contenido en los núcleos de las partículas, en particular, en el ámbito de la medicina humana y veterinaria.

La preparación se administra por vía oral, rectal, vaginal, etc. La liberación del principio activo entonces se realiza en el medio correspondiente, la reabsorción se lleva a cabo a través de las mucosas.

Un uso de la preparación según la invención está previsto para la liberación controlada de principio activo en el ámbito del jugo gástrico. Sin embargo, también puede estar previsto para la liberación controlada de principio activo en el tracto gastrointestinal, en particular, en el intestino delgado. Tal diferencia resulta de manera en sí conocida, dependiendo del valor de pH del líquido corporal, por un lado, en el ámbito ácido del estómago, por el otro lado, en el ámbito neutro o básico del intestino delgado. Preferentemente, la preparación sirve para la modulación deseada y, en particular, para la conducción lineal de la liberación de principio activo. Finalmente, la preparación puede usarse para la liberación controlable de principio activo, por ejemplo, en forma de una pieza moldeada como supositorios en el ámbito anal o vaginal.

Sustancia nuclearia: esta sustancia posee la función de ser un material portador para el principio activo contenido en el núcleo. Se puede prescindir del uso de una sustancia nuclearia si las propiedades del principio activo hacen superfluo el uso de un material portador o si deben usarse el o los principio(s)
activo(s) de forma pura.

La sustancia nuclearia de las partículas individuales normalmente, además de uno o varios

\hbox{principio(s)}

activo(s) y un portador como material de carga, contiene otros coadyuvantes como aditivos. Los aditivos mencionados, también llamados coadyuvantes, se clasifican según su función en plastificantes, agentes productores de pegajosidad, mediadores de reabsorción, estabilizantes o reguladores de la fluidez. Tales sustancias, que deben ser fisiológicamente inocuas, en principio le son conocidas al experto. Como portador o materiales de carga se usan sustancias que presenten propiedades de solubilidad, de capacidad de erosión o de expansión correspondientes a las exigencias. Sustancias típicas para esto son, por ejemplo, lactosa, tipos de celulosa, alcoholes de azúcares como, por ejemplo, manitol y sorbitol, diversos almidones y alginatos.

Sustancia de revestimiento (sustancia de envoltura): aquí se trata de un material erosionable. Este material es capaz de perder su integridad estructural al entrar en contacto con un medio. Como medio, por ejemplo, pueden servir agua, jugo gástrico, ácidos, otros líquidos. Pero por esto también puede entenderse un espacio con parámetros modificados, en comparación con las condiciones normales como, por ejemplo, un espacio con temperatura elevada y/o humedad del aire aumentada (como el pulmón humano). Con pérdida de la integridad estructural se quiere decir que esta sustancia pierde su estructura externa
y/o interna, por ejemplo, por transformación física y/o química. Con ello se quiere decir procesos como fusión, disolución, expansión y desintegración. Sustancias que en contacto con uno de los tipos nombrados de medio pueden erosionarse pueden ser sustancias monoméricas y/o poliméricas y/o sus mezclas.

A las sustancias monoméricas de revestimiento apropiadas pertenecen cera, sales como NaCl, azúcares como sacarosa y otras sustancias. A las sustancias poliméricas apropiadas de revestimiento pertenecen sustancias solubles en jugo gástrico o en el intestino delgado.

Otra característica de la sustancia de revestimiento es la propiedad de que prácticamente no se produce una difusión del principio activo o de los principios activos a través de la sustancia de revestimiento. Con ello se quiere decir que la sustancia de revestimiento no es permeable a los principios activos o que la difusión del principio activo o de los principios activos a través de la capa de revestimiento requiere un lapso de tiempo mayor que el lapso que transcurre entre la preparación de las partículas y su uso.

La sustancia nuclearia de una partícula, dado el caso, puede ser idéntica a la sustancia de revestimiento de esta partícula; pero también puede tratarse de materiales diferentes. Si la sustancia nuclearia y la del revestimiento son idénticas, puede distinguirse el núcleo de la capa de revestimiento por la existencia del principio activo o de los principios activos.

Como sustancia de revestimiento soluble en jugo gástrico, por ejemplo, se usan derivados de ácido acrílico como Eudragit® L o Eudragit® S, alcoholes polivinílicos, acetoftalato de hidroxipropil-metilcelulosa o acetoftalato de celulosa, como sustancias solubles en el intestino delgado se usan ésteres de ácido poliacrílico como, por ejemplo, Eudragit® E 30 D, derivados de ácido poliacrílico, goma laca o celulosa, como metil- o etil-celulosa.

Principios activos son sustancias que pueden ejercer un efecto químico o farmacéutico. A éstas pertenecen sustancias de bajo y de alto peso molecular. Tales sustancias son conocidas por el experto. A las sustancias de alto peso molecular pertenecen, entre otros, enzimas, vacunas, insulina, péptidos, proteínas y biopolímeros.

Los principios activos apropiados se encuentran en los grupos de principios activos de los parasimpaticolíticos (por ejemplo, escopolamina, atropina, berlacticina), de los colinérgicos (por ejemplo, fisostigmina, nicotina), de los neurolépticos (por ejemplo, clorpromazina, haloperidol), de los inhibidores de la monoamino-oxidasa (por ejemplo, tranilcipromina, selegilina), de los simpaticomiméticos (por ejemplo, efedrina, D-norpseudoefedrina, salbutamol, fenfluramina), de los simpaticolíticos y los antisimpaticotónicos (por ejemplo, propranolol, timolol, bupranolol, clonidina, dihidroergotamina, nafazolina), de los ansiolíticos (por ejemplo, diazepam, triazolam), de los anestésicos locales (por ejemplo, lidocaína), de los analgésicos centrales (por ejemplo, fentanilo, sufentanilo), de los antirreumáticos (por ejemplo, indometacina, piroxicam, lornoxicam), de los agentes terapéuticos coronarios (por ejemplo, trinitrato de glicerina, dinitrato de isosorbida), de los estrógenos, gestágenos y andrógenos, de los antihistamínicos (por ejemplo, difenhidramina, clemastina, terfenadina), de los derivados de prostaglandinas, de las vitaminas (por ejemplo, vitamina E, colecalciferol) y de los citostáticos.

Otros detalles, características y ventajas de la invención resultan de la siguiente ilustración de un ejemplo de realización representado de forma esquemática en los dibujos. Las figuras muestran:

Figura 1: Un sustrato portador 1 con partículas 2 diferentes incluidas, con sustancia nuclearia 3 idéntica, igual principio activo A, sustancia de revestimiento idéntica y grosor de revestimiento 4 diferente,

Figura 2: un sustrato portador 1 con partículas 2 diferentes incluidas, con sustancia nuclearia 3 idéntica, principios activos A-C diferentes, sustancia de revestimiento idéntica y grosor de revestimiento 4 diferente,

Figura 3: un sustrato portador 1 con partículas 2 diferentes incluidas, con sustancia nuclearia 3 idéntica, varios principios activos A-D por cada núcleo de partícula, sustancia de revestimiento idéntica y grosor de revestimiento 4 diferente,

Figura 4: un sustrato portador 1 con partículas 2 diferentes incluidas, con sustancia nuclearia 3 diferente y radio de núcleo diferente, igual principio activo A, sustancia de revestimiento idéntica y grosor de revestimiento 4 diferente,

Figura 5: un sustrato portador 1 con partículas 2 diferentes incluidas, con sustancia nuclearia 3 idéntica, igual principio activo A, sustancia de revestimiento y grosor de revestimiento 4 diferentes,

Figura 6: un diagrama de un perfil de liberación de principio activo, dependiendo del tiempo.

La preparación oral o para mucosas representada en la figura 1, con tasa de liberación de principio activo controlable, presenta un sustrato portador 1 con partículas 2 incluidas, que están compuestas por un núcleo 3 y una envoltura 4, exenta de principio activo. Conforme a la invención, la envoltura exenta de principio activo es erosionable en un medio húmedo o acuoso de un líquido corporal. Aquí puede tratarse de todo tipo de líquido como, por ejemplo, líquido gástrico o intestinal, líquidos de la cavidad oral o también de otras cavidades corporales, por ejemplo, en el ámbito anal o vaginal. Además, es esencial que el sustrato portador 1 sea una preparación que se desintegre rápidamente en un medio húmedo o acuoso de un líquido corporal y libere las partículas 2. Aquí partículas 2 con igual sustancia nuclearia e igual sustancia de revestimiento pueden clasificarse en diferentes grupos, dependiendo de sus proporciones relativas de peso, presentando grupos iguales un comportamiento igual de erosión y de liberación.

Entonces, el medio para dirigir la cinética de liberación del principio activo es la relación de mezcla de diferentes grupos de partículas 2.

Las figuras 1 a 5 aquí muestran diferentes formas de configuración de la invención. Como muestra para esto la figura 1, núcleos 3 de distintas partículas 2 pueden contener principio activo (A) idéntico, pudiendo encontrarse este principio activo en diferentes concentraciones. En la figura 2 los núcleos 2 de diferentes partículas 3 contienen diferentes principios activos (A, B, C). La figura 3 muestra una forma de configuración de la invención en la que están contenidos varios principios activos (A-D) en los núcleos 2 de las partículas 3, pudiendo ser diferente la mezcla de principios activos de distintos núcleos 2. Como muestra la figura 4, además pueden estar configurados núcleos 3 de diferentes partículas 2 con diferente tamaño o masa y/o composición de su sustancia que contiene principio activo. Además, el grosor y/o el tipo de sustancia o composición del revestimiento 4 de partículas individuales 2 puede ser diferente (figura 5).

Como muestra además la figura 1, las partículas 2 contenidas en el sustrato portador 1 pueden ser una mezcla de unidades del mismo tipo o de tipo diferente.

La figura 6 muestra un perfil de liberación de principio activo en el transcurso de una liberación de principio activo que se extiende a lo largo de un tiempo prolongado. Para ello, en la abscisa está indicado el tiempo entre 0 y 24 h y en la ordenada está indicada la cantidad descargada de principio activo en una escala de entre 0 y 70 (por ejemplo, \mug).

El transcurso del diagrama entre 0 y I muestra un incremento comparativamente empinado pero lineal de la descarga de principio activo, después de dejar al descubierto el núcleo 3, que contiene principio activo, a consecuencia de la eliminación por una erosión previa de una envoltura 4, exenta de principio activo. El transcurso subsiguiente de la curva del diagrama, entre I y II entonces muestra un agotamiento del contenido de principio activo de un primer grupo de partículas, después de lo cual, después de aproximadamente 5 ½ h, cuando se hayan erosionado las envolturas de un segundo grupo, entre los puntos de la curva II y III se puede constatar una nueva subida lineal de la curva, hasta que, también después de entre 6 y 12 h, de forma correspondiente a los tramos de la curva III y IV, está agotado el contenido de principio activo de los núcleos 3 descubiertos y lentamente disminuye nuevamente el contenido de principio activo en el cuerpo, hasta que, al iniciarse la decimosegunda hora, un nuevo grupo de partículas, después de erosionarse las envolturas del núcleo, continúan la liberación de principio activo en un transcurso empinado de la curva de IV a V, alcanzándose en el punto VI la concentración más alta de principio activo en el cuerpo, con aproximadamente 65 \mug. Entonces, después de agotar el contenido de principio activo del último grupo, el contenido de principio activo en el cuerpo decrece durante las siguientes aproximadamente 8 h, entre los puntos VI y VII, de aproximadamente 65 \mug hasta aproximadamente 40 \mug.

La preparación del preparado conforme a la invención puede efectuarse mediante procedimientos que pueden representar combinaciones de los siguientes pasos, conocidos por separado por el experto:

1): Preparación de los núcleos que contienen principio activo, del primer grupo de partículas,

2): Preparación de los núcleos que contienen principio activo, de un segundo grupo de partículas,

3): Revestimiento de los núcleos que contienen principio activo del primer grupo de partículas, con una primera capa de revestimiento,

4): Revestimiento de los núcleos que contienen principio activo del segundo grupo de partículas, con una segunda capa de revestimiento, no siendo idénticos, o bien, los núcleos del primer grupo de partículas a los núcleos del segundo grupo de partículas, o bien, no siendo idéntica la primera capa de revestimiento a la segunda capa de revestimiento,

5): Mezcla del primer grupo de partículas y el segundo grupo de partículas.

La secuencia temporal de estos pasos está limitada, porque la mezcla (paso 5) sólo puede llevarse a cabo después de preparar ambos grupos de partículas.

La preparación de los núcleos que contienen principio activo puede efectuarse en un solo paso, si el primer grupo de partículas sólo se diferencia del segundo grupo de partículas por diferentes capas de revestimiento. También puede efectuarse la preparación de las capas de revestimiento en un solo paso, si el primer grupo de partículas sólo se diferencia del segundo grupo de partículas por diferentes núcleos que contienen principio activo.

La preparación de los núcleos puede efectuarse, por ejemplo, en un molino de bolas, la preparación de las capas de revestimiento puede efectuarse, por ejemplo, en un dispositivo de recubrimiento por pulverización. Para el revestimiento de núcleos con un tamaño menor de 100 \mum con capas de revestimiento con un grosor de capa de entre < 1 \mum hasta pocos \mum puede usarse, por ejemplo, el procedimiento descrito en el documento DE 197 11 393 C1.

La invención no es complicada y por medios sencillos posibilita un control deseado de la cinética de liberación del principio activo, dependiendo de la relación de mezcla de diferentes grupos de partículas y con ello alcanza el forma óptima el objetivo planteado al comienzo de esta descripción.

Claims

1. Preparación de administración oral, rectal o vaginal que contiene principio activo, para la reabsorción del principio activo a través de mucosas, con liberación controlable del principio activo, que contiene un gran número de partículas (2) que forman un sistema multiparticular en el que cada partícula (2) está compuesta por un núcleo (3), que contiene principio activo, y una envoltura (4) altamente exenta de principio activo, erosionable o soluble en el medio húmedo o acuoso de un líquido corporal, conteniendo el sistema multiparticular las partículas (2) sobre o dentro de un sustrato portador (1) y el sustrato portador (1) es una preparación que se desintegra rápidamente en el medio húmedo o acuoso de un líquido corporal, liberando las partículas (2), caracterizada porque

-: partículas (2) con igual sustancia nuclearia e igual sustancia de revestimiento se deben clasificar en diferentes grupos, correspondiendo a sus proporciones relativas de peso, presentando grupos iguales un comportamiento de erosión y de liberación iguales, y

-: el medio para dirigir la cinética de liberación del principio activo es la relación de la mezcla de diferentes grupos de partículas (2).

2. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque núcleos (3) de diferentes partículas (2) contienen diferentes principios activos.

3. Preparación según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque los núcleos (3) contienen varios principios activos.

4. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque núcleos (3) de diferentes partículas (2) están configurados con diferente tamaño o masa y/o composición de su sustancia que contiene principio activo.

5. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque las partículas (2) contenidas en el sustrato portador (1) son una mezcla de unidades del mismo tipo.

6. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las partículas (2) contenidas en el sustrato portador (1) son una mezcla de unidades de tipo diferente.

7. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque núcleos (3) de diferentes partículas (2) son altamente insolubles en el medio ácido y/o básico del tracto gastrointestinal.

8. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque núcleos (3) de diferentes partículas (2) son solubles en el medio ácido y/o básico y/o neutro del tracto gastrointestinal, diferenciándose la solubilidad de los núcleos de la solubilidad de su envoltura en al menos 10%.

9. Preparación según una o varias de las reivindicaciones precedentes, que contiene un primer grupo de partículas idénticas entre sí y al menos otro grupo de partículas idénticas entre sí, caracterizada
porque

a): las partículas del primer grupo poseen un núcleo y una capa de revestimiento,

b): las partículas del al menos otro grupo poseen un núcleo y una capa de revestimiento,

c): las partículas idénticas entre sí del primer grupo no son idénticas a las partículas idénticas entre sí del al menos otro grupo,

d): el núcleo de las partículas del primer grupo posee un peso determinado GK1,

e): la capa de revestimiento de las partículas del primer grupo posee un determinado peso GU1,

f): dichos pesos del núcleo y de la capa de revestimiento de las partículas del primer grupo se encuentran en una relación determinada constante uno respecto al otro GK1:GU1,

g): el núcleo de las partículas del al menos otro grupo posee un determinado peso GKn,

h): la capa de revestimiento de las partículas del al menos otro grupo posee un determinado peso GUn,

i): dichos pesos del núcleo y de la capa de revestimiento de las partículas del al menos otro grupo se encuentran en una relación determinada constante uno respecto al otro GKn:GUn, y

la relación GK1:GU1 no es idéntica a la relación GKn:GUn.

10. Preparación según la reivindicación 9, caracterizada porque

a): el principio activo contenido en el núcleo de las partículas del primer grupo y el principio activo contenido en el núcleo de las partículas del al menos otro grupo son idénticos, y

b): la capa de revestimiento de las partículas del primer grupo y la capa de revestimiento de las partículas del al menos otro grupo no son idénticas.

11. Preparación según la reivindicación 9, caracterizada porque el principio activo contenido en el núcleo de las partículas del primer grupo y el principio activo contenido en el núcleo de las partículas del al menos otro grupo no son idénticos.

12. Procedimiento para preparar una preparación según una o varias de las reivindicaciones precedentes, que contiene un primer grupo de partículas idénticas entre sí y al menos otro grupo de partículas idénticas entre sí, en la que las partículas idénticas entre sí del primer grupo no son idénticas a las partículas idénticas entre sí del al menos otro grupo, caracterizado por los pasos:

a): preparación de los núcleos que contienen principio activo, del primer grupo de partículas,

b): preparación de los núcleos que contienen principio activo de un segundo grupo de partículas,

c): revestimiento de los núcleos que contienen principio activo del primer grupo de partículas con una primera capa de revestimiento,

d): revestimiento de los núcleos que contienen principio activo del segundo grupo de partículas con una segunda capa de revestimiento, en el que, o bien, los núcleos del primer grupo de partículas no son idénticos a los núcleos del segundo grupo de partículas, o bien la primera capa de revestimiento no es idéntica a la segunda capa de revestimiento, y

e): mezcla del primer grupo de partículas y del segundo grupo de partículas.