DE2836447A1

DE2836447A1 - Neue bunitrolol-retardform

Info

Publication number: DE2836447A1
Application number: DE19782836447
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dr Freund; Volkmar Dipl Chem Haeselbarth; Heribert Harwalik; Herbert Dr Stricker
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1978-08-19
Filing date: 1978-08-19
Publication date: 1980-02-28

Description

Neue Bunitrolol-Retardform
Die Erfindung betrifft eine neue Dunitrolol-Reterdform, bei welcher in einer Gelatine-Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerun6sstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte sog. Initialtabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind und welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Retardtabletten eine unter Standardbedingungen aufgetragene Diffusionshülle bestimmter auf den Xirkstoff abgestimmter Zusammensetzung und Dicke aufweisen.
Die ideale orale Depotform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, d.h. sie muß (nach zunächst raschem Anstieg) für die gewünschte Wirkungsdauer des Medikamentes einen möglichst konstanten Blutspiegel (ein sog. "Plateau't) aufrechterhalten.
Die Annäherung an dieses Ideal wird in der Praxis durch die verschiedensten Faktoren erschwert, die (im Unterschied zur intravenösen Verabreichung) auf ein oral einzunehmendes Präparat während des Durchlaufens des Magen-Darm-Trakts einwirken. Zu nennen sind hier beispielsweise der pH-Gradient, die Motilität, der Enzymgehalt sowie der Elektrolyt- und Wassergehalt des Magen-Darm-Trakts.
Eine gute Methode, von diesen Einflußparametern möglichst unabhängig zu werden und Schwankungen in der Freigabegeschwindigkeit möglichst auszugleichen, besteht darin, in einer Hartgelatine-Steckkapsel eine oder mehrere sog.
Initialtabletten mit weiteren Tabletten, welche aufgrund unterschiedlicher Zusammensetzung und Dicke der Diffusionshülle unterschiedliche Freigabegeschwindigkeiten aufweisen, zu einer Dosierungseinheit zusammenzufassen. Die Annäherung an den idealen Freigabeverlauf wird dabei wesentlich mitbestimmt von der stofflichen Zusammensetzung sowie der Dicke der Diffusionshülle, welche auf die Art und Menge des zu verzögernden Wirkstoffs ahgestimmt sein müssen.
Bei dem unter der Kurzbezeichnung Bunitrolol bekannten ß-Adrenolyticum 1- (2-Cyanophenoxy)-3tert .butylaminopropanel(2) handelt es sich um eine in Salzform (z.B. als Hydrochlorid) gut wasserlösliche Substanz.
Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, eine optimale Freigabekurve für den Wirkstoff Bunitrolol im Dosisbereich 10-150 mg zu erhalten, wenn man bei einer Retardform, welche Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte Tabletten in einer Kapsel besteht, die iietardtabletten mit einer Lackhülle aus 20-90 5o', vorzugsweise 40-70 % Äthylcellulose und 10-80 96, vorzugsweise 30-60 % Polyäthylenglykol unter Standardbedingungen bis zu einer Hüllendicke von 5-30 %, bezogen auf das Gewicht der Preßlinge, überzieht. Hierbei erhalten die Retardtabletten höhere Verzögerungsstufen entsprechend dickere Hüllen als diejenigen niedriger Verzögerungsstufen.
Besonders günstige Ergebnisse (z.B. eine besonders geringe Standardabweichung der Hullen-Permeabilität vom Mittelwert) ergeben sich, wenn bestimmte Herstellbedingungen stets konstant gehalten werden. Auf diese Weise ergibt sich ein reproduzierbarer Einbau des wasserlöslichen Polyäthylenglykols in die wasserunlösliche Äthylcellulose, was nach dem Herauslösen des ersteren zu einer gut reproduzierbaren Hüllenporosität führt.
Hierbei haben sich das Lirmalten einer hohen SprEhgeschwindigkeit, ernönte Sprühtemperatur sowie die Standardisierung des Wassergehalts in dem zum Auftragen der Hülle benützten Lösungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die neue Form eignet sich auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Bunitrolols, z.B. mit Antihypertonica wie Hydrochlorothiazid und/oder Triamteren, oder gefäßerweiternden Mitteln wie Isosorbiddinitrat.
Die Dosis der genannten Antihypertonica kann bei einem solchen Präparat bei 5-50 mg bzw. 10-50 mg liegen.
(Bunitrolol: 10-150 mg, vorzugsweise 30 mg). Bei der Kombination mit Isosorbiddinitrat kann eine Dosis von 10-150 mg, vorzugsweise 30 mg Bunitrolol mit 5-100 mg, vorzugsweise 15 mg Isosorbiddinitrat kombiniert werden.
Es genügt, der vorstehend beschriebenen bunitrolol-Retardeinheit eine bzw. auch weitere Initialtabletten mit den zusätzlichen Wirkstoffen hinzuzufügen.
Eine optimale Freigabekurve wird erreicht, wenn man die Gesamtdosis von 30 mg Bunitrolol auf eine Initialtablette sowie zwei mäßig verzögerte Retardtabletten verteilt (siehe nachstehendes Beispiel 1). Auf diese Weise erhält man einen raschen Plasmaspiegel-Anstieg mit verlängerter Plateaubildung. Die so erhaltene Dosiereinheit vereinfacht das Dosierschema des ß-Adrenolyticums wesentlich und reduziert die Gefahr der unfreiwilligen Uberdosierung, die bei B-Adrenolytica nicht zu unterschätzen ist. Sie führt ferner zu einem Abbau der (auf Plasma-Spitzen zurückgehende) Nebenwirkungen wie zu starke Absenkung des Blutdrucks oder starke Bradycardie.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: Beispiel 1 Bunitrolol-Retardform Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und Verpressen.der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz). Für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 10 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose (20-90 z) und Polyäthylenglykol (10-80 96). Anschließend wird getrocknet.
Des weiteren werden pro Initialtablette zwei Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten jeweils 10 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen SprühpiFtole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist Äthylcellulose N 14 5 Teile Polyäthylenglykol 6000 5 Teile Äthanol (vergällt) 45 Teile Methylenchlorid 45 Teile Für die verwendete Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von 6 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.
Als letzter Schritt folgt das einkapselt der Initialtablette zusammen mit Je zwei Retardtabletten der hergestellten Verzöfrerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.
beispiel 2 Retardform einer Kombination Bunitrolol/Hydrochlorothiazid/rnjri amteren Die Herstellung der Bunitrolol-Preßlinge erfolgt lil cer gleichen reise wie in Beispiel 1 angegeben. Zusätzlich zu den 3 Bunitrolol-Preßlingen mit je 10 mg Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid sowie einen Preßling mit 25 mg Tria:nteren her, indem man Jeweils den Wirkstoff zusammen mit Milchzucker, Maisstärke sowie Magnesiumstearat und Farbstoff mischt und verpreßt.
Auch die Herstellung der Überzüge erfolgt in der in Beispiel 1 angegebenen eise. Dabei werden der die zusätzlichen Wirkstoffe enthaltenden Preßiinge in der gleichen Weise überzogen wie die Bunitrolol-Initialtablette. Das Überziehen der Bunitrolol-Retardt2bletten sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog Beispiel 1, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 5 Tabletten mit 5 mm Durchmesser aufnehmen können.

Claims

PatentansDrüche 1. Neue Bunitrolol-Retardform, bei welcher in einer Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte Tabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardtabletten unter Standardbedingungen mit einer Hülle von 5-30 vo Gewicht, bezogen auf das Gewicht der Tablettenkerne überzogen sind, welche aus 20-90 L/O Äthylcellulose und 10-80 ß Polyäthylenglykol besteht.
2. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Wirkstoffdosis von 10-150 mg enthält.
3. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle der Retardtabletten aus 40-70 % Äthylcellulose und 30-60 % Polyäthylenglykol besteht.
4. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine oder mehrere weitere Initialtabletten mit einem oder mehreren physiologisch mit Bunitrolol zusammenwirkenden Stoff enthält.
5. Retardform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der (die) weitere Stoff(e) Hydrochlorothiazid und/oder Triamteren ist (sind).
6. Verfahren zur Herstellung einer neuen Bunitrolol-Petardform nach einem der vorhergehenuen hnsprtiche, dadurch gekennzeichnet, daß man heim Auftragen der Hülle den Wassergehalt der verwendeten Sprillösung standardisiert
7. Verfahren zur Herstellung einer neuen Bunitrolol-Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Auftragen der Hülle eine hohe Sprühgeschwindigkeit sowie erhöhte Sprühtemperatur anwendet.