ES2220553T3 - N-guanidinoalquilamidas, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que las comprenden. - Google Patents
N-guanidinoalquilamidas, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que las comprenden.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que uno o dos de los grupos Y son átomos de carbono que tienen un grupo R0-(CH2)n-O- y cero, uno, dos o tres de los grupos Y son átomos de nitrógeno, y el resto de los grupos Y son átomos de carbono que tienen un grupo R1, donde los grupos Y son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; L se selecciona entre hidrógeno, alquilcarbonilo (C1-C8), aril (C6-C14)-alquilcarbonilo (C1-C4), arilcarbonilo (C6- C14), alcoxicarbonilo (C1-C8), aril (C6-C14)- alquiloxicarbonilo (C1-C4) y ariloxicarbonilo (C6-C14), donde los grupos arilo presentes en L están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, y donde los grupos L son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Description
N-guanidinoalquilamidas, su
preparación, su uso y preparaciones farmacéuticas que las
comprenden.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I,
en la que A, L, Y y k tienen los
significados indicados más adelante. Los compuestos de la fórmula I
son compuestos farmacológicamente activos valiosos. Muestran un
fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la
terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como
enfermedades tromboembólicas o reestenosis. Son inhibidores
reversibles de las enzimas de la coagulación sanguínea factor Xa
(FXa) y/o factor VIIa (FVIIa) y, en general, pueden aplicarse en
afecciones en las que está presente una actividad indeseada del
factor Xa y/o del factor VIIa o para cuya curación o prevención se
desea una inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa. Además, la
invención se refiere a procesos para la preparación de compuestos de
la fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en
composiciones farmacéuticas, y a preparaciones farmacéuticas que los
contienen.
La capacidad para formar coágulos de sangre es
vital para la supervivencia. La formación de un coágulo sanguíneo o
un trombo normalmente es el resultado de una lesión en un tejido que
inicia la cascada de la coagulación y tiene el efecto de ralentizar
o prevenir el flujo de sangre en la herida que se está curando.
Otros factores que no están relacionados directamente con lesiones
de tejidos tales como la aterosclerosis y la inflamación, también
pueden iniciar la cascada de la coagulación. En general, existe una
relación entre la inflamación y la cascada de la coagulación.
Ciertos mediadores de la inflamación regulan la cascada de la
coagulación y los componentes de la coagulación influyen sobre la
producción y la actividad de los mediadores de la inflamación.
Sin embargo, en ciertos estados de enfermedad, la
formación de coágulos sanguíneos dentro del sistema circulatorio
alcanza un grado no deseado y es en sí misma la fuente de morbididad
que conduce potencialmente a consecuencias patológicas. Sin embargo,
en tales estados de enfermedad no es deseable inhibir completamente
el sistema de coagulación sanguínea porque se podrían producir
hemorragias amenazadoras para la vida. En el tratamiento de tales
estados se requiere una intervención bien equilibrada en el sistema
de coagulación sanguínea, y sigue existiendo la necesidad de
sustancias que muestren un perfil de actividad farmacológica
adecuado para conseguir tal resultado.
La coagulación sanguínea es un proceso complejo
que implica una serie amplificada progresivamente de reacciones de
activación enzimática en las que se activan secuencialmente
zimógenos del plasma por proteolisis limitada. Desde el punto de
vista mecánico, la cascada de la coagulación sanguínea se ha
dividido en las vías intrínseca y extrínseca, que convergen en la
activación del factor X. La posterior generación de trombina procede
por medio de una sola vía común (véase el Esquema 1). Los indicios
actuales sugieren que la vía intrínseca juega un papel importante en
el mantenimiento y crecimiento de la formación de fibrina, mientras
que la vía extrínseca es crítica en la fase de inicio de la
coagulación sanguínea. Generalmente, se acepta que la coagulación
sanguínea se inicia físicamente tras la formación de un complejo de
factor VIIa/factor tisular (TF). Una vez formado, este complejo
inicia rápidamente la coagulación activando los factores IX y X. El
factor X activado recién generado, es decir, el factor Xa, forma
después un complejo en una relación de uno a uno con el factor Va y
con fosfolípidos para formar un complejo protrombinasa, que es
responsable de la conversión del fibrinógeno soluble en fibrina
insoluble mediante la activación de trombina a partir de su
precursor protrombina.
\newpage
Esquema
1
Cascada de la coagulación
sanguínea
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según avanza el tiempo, la actividad del complejo
factor VIIa/factor tisular (vía extrínseca) se suprime por una
proteína inhibidora de proteasa de tipo Kunitz, TFPI, que cuando
forma complejos con el factor Xa, puede inhibir directamente la
actividad proteolítica del factor VIIa/factor tisular. Para mantener
el proceso de coagulación en presencia de un sistema extrínseco
inhibido, se produce más factor Xa por medio de la actividad mediada
por trombina de la vía intrínseca. De esta manera, la trombina juega
un papel autocatalítico dual, mediando su propia producción y la
conversión de fibrinógeno en fibrina. La naturaleza autocatalítica
de la generación de trombina es una defensa importante contra la
hemorragia incontrolada y asegura que, una vez que esté presente un
nivel umbral de protrombinasa, la coagulación sanguínea continuará
hasta que se complete. De esta manera, lo más deseable es
desarrollar agentes que inhiban la coagulación sin inhibir
directamente la trombina pero inhibiendo otras etapas de la cascada
de la coagulación tales como la actividad del factor Xa y/o del
factor VIIa.
En muchas aplicaciones clínicas, existe una gran
necesidad de prevención de coágulos sanguíneos intravasculares o de
algún tratamiento anticoagulante. Por ejemplo, casi el 50% de los
pacientes que han experimentado un reemplazo total de la cadera
desarrollan trombosis venosas profunda (DVT). Los fármacos
disponibles actualmente tales como la heparina y sus derivados no
son satisfactorios en muchas aplicaciones clínicas específicas. Las
terapias aprobadas actualmente incluyen heparina de bajo peso
molecular (LMWH) de dosis fija y heparina de dosis variable. Incluso
con estos regímenes de fármacos, del 10% al 20% de los pacientes
desarrollan DVT y del 5% al 10% desarrollan complicaciones
hemorrágicas.
Otra situación clínica para la que se necesitan
mejores anticoagulantes se refiere a sujetos sometidos a una
angioplastia coronaria transluminal y a sujetos con riesgo de
infarto de miocardio o que padecen angina crescendo. La presente
terapia aceptada convencionalmente que consiste en administrar
heparina y aspirina, está asociada con una proporción de cierre de
vasos brusco de 6% a 8% en las 24 horas posteriores al
procedimiento. La proporción de complicaciones hemorrágicas que
requieren una terapia de transfusión debida al uso de heparina
también es de aproximadamente 7%. Además, aunque los cierres
retrasados son significativos, la administración de heparina después
de terminar el procedimiento tiene poco valor y puede ser
perjudicial.
Los inhibidores de la coagulación sanguínea
usados ampliamente tales como la heparina y polisacáridos sulfatados
relacionados tales como LMWH y sulfato de heparina ejercen sus
efectos anticoagulantes promoviendo la unión de un regulador natural
del proceso de coagulación, antitrombina III, a la trombina y al
factor Xa. La actividad inhibidora de la heparina se dirige
principalmente hacia la trombina, que se inactiva aproximadamente
100 veces más rápido que el factor Xa. La hirudina y el hirulog son
dos anticoagulantes específicos adicionales de trombina. Sin
embargo, estos anticoagulantes que inhiben la trombina también están
asociados con complicaciones hemorrágicas. Ciertos estudios
preclínicos en babuinos y perros han demostrado que la dirección a
enzimas implicadas en las primeras etapas de la cascada de la
coagulación, tales como el factor Xa o el factor VIIa, previene la
formación de coágulos sin producir los efectos secundarios
hemorrágicos observados con la inhibición directa de la
trombina.
Se ha informado sobre varios inhibidores
específicos del factor Xa. Se han identificado tanto inhibidores
sintéticos como inhibidores proteicos del factor Xa, incluyendo
éstos, por ejemplo, antistasina ("ATS") y péptido
anticoagulante de garrapata ("TAP"). La ATS, que se aísla a
partir de la sanguijuela Haementerin officinalis, contiene 119
aminoácidos y tiene un Ki para el factor Xa de 0,05 nM. TAP, que se
aisla a partir de la garrapata Ornithodoros moubata, contiene 60
aminoácidos y tiene un Ki para el factor Xa de aproximadamente 0,5
nM.
La eficacia de la ATS y el TAP producidos de
forma recombinante se ha investigado en varios sistemas modelo
animales. Los dos inhibidores reducen el tiempo de hemorragia en
comparación con otros anticoagulantes, y previenen la coagulación en
un modelo de trombosis venosa profunda en vena yugular ligada,
inducida por tromboplastina. Los resultados conseguidos en este
modelo se relacionan con los resultados obtenidos usando el fármaco
elegido actualmente, la heparina.
También se descubrió que la ATS administrada por
vía subcutánea era un tratamiento eficaz en un modelo de coagulación
intravascular diseminada (DIC) inducida por tromboplastina. El TAP
previene eficazmente la trombosis arterial "de alta cizalla" y
el "flujo reducido" producidos por la colocación quirúrgica de
un injerto de poliéster ("DACRON") a niveles que producen una
prolongación clínicamente aceptable del tiempo de tromboplastina
parcial activada (aPTT), es decir, una prolongación menor de
aproximadamente dos veces. Como comparación, la heparina
convencional, incluso a dosis que provocaban un aumento de cinco
veces en la aPTT, no prevenía la trombosis y reducía el flujo dentro
del injerto. El aPTT es un ensayo clínico de la coagulación que es
particularmente sensible a los inhibidores de trombina.
La ATS y el TAP no se han desarrollado
clínicamente. Un inconveniente importante de estos dos inhibidores
es que la administración de las dosis repetidas requeridas provoca
la generación de anticuerpos neutralizadores, limitando de esta
manera su uso clínico potencial. Además, los tamaños del TAP y de la
ATS hacen que sea imposible la administración oral, restringiendo
adicionalmente el número de pacientes que pueden beneficiarse de
estos agentes. Un inhibidor del factor Xa con un perfil de
propiedades favorable tendría un valor práctico sustancial en la
práctica de la medicina. En particular, un inhibidor del factor Xa
sería eficaz en circunstancias en las que los presentes fármacos de
elección, tales como la heparina y polisacáridos sulfatados
relacionados, son ineficaces o sólo son marginalmente eficaces.
Se han descrito inhibidores de la coagulación
sanguínea específicos para el factor Xa de bajo peso molecular que
son eficaces pero que no provocan efectos secundarios indeseados,
por ejemplo, en el documento
WO-A-95/29189. Se han descrito
derivados de indol como inhibidores de la coagulación sanguínea
específicos para el factor Xa de bajo peso molecular en el documento
WO-A-99/33800. Sin embargo, además
de ser un inhibidor eficaz de la coagulación sanguínea específico
para el factor Xa, es deseable que tales inhibidores también tengan
otras propiedades ventajosas, por ejemplo, una elevada estabilidad
en plasma y en el hígado, una elevada selectividad frente a otras
proteasas de serina cuya inhibición no se desea, tales como
trombina, o actividad inhibidora contra proteasas de serina cuya
inhibición se desea, tales como el factor VIIa. Sigue existiendo la
necesidad de otros inhibidores de la coagulación sanguínea
específicos para el factor Xa de bajo peso molecular que sean
eficaces y que además tengan las ventajas
anteriores.
anteriores.
La inhibición específica del complejo catalítico
factor VIIa/factor tisular usando anticuerpos monoclonales
(documento WO-A-92/06711) o una
proteína tal como el factor VIIa inactivado con clorometilcetona
(documentos WO-A-96/12800,
WO-A-97/47651) es un medio
extremadamente eficaz para controlar la formación de trombos
causados por una lesión arterial aguda o por las complicaciones
trombóticas relacionadas con una septicemia bacteriana. También hay
indicios experimentales que sugieren que la inhibición de la
actividad del factor VIIa/factor tisular inhibe la reestenosis
posterior a una angioplastia de balón. Se han realizado estudios de
hemorragia en babuinos e indican que la inhibición del complejo
factor VIIa/factor tisular tiene la mayor franja de seguridad con
respecto a la eficacia terapéutica y el riesgo de hemorragia de
cualquier estrategia anticoagulante ensayada incluyendo la trombina,
inhibición de plaquetas e inhibición del factor Xa. Ya se han
descrito ciertos inhibidores del factor VIIa. Por ejemplo, el
documento WO-A-00/15658
(correspondiente al documento
EP-A-987274 (solicitud Nº
98117506.0)) describe compuestos que contienen una unidad de
tripéptido que inhibe el factor VIIa. Sin embargo, el perfil propio
de estos compuestos aún no es ideal, y sigue existiendo la necesidad
de otros inhibidores de la coagulación sanguínea de bajo peso
molecular que inhiban el factor VIIa.
La presente invención satisface las necesidades
anteriores proporcionando nuevos compuestos de la fórmula I que
muestran actividad inhibidora del factor Xa y/o del factor VIIa y
que son agentes favorables para inhibir la coagulación sanguínea
indeseada y la formación de trombos.
De esta manera, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula I,
en la
que
uno o dos de los grupos Y son átomos de carbono
que tienen un grupo de la fórmula II,
IIR^{0}-(CH_{2})_{n}-O-
y cero, uno, dos o tres de los
grupos Y son átomos de nitrógeno, y el resto de grupos Y son átomos
de carbono que tienen un grupo R^{1}, donde los grupos Y son
independientes entre sí y pueden ser idénticos o
diferentes;
L se selecciona entre hidrógeno, alquilcarbonilo
(C_{1}-C_{8}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquilcarbonilo
(C_{1}-C_{4}), arilcarbonilo
(C_{6}-C_{14}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{8}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquiloxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) y ariloxicarbonilo
(C_{6}-C_{14}), donde los grupos arilo presentes
en L están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes
R^{13} idénticos o diferentes, y donde los grupos L son
independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;
A se selecciona entre R^{3}O- y
R^{4}R^{5}N-;
k es 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{0} se selecciona entre fenilo y heteroarilo
monocíclico de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno
como heteroátomos del anillo, donde el grupo R^{0} está sin
sustituir o sustituido con uno o más grupos R^{2} idénticos o
diferentes;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
nitro, alquiloxi (C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{14}), alquilo
(C_{1}-C_{8}),
hidroxicarbonil-alquilureido
(C_{1}-C_{8}), alquiloxicarbonil
(C_{1}-C_{8})-alquilureido
(C_{1}-C_{8}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{8}) y R^{11}R^{12}N-, donde los
grupos R^{1} son independientes entre sí y pueden ser idénticos o
diferentes, y donde los grupos alquilo y arilo presentes en R^{1}
están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes
R^{13} idénticos o diferentes,
o
dos grupos R^{1} unidos a átomos de carbono
adyacentes del anillo junto con los átomos de carbono a los que
están unidos forman un anillo aromático condensado al anillo
representado en la fórmula I, donde el anillo formado por los dos
grupos R^{1} está sin sustituir o sustituido con uno o más
sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes;
R^{2} se selecciona entre halógeno, nitro,
alquilo (C_{1}-C_{8}), ciano, hidroxi, amino y
alquiloxi (C_{1}-C_{8})-, donde los grupos
alquilo presentes en R^{2} están sin sustituir o sustituidos con
uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{12}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquil
(C_{1}-C_{4})-, aril
(C_{6}-C_{14})-, Het- y
Het-alquil (C_{1}-C_{4})-,
donde R^{4} y R^{5} son independientes entre sí y pueden ser
idénticos o diferentes, y donde los grupos alquilo, arilo y Het
presentes en R^{3}, R^{4} y R^{5} están sin sustituir o
sustituidos con uno o más sustituyentes R^{13} idénticos o
diferentes,
o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico
saturado de 3 miembros a 8 miembros que además del átomo de
nitrógeno que tiene R^{4} y R^{5} puede contener uno o dos
heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes seleccionados entre
oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{11} y R^{12}, que son independientes entre
sí y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquil
(C_{1}-C_{4})-, Het-alquil
(C_{1}-C_{4})-,
hidroxicarbonil-alquil
(C_{1}-C_{8})-, alcoxicarbonil
(C_{1}-C_{8})-alquil
(C_{1}-C_{8})-,
hidroxicarbonil-alquilcarbonil
(C_{1}-C_{8})-, alcoxicarbonil
(C_{1}-C_{8})-alquilcarbonil
(C_{1}-C_{8})- y alquilcarbonil
(C_{1}-C_{8})-, donde los grupos alquilo y arilo
presentes en R^{11} y R^{12} están sin sustituir o sustituidos
con uno o más sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes,
o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico
monocíclico saturado o insaturado de 5 miembros a 8 miembros que
además del átomo de nitrógeno que tienen R^{11} y R^{12} puede
contener uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes en el anillo
seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que uno o
dos de los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos con
oxo para formar grupo(s) C=O;
R^{13} se selecciona entre halógeno, nitro,
ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquiloxi
(C_{1}-C_{8}), trifluorometilo y amino;
Het es un resto de un sistema de anillos
heterocíclico de 3 miembros a 10 miembros, monocíclico o bicíclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene uno, dos,
tres o cuatro heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas
de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
En general, el significado de cualquier grupo,
resto, heteroátomo, número, etc. que puede aparecer más de una vez
en los compuestos de la fórmula I, es independiente del significado
de este grupo, resto, heteroátomo, número, etc., en cualquier otra
aparición. Todos los grupos, restos, heteroátomos, números, etc. que
pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I
pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, en el caso en el que
el compuesto de la fórmula I contiene dos grupos de la fórmula II,
éstos pueden ser idénticos o diferentes con respecto al número n y/o
al grupo R^{0}.
Como se usa en este documento, el término alquilo
debe entenderse en el sentido más amplio para referirse a restos de
hidrocarburo que pueden ser lineales, es decir, de cadena lineal, o
ramificados, y que pueden ser restos acíclicos o cíclicos o
comprender cualquier combinación de subunidades acíclicas y
cíclicas. Además, el término alquilo como se usa en este documento
incluye expresamente grupos saturados así como grupos insaturados,
conteniendo estos últimos grupos uno o más, por ejemplo, uno, dos o
tres, dobles enlaces y /o triples enlaces, con la condición de que
los dobles enlaces no se encuentren dentro de un grupo alquilo
cíclico, de tal manera que de como resultado un sistema aromático.
Todas estas declaraciones también se aplican si cualquier grupo
alquilo aparece como un sustituyente sobre otro resto, por ejemplo
en un resto alquiloxi, un resto alquiloxicarbonilo o un resto
arilalquilo. Son ejemplos de restos alquilo que contienen 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
undecilo, dodecilo, los n-isómeros de todos estos
restos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo,
isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
isohexilo, sec-butilo, terc-butilo,
terc-pentilo, 2,3,4-trimetilhexilo o
isodecilo.
Los restos alquilo insaturados son, por ejemplo,
restos alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo (= alilo), 2-butenilo,
3-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
5-hexenilo o 1,3-pentadienilo o
restos alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo (= propargilo) o
2-butinilo. Los restos alquilo también pueden estar
insaturados cuando están sustituidos.
Son ejemplos de restos alquilo cíclicos restos
cicloalquilo que contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el
anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo que también pueden estar
sustituidos y/o insaturados. Los grupos alquilo cíclicos insaturados
y los grupos cicloalquilo insaturados como, por ejemplo,
ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden unirse mediante cualquier
átomo de carbono. El término alquilo como se usa en este documento
también comprende grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo, tales
como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo,
1-ciclopropiletilo,
1-ciclobutiletilo,
1-ciclopentiletilo,
1-ciclohexiletilo,
2-ciclopropiletilo,
2-ciclobutiletilo,
2-ciclopentiletilo,
2-ciclohexiletilo,
3-ciclopropilpropilo,
3-ciclobutilpropilo,
3-ciclopentilpropilo, etc., grupos en los que el
subgrupo cicloalquilo así como el subgrupo acíclico pueden estar
insaturados y/o sustituidos.
Por supuesto, un grupo alquilo cíclico tiene que
contener al menos tres átomos de carbono, y un grupo alquilo
insaturado tiene que contener al menos dos átomos de carbono. De
esta manera, debe entenderse que un grupo tal como alquilo
(C_{1}-C_{8}) comprende, entre otros, alquilo
(C_{1}-C_{8}) acíclico saturado, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), grupos
cicloalquil-alquilo como cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), donde el número total de átomos
de carbono puede variar de 4 a 8, y alquilo
(C_{2}-C_{8}) insaturado, tales como alquilo
(C_{2}-C_{8}) o alquinilo
(C_{2}-C_{8}). De forma similar, debe entenderse
que un grupo tal como alquilo (C_{1}-C_{4})
comprende, entre otros, alquilo (C_{1}-C_{4})
acíclico saturado, cicloalquilo (C_{3}-C_{4}),
ciclopropil-metilo y alquilo
(C_{2}-C_{4}) insaturado, tales como alquenilo
(C_{2}-C_{4}) o alquinilo
(C_{2}-C_{4}).
A menos que se indique otra cosa, el término
alquilo preferiblemente comprende restos hidrocarburo saturados
acíclicos que pueden ser lineales o ramificados y que más
preferiblemente tienen de uno a seis átomos de carbono. Un grupo
particular de restos alquilo acíclicos saturados se forma mediante
restos alquilo (C_{1}-C_{4}) tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
A menos que se indique otra cosa, y sin tener en
cuenta ninguno de los sustituyentes específicos unidos a los grupos
alquilo que se indican en la definición de los compuestos de la
fórmula I, los grupos alquilo pueden en general estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o
cinco, sustituyentes idénticos o diferentes. Cualquier tipo de
sustituyentes presentes en restos alquilo sustituidos puede estar
presente en cualquier posición deseada con la condición de que la
sustitución no conduzca a una molécula inestable. Los ejemplos de
restos alquilo sustituidos son restos alquilo en los que uno o más,
por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5, átomos de hidrógeno se reemplazan con
átomos de halógeno, en particular átomos de flúor.
El término arilo se refiere a un resto
hidrocarburo monocíclico o policíclico en el que hay presente al
menos un anillo carbocíclico y tiene un sistema de electrones pi
conjugado. En un resto arilo (C_{6}-C_{14})
están presentes de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Son
ejemplos de restos arilo (C_{6}-C_{14}) fenilo,
naftilo, bifenililo, fluorenilo o antracenilo. Son ejemplos de
restos arilo (C_{6}-C_{10}) fenilo o naftilo. A
menos que se indique otra cosa, y sin tener en cuenta ninguno de los
sustituyentes específicos unidos a grupos arilo que se indican en la
definición de los compuestos de la fórmula I, los restos arilo, por
ejemplo fenilo, naftilo o fluorenilo pueden, en general, estar sin
sustituir o sustituidos con uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o
cuatro, sustituyentes idénticos o diferentes. Los restos arilo
pueden unirse en cualquier posición deseada, y en los restos arilo
sustituidos los sustituyentes pueden localizarse en cualquier
posición deseada.
A menos que se indique otra cosa, y sin tener en
cuenta ninguno de los sustituyentes específicos unidos a los grupos
arilo que se han indicado en la definición de los compuestos de la
fórmula I, los sustituyentes que pueden estar presentes en grupos
arilo sustituidos son, por ejemplo, alquilo
(C_{1}-C_{8}), en particular alquilo
(C_{1}-C_{4}), tales como metilo, etilo o
terc-butilo, hidroxi, alquiloxi
(C_{1}-C_{8}), en particular alquiloxi
(C_{1}-C_{4}), tales como metoxi, etoxi o
terc-butoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, F, Cl, Br,
I, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroximetilo,
formilo, acetilo, amino, mono- o di-alquilamino
(C_{1}-C_{4}), (alquil
(C_{1}-C_{4}))carbonilamino tal como
acetilamino, hidroxicarbonilo, (alquiloxi
(C_{1}-C_{4}))carbonilo, carbamoílo, fenilo
opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido en el
grupo fenilo, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi
opcionalmente sustituido en el grupo fenilo. Un grupo arilo
sustituido que puede estar presente en una posición específica de
los compuestos de la fórmula I puede estar sustituido
independientemente de otros grupos arilo por sustituyentes
seleccionados entre cualquier subgrupo deseado de los sustituyentes
mencionados anteriormente y/o en la definición específica de ese
grupo. Por ejemplo, un grupo arilo sustituido puede estar sustituido
con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
entre alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alquiloxi
(C_{1}-C_{4}), F, Cl, Br, I, ciano, nitro,
trifluorometilo, amino, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi. En
general, preferiblemente no hay más de dos grupos nitro presentes en
los compuestos de fórmula I.
En los restos fenilo monosustituidos el
sustituyente puede localizarse en la posición 2, en la posición 3 o
en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si un
grupo fenilo tiene dos sustituyentes, pueden localizarse en la
posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición
2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En los restos fenilo
que tienen tres sustituyentes, los sustituyentes pueden localizarse
en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en
la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. Los
restos naftilo pueden ser 1-naftilo y
2-naftilo. En los restos naftilo sustituidos los
sustituyentes pueden localizarse en cualquier posición, por ejemplo
en los restos 1-naftilo monosustituidos en la
posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 y en los restos
2-naftilo monosustituidos en la posición 1, 3, 4, 5,
6, 7 ó 8. Los restos bifenililo pueden ser
2-bifenililo, 3-bifenililo y
4-bifenililo. Los restos fluorenilo pueden ser 1-,
2-, 3-, 4- o 9-fluorenilo. En los restos fluorenilo
monosustituidos unidos por la posición 9 el sustituyente está
localizado preferiblemente en la posición 1, 2, 3 ó 4.
Las declaraciones anteriores con respecto a los
grupos arilo se aplican de igual forma al subgrupo arilo en grupos
arilalquilo. Son ejemplos de grupos arilalquilo que también pueden
estar sin sustituir o sustituidos en el subgrupo arilo así como en
el subgrupo alquilo bencilo, 1-feniletilo,
2-feniletilo, 3-fenilpropilo,
4-fenilbutilo,
1-metil-3-fenil-propilo,
1-naftilmetilo, 2-maftilmetilo,
1-(1-naftil)etilo,
1-(2-naftil)etilo,
2-(1-naftil)etilo,
2-(2-naftil)etilo o
9-fluorenilmetilo.
El grupo Het comprende grupos que contienen 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos en el anillo en el sistema de anillos
parental heterocíclico, monocíclico o bicíclico. En los grupos
monocíclicos Het el anillo heterocíclico preferiblemente es un
anillo de 3 miembros, de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros o
de 7 miembros, prefiriéndose particularmente un anillo de 5 miembros
o de 6 miembros. En los grupos bicíclicos Het, preferiblemente
existen dos anillos condensados, uno de los cuales es un anillo de 5
miembros o un anillo heterocíclico de 6 miembros y el otro es un
anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros o de 6 miembros,
es decir, un anillo bicíclico Het que contiene preferiblemente 8, 9
ó 10 átomos en el anillo, prefiriéndose particularmente 9 ó 10
átomos en el anillo.
Het comprende sistemas de anillos saturados que
no contienen ningún doble enlace dentro de los anillos, así como
sistemas de anillos heterocíclicos mono-insaturados
y poli-insaturados que contienen uno o más, por
ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco, dobles enlaces dentro de los
anillos, con la condición de que el sistema resultante sea estable.
Los anillos insaturados pueden ser no aromáticos o aromáticos, es
decir, puede haber dispuestos dobles enlaces dentro de los anillos
del grupo Het de tal manera que se produzca un sistema de electrones
pi conjugado. Los anillos aromáticos de un grupo Het pueden ser
anillos de 5 miembros o de 6 miembros, es decir, los grupos
aromáticos en un grupo Het contienen de 5 a 10 átomos en el anillo.
De esta manera, los anillos aromáticos en un grupo Het comprenden
heterociclos monocíclicos de 5 miembros y de 6 miembros y
heterociclos bicíclicos compuestos de dos anillos de 5 miembros, un
anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros, o dos anillos de 6
miembros. En los grupos aromáticos bicíclicos de un grupo Het uno o
ambos anillos pueden contener heteroátomos. También puede hacerse
referencia a los grupos aromáticos Het por el término habitual
heteroarilo al que se aplican de forma correspondiente todas las
definiciones y explicaciones proporcionadas anteriormente y más
adelante en relación con Het.
A menos que se indique otra cosa, en los grupos
Het y en cualquier otro grupo heterocíclico, en el anillo
preferiblemente hay presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos idénticos o
diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. De forma
particularmente preferida, en estos grupos hay presentes uno o dos
heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. Los heteroátomos del anillo pueden estar presentes
en cualquier número deseado y en cualquier posición deseada con
respecto al resto, con la condición de que el sistema heterocíclico
resultante se conozca en la técnica y sea estable y adecuado como un
subgrupo en una sustancia farmacéutica. Los ejemplos de estructuras
parentales de heterociclos de los que puede derivarse Het son
aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol,
imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina,
pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina,
1,4-oxazina, 1,2-tiazina,
1,3-tiazina, 1,4-tiazina,
1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina,
1,3,5-triazina, azepina,
1,2-diazepina, 1,3-diazepina,
1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano,
benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol,
bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina,
cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina,
piridoimidazoles, piridopiridinas, piridopirimidinas, purina,
pteridina, etc., así como sistemas de anillos que proceden de los
heterociclos mencionados por fusión (o condensación) de un anillo
carbocíclico, por ejemplo derivados
benzo-condensados,
ciclopenta-condensados,
ciclohexa-condensados o
ciclohepta-condensados de estos heterociclos.
El hecho de que muchos de los nombres de
heterociclos mencionados anteriormente sean los nombres químicos de
sistemas de anillos insaturados o aromáticos no implica que los
grupos Het sólo puedan derivarse de los respectivos sistemas de
anillo insaturados. Los nombres de este documento sólo sirven para
describir el sistema de anillos con respecto al tamaño del anillo,
al número de heteroátomos y a sus posiciones relativas. Como se ha
explicado anteriormente, el grupo Het puede estar saturado,
parcialmente insaturado o ser aromático, y de esta manera puede
derivarse no sólo de los heterociclos mencionados anteriormente en
sí mismos, sino también de sus análogos parcial o completamente
hidrogenados y también de sus análogos más altamente insaturados si
es aplicable. Como ejemplos de análogos completa o parcialmente
hidrogenados de los heterociclos listados anteriormente a partir de
los cuales pueden derivarse los grupos Het pueden mencionarse los
siguientes: pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina,
1,3-dioxolano, 2-imidazolina,
imidazolidina,
4,5-dihidro-1,3-oxazol,
1,3-oxazolidina,
4,5-dihidro-1,3-tiazol,
1,3-tiazolidina,
perhidro-1,4-dioxano, piperazina,
perhidro-1,4-oxazina (= morfolina),
perhidro-1,4-tiazina (=
tiomorfolina), perhidroazepina, indolina, isoindolina,
1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, etc.
El resto Het puede unirse mediante cualquier
átomo de carbono del anillo, y en el caso de los heterociclos de
nitrógeno mediante cualquier átomo de nitrógeno del anillo adecuado.
De esta manera, por ejemplo, un resto pirrolilo puede ser
1-pirrolilo, 2-pirrolilo o
3-pirrolilo, un resto pirrolidinilo puede ser
pirrolidin-1-ilo (= pirrolidino),
pirrolidin-2-ilo o
pirrolidin-3-ilo, un resto
piridinilo puede ser piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo o
piridin-4-ilo, un resto piperidinilo
puede ser piperidin-1-ilo (=
piperidino), piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo o
piperidin-4-ilo. Furilo puede ser
2-furilo o 3-furilo, tienilo puede
ser 2-tienilo o 3-tienilo,
imidazolilo puede ser
imidazol-1-ilo,
imidazol-2-ilo,
imidazol-4-ilo o
imidazol-5-ilo,
1,3-oxazolilo puede ser
1,3-oxazol-2-ilo,
1,3-oxazol-4-ilo o
1,3-oxazol-5-ilo,
1,3-tiazolilo puede ser
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo o
1,3-tiazol-5-ilo,
pirimidinilo puede ser
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo (=
6-pirimidinilo) o 5-pirimidinilo,
piperazinilo puede ser
piperazin-1-ilo (=
piperazin-4-ilo = piperazino) o
piperazin-2-ilo. Indolilo puede ser
indol-1-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
indol-4-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo o
indol-7-ilo. De forma similar, los
restos bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo pueden unirse
en la posición 2 y en cualquiera de las posiciones 4, 5, 6 y 7.
Quinolinilo puede ser
quinolin-2-ilo,
quinolin-3-ilo,
quinolin-4-ilo,
quinolin-5-ilo,
quinolin-6-ilo,
quinolin-7-ilo o
quinolin-8-ilo, isoquinolinilo puede
ser isoquinol-1-ilo,
isoquinolin-3-ilo,
isoquinolin-4-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
isoquinolin-6-ilo,
isoquinolin-7-ilo o
isoquinolin-8-ilo. Además de unirse
en cualquiera de las posiciones indicadas para quinolinilo e
isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo también pueden
unirse mediante átomos de nitrógeno en la posición 1 y en la
posición 2, respectivamente.
A menos que se indique otra cosa, y sin tener en
cuenta ninguno de los sustituyentes específicos unidos a los grupos
Het o cualquier otro grupo heterocíclico que se indica en la
definición de los compuestos de la fórmula I, el grupo Het puede
estar sin sustituir o sustituido sobre los átomos de carbono del
anillo con uno o más, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco,
sustituyentes idénticos o diferentes tales como alquilo
(C_{1}-C_{8}), en particular alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquiloxi
(C_{1}-C_{8}), en particular alquiloxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino, (alquil
(C_{1}-C_{4}))carbonilamino tales como
acetilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, oxo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4})
tales como, por ejemplo, hidroximetilo o
1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo,
metilenodioxi, etilenodioxi, formilo, acetilo, ciano,
metilsulfonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), fenilo opcionalmente sustituido,
fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido en
el grupo fenilo, benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo
fenilo, etc. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier
posición deseada con la condición de que se produzca una molécula
estable. Por supuesto, en un anillo aromático no puede haber
presente un grupo oxo. Cada átomo de nitrógeno del anillo adecuado
en un grupo Het puede estar independientemente entre sí sin
sustituir, es decir, llevar un átomo de hidrógeno, o puede estar
sustituido, es decir, llevar un sustituyente tal como alquilo
(C_{1}-C_{8}), por ejemplo alquilo
(C_{1}-C_{4}) tal como metilo o etilo, fenilo
opcionalmente sustituido, fenil-alquilo
(C_{1}-C_{4}), por ejemplo bencilo,
opcionalmente sustituido en el grupo fenilo,
hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{4})
tal como, por ejemplo, 2-hidroxietilo, acetilo u
otro grupo acilo, metilsulfonilo u otro grupo sulfonilo,
aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), etc. En general, en los
compuestos de la fórmula I los heterociclos con nitrógeno también
pueden estar presentes en forma de N-óxidos o en forma de sales
cuaternarias. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse en el
sulfóxido o en la sulfona. De esta manera, por ejemplo, un resto
tetrahidrotienilo puede estar presente en forma de un resto
S,S-dioxotetrahidrotienilo, o un resto tiomorfolino
tal como tiomorfolin-4-ilo puede
estar presente en forma de
1-oxo-tiomorfolin-4-ilo
o
1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
Un grupo sustituido Het que puede estar presente en una posición
específica de los compuestos de fórmula I puede estar sustituido
independientemente de otros grupos Het con sustituyentes
seleccionados entre cualquier subgrupo deseado de los sustituyentes
mencionados anteriormente y/o en la definición de ese grupo.
Las declaraciones anteriores referidas al resto
Het también se aplican correspondientemente al subgrupo Het en los
grupos Het-alquil-. Son ejemplos de tales grupos
Het-alquil-, que también pueden estar sin sustituir
o sustituidos en el subgrupo Het así como en el subgrupo alquilo,
(piridin-2-il)-metilo,
(piridin-3-il)-metilo,
(piridin-4-il)-metilo,
2-(piridin-2-il)-etilo,
2-(piridin-3-il)-etilo
o
2-(piridin-4-il)-etilo.
En tanto en cuanto sean aplicables, las declaraciones anteriores con
respecto al resto Het también se aplican al grupo heteroarilo que
puede representar el grupo R^{0}, y al anillo heterocíclico que se
forma por dos grupos junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente flúor, cloro o bromo, de forma particularmente
preferida cloro o bromo.
Los átomos de carbono ópticamente activos
presentes en los compuestos de la fórmula I pueden tener
independientemente entre sí la configuración R o la configuración S.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en forma de
enantiómeros puros o sustancialmente puros o en forma de
diastereómeros puros o sustancialmente puros, o en forma de mezclas
de enantiómeros y/o diastereómeros, por ejemplo en forma de
racematos. La presente invención se refiere a enantiómeros puros y a
mezclas de enantiómeros, así como a diastereómeros puros y a mezclas
de diastereómeros. La invención comprende mezclas de dos o más de
dos estereoisómeros de la fórmula I, y comprende todas las
proporciones de los estereoisómeros en las mezclas. En el caso de
que los compuestos de la fórmula I puedan estar presentes en forma
de isómeros E o isómeros Z (o isómeros cis o isómeros trans), la
invención se refiere a los isómeros E puros y a los isómeros Z puros
y a las mezclas E/Z en todas las proporciones.
La invención también comprende todas las formas
tautoméricas de los compuestos de la fórmula I.
Los diastereómeros, incluyendo isómeros E/Z,
pueden separarse en isómeros individuales, por ejemplo, por
cromatografía. Los racematos pueden separarse en los dos
enantiómeros por métodos convencionales, por ejemplo por
cromatografía sobre fases quirales o por resolución, por ejemplo por
cristalización de sales diastereoméricas obtenidas con ácidos o
bases ópticamente activos. Los compuestos estereoquímicamente
uniformes de la fórmula I también pueden obtenerse empleando
materiales de partida estereoquímicamente uniformes o usando
reacciones estereoselectivas.
La elección de la incorporación en un compuesto
de la fórmula I de un bloque de construcción con configuración R o
con configuración S, o en el caso de una unidad de aminoácido
presente en un compuesto de la fórmula I, de la incorporación de un
bloque de construcción designado como D-aminoácido o
L-aminoácido, puede depender, por ejemplo, de las
características deseadas del compuesto de la fórmula I. Por ejemplo,
la incorporación de un bloque de construcción de
D-aminoácido puede conferir un aumento de la
estabilidad in vitro o in vivo. La incorporación de un
bloque de construcción de D-aminoácido también
puede proporcionar un incremento o detrimento deseado en la
actividad farmacológica del compuesto. En algunos casos, puede ser
deseable dejar que el compuesto siga siendo activo sólo durante un
corto periodo de tiempo. En tales casos, la incorporación de un
bloque de construcción de L-aminoácido en el
compuesto puede proporcionar peptidasas endógenas en un individuo
para digerir el compuesto in vivo, limitando de esta forma la
exposición del individuo al compuesto activo. También puede
observarse un efecto similar en los compuestos de la invención
cambiando la configuración en otro bloque de construcción de la
configuración S a la configuración R o viceversa. Tomando en
consideración las necesidades médicas, un especialista en la técnica
puede determinar las características deseables, por ejemplo una
estereoquímica favorable, del compuesto requerido de la
invención.
Las sales fisiológicamente tolerables de los
compuestos de fórmula I son sales no tóxicas que son
fisiológicamente aceptables, en particular sales utilizables
farmacéuticamente. Tales sales de los compuestos de la fórmula I que
contienen grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxi COOH son, por
ejemplo, sales de metales alcalinos o sales de metales
alcalinotérreos tales como sales de sodio, sales de potasio, sales
de magnesio y sales de calcio, y también sales con iones de amonio
cuaternario fisiológicamente tolerables tales como tetrametilamonio
o tetraetilamonio, y sales de adición de ácidos con amoniaco y
aminas orgánicas fisiológicamente tolerables, tales como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, etanolamina o
tris-(2-hidroxietil)amina. Los grupos básicos
contenidos en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo grupos
amino o grupos guanidino, forman sales de adición de ácidos, por
ejemplo con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con
ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos tales como ácido
fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico,
ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o
ácido p-toluenosulfónico. Los compuestos de la
fórmula I que contienen simultáneamente un grupo básico y un grupo
ácido, por ejemplo un grupo guanidino y un grupo carboxi, también
pueden estar presentes como compuestos bipolares (betaínas) que de
igual forma están incluidos en la presente invención.
Las sales de los compuestos de la fórmula I
pueden obtenerse por métodos convencionales conocidos por los
especialistas en la técnica, por ejemplo combinando un compuesto de
la fórmula I con un ácido o una base inorgánico u orgánico en un
disolvente o dispersante, o a partir de otras sales por intercambio
catiónico o intercambio aniónico. La presente invención también
incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula I que,
debido a su baja tolerabilidad fisiológica, no son adecuadas para el
uso directo en composiciones farmacéuticas, pero sí son adecuadas,
por ejemplo, como intermedios para realizar modificaciones químicas
adicionales de los compuestos de la fórmula I o como materiales de
partida para la preparación de sales fisiológicamente tolerables. La
presente invención además incluye todos los solvatos de los
compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con
alcoholes. La invención también incluye derivados y modificaciones
de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo profármacos, formas
protegidas y otros derivados fisiológicamente tolerables incluyendo
ésteres y amidas, así como metabolitos activos de los compuestos de
la fórmula I. Tales ésteres y amidas son, por ejemplo, ésteres de
alquilo (C_{1}-C_{4}), amidas o alquilamidas
(C_{1}-C_{8}) sin sustituir. La invención se
refiere en particular a profármacos y formas protegidas de los
compuestos de fórmula I que pueden convertirse en compuestos de la
fórmula I en condiciones fisiológicas. Los profármacos adecuados
para los compuestos de fórmula I, es decir, derivados modificados
químicamente de los compuestos de la fórmula I que tienen
propiedades que se mejoran de una manera deseada, por ejemplo, con
respecto a la solubilidad, biodisponibilidad o duración de acción,
se conocen por los especialistas en la técnica.
En la bibliografía convencional se encuentra
información más detallada con respecto a los profármacos, por
ejemplo, en Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985;
D. Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996)
115-130; o H. Bundgaard, Drugs of the Future 16
(1991) 443, que se incorporan en este documento como referencia. Son
profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I
especialmente profármacos de ésteres y profármacos de amidas de
grupos de ácido carboxílico y también profármacos de acilo y
profármacos de carbamato de grupos que contienen nitrógeno
acilables, tales como grupos amino y el grupo guanidino. En los
profármacos de acilo y en los profármacos de carbamato, uno o más,
por ejemplo uno o dos, átomos de hidrógeno o átomos de nitrógeno en
tales grupos se reemplazan con un grupo acilo o con un grupo
carbamato. Los grupos acilo y los grupos carbamato adecuados para
los profármacos de acilo y para los profármacos de carbamato son,
por ejemplo, los grupos R^{p1}-CO- y
R^{p2}O-CO-, en los que R^{p1} es hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{18}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquil
(C_{1}-C_{4})-, arilo
(C_{6}-C_{14}), Het-, aril
(C_{6}-C_{14})-alquil
(C_{1}-C_{4})- o Het-alquil
(C_{1}-C_{4})- y en los que R^{p2} tiene el
significado indicados para R^{p1} con la excepción del
hidrógeno.
Un subgrupo específico de compuestos de la
presente invención se forma por compuestos en los que A es
R^{4}R^{5}N-, y otro subgrupo específico de compuestos de la
presente invención se forma por compuestos en los que A es
R^{3}O-. Independientemente del mismo, un subgrupo específico de
compuestos de la presente invención se forma por compuestos en los
que uno o más de los grupos L son grupos acilo, por ejemplo grupos
acilo seleccionados entre los grupos acilo mencionados en la
definición anterior de L o seleccionados entre cualquier combinación
de los grupos acilo mencionados. Si un grupo arilo presente en un
grupo L está sustituido, preferiblemente está sustituido con uno,
dos, tres o cuatro, más preferiblemente con uno o dos, sustituyentes
idénticos o diferentes. Si los grupos L de los compuestos de la
fórmula I son diferentes de hidrógeno, preferiblemente sólo uno o
dos de los grupos L son diferentes de hidrógeno.
Preferiblemente, el número k es 2, 3 ó 4, más
preferiblemente 3. El átomo de carbono ópticamente activo
representado en la fórmula I que tiene los grupos
-C(=O)-A y
-(CH_{2})_{k}-N(L)-C(=N-L)-NHL
preferiblemente está presente en una configuración uniforme o en una
configuración sustancialmente uniforme, en particular en la
configuración S o sustancialmente en la configuración S.
En el sistema de anillos aromáticos representado
en la fórmula I que se forma mediante cinco grupos Y y el átomo de
carbono del anillo que tiene el grupo amida, uno o los dos átomos de
carbono del anillo que tienen los grupos de la fórmula II y
cualquiera de los átomos de nitrógeno del anillo pueden estar
presentes en cualquier combinación y en cualquier posición, con la
condición de que el sistema resultante sea estable y adecuado como
un subgrupo en una sustancia farmacéutica. Preferiblemente, en el
sistema de anillo aromático, cero, uno o dos de los grupos Y son
átomos de nitrógeno. Son ejemplos de estructuras parentales de las
que puede derivarse el sistema de anillos aromáticos benceno,
piridina, piridazina, pirimidina, pirazina,
1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina y
1,3,5-triazina. Preferiblemente, el sistema de
anillos aromáticos se deriva de benceno, piridina o pirimidina, de
forma particularmente preferida de benceno.
Si ningún átomo de nitrógeno del anillo está
presente en el anillo aromático representado en la fórmula I, en
lugar del resto CY_{5}-C(=O)-NH-
los compuestos de la fórmula I contienen específicamente un resto de
benzamida de la fórmula IIIa
en la que uno o dos de los grupos R
son grupos idénticos o diferentes de la fórmula II y el resto de los
grupos R son grupos R^{1} idénticos o
diferentes.
Si un átomo de nitrógeno del anillo está presente
en el sistema de anillos aromáticos representado en la fórmula I,
puede estar presente en la posición 2 o en la posición 3 o en la
posición 4 con respecto al átomo de carbono del anillo que tiene el
grupo amida C(=O)-NH representado en la fórmula I.
Es decir, si hay presente un átomo de nitrógeno del anillo en lugar
del resto CY_{5}-C(=O)-NH, los
compuestos de la fórmula I contienen específicamente un resto de
piridina-2-carboxamida de la fórmula
IIIb, un resto de
piridina-3-carboxamida de la fórmula
IIIc o un resto de
piridina-4-carboxamida de la fórmula
IIId,
en todas las cuales uno o dos de
los grupos r son grupos idénticos o diferentes de la fórmula II y el
resto de los grupos R son grupos R^{1} idénticos o diferentes. En
el caso de que esté presente un átomo de nitrógeno en el anillo,
preferiblemente el resto
CY_{5}-C(=O)-NH- es un resto de
piridina-2-carboxamida de la fórmula
IIIb o un resto de
piridina-4-carboxamida de la fórmula
IIId.
Si hay presentes dos átomos de nitrógeno en el
anillo en el sistema de anillos aromáticos representado en la
fórmula I, pueden estar presentes en las posiciones 2 y 3, o en las
posiciones 2 y 4, o en las posiciones 2 y 5, o en las posiciones 2 y
6, o en las posiciones 3 y 4, o en las posiciones 3 y 5 con respecto
al átomo de carbono del anillo que tiene el grupo amida
C(=O)-NH representado en la fórmula I. Es decir, si
hay presentes dos átomos de nitrógeno en el anillo, en lugar del
resto CY_{5}-C(=O)-NH- los
compuestos de la fórmula I contienen específicamente un resto de
piridazina-3-carboxamida de la
fórmula IIIe, un resto de
piridazina-4-carboxamida de la
fórmula IIIf, un resto de
pirimidina-2-carboxamida de la
fórmula IIIg, un resto de
pirimidina-4-carboxamida de la
fórmula IIIh, un resto de
pirimidina-5-carboxamida de la
fórmula IIIi o un resto de
pirazina-2-carboxamida de la fórmula
IIIj,
en todas las cuales uno o dos de
los grupos R son grupos idénticos o diferentes de la fórmula II y el
resto de los grupos R son grupos R^{1} idénticos o diferentes. En
el caso de que haya presentes dos átomos de nitrógeno en el anillo,
preferiblemente el resto
CY_{5}-C(=O)-NH- es un resto de
pirimidinacarboxamida de las fórmulas IIIg, IIIh o IIIi, en
particular un resto de
pirimidina-4-carboxamida de la
fórmula IIIh. Las explicaciones precedentes se aplican de forma
correspondiente a sistemas de anillos aromáticos en los que hay
presentes tres átomos de nitrógeno en el
anillo.
En general, uno o dos de los grupos Y en el
anillo aromático representado en la fórmula I que no son átomos de
nitrógeno pueden ser átomos de carbono que tienen un grupo de la
fórmula II. De esta manera, si un grupo Y es un átomo de carbono que
tiene un grupo de la fórmula II, el grupo de la fórmula II puede
estar presente en la posición 2 o en la posición 3 o en la posición
4 con respecto al átomo de carbono del anillo que tiene el grupo
amida C(=O)-NH representado en la fórmula I.
Preferiblemente, si sólo un grupo Y es un átomo de carbono que tiene
un grupo de la fórmula II, el grupo de la fórmula II está presente
en la posición 3 o en la posición 4 con respecto al átomo de carbono
que tiene el grupo amida C(=O)-NH representado en la
fórmula I, de forma particularmente preferida en la posición 3 con
respecto a dicho átomo de carbono. Si dos grupos Y son átomos de
carbono que tienen un grupo de la fórmula II, los grupos de la
fórmula II pueden estar presentes en las posiciones 2 y 3, en las
posiciones 2 y 4, en las posiciones 2 y 5, en las posiciones 2 y 6,
en las posiciones 3 y 4 o en las posiciones 3 y 5 con respecto al
átomo de carbono que tiene el grupo amida C(=O)-NH
representado en la fórmula I. Preferiblemente, si dos grupos Y son
átomos de carbono que tienen un grupo de la fórmula II, uno o los
dos grupos de la fórmula II están presentes en las posiciones 3, 4 y
5 con respecto al átomo de carbono que tiene el grupo amida
C(=O)-NH representado en la fórmula I, y de forma
particularmente preferida, los dos grupos de la fórmula II están
presentes en las posiciones 3 y 4 o en las posiciones 3 y 5 con
respecto a dicho átomo de carbono.
Por ejemplo, si el compuesto de la fórmula I
contiene un resto de benzamida de la fórmula IIIa y sólo un grupo Y
es un átomo de carbono de la fórmula II, el compuesto de la fórmula
I puede contener un resto de benzamida de la fórmula
IIIa-1 o un resto de benzamida de la fórmula
IIIa-2 o un resto de benzamida de la fórmula
IIIa-3,
en todas las cuales R^{0},
R^{1} y n son como se han definido anteriormente, y de las que se
prefieren los restos de benzamida de las fórmulas
IIIa-2 y IIIa-3 y particularmente se
prefieren los de la fórmula
IIIa-2.
Por consiguiente, si el compuesto de la fórmula I
contiene un resto de piridinacarboxamida y sólo un grupo Y es un
átomo de carbono que tiene un grupo de la fórmula II, en el caso de
un resto de piridina-2-carboxamida
de la fórmula IIIb, el grupo de la fórmula II puede estar presente
en la posición 3 o en la posición 4 o en la posición 5 o en la
posición 6 con respecto al átomo de nitrógeno del anillo,
prefiriéndose la posición 1, la posición 4, la posición 5 y la
posición 6 y prefiriéndose particularmente la posición 4 y la
posición 6. En el caso de un resto de
piridina-3-carboxamida de la fórmula
IIIc, el grupo de la fórmula II puede estar presente en la posición
2 o en la posición 4 o en la posición 5 o en la posición 6 con
respecto al átomo de nitrógeno del anillo, prefiriéndose la posición
1, la posición 5 y la posición 6 y prefiriéndose particularmente la
posición 5. En el caso de un resto de
piridina-4-carboxamida de la fórmula
IIId, el grupo de la fórmula II puede estar presente en la posición
2 o en la posición 3 con respecto al átomo de nitrógeno del anillo,
prefiriéndose la posición 1 y la posición 2. De esta manera, en
todos los compuestos de fórmula I que contienen un resto de
diaza-arenocarboxamida de las fórmulas IIIe a IIIj y
que contienen sólo un grupo Y que es un átomo de carbono que tiene
un grupo de la fórmula II, el grupo de la fórmula II puede estar
presente en cualquier posición. Por ejemplo, en un compuesto de la
fórmula I que contiene un resto de
pirimidina-4-carboxamida de la
fórmula IIIh, el grupo de la fórmula II puede estar presente en la
posición 2 (fórmula IIIh-1) o en la posición 5
(fórmula IIIh-2) o en la posición 6 (fórmula
IIIh-3) con respecto a los átomos de nitrógeno del
anillo en las posiciones 1 y 3 y el grupo carboxamida en la posición
4, prefiriéndose la posición 2 y la posición 6, prefiriéndose
particularmente la posición 6. Como en las fórmulas
IIIh-1 a IIIh-3, en los restos de
piridinacarboxamida y en los restos de
diaza-arenocarboxamida mencionados anteriormente
todas las posiciones del anillo que no se ocupan por el grupo de la
fórmula II y no son átomos de nitrógeno, tienen grupos R^{1}
idénticos o diferentes.
Preferiblemente, sólo uno de los grupos Y en el
sistema de anillos aromáticos CY_{5} representado en la fórmula I
es un átomo de carbono que tiene un grupo de la formula II, y el
resto de los grupos Y son átomos de nitrógeno o átomos de carbono
que tienen un grupo R^{1} como se ha indicado anteriormente.
El número n preferiblemente es 1, 2, 3 ó 4, más
preferiblemente 1, 2 ó 3, de forma particularmente preferida 2.
El grupo R^{0} presente en los grupos de la
fórmula II puede ser, por ejemplo, fenilo, piridinilo incluyendo
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo y
piridin-4-ilo, piridazinilo
incluyendo piridazin-3-ilo y
piridazin-4-ilo, pirimidinilo
incluyendo pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo y
pirimidin-5-ilo o pirazinilo
incluyendo pirazin-2-ilo.
Preferiblemente, R^{0} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, más
preferiblemente fenilo o piridinilo, de forma particularmente
preferida fenilo. Un grupo piridinilo que representa R^{0}
preferiblemente es piridin-2-ilo o
piridin-4-ilo, un grupo pirimidinilo
que representa R^{0} preferiblemente es
pirimidin-4-ilo. Los grupos R^{0}
pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres, cuatro
o cinco sustituyentes idénticos o diferentes. Preferiblemente, están
sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
idénticos o diferentes, de forma particularmente preferida están sin
sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes idénticos o
diferentes. Como se ha indicado anteriormente con respecto a los
grupos arilo y a los grupos heteroarilo en general, los
sustituyentes de un grupo R^{0} pueden estar presentes en
cualquier posición. De esta manera, por ejemplo, un grupo fenilo
monosustituido que representa R^{0} puede estar sustituido en la
posición 2, sustituido en la posición 3 o sustituido en la posición
4. Preferiblemente, un grupo fenilo monosustituido que representa
R^{0} está sustituido en la posición 2 o sustituido en la posición
4. Un grupo fenilo disustituido que representa R^{0} puede estar
sustituido en las posiciones 2 y 3, sustituido en las posiciones 2 y
4, sustituido en las posiciones 2 y 5, sustituido en las posiciones
2 y 6, sustituido en las posiciones 3 y 4 o sustituido en las
posiciones 3 y 5 con sustituyentes idénticos o diferentes.
Preferiblemente, un grupo fenilo disustituido que representa R^{0}
está sustituido en las posiciones 2 y 4. De esta manera, en una
realización preferida de la presente invención, R^{0} es fenilo
que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes
R^{2} idénticos o diferentes donde, de forma particularmente
preferida, los sustituyentes están presentes en las posiciones 2 y/o
4.
Los grupos R^{1} se seleccionan preferiblemente
entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, R^{11}R^{12}N y
alquiloxi (C_{1}-C_{8}), donde un grupo
alquiloxi (C_{1}-C_{8}) que representa R^{1}
preferiblemente es alquiloxi (C_{1}-C_{4}) y de
forma particularmente preferida es metoxi, y donde un grupo
preferido R^{11}R^{12}N- que representa R^{1} preferiblemente
es el grupo amino NH_{2}. Si un grupo alquilo o un grupo arilo
presente en un grupo R^{1} está sustituido con uno o más
sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes, preferiblemente está
sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular uno,
dos o tres, sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes. Son
ejemplos de grupos R^{1} en los que un grupo alquilo o un grupo
arilo está sustituido con R^{13} aminometilo, hidroximetilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi,
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi,
2-metoxietoxi o
3,4-dimetoxifenilo.
El número de grupos R^{1} que puede haber
presente en el sistema de anillos aromático CY_{5} depende del
número de grupos de la fórmula II y del número de átomos de
nitrógeno del anillo que haya presente, y puede ser cero, uno, dos,
tres o cuatro. Preferiblemente, uno, dos o tres de los grupos
R^{1} que hay presentes tienen cualquiera de los significados de
R^{1} dados anteriormente incluyendo hidrógeno, y un cuarto grupo
R^{1} que hay presente tiene cualquiera de los significados de
R^{1} dados anteriormente incluyendo hidrógeno, y un tercer y un
cuarto grupos R^{1} que pude haber presentes son nitrógeno. Por
ejemplo, en los compuestos de la fórmula I que contienen un resto de
benzamida de la fórmula IIIa y sólo un grupo de la fórmula II,
preferiblemente uno, dos o tres de los cuatro grupos R^{1} que hay
presentes representan hidrógeno o un grupo diferente de hidrógeno, y
el cuarto grupo R^{1} representa hidrógeno. Más preferiblemente,
en los compuestos de la fórmula I que contienen un resto benzamida
de la fórmula IIIa y sólo un grupo de la fórmula II, uno o dos de
los cuatro grupos R^{1} que hay presentes representan hidrógeno o
un grupo diferente de hidrógeno, y el tercer y el cuarto grupos
R^{1} representan hidrógeno. Además, en el caso de compuestos de
la fórmula I que contienen un resto de benzamida de la fórmula IIIa
y sólo un grupo de la fórmula II, en una realización preferida de la
presente invención uno o dos grupos R^{1} son diferentes de
hidrógeno y tres o dos grupos R^{1} son hidrógeno. En el caso de
los compuestos de la fórmula I que contienen un resto de
piridinacarboxamida o de diaza-arenocarboxamida de
las fórmulas IIIb a IIIj y sólo un grupo de la fórmula II, en una
realización preferida de la presente invención todos los grupos
R^{1} son hidrógeno o un grupo R^{1} es diferente de hidrógeno y
el resto de los grupos R^{1} son hidrógeno. Cualquiera de los
grupos R^{1} que es diferente de hidrógeno puede estar presente en
cualquier posición deseada del sistema de anillos aromáticos
CY_{5}, con la condición de que se produzca una molécula
suficientemente estable que sea adecuada para el fin deseado. Por
ejemplo, si un compuesto de la fórmula I contiene un resto de
benzamida de la fórmula IIIa y sólo un grupo de la fórmula II y uno
o dos grupos R^{1} que son diferentes de hidrógeno, los grupos
R^{1} pueden estar presentes en cualquiera de las posiciones 2, 3,
4, 5 ó 6 (con respecto al grupo amida C(=O)-NH en la
posición 1), tan lejos como las posiciones respectivas estén
ocupadas por el grupo de la fórmula II. Si en el caso de un
compuesto de la fórmula I que contiene un resto de benzamida de la
fórmula IIIa y un único grupo de la fórmula II en la posición 3 (con
respecto al grupo amida C(=O)-NH en la posición 1)
hay presente un único grupo R^{1} que es diferente de hidrógeno,
el grupo R^{1} preferiblemente está presente en la posición 4 o en
la posición 5, particularmente preferiblemente en la posición 4. Si
en el caso de un compuesto de la fórmula I que contiene un resto de
benzamida de la fórmula IIIa y un único grupo de la fórmula II en la
posición 3 (con respecto al grupo amida C(=O)-NH en
la posición 1) hay presentes dos grupos R^{1} que son diferentes
de hidrógeno, preferiblemente los grupos están presentes en las
posiciones 4 y 5.
Además de tener los significados preferidos
mencionados anteriormente, en otras realizaciones preferidas de la
presente invención el sistema de anillos CY_{5} y los
sustituyentes R^{1}conjuntamente forman un sistema de anillos
aromáticos policíclico. Si dos grupos R^{1} unidos a átomos de
carbono del anillo adyacentes junto con los átomos de carbono a los
que están unidos forman un anillo aromático condensado al anillo
CY_{5} representado en la fórmula I, el sistema de anillos
aromáticos bicíclico resultante preferiblemente comprende dos
anillos condensados de 6 miembros. Uno de los dos anillos
condensados de 6 miembros, es decir, el anillo CY_{5} que se
representa en la fórmula I y que tiene los grupos de la fórmula II,
contiene cero, uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y el
segundo anillo, es decir, el anillo adicional formado por los dos
grupos R^{1}, preferiblemente es un anillo de benceno que
comprende sólo átomos de carbono como átomos del anillo. De esta
manera, en esta última realización de la invención puede observarse
que los dos restos R^{1} que se unen a átomos de carbono
adyacentes y que junto con los átomos de carbono a los que están
unidos forman un anillo de benceno condensado, forman un resto
divalente de la fórmula
-C(R^{15})=C(R^{15})-C(R^{15})=C(R^{15})-
en el que el átomo de carbono terminal se une a dos átomos de
carbono adyacentes en el sistema de anillos CY_{5}, y en el que
los grupos R^{15} que son idénticos o diferentes se seleccionan
entre hidrógeno y R^{13}. Los ejemplos de estructuras parentales
de las que puede derivarse tal sistema de anillos aromáticos
condensados son naftaleno, quinolina, isoquinolina, cinolina,
quinazolina, quinoxalina y ftalazina. El grupo amida
C(=O)-NH- y los grupos de la fórmula II pueden
localizarse en cualquier posición del anillo que corresponda al
anillo CY_{5} representado en la fórmula I. De esta manera, los
compuestos de la fórmula I pueden contener, entre otros, por
ejemplo, un resto de
naftaleno-1-carboxamida de la
fórmula IIIk, un resto de
naftaleno-2-carboxamida de la
fórmula IIIm, un resto de
quinolina-2-carboxamida de la
fórmula IIIn, un resto de
quinolina-3-carboxamida de la
fórmula IIIo, un resto de
quinolina-4-carboxamida de la
fórmula IIIp, un resto de
isoquinolina-1-carboxamida de la
fórmula IIIq, un resto de
isoquinolina-3-carboxamida de la
fórmula IIIr o un resto de
quinazolina-2-carboxamida de la
fórmula IIIs,
en todas las cuales uno o dos de
los grupos R son grupos idénticos o diferentes de la fórmula II y el
resto de los grupos R son grupos R^{1} idénticos o diferentes, y
los grupos R^{15} son grupos idénticos o diferentes seleccionados
entre hidrógeno y R^{13}. Como en el caso en el que el sistema de
anillos CY_{5} es un anillo monocíclico, los grupos R que
representan grupos de la fórmula II pueden estar presentes en
cualquier posición. Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula I
contiene un resto de
naftaleno-1-carboxamida de la
fórmula IIIk y sólo hay presente un grupo de la fórmula II, éste
puede estar presente en las posiciones 2, 3 ó 4 del sistema de
naftaleno, prefiriéndose la posición 3. Si un compuesto de la
fórmula I contiene un resto
naftaleno-2-carboxamida de la
fórmula IIIm y sólo hay presente un grupo de la fórmula II, éste
puede estar presente en las posiciones 1, 3 y 4 del sistema
naftaleno, prefiriéndose la posición 4. Si un compuesto de la
fórmula I contiene un resto de
quinolina-2-carboxamida de la
fórmula IIIn y sólo hay presente un grupo de la fórmula II, éste
puede estar presente en las posiciones 3 y 4 del sistema de
quinolina, prefiriéndose la posición
4.
Los grupos R^{2} que puede haber presentes en
el grupo R^{0} preferiblemente se seleccionan entre halógeno y
alquilo (C_{1}-C_{4}), donde los grupos alquilo
que representan R^{2}están sin sustituir o sustituidos con uno o
más átomos de halógeno idénticos o diferentes. De forma
particularmente preferida, los sustituyentes R^{2} son átomos de
halógeno idénticos o diferentes, en particular átomos de halógeno
seleccionados entre flúor, cloro y bromo. Si un grupo alquilo
presente en un grupo R^{2} está sustituido con uno o más átomos de
halógeno idénticos o diferentes, preferiblemente está sustituido con
uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular con uno, dos o tres,
átomos de halógeno idénticos o diferentes. Los ejemplos de grupos
R^{2} en los que un grupo alquilo está sustituido con átomos de
halógeno son trifluorometilo, trifluorometoxi o
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi.
Si los grupos alquilo, arilo y Het presentes en
R^{3}, R^{4} y R^{5} están sustituidos con uno o más
sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes, preferiblemente están
sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular con
uno, dos o tres, sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes,
sustituyentes que pueden estar presentes en cualquier posición con
la condición de que se produzca una molécula estable para el fin
deseado. Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}), donde el grupo alquilo que
representa R^{3} está sin sustituir o sustituido con uno o más
sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes. Preferiblemente, uno
de los grupos R^{4} y R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}), en particular hidrógeno, y el
otro de los grupos R^{4} y R^{5} se selecciona entre hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{12}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquil
(C_{1}-C_{4})-, aril
(C_{6}-C_{14})-, -Het- y
Het-alquil (C_{1}-C_{4})-,
donde los grupos alquilo, arilo y Het presentes en R^{4} y R^{5}
están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes
R^{13} idénticos o diferentes, o R^{4} y R^{5} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3 miembros o de 8 miembros que además del
átomo de nitrógeno que tiene R^{4} y R^{5}, puede contener uno o
dos heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes seleccionados
entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Un anillo heterocíclico formado
por R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos preferiblemente no contiene ningún heteroátomo adicional en
el anillo o contiene un heteroátomo adicional en el anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos de
tales anillos heterocíclicos aziridina, azetidina, pirrolidina,
1,2-oxazolidina, 1,3-oxazolidina,
1,2-tiazolidina, 1,3-tiazolidina,
piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, perhidroazepina o
perhidroazocina, todos ellos unidos mediante un átomo de nitrógeno
del anillo y pudiendo estar sustituidos como se ha indicado
anteriormente. Los anillos heterocíclicos preferidos formados con
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos son aziridina, azetidina, pirrolidina y piperidina.
Si los grupos alquilo y arilo presentes en
R^{11} y R^{12} están sustituidos con uno o más sustituyentes
R^{13} idénticos o diferentes, preferiblemente están sustituidos
con uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular con uno, dos o
tres sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes, sustituyentes
que pueden estar presentes en cualquier posición, con la condición
de que se produzca una molécula estable para el fin deseado. Un
anillo heterocíclico formado con R^{11} y R^{12} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos preferiblemente no contiene
ningún heteroátomo adicional en el anillo o contiene un heteroátomo
adicional en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y
azufre además del átomo de nitrógeno que tiene R^{11} y R^{12}.
Los heteroátomos del anillo pueden estar presentes en cualquier
posición deseada. Preferiblemente, el anillo heterocíclico está
saturado. Si no está saturado, preferiblemente contiene uno o dos
dobles enlaces en el anillo. Preferiblemente, el anillo
heterocíclico es un anillo de 5 miembros o de 6 miembros. Son
ejemplos de tales anillos heterocíclicos aziridina, azetidina,
pirrolidina, pirrolina, 1,2-oxazolidina,
1,3-oxazolidina,
2,3-dihidro-1,3-oxazol,
1,2-tiazolidina, 1,3-tiazolidina,
2,3-dihidro-1,3-tiazol,
piperidina, 1,2-dihidropiridina,
1,4-dihidropiridina,
1,2,3,4-tetrahidropiridina,
1,2,3,6-tetrahidropiridina, morfolina, tiomorfolina,
piperazina, perhidroazepina o perhidroazocina, todos ellos unidos
mediante un átomo de nitrógeno del anillo. Un anillo heterocíclico
formado por R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos puede estar sin sustituir o sustituido como se ha
indicado anteriormente con respecto a los grupos heterocíclicos en
general. En particular, en un anillo heterocíclico formado por
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, uno o dos átomos de carbono del anillo pueden estar
sustituidos con un grupo oxo, es decir, puede tener un átomo de
oxígeno doblemente enlazado, dando como resultado uno o dos grupos
carbonilo >C=O como miembros del anillo. Los átomos de carbono
sustituidos con oxo pueden estar presentes en cualquier posición,
incluyendo las posiciones adyacentes a los heteroátomos del anillo y
en particular las posiciones adyacentes al átomo de nitrógeno que
tiene los grupos R^{11} y R^{12}. Son ejemplos de tales anillos
heterocíclicos sustituidos con oxo
pirrolidina-2,5-diona,
imidazolidina-2,4-diona,
oxazolidina-2,4-diona,
pirrolidina-2-ona,
imidazolidin-2-ona,
pirazolidina-3,5-diona,
piperidina-2-ona,
piperazina-2-ona,
morfolina-3-ona,
piperidina-2,6-diona, etc.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos compuestos en los que uno o más de los grupos o restos o
números tienen los sentidos preferidos o tienen uno o más sentidos
específicos de los sentidos mencionados en sus respectivas
definiciones y en las explicaciones generales referidas a los grupos
y restos respectivos. Todas las combinaciones de tales sentidos
preferidos y sentidos específicos son un objeto de la presente
invención. En cuanto a los compuestos de la fórmula I en general,
todos los compuestos preferidos de la fórmula I son un objeto de la
presente invención en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas
de las mismas en cualquier proporción, y en forma de sus sales
fisiológicamente aceptables. Además, todos los compuestos preferidos
de la fórmula I también son un objeto de la presente invención en
forma de sus profármacos y otros derivados como se ha explicado
anteriormente, por ejemplo en forma de sus ésteres o amidas, tales
como amidas sin sustituir, alquilamidas
(C_{1}-C_{8}) y otras amidas, o de sus
profármacos de acilo o profármacos de carbamato.
Por ejemplo, los compuestos preferidos de la
fórmula I son compuestos en los que uno de los grupos Y es un átomo
de carbono que tiene un grupo de la fórmula II,
IIR^{0}-(CH_{2})_{n}-O-
y cero, uno o dos de los grupos Y
son átomos de nitrógeno, y el resto de los grupos Y son átomos de
carbono que tienen un grupo R^{1}, donde los grupos Y son
independientes entre sí y pueden ser idénticos o
diferentes;
A es R^{4}R^{5}N-;
k es 3;
n es 2;
R^{0} es fenilo que está sin sustituir o
sustituido con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes;
en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas
de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
La presente invención también se refiere a
procesos de preparación por medio de los cuales pueden obtenerse los
compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I
generalmente pueden prepararse uniendo dos o más fragmentos (o
bloques de construcción) que pueden obtenerse retrosintéticamente a
partir de la fórmula I. En la preparación de los compuestos de la
fórmula I generalmente puede ser ventajoso o necesario en el
transcurso de la síntesis introducir grupos funcionales que puedan
conducir a reacciones indeseadas o reacciones secundarias en una
etapa de síntesis, en forma de precursores que se conviertan después
en los grupos funcionales deseados, o bloquear temporalmente grupos
funcionales con una estrategia de grupo protector adecuada para el
problema de la síntesis. Tales estrategias son bien conocidas por
los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo, Greene y Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
1991). Como ejemplos de grupos precursores pueden mencionarse los
grupos nitro que después pueden convertirse por reducción, por
ejemplo por hidrogenación catalítica, en grupos amino. Los grupos
protectores (o grupos bloqueantes) que pueden haber presentes sobre
grupos funcionales incluyen alilo, terc-butilo,
bencilo, terc-butiloxicarbonilo (Boc),
benciloxicarbonilo (Z) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo
(Fmoc) como grupos protectores para hidroxi, ácido carboxílico,
amino y grupos guanidino.
En particular, en la preparación de los
compuestos de la fórmula I pueden unirse bloques de construcción
realizando una o más reacciones de condensación tales como
acoplamientos de amida o formaciones de éster, es decir, formando
enlaces amida o enlaces éster entre un grupo ácido carboxílico de un
bloque de construcción y un grupo amino o un grupo hidroxi de otro
bloque de construcción, o estableciendo un engarce éter entre un
grupo hidroxi o un átomo de halógeno de un bloque de construcción y
un grupo hidroxi de otro bloque de construcción. Por ejemplo, los
compuestos de la fórmula I pueden prepararse uniendo los bloques de
construcción de las fórmulas IV, V, VI y VII
mediante la formación, de una
manera conocida per se, de un enlace amida entre el grupo
derivado de ácido carboxílico CO-Z^{1}
representado en la fórmula V y el grupo NH_{2} representado en la
fórmula VI, mediante la formación, de una manera conocida per
se, de uno o dos engarces éter entre bloques de construcción de
las fórmulas IV y V en las que los grupos E y/o los grupos G son
grupos hidroxi, y opcionalmente mediante la formación, de una manera
conocida per se, de un enlace amida o un enlace éster entre
el grupo derivado de ácido carboxílico CO-Z^{2} y
el grupo amino u oxi al que está unido el átomo de hidrógeno
representado en la fórmula
VII.
En los compuestos de las fórmulas IV, V, VI y
VII, los grupos A, L y R^{0} y n y k son como se han definido
anteriormente, pero los grupos funcionales en estos compuestos
también pueden estar presentes en forma de grupos precursores que
después se convierten en los grupos presentes en los compuestos de
la fórmula I, o pueden estar presentes grupos funcionales en forma
protegida. Uno o dos de los grupos Y en los compuestos de fórmula V
son átomos de carbono a los que están unidos los grupos G, cero,
uno, dos o tres de los grupos Y son átomos de nitrógeno y el resto
de grupos Y son átomos de carbono que tienen un grupo R^{1}, donde
R^{1} es como se ha definido anteriormente, pero donde los grupos
funcionales en R^{1} también pueden estar presentes en forma de
grupos precursores que después se convierten en los grupos presentes
en los compuestos de la fórmula I, o pueden estar presentes grupos
funcionales en forma protegida. Si se van a preparar compuestos de
la fórmula I en los que esté presente un grupo de la fórmula I, el
número g de los grupos G que están presentes en los compuestos de la
fórmula V es uno. Si se van a preparar compuestos de la fórmula I
en los que estén presentes dos grupos de la fórmula II el número g
es dos. Los grupos G, que pueden ser idénticos o diferentes, son
grupos hidroxi o grupos salientes nucleófilamente sustituibles, por
ejemplo halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El grupo E
en los compuestos de la fórmula IV precisamente es un grupo hidroxi
o un grupo saliente nucleófilamente sustituible, por ejemplo un
halógeno tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi tal
como tosiloxi, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi. Al
menos uno de los dos grupos E y G que se hacen reaccionar para
establecer un engarce éter mediante el cual se une el grupo
R^{0}-(CH_{2})_{n} tiene que ser un grupo hidroxi. Los
grupos Z^{1} y Z^{2} que pueden ser idénticos o diferentes son
grupos hidroxi o grupos salientes nucleófilamente sustituibles, es
decir, los grupos COZ^{1} y COZ^{2} en los compuestos de las
fórmulas V y VI son grupos de ácido carboxílico COOH o derivados
activados de ácidos carboxílicos como cloruros de ácido, ésteres
tales como ésteres de alquilo (C_{1}-C_{4}) o
ésteres activados, o anhídridos mixtos.
Los compuestos de partida de las fórmulas IV, V,
VI y VII y otros compuestos que se emplean en la síntesis de los
compuestos de la fórmula I para introducir ciertas unidades
estructurales están disponibles en el mercado o pueden prepararse
fácilmente a partir de compuestos disponibles en el mercado o de
forma análoga a procedimientos descritos más adelante o en la
bibliografía que está disponible fácilmente para los especialistas
en la técnica.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
I, en primer lugar pueden unirse los compuestos de las fórmulas IV y
V y el producto intermedio resultante después condensarse con un
compuesto de la fórmula VI para dar un producto intermedio que
finalmente se condensa con un compuesto de la fórmula VII para dar
un compuesto de la fórmula I. De esta manera, en primer lugar los
compuestos de las fórmulas VI y VII pueden condensarse y después el
producto intermedio resultante condensarse con un compuesto de la
fórmula V para dar un producto intermedio que finalmente se une a un
compuesto de la fórmula IV para dar un compuesto de la fórmula I. El
intermedio obtenido de los compuestos de la fórmula VI y VII también
puede condensarse con un intermedio obtenido por condensación de los
compuestos de las fórmulas IV y V. Hay otras diversas posibilidades
de cómo los compuestos de las fórmulas IV, V, VI y VII pueden
acoplarse para dar compuestos de la fórmula I. Después de cualquiera
de estas etapas de reacción en el transcurso de dicha síntesis,
pueden realizarse etapas de protección y desprotección y
conversiones de grupos precursores en los grupos finales deseados y
además pueden hacerse modificaciones. Por ejemplo, un grupo tal como
R^{1} que sea diferente de hidrógeno puede estar presente en el
compuesto de fórmula V que se emplea en la reacción de acoplamiento
con el compuesto de fórmula VI o con el intermedio obtenido de los
compuestos de fórmula VI y VII, pero dicho grupo R^{1} también
puede introducirse sólo después de realizar una reacción de
acoplamiento o las dos reacciones de acoplamiento. De esta manera,
la estrategia sintética para la preparación de un compuesto de la
fórmula I puede variarse ampliamente, y depende en cada caso
individual de qué procedimiento sintético se prefiera.
Los especialistas en la técnica conocen diversos
métodos generales para la formación de un enlace amida que pueden
emplearse en la síntesis de los compuestos de fórmula I, por
ejemplo, a partir de la química de péptidos. Una etapa de
acoplamiento de amida o de acoplamiento de éster puede realizarse
favorablemente empleando un ácido carboxílico libre, es decir, un
compuesto de la fórmula V o VI o un producto de acoplamiento
intermedio en el que un grupo tal como COZ^{1} o COZ^{2} que
reacciona en esa etapa es un grupo COOH, activando el grupo de ácido
carboxílico, preferiblemente in situ, por medio de un
reactivo de acoplamiento convencional tal como una carbodiimida tal
como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropilcarbodiimida (DIC)
o un carbonildiazol tal como carbonildiimidazol o una sal de uronio
tal como tetrafluoroborato de
O-((ciano-(etoxicarbonil)metileno)amino)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TOTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU), o un éster de ácido clorofórmico tal como cloroformiato de
etilo o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de tosilo, o
anhídrido de ácido polifosfórico, u otros, y después haciendo
reaccionar el derivado de ácido carboxílico activado con un
compuesto amino o un compuesto hidroxi de la fórmula VI o VII.
También puede formarse un enlace amida haciendo reaccionar un
compuesto amino con un haluro de ácido carboxílico, en particular un
cloruro de ácido carboxílico, que puede prepararse en una etapa
separada o in situ, a partir de un ácido carboxílico y, por
ejemplo, cloruro de tionilo, o un éster o tioéster de ácido
carboxílico, por ejemplo un éster metílico, éster etílico, éster
fenílico, nitrofenil éster, pentafluorofenil éster, metiltio éster,
feniltio éster o piridin-2-iltio
éster, es decir, con un compuesto de la fórmula V o VI o con un
producto de acoplamiento intermedio en el que un grupo tal como
Z^{1} o Z^{2} es cloro, metoxi, etoxi, feniloxi opcionalmente
sustituido, metiltio, feniltio o
piridin-2-iltio.
Las reacciones de activación y las reacciones de
acoplamiento normalmente se realizan en presencia de un disolvente
(o diluyente) inerte, por ejemplo en presencia de un disolvente
aprótico tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF),
dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica (HMPT),
1,2-dimetoxietano (DME), dioxano u otros, o en una
mezcla de tales disolventes. Dependiendo del proceso específico, la
temperatura de reacción puede variar en un amplio intervalo y ser,
por ejemplo, de aproximadamente -20ºC a la temperatura de ebullición
del disolvente o diluyente. Además, dependiendo del proceso
específico, puede ser necesario o ventajoso añadir una cantidad
adecuada de uno o más agentes auxiliares, por ejemplo una base tal
como una amina terciaria, tal como trietilamina o
diisopropiletilamina, o un alcoholato de metal alcalino, tal como
metóxido sódico o terc-butóxido potásico, para
ajustar el pH o neutralizar el ácido que se forma o para liberar la
base libre de un compuesto amino que se emplea en forma de una sal
de adición de ácidos, o un N-hidroxiazol tal como
1-hidroxibenzotriazol, o un catalizador tal como
4-dimetilaminopiridina. Los detalles sobre los
métodos para la preparación de derivados de ácido carboxílico
activados y la formación de enlaces amida y enlaces éster, así como
la fuente bibliográfica, se proporcionan en varias referencias
convencionales tales como, por ejemplo, J. March, Advanced Organic
Chemistry, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992; o
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie
[Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag.
La formación del engarce éter entre los bloques
de construcción de las fórmulas IV y V por condensación de los
grupos E y G puede realizarse por diversos métodos que son conocidos
per se y que son familiares para los especialistas en la
técnica. Si en un compuesto de la fórmula IV en la que n es
diferente de cero, el grupo E es halógeno, sulfoniloxi u otro grupo
saliente nucleófilamente sustituible, y el grupo G es hidroxi, la
reacción se produce entre un haluro de alquilo sustituido etc. y un
grupo aromático, es decir, fenólico, o un grupo hidroxi
heteroaromático, y corresponde a la bien conocida reacción de
Williamson. Si E es hidroxi y G es halógeno u otro grupo saliente
nucleófilamente sustituible, la reacción se produce entre un alcohol
o fenol y un haluro de arilo o heteroarilo, etc. y es una
sustitución nucleófila aromática. La última reacción puede
realizarse en el caso de que el anillo aromático del compuesto de la
fórmula V se active mediante sustituyentes eliminadores de
electrones tales como nitro o por los átomos de nitrógeno del
anillo. Los detalles para realizar estas reacciones, por ejemplo con
respecto a los disolventes o a la adición de bases, pueden
encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente, tales como
J. March. loc. cit., y Houben-Weyl, loc. cit. Un
método versátil que puede usarse favorablemente para formar el
engarce éter es la condensación de los compuestos de las fórmulas IV
y V en las que E y G son hidroxi, en las condiciones de la reacción
de Mitsunobu. En tal reacción, un compuesto de hidroxi se activa por
reacción con un éster de ácido azodicarboxílico tal como
azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) y un fosfano tal como trifenilfosfano o
tributilfosfano, y se vuelve susceptible a sustitución nucleófila
mediante, por ejemplo, un segundo compuesto hidroxi. La reacción
puede realizarse normalmente en condiciones suaves en un disolvente
aprótico tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, a
temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura
ambiente. Los detalles de la reacción de Mitsunobu se proporcionan,
por ejemplo, en O. Mitsunobu, Synthesis (1981) 1-28,
o en los ejemplos mostrados a continuación.
Los grupos protectores que pueden estar aún
presentes en los productos obtenidos en las reacciones anteriores
después se retiran mediante procedimientos convencionales. Por
ejemplo, los grupos protectores de terc-butilo, en
particular un grupo éster de terc-butilo, que es una
forma protegida de un grupo COOH, pueden desprotegerse, es decir,
convertirse en un grupo de ácido carboxílico en el caso de un éster
de terc-butilo, por tratamiento con ácido
trifluoroacético. Los grupos bencilo pueden retirarse por
hidrogenación. Los grupos fluorenilmetoxicarbonilo pueden retirarse
por aminas secundarias tales como piperidina. Como ya se ha
explicado, después de la reacción de acoplamiento también pueden
generarse grupos funcionales a partir de grupos precursores
adecuados o, si se desea, pueden realizarse más reacciones sobre los
productos de acoplamiento mediante procesos convencionales, por
ejemplo reacciones de acilación o reacciones de esterificación.
Además, después puede realizarse una conversión en una sal o un
profármaco fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula
I mediante procesos conocidos.
Las reacciones descritas anteriormente y a
continuación que se realizan en la síntesis de los compuestos de la
fórmula I pueden realizarse generalmente de acuerdo con los métodos
de la química de fase de solución convencionales que son bien
conocidos, así como de acuerdo con los métodos de la química de fase
sólida que son bien conocidos, por ejemplo, de síntesis de péptidos.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, de
acuerdo con los métodos de la química de fase sólida mediante un
proceso que comprende
a) acoplar un compuesto de la fórmula VI en la
que Z^{2} es hidroxi y el grupo amino está protegido por el grupo
Fmoc y el grupo guanidino L-sustituido es un grupo
guanidino protegido, a un engarce sensible a ácidos unido a una
resina o en general a un soporte sólido, y retirar por escisión el
grupo protector Fmoc,
b) acoplar un compuesto de la fórmula V en la que
Z^{1} es hidroxi al grupo amino libre,
c) acoplar un compuesto de la fórmula IV al
intermedio unido a la resina por reacción de los grupos E y G para
dar un engarce éter, por ejemplo, acoplando un compuesto de la
fórmula IV en la que E es hidroxi al intermedio en el que G es
hidroxi en condiciones de Mitsunobu en presencia de un
azodicarboxilato y trifenilfosfano, y
d) retirar por escisión el compuesto obtenido de
acuerdo con las etapas a) a c) de la resina por medio de ácido
trifluoroacético.
La resina o el engarce usado en este proceso
puede ser de un tipo tal que el grupo carboxi del compuesto de la
fórmula VI que se acopla con la resina o el engarce,
respectivamente, se transforme en un grupo amida
C(=O)-NH_{2}, por ejemplo un Engarce de Knorr o
una resina de amida de Rink.
En general, se trata una mezcla de reacción que
contiene un compuesto final de la fórmula I o un intermedio y, si se
desea, después el producto se purifica por procesos convencionales
conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un
compuesto sintetizado puede purificarse usando métodos bien
conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía
líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC)
u otros medios de separación basados, por ejemplo, en el tamaño,
carga o hidrofobia del compuesto. De forma similar, pueden usarse
métodos bien conocidos tales como RMN, IR y espectrometría de masas
(MS) para caracterizar un compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de proteasas de serina que inhiben la actividad de las
enzimas de la coagulación sanguínea factor Xa y/o factor VIIa. En
particular, son inhibidores muy activos del factor Xa. Son
inhibidores específicos de proteasas de serina ya que no inhiben
sustancialmente la actividad de otras proteasas implicadas en la
coagulación sanguínea y/o en la ruta de la fibrinolisis cuya
inhibición no se desea, tales como plasmina y trombina, en
particular trombina (usando la misma concentración del inhibidor).
La actividad de los compuestos de la fórmula I puede determinarse,
por ejemplo, en los ensayos descritos más adelante o en otros
ensayos conocidos por los especialistas en la técnica. Con respecto
a la inhibición del factor Xa, una realización preferida de la
invención comprende compuestos que tienen un valor de Ki \leq 1
\muM, particularmente preferiblemente \leq 0,1 \muM, para la
inhibición del factor Xa determinada en el ensayo descrito más
adelante, con o sin la inhibición concomitante del factor VIIa, y
que preferiblemente no inhiben sustancialmente la actividad de otras
proteasas implicadas en la coagulación y la fibrinolisis cuya
inhibición no se desea (usando la misma concentración del
inhibidor). Los compuestos de la invención inhiben la actividad
catalítica del factor Xa directamente, dentro del complejo
protrombinasa o como una subunidad soluble, o indirectamente,
inhibiendo la unión del factor Xa al complejo protrombinasa. Con
respecto a la inhibición del factor VIIa, una realización preferida
de la invención comprende compuestos que tienen un valor de Ki
\leq 10 \muM para la inhibición del factor VIIa determinado en
el ensayo descrito más adelante, con o sin la inhibición
concomitante del factor Xa, y que preferiblemente no inhiben
sustancialmente la actividad de otras proteasas implicadas en la
coagulación y fibrinolisis cuya inhibición no se desea (usando la
misma concentración del inhibidor).
Debido a su actividad inhibidora del factor Xa
y/o del factor VIIa, los compuestos de la fórmula I son compuestos
farmacológicamente activos útiles que son adecuados, por ejemplo,
para influir sobre la coagulación sanguínea (o los coágulos
sanguíneos) y la fibrinolisis y para la terapia y profilaxis de, por
ejemplo, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o
reestenosis. Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente tolerables y sus profármacos pueden administrarse a
animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a seres
humanos como agentes farmacéuticos para terapia o profilaxis. Pueden
administrarse solos, en mezclas con otros compuestos, o en forma de
preparaciones farmacéuticas que permiten la administración entérica
o parenteral y que contienen, como constituyente activo, una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus
sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos además de las
sustancias de vehículo y/o aditivos farmacéuticamente aceptables
convencionales.
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a los compuestos de la fórmula I y/o a sus sales
fisiológicamente tolerables y/o a sus profármacos para uso como
agentes farmacéuticos (o medicamentos), y al uso de los compuestos
de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus
profármacos para la producción de agentes farmacéuticos para la
inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa, para influir sobre la
coagulación sanguínea o la fibrinolisis o para la terapia o
profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente o más
adelante, por ejemplo para la producción de agentes farmacéuticos
para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares,
enfermedades tromboembólicas o reestenosis. La invención también se
refiere al uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales
fisiológicamente tolerables y/o de sus profármacos para la
inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa, para influir sobre la
coagulación sanguínea o la fibrinolisis o para la terapia o
profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente o más
adelante, por ejemplo para uso en la terapia y profilaxis de
trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o
reestenosis, y a métodos de tratamiento con tales propósitos,
incluyendo métodos para dichas terapias y profilaxis. La presente
invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas (o
composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al
menos un compuesto de la fórmula I y/o su sales fisiológicamente
tolerables y/o sus profármacos además de un vehículo
farmacéuticamente aceptable convencional, es decir, una o más
sustancias de vehículo o excipientes y/o sustancias auxiliares o
aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los agentes farmacéuticos pueden administrarse
por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos,
comprimidos lacados, comprimidos recubiertos, gránulos, cápsulas de
gelatina dura y blanda, soluciones, jarabes, emulsiones,
suspensiones o mezclas de aerosol. Sin embargo, la administración
también puede realizarse por vía rectal, por ejemplo en forma de
supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones de inyección o
soluciones de infusión, microcápsulas, implantes o barras, o
percutánea o tópicamente, por ejemplo en forma de pomadas,
soluciones o tintes, o de otras formas, por ejemplo en forma de
aerosoles o pulverizaciones nasales.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención se preparan de una manera conocida per se y serán
familiares para un especialista en la técnica, usándose vehículos
orgánicos y/o inorgánicos inertes farmacéuticamente aceptables
además del o de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. Para la producción
de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de
gelatina dura es posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz
o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Son
sustancias de vehículo para las cápsulas de gelatina blanda y los
supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y
líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Son sustancias de
vehículo adecuadas para la producción de soluciones, por ejemplo
soluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes, por ejemplo,
agua, solución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa,
azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Son sustancias de
vehículo adecuadas para las microcápsulas, implantes o barras son,
por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las
preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de aproximadamente
0,5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula I
y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus solvatos. La
cantidad del ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos en las preparaciones
farmacéuticas normalmente es de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 500 mg.
Además de los ingredientes activos de la fórmula
I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y de
las sustancias de vehículo, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener aditivos tales como, por ejemplo, cargas, disgregantes,
aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes,
emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tampón,
disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de
depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de
recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más
compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables
y/o sus profármacos. En caso de que una preparación farmacéutica
contenga dos o más compuestos de la fórmula I, la selección de los
compuestos individuales puede pretender conseguir un perfil
farmacológico total específico de la preparación farmacéutica. Por
ejemplo, puede combinarse un compuesto muy potente con una duración
de acción corta con un compuesto de actuación prolongada de menor
potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la selección de
los sustituyentes en los compuestos de la fórmula I permite un
elevado control sobre las propiedades biológicas y fisicoquímicas de
los compuestos y de esta manea permite la selección de tales
compuestos deseados. Además, aparte de al menos un compuesto de la
fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus
solvatos, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener
uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente activos
distintos.
Como inhibidores del factor Xa y/o del factor
VIIa, los compuestos de la fórmula I, sus sales fisiológicamente
tolerables y sus profármacos generalmente son adecuados para la
terapia y profilaxis de afecciones en las que la actividad el factor
Xa y/o del factor VIIa juega un papel o tiene un alcance indeseado,
o que pueden verse influenciadas favorablemente por la inhibición
del factor Xa y/o del factor VIIa o por la reducción de sus
actividades, o para cuya prevención, alivio o curación se desea una
inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa o una reducción de su
actividad por un médico. Como la inhibición del factor Xa y/o del
factor VIIa influye sobre la coagulación sanguínea y la
fibrinolisis, los compuestos de la fórmula I, sus sales
fisiológicamente tolerables y sus profármacos generalmente son
adecuados para reducir la coagulación sanguínea, o para la terapia y
profilaxis de afecciones en las que la actividad del sistema de
coagulación sanguínea juega un papel o tiene un alcance indeseado, o
que pueden verse influenciadas favorablemente por la reducción de la
coagulación sanguínea, o para cuya prevención, alivio o curación se
desea una reducción de la actividad del sistema de coagulación
sanguínea por un médico. De esta manera, un objeto específico de la
presente invención es la reducción o inhibición de la coagulación
sanguínea indeseada, en particular en un individuo, por medio de la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto I o una sal
fisiológicamente tolerable o un profármaco del mismo, así como
preparaciones farmacéuticas para esto.
Las afecciones en las que puede usarse
favorablemente un compuesto de la fórmula I incluyen, por ejemplo,
trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o
complicaciones asociadas, por ejemplo, con una infección o con una
operación quirúrgica. Los compuestos de la presente invención
también pueden usarse para reducir una respuesta inflamatoria. Son
ejemplos de trastornos específicos para cuyo tratamiento o
profilaxis pueden usarse los compuestos de la fórmula I la
enfermedad cardíaca coronaria, infarto de miocardio, angina de
pecho, reestenosis vascular, por ejemplo reestenosis después de
angioplastia tal como PTCA, síndrome de insuficiencia respiratoria
en adultos, insuficiencia de múltiples órganos, apoplejía y
trastorno de coagulación intravascular diseminada. Son ejemplos de
complicaciones relacionadas con operaciones quirúrgicas trombosis
tales como trombosis de venas profundas y de venas proximales que
pueden producirse después de una operación quirúrgica. En vista de
su actividad farmacológica, los compuestos de la invención pueden
reemplazar o suplementar a otros agentes anticoagulantes tales como
la heparina. El uso de un compuesto de la invención puede tener como
resultado, por ejemplo, un ahorro de coste en comparación con otros
anticoagulantes.
Cuando se usan los compuestos de la fórmula I, la
dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es conocido
para el médico, debe adaptarse a las condiciones individuales en
cada caso individual. Depende, por ejemplo, del compuesto específico
empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trate,
del modo y programa de administración, de si se trata de una
afección aguda o crónica o de si se realiza profilaxis. Una
dosificación apropiada puede establecerse usando estrategias
clínicas bien conocidas en la técnica médica. En general, la dosis
diaria para conseguir los resultados deseados en un adulto que pesa
aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
50 mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10
mg/kg (en cada caso, en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria
puede dividirse, en particular en el caso de la administración de
cantidades relativamente elevadas, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4,
administraciones parciales. Como es habitual, dependiendo del
comportamiento individual, puede ser necesario desviarse por encima
o por debajo de la dosis diaria indicada.
Un compuesto de la fórmula I también puede usarse
ventajosamente como un anticoagulante fuera de un individuo. Por
ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede
ponerse en contacto con una muestra de sangre extraída recientemente
para prevenir la coagulación de la muestra de sangre. Además, un
compuesto de la fórmula I y sus sales puede usarse para fines de
diagnóstico, por ejemplo en diagnósticos in vitro, y como un
ayudante en investigaciones bioquímicas. Por ejemplo, un compuesto
de la fórmula I puede usarse en un ensayo para identificar la
presencia del factor Xa y/o del factor VIIa para aislar el factor Xa
y/o el factor VIIa en una forma sustancialmente purificada. Un
compuesto de la invención puede marcarse, por ejemplo, con un
radioisótopo, y el compuesto marcado unido al factor Xa y/o al
factor VIIa después se detecta usando un método rutinario útil para
detectar el marcador particular. De esta manera, un compuesto de la
fórmula I o una sal del mismo puede usarse ventajosamente como una
sonda para detectar la localización o cantidad de actividad del
factor Xa y/o del factor VIIa in vivo, in vitro o
ex vivo.
Además, los compuestos de la fórmula I pueden
usarse como intermedios de síntesis para la preparación de otros
compuestos, en particular de otros ingredientes farmacéuticos
activos, que pueden obtenerse a partir de los compuestos de la
fórmula I, por ejemplo por medio de la introducción de sustituyentes
o la modificación de grupos funcionales.
Se entenderá que las modificaciones que no
afectan sustancialmente a la actividad de las diversas realizaciones
de esta invención se incluyen dentro de la invención descrita en
este documento. Por consiguiente, los siguientes ejemplos pretenden
ilustrar pero no limitar la presente invención.
| Arginina | Arg |
| terc-Butilo | tBu |
| Diclorometano | DCM |
| Azodicarboxilato de dietilo | DEAD |
| Azodicarboxilato de diisopropilo | DIAD |
| N,N'-Diisopropilcarbodiimida | DIC |
| N,N-Diisopropil-N-etilamina | DIEA |
| N,N-Dimetilformamida | DMF |
| Dimetilsulfóxido | DMSO |
| N-Etilmorfolina | NEM |
| 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo | Fmoc |
| N-Hidroxibenzotriazol | HOBt |
| Metanol | MeOH |
| 2,2,4,6,7-Pentametildihidro-benzofuran-5-sulfonilo | PBF |
| Tetrahidrofurano | THF |
| Ácido trifluoroacético | TFA |
| Tetrafluoroborato de O-((cian(etoxicarbonil)metileno)amino)-1,1,3,3-tetrametiluronio | TOTU |
Cuando en la etapa final de la síntesis de un
compuesto se usaba un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido
acético, por ejemplo cuando se empleaba ácido trifluoroacético para
retirar un grupo terc-butilo o cuando se purificaba
un compuesto por cromatografía usando un eluyente que contenía tal
ácido, en algunos casos, dependiendo del procedimiento de
tratamiento, por ejemplo de los detalles de un proceso de
liofilización, el compuesto se obtenía parcial o completamente en
forma de una sal del ácido usado, por ejemplo en forma de la sal de
ácido acético, de la sal de ácido trifluoroacético o de la sal de
ácido clorhídrico.
En un vial de reacción se acoplaron 300 mg de
resina Tentagel® funcionalizada con engarce de Rink (cargando 0,28
mmol/g) con 600 mg de
Fmoc-Arg(Boc)_{2} en presencia de
151 mg de HOBt y 172 mg de DIC en 3 ml de DMF seca. El acoplamiento
se continuó durante una noche a temperatura ambiente y se repitió
durante 2 h más. La resina funcionalizada se desprotegió de Fmoc por
reacción con piperidina al 50% en DMF durante 15 min. La resina
desprotegida se lavó y se acopló con 183 mg de ácido
3-hidroxi-4-nitrobenzoico
en presencia de 152 mg de HOBt y 176 mg de DIC en 3 ml de DMF seca
durante 3 h a temperatura ambiente. La resina se lavó con DMF, MeOH
y DCM y se secó al vacío durante 3 h. La resina secada se lavó con
THF anhidro y se mezcló con 267 mg de trifenilfosfano y 201 mg de
2-(2,4-diclorofenil)etanol en 2 ml de THF
anhidro. La resina suspendida se enfrió en un frigorífico durante 20
min y se mezcló con 180 \mul de DEAD disuelto en 1 ml de THF. La
mezcla se acopló durante 15 h a temperatura ambiente. La resina se
lavó con THF, DMF, MeOH y DCM y se escindió con TFA/agua (95/5)
durante 2 h a temperatura ambiente. La solución del producto final
se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. El
producto residual se liofilizó en una mezcla de acetonitrilo y agua.
El sólido liofilizado se purificó por HPLC y el producto final se
caracterizó por espectrometría de masas por electronebulización
(ES-MS).
MS: 511 (M+H)^{+}
Este compuesto se preparó como se ha indicado en
el Ejemplo 1. Antes de escindir el compuesto final de la resina, la
resina se mezcló con 210 mg de cloruro de estaño y 300 \mul de
ácido acético en 2,5 ml de DMF. La resina suspendida se agitó a
temperatura ambiente durante 8 h. La resina se lavó, se secó y se
dividió en tres partes. Una parte se escindió y se procesó como se
ha indicado en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. La
segunda y la tercera parte se usaron en los Ejemplos 3 y 4.
MS: 481 (M+H)^{+}
La segunda parte de la resina obtenida en el
Ejemplo 2 (105 mg) se lavó con DCM que contenía DIEA al 10% y se
acopló con una mezcla de DCM y anhídrido acético (1/1) a temperatura
ambiente durante 15 h. La resina se lavó y se secó y el producto
final se retiró por escisión y se procesó como en el Ejemplo 1.
MS: 523 (M+H)^{+}
La tercera parte de la resina obtenida en el
Ejemplo 2 (116 mg) se acopló con 160 mg de anhídrido succínico de
una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3. La resina se lavó y
se secó y el producto final se retiró por escisión y se procesó como
en el Ejemplo 1.
MS: 580,9 (M+H)^{+}
Se acopló resina de Rink (500 mg; cargando 0,3
mmol/g) funcionalizada con Arg(Boc)_{2} con 176 mg
de ácido
3,5-dihidroxi-4-bromobenzoico
en presencia de DIC (11 mg) y HOBt (78 mg) en DMF. Después, la
resina se lavó y se trató con una solución al 30% de hidróxido de
benciltrimetilamonio en DMF durante 1 h. La resina se lavó con DMF,
ácido acético al 10% en DMF, DMF y DCM y se secó al vacío durante 3
h. La resina seca se lavó con THF anhidro y se mezcló con 0,2 mmol
de trifenilfosfano y 0,2 mmol de
2-(2,4-diclorofenil)etanol en 2 ml de THF
seco. La suspensión de la resina se enfrió en un frigorífico durante
16 min y se añadieron 50 \mul (0,2 mmol) de DIAD en 0,5 ml de THF
seco. El acoplamiento se continuó durante una noche a temperatura
ambiente. La resina se lavó con THF seco y el acoplamiento se
repitió durante 8 h más. La resina se lavó y se secó y el producto
final se retiró por escisión como se ha indicado en el Ejemplo
1.
MS: 561,8 (M+H)^{+}
Se acopló resina de Rink (239 mg; cargando 0,43
mmol/g) funcionalizada con Arg(Boc)_{2} con 106 mg
de ácido
3,5-dihidroxi-4-metilbenzoico
en presencia de DIC (85 mg) y HOBt (90 mg) en DMF (1,5 ml). Después,
la resina se lavó y se trató con una solución al 15% de hidróxido de
benciltrimetilamonio en DMF durante 45 min. La resina se lavó con
DMF, ácido acético al 10% en DMF, DMF y DCM y se secó al vacío
durante 4 h. La resina seca se lavó con THF anhidro y se mezcló con
145 mg (0,5 mmol) de trifenilfosfano y 5 \mul de
bistrimetilsililacetamida en THF y se mantuvo a temperatura ambiente
durante 1 hora. En un vial separado, se preparó una mezcla de 100 mg
(0,2 mmol) de 2-(2,4-diclorofenil)etanol y
100 \mul de DIAD en THF seco. La mezcla de reacción se añadió a la
resina que se había enfriado previamente en un frigorífico durante
10 min. El acoplamiento se continuó a temperatura ambiente durante
una noche. La resina se lavó y se secó y el producto final se retiró
por escisión como se ha indicado en el
Ejemplo 1.
Ejemplo 1.
MS: 496,1 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló resina de Rink (306 mg; cargando 0,43
mmol/g) funcionalizada con Arg(Boc)_{2} con 146 mg
de ácido
5-hidroxi-2-nitrobenzoico
en presencia de DIC (136 mg) y HOBt (140 mg) en DMF (2 ml) durante 3
h a temperatura ambiente. Después, la resina se lavó y se trató con
una solución al 15% de hidróxido de benciltrimetilamonio en DMF
durante 60 min. La resina se lavó con DMF, ácido acético al 10% en
DMF, DMF y DCM y se secó al vacío durante 4 h. La resina seca se
lavó con THF anhidro y se mezcló con 534 mg (2 mmol) de
trifenilfosfano, 422 mg (2 mmol) de
2-(2,4-diclorofenil)etanol y 400 \mul (2
mmol) de DIAD en THF seco. La mezcla se mantuvo durante una noche a
temperatura ambiente. La resina se lavó y se trató con 415 mg de
dicloruro de estaño monohidrato en 2 ml de DMF y 0,5 ml de
trifluoroetanol. La reducción se continuó durante una noche a
temperatura ambiente. La resina se lavó y se secó y el producto
final se retiró por escisión como se ha indicado en el Ejemplo
1.
MS: 481 (M+H)^{+}
De forma análoga a los ejemplos anteriores se
prepararon los siguientes compuestos ejemplares.
Compuestos ejemplares de la fórmula Ia:
\newpage
Compuestos ejemplares de la fórmula Ib:
Compuestos ejemplares de la fórmula Ic:
Compuestos ejemplares de la fórmula Id:
\newpage
Compuestos ejemplares de la fórmula Ie:
Compuestos ejemplares de la fórmula If:
Compuestos ejemplares de la fórmula Ig:
A una solución de 10 g (38,3 mmol) de
trifenilfosfano en 100 ml de THF se le añadieron 6,7 g (3,83 mmol)
de DEAD en 5 min a temperatura ambiente. Después de 3 min a
temperatura ambiente, se añadieron 5 g (25,5 mmol) de éster etílico
del ácido
3-hidroxi-4-metoxibenzoico
y 4,87 g (25,5 mmol) de
2-(2,4-diclorofenil)etanol y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se
retiró y el residuo se separó por cromatografía para dar 3,6 g (38%)
del compuesto del título.
Una solución de 3,6 g (9,8 mmol) de éster etílico
del ácido
3-[2-(2,4-diclorofenil)etoxi]-4-metoxibenzoico
en 30 ml de etanol y 5,4 ml de una solución 2 N de hidróxido sódico
se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado se
retiró por filtración. El sólido obtenido se agitó con 5 ml de HCl 2
N y se filtró para dar 2,44 g (73%) del compuesto del título.
Una solución de 78 mg (0,23 mmol) de
Arg-(2-feniletil)amida, 100 mg (0,23 mmol) de
ácido
3-[2-(2,4-diclorofenil)etoxi]-4-metoxibenzoico,
99 mg (0,3 mmol) de TOTU y 78 mg (0,6 mmol) de DIEA en 1,5 ml de DMF
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución se le
añadieron 10 ml de DCM y después se lavó con agua y se secó con
sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo se precipitó
con éter dietílico y metanol para dar 32 mg (22%) del compuesto del
título.
MS: 600,3 (M+H)^{+}
A una solución de 17,8 g (67,9 mmol) de
trifenilfosfano, 8,8 ml (67,9 mmol) de
2-(2,4-diclorofenil)etanol y 16 g (61,3 mmol)
de éster etílico del ácido
4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico
en 25 ml de THF se le añadió una solución de 10,6 ml (67,9 mmol) de
DEAD en 40 ml de THF en 45 min a una temperatura comprendida entre
6º y 18ºC. Después de 16 h a temperatura ambiente, el disolvente se
retiró y el residuo se agitó con ciclohexano/acetato de etilo (1/1)
y se filtró. El residuo sólido se agitó con ciclohexano y se filtró.
El sólido restante se separó por cromatografía (ciclohexano/acetato
de etilo (1/1)) para dar 25,6 g (96%) del compuesto del título.
MS: 433,1 (M+H)^{+}
Una solución de 25,6 g (59 mmol) de éster etílico
del ácido
4-bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)etoxi]-5-hidroxibenzoico
en 300 ml de etanol y 2,36 g (65 mmol) de hidróxido sódico en 15 ml
de agua se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El
disolvente se retiró y el residuo se distribuyó entre agua y acetato
de etilo. La solución acuosa se acidificó con HCl 1 N y el
precipitado se filtró para dar 4,35 g (31%) del compuesto del
título.
MS: 407,2 (M+H)^{+}
Se añadieron 25 mg (0,11 mmol) de
diciclohexilcarbodiimida a una solución de 40 mg (0,1 mmol) de ácido
4-bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)etoxi]-5-hidroxibenzoico,
74 mg (0,1 mmol) de
Arg(PBF)-(piridin-3-ilmetil)amida,
14 mg (0,1 mmol) de HOBt y 25 \mul de NEM. Después de 12 h a
temperatura ambiente, el disolvente se retiró y el resto se
distribuyó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó
con sulfato sódico, se filtro y el disolvente se retiró. Al residuo
se le añadió 1 ml de TFA y la mezcla se agitó durante 2 h a
temperatura ambiente. El producto se precipitó por la adición de
agua y acetato de etilo y se retiro por filtración para dar 43 mg
(49%) del compuesto del título.
MS: 653,3 (M+H)^{+}
De forma análoga a los ejemplos anteriores se
prepararon los siguientes compuestos ejemplares.
Compuestos ejemplares de la fórmula Ih:
\newpage
Compuestos ejemplares de la fórmula Ii
La capacidad de los compuestos de la fórmula I
para inhibir el factor Xa o el factor VIIa u otras enzimas tales
como la trombina, plasmina o tripsina puede evaluarse determinando
la concentración del compuesto de la fórmula I que inhibe la
actividad enzimática en un 50%, es decir, el valor de CI_{50}, que
está relacionado con la constante de inhibición Ki. Se usan enzimas
purificadas en ensayos cromogénicos. La concentración de inhibidor
que produce una reducción del 50% en la velocidad de hidrólisis del
sustrato se determina mediante regresión lineal después de
representar las velocidades de hidrólisis relativas (en comparación
con el control no inhibido) frente al logaritmo de la concentración
del compuesto de fórmula I. Para calcular la constante de inhibición
Ki, el valor de CI_{50} se corrige con respecto a la competición
con un sustrato usando la fórmula
Ki = CI_{50} /
\{1 + (\text{concentración de sustrato /
Km})\}
donde Km es la constante de
Michaelis-Menten (Chen y Prusoff, Biochem.
Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme
Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, Nueva York,
100-125; que se incorpora en este documento como
referencia).
En el ensayo para determinar la inhibición de la
actividad del factor Xa se usó tampón TBS-PEG
(Tris-Cl 50 mM, pH 7,8, NaCl 200 mM,
PEG-8000 al 0,05% (p/v), NaN_{3} al 0,02% (p/v).
El valor de CI_{50} se determinó combinando en pocillos apropiados
de una placa de microvaloración de media área Costar 25 \mul de
factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend,
Indiana) en TBS-PEG; 40 \mul de DMSO al 10% (v/v)
en TBS-PEG (control no inhibido) o diversas
concentraciones del compuesto a ensayar diluido en DMSO al 10% (v/v)
en TBS-PEG; y sustrato S-2765
(N(\alpha)-benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilida;
Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) en
TBS-PEG.
El ensayo se realizó preincubando el compuesto de
la fórmula I más la enzima durante 10 min. Después, el ensayo se
inició añadiendo sustrato para obtener un volumen final de 100
\mul. La velocidad inicial de hidrólisis del sustrato cromogénico
se midió mediante el cambio de absorbancia a 405 nm usando un lector
de placas cinético de Bio-tek Instruments (Ceres
UV900HDi) a 25ºC durante la porción lineal del transcurso de tiempo
(normalmente 1,5 min después de la adición del sustrato). La
concentración enzimática fue de 0,5 nM y la concentración de
sustrato fue de 140 \muM.
La actividad inhibidora de la actividad del
factor VIIa/factor tisular se determinó usando un ensayo cromogénico
esencialmente como se describe en J. A. Ostrem et al.,
Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, que se incorpora
en este documento como referencia. Se realizaron ensayos cinéticos a
25ºC en placas de microtitulación de media área (Costar Corp.,
Cambridge, Massachusetts) usando un lector de placas cinético
(Molecular Devices Spectramax 250). Un ensayo típico constaba de 25
\mul de factor VIIa humano y TF (concentraciones finales
respectivas 5 nM y 10 nM) combinados con 40 \mul de diluciones de
inhibidor en DMSO al 10%/tampón TBS-PEG (Tris 50 mM,
NaCl 15 mM, CaCl_{2} 5 mM, PEG 8000 al 0,05%, pH 8,15). Después de
un periodo de preincubación de 15 minutos, el ensayo se inició
mediante la adición de 35 \mul del sustrato cromogénico
S-2288
(D-IIe-Pro-Arg-p-nitroanilida,
Pharmacia Hepar Inc., concentración final 500 \muM).
\newpage
Se obtuvieron los siguientes resultados de ensayo
(constantes de inhibición Ki (FXa) para la inhibición del factor Xa
y Ki (FVIIa) para la inhibición del factor VIIa).
| Compuesto del Ejemplo | Ki (FXa) | Ki (FVIIa) |
| (\muM) | (\muM) | |
| Ejemplo 1 | 0,048 | 188 |
| Ejemplo 2 | 0,76 | |
| Ejemplo 3 | 0,67 | |
| Ejemplo 4 | 0,354 | 42 |
| Ejemplo 5 | 0,018 | 58 |
| Ejemplo 6 | 0,038 | 7,5 |
| Ejemplo 8 | 1,1 | |
| Ejemplo 11 | 0,192 | |
| Ejemplo 16 | 6,15 | |
| Ejemplo 32 | 13 | 13 |
| Ejemplo 34 | 0,75 | 9,8 |
| Ejemplo 39 | 0,445 | >200 |
| Ejemplo 45 | 0,031 | >200 |
| Ejemplo 46 | 0,059 | >200 |
| Ejemplo 47 | 0,021 | >200 |
| Ejemplo 48 | 0,56 | >200 |
| Ejemplo 50 | 0,729 | >200 |
Los siguientes ensayos pueden servir para
investigar la inhibición de otras enzimas de la coagulación
seleccionadas y de otras proteasas de serina mediante los compuestos
de fórmula I y, de esta manera, para determinar su
especificidad.
Para este ensayo se usa tampón
TBS-PEG. El valor de CI_{50} se determina como se
ha descrito para el ensayo del factor Xa, con la excepción de que el
sustrato es S-2366
(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilida;
Kabi) y la enzima es trombina humana (Enzyme Research Laboratories,
Inc.; South Bend, Indiana). La concentración de enzima es de 175
\muM.
Para este ensayo se usa tampón
TBS-PEG. El valor de CI_{50} se determina como se
ha descrito anteriormente para el ensayo del factor Xa, con la
excepción de que el sustrato es S-2251
(D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilida;
Kabi) y la enzima es plasmina humana (Kabi). La concentración de
enzima es de 5 nM y la concentración de sustrato es de 300
\muM.
Para este ensayo se usa tampón
TBS-PEG que contiene CaCl_{2} 10 mM. El valor de
CI_{50} se determina como se ha descrito anteriormente en el
ensayo del factor Xa, con la excepción de que el sustrato es BAPNA
(benzoil-L-Arg-p-nitroanilida;
Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri) y la enzima es tripsina
pancreática bovina (Tipo XIII, tratada con TPCK; Sigma). La
concentración de enzima es de 50 nM y la concentración de sustrato
es de 300 \muM.
La eficacia antitrombótica de los compuestos de
la invención puede evaluarse usando un shunt arteriovenoso (AV)
extracorpóreo en rata. El circuito del shunt AV consta de un tubo de
polietileno (PE) 60 de 20 cm de longitud insertado en la arteria
carótida derecha, un tubo de PE 160 de 6 cm de longitud que contiene
un hilo de algodón mercerizado de 6,5 cm de longitud (estando
expuestos 5 cm al flujo sanguíneo) y un segundo tubo de PE 60 (de 20
cm de longitud) que completa el circuito hasta el interior de la
vena yugular izquierda. El circuito entero se rellena con solución
salina normal antes de la inserción.
El compuesto de ensayo se administra por infusión
continua en la vena de la cola usando una bomba de jeringa y un
catéter de mariposa. El compuesto se administra durante 30 min,
después se abre el shunt y se deja que fluya la sangre durante un
periodo de 15 min (infusión total de 45 min). Al final del periodo
de 15 min, se grapa el shunt, se retira el hilo cuidadosamente y se
pesa en un peso analítico. El porcentaje de inhibición de la
formación de trombos se calcula usando el peso de trombo obtenido a
partir de ratas de control, a las que se les administra una infusión
de solución salina.
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
uno o dos de los grupos Y son átomos de carbono
que tienen un grupo de la fórmula II,
IIR^{0}-(CH_{2})_{n}-O-
y cero, uno, dos o tres de los
grupos Y son átomos de nitrógeno, y el resto de los grupos Y son
átomos de carbono que tienen un grupo R^{1}, donde los grupos Y
son independientes entre sí y pueden ser idénticos o
diferentes;
L se selecciona entre hidrógeno, alquilcarbonilo
(C_{1}-C_{8}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquilcarbonilo
(C_{1}-C_{4}), arilcarbonilo
(C_{6}-C_{14}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{8}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquiloxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) y ariloxicarbonilo
(C_{6}-C_{14}), donde los grupos arilo presentes
en L están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes
R^{13} idénticos o diferentes, y donde los grupos L son
independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;
A se selecciona entre R^{3}O- y
R^{4}R^{5}N-;
k es 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{0} se selecciona entre fenilo y heteroarilo
monocíclico de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno
como heteroátomos del anillo, donde el grupo R^{0} está sin
sustituir o sustituido con uno o más grupos R^{2} idénticos o
diferentes;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno,
nitro, alquiloxi (C_{1}-C_{8})-, arilo
(C_{6}-C_{14}), alquilo
(C_{1}-C_{8}),
hidroxicarbonil-alquilureido
(C_{1}-C_{8}), alquiloxicarbonil
(C_{1}-C_{8})-alquilureido
(C_{1}-C_{8})-,alquilsulfonil
(C_{1}-C_{8})- y R^{11}R^{12}N-, donde los
grupos R^{1} son independientes entre sí y pueden ser idénticos o
diferentes, y donde los grupos alquilo y arilo presentes en R^{1}
están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes
R^{13} idénticos o diferentes,
o
dos grupos R^{1} unidos a átomos de carbono
adyacentes del anillo, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, forman un anillo aromático condensado al anillo
representado en la fórmula I, donde el anillo formado por los dos
grupos R^{1} está sin sustituir o sustituido con uno o más
sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes;
R^{2} se selecciona entre halógeno, nitro,
alquilo (C_{1}-C_{8}), ciano, hidroxi, amino y
alquiloxi (C_{1}-C_{8})-, donde los grupos
alquilo presentes en R^{2} están sin sustituir o sustituidos con
uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{12}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquil
(C_{1}-C_{4})-, aril
(C_{6}-C_{14})-, Het- y
Het-alquil (C_{1}-C_{4})-, donde
R^{4} y R^{5} son independientes entre sí y pueden ser idénticos
o diferentes, y donde los grupos alquilo, arilo y Het presentes en
R^{3}, R^{4} y R^{5} están sin sustituir o sustituidos con uno
o más sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes,
o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico
saturado de 3 miembros a 8 miembros que además del átomo de
nitrógeno que tiene R^{4} y R^{5} puede contener uno o dos
heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes seleccionados entre
oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{11} y R^{12}, que son independientes entre
sí y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquil
(C_{1}-C_{4})-, Het-alquil
(C_{1}-C_{4})-,
hidroxicarbonil-alquil
(C_{1}-C_{8})-, alcoxicarbonil
(C_{1}-C_{8})-alquil
(C_{1}-C_{8})-,
hidroxicarbonil-alquilcarbonil
(C_{1}-C_{8})-, alcoxicarbonil
(C_{1}-C_{8})-alquilcarbonil
(C_{1}-C_{8})- y alquilcarbonil
(C_{1}-C_{8})-, donde los grupos alquilo y arilo
presentes en R^{11} y R^{12} están sin sustituir o sustituidos
con uno o más sustituyentes R^{13} idénticos o diferentes,
o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico
monocíclico saturado o insaturado de 5 miembros a 8 miembros que
además del átomo de nitrógeno que tienen R^{11} y R^{12} puede
contener uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes en el anillo
seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que uno o
dos de los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos con
oxo para formar grupo(s) C=O;
R^{13} se selecciona entre halógeno, nitro,
ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquiloxi
(C_{1}-C_{8}), trifluorometilo y amino;
Het es un resto de un sistema de anillos
heterocíclico de 3 miembros a 10 miembros, monocíclico o bicíclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene uno, dos,
tres o cuatro heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas
de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que uno de los grupos Y es un átomo de
carbono que tiene un grupo de la fórmula II, en todas sus formas
estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y
sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
las reivindicaciones 1 y/o 2, en el que cero, uno o dos de los
grupos Y son átomos de nitrógeno, en todas sus formas
estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y
sus sales fisiológicamente tolerables.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} se
selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro,
R^{11}R^{12}N- y alquiloxi (C_{1}-C_{8}), en
todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en
cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es
R^{4}R^{5}N-, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de
las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que uno de los grupos
Y es un átomo de carbono que tiene un grupo de la fórmula II,
IIR^{0}-(CH_{2})_{n}-O-
y cero, uno o dos de los grupos Y
son átomos de nitrógeno, y los grupos Y restantes son átomos de
carbono que tienen un grupo R^{1}, donde los grupos Y son
independientes entre sí y pueden ser idénticos o
diferentes;
A es R^{4}R^{5}N-;
k es 3;
n es 2;
R^{0} es fenilo que está sin sustituir o
sustituido con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes;
en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas
de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto
de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a
6, que comprende compuestos de unión de las fórmulas IV, V, VI y
VII,
en las que R^{0}, A, L, k y n son
como se han definido en las reivindicaciones 1 a 6, uno o dos de los
grupos Y en los compuestos de la fórmula V son átomos de carbono a
los que están unidos los grupos G, cero, uno, dos o tres de los
grupos Y son átomos de nitrógeno, y el resto de los grupos Y son
átomos de carbono que tienen un grupo R^{1}, donde R^{1} se
define como en las reivindicaciones 1 a 6, pero donde en R^{0},
R^{1}, A y L los grupos funcionales también puede estar presentes
en forma protegida o en forma de grupos precursores, y en la que uno
de los dos grupos E y G es hidroxi y el otro es hidroxi o un grupo
saliente nucleófilamente sustituible, g es uno o dos, y Z^{1} y
Z^{2} son hidroxi o grupos salientes nucleófilamente
sustituibles.
8. Una preparación farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales
fisiológicamente tolerables para uso como un inhibidor del factor Xa
y/o del factor VIIa.
10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales
fisiológicamente tolerables para inhibir o reducir la coagulación
sanguínea o la respuesta inflamatoria o para uso en la terapia o
profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades
tromboembólicas o reestenosis.
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