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ES2214130A1 - 2-3'-bipiridinas. - Google Patents

2-3'-bipiridinas.

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Publication number
ES2214130A1
ES2214130A1 ES200300354A ES200300354A ES2214130A1 ES 2214130 A1 ES2214130 A1 ES 2214130A1 ES 200300354 A ES200300354 A ES 200300354A ES 200300354 A ES200300354 A ES 200300354A ES 2214130 A1 ES2214130 A1 ES 2214130A1
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ES
Spain
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compound
cox
treatment
phenyl
chloro
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Application number
ES200300354A
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English (en)
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ES2214130B1 (es
Inventor
Francisco Caturla Javaloyes
Graham Warrellow
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Almirall SA
Original Assignee
Almirall Prodesfarma SA
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Publication date
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Priority to CNB2004800098767A priority patent/CN100408561C/zh
Priority to EP04710355A priority patent/EP1592666A1/en
Priority to PCT/EP2004/001297 priority patent/WO2004072037A1/en
Priority to US10/544,360 priority patent/US20060229338A1/en
Priority to JP2006501817A priority patent/JP2006517562A/ja
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Abstract

2,3''bipiridinas de fórmula (I): **FIGURA** en forma de cualquiera de los dos enantiómeros diferentes o de sus mezclas, en particular (R) 5-cloro-6''-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3''- bipiridina y (S) 5-cloro-6''-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]- 2,3''-bipiridina. También se describe un procedimiento para la preparación de dichos compuestos de fórmula I, que son útiles como anti-inflamatorios no esteroideos.

Description

2,3'-bipiridinas.
Esta invención se refiere a nuevas 2,3'-bipiridinas terapéuticamente útiles, a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que las contienen.
Se sabe que la inhibición no selectiva de la enzima ciclooxigenasa (COX) evita la superproducción de prostaglandinas asociadas a la inflamación, que está mediada por la ciclooxigenasa-2 (COX-2) pero, al mismo tiempo, priva a los tejidos de niveles basales de prostaglandinas necesarios para la salud de ciertos tejidos mediados ampliamente por la ciclooxigenasa-1 (COX-1). Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos son inhibidores no selectivos de la COX y por esta razón, tienen efectos secundarios de disminución del flujo sanguíneo renal, disminución de la función plaquetaria, dispepsia y ulceración gástrica.
Se ha encontrado ahora que ciertas 2,3'-bipiridinas inhiben selectivamente la COX-2 con preferencia a la COX-1 y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la COX-2, tales como inflamación, dolores, fiebre y asma, con pocos efectos secundarios.
Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I):
1
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro quiral en el átomo de azufre del grupo sulfóxido, señalado por un asterisco (*) en la fórmula, y en consecuencia existen en forma de los dos enantiómeros diferentes. Los dos enantiómeros y sus mezclas están incluidos en la presente invención.
Otros aspectos de la presente invención son: a) un procedimiento para la preparación de los compuestos, b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de ser mejoradas por inhibición de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), y d) métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejora por inhibición de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), comprendiendo dichos métodos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
(R) 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina
(S) 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina
En otro aspecto la presente invención abarca un procedimiento de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que está representado en el Esquema 1.
\newpage
Esquema 1
2
El procedimiento presentado en el Esquema 1 implica la reacción a alta temperatura, tal como 100°C, de 2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina (III) con (2-metilpiridin-5-il)trimetilestaño (IV) en presencia de tetrakis(trifenilfosfina) de paladio en un disolvente para proporcionar 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metiltio)fenil]-2,3'-bipiridina que se aísla y a continuación se oxida hasta obtener 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil) fenil]-2,3'-bipiridina (I).
La etapa de oxidación puede realizarse en condiciones no estereoespecíficas o en condiciones estereoespecíficas.
En el primer caso, el compuesto mercapto de la etapa anterior se disuelve en metanol, se añade gota a gota a una temperatura comprendida entre -15°C y 10°C, preferible mente a 0°C una solución de metaperyodato de sodio y esta mezcla se agita a esta temperatura durante 4 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo, la solución orgánica se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se separa el disolvente a presión reducida. El residuo purificado cromatográficamente proporciona 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina como un sólido blancuzco.
En el segundo caso se añaden sucesivamente hidroperóxido de t-butilo en nonano y, el compuesto mercapto de la etapa anterior a una solución agitada de tetraisopropóxidó de titanio y un tartrato de dietilo ópticamente activo (bien los enantiómeros (R,R) o los enantiómeros (S,S)) en 1,2-dicloroetano anhidro enfriado a una temperatura comprendida entre -30°C y 30°C, preferiblemente a -20°C. La mezcla se agita a esta temperatura durante 6 h, a continuación se lava con una solución acuosa de sulfito de sodio y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se separa el disolvente a presión reducida. El residuo después de purificación por cromatografía de desarrollo rápido proporciona un enantiómero ópticamente puro de 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil) fenil]-2,3'-bipiridina obtenido como un sólido blancuzco.
2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina (III) utilizada como producto de partida en el procedimiento del Esquema 1 puede prepararse a partir de 3-bromo-5-cloropiridin-2-ol (VI) en un procedimiento de múltiples etapas representado en el Esquema 2.
\newpage
Esquema 2
3
En una primera etapa, el tratamiento de 3-bromo-5-cloropiridin-2-o1 (VI) con bromuro de bencilo (V) en presencia de una base, tal como carbonato de plata, proporciona el éter bencílico (VII) que puede convertirse en 2-(benciloxi)-5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina (IX) a través de un acoplamiento catalizado por paladio con ácido 4-(metiltio)fenil-borónico (VIII) en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio. El grupo protector del bencilo puede separarse por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético para proporcionar 5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil] piridin-2-ol (X). Calentando 5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridin-2-ol (X) con POCl_{3} se obtiene 2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina (III).
Según una realización la reacción de oxidación tiene lugar en disolventes clorados o una mezcla de disolventes clorados y alcoholes de C_{1}-C_{4}. Dichos disolventes clorados se seleccionan de 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo y sus mezclas.
Actividad farmacológica
Los siguientes ensayos y datos biológicos ilustran además esta invención.
Actividades de COX-1 y COX-2 en sanqre humana completa
En tubos heparinizados (20 unidades de heparina por ml) se introdujo sangre recién extraída a voluntarios sanos que no habían tornado ningún fármaco antiinflamatorio no esteroideo al menos 7 días antes de la extracción de la sangre. Para la determinación de la actividad de la COX-1, se incubaron partes alícuotas de 500 \mul de sangre bien, con 5 \mul de vehículo (dimetilsulfóxido) o 5 \mul de un compuesto de ensayo durante 24 h a 37°C. Se añadió ionóforo de calcio A23187 (25 \muM) 20 minutos antes de detener la incubación. Se separó el plasma por centrifugación (10 min a 13000 rpm) y se mantuvo a -30°C hasta que se midieron los niveles de TXB_{2} utilizando un kit para inmunoensayo enzimático (EIA).
El efecto de los compuestos se evaluó incubando cada compuesto de cinco a seis: concentraciones diferentes con determinaciones por triplicado. Se obtuvieron los valores de Cl_{50} por regresión no lineal utilizando el programa InPlot, GraphPad en un ordenador IBM.
Para la determinación de la actividad de la COX-2, se incubaron partes alícuotas de 500 \mul de sangre en presencia de LPS (10 \mug/ml) durante 24 h a 37°C para inducir la expresión de la COX-2 (Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994)). Se separó el plasma por centrifugación (10 min a 13000 rpm) y se mantuvo a -30°C hasta que se midieron los niveles de PGE_{2} utilizando un kit para inmunoensayo enzimático (EIA). Los efectos de los inhibidores se estudiaron incubando cada compuesto (partes alícuotas de 5 \mul) de cinco a seis concentraciones diferentes con de terminaciones por triplicado en presencia de LPS durante 24 horas. Se obtuvieron los valores de Cl_{50} por regresión no lineal utilizando el programa InPlot, GraphPad en un ordenador IBM.
Los resultados obtenidos de los ensayos biológicos se muestran en la Tabla 1 que presenta la inhibición de la COX-1 y la COX-2 obtenida con la mezcla racémica de 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina.
TABLA 1
Ejemplo COX-1 COX-2 Relación
Cl_{50}(\muM) Cl_{50}(\muM) COX-1/COX-2
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina 45,5 3,7 12,3
(racemato)
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina 20,2 - -
(Enantiómero 1a)
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina 77,8 3,5 22,2
(Enantiómero 1b)
Como se muestra en la Tabla 1, las 2,3'-bipiridinas (I) son potentes y selectivos inhibidores de la COX-2. Por tanto los compuestos de la invención son preferiblemente inhibidores selectivos de la COX-2 de mamíferos, por ejemplo la COX-2 humana.
Los compuestos de la invención tienen también preferiblemente una baja actividad inhibidora de la COX-1 de mamíferos, por ejemplo la COX-1 humana. La actividad inhibidora puede medirse típicamente por ensayos in vitro, por ejemplo como se ha descrito antes.
Los compuestos preferidos de la invención tienen un valor de Cl_{50} para la COX-2 menor que 5 \muM, preferiblemente menor que 3, más preferiblemente menor que 2,5 \muM. Los compuestos preferidos de la invención tienen también un valor Cl_{50} para la COX-1 mayor que 10 \muM, preferiblemente mayor que 20 \muM. Como indicador de la selectividad de la inhibición de la COX-2 con relación a la COX-1, la relación de los valores de Cl_{50} de COX-1/COX-2 es preferiblemente mayor que 20 ó 30, más preferiblemente mayor que 50.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) para utilizar en un método de tratamiento de seres humanos o animales por terapia, en particular para el tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el alivio de dolores, fiebre e inflamación en una variedad de estados incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras infecciones virales, resfriado, lumbalgias y dolores cervicales, dismenorrea, jaquecas, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgias, sinovitis, bursitis, tendinitis, lesiones como consecuencia de procesos quirúrgicos y dentales y artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, es pondiloartropatías, lupus eritomatoso general y artritis juvenil. También pueden utilizarse en el tratamiento de alteraciones inflamatorias de la piel, tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Además, dichos compuestos pueden utilizarse para la prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de fórmula (I) inhibirán también la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por consiguiente pueden utilizarse en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse como fármacos alternativos a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales, particularmente cuando dichos fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden estar contraindicados, tal como en el tratamiento de pacientes con trastornos gastrointestinales incluyendo úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, síndrome de colon inflamado y síndrome de colon irritable, hemorragia gastrointestinal y alteraciones de la coagulación, nefropatías (por ejemplo, insuficiencia renal), antes de cirugía o de la administración de anticoagulantes y aquellos pacientes a los que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos inducen asma.
Los compuestos pueden utilizarse además para tratar la inflamación en enfermedades tales como angiopatías, jaquecas, panarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes tipo 1, miastenia grave, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, poliomiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis e isquemia miocárdica.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 y son por tanto útiles para tratar las enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 antes citadas.
Por consiguiente, las 2,3'-bipiridinas (I) y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales, pueden utilizarse en un método de tratamiento de trastornos de los seres humanos que comprende administrar a un paciente que requiera dicho tratamiento una cantidad eficaz de una 2,3'-bipiridina (I).
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas, que comprenden, como principio activo, al menos una 2,3'-bipiridina (I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender de 0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se ha de diluir más antes de su aplicación.
Preferiblemente las composiciones están en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, por inhalación, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el principio activo o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son muy conocidos per se y los excipientes utilizados dependen entre otros del método de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para administración inyectable y por vía oral. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar forma de comprimidos, comprimidos de efecto retardado, comprimidos, sublinguales, cápsulas, o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del principio activo asociada con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables asociado con agua, junto con un agente de puesta en suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no liofilizadas y que pueden disolverse en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de principio activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, al día.
La invención se ilustra con los siguientes Ejemplos y Preparaciones, que de ningún modo limitan su alcance.
Se realizaron espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H con un espectrómetro Varian Gemini 300. Se registraron los puntos de fusión utilizando un aparato Perkin Elmer DSC-7.
Las rotaciones ópticas se determinaron en un Polarímetro Perkin Elmer 241 MC. Las purezas enantioméricas se determinaron por electroforesis capilar en un aparato Agilent D (Agilent Technologies, Waldbronn, Alemania) usando un detector de matriz de diodos y un capilar de sílice fundida (longitud de 56 cm, diámetro interno de 50 micras). Las condiciones usadas fueron las siguientes: tampón (ácido fosfórico 20mM; ajustado a pH 3.0 con trietanolamina, ciclodextrina sulfobutiléter con un grado de sustitución de 7 (SBE-7CD), 10% acetonitrilo), voltaje (30 kV con polaridad negativa), temperatura (20°C), longitud de onda (200nm con 15 nm de anchura de banda y una referencia de 400 nm con 80 nm de anchura de banda).
Ejemplos Preparación 1 5-Cloro-6'-metil-3-[4-(metiltio)fenil]-2,3'-bipiridina
a) Una mezcla de 5-cloro-2-hidroxipiridina (20,1 g, 155,4 mmol) y bromo (11,9 ml) en ácido acético (250 m) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se evaporó el disolvente a vacío y se añadieron acetato de etilo (600 ml) y bicarbonato de sodio saturado (300 ml).
La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2x200 ml), salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para dar un sólido que se cristalizó en hexano/éter dietílico. La 3-bromo-5-cloro-2-hidroxipiridina sólida (21,3 g, 66%) así obtenida se utilizó en la reacción subsiguiente.
b) Se calentó a 70°C durante 1 hora una mezcla de 3-bromo-5-cloro-2-hidroxipiridina (21,28 g, 0,10 mmol), bromuro de bencilo (13,3 ml) y carbonato de plata (25,6 g) en tolueno (600 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y a continuación se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y el sólido blancuzco residual se recristalizó en pentano proporcionando 2-benciloxi-3-bromo-5-cloropiridina como un sólido blanco 
\hbox{(27,12 g, 89%).}
c) Una mezcla de 2-benciloxi-3-bromo-5-cloropiridina (27,12 g, 90,9 mmol), ácido metiltiobencenoborónico (Li, et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4570) (18,3 g), carbonato de sodio acuoso 2M (120 ml) y tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (1,05 g) etanol/tolueno (240 ml, 1:1) se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y el filtrado se lavó con agua (2x200 ml) y salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron hasta obtener un residuo que se cristalizó en hexano/éter dietílico proporcionando 2-benciloxi-5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina (27,2 g, 88%) como un sólido beige.
d) Una solución de 2-benciloxi-5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina (3,0 g, 8,78 mmol) en ácido trifluoroacético (12 ml) se agitó a 40°C durante 15 min y a continuación se vertió en hielo/agua. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3x50 ml) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta obtener un residuo que se cristalizó en hexano/éter dietílico. Se obtuvo 5-cloro-2-hidroxi-3-[4-(metiltio)fenil]piridina (1,24 g, 56%) como un sólido.
e) La 5-cloro-2-hidroxi-3-[4-(metiltio)fenil]piridina en bruto (1,24 g) de la etapa d) se calentó en una bomba cerrada a 150°C con POCl_{3} (10 ml) durante 15 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminó el POCl_{3} en exceso por destilación a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua y a continuación se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado a pH \approx 7. Se separaron los compuestos orgánicos, se lavaron con salmuera y se concentraron. El sólido residual se recristalizó en hexano/éter dietílico proporcionando 2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina como un sólido blanco (1,12 g, 84%).
f) A una mezcla de 5-hidroxi-2-metilpiridina (20 g, 183 mmol) y piridina (19 ml) en diclorometano (1 litro) a 0°C se añadió ácido trifluorometanosulfónico anhidro (34 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 min y a continuación a la temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió acetato de amonio (25%) y los compuestos orgánicos se separaron y lavaron con HCl 1N y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Se obtuvo trifluorometanosulfonato de 6-metilpiridin-3-ilo como un líquido beige (40,5 g, 92%) que se utilizó como tal.
g) Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 6-metilpiridin-3-ilo (40,5 g, 168 mmol), hexametildiestaño (55 g), cloruro de litio (21,4 g) y tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (4,4 g) se calentó a reflujo durante 3 días y a continuación se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió una disolución tampón de fosfato a pH = 7 y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1) del residuo proporcionó (2-metilpiridin-5- il)trimetilestaño como un aceite amarillo pálido g, 22%.
h) Una mezcla de 2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina de la etapa e) (0,29 g, 1,1 mmol), (2-metilpiridin-5-il)trimetilestaño (0,54 g) y tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0,12 g) en N-metilpirrolidona (6 ml) se calentó a 100°C durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se lavó con agua (70 ml), y a continuación se extrajo con HCl 1 N (70 ml). La fase acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio 8N y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2x70 ml). Los compuestos orgánicos lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/1), para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,2 g, 59%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 7,16-7,25 (m, 5H), 7,58 (dd, J=7,8, 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1 5-Cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina
A una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (1,0 g, 3,06 mmol) en metanol (14 ml) se añadió gota a gota una solución de metaperyodato de sodio (0,65 g) en agua (8 ml) a 0°C y esta mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo 
\hbox{(3x100 ml),}
la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se recristalizó en hexano/acetato de etilo/éter dietílico proporcionando 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil) fenil]-2,3'-bipiridina (0,73 g, 70%) como un sólido blancuzco.
p.f.: 122-123°C
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Ejemplo 2 (R)-5-Cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina (Enantiómero 1a)
A una solución agitada de tetraisopropóxido de titanio (1,05 ml, 3,5 mmol) y (R,R)-tartrato de dietilo (2,45 ml, 14,2 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (25 ml) enfriada a -20°C, se añadieron sucesivamente hidroperóxido de 
\hbox{ t -butilo}
5,5 M en nonano (1,29 ml, 7,1 mmol) y el compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (1,14 g, 3,5 mmol). La mezcla se agitó a -20°C durante 6 h, a continuación se lavó con una solución acuosa al 5% de sulfito de sodio (50 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido y como eluyente acetato de etilo/metanol (8/2). Se obtuvo 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina en forma de enantiomero 1a (0,63 g, 60%, 100% ee) como un sólido blancuzco.
[\alpha]_{D}^{22} = +48,7 (c 0,25, MeOH)
p.f.: 122-123°C
\delta(DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Ejemplo 3 (S)-5-Cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina (Enantiómero 1b)
Obtenido como un sólido blancuzco (51%, 100% ee) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y (S,S)-tartrato de dietilo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = -50,7 (c 0,25, MeOH)
p.f.: 122-123°C
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Ejemplos de composición
Ejemplo de composición 1
Preparación de comprimidos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 113,6 mg
Celulosa microcristalina 28,4 mg
Anhídrido silícico ligero 1,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo por compresión utilizando un compactador de cilindros obteniéndose un material comprimido en forma de escamas. El material comprimido en forma de escamas se pulverizó utilizando un molino de martillos y el material pulverizado se tamizó por un tamiz de malla 20. Se añadieron al material tamizado una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. El producto mezclado se conformó en una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema de matriz/troquel de 7,5 mm de diámetro obteniendo con ello 3.000 comprimidos cada uno de 150 mg de peso.
Ejemplo de composición 2
Preparación de comprimidos recubiertos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 95,2 mg
Almidón de maíz 40,8 mg
Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg
Polietilenglicol 6000 0,4 mg
Dióxido de titanio 1,1 mg
Talco purificado 0,7 mg
Utilizando una máquina para granulación con lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una disolución aglutinante. Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, la solución aglutinante se pulverizó sobre la mezcla anterior para dar granulados. Se añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio a los granulados obtenidos y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió a una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de matriz/troquel de 6,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3.000 comprimidos, cada uno de 150 mg de peso.
Por separado, se preparó una disolución para recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Utilizando un equipo de High Coated, los 3.000 comprimidos antes preparados se recubrieron con la disolución de recubrimiento dando comprimidos con cubierta pelicular, que pesaba cada uno 154,5 mg.
Ejemplo de composición 3
Preparación de cápsulas
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa monohidrato 200 mg
Dióxido de silicio coloidal 2 mg
Almidón de maíz 20 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Se mezclaron 25 g de compuesto activo, 1 kg de lactosa monohidrato, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla 60 y a continuación se introdujo en 5.000 cápsulas de gelatina.
\newpage
Ejemplo de composición 4
Preparación de una crema
Formulación:
Compuesto de la presente invención 1%
Alcohol cetílico 3%
Alcohol estearílico 4%
Monoestearato de glicerilo 4%
Monoestearato de sorbitán 0,8%
Monoestearato de sorbitán POE 0,8%
Vaselina líquida 5%
Metilparaben 0,18%
Propilparaben 0,02%
Glicerina 15%
Agua purificada csp. 100%
Se preparó una crema en emulsión del tipo aceite en agua con los ingredientes antes citados, utilizando métodos convencionales.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I):
4
en forma de cualquiera de los dos enantiómeros diferentes o de sus mezclas.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
(R) 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina
(S) 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina.
3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
5
en el que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)
6
con un agente oxidante.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el agente oxidante es bien:
(a)
metaperyodato de sodio cuando se quieren obtener mezclas racémicas de sulfóxido; o
(b)
una mezcla de tetraisopropóxido de titanio, hidroperóxido de t-butilo y bien las formas (R,R) o (S,S) de tartrato de dietilo cuando se desea obtener un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la reacción tiene lugar en disolventes clorados o una mezcla de disolventes clorados y alcoholes de C_{1}-C_{4}.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que los disolventes clorados se seleccionan de 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo y sus mezclas.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para usar en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2).
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, mezclado con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2).
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el medicamento se utiliza en el tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducido por los prostanoides o para la prevención o tratamiento de cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas.
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