ES2212583T3 - Nuevas ciclosporinas. - Google Patents
Nuevas ciclosporinas.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** y sus sales farmacéuticamente aceptables en la que las letras A a L representan residuos de los siguientes aminoácidos: A) (L)-alfa-N-metilamino-beta-hidroxiácido con la **fórmula**, en la que R1 es (E)-2-butenil-1, B) ácido alfa-amino-butírico, ácido alfa-amino- valeriánico (norvalina), treonina o valina, C) sarcosina sustituida con la fórmula III en la que X es O-R3, en el que R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo y sus isómeros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
Description
Nuevas ciclosporinas.
La presente invención se refiere a nuevas
ciclosporinas, a procedimientos para su producción, a su uso como
productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que las
comprenden.
Además, la presente invención describe un nuevo
procedimiento general para el intercambio de sustituyentes en el
residuo de sarcosina del macrociclo de la ciclosporina.
La ciclosporina A es bien conocida por sus
propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias, aunque además se
han descrito muchas propiedades biológicas.
El documento EP0194972 describe derivados de
ciclosporina con sustituyentes en la sarcosina en la posición 3 del
macrociclo, la introducción de dichos sustituyentes, así como la
actividad inmunosupresora, antiinflamatoria y antiparasitaria de
estos derivados de ciclosporina. El documento EP0484281 describe
derivados de ciclosporina con potencia inmunosupresora reducida y
con actividad frente al VIH. El documento WO9704005 describe
derivados de ciclosporina con sustituyentes en la sarcosina en la
posición 3 y con residuos
N-metil-gamma-hidroxi-leucina
o
N-metil-gamma-acetiloxi-leucina
en la posición 4 del macrociclo.
La presente invención describe nuevas
ciclosporinas que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades
infecciosas, de enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes,
para prevenir hipertrofia cardiaca, para tratar y prevenir las
lesiones por isquemia y reperfusión, para tratar enfermedades
neurodegenerativas y para inducir procedimientos de regeneración de
tejidos.
Una segunda forma de realización de la presente
invención es un nuevo procedimiento para preparar ciclosporinas con
sustituyentes en la sarcosina en la posición 3 del macrociclo. El
documento EP0194972 describe la introducción de ciertos
sustituyentes en la sarcosina. El procedimiento descrito en el
documento EP0194972 implica el tratamiento de una ciclosporina con
una base fuerte para generar un polianión y la reacción posterior de
este polianión con electrófilos, tales como disulfuros, haluros de
alquilo u otros agentes alquilantes adecuados.
También se pueden usar halógenos o fuentes de
halógeno positivo, así como aldehídos.
En la técnica anterior no hay ningún ejemplo que
describa el intercambio de semejante sustituyente por otro. La
presente invención describe tal procedimiento. En este nuevo
procedimiento, primero se introduce un sustituyente adecuado en un
polianión de ciclosporina y se aísla el producto resultante. El
sustituyente se activa posteriormente para convertirse en un grupo
saliente y ser sustituido por el nuevo sustituyente deseado. Este
nuevo procedimiento permite la introducción de una amplia variedad
de sustituyentes en el residuo de sarcosina del macrociclo de la
ciclosporina.
La nomenclatura de la ciclosporina y los sistemas
de numeración usados en lo sucesivo son los usados por J. Kallen y
col., "Cyclosporins: Recent Developments in Biosynthesis,
Pharmacology and Biology, and Clinical Applications",
Biotechnology, segunda edición, H.-J. Rehm y G. Reed, ed., 1997,
págs. 535-591 y se muestran a continuación:
Numeración de Letra en Aminoácido en la
ciclosporina
| la posición | la fórmula I | A |
| 1 | A | N-Metil-butenil-treonina (MeBmt) |
| 2 | B | Ácido \alpha-aminobutírico (Abu) |
| 3 | C | Sarcosina (Sar) |
| 4 | D | N-Metil-leucina (MeLeu) |
| 5 | E | Valina (Val) |
| 6 | F | N-Metil-leucina (MeLeu) |
| 7 | G | Alanina(Ala) |
| 8 | H | (D)-Alanina( (D)-Ala) |
| 9 | I | N-Metil-leucina (MeLeu) |
| 10 | K | N-Metil-leucina (MeLeu) |
| 11 | L | N-Metilvalina (MeVal) |
Por lo tanto, son objetivos de la presente
invención los compuestos con la fórmula I
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que las letras A a L representan residuos de los siguientes
aminoácidos:
A
(L)-alfa-N-metilamino-beta-hidroxiácido
con la fórmula II,
en la que R1 es
(E)-2-butenil-1,
B ácido
alfa-amino-butírico, ácido
alfa-amino-valeriánico (norvalina),
treonina o valina,
C sarcosina sustituida con la fórmula III
en la que X es O-R3, en el que R3
es
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, 1-pentilo,
2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo,
terc-pentilo, neopentilo, hexilo y sus isómeros,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
biciclo[2.1.1]hexilo, norbornilo,
biciclo[2.2.1]octilo, vinilo, alilo, butenilo,
pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, pivaloilo, benzoilo, alcoxicarbonilo, que
puede estar sustituido por hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi,halógeno, carboxi, carbamido, amino, metilamino,
etilamino, n-propilamino, isopropilamino,
n-butilamino, isobutilamino,
sec-butilamino, terc-butilamino,
1-pentilamino, 2-pentilamino,
3-pentilamino, isopentilamino,
terc-pentilamino, neopentilamino, hexilamino y sus
isómeros, N,N-dimetilamino,
N-metil-N-etilamino,
N,N-dietilamino,
N-propil-N-metilamino,
N-metil-N-isopropilamino,
dipropilamino, diisopropilamino,
N-butil-N-metilamino
y sus isómeros,
N-butil-N-etilamino
y sus isómeros,
N-butil-N-propilamino
y sus isómeros, N,N-dibutilamino y sus isómeros,
azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperacina,
N'-alquilpiperacina,
azabiciclo[2.1.1]hexano, azanorbornano,
azabiciclo[2.2.2]octano,
N-formilamino, N-acetilamino,
N-terc-butoxicarbonil-amino,
N-benciloxicarbonilamino,
N-benzoilamino, N-ftaloilo,
D es
N-metil-leucina,
N-metil-valina o
N-metil-isoleucina,
E es valina,
F es
N-metil-leucina,
G es alanina,
H es glicina, (D)-alanina,
(D)-serina,
O-hidroxietil-(D)-serina,
I,K son
N-metil-leucina y
L es
N-metil-valina.
Para preparar los compuestos de la reivindicación
1, se hace uso de compuestos de fórmula I de la reivindicación 1, en
los que C es una sarcosina sustituida de fórmula III, en la que X es
S-R_{2} y R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior
no sustituido o sustituido, no ramificado o ramificado, acíclico,
monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, arilo o
heteroarilo sustituido o no sustituido, o
X es un grupo sulfonio con la fórmula IV,
en la que R4 y R5 se seleccionan
independientemente entre alquilo inferior, arilo o heteroarilo e
Y^{-} es un anión,
o
X es un grupo con la fórmula V,
en la que R6 y R7 se seleccionan
independientemente entre alquilo inferior o arilo o forman
conjuntamente un anillo y R8 es hidrógeno o alquilo inferior
sustituido o no sustituido e Y^{-} es un anión,
o
C es un residuo con la fórmula VI
Fórmula
VI[H-N^{+}(CH_{3})=CH-CO-OH]
El resto 1-butenilo en A tiene
preferiblemente la configuración trans.
Ejemplos de alquilo inferior son metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
1-pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, isopentilo, terc-pentil,
neopentilo, hexilo y sus isómeros.
Ejemplos de grupos alquilo inferiores
monocíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo.
Ejemplos de grupos alquilo inferiores
policíclicos son, biciclo[2.1.1]hexilo, norbornilo,
biciclo[2.2.2]octilo.
Ejemplos de alquilos inferiores insaturados son
vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo,
hexadienilo.
Ejemplos de sustituyentes en estos radicales son
hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, acilamino, halógeno, acilo, carboxi, carbamido.
Ejemplos de monoalquilamino son metilamino,
etilamino, n-propilamino, isopropilamino,
n-butilamino, isobutilamino,
sec-butilamino, terc-butilamino,
1-pentilamino, 2-pentilamino,
3-pentilamino, isopentilamino,
terc-pentilamino, neopentilamino, hexilamino y sus
isómeros.
Ejemplos de dialquilamino son
N,N-dimetilamino,
N-metil-N-etilamino,
N,N-dietilamino,
N-propil-N-metilamino,
N-metil-N-isopropilamino,
dipropilamino, diisopropilamino,
N-butil-N-metilamino
y sus isómeros,
N-butil-N-etilamino
y sus isómeros,
N-butil-N-propilamino
y sus isómeros, N,N-dibutilamino y sus isómeros.
Los grupos alquilo de dialquilamino también
pueden formar conjuntamente un anillo. Ejemplos son azetidina,
pirrolidina, piperidina, morfolina, piperacina,
N'-alquilpiperacina,
azabiciclo[2.1.1]hexano, azanorbornano,
azabiciclo[2.2.2]octano.
Ejemplos de acilo son formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, pivaloilo, benzoilo, alcoxicarbonilo.
Ejemplos de acilamino son
N-formilamino, N-acetilamino,
N-terc-butoxicarbonilamino,
N-benciloxicarbonil-amino,
N-benzoil-amino,
N-ftaloilo.
Ejemplos de arilo sustituido son tolilo,
clorofenilo, metoxifenilo, aminofenilo, dimetilaminofenilo,
1-naftilo, 2-naftilo.
Ejemplos de heteroarilo son tiazol, oxazol,
imidazol, piridina, pirazol, pirimidina, pirazina, triazina,
benzotiazol, benzoxazol, benzimidazol.
Ejemplos de grupos sulfonio son dimetilsulfonio,
S-metil-S-fenilsulfonio,
S-metil-S-alilsulfonio,
S-metil-S-carboxamidometil-sulfonio,
S-dodecil-S-metilsulfonio.
Ejemplos de grupos con la fórmula V son
N-metil-piridin-2-iltio,
N-metil-piridin-4-iltio,
N-metil-triaziniltio,
N-metil-benzotiazol-2-iltio,
toluenosulfonato de piridin-2-iltio,
toluenosulfonato de piridin-4-iltio,
metanosulfonato de
piridin-2-iltio.
Los compuestos con la fórmula I en los que C es
una sarcosina sustituida por S-R2 se preparan
mediante la formación de polianiones a partir de ciclosporinas en
las que C es sarcosina y haciendo reaccionar estos polianiones con
electrófilos de azufre adecuados como disulfuros, tiosulfinatos,
haluros de sulfenilo o sales de sulfonio de derivados de disulfuros.
A su vez, los polianiones se preparan mediante tratamiento de las
ciclosporinas en un disolvente adecuado a baja temperatura con un
exceso de una base fuerte. Ejemplos de bases fuertes son amidas de
metales alcalinos como amida de litio, amida de sodio,
diisopropilamida de litio o hexametil disilazida de litio. Ejemplos
de disolventes inertes usados para estas reacciones son
tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, metil
terc-butiléter o amoníaco líquido.
Los compuestos con la fórmula I en la que C es
sarcosina sustituida por S-R2 se preparan además
mediante el intercambio del sustituyente X en compuestos de fórmula
I en los que C es sarcosina sustituida por X y dónde X es un residuo
de fórmula IV o fórmula V, por tioles HS-R2, en los
que R2 es alquilo inferior, arilo o acilo.
Un compuesto con la fórmula I en la que C es
sarcosina sustituida por S-R2 en el que R2 es
hidrógeno, se prepara mediante tratamiento de compuestos de fórmula
I en los que C es sarcosina sustituida por S-R2 y en
los que R2 es acilo, en un disolvente apropiado con amoníaco,
hidrazina, hidroxilamina, o derivados orgánicos de los mismos, tales
como metilamina, bencilamina, metilhidrazina o dimetilhidrazina.
Disolventes adecuados para estas reacciones son alcoholes, tales
como metanol o etanol, éteres tales como dietiléter,
tetrahidrofurano, o dioxano, o disolventes apróticos inertes, tales
como dimetilformamida.
El tiol resultante se puede aislar pero se
alquila directamente de forma más conveniente mediante la adición a
estas reacciones de un agente alquilante tal como un haluro de
alquilo o ésteres de alcoholes con ácido sulfúrico, o ácidos
sulfónicos orgánicos tales como ácido 4-tolueno
sulfónico, ácido metano sulfónico o ácido trifluorometano sulfónico.
La presente invención hace posible por consiguiente producir
compuestos con la fórmula I en los que C es sarcosina sustituida por
S-R2 en el que R2 alquilo inferior sustituido o no
sustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado,
acíclico, monocíclico o policíclico.
Los compuestos con la fórmula I en los que C es
una sarcosina sustituida por SO-R2 y por
SO2-R2 se preparan mediante el tratamiento de
compuestos de fórmula I en los que C es sarcosina sustituida por
S-R2 con un oxidante apropiado en un disolvente
inerte. Ejemplos de dichos oxidantes son peróxido de hidrógeno,
clorato de sodio, peryodato de sodio, ácido peroxiacético, ácido
meta-cloroperbenzóico o persulfato de potasio.
Disolventes para estas reacciones son por ejemplo mezclas de agua
con disolventes orgánicos tales como tetrahidrofurano, dioxano o
ácido acético, o disolventes orgánicos anhidros tales como
diclorometano, cloroformo, tetracloroetano, tetrahidrofurano o
dioxano.
Los compuestos con la fórmula I en los que C es
una sarcosina sustituida por O-R3 se pueden preparar
mediante el intercambio del sustituyente O-R2 en
compuestos de fórmula I en los que C es sarcosina sustituida por
S-R2. Esta reacción de intercambio se efectúa por
sales de metal que tienen una afinidad por el azufre, tales como
acetato de mercurio, acetato de plata, acetato de cobre y otros,
pero también se puede efectuar en presencia de ácidos de Bronsted o
Lewis. La naturaleza ácida de los ácidos de Bronsted se debe a su
capacidad para actuar como donantes de protones. Dichos ácidos son
por ejemplo ácido sulfúrico, ácido tolueno sulfónico o
canfersulfónico, ácido clorhídrico, pero también ácido acético,
ácido fórmico y otros ácidos carboxílicos orgánicos. Los ácidos de
Lewis son compuestos que tienen afinidad por pares de electrones
libres y que forman complejos de coordinación con grupos que tengan
pares de electrones libres.
Ejemplos de ácidos de Lewis son trifluoruro de
boro, tetracloruro de titanio, cloruro de aluminio, o cloruro de
cinc. Dichos ácidos de Bronsted o de Lewis o sales metálicas
transforman en grupos salientes a los sustituyentes
S-R2 u O-R3 en la posición de la
sarcosina del macrociclo de la ciclosporina, formando un catión
intermedio con la fórmula VI que además puede reaccionar a
continuación con nucleófilos presentes en la mezcla de reacción para
formar los productos deseados.
Por lo tanto, la presente invención hace también
posible intercambiar un sustituyente O-R3 dado por
otro sustituyente O-R3' mediante el uso de las
condiciones de reacción tal y como se describieron
anteriormente.
Un compuesto de fórmula I en el que el residuo de
aminoácido de C es el catión de fórmula VII es un compuesto
intermedio común para estas reacciones de intercambio. Este tipo de
catión es bien conocido para los expertos en el campo y es análogo
al compuesto intermedio comúnmente aceptado en la reacción de
Mannich. En el caso de las ciclosporinas, sin embargo, nunca se ha
descrito dicho compuesto intermedio y se trata de un compuesto
nuevo. Las reacciones de Mannich se usan para introducir residuos de
aminoalquilo en una amplia variedad de nucleófilos, tales como
enoles, fenoles, enaminas, heterociclos tales como indol, pirrol o
furano. Otros nucleófilos que reaccionan con dichos cationes son
alilo^{-} y vinilsilanos y estananos, así como acetilenos. Por
tanto, las ciclosporinas en las que el residuo de aminoácido de C es
el catión de fórmula VI son una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención actúan
sobre enzimas llamadas ciclofilinas e inhiben su actividad
catalítica. Las ciclofilinas se encuentran en una amplia variedad de
distintos organismos, que incluye humanos, levaduras, bacterias,
protozoos, metazoos, insectos, plantas o virus. En el caso de
organismos infecciosos, la inhibición de la actividad catalítica de
la ciclofilina mediante compuestos de la presente invención a menudo
da como resultado un efecto inhibitorio en el organismo. Además, en
los humanos la actividad catalítica de las ciclofilinas juega un
papel en muchas situaciones de enfermedad diferentes. La inhibición
de esta actividad catalítica a menudo se asocia a un efecto
terapéutico. Por tanto, los compuestos de la presente invención se
pueden usar para el tratamiento de infecciones que incluyen las
causadas por el VIH así como las causadas por patógenos fungales,
protozoos y metazoos parásitos. Además, los compuestos de la
presente invención se pueden usar para tratar enfermedades
inflamatorias crónicas y enfermedades autoinmunes que incluyen, pero
sin limitarse a ellas, artritis reumatoide, psoriasis y uveitis.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar para
tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y las neuropatías.
Otro uso de los compuestos de la presente
invención es la protección frente al daño de tejidos asociado a la
isquemia y a la reperfusión, tales como daño paralítico después de
lesiones de médula espinal o cabeza, o daño cardíaco después de
infarto de miocardio.
Además, los compuestos de la presente invención
inducen procedimientos regenerativos tales como los del cabello,
hígado, encías o tejido nervioso dañado o perdido debido a lesiones
u otras patologías subyacentes, tales como el daño del nervio óptico
en glaucoma.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse, junto con aditivos y/o excipientes farmacéuticamente
aceptables, o por vía oral en la forma de cápsulas, comprimidos, o
disoluciones bebibles, o por vía parenteral en forma de inyecciones
profundas o infusiones. También se pueden aplicar localmente en
forma de disoluciones, colirios o como geles y pomadas. Para
aplicaciones por vía tópica y parenteral es de especial provecho
que, a diferencia de la ciclosporina A, muchos de los compuestos de
la presente invención tienen sustituyentes básicos que permiten la
formación de sales con ácidos fisiológicamente aceptables.
La dosis administrada diariamente depende de la
estructura del medicamento, de la enfermedad a tratar y del tipo de
formulación y está entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200
mg por kg de peso corporal.
Se condensa amoníaco líquido (200 ml) en un
matraz bajo atmósfera de argon. Se añade sodio recién cortado (1,78
g, 75 mmol) en 4 porciones, seguido de un cristal de nitrato
férrico. La mezcla se agita vigorosamente durante 15 minutos, tras
los cuales persiste un color gris oscuro. Durante 15 minutos se
añade una disolución de ciclosporina A (5 g, 4 mmol) en
terc-butilmetil éter (90 ml) y se agita la mezcla a
menos 40º Celsius durante 1,5 horas. A continuación, se añade una
disolución de disulfuro de 2,2'-dipiridilo (7,2 g,
33 mmol) en 70 ml de terc-butilmetil éter y se
continúa la agitación durante 2 horas a entre menos 35º y menos 40º.
Se añade cloruro de amonio sólido (5,56 g, 104 mmol), se continúa
agitando a menos 35º durante 10 minutos. Después de calentar hasta
temperatura ambiente, la mezcla se agita durante otras 2 h, se
filtra, se lava el residuo 3 veces con
terc-butilmetil éter y se combinan el filtrado y los
lavados, se extrae con hidróxido de sodio 2 N, con salmuera y se
seca sobre sulfato de sodio. La purificación del residuo obtenido
por cromatografía tras evaporación sobre sílice, eluyendo con dietil
éter/metanol = 96/4 produjo el compuesto del título en forma de dos
isómeros.
El desplazamiento químico de protón mediante RMN
^{1}H en el residuo de sarcosina [\delta(H3)] para el
isómero A del compuesto del título está a 6,36 ppm, para el isómero
B a 7,13 ppm. Los valores correspondientes a la RMN ^{13}C
[\delta(C3)] son 58,81 y 58,45 ppm.
De forma análoga al ejemplo 1, se usaron los
siguientes disulfuros para preparar los siguientes productos:
\newpage
| Ejemplo | Disulfuro | Producto |
| 2 | Disulfuro de 4,4'-dipiridilo | 3-(Piridil-4-tio)-ciclosporina |
| 3 | Disulfuro de 2,2'-dipiridilo | 3-(Piridil-2-tio)-4-(\gamma-hidroxi-metil-leucina)- |
| ciclosporina | ||
| 4 | Disulfuro de 2,2'-dipiridilo | 3-(Piridil-2-tio)-4-metilvalina-ciclosporina |
| 5 | Disulfuro de 2,2'-dipiridilo | 3-(Piridil-2-tio)-2-norvalina-ciclosporina |
| 6 | Disulfuro de 2,2'-dipiridilo | 3-(Piridil-2-tio)-2-valina-ciclosporina |
| 7 | Disulfuro de 2,2'-dipiridilo | 3-(Piridil-2-tio)-8-(D)-serina-ciclosporina |
| 8 | Disulfuro de difenilo | 3-(Feniltio)-ciclosporina A |
| 9 | Disulfuro de 2,2'-dimetiloaminoetilo | 3-(2-Dimetilaminoetiltio)-ciclosporina |
| 10 | Disulfuro de 2,2'-mercaptobenzotiazolilo | 3-(Mercaptobenzotiazol-2-iltio)-ciclosporina |
Los productos de estos ejemplos tienen los
siguientes datos fisicoquímicos:
| Ejemplo | Producto | \delta(H3) | \delta(C3) | Masa calc. | EM de alta |
| (CDCl3) | (CDCl3) | resolución | |||
| 2 | 3-(Piridil-4-tio)-ciclosporina | ||||
| isómero A | 6,36 | 60,19 | 1311,84 | 1311,8850 | |
| isómero B | 7,13 | 58,46 | |||
| 3 | 3-(Piridil-2-tio)-4-(\gamma-hidroxi-metil-leucina)- | 7,12 | 58,58 | 1327,84 | 1327,7922 |
| ciclosporina | |||||
| 4 | 3-(Piridil-2-tio)-4-metilvalina-ciclosporina | 7,12 | 58,45 | 1297,83 | 1297,7507 |
| 5 | 3-(Piridil-2-tio)-2-norvalina-ciclosporina | 7,12 | 58,77 | 1325,86 | 1325,8316 |
| 6 | 3-(Piridil-2-tio)-2-valina-ciclosporina | ||||
| isómero A | 7,08 | 58,81 | 1325,86 | 1325,8517 | |
| isómero B | 7,33 | 58,45 | |||
| 7 | 3-(Piridil-2-tio)-8-(D)-serina-ciclosporina | ||||
| isómero A | 7,11 | 58,12 | |||
| isómero B | 7,60 | 57,63 | 1327,84 | 1327,8436 | |
| 8 | 3-(Feniltio)-ciclosporina | 6,18 | 63,62 | 1310,85 | 1310,8732 |
| 9 | 3-(2-dimetilaminoetiltio)-ciclosporina | 5,77 | 59,32 | 1305,89 | 1305,8762 |
| 10 | 3-(Mercaptobenzotiazol-2-iltio)-ciclosporina, | ||||
| isómero A | 7,0 | 63,00 | 1367,86 | 1366,8120 | |
| isómero B | 7,56 | 60,90 |
Se añadieron 0,5 ml de anhídrido acético a una
disolución agitada de 700 mg del producto del ejemplo 8 y 300 mg de
4-dimetilamino piridina en 3 ml de piridina.
La disolución se agitó a temperatura ambiente
durante 36 h y a continuación se diluyó con 20 ml de agua fría. La
mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, los extractos
orgánicos se combinaron y se lavaron sucesivamente con ácido
sulfúrico 1 N, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio.
El residuo obtenido mediante evaporación hasta sequedad se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice usando como eluyente acetato
de etilo. El producto del título se obtuvo en forma de una espuma de
color amarillo.
Se disolvió el producto del ejemplo 11 (100 mg)
en 2 ml de ácido acético, se añadió acetato de mercurio (100 mg) y
la mezcla se calentó a 50º durante 3 h. Después de evaporación hasta
sequedad el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con una
disolución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. La purificación del
residuo por cromatografía sobre gel de sílice produjo 45 mg del
compuesto del título. Las señales características de RMN de este
compuesto en deuterocloroformo están a 6,80 ppm (H sarcosina) y a
74,53 ppm (C sarcosina).
Se añadió acetato de plata (100 mg) a una
disolución agitada de 500 mg del producto del ejemplo 8 en 3 ml de
ácido acético y se calentó la mezcla a 50º durante 20 h. Después de
evaporación hasta sequedad el residuo se recogió en acetato de etilo
y se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad.
La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice
produjo 45 mg del compuesto del título. Las señales características
de RMN de este compuesto en deuterocloroformo están a 6,82 ppm (H
sarcosina) y a 74,40 ppm (C sarcosina).
El producto del ejemplo 1 (131 mg) se disolvió en
2 ml de metanol, se añadió ácido canfersulfónico (25 mg) y la mezcla
se calentó a 50º durante 5 h. Después de la adición de amoníaco
acuoso (0,5 ml) y de evaporación hasta sequedad, el residuo se
recogió en acetato de etilo y se lavó con una disolución de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó hasta sequedad. La purificación del residuo por
cromatografía sobre gel de sílice produjo 45 mg del compuesto del
título. Las señales características de RMN de este compuesto en
deuterocloroformo están a 5,84 ppm (H sarcosina) y a 83,30 ppm (C
sarcosina).
Este compuesto también se prepara bajo idénticas
condiciones usando el producto del ejemplo 12 como material de
partida en lugar del producto del ejemplo 1.
De forma análoga al ejemplo 14, se usaron los
siguientes alcoholes para preparar los siguientes productos:
| Ejemplo | Alcohol | Producto | \delta(H3) (CDCl3) | \delta(C3) (CDCl3) |
| 15 | Etanol | 3-Etoxiciclosporina | 5,93 | 81,58 |
| 16 | Alcohol isopropílico | 3-Isopropiloxiciclosporina | 6,02 | 79,50 |
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, pero
usando el producto del ejemplo 10 en lugar del producto del ejemplo
1 y usando terc-butanol en lugar de metanol, se
obtiene el producto del título. Las señales características de RMN
de este compuesto en deuterocloroformo están a 6,09 ppm (H
sarcosina) y a 76,00 ppm (C sarcosina). La masa calculada es
1274,74, la masa determinada mediante EM de alta resolución es
1273,898884.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 17 y
usando alcohol alílico en lugar de terc-butanol, se
obtiene el compuesto del título. Las señales características de RMN
de este compuesto en deuterocloroformo están a 5,96 ppm (H
sarcosina) y a 80,80 ppm (C sarcosina). La masa calculada es
1258,69, la masa determinada mediante EM de alta resolución es
1257,867583.
El producto del ejemplo 1 (130 mg) se disolvió en
2 ml de tetrahidrofurano, se añadió ácido sulfúrico 1 N (1 ml) y la
mezcla se calentó a 50º durante 5 h. Después de la adición de
amoníaco acuoso (0,5 ml), se añadió acetato de etilo, la mezcla se
agitó vigorosamente y después de la separación de la capa orgánica,
ésta se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad.
La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice
produjo 55 mg del compuesto del título. La señal característica de
RMN de este compuesto en deuterocloroformo está a 6,96 ppm (H
sarcosina). La masa calculada es 1218,63, la masa determinada
mediante EM de alta resolución es 1217,836248.
El producto del ejemplo 1 (500 mg) se disolvió en
2 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de ácido tioacético. Se añadió ácido
canfersulfónico (200 mg) y la mezcla se calentó a 50º durante 5 h.
Después de la adición de amoníaco acuoso (1 ml), se añadió acetato
de etilo, la mezcla se agitó vigorosamente y después de la
separación de la capa orgánica, ésta se lavó con una disolución de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó hasta sequedad. La purificación del residuo por
cromatografía sobre gel de sílice produjo 255 mg del compuesto del
título. Las señales características de RMN de este compuesto en
deuterocloroformo están a 6,50 ppm (H sarcosina) y a 57,60 ppm (C
sarcosina). La masa calculada es 1276,73, la masa determinada
mediante EM de alta resolución es 1276,824005.
Bajo atmósfera de argon, se disolvió el producto
del ejemplo 19 (120 mg) en 1 ml de etanol. Se añadió
N,N-dimetilhidrazina (60 mg) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 5 h. Después de la adición de yoduro de
metilo (0,5 ml), se continuó agitando durante la noche. La mezcla se
concentró hasta sequedad y el residuo se dividió entre acetato de
etilo y ácido sulfúrico 1 N. La capa orgánica se lavó con una
disolución de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. La
purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice
produjo 75 mg del compuesto del título. El compuesto tiene la
siguiente rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -215º, c
= 1, CHCl3. Para este compuesto se ha presentado un valor de
[\alpha]^{20}_{D} = -215º, c = 1, CHCl3.
El producto del ejemplo 10 (140 mg) se disolvió
en 5 ml de tetrahidrofurano seco, se añadieron 175 mg de
N-Boc-3-aminopropanol
y ácido canfersulfónico (30 mg) y la mezcla se calentó a 50º durante
12 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad, el residuo se recogió en
acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio saturada. Las
capas se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio
y se evaporó hasta sequedad. La purificación repetida del residuo
por cromatografía sobre gel de sílice produjo 75 mg del compuesto
del título y 23 mg de
[D-Sar-(2-(3-aminopropoxi))^{3}]-ciclosporina.
La señal característica de RMN del compuesto del título en
deuterocloroformo está a 5,97 ppm (H sarcosina), la de
[D-Sar-(2-(3-aminopropoxi))^{3}]-ciclosporina
está a 5,91 ppm.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 22 y usando los siguientes alcoholes, se obtienen los
productos siguientes:
| Ejemplo | Alcohol | Producto |
| 23 | N-Boc-2-aminoetanol | [D-Sar-(2-(N-Boc-3-aminoetoxi))^{3}]-ciclosporina |
| 24 | [D-Sar-(2-(3-aminoetoxi))^{3}]-ciclosporina | |
| 25 | N-Boc-5-aminopentanol | [D-Sar-(2-(N-Boc-3-aminopentoxi))^{3}]-ciclosporina |
| 26 | [D-Sar-(2-(3-aminopentoxi))^{3}]-ciclosporina | |
| 27 | N,N-dimetil-aminoetanol | [D-Sar-(2-(N,N-dimetilaminoetoxi))^{3}]-ciclosporina |
| 28 | N,N-dietilaminoetanol | [D-Sar-(2-(N,N-dietilaminoetoxi))^{3}]-ciclosporina |
| 29 | N-metil-N-(1,1-dimetil-etil)-aminoetanol | [D-Sar-(2-(N-metil-N-(1,1-dimetil-etil)-2-aminoeto- |
| xi))^{3}]-ciclosporina | ||
| 30 | N-ftaloil-aminoetanol | [D-Sar-(2-(N-ftalimido-2-aminoetoxi))^{3}]-ciclosporina |
| 31 | N-Boc-2-amino-3-fenilpropanol | [D-Sar-(2-(N-Boc-2-amino-3-fenil-propoxi))^{3}]-ciclos- |
| porina | ||
| 32 | N-Boc-2-hidroximetil-pirrolidina | [D-Sar-(2-(N-Boc-pirrolidino-2-il)-metoxi)^{3}]- ciclos- |
| porina | ||
| 33 | [D-Sar-(2-(pirrolidino-2-il)-metoxi)^{3}]-ciclosporina | |
| 34 | N-metil-4-hidroxipiperidina | [D-Sar-(2-(N-metil-piperidino-4-il)-oxi)^{3}]-ciclosporina |
| 35 | N-metil-3-hidroxiazetidina | [D-Sar-(2-(N-metil-azetidino-3-il)-oxi)^{3}]-ciclosporina |
Las señales características de RMN de estos
compuestos son como sigue:
| Ejemplo | Producto | \delta(H3) | \delta(C3) |
| (CDCl3) | (CDCl3) | ||
| 23 | [D-Sar-(2-(N-Boc-3-aminoetoxi))^{3}]-ciclosporina | 5,96 | 82,01 |
| 24 | [D-Sar-(2-(3-aminoetoxi))^{3}]-ciclosporina | 5,92 | 81,53 |
| 25 | [D-Sar-(2-(N-Boc-3-aminopentoxi))^{3}]-ciclosporina | 5,95 | 81,76 |
| 26 | [D-Sar-(2-(3-aminopentoxi))^{3}]-ciclosporina | 5,94 | 81,73 |
| 27 | [D-Sar-(2-(N,N-dimetilaminoetoxi))^{3}]-ciclosporina | 5,89 | 80,63 |
| 28 | [D-Sar-(2-(N,N-dietilaminoetoxi))^{3}]-ciclosporina | 5,88 | 80,54 |
| 29 | [D-Sar-(2-(N-metil-N-(1,1-dimetil-etil)-2-aminoetoxi))^{3}]-ciclosporina | 5,84 | 80,13 |
| 30 | [D-Sar-(2-(N-ftalimido-2-aminoetoxi))^{3}]-ciclosporina | 5,99 | 82,12 |
| 31 | [D-Sar-(2-(N-Boc-2-amino-3-fenil-propoxi))^{3}]-ciclosporina | 5,96 | 81,89 |
| 32 | [D-Sar-(2-(N-Boc-pirrolidino-2-il)-metoxi)^{3}]-ciclosporina | 5,87 | 79,46 |
| 33 | [D-Sar-(2-(pirrolidino-2-il)-metoxi)^{3}]-ciclosporina | 5,85 | 79,32 |
| 34 | [D-Sar-(2-(N-metil-piperidino-4-il)-oxi)^{3}]-ciclosporina | 5,85 | 79,32 |
| 35 | [D-Sar-(2-(N-metil-azetidino-3-il)-oxi)^{3}]-ciclosporina | 6,03 | 78,50 |
Usando las condiciones del ejemplo 1 se pueden
obtener los siguientes compuestos:
3-(2-Hidroxietil)tio-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropil)tio-ciclosporina
3-(2-Aminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Metilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Etilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Etil-N-metilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Dietilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-n-Propilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Isopropilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-n-Propil-metilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-n-Propil-etilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Metil-isopropilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Metilciclopropilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Etil-isopropilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Diisopropilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-n-Propil-isopropilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-n-Butilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-sec-Butilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-Isobutilaminoetil)tio-ciclosporina
3-(2-terc-Butilaminoetil)tio-ciclosporina
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3-(2-n-Propil-isopropilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Butilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-sec-Butilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-isobutilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-terc-Butilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-metilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-etilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-isopropilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-metilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-etilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-isopropilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-metilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-etilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-isopropilaminoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Azetidinoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-pirrolidinoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-piperidinoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-morfolinoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-piperacinoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-N-terc-butilpiperacinoetil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-azetidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-metil-3-azetidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-metil-3-azetidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-azetidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-pirrolidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-metil-3-pirrolidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-metil-3-pirrolidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-pirrolidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(4-piperidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-metil-4-piperidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-metil-4-piperidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-isopropil-4-piperidinil)tio-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Hidroxietoxi)-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-ciclosporina
3-(2-Cloroetoxi)-ciclosporina
3-(2-Bromoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Hidroxietoxi)-ciclosporina
3-(3-Cloropropoxi)-ciclosporina
3-(3-Bromopropoxi)-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-ciclosporina
3-(3-Clorobutoxi)-ciclosporina
3-(3-Bromobutoxi)-ciclosporina
3-(2-Aminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Metilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Dimetilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Etilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Etil-N-metilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Dietilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-n-Propilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Isopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-n-Propil-metilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-n-Propil-etilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Metil-isopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Etil-isopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Diisopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-n-Propil-isopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-n-Butilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-sec-Butilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Isobutilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-terc-Butilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-n-Butil-metilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-n-Butil-etilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-n-Butil-isopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-metilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-etilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-isopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-metilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-etilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-isopropilaminoetoxi)-ciclosporina
3-(2-Azetidinoetoxi)-ciclosporina
3-(2-pirrolidinoetoxi)-ciclosporina
3-(2-piperidinoetoxi)-ciclosporina
3-(2-morfolinoetoxi)-ciclosporina
3-(2-piperacinoetoxi)-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-ciclosporina
3-(2-N-isopropilpiperacinoetoxi)-ciclosporina
3-(3-azetidiniloxi)-ciclosporina
3-(N-metil-3-azetidiniloxi)-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-azetidiniloxi)-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-azetidiniloxi)-ciclosporina
3-(3-pirrolidiniloxi)-ciclosporina
3-(N-metil-3-pirrolidiniloxi)-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-pirrolidiniloxi)-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-pirrolidiniloxi)-ciclosporina
3-(4-piperidiniloxi)-ciclosporina
3-(N-metil-4-piperidiniloxi)-ciclosporina
3-(N-isopropil-4-piperidiniloxi)-ciclosporina
3-(N-terc-butil-4-piperidiniloxi)-ciclosporina
partiendo de
2-valina-ciclosporina, se pueden
obtener los siguientes compuestos:
3-(2-Hidroxietoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Cloroetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Bromoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Hidroxietoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(3-Cloropropoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(3-Bromopropoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(3-Clorobutoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(3-Bromobutoxi)-2-valina-ciclosporina-3-(2-Aminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Metilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Dimetilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Etilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Etil-N-metilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Dietilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-n-Propilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Isopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-metilaminoetoxi-2-valina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-etilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Metil-isopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Etil-isopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Diisopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-isopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-n-Butilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-sec-Butilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Isobutilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-terc-Butilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-metilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-etilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-isopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-metilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-etilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-isopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-metilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-etilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-isopropilaminoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Azetidinoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-pirrolidinoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-piperidinoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-morfolinoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-piperacinoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-N-isopropilpiperacinoetoxi)-2-valina-ciclosporina
3-(3-azetidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(N-metil-3-azetidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-azetidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-azetidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(3-pirrolidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(N-metil-3-pirrolidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-pirrolidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-pirrolidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(4-piperidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(N-metil-4-piperidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(N-isopropil-4-piperidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-4-piperidiniloxi)-2-valina-ciclosporina
3-(2-Hidroxietoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Cloroetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Bromoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Hidroxietoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(3-Cloropropoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(3-Bromopropoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(3-Clorobutoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(3-Bromobutoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Aminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Metilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Etilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Etil-N-metilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Dietilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-n-Propilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Isopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-n-Propil-metilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-n-Propil-etilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Metil-isopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Etil-isopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Diisopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-n-Propil-isopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-n-Butilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-sec-Butilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Isobutilaminoetoxi)4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-terc-Butilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-n-Butil-metilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-n-Butil-etilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-n-Butil-isopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-metilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-etilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-isopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-metilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-etilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-isopropilaminoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Azetidinoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-pirrolidinoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-piperidinoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-morfolinoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-piperacinoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-N-isopropilpiperacinoetoxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(3-azetidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(N-metil-3-azetidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-azetidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-azetidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(3-pirrolidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(N-metil-3-pirrolidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-pirrolidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-pirrolidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(4-piperidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(N-metil-4-piperidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(N-isopropil-4-piperidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(N-terc-butil-4-piperidiniloxi)-4-(gamma-hidroxi-metil-leucina)-ciclosporina
3-(2-Hidroxietoxi)-2-norvalina-ciclosporina
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3-(2-Cloroetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
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3-(2-Hidroxietoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(3-Cloropropoxi)-2-norvalina-ciclosporina
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3-(3-Hidroxipropoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(3-Clorobutoxi)-2-norvalina-ciclosporina
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3-(2-Aminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-Metilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
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3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-Etil-isopropilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
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3-(2-n-Propil-isopropilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-n-Butilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-sec-Butilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-Isobutilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-terc-Butilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-metilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-etilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-isopropilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-metilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-etilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-isopropilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-metilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-etilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-isopropilaminoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-Azetidinoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-pirrolidinoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-piperidinoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-morfolinoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-piperacinoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(2-N-isopropilpiperacinoetoxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(3-azetidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(N-metil-3-azetidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-azetidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-azetidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(3-pirrolidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(3-N-metil-3-pirrolidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-pirrolidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-pirrolidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(4-piperidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(N-metil-4-piperidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(N-isopropil-4-piperidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-4-piperidiniloxi)-2-norvalina-ciclosporina
partiendo de
4-metilvalina-ciclosporina, se
pueden obtener los siguientes compuestos:
3-(2-Hidroxietoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Cloroetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Bromoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Hidroxietoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(3-Cloropropoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(3-Bromopropoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(3-Clorobutoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(3-Bromobutoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Aminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Metilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Etilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Etil-N-metilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Dietilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-n-Propilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Isopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-metilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-etilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Metil-isopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Etil-isopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Diisopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-isopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-n-Butilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-sec-Butilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Isobutilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-terc-Butilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-metilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
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3-(2-n-Butil-isopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-metilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-etilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-isopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-metilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-etilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-isopropilaminoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-Azetidinoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-pirrolidinoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
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3-(2-piperacinoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(2-N-isopropilpiperacinoetoxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(3-azetidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(N-metil-3-azetidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-azetidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-azetidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(3-pirrolidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(N-metil-3-pirrolidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-pirrolidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-pirrolidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(4-piperidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(N-metil-4-piperidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(N-isopropil-4-piperidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-4-piperidiniloxi)-4-metilvalina-ciclosporina
partiendo de
4-metil-isoleucina-ciclosporina,
se pueden obtener los siguientes compuestos:
3-(2-Hidroxietoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Cloroetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Bromoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Hidroxietoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(3-Cloropropoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(3-Bromopropoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(3-Clorobutoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(3-Bromobutoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Aminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Metilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Etilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Etil-N-metilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Dietilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-n-Propilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Isopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-metilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-etilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Metil-isopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Etil-isopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Diisopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-isopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-n-Butilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-sec-Butilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Isobutilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-terc-Butilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-metilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-etilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-isopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-metilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-etilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-isopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-metilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-etilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-isopropilaminoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-Azetidinoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-pirrolidinoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-piperidinoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-morfolinoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-piperacinoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(2-N-isopropilpiperacinoetoxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(3-azetidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(N-metil-3-azetidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-azetidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-azetidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(3-pirrolidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(N-metil-3-pirrolidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-pirrolidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-pirrolidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(4-piperidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(N-metil-4-piperidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(N-isopropil-4-piperidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-4-piperidiniloxi)-4-metil-isoleucina-ciclosporina
partiendo de
(8)-(D)-serina-ciclosporina, se
pueden obtener los siguientes compuestos:
3-(2-Hidroxietoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Cloroetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Bromoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Hidroxietoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-Cloropropoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-Bromopropoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-Hidroxipropoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-Clorobutoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-Bromobutoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Aminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Metilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Dimetilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Etilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Etil-N-metilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Dietilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Propilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Isopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-metilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-etilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Metil-isopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Etil-isopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Diisopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Propil-isopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Butilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-sec-Butilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Isobutilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-terc-Butilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-metilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-etilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-n-Butil-isopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-metilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-etilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-sec-Butil-isopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-metilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-etilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-terc-Butil-isopropilaminoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-Azetidinoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-pirrolidinoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-piperidinoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-morfolinoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-piperacinoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-N-metilpiperacinoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(2-N-isopropilpiperacinoetoxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-azetidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-metil-3-azetidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-azetidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-azetidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(3-pirrolidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-metil-3-pirrolidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-3-pirrolidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-isopropil-3-pirrolidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(4-piperidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-metil-4-piperidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-isopropil-4-piperidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
3-(N-terc-butil-4-piperidiniloxi)-8-(D)-serina-ciclosporina
Para medir la afinidad y la inhibición de los
compuestos de ensayo por la ciclofilina, se usó el ensayo descrito
por H. Fliri en "Antibiotics and Antiviral compounds", 1993,
Veriag Chemie, K. Krohn, H. A. Kirst, y H. Maag, eds., p
229-240.
La actividad de los compuestos de ensayo que se
muestra en la tabla se expresa como CI50 relativa, es decir CI50
(ciclosporina A)/CI50 (compuesto de ensayo):
| Producto del ejemplo | CI50 relativa (ng/ml) | |
| 1 | 0,2 | |
| 2 | 0,2 | |
| 3 | 0,2 | |
| 4 | 0,2 | |
| 5 | 0,2 | |
| 6 | 0,2 | |
| 7 | 0,2 | |
| 8 | 0,4 | |
| 9 | 1 | |
| 12 | 1,5 | |
| 13 | 1,5 | |
| 14 | 2 | |
| 15 | 2 |
Se usó el ensayo descrito por G. Fischer y col.,
Biomed. Biochim. Acta, Vol. 43, 1101-1111 (1984). De
forma específica, se disolvieron 5 \muL de una disolución 1 \muM
de ciclofilina humana recombinante 18, a 10,0 \pm 0,3ºC en 1250
\muL de tampón HEPES; se añadió
\alpha-chimotripsina para obtener una
concentración final de 30 \muM.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO
en forma de disoluciones 10 \muM y se añadieron a la disolución de
enzima para obtener las concentraciones finales de 0,1, 0,5, 1,0,
5,0, 10,0, 50,0, 100,0, 500,0 y 1000 nM. Después de 5 minutos de
preincubación, se añadió
Succ-Ala-Phe-Pro-Phe-4-nitroanilida
para dar una concentración final de 50 \muM. La hidrólisis del
sustrato se midió espectrofotométricamente a 390-450
nm. Se obtuvieron los siguientes valores de CI^{50}:
| Producto del ejemplo | Nombre | CI50 [nM] |
| Ciclosporina A | 12,43 \pm 0,40 | |
| 14 | 3-Metoxi-ciclosporina | 11,57 \pm 1,59 |
| 15 | 3-Etoxi-ciclosporina | 11,13 \pm 1,03 |
| 16 | 3-Isopropoxi-ciclosporina | 20,39 \pm 1,26 |
| 17 | 3-terc-Butoxi-ciclosporina | 18,94 \pm 1,03 |
| 18 | 3-Aliloxi-ciclosporina | 10,15 \pm 2,21 |
Se usó el efecto inhibitorio de los compuestos de
ensayo sobre el efecto citopático inducido por el VIH sobre la línea
celular T MT4 tal y como se describe por R. Pauwels en J. Virol.
Methods, 1988, Vol. 20, págs 309-321. La actividad
de los compuestos de ensayo se muestra en la tabla:
\newpage
| Producto del ejemplo | CI50 (ng/ml) | |
| 1 | 450 | |
| 2 | 1000 | |
| 3 | 1000 | |
| 4 | 1000 | |
| 5 | 1000 | |
| 6 | 1000 | |
| 7 | 1000 | |
| 8 | 500 | |
| 9 | 30 | |
| 12 | 150 | |
| 13 | 150 | |
| 14 | 100 | |
| 15 | 80 |
Usando placas de microtitulación, se
co-incubaron taquizoitos de T. Gondii, cepa RH, con
fibroblastos (MRC5, Bio-Merieux) durante 72 h en
ausencia de los compuestos de ensayo. Las actividades de los
compuestos de ensayo son como sigue:
| Producto del ejemplo | Actividad frente a T. gondii(CI50, \mug/ml) | |
| 9 | 0,1 | |
| 13 | 1 | |
| 14 | 0,6 | |
| 15 | 0,6 |
La actividad antiinflamatoria de los compuestos
de ensayo se determinó mediante el ensayo de artritis adyuvante
descrito por Pearson, "Arthr. Rheum", 1959, Vol. 2., 440. Los
compuestos de ensayo se administraron por vía oral en forma de
disoluciones en aceite de oliva y tween 80. Su actividad se expresa
como DE50 en mg/kg, es decir, la dosis eficaz en la reducción de la
inflamación de las articulaciones en un 50% y ésta es tal y como se
describe a continuación:
| Producto del ejemplo | DE50 (mg/kg) | |
| 1 | 25 | |
| 2 | 25 | |
| 3 | 25 | |
| 4 | 25 | |
| 5 | 25 | |
| 6 | 25 | |
| 7 | 25 | |
| 8 | 25 | |
| 9 | 15 | |
| 12 | 15 | |
| 13 | 15 | |
| 14 | 10 | |
| 15 | 15 |
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I
y sus sales farmacéuticamente aceptables en la
que las letras A a L representan residuos de los siguientes
aminoácidos:
A
(L)-alfa-N-metilamino-beta-hidroxiácido
con la fórmula II,
en la que R1 es
(E)-2-butenil-1,
B ácido
alfa-amino-butírico, ácido
alfa-amino-valeriánico (norvalina),
treonina o valina,
C sarcosina sustituida con la fórmula III
en la que X es O-R3, en el que R3
es
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, 1-pentilo,
2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo,
terc-pentilo, neopentilo, hexilo y sus isómeros,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
biciclo[2.1.1]hexilo, norbornilo,
biciclo[2.2.1]octilo, vinilo, alilo, butenilo,
pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, pivaloilo, benzoilo, alcoxicarbonilo, que
pueden estar sustituidos con hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, halógeno, carboxi, carbamido, amino, metilamino,
etilamino, n-propilamino, isopropilamino,
n-butilamino, isobutilamino,
sec-butilamino, terc-butilamino,
1-pentilamino, 2-pentilamino,
3-pentilamino, isopentilamino,
terc-pentilamino, neopentilamino, hexilamino y sus
isómeros, N,N-dimetilamino,
N-metil-N-etilamino,
N,N-dietilamino,
N-propil-N-metilamino,
N-metil-N-isopropilamino,
dipropilamino, diisopropilamino,
N-butil-N-metilamino
y sus isómeros,
N-butil-N-etilamino
y sus isómeros,
N-butil-N-propilamino
y sus isómeros, N,N-dibutilamino y sus isómeros,
azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperacina,
N'-alquilpiperacina,
azabiciclo[2.1.1]hexano, azanorbornano,
azabiciclo[2.2.2]octano,N-formilamino,
N-acetilamino,
N-terc-butoxicarbonil-amino,
N-benciloxicarbonilamino,
N-benzoilamino, N-ftaloilo,
D es
N-metil-leucina,
N-metil-valina o
N-metil-isoleucina,
E es valina,
F es
N-metil-leucina,
G es alanina,
H es glicina, (D)-alanina,
(D)-serina,
O-hidroxietil-(D)-serina,
I,K son
N-metil-leucina y
L es
N-metil-valina.
2. Un procedimiento para la síntesis de
compuestos con la fórmula I, caracterizado porque en un
compuesto de fórmula I, en el que C es una sarcosina sustituida con
la fórmula III en la que X es -SR3, el sustituyente -SR3 se
intercambia por el sustituyente OR3.
3. Un procedimiento para la síntesis de
compuestos con la fórmula I, caracterizado porque el
sustituyente OR3 de fórmula III se sustituye por otro sustituyente
OR3.
4. Compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso como productos
farmacéuticos.
5. Compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso como inhibidores de
ciclofilinas.
6. Compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de
enfermedades infecciosas causadas por bacterias, hongos, virus
patógenos así como por protozoos parásitos y helmintas.
7. Compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes.
8. Compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de dolencias
causadas por lesiones de traumatismos y reperfusión.
9. Compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso en la inducción de
procedimientos regenerativos de tejidos.
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