[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ES2212576T3 - Bispiperidinas como agentes antitromboticos. - Google Patents

Bispiperidinas como agentes antitromboticos.

Info

Publication number
ES2212576T3
ES2212576T3 ES99929495T ES99929495T ES2212576T3 ES 2212576 T3 ES2212576 T3 ES 2212576T3 ES 99929495 T ES99929495 T ES 99929495T ES 99929495 T ES99929495 T ES 99929495T ES 2212576 T3 ES2212576 T3 ES 2212576T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
piperidinyl
groups
ethyl
butanoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99929495T
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Laboratoire L. Lafon Yue
Marguerite Laboratoire L. Lafon Henry
Thierry Giboulot
Brigitte Lesur
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon France SAS
Original Assignee
Cephalon France SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon France SAS filed Critical Cephalon France SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2212576T3 publication Critical patent/ES2212576T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuestos de **fórmula** en la que R1 se elige entre: - grupos alquilo C1-C4, cicloalquilo mono- o bicíclico C3-C12, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, estando eventualmente sustituidos estos grupos con grupos elegidos entre halógenos y el grupo hidroxi; - grupos arilo mono-, bi- o tricíclicos C6-C14, - grupos heteroarilo elegidos entre los grupos piridilo, tienilo, furanilo, quinolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzotienilo, benzofuranilo y pirazinilo; - grupos fenilalquilo (C1-C4) y naftilalquilo (C1-C4) eventualmente sustituidos en el núclero arilo, pudiendo estar sustituidos los grupos arilo y heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre halógenos, grupos alquilo C1-C4, trifluorometilo, alquil (C1-C4)tio, alquil (C1- C4)sulfonilo, alquil (C1-C4)oxi, nitro, grupos -COOR, - CH2COOR o -O-CH2-COOR, siendo R un grupo alquilo C1-C4, y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.

Description

Bispiperidinas como agentes antitrombóticos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores de la fijación de fibrinógeno a los receptores plaquetarios Gp IIb/IIIa, y que son utilizables en terapia como antitrombóticos.
En el transcurso de los procesos patológicos que conducen a la constitución del trombo (coágulo), después de su extensión, la agregación plaquetaria representa una etapa clave porque está en el origen de la gravedad del fenómeno. Efectivamente, desde la iniciación del trombo, particularmente en la circulación sanguínea arterial, la intervención de diversas reacciones bioquímicas interdependientes induce la agregación de una serie cada vez mayor de plaquetas mediante la transformación del fibrinógeno soluble en filamentos de fibrina insolubles que aumentan el tamaño de la masa de plaquetas, al principio en el sitio mismo de la lesión vascular arterial, después cada vez más en la luz del vaso.
En este mecanismo de agregación plaquetaria, la activación de los receptores Gp IIb/IIIa está en el origen de la amplificación de la agregación plaquetaria. El fibrinógeno, que puede ligarse mediante sus dos dímeros a estos receptores, amplifica el enlace de las plaquetas entre sí, e induce así la formación de una masa plaquetaria que forma un trombo en el sitio de ruptura de la placa de ateroma.
Este mecanismo de agregación plaquetaria es particularmente activo en todas las trombosis arteriales que aparecen en el transcurso de prácticas de cardiología quirúrgica (angioplastia percutánea transluminal; colocación de prótesis endovasculares), cirugía cardiaca (puente aorto-coronario; cirugía valvular), en el transcurso de enfermedades cardiacas agudas (infarto de miocardio, angina inestable, síndromes coronarios agudos...) o en el transcurso de ciertas isquemias cerebrales, o finalmente en el transcurso de isquemias miocárdicas que pueden venir a complicar los resultados de un tratamiento antitrombótico.
Reducir o impedir la activación de las plaquetas al contacto con una placa aterosclerótica rota representa por tanto un enfoque terapéutico original y eficaz del tratamiento de trombosis, particularmente de trombosis arteriales, y por tanto un medio eficaz de prevención de síndromes coronarios agudos como angina inestable e infarto de miocardio.
Se describen compuestos inhibidores de la fijación de fibrinógeno a sus receptores en el documento EP-A-0 478 362 y en J. Med. Chem., 1995, 38, 3332.
La presente invención se dirige a proporcionar nuevos inhibidores competitivos de la fijación de fibrinógeno a los receptores Gp IIb/IIIa.
La presente invención se dirige también a proporcionar compuestos que pueden administrarse por vía oral, que permiten la obtención de una duración de acción prolongada y que evitan los riesgos de hemorragia.
La presente invención tiene como objeto compuestos de fórmula general (I):
1
en la que:
i)
R_{1} se elige entre:
-
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo mono- o bicíclico C_{3}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, estando eventualmente sustituidos estos grupos con grupos elegidos entre halógenos y el grupo hidroxi;
-
grupos arilo mono-, bi- o tricíclicos C_{6}-C_{14},
-
grupos heteroarilo elegidos entre los grupos piridilo, tienilo, furanilo, quinolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzotienilo, benzofuranilo y pirazinilo;
-
grupos fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y naftilalquilo (C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituidos en el núclero arilo,
pudiendo estar sustituidos los grupos arilo y heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre halógenos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{4})oxi, nitro, grupos -COOR, -CH_{2}COOR o -O-CH_{2}-COOR, siendo R un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
-
grupos de fórmula:
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---NR_{4}R'_{4}
o R_{4} y R'_{4} se eligen entre grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo mono- o policíclico C_{3}-C_{12}, estando eventualmente sustituidos estos grupos con grupos elegidos entre halógenos y el grupo hidroxi, pudiendo ser además R'_{4} hidrógeno, o bien R_{4} y R'_{4} forman conjuntamente un grupo tetrametileno o pentametileno, pudiendo estar a su vez sustituidos estos dos últimos grupos especialmente por un resto arilo C_{6}-C_{14} o aril (C_{6}-C_{14})alquilo (C_{1}-C_{4});
-
grupos de fórmula:
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---NH-(CH_{2})_{m}-R_{5}
en la que m= 1 a 4 y R_{5} se elige entre grupos fenilo, metoxifenilo, indolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotienilo y benzofuranilo,
y R_{2} es hidrógeno,
ii)
o bien R_{1} es hidrógeno y R_{2} se elige entre grupos de fórmula:
-NH-CO-R_{6},
estando elegido R_{6} entre grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}, benciloxi, metoxifenilo, dimetoxifenilo, benzodioxolilo y benzodioxanilo,
y grupos de fórmula:
-NH_{2}-SO_{2}-R_{7},
estando elegido R_{7} entre:
-
grupos alquilo C_{1}-C_{4} eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre halógenos, grupos hidroxi y el grupo trifluorometilo;
-
grupos alquenilo C_{2}-C_{5};
-
grupos cicloalquilo mono- o bicíclicos C_{3}-C_{12};
-
grupos arilo mono-, bi- o tricíclicos C_{6}-C_{14};
-
grupos heteroarilo elegidos entre grupos piridilo, furilo, tienilo, quinolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, isoxazolilo, benzodioxinilo, benzotienilo, tiazolilo, pirazolilo, benzofurilo y benzotiazolilo;
-
grupos fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y naftilalquilo (C_{1}-C_{4});
-
y grupos de fórmula:
2
con n= 1, 2 ó 3 y estando elegido B entre -CH_{2}-, O o S y -NH-, estando eventualmente sustituidos los grupos arilo o heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre halógenos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil (C_{1}-C_{4})oxi, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, nitro, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, grupos -COOR, -CH_{2}-COOR o -O-CH_{2}COOR, siendo R un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupos fenilo, naftilo y grupos heteroarilo elegidos entre los grupos tienilo, furilo y piridilo,
iii)
R_{3} se elige entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo fenil(alquilo C_{1}-C_{4});
iv)
A se elige entre los grupos -NH-CHR_{10}-, -NH-CHR_{10}-CH_{2}- y
3
con p= 1 ó 2,
-
estando elegido R_{10} entre hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo arilo C_{6}-C_{14},
v)
y Z_{1} y Z_{2} representan hidrógeno o un grupo protector de amina, y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Se representa un grupo particular de compuestos de fórmula (I) mediante los compuestos de fórmula (Ia):
4
en la que:
i)
R_{1} se elige entre:
-
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo mono- o bicíclico C_{3}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, estando eventualmente sustituidos estos grupos con grupos elegidos entre halógenos y el grupo hidroxi;
-
grupos arilo mono-, bi- o tricíclicos C_{6}-C_{14},
-
grupos heteroarilo elegidos entre los grupos piridilo, tienilo, furanilo, quinolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzotienilo, benzofuranilo y pirazinilo;
-
grupos fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y naftilalquilo (C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituidos en el núcleo arilo,
pudiendo estar sustituidos los grupos arilo y heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre halógenos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{4})oxi, nitro, grupos -COOR, -CH_{2}COOR o -O-CH_{2}-COOR, siendo R un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
-
grupos de fórmula:
-
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-NR_{4}R'_{4}
en la que R_{4} y R'_{4} se eligen entre grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo mono- o policíclico C_{3}-C_{12}, estando eventualmente sustituidos estos grupos con grupos elegidos entre halógenos y el grupo hidroxi, pudiendo ser además R'_{4} hidrógeno, o bien R_{4} y R'_{4} forman conjuntamente un grupo tetrametileno o pentametileno, pudiendo estar a su vez sustituidos estos dos últimos grupos especialmente por un resto arilo C_{6}-C_{14} o aril (C_{6}-C_{14})alquilo (C_{1}-C_{4});
-
grupos de fórmula:
-
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-NH-(CH_{2})_{m}-R_{5}
en la que m= 1 a 4 y R_{5} se elige entre grupos fenilo, metoxifenilo, indolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotienilo y benzofuranilo,
y R_{2} es hidrógeno,
ii)
o bien R_{1} es hidrógeno y R_{2} se elige entre grupos de fórmula:
-NH-CO-R_{6},
estando elegido R_{6} entre grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}, benciloxi, metoxifenilo, dimetoxifenilo, benzodioxolilo y benzodioxanilo,
y grupos de fórmula:
-NH_{2}-SO_{2}-R_{7},
estando elegido R_{7} entre:
-
grupos alquilo C_{1}-C_{5} eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre halógenos, grupos hidroxi y el grupo trifluorometilo;
-
grupos cicloalquilo mono- o bicíclicos C_{3}-C_{12};
-
grupos arilo mono-, bi- o tricíclicos C_{6}-C_{14};
-
grupos heteroarilo elegidos entre grupos piridilo, tienilo, quinolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo e isoxazolilo;
-
grupos fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y naftilalquilo (C_{1}-C_{4});
-
y grupos de fórmula:
5
con n= 1, 2 ó 3,
estando eventualmente sustituidos los grupos arilo o heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre halógenos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil (C_{1}-C_{4})oxi, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, nitro, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, grupos -COOR, -CH_{2}-COOR o -O-CH_{2}COOR, siendo R un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
iii)
R_{3} se elige entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{4};
iv)
y Z_{1} y Z_{2} representan hidrógeno o un grupo protector de amina,
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Se representa un grupo preferido de compuestos por los compuestos en los que R_{1} = H y R_{2} es un grupo de fórmula -NH-SO_{2}-R_{7}.
Se prefieren muy particularmente los compuestos de este tipo en los que R_{7} es un grupo elegido entre grupos naftilo, naftilo sustituido, bifenilo, feniltienilo.
Como ejemplo de grupo arilo se pueden citar los grupos fenilo, \alpha-naftilo, \beta-naftilo, fluorenilo, bifenilo.
Los grupos alcoílo C_{1}-C_{5} pueden ser lineales o ramificados. Como ejemplos se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo.
Los grupos cicloalquilo monocíclicos pueden ser por ejemplo grupos ciclopentilo o ciclohexilo.
Los grupos cicloalquilo policíclicos pueden ser por ejemplo grupos adamantilo, norbornilo y canforilo.
Los grupos alquinilo pueden ser por ejemplo grupos etinilo, propargilo, butinilo.
Los grupos alquenilo pueden ser por ejemplo grupos vinilo, pentenilo y alilo.
Los grupos alcoxi C_{1}-C_{4} pueden ser igualmente lineales o ramificados. Como ejemplos se pueden citar los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y terc-butoxi.
Los halógenos pueden elegirse entre flúor, cloro, bromo y yodo.
Como grupos protectores de amina se pueden citar los grupos etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxi-carbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Las "sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables" designan sales que proporcionan las propiedades biológicas de las bases libres sin tener efectos indeseables. Estas sales pueden ser especialmente las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales de ácidos metálicos tales como ortofosfato disódico y sulfato monopotásico, y ácidos orgánicos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante
a_{1}) reacción de un ácido de fórmula:
6
en la que R_{8} y R_{9} son grupos protectores, con una amina de fórmula
7
o a_{2}) reacción de un ácido de fórmula
8
en la que R_{8} y R_{9} son grupos protectores, con una amina de fórmula
9
obteniéndose compuestos de fórmula (Ib):
10
b) eventual conversión de un grupo R_{2} en otro grupo R_{2},
c) y eventual eliminación de los grupos protectores.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse según el esquema de reacción siguiente (en el caso en que R_{8} y R_{9}= Boc):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a la página siguiente)
11
Las sales de adición se obtienen de forma clásica mediante reacción del compuesto de fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable en un disolvente apropiado. A la inversa, las bases pueden obtenerse a partir de las sales de adición mediante tratamiento con una base fuerte.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I).
A - Preparación del ácido de fórmula IV Síntesis del ácido 4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}buta-noico (compuesto 3) A-1 Síntesis de diclorhidrato del ácido 4-(4-piridinil)-2-[2-(4-piridinil)etil]butanoico (compuesto 1)
Se añade sodio (3,5 g, 0,15 mol) a una solución de 4-vinilpiridina (165 g, 1,49 mol) y malonato de dietilo (120 g, 0,75 mol) en 400 ml de etanol. La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. Se evapora la mayoría del etanol y el resto se suspende en éter (aproximadamente 300 ml), después se lava con salmuera. Se evapora el disolvente obteniéndose un aceite, que se calienta a reflujo en 400 ml de ácido clorhídrico 12 N durante 12 horas. Se evapora hasta sequedad obteniéndose un aceite marrón rojizo, que se suspende en aproximadamente 1 l de isopropanol y se deja reposar a temperatura ambiente. Se filtra, se aclara con isopropanol y acetona y se seca a vacío, obteniéndose 190 g de un sólido beis.
Rendimiento = 74%.
Punto de fusión = 172ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,1 (m, 4H), 2,5 (m, 1H), 3,0 (t, 4H), 8,0 (d, 4H), 8,7 (d, 4H).
A-2 Síntesis de diclorhidrato del ácido 4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoico (compuesto 2)
Se hidrogena una mezcla de diclorhidrato del ácido 4-(4-piridinil)-2-[2-(4-piridinil)etil]butanoico (118 g, 0,344 mol) en 1,5 l de ácido acético en presencia de paladio sobre carbono al 10% (10 g) a 690 kPa a 60ºC durante 24 horas. Se filtra y se evapora, obteniéndose un aceite que se tritura con éter proporcionando una suspensión. Se filtra, se aclara con éter y se seca, obteniéndose 126 g de un sólido beis.
Rendimiento = 104% (contiene ácido acético).
Punto de fusión = 180ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,35 (m, 8H), 1,6 (m, 6H), 2,0 (d a, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,0 (t a, 4H), 3,4 (d a, 4H).
A-3 Síntesis del ácido 4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoico (compuesto 3)
Se añade bicarbonato de di-terc-butilo (90 g, 0,413 mol) a temperatura ambiente a una solución de diclorhidrato del ácido 4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoico (71,5 g, 0,203 mol) en 300 ml (1,2 mol) de NaOH 4 M y 300 ml de terc-butanol. La agitación se mantiene durante 4 horas. La fase orgánica se separa, después se lava con HCl 1 N y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora proporcionando el producto bruto. Se añade ciclohexano y se deja cristalizar aproximadamente a 0ºC. Se filtra, se aclara con ciclohexano y se seca a vacío, obteniéndose 71 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 73%.
Punto de fusión = 162ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 1,35 (m, 3H), 1,45 (s, 19H), 1,6 (d a, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,88 (t a, 4H), 4,05 (s a, 4H).
B - Preparación de compuestos de fórmula II B-1 Síntesis del ácido 2-[(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]acético (compuesto 4)
Se añade 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (3,6 g, 26,7 mmol) a temperatura ambiente a una solución del ácido 4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinl]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoico (18,6 g, 38,6 mmol) en 150 ml de diclorometano y piridina (3,1 g, 39,2 mmol). Después de 3 horas de agitación, se añade agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y después se filtra. El filtrado se utiliza directamente en la etapa siguiente.
La solución se añade a una mezcla de clorhidrato de glicinato de metilo (4,9 g, 39 mmol), diisopropiletilamina (11 g, 85,3 mmol) en 50 ml de diclorometano. La agitación se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añade ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, proporcionando un aceite que se hidroliza directamente.
Se agita una solución del producto obtenido anteriormente en 150 ml de tetrahidrofurano, 30 ml de agua e hidróxido de litio monohidratado (4,2 g, 100 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evapora el disolvente orgánico, el residuo se suspende en agua, se acidifica a pH 2 y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan, proporcionando 18,2 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 88% (para las tres etapas).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95\sim1,65 (m, 36H), 2,04 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 4,0 (d a, 6H), 6,39 (s a, 1H).
La síntesis B-1 se ha utilizado para la preparación de los siguientes compuestos:
B-2 Ácido 3-[(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxi-carbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]propanoico (compuesto 5)
Producto de partida: clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo.
Rendimiento = 86%.
B-3 Ácido 3-[(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]-3-metilpropanoico (compuesto 6)
Producto de partida: 3-aminobutanoato de etilo.
Rendimiento = 49%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,03 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,63 (d a, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,55 (dd, 2H), 2,65 (t a, 4H), 4,0 (s a, 4H), 4,35 (m, 1H), 6,25 (d, 1H).
B-4 Ácido 3-[(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]-3-fenilpropanoico (compuesto 7)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-3-fenilpropanoato de etilo.
Rendimiento = 68%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9\sim1,35 (m, 10H), 1,45 (s, 20H), 1,58 (m 6H), 2,00 (m, 1H), 2,60 (c a, 4H), 2,90 (c a, 2H), 4,0 (d a, 4H), 5,45 (c, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,25 (m, 5H).
B-5 Ácido (3R)-1-(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}bu-tanoil)hexahidro-3-piridincarboxílico (compuesto 8)
Producto de partida: L-tartrato de (R)-nipecotato de etilo
Rendimiento = 66%.
C - Preparación de compuestos de fórmula Ib C-1 Preparación de compuestos de fórmula Ib (R_{1}\neq H, R_{2}\neqH) 1) 4-{3-{[1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)-amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}-tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 9)
Se añade cloroformiato de isobutilo (1,5 g, 11 mmol) a una solución de ácido 4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]acético (compuesto 4) (5,4 g, 10 mmol) en 50 ml de acetato de etilo y N-metilmorfolina (2,2 g, 22 mml) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propionato de etilo (2,8 g, 10 mmol). La agitación se mantiene a 50ºC durante 2 horas, después se añade ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol 20:1), proporcionando 6,7 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 88%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9-1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (s a, 4H), 2,8 (c a, 2H), 4,0 (m, 8H), 5,3 (c, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,75 (m, 3H), 7,55 (d, 1H).
El procedimiento descrito anteriormente se ha utilizado para preparar los siguientes compuestos:
2) 4-(5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[3-etoxi-1-(4-isopropilfenil)-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil)-tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 10)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-3-(4-isopropilfenil)propionato de etilo.
Rendimiento = 82%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9\sim1,7 (m, 45H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (s a, 4H), 2,8 (m, 3H), 4,0 (m, 8H), 5,4 (c, 1H), 6,5 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 1H).
3) 4-(5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[3-etoxi-1-(4-metoxifenil)-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil)-tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 11)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-3-(4-metoxifenil)propionato de etilo.
Rendimiento = 59%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9\sim1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (s a, 4H), 2,8 (c a, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (m, 8H), 5,38 (c, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 1H).
4) 4-(5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[3-etoxi-1-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil)-tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 12)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de etilo.
Rendimiento = 82%.
5) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({3-etoxi-1-[3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)fenil]-3-oxopropil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 13)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-3-(3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)fenil)propionato de etilo.
Rendimiento = 61%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9\sim1,7 (m, 42H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (s a, 4H), 2,8 (c a, 2H), 4,0 (m, 8H), 4,28 (c, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,4 (c, 1H), 6,5 (t, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
6) 4-(5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-([3-etoxi-1-(3-metoxifenil)-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil)-tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 14)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-3-(3-metoxifenil)propionato de etilo.
Rendimiento = 78%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9\sim1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (s a, 4H), 2,83 (c a, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 8H), 5,4 (c, 1H), 6,5 (t, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,45 (d, 1H).
7) 4-{3-{[1-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-etoxi-3-oxopropil]-amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 15)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propionato de etilo.
Rendimiento = 83%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9\sim1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (s a, 4H), 2,8 (dc, 2H), 4,0 (m, 8H), 4,25 (s, 4H), 5,3 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,5 (d, 1H).
8) 4-(5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[3-etoxi-1-(3-piridinil)-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil)-tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 16)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-3-(piridinil)propionato de etilo.
Rendimiento = 69%.
9) 4-(5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[3-etoxi-3-oxo-propil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 17)
Producto de partida: clorhidrato de 3-aminopropionato de etilo.
Rendimiento = 69%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (t, 2H), 2,6 (t a, 4H), 3,5 (c, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (s a, 4H), 4,15 (c, 2H), 6,4 (t a, 1H), 6,65 (t a, 1H).
10) 4-(5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[3-etoxi-1-metil-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 18)
Producto de partida: clorhidrato de 3-aminobutanoato de etilo.
Rendimiento = 70%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,1\sim1,35 (m, 13H), 1,4 (s, 19H), 1,55 (m 6H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (t a, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s a, 4H), 4,1 (c, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,75 (d, 1H).
11) 4-(5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[3-etoxi-3-oxo-1-fenetilpropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 19)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-5-fenilpentanoato de etilo.
Rendimiento = 27%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,0 (m, 4H), 1,1\sim1,3 (m, 10H), 1,4 (s, 19H), 1,55 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 2,6 (m, 6H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s a, 4H), 4,1 (c, 2H), 4,25 (m, 1H), 6,25 (t, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,2 (t, 2H).
12) Síntesis de 4-{3-({[2-({1-[(1-adamantilamino)carbonil]-(1S)-3-benciloxi-3-oxoprpil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridin-carboxilato de terc-butilo (compuesto 20)
Se añade cloroformiato de isobutilo (1,7 g, 12,4 mmol) a una solución de ácido 2-[(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[(1-terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]acético (compuesto 4) (6,9 g, 11 mmol) en 150 ml de acetato de etilo y N-metilmorfolina (5 g, 49,5 mmol) a temperatura ambiente. Se obtiene una suspensión blanca. Después de 10 minutos de agitación, se añade una solución de trifluoroacetato de (3S)-3-amino-4-(1-adamantilamino)-4-oxobutanoato de bencilo (6,9 g, 11,2 mmol) en 20 ml de acetato de tilo. La agitación se mantiene a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, proporcionando el producto bruto que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol, 20/1), proporcionando 6,6 g de un sólido beis.
Rendimiento = 68%.
El procedimiento descrito anteriormente se ha utilizado para preparar los compuestos siguientes:
13) 4-{3-({[2-({1-[(2-(1H-Indol-4-il)etil]amino]carbonil]-(1S)-3-benciloxi-3-oxopropil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxi-carbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 21)
Producto de partida: trifluoroacetato de (3S)-3-amino-4-[2-(1H-indol-4-il)etilamino]-4-oxobutanoato de bencilo.
Rendimiento = 49%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 5H), 2,95 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (dc, 2H), 4,05 (s a, 4H), 4,8 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).
14) 4-{3-({[2-({1-[{(4-Metoxifenetil)amino}carbonil]-(1S)-3-benciloxi-3-oxopropil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxi-carbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 22)
Producto de partida: trifluoroacetato de (3S)-3-amino-4-[(4-metoxifenetil)amino]-4-oxobutanoato de bencilo.
Rendimiento = 59%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 7H), 3,05 (dd, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,05 (s a, 4H), 4,78 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (t, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 5H).
15) 4-{3-({[2-({1-[{(3-Fenilpropil)amino}carbonil]-(1S)-3-benciloxi-3-oxo-propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 23)
Producto de partida: trifluoroacetato de (3S)-3-amino-4-[(3-fenilpropil)amino]-4-oxobutanoato de bencilo.
Rendimiento = 79%.
16) 4-{3-({[2-({1-[{(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)amino}carbonil]-(1S)-3-benciloxi-3-oxopropil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridin-carboxilato de terc-butilo (compuesto 24)
Producto de partida: trifluoroacetato de (3S)-3-amino-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-4-oxobutanoato de bencilo.
Rendimiento = 54%.
17) 4-{3-({[2-({1-[{(3-Metoxifenetil)amino}carbonil]-(1S)-3-benciloxi-3-oxopropil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxi-carbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 25)
Producto de partida: trifluoroacetato de (3S)-3-amino-4-[(3-metoxifenetil)amino]-4-oxobutanoato de bencilo.
Rendimiento = 65%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95\sim1,25 (m, 7H), 1,25\sim1,5 (m, 23H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,05 (dd, 1H), 3,45 (c, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,05 (s a, 4H), 4,78 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,48 (t, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,9 (t, 1H), 7,4 (m, 6H).
18) 4-{3-({[2-({1-[{(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino}carbonil]-(1S)-3-benciloxi-3-oxopropil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridin-carboxilato de terc-butilo (compuesto 26)
Producto de partida: trifluoroacetato de (3S)-3-amino-4-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-4-oxobutanoato de bencilo.
Rendimiento = 34%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 5H), 1,15\sim1,35 (m, 12H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 7H), 2,1 (m, 1H), 2,62 (m, 6H), 3,08 (dd, 1H), 3,5 (c, 2H), 3,8 (dd, 2H), 4,0 (s a, 4H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,8 (m, 6H).
19) 4-{3-({[2-({1-[{(1-Isopropil-2-metilpropil)amino}carbonil]-(1S)-3-benciloxi-3-oxopropil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridin-carboxilato de terc-butilo (compuesto 27)
Producto de partida: trifluoroacetato de (3S)-3-amino-4-[(1-isopropil-2-metilpropil)amino]-4-oxobutanoato de bencilo.
Rendimiento = 59%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (m, 9H), 1,0\sim1,35 (m, 11H), 1,4 (s, 20H), 1,6 (s a, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 6H), 3,1 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 4,05 (s a, 5H), 4,82 (m, 1H), 5,15 (dd, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,3 (m, 6H).
20) 4-{3-({[2-({(1S)-3-(Benciloxi)-3-oxo-1-[(4-bencilpiperidino)carbonil]-propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 28)
Producto de partida: trifluoroacetato de (3S)-3-amino-4-oxo-4-(4-bencilpiperidino)butanoato de bencilo.
Rendimiento = 55%.
C-2 Preparación de compuestos de fórmula Ib (R_{1}=H, R_{2}\neqH) 1) Síntesis de 4-[(10S)-3-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}-10-(etoxicarbonil)-4,7,12-trioxo-14-fenil-13-oxa-5,8,11-triazatetradec-1-il]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 29)
Se añade cloroformiato de isobutilo (13 g, 95,2 mmol) a una solución de ácido 2-[(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]acético (compuesto 4) (46 g, 85,2 mmol) en 550 ml de acetato de etilo y N-metilmorfolina (19 g, 188 mmol) a temperatura ambiente y se obtiene una suspensión. Después de 20 minutos de agitación, se añade clorhidrato de (2S)-3-amino-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}propanoato de etilo (26,3 g, 86,9 mmol). La agitación se mantiene a temperatura ambiente durante 18 horas, después el medio de reacción se lava con agua, ácido clorhídrico 1 N y agua, y después se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, proporcionando el producto bruto que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol, 20/1), proporcionando 61 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 91%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 5H), 1,4 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,62 (t a, 4H), 3,62 (s a, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,05 (s a, 4H), 4,2 (t a, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 6,4 (s a, 1H), 6,9 (s a, 1H), 7,4 (s a, 5H).
El procedimiento descrito anteriormente se ha utilizado para preparar los compuestos siguientes:
2) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({2-[(ciclohexil-sulfonil)amino]-3-metoxi-3-oxopropil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 30)
Producto de partida: trifluoroacetato de 3-amino-2-[(ciclohexilsulfonil)amino]propanoato de metilo.
Rendimiento = 81%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,1\sim1,5 (m, 31H), 1,6 (m, 6H), 1,7 (d a, 1H), 1,85 (d a, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,2 (t a, 2H), 2,60 (t a, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (s a, 4H), 4,2 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,95 (t, 1H).
3) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({2-[(isopropil-sulfonil)amino]-3-etoxi-3-oxopropil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 31)
Producto de partida: trifluoroacetato de 3-amino-2-[(isopropilsulfonil)amino]propanoato de etilo.
Rendimiento = 60%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (t, 3H), 1,35 (dd, 6H), 1,45 (s, 21H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,05 (s a, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,25 (c, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,45 (t, 1H), 6,85 (t, 1H).
4) 4-{3-({[2-({2-[(1,3-Benzotiazol-2-ilsulfonil)amino]-3-etoxi-3-oxo-propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 32)
Producto de partida: clorhidrato de 3-amino-2-[(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)amino]propanoato de etilo.
Rendimiento = 43%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 4,05 (m, 6H), 4,55 (dd, 1H), 6,50 (t, 1H), 6,85 (s a, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H).
5) 4-[(11S)-3-{2-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}-11-(etoxi-carbonil)-4,8,13-trioxo-15-fenil-14-oxa-5,9,12-triazapentadec-1-il]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 33)
Productos de partida: el compuesto 5 y clorhidrato de (2S)-3-amino-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}propanoato de etilo.
Rendimiento = 65%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (t, 5H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (t a, 2H), 2,60 (c a, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,0 (s a, 4H), 4,2 (c, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,3 (s, 5H).
6) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[3-({3-etoxi-2-[(2-naftil-sulfonil)amino]-3-oxopropil}amino)-1-metil-3-oxopropil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 34)
Productos de partida: el compuesto 6 y clorhidrato de (2S)-3-amino-2-[(2-naftilsulfonil)amino]propanoato de etilo.
Rendimiento = 75%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 3H), 1,20 (m, 8H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,40 (dc, 2H), 2,65 (t a, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,05 (m, 5H), 4,30 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, 1H).
7) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[3-({3-etoxi-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-oxopropil}amino)-3-oxo-1-fenilpropil]-amino}carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 35)
Productos de partida: el compuesto 7 y clorhidrato de (2S)-3-amino-2-[(2-naftilsulfonil)amino]propanoato de etilo.
Rendimiento = 77%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95 (t, 3H), 1,00 (m, 4H), 1,10 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (d a, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,00 (m, 6H), 5,40 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,40 (d, 1H).
8) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(3R)-3-[({3-etoxi-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-oxopropil}amino)carbonil]tetrahidro-1(2H)-piridinil]carbonil}pentil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 36)
Productos de partida: el compuesto 6 y clorhidrato de (2S)-3-amino-2-[(2-naftilsulfonil)amino]propanoato de etilo.
Rendimiento = 67%.
9) Síntesis de clorhidrato de 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-amino-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxi-carbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 37)
Se hidrogena una mezcla de 4-[(10S)-3-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}-10-(etoxicarbonil)-4,7,12-trioxo-14-fenil-13-oxa-5,8,11-triaza-tetradec-1-il]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 29) (60 g, 76,1 mmol), paladio sobre carbono al 10% (5 g) en 400 ml de etanol y 77 ml de etanol clorhídrico 1 N a temperatura ambiente aproximadamente a 173 kPa durante 30 minutos. Se filtra y se evapora, obteniéndose 52 g de un sólido beis.
Rendimiento = 99%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,18 (m, 4H), 1,27 (t, 5H), 1,42 (s, 20H), 1,58 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 4,02 (s a, 4H), 4,18 (c, 2H), 6,38 (t a, 1H), 6,72 (t a, 1H).
El procedimiento descrito anteriormente se ha utilizado para preparar los compuestos siguientes:
10) Síntesis de 4-{3-{[(3-{[(2S)-2-amino-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-3-oxopropil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 38)
Producto de partida: el compuesto 33
Rendimiento = 97%.
11) Síntesis de 4-[5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(fenilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 39)
Se solubiliza 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-amino-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 37) (3,31 g, 4,8 mmol) en 50 ml de diclorometano que contiene trietilamina (1,04 g, 5 mmol) y después se añade cloruro de bencenosulfonilo (0,9 g, 5 mmol) aproximadamente a 5ºC. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añade agua. La fase orgánica se lava con HCl 1 N y después con agua, se seca sobre sulfato de sodio y después se evapora, proporcionando el producto bruto que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol, 15/1), proporcionando 2,8 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 74%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 7H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 2,6 (s a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,0 (m, 9H), 6,28 (t, 1H), 6,62 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,82 (d, 2H).
El procedimiento descrito anteriormente se utiliza para preparar los compuestos siguientes:
12) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]-amino}carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 40).
Producto de partida: cloruro de ácido piperonílico.
Rendimiento = 74%.
13) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(2-naftilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 41)
Producto de partida: cloruro de 2-naftilsulfonilo.
Rendimiento = 74%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,63 (t a, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (c, 2H), 4,0 (m, 7H), 6,3 (s a, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,4 (s, 1H).
14) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(4-propilfenilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 42)
Producto de partida: cloruro de 4-propilfenilsulfonilo.
Rendimiento = 78%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95 (t, 3H), 1,05\sim1,4 (m, 15H), 1,5 (s, 18H), 1,65 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (t a, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 9H), 6,0 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
15) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[((1,1'-bifenil)-4-ilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 43)
Producto de partida: cloruro de 4-bifenilsulfonilo.
Rendimiento = 81%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 7H), 1,15 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85\sim4,1 (m, 9H), 6,25 (s a, 1H), 6,6 (t a, 1H), 7,05 (t a, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
16) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(1-naftilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 44)
Producto de partida: cloruro de 1-naftilsulfonilo.
Rendimiento = 92%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 5H), 6,3 (d, 1H), 6,4 (t a, 1H), 6,75 (t a, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,65 (d, 1H).
17) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(4-(metilsulfonil)fenilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]-amino}carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 45)
Producto de partida: cloruro de 4-(metilsulfonil)fenilsulfonilo.
Rendimiento = 80%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (m, 7H), 6,6 (t a, 2H), 7,05 (t a, 1H), 8,05 (dd, 4H).
18) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(2-tienilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 46)
Producto de partida: cloruro de 2-tienilsulfonilo.
Rendimiento = 78%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (dc, 2H), 4,05 (m, 7H), 6,25 (s a, 1H), 6,55 (t a, 1H), 6,95 (t a, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,55 (dd, 2H).
19) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-[({2-[((2S)-{[(4-cloro-fenil)sulfonil]amino}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]-2-oxoetil}amino)-carbonil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 47)
Producto de partida: cloruro de 4-clorofenilsulfonilo.
Rendimiento = 63%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 9H), 6,1 (d a, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,95 (t a, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
20) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-[({2-[((2S)-2-{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]-2-oxoetil}-amino)carbonil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 48)
Producto de partida: cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo.
Rendimiento = 82%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,1 (m, 9H), 6,2 (s a, 1H), 6,55 (t a, 1H), 7,0 (t a, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,85 (dd, 2H).
21) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(6-metoxi-2-naftilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 49)
Producto de partida: cloruro de 6-metoxi-2-naftilsulfonilo.
Rendimiento = 71%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95 (t, 3H), 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,75 (c, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (m, 8H), 6,05 (d a, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,75 (t a, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).
22) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(mesitilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 50)
Producto de partida: cloruro de mesitilsulfonilo.
Rendimiento = 67%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,10 (t, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,67 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85\sim4,15 (m, 9H), 5,90 (d, 1H), 6,40 (t a, 1H), 6,70 (t a, 1H), 6,90 (s, 2H).
23) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(butilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 51)
Producto de partida: cloruro de n-butilsulfonilo.
Rendimiento = 66%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25\sim1,4 (s, 27H), 1,6 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,0 (t, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,05 (s a, 4H), 4,2 (m, 3H), 5,85 (d, 1H), 6,55 (t a, 1H), 7,0 (t a, 1H).
24) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(4-metilfenilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 52)
Producto de partida: cloruro de 4-metilfenilsulfonilo.
Rendimiento = 68%
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85\sim4,15 (m, 9H), 5,95 (d a, 1H), 6,5 (t a, 1H), 6,85 (t a, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,7 (d, 2H).
25) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(3-metilfenilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 53)
Producto de partida: cloruro de 3-metilfenilsulfonilo.
Rendimiento = 86%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,1 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (t a, 4H), 3,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85\sim4,1 (m, 9H), 5,9 (s a, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,8 (t a, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (m, 2H).
26) 4-[(10S)-3-{2-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}-10-(etoxi-carbonil)-4,7,12,12-tetraoxo-13-fenil-12\lambda^{6}-tia-5,8,11-triazatridec-1-il]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 54)
Producto de partida: cloruro de 4-bencilsulfonilo.
Rendimiento = 49%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,25 (m, 5H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (s a, 4H), 4,2 (c, 2H), 4,3 (c, 2H), 5,75 (d a, 1H), 6,4 (t a, 1H), 6,75 (t a, 1H), 7,55 (m, 5H).
27) 4-[(10S,13E)-3-{2-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}-10-(etoxi-carbonil)-4,7,12,12-tetraoxo-14-fenil-12\lambda^{8}-tia-5,8,11-triaza-13-tetra-decen-1-il]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 55)
Producto de partida: cloruro de trans-\beta-estirenosulfonilo.
Rendimiento = 57%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,1\sim1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (m, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,85\sim4,15 (m, 9H), 5,95 (s a, 1H), 6,5 (t a, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (t a, 1H), 7,35\sim7,5 (m, 6H).
28) 4-[(10S)-3-{2-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}-10-(etoxi-carbonil)-4,7,12,12-tetraoxo-14-fenil-12\lambda^{8}-tia-5,8,11-triazatetradec-1-il]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 56)
Producto de partida: el producto de hidrogenación del compuesto 55.
Rendimiento = 96%
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 5H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 3,0\sim3,3 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 4,05 (s a, 5H), 4,25 (d, 2H), 6,0 (s a, 1H), 6,55 (t a, 1H), 7,0 (t a, 1H), 7,1\sim7,5 (m, 5H).
29) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)propil]amino}-2-oxoetil)-amino]carbonil}pentil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 57)
Producto de partida: cloruro de 3-trifluorometilfenilsulfonilo.
Rendimiento = 77%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 7H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,55 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85\sim4,05 (m, 9H), 6,4 (s a, 1H), 6,55 (t a, 1H), 7,0 (t a, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
30) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoxi-2-({[3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]-carbonil}pentil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 58)
Producto de partida: cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo.
Rendimiento = 55%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,8 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,9\sim4,2 (m, 9H), 6,65 (t a, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,7 (s, 1H).
31) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoxi-2-({[3-metoxifenil]sulfonil}amino)-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]-carbonil}pentil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 59)
Producto de partida: cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo.
Rendimiento = 55%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,9\sim4,1 (m, 9H), 5,9 (s a, 1H), 6,5 (t a, 1H), 6,85 (t a, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
32) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(8-quinolinilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 60)
Producto de partida: cloruro de 8-quinolinilsulfonilo.
Rendimiento = 55%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (m, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65\sim4,2 (m, 10H), 6,35 (t a, 1H), 6,65 (t a, 1H), 7,2 (s a, 1H), 7,55 (c, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,05 (d, 1H).
33) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-[({2-[((2S)-2-{[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]-2-oxoetil}amino)carbonil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 61)
Producto de partida: cloruro de 3,5-dimetil-4-isoxazolilsulfonilo.
Rendimiento = 81%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, H), 1,45 (m, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85\sim4,1 (m, 9H), 6,4 (s a, 1H), 6,55 (t a, 1H), 7,0 (t a, 1H).
34) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-[({2-[((2S)-2-{([5-(dimetilamino)-1-naftil]sulfonil)amino}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]-2-oxoetil}amino)carbonil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 62)
Producto de partida: cloruro de 5-dimetilamino-1-naftilsulfonilo.
Rendimiento = 73%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (m, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (t a, 4H), 2,85 (s, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,9\sim4,1 (m, 5H), 6,15 (s a, 1H), 6,35 (t a, 1H), 6,6 (t a, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
35) 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}-amino)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridin-carboxilato de terc-butilo (compuesto 63)
Producto de partida: cloruro de 2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-ilsulfonilo.
Rendimiento = 64%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,15\sim1,4 (m, 9H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (d a, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (t a, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9\sim4,2 (m, 9H), 6,85 (t a, 1H), 7,2 (t a, 1H).
36) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-[({2-[((2S)-2-{([3-cloro-propil]sulfonil)amino}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]-2-oxoetil}amino)-carbonil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 64)
Producto de partida: cloruro de 2-cloropropilsulfonilo.
Rendimiento = 68%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 5H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,65 (t a, 4H), 3,2 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 4,05 (s a, 4H), 4,25 (c, 3H), 6,1 (d a, 1H), 6,6 (t a, 1H), 7,1 (t a, 1H).
37) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-[({2-[((2S)-{([4-metoxi-1-naftil]sulfonil)amino}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]-2-oxoetil}amino)-carbonil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 65)
Producto de partida: cloruro de 4-metoxi-1-naftilsulfonilo.
Rendimiento = 71%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,75\sim4,05 (m, 9H), 4,1 (s, 3H), 6,2 (d, 1H), 6,35 (t a, 1H), 6,65 (t a, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).
38) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-[({2-[((2S)-2-{([6,7-dimetoxi-2-naftil]sulfonil)amino}-3-etoxi-3-oxopropil)amino]-2-oxoetil}amino)carbonil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 66)
Producto de partida: cloruro de 6,7-dimetoxi-2-naftilsulfonilo.
Rendimiento = 63%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,8\sim4,1 (m, 15H), 6,0 (d, 1H), 6,5 (t a, 1H), 6,9 (t a, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
39) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 67)
Producto de partida: cloruro de 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilsulfonilo.
Rendimiento = 54%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (m, 7H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85\sim4,15 (m, 9H), 6,35 (d, 1H), 6,5 (t a, 1H), 6,95 (t a, 1H).
40) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 68).
Compuesto de partida: cloruro de 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilsulfonilo.
Rendimiento = 50%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 6H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (s a, 2H), 4,05 (m, 7H), 6,4 (d a, 1H), 6,75 (t a, 1H), 7,15 (s a, 1H), 11,8 (s a, 1H).
41) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(3-piridinilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 69)
Producto de partida: cloruro de 3-piridinilsulfonilo.
Rendimiento = 61%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9\sim4,15 (m, 9H), 6,65 (t a, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,15 (t a, 1H), 7,45 (c, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,05 (s, 1H).
42) 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxi-carbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 70)
Producto de partida: cloruro de 1,3-benzodioxol-5-ilsulfonilo.
Rendimiento = 61%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85\sim4,1 (m, 9H), 6,05 (d, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,55 (t a, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (t a, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H).
43) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-2-({2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxopropil]-amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil}tetrahidro-1(2H)-piridin-carboxilato de terc-butilo (compuesto 71)
Producto de partida: cloruro de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonilo.
Rendimiento = 61%.
\newpage
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9\sim4,1 (m, 9H), 4,3 (dd, 4H), 5,95 (s a, 1H), 6,5 (t a, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H).
44) 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1-Benzotiofen-2-ilsulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxi-carbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 72)
Producto de partida: cloruro de 1-benzotiofen-2-ilsulfonilo.
Rendimiento = 74%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 4,05 (m, 5H), 6,45 (t a, 2H), 6,9 (t a, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
45) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,5-dimetil-3-furil]sulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)-amino]carbonil}pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 73)
Producto de partida: cloruro de 2,5-dimetil-3-furilsulfonilo.
Rendimiento = 78%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85\sim4,15 (m, 9H), 5,9 (s a, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,85 (t a, 1H).
46) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[4-ciclo-hexilfenil]sulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)-amino]carbonil}pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 74)
Producto de partida: cloruro de 4-ciclohexilfenilsulfonilo.
Rendimiento = 64%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,1 (m, 7H), 1,15\sim1,5 (m, 30H), 1,6 (m, 6H), 1,8 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 5H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85\sim4,15 (m, 9H), 5,9 (s a, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,85 (t a, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
47) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoxi-2-({[4-fluoro-1-naftil]sulfonil}amino)-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]-carbonil}pentil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 75)
Producto de partida: cloruro de 4-fluoro-1-naftilsulfonilo.
Rendimiento = 64%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,8 (c, 2H), 3,85 (d a, 2H), 4,05 (m, 5H), 6,3 (s a, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,8 (t a, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,65 (d, 1H).
48) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoxi-2-({[4-cloro-1-naftil]sulfonil}amino)-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]-carbonil}pentil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 76)
Producto de partida: cloruro de 4-cloro-1-naftilsulfonilo.
Rendimiento = 63%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,1 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (c, 2H), 3,85 (d a, 2H), 3,95\sim4,15 (m, 5H), 6,4 (t a, 2H), 6,8 (t a, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).
49) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]sulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxopropil]-amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil}tetrahidro-1(2H)-piridin-carboxilato de terc-butilo (compuesto 77)
Producto de partida: cloruro de 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilsulfonilo.
Rendimiento = 74%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85\sim4,1 (m, 9H), 4,65 (t, 2H), 5,8 (d, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H).
50) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-{[4-(2-tienil)fenilsulfonil]amino}propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 78)
Producto de partida: cloruro de 4-(2-tienil)fenilsulfonilo.
Rendimiento = 78%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,1 (m, 7H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (c a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9\sim4,1 (m, 9H), 6,1 (d, 1H), 6,5 (t a, 1H), 6,9 (t a, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,4 (dd, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
51) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-{[2-(2-tienil)fenilsulfonil]amino}propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 79)
Producto de partida: cloruro de 2-(2-tienil)fenilsulfonilo.
Rendimiento = 63%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,8\sim4,1 (m, 9H), 5,3 (d, 1H), 6,25 (t a, 1H), 6,4 (t a, H), 7,15 (m, 4H), 7,6 (t, 1H), 8,1 (d, 1H).
52) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-{[4-(2-furil)fenilsulfonil]amino}propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 80)
Producto de partida: cloruro de 4-(2-furil)fenilsulfonilo.
Rendimiento = 62%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,1 (m, 7H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85\sim4,1 (m, 9H), 6,05 (s a, 1H), 6,5 (t a, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
53) 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1-Benzofuran-2-ilsulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxo-propil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 81)
Producto de partida: cloruro de 1-benzofuran-2-ilsulfonilo.
Rendimiento = 52%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,1 (m, 7H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9\sim4,15 (m, 8H), 4,25 (m, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,9 (t a, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
54) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(2-naftilmetilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 82)
Producto de partida: cloruro de 2-naftilmetanosulfonilo.
Rendimiento = 61%.
\newpage
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,75\sim4,1 (m, 9H), 4,4 (c, 2H), 5,7 (s a, 1H), 6,4 (t a, 1H), 6,7 (t a, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 4H).
55) 4-{5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,3-dihidro-1H-inden-5-il]sulfonil}amino)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 83)
Producto de partida: cloruro de 5-indanosulfonilo.
Rendimiento = 62%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,1 (t, 2H), 2,65 (t a, 4H), 2,95 (t, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85\sim4,1 (m, 9H), 5,85 (d, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,8 (t a, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H).
56) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-{[(5-fenil-2-tienil)sulfonil]amino}propil}amino)-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 84)
Producto de partida: cloruro de 5-fenil-2-tiofenosulfonilo.
Rendimiento = 60%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,9\sim4,15 (m, 9H), 6,4 (t a, 1H), 6,8 (t a, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 3H).
57) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({(2S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftenilsulfonil)amino]propil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 85)
Producto de partida: cloruro de 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenosulfonilo.
Rendimiento = 12%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 1,8 (s a, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 2,8 (s a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85\sim4,15 (m, 9H), 5,9 (s a, 1H), 6,5 (t a, 1H), 6,85 (t a, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (s, 1H).
58) 4-[(10S,13E)-3-{2-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}-10-(etoxicarbonil)-4,7,12,12-tetraoxo-12\lambda^{6}-tia-5,8,11-triaza-13-heptadecen-1-il]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 86)
Producto de partida: cloruro de (E)-1-pentenilsulfonilo.
Rendimiento = 21%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,27 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,2 (c, 2H), 2,65 (t a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85\sim4,10 (m, 7H), 4,2 (c, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,45 (t a, 1H), 6,75 (t a, 1H), 6,8 (t a, 1H).
59) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[3-({(3S)-3-etoxi-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-oxopropil}amino)-3-oxopropil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 87)
Productos de partida: el compuesto 38 y cloruro de 2-naftilsulfonilo.
Rendimiento = 76%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,65 (c a, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,85 (c, 2H), 4,0 (s a, 4H), 4,1 (s a, H), 6,0 (d a, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,4 (s, 1H).
60) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[3-({(3S)-3-etoxi-3-oxo-2-[(fenilsulfonil)amino]propil}ami-no)-3-oxopropil]amino}carbonil)-pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 88)
Productos de partida: el compuesto 38 y cloruro de bencenosulfonilo.
Rendimiento = 76%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (t, 2H), 2,65 (t a, 4H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (c, 2H), 4,05 (s a, 4H), 5,9 (d, 1H), 6,5 (m, 2H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
61) 4-[(10S)-3-{2-[1-terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}-13-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)-10-(etoxicarbonil)-4,7,12,12-tetraoxo-12\lambda^{6}-tia-5,8,11-triazatridec-1-il]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 89)
Siguiendo el modo de operación descrito para el compuesto 29, a partir de clorhidrato de (2S)-3-amino-2-({[7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil}amino)propanoato de etilo y compuesto 4.
Rendimiento = 78%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,90 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 1,30 (t, 5H), 1,45 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 1,95 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,65 (t a, 4H), 3,00 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,95 (dc, 2H), 4,05 (s a, 4H), 4,20 (c, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,70 (t, 1H).
62) Ácido (2R)-3-({2-[(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]acetil}amino)-2-[(2-naftilsulfonil)amino]propanoico (compuesto 90)
Se añade cloroformiato de isobutilo (3,3 g, 24,2 mmol) a una solución de ácido 2-[(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]acético (compuesto 4) (10,8 g, 20 mmol) en 200 ml de THF y N-metilmorfolina (5 g, 49,5 mmol) a temperatura ambiente. Se obtiene una suspensión. Después de 20 minutos de agitación, se añade a 0ºC una mezcla de ácido (2R)-3-amino-2-[(2-naftilsulfonil)amino]propanoico (8 g, 25 mmol) y agua (80 ml). La agitación se mantiene a 0\sim5ºC durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evapora el THF y se acidifica la solución acuosa a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrae con éter. Los extractos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan, proporcionando el producto bruto que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol/ácido acético 10/0,5/0,5), proporcionando 8,3 g de un sólido beis.
Rendimiento = 51%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (d a, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,6 (c a, 4H), 3,6 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,8\sim4,1 (m, 7H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (t a, 1H), 7,25 (t a, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,85 (t, 2H), 7,95 (t, 2H), 8,45 (s, 1H).
D - Preparación de compuestos de fórmula Ib según la vía a_{2}: reacción de un ácido de fórmula IV con una amina de fórmula V 63) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({3-etoxi-2-[(2-naftil-sulfonil)amino]-3-oxopropil}amino)-2-oxo-1-feniletil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 91)
Se añaden clorhidrato de 3-[(2-amino-2-feniletanoil)amino]-2-[(2-naftilsulfonil)amino]propanoato de etilo (1,7 g, 3 mmol) y diisopropiletilamina (0,8 g, 6,2 mmo) a temperatura ambiente a una solución de fluoruro de 4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}-butanoílo (ref. la síntesis B-1) (1,55 g, 3 mmol) en 50 ml de diclorometano. Después de 3 horas de agitación, se añade agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, proporcionando el producto bruto que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol 20/1) proporcionando 1,2 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 44%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95 (m, 3H), 1,00 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,47 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (d a, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,99 (m, 4H), 5,45 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H), 6,40 (dt, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,37 (d, 1H).
Este procedimiento se ha utilizado para preparar el compuesto siguiente:
64) 4-[5-[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil]-3-({[2-({3-etoxi-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-oxopropil}amino)-1-metil-2-oxoetil]amino}-carbonil)pentil]tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 92)
Producto de partida: clorhidrato de 3-[(2-aminopropanoil)amino]-2-[(2-naftilsulfonil)amino]propanoato de etilo
Rendimiento = 71%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 1,30 (d, 5H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 2,65 (s a, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,08 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 6,10 (d a, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, 1H).
Ejemplo 1 Diclorhidrato de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoato de etilo (CRL42725)
Se solubiliza 4-{3-{[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 9) (3,3 g, 4,35 mmol) en 5 ml de dioxano, a continuación se añaden 10 ml de una solución de dioxano-ácido clorhídrico 4 N. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se decanta el dioxano. Se añade éter, se decanta de nuevo y después se evapora hasta sequedad. Se obtiene un polvo blanco que se solubiliza en aproximadamente 150 ml de agua, después se filtra y se liofiliza el filtrado, proporcionando 2,4 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 87%.
EM (EE): m/z 559 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,1 (m, 7H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (m, 6H), 3,2 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 4,0 (c, 2H), 5,12 (c, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,8 (dd, 2H), 6,95 (s, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (s a, 2H), 9,1 (s a, 2H).
El procedimiento descrito en el ejemplo 1 se ha utilizado para preparar los compuestos siguientes:
Ejemplo 2 Diclorhidrato de 3-[3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)fenil]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoato de etilo (CRL42640)
Producto de partida: el compuesto 13.
Rendimiento = 92%.
^{1}H-RMN (400MHz, CD_{3}OD): \delta 1,3 (t, 3H), 1,45 (m, 13H), 1,7 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 6H), 3,4 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,18 (c, 2H), 4,35 (c, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,42 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,35 (t, 1H).
Ejemplo 3 Diclorhidrato de 3-[3-(3-metoxifenil)]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoato de etilo (CRL42661)
Producto de partida: el compuesto 14.
Rendimiento = 93%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 17H), 2,0 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 3,0 (m, 6H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,42 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (s a, 2H), 7,32 (t, 1H).
Ejemplo 4 Diclorhidrato de (2S)-2-[{2-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoato de etilo (CRL42968)
Producto de partida: el compuesto 41.
Rendimiento = 100%.
[\alpha]_{D}= -16,5 (c= 0,97, H_{2}O)
EM (EE): m/z 644 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (m, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0\sim8,2 (m, 5H), 8,4 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,85 (d a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 5 Diclorhidrato del ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42630)
Se añade 1 g (23,8 mmol) de hidróxido de litio monohidratado a una solución de 4-{3-{[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-etoxi-3-oxopropil]amino}-2-oxoetil)amino]carbonil}-5-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]pentil}tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo (compuesto 9) (7,6 g, 10 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de agua. Después de 4 horas a temperatura ambiente, se evapora el disolvente orgánico. Se añade agua, se acidifica a pH 2 y después se extrae con acetato de etilo. Los extractos se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. El filtrado se evapora, proporcionando 6,3 g de ácido.
El ácido así obtenido se solubiliza en 10 ml de acetato de etilo, después se añaden 50 ml de una solución de acetato de etilo-ácido clorhídrico 3 N. La agitación se mantiene durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se decanta. Después de la adición de agua (aproximadamente 200 ml), y después de la liofilización, se obtienen 4,7 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 78%.
EM (EE): m/z 531 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,5 (m, 12H), 1,95 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,75 (s a, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 5,29 (s a, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,85 (m, 3H).
El procedimiento descrito en el ejemplo 5 se ha utilizado para preparar los compuestos siguientes:
Ejemplo 6 Diclorhidrato del ácido 3-(4-isopropilfenil)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42548)
Producto de partida: el compuesto 10.
Rendimiento = 98%.
EM-IQ: m/z 529 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,5 (m, 16H), 1,65 (m, 4H), 1,95 (m, 5H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 6H), 3,4 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 5,4 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
Ejemplo 7 Diclorhidrato del ácido 3-(4-metoxifenil)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42549)
Producto de partida: el compuesto 11.
Rendimiento = 98%.
EM-IQ: m/z 517 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,5 (m, 14H), 1,95 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 2,9 (dc, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,35 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,35 (d, 2H).
Ejemplo 8 Diclorhidrato del ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42590)
Producto de partida: el compuesto 12.
Rendimiento = 80%.
EM-IQ: m/z: 547 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,15\sim1,65 (m, 14H), 1,8 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,85 (m, 6H), 3,3 (s a, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 5,25 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,95 (d, 1H).
Ejemplo 9 Diclorhidrato del ácido 3-[(3-carboximetoxi)fenil]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42639)
Producto de partida: el compuesto 13.
Rendimiento = 79%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,2\sim1,65 (m, 14H), 1,85 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,7\sim3,0 (m, 6H), 3,3 (s a, 4H), 3,78 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,3 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,25 (t, 1H).
Ejemplo 10 Diclorhidrato del ácido 3-(3-metoxifenil)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42660)
Producto de partida: el compuesto 14.
Rendimiento = 81%.
EM (EE): m/z 517 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,4 (m, 8H), 1,55 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,95 (s a, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,9 (dd, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,4 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (t, 1H).
Ejemplo 11 Diclorhidrato del ácido 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42718)
Producto de partida: el compuesto 15.
Rendimiento = 84%.
EM (EE): m/z: 545 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6} + D_{2}O): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (d a, 4H), 3,7 (s, 2H), 4,05 (s, 4H), 5,05 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,78 (d, 2H).
Ejemplo 12 Triclorhidrato del ácido 3-(3-piridinil)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42722)
Producto de partida: el compuesto 16.
Rendimiento = 95%.
EM (EE): m/z 488 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,9 (d a, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 8,1 (s a, 1H), 8,25 (s a, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,95 (m, 4H), 9,2 (s a, 2H).
Ejemplo 13 Diclorhidrato del ácido 3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]-butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43040)
Producto de partida: el compuesto 17.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 411 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 4H), 3,25 (c, 2H), 3,65 (d, 2H), 7,9 (t, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 14 Diclorhidrato del ácido 3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]-butanoil}amino)acetil]amino}butanoico (CRL43041)
Producto de partida: el compuesto 18.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 425 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-_{6}): \delta 1,1 (d, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,25 (c, 1H), 2,45 (c, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 4H), 3,6 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 15 Diclorhidrato del ácido 5-fenil-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)-etil]butanoil}amino)acetil]amino}pen-tanoico (CRL43042)
Producto de partida: el compuesto 19.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 515 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 6H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 4H), 3,7 (c a, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,25 (t, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (t, 1H), 8,8 (s a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 16 Diclorhirato del ácido (3S)-4-(1-adamantilamino)-4-oxo-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}butanoico (CRL42592)
Producto de partida: el compuesto 20.
Rendimiento = 94%.
EM (EE): m/z 588 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,25 (m, 10H), 1,5 (m, 4H), 1,6 (s, 6H), 1,82 (d a, 4H), 1,9 (s a, 9H), 2,2 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,86 (t a, 4H), 3,25 (d a, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,5 (t, 1H).
Ejemplo 17 Diclorhidrato del ácido (3S)-4-{[2-(1H-indol-4-il)etil]amino}-4-oxo-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-butanoico (CRL42678)
Producto de partida: el compuesto 21.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 597 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (s a, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (s a, 2H), 8,9 (s a, 2H), 9,2 (s a, 2H), 10,9 (s a, 1H).
Ejemplo 18 Diclorhidrato del ácido (3S)-4-[(4-metoxifenil)etilamino]-4-oxo-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}butanoico (CRL42964)
Producto de partida: el compuesto 22.
Rendimiento = 97%.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,8 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (d a, 4H), 3,15 (d a, 6H), 3,7 (s, 5H), 4,55 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,95 (d a, 2H), 9,2 (d a, 2H).
Ejemplo 19 Diclorhidrato del ácido (3S)-4-(3-fenilpropilamino)-4-oxo-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}butanoico (CRL42719)
Producto de partida: el compuesto 23.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 572 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,75 (d a, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,2 (d a, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 8,15 (m, 3H), 8,9 (s a, 2H), 9,15 (s a, 2H).
Ejemplo 20 Diclorhidrato del ácido (3S)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-4-oxo-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-butanoico (CRL42720)
Producto de partida: el compuesto 24.
Rendimiento = 90%.
EM (EE): m/z 588 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,55 (s a, 2H), 2,75 (d a, 4H), 3,15 (d, 4H), 3,7 (d, 4H), 4,15 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,55 (t, 1H), 8,9 (s a, 2H), 9,15 (s a, 2H).
Ejemplo 21 Diclorhidrato del ácido (3S)-4-[(3-metoxifenil)amino]-4-oxo-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}butanoico (CRL42721)
Producto de partida: el compuesto 25.
Rendimiento = 100%.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,5 (m, 4H), 2,7 (m, 6H), 3,15 (m, 6H), 3,7 (s, 5H), 4,55 (m, 1H), 6,75 (s, 3H), 7,15 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (s a, 2H), 8,9 (s a, 2H), 9,15 (s a, 2H).
Ejemplo 22 Diclorhidrato del ácido (3S)-4-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-4-oxo-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-butanoico (CRL42726)
Producto de partida: el compuesto 26
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 526 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 7H), 1,25 (m, 7H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (d a, 4H), 3,1 (d a, 4H), 3,3 (c, 1H), 3,7 (s a, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 8,05\sim8,5 (m, 3H), 8,9 (s a, 2H), 9,15 (s a, 2H).
Ejemplo 23 Diclorhidrato del ácido (3S)-4-[(1-isopropil-2-metilpropil)amino]-4-oxo-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-butanoico (CRL42727)
Producto de partida: el compuesto 27.
Rendimiento = 89%.
EM (EE): m/z 552 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,8 (m, 9H), 1,15 (m, 11H), 1,25 (m, 4H), 1,85 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,95 (s a, 2H), 9,2 (s a, 2H).
Ejemplo 24 Diclorhidrato del ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42717)
Producto de partida: el compuesto 29.
Rendimiento = 97%.
[\alpha]_{D}= -8 (c= 2,2, H_{2}O).
EM (EE): m/z 560 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (d a, 4H), 3,2 (d a, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (c, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s a, 2H), 9,2 (s a, 2H).
Ejemplo 25 Diclorhidrato del ácido 2-[(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)amino]-3-([2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42731)
Producto de partida: el compuesto 40.
Rendimiento= 100%.
EM (EE): m/z 574 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 3,2 (d a, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,65 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,25 (d a, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,95 (s a, 2H), 9,2 (s a, 2H).
Ejemplo 26 Diclorhidrato del ácido 2-[(fenilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42724)
Producto de partida: el compuesto 39.
Rendimiento = 95%.
EM-IQ: m/z 566 (M)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (d a, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,05 (d a, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,0 (d a, 2H), 9,25 (d a, 2H).
Ejemplo 27 Diclorhidrato del ácido (2S)-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42796)
Producto de partida: el compuesto 41.
Rendimiento = 91%.
[\alpha]_{D}= -10,1 (c= 0,86, H_{2}O).
EM (EE): m/z 616 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (d a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,95 (c, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,15 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (s a, 2H), 8,95 (d a, 2H).
Ejemplo 28 Diclorhidrato del ácido 2-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42811)
Producto de partida: el compuesto 42.
Rendimiento = 94%.
EM (EE): m/z 608 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,35 (m, 4H), 1,6 (c, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,0 (t, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (d a, 2H), 9,05 (d a, 2H).
Ejemplo 29 Diclorhidrato del ácido (3S)-4-oxo-4-(4-bencilpiperidino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}butanoico (CRL42591)
Producto de partida: el compuesto 28.
Rendimiento = 89%.
EM (EE): m/z 612 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,3-1,6 (m, 12H), 1,9 (m, 6H), 2,26 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,92 (m, 6H), 3,45 (m, 6H), 3,85 (d a, 2H), 4 (t a, 1H), 4,4 (d a, 1H), 5,2 (s a, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (t, 2H)
Ejemplo 30 Diclorhidrato del ácido 2-[([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42913)
Producto de partida: el compuesto 43.
Rendimiento: 96%.
EM (EE): m/z 642 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,20 (d a, 5H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (dc, 2H), 3,9 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (s, 4H), 8,05 (s a, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,9 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 31 Diclorhidrato del ácido 2-[(1-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42914)
Producto de partida: el compuesto 44.
Rendimiento: 96%.
EM (EE): m/z 616 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (c a, H), 3,85 (c, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,95 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (s a, 2H), 9,0 (d a, 2H).
Ejemplo 32 Diclorhidrato del ácido 2-({[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL42969)
Producto de partida: el compuesto 45.
Rendimiento: 91%.
EM (EE): m/z 644 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,9 (m, 1H), 7,95\sim8,1 (m, 6H), 8,55 (d, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,05 (d a, 2H).
Ejemplo 33 Diclorhidrato del ácido 2-[(2-tienilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42985)
Producto de partida: el compuesto 46.
Rendimiento = 97%.
EM (EE): m/z 572 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,7 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,85 (c, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 34 Diclorhidrato del ácido 2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42986)
Producto de partida: el compuesto 47.
Rendimiento: 92%.
EM (EE): m/z 600 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (c a, 4H), 3,15 (d a, 6H), 3,3 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,8 (c, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 35 Diclorhidrato del ácido 2-{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42999)
Producto de partida: el compuesto 48.
Rendimiento = 97%.
EM (EE): m/z 584 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,85 (m, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,85 (dd, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 36 Diclorhidrato del ácido (2S)-2-{[(6-metoxi-2-naftil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43000)
Producto de partida: el compuesto 49.
Rendimiento = 90%.
[\alpha]_{D}= -10 (c= 1, H_{2}O).
EM (EE): m/z 646 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,25 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 37 Diclorhidrato del ácido 2-[(mesitilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43031)
Producto de partida: el compuesto 50.
Rendimiento: 98%.
EM (EE): m/z 608 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,8 (c, 1H), 7,0 (s, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,85 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 38 Diclorhidrato del ácido (2S)-2-[(butilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}ami-no)acetil]amino}propanoico (CRL43032)
Producto de partida: el compuesto 51.
Rendimiento = 90%.
[\alpha]_{D}= -10,5 (c= 1, H_{2}O).
EM (EE): m/z 546 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,25\sim1,5 (m, 12H), 1,6\sim1,75 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (d a, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (dc, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 39 Diclorhidrato del ácido 2-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43033)
Producto de partida: el compuesto 52.
Rendimiento = 87%.
EM (EE): m/z 580 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,8 (c, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,0 (t, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 40 Diclorhidrato del ácido 2-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43043)
Producto de partida: el compuesto 53.
Rendimiento = 99%.
EM (EE): m/z 580 (M+H)^{+}.
\newpage
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (dc, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 41 Diclorhidrato del ácido 2-[(bencilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43055)
Producto de partida: el compuesto 54.
Rendimiento = 99%.
EM (EE): m/z 580 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 42 Diclorhidrato del ácido 2-({[(E)-2-feniletenil]sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43057)
Producto de partida: el compuesto 55.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 592 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,9 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 43 Diclorhidrato del ácido 2-[(2-fenetilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}ami-no)acetil]amino}propanoico (CRL43056)
Producto de partida: el compuesto 56.
Rendimiento: 96%.
EM (EE): m/z 594 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,15 (d a, 5H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,9 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 44 Diclorhidrato del ácido 2-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43058)
Producto de partida: el compuesto 57.
Rendimiento = 93%.
EM (EE): m/z 634 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (m, 4H), 8,6 (t, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 45 Diclorhidrato del ácido 2-{[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43059)
Producto de partida: el compuesto 58.
Rendimiento = 90%.
EM (EE): m/z 611 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dc, 3H), 3,9 (m, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,85 (c a, 2)H, 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 46 Diclorhidrato del ácido 2-{[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43060)
Producto de partida: el compuesto 59.
Rendimiento: 95%.
EM (EE): m/z 596 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,05 (m, 3H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 47 Triclorhidrato del ácido 2-[(8-quinolinilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43061)
Producto de partida: el compuesto 60.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 617 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (dc, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 8,0 (t, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,9 (d a, 2H), 9,1 (m, 1H), 9 (d a, 2H).
Ejemplo 48 Diclorhidrato del ácido 2-{[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43068)
Producto de partida: el compuesto 61.
Rendimiento = 85%.
EM (EE): m/z 585 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,85 (m, 1H), 8,1 (t, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,9 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 49 Triclorhidrato del ácido 2-({[5-(dimetilamino)-1-naftil)sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43069)
Producto de partida: el compuesto 62.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 659 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (s a, 11H), 3,35 (m, 2H), 3,5 (c, 1H), 3,9 (c, 1H), 7,75 (c, 2H), 7,9 (s a, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,7 (dd, 2H), 8,9 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 50 Diclorhidrato del ácido 2-({[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}-amino)acetil]amino}propanoico (CRL43070)
Producto de partida: el compuesto 63.
Rendimiento: 100%.
EM (EE): m/z 644 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,8 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,9 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 51 Diclorhidrato del ácido 2-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43078)
Producto de partida: el compuesto 64.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 566 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 3H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (m, 7H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,8 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 52 Diclorhidrato del ácido 2-{[(4-metoxi-1-naftil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43079)
Producto de partida: el compuesto 65.
Rendimiento = 95%.
EM (EE): m/z 646 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (dc, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,85 (s a, 2H), 9,1 (s a, 2H).
Ejemplo 53 Diclorhidrato del ácido 2-{[(6,7-dimetoxi-2-naftil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43080)
Producto de partida: el compuesto 66.
Rendimiento = 86%.
EM (EE): m/z 676 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,05 (s a, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 54 Diclorhidrato del ácido 2-{[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43120)
Producto de partida: el compuesto 67.
Rendimiento: 94%.
EM (EE): m/z 601 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,9 (c, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,09 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 55 Diclorhidrato del ácido 2-{[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43121)
Producto de partida: el compuesto 68.
Rendimiento = 98%.
EM (EE): m/z 584 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,3 (s, 6H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (t a, 1H), 8,1 (t a, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 56 Triclorhirato del ácido 2-[(3-piridinilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}ami-no)acetil]amino}propanoico (CRL43122)
Producto de partida: el compuesto 69.
Rendimiento = 69%.
EM (EE): m/z 567 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta 1,1 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (d a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,45 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,95 (c, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,15 (d a, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,9 (d a, 1H), 8,95 (d a, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,2 (d a, 2H).
Ejemplo 57 Diclorhidrato del ácido 2-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43123)
Producto de partida: el compuesto 70.
Rendimiento = 91%.
EM (EE): m/z 610 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,75 (m, 1H), 6,1 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,75 (d a, 2H), 9,05 (d a, 2H).
Ejemplo 58 Diclorhidrato del ácido 2-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43124)
Producto de partida: el compuesto 71.
Rendimiento = 91%.
EM (EE): m/z 624 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,75 (c, 1H), 4,3 (dd, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 59 Diclorhidrato del ácido 2-[(1-benzotiofen-2-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43125)
Producto de partida: el compuesto 72.
Rendimiento = 99%.
EM (EE): m/z 622 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (dc, 2H), 3,9 (c, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,9 (c a, 2H), 9,15 (d a, 2H).
Ejemplo 60 Diclorhidrato del ácido 2-{[(2,5-dimetil-3-furil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43131)
Producto de partida: el compuesto 73.
Rendimiento = 99%.
EM (EE): m/z 584 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,8 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,8 (c a, 2H), 9,05 (d a, 2H).
Ejemplo 61 Diclorhidrato del ácido 2-{[(4-ciclohxilfenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43132)
Producto de partida: el compuesto 74.
Rendimiento = 94%.
EM (EE): m/z 648 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,0\sim1,5 (m, 20H), 1,75 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (t a, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,5 (dc, 2H), 3,85 (c, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,98 (t, 1H), 8,04 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,05 (d a, 2H).
Ejemplo 62 Diclorhidrato del ácido 2-{[(4-fluoro-1-naftil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43133)
Producto de partida: el compuesto 75.
Rendimiento = 90%.
EM (EE): m/z 634 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (dc, 2H), 3,85 (c, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,05 (d a, 2H).
Ejemplo 63 Diclorhidrato del ácido 2-{[(4-cloro-1-naftil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43134)
Producto de partida: el compuesto 76.
Rendimiento: 91%.
EM (EE): m/z 650 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,5 (dc, 2H), 3,85 (c, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,1 (t, 1H), 8,75 (m, 4H), 9,0 (d a, 2H).
Ejemplo 64 Diclorhidrato del ácido 2-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43142)
Producto de partida: el compuesto 77.
Rendimiento = 94%.
EM (EE): m/z 608 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (m, 7H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,75 (c, 1H), 4,65 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 65 Diclorhidrato del ácido 2-({[4-(2-tienil)fenil]sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43143)
Producto de partida: el compuesto 78.
Rendimiento: 66%.
EM (EE): m/z 648 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,35 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,1 (d a, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,85 (m, 1H), 7,2 (s a, 1H), 7,65 (s a, 2H), 7,75 (dd, 4H), 8,05 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 66 Diclorhidrato del ácido 2-({[2-(2-tienil)fenil]sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43144)
Producto de partida: el compuesto 79.
Rendimiento = 97%.
EM (EE): m/z 648 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,65 (dc, 2H), 3,8 (c, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,8 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 67 Diclorhidrato del ácido 2-({[4-(2-furil)fenil]sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43146)
Producto de partida: el compuesto 80.
Rendimiento = 84%.
EM (EE): m/z 632 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 5H), 3,2 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,85 (c, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (m, 3H), 8,1 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 68 Diclorhidrato del ácido 2-[(1-benzofuran-2-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43147)
Producto de partida: el compuesto 81.
Rendimiento = 94%.
EM (EE): m/z 606 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,5 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s a, 2H), 8,6 (d a, 3H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 69 Diclorhidrato del ácido 2-{[(2-naftilmetil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43158)
Producto de partida: el compuesto 82.
Rendimiento = 88%.
EM (EE): m/z 630 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,2 (m, 7H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,1 (d a, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 4,05 (c, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,95 (m, 4H), 8,05 (t, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,6 (c a, 2H), 8,85 (d a, 2H).
Ejemplo 70 Diclorhidrato del ácido 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43159)
Producto de partida: el compuesto 83.
Rendimiento = 94%.
EM (EE): m/z 606 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 2,9 (t, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,5 (dc, 2H), 3,8 (c, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,75 (c a, 2H), 9,0 (d a, 2H).
Ejemplo 71 Diclorhidrato del ácido 2-{[(5-fenil-2-tienil))sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43160)
Productos de partida: el compuesto 84.
Rendimiento = 97%.
EM (EE): m/z 648 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dc, 2H), 3,95 (c, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,05 (s a, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,85 (c a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 72 Diclorhidrato del ácido 2-[(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico (CRL43161)
Producto de partida: el compuesto 85.
Rendimiento = 97%.
EM (EE): m/z 620 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (s a, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (s a, 8H), 3,2 (d a, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (c a, 2H), 3,8 (c, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,75 (c a, 2H), 9,0 (d a, 2H).
Ejemplo 73 Diclorhidrato del ácido 2-{[(E)-1-pentenilsulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43176)
Producto de partida: el compuesto 86.
Rendimiento = 93%.
EM (EE): m/z 558 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 6H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (c, 3H), 2,75 (c a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,4\sim3,75 (m, 4H), 6,3 (d, 1H), 6,5 (dt, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,75 (c a, 2H), 9,0 (d a, 2H).
Ejemplo 74 Diclorhidrato del ácido 2-[(ciclohexilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}ami-no)acetil]amino}propanoico (CRL43190)
Producto de partida: el compuesto 30.
Rendimiento = 93%.
EM (EE): m/z 572 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,05\sim1,40 (m, 15H), 1,45 (m, 4H), 1,60 (d a, 1H), 1,75 (m, 6H), 2,0\sim2,25 (m, 3H), 2,75 (c a, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (d a, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,85 (d a, 2H), 9,1 (d a, 2H).
Ejemplo 75 Diclorhidrato del ácido 2-[(isopropilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}ami-no)acetil]amino}propanoico (CRL43191)
Producto de partida: el compuesto 31.
Rendimiento = 97%.
EM (EE): m/z 532 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1\sim3,5 (m, 16H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d a, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,8 (c a, 2H), 9,05 (d a, 2H).
Ejemplo 76 Diclorhidrato del ácido 2-[(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43194)
Producto de partida: el compuesto 32.
Rendimiento = 98%.
EM (EE): m/z 623 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (d a, 4H), 3,15 (d a, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 4,20 (c, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,05 (d a, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,90 (d a, 2H), 9,20 (d a, 2H), 9,25 (d, 1H).
Ejemplo 77 Diclorhidrato del ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-{[3-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)propanoil]amino}-propanoico (CRL43022)
Producto de partida: el compuesto 33.
Rendimiento = 88%.
EM (EE): m/z 574 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,10 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (d a, 6H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,55 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,95 (c a, 2H), 9,15 (s a, 2H).
Ejemplo 78 Diclorhidrato del ácido 2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[3-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)propanoil]amino}propanoico (CRL43021)
Producto de partida: el compuesto 87.
Rendimiento = 84%.
EM (EE): m/z 630 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 1,75 (d a, 4H), 2,05 (m, 3H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (m, 7H), 3,3 (m, 1H), 3,95 (c, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,1 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,0 (d a, 2H), 9,25 (d a, 2H).
Ejemplo 79 Diclorhidrato del ácido 2-[(fenilsulfonil)amino]-3-{[3-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)propanoil]amino}propanoico (CRL43145)
Producto de partida: el compuesto 88.
Rendimiento = 86%.
EM (EE): m/z 580 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 1,70 (d a, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,1 (c, 2H), 2,75 (c a, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,85 (c, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,9 (d a, 2H), 9,10 (d a, 2H).
Ejemplo 80 Diclorhidrato del ácido 2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[3-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)butanoil]amino}propanoico (CRL43195)
Producto de partida: el compuesto 34.
Rendimiento = 100%.
EM (EE): m/z 644 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (d, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,75 (c a, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (d a, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,10 (dd, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,75 (t a, 2H), 9,0 (d a, 2H).
Ejemplo 81 Diclorhidrato del ácido 2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[3-fenil-3-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)butanoil]amino}-propanoico (CRL43196)
Producto de partida: el compuesto 35.
Rendimiento = 87%.
EM (EE): m/z 706 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,00 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 1,65 (dd, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,75 (d a, 4H), 3,00 (m, 1H), 3,10 (s a, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,98 (c, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,00 (t, 1H), 8,10 (m, 3H), 8,30 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,75 (t a, 2H), 9,05 (t a, 2H).
Ejemplo 82 Diclorhidrato del ácido 2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[((3R)-1-{4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}hexahidro-3-piridinil)carbonil]-amino}propanoico (CRL43197)
Producto de partida: el compuesto 36.
Rendimiento = 93%.
EM (EE): m/z 670 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,05 (m, 4H), 1,25\sim1,60 (m, 14H), 1,73 (t a, 4H), 2,00 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,75 (m, 6H), 3,10 (m, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,10 (m, 3H), 8,40 (m, 2H), 8,85\sim9,25 (m, 4H).
Ejemplo 83 Diclorhidrato del ácido 2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-fenil-2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)etanoil]amino}-propanoico (CRL43210)
Producto de partida: el compuesto 91.
Rendimiento = 94%.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,95 (m, 1H), 1,0\sim1,5 (m, 13H), 1,60 (d a, 2H), 1,70 (d a, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 3,15 (m, 5H), 3,25 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,30 (c, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (t, 2H), 8,75 (s a, 2H), 9,00 (s a, 2H).
Ejemplo 84 Diclorhidrato del ácido 2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)propanoil]amino}propanoico (CRL43214)
Producto de partida: el compuesto 92.
Rendimiento = 89%.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,00 (d, 3H), 1,08 (m, 4H), 1,27 (m, 6H), 1,42 (m, 4H), 1,70 (d a, 4H), 2,12 (m, 1H), 2,73 (d a, 4H), 3,00 (m, 1H), 3,20 (s a, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,89 (c, 1H), 4,18 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,15 (c, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 9,10 (s a, 2H).
Ejemplo 85 Diclorhidrato del ácido 2-({[(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)metil]sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]-butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL43215)
Producto de partida: el compuesto 89.
Rendimiento = 90%.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 1,45 (m, 6H), 1,75 (d a, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,05 (t, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (c a, 4H), 3,05 (d, 1H), 3,20 (d a, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (dc, 2H), 4,00 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,85 (s a, 2H), 9,10 (s a, 2H).
Ejemplo 86 Diclorhidrato del ácido (2R)-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico (CRL42956)
Se solubiliza ácido (2R)-3-({2-[(4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]-2-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}butanoil)amino]acetil}amino)-2-[(2-naftilsulfonil)amino]propanoico (compuesto 90) (8 g, 9,8 mmol) en 30 ml de acetato de etilo; después se añaden 150 ml de acetato de etilo-ácido clorhídrico 3 N a temperatura ambiente. La agitación se mantiene durante 40 minutos, después se añade acetato de etilo. Se obtiene un polvo blanco mediante secado a vacío. Después de la adición de 500 ml de agua, se obtienen 5,92 g de un sólido blanco mediante liofilización.
Rendimiento = 98%.
[\alpha]_{D}= +9,5 (c= 0,15, H_{2}O)
EM (EE): m/z 616 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (d a, 4H), 3,2 (d a, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (dc, 2H), 3,95 (c, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,15 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (s a, 2H), 8,95 (d a, 2H).
El estudio de la actividad inhibidora de la agregación plaquetaria de los compuestos de fórmula I se ha realizado in vitro, es decir, mediante contacto directo de una solución de concentraciones variables de los compuestos con plaquetas recién separadas de una muestra de sangre completa, extraída en condiciones estandarizadas, de un animal de laboratorio (conejillo de indias) y de sujetos humanos con buena salud que no hayan recibido sustancias o medicamentos que puedan interferir con la coagulación de la sangre. La actividad antiagregante plaquetaria se ha estudiado igualmente ex vivo/vitro, es decir, después de la administración de las sustancias reivindicadas al conejillo de indias para medir la intensidad y la duración de la acción antiagregante inducida por la fracción absorbida y en circulación en la sangre del producto estudiado.
1. Estudios farmacológicos in vitro 1.1 Estudios sobre plaquetas de conejillo de indias
Se extrae sangre mediante punción intracardiaca de conejillos de indias Dunkin-Hartley de sexo masculino (aproximadamente 330 g de peso) a razón de 4,5 ml por 0,5 ml de citrato trisódico (concentración de la soluciona acuosa: 1,55%) con el fin de prevenir cualquier traza de coagulación. El plasma rico en plaquetas (PRP) se obtiene mediante centrifugación de los tubos de sangre completa a 150 g.
El PRP se agrupa en "mezclas combinadas". Se practica un recuento de las plaquetas contenidas en estas mezclas combinadas con ayuda de un dispositivo hematológico automatizado de tipo Coulter ZM: si es necesario, se realiza una dilución con el fin de que la concentración de plasma en las plaquetas esté comprendida entre 200.000 y 400.000 plaquetas/mm^{3}. Simultáneamente, otras muestras de estas mezclas combinadas sirven para preparar plasma pobre en plaquetas (PPP) mediante centrifugación a 1.500 g durante 15 minutos.
El estudio cinético de la agregación plaquetaria se realiza mediante la adición de una solución de colágeno (1 \mug/ml) a un volumen de PRP con ayuda de un agregómetro de tipo Chrono-log Corporation (490-D_{1} o 560 VS), que utiliza una detección óptica de la aparición del trombo.
La determinación de la cantidad inhibidora al 50% (CI_{50}) se realiza añadiendo a las muestras de las mezclas combinadas de PRP un volumen determinado de disolvente (referencia control) y concentraciones crecientes de los compuestos: 1,5 x 10^{-8} M, 7 x 10^{-8} M, 1,5 x 10^{-7} M, 3 x 10^{-7} M, 7 x 10^{-7} M, 1,5 x 10^{-6} M y 7 x 10^{-5} M. Las medidas de la inhibición de la agregación se realizan después de 3 minutos de contacto a 37ºC con agitación.
1.2 Estudio de plaquetas humanas
En un grupo de diez sujetos humanos de edad homogénea y con buena salud se extrae sangre venosa mediante punción en una vena del pliegue del codo, recogiéndose en un tubo de vidrio que contiene una solución acuosa de citrato de sodio 0,129 M (1 volumen de solución citrato por 9 volúmenes de sangre). Cada tubo se centrifuga a continuación una primera vez a 20ºC y 100 g durante 15 minutos, obteniéndose el plasma rico en plaquetas (PRP); después de la extracción de este PRP, el tubo se centrifuga de nuevo a 2.000 g durante 15 minutos para extraer esta vez el plasma pobre en plaquetas (PPP).
Para cada muestra identificada de PRP, se realiza un recuento plaquetario con ayuda de un contador Coulter ZM. Cada muestra se utiliza entonces para estudiar la variación de la inhibición de la agregación plaquetaria desencadenada mediante la adición de una solución en glucosa de colágeno Chromo-par-Reagent de Coultronics (utilizada a la concentración de 5 \mug/ml) en función de la adición de concentraciones crecientes de cada compuesto en una gama que cubre el intervalo 10^{-8} M \rightarrow 10^{-5} M (ejemplo de concentraciones: 10^{-8} M, 5 x 10^{-7} M, 3 x 10^{-7} M, 10^{-7} M, 8 x 10^{-6} M, 6 x 10^{-6} M, 4 x 10^{-6} M, 2 x 10^{-6} M, 10^{-6} M, 5 x 10^{-5} M, 10^{-5} M). Previamente, se prepara para cada compuesto una solución acuosa 10^{-3} M. En cada serie de medida, se introduce un ensayo control destinado a verificar el efecto eventual de los disolventes (valor de referencia) sobre la agregación plaquetaria, que se mide después de 3 minutos de contacto a 37ºC con agitación.
A partir de estos porcentajes de inhibición de la agregación plaquetaria, medidos para cada concentración de cada compuesto, se calcula la concentración inhibidora al 50% (CI_{50}).
2. Estudio farmacológico ex vivo/vitro en conejillo de indias
La evaluación de la actividad antiagregante plaquetaria de los compuestos se realiza en los mismos conejillos de indias que los citados anteriormente (cepa Dunkin-Hartley). La administración de cada producto en una gama de dosis que va de 150 a 10 mg/kg y de cada vehículo (5 ml/kg) se realiza por vía gástrica (v.g.) 1 h o 2 h o 4 h o 6 h o 8 h o 12 h antes de la extracción de sangre de los conejillos de indias en ayuno desde la víspera. La distribución de los tratamientos en los animales es aleatoria.
La sangre se extrae y después se trata en las mismas condiciones que las descritas anteriormente para los estudios in vitro.
Los resultados de la inhibición de la agregación plaquetaria obtenidos para cada concentración ensayada permiten calcular la concentración CI_{50} de cada producto ensayado y la cinética del efecto inhibidor y su duración de acción.
Los resultados se resumen en la tabla siguiente:
12
13
14
- : dato no disponible.
La presente invención tiene igualmente como objeto composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Tiene más particularmente como objeto composiciones para inhibir la agregación de plaquetas sanguíneas que comprenden una cantidad eficaz de uno de estos compuestos.
Tiene igualmente como objeto:
- el uso de estos compuestos para la fabricación de un medicamento antitrombótico, especialmente para tratar una trombosis aparecida en un paciente o prevenir un riesgo de trombosis, así como para la fabricación de medicamentos para inhibir la fijación de fibrinógeno a plaquetas sanguíneas, y para inhibir la agregación de plaquetas sanguíneas en un paciente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse especialmente en los dominios siguientes:
i) Prevención aguda del riesgo trombótico arterial en el transcurso de cirugía cardiaca (puente coronario) o de cardiología quirúrgica (angioplastia percutánea transluminal, endartectomía, colocación de prótesis endovasculares):
- en estas situaciones, los compuestos se añaden al tratamiento preventivo reconocido de riesgo trombótico arterial; administración oral de ácido acetilsalicílico iniciada antes de la intervención (150 a 500 mg/día oral) y prosiguiéndose a continuación; perfusión intravenosa de heparina no fraccionada inciada durante la intervención y proseguiéndose a continuación durante 48 a 96 horas. La administración del compuesto de fórmula I puede hacerse entonces por vía oral (0,5 a 1,5 mg/kg) al mismo tiempo que la administración de aspirina, o bien mediante perfusión intravenosa (0,25 a 1 mg/kg/24 h) asociada o no a una inyección intravenosa rápida. Después de 48 horas, si el tratamiento se ha administrado por vía intravenosa, se sustituirá por administración oral (0,25 a 10 mg/kg en dos tomas espaciadas 12 horas) con el fin de facilitar los cuidados de hospitalización y después el tratamiento ambulatorio.
ii) Profilaxis secundaria del riesgo trombótico arterial en pacientes que pueden presentar episodios de angina inestable o infarto de miocardio: en estas situaciones, la importante biodisponibilidad de los compuestos reivindicados, es decir, la posibilidad de obtener rápidamente concentraciones en circulación eficaces capaces pues de inhibir la fijación de fibrinógeno a las plaquetas, permite utilizar los medicamentos reivindicados por vía oral durante el periodo en que los pacientes presentan este riesgo de trombosis arterial. En estas situaciones, estos compuestos podrán administrarse ventajosamente a razón de 1 a 3 tomas orales al día gracias a su elevada biodisponibilidad y su larga duración de acción, eligiéndose la dosis en la gama de 0,5-10 mg/kg.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los principios activos descritos en la presente solicitud incorporan la sustancia activa en forma de base, o bien en forma de sal farmacéuticamente aceptable, o bien incluso en forma de un profármaco que comprende una función éster, función que se libera a continuación in vivo después de la administración oral. Estas composiciones farmacéuticas incorporan coadyuvantes de fabricación, vehículos que son conocidos por el experto en la técnica. Esto se eligen entre el conjunto de herramientas galénicas reconocidas por las farmacopeas. Como ejemplos pueden citarse, para la preparación de formas galénicas destinadas a la vía oral: almidón, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, lactosa, polietilenglicoles, etc. Las formas galénicas utilizables se elegirán entre las propuestas siguientes: comprimidos divisibles o no, cápsulas, lyocs, gránulos, polvos. Según las características de la patología a tratar y la morfología de cada paciente, la posología oral diaria estará comprendida entre 0,02 y 50 mg/kg/día en 1 a 3 tomas regularmente espaciadas con el fin de mantener un nivel de ocupación eficaz de los receptores plaquetarios Gp IIb/III1. Por vía intravenosa, las formas farmacéuticas destinadas a la fase aguda del tratamiento están concebidas de manera que permitan una adaptación posológica individual basada en la inhibición plaquetaria más eficaz en función de la evolución inmediata de los resultados quirúrgicos. En este marco, el liofilizado y la solución mediante perfusión lista para empleo permiten modular individualmente la posología en el intervalo de dosis de 0,01 mg/kg/día - 20 mg/kg/día.

Claims (15)

1. Compuestos de fórmula:
15
en la que:
i)
O bien R_{1} se elige entre:
-
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo mono- o bicíclico C_{3}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, estando eventualmente sustituidos estos grupos con grupos elegidos entre halógenos y el grupo hidroxi;
-
grupos arilo mono-, bi- o tricíclicos C_{6}-C_{14},
-
grupos heteroarilo elegidos entre los grupos piridilo, tienilo, furanilo, quinolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzotienilo, benzofuranilo y pirazinilo;
-
grupos fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y naftilalquilo (C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituidos en el núclero arilo,
pudiendo estar sustituidos los grupos arilo y heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre halógenos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{4})oxi, nitro, grupos -COOR, -CH_{2}COOR o -O-CH_{2}-COOR, siendo R un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
-
grupos de fórmula:
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---NR_{4}R'_{4}
o R_{4} y R'_{4} se eligen entre grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo mono- o policíclico C_{3}-C_{12}, estando eventualmente sustituidos estos grupos con grupos elegidos entre halógenos y el grupo hidroxi, pudiendo ser además R'_{4} hidrógeno, o bien R_{4} y R'_{4} forman conjuntamente un grupo tetrametileno o pentametileno, pudiendo estar a su vez sustituidos estos dos últimos grupos especialmente por un resto arilo C_{6}-C_{14} o aril (C_{6}-C_{14})alquilo (C_{1}-C_{4});
-
grupos de fórmula:
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---NH-(CH_{2})_{m}-R_{5}
en la que m= 1 a 4 y R_{5} se elige entre grupos fenilo, metoxifenilo, indolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotienilo y benzofuranilo,
y R_{2} es hidrógeno,
ii)
o bien R_{1} es hidrógeno y R_{2} se elige entre grupos de fórmula:
-NH-CO-R_{6},
estando elegido R_{6} entre grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}, benciloxi, metoxifenilo, dimetoxifenilo, benzodioxolilo y benzodioxanilo,
y grupos de fórmula:
-NH_{2}-SO_{2}-R_{7},
estando elegido R_{7} entre:
-
grupos alquilo C_{1}-C_{4} eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre halógenos, grupos hidroxi y el grupo trifluorometilo;
-
grupos alquenilo C_{2}-C_{5};
-
grupos cicloalquilo mono- o bicíclicos C_{3}-C_{12};
-
grupos arilo mono-, bi- o tricíclicos C_{6}-C_{14};
-
grupos heteroarilo elegidos entre grupos piridilo, furilo, tienilo, quinolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, isoxazolilo, benzodioxinilo, benzotienilo, tiazolilo, pirazolilo, benzofurilo y benzotiazolilo;
-
grupos fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y naftilalquilo (C_{1}-C_{4});
-
y grupos de fórmula:
16
con n= 1, 2 ó 3 y estando elegido B entre -CH_{2}-, O o S y -NH-, estando eventualmente sustituidos los grupos arilo o heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre halógenos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil (C_{1}-C_{4})oxi, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, nitro, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, grupos -COOR, -CH_{2}-COOR o -O-CH_{2}COOR, siendo R un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupos fenilo, naftilo y grupos heteroarilo elegidos entre los grupos tienilo, furilo y piridilo,
iii)
R_{3} se elige entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo fenil(alquilo C_{1}-C_{4});
iv)
A se elige entre los grupos -NH-CHR_{10}-, -NH-CHR_{10}-CH_{2}- y
17
con p= 1 ó 2,
- estando elegido R_{10} entre hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo arilo C_{6}-C_{14},
v)
y Z_{1} y Z_{2} representan hidrógeno o un grupo protector de amina,
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula
18
en la que:
i)
O bien R_{1} se elige entre:
-
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo mono- o bicíclico C_{3}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, estando eventualmente sustituidos estos grupos con grupos elegidos entre halógenos y el grupo hidroxi;
-
grupos arilo mono-, bi- o tricíclicos C_{6}-C_{14},
-
grupos heteroarilo elegidos entre los grupos piridilo, tienilo, furanilo, quinolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzotienilo, benzofuranilo y pirazinilo;
-
grupos fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y naftilalquilo (C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituidos en el núcleo arilo,
pudiendo estar sustituidos los grupos arilo y heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre halógenos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{4})oxi, nitro, grupos -COOR, -CH_{2}COOR o -O-CH_{2}-COOR, siendo R un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
-
grupos de fórmula:
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---NR_{4}R'_{4}
en la que R_{4} y R'_{4} se eligen entre grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo mono- o policíclico C_{3}-C_{12}, estando eventualmente sustituidos estos grupos con grupos elegidos entre halógenos y el grupo hidroxi, pudiendo ser además R'_{4} hidrógeno, o bien R_{4} y R'_{4} forman conjuntamente un grupo tetrametileno o pentametileno, pudiendo estar a su vez sustituidos estos dos últimos grupos especialmente por un resto arilo C_{6}-C_{14} o aril (C_{6}-C_{14})alquilo (C_{1}-C_{4});
-
grupos de fórmula:
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---(CH_{2})_{m}---R_{5}
en la que m= 1 a 4 y R_{5} se elige entre grupos fenilo, metoxifenilo, indolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotienilo y benzofuranilo,
y R_{2} es hidrógeno,
ii)
o bien R_{1} es hidrógeno y R_{2} se elige entre grupos de fórmula:
-NH-CO-R_{6},
estando elegido R_{6} entre grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}, benciloxi, metoxifenilo, dimetoxifenilo, benzodioxolilo y benzodioxanilo,
y grupos de fórmula:
-NH_{2}-SO_{2}-R_{7},
estando elegido R_{7} entre:
-
grupos alquilo C_{1}-C_{5} eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre halógenos, grupos hidroxi y el grupo trifluorometilo;
-
grupos cicloalquilo mono- o bicíclicos C_{3}-C_{12};
-
grupos arilo mono-, bi- o tricíclicos C_{6}-C_{14};
-
grupos heteroarilo elegidos entre grupos piridilo, tienilo, quinolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo e isoxazolilo;
-
grupos fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y naftilalquilo (C_{1}-C_{4});
-
y grupos de fórmula:
19
con n= 1, 2 ó 3,
estando eventualmente sustituidos los grupos arilo o heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre halógenos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil (C_{1}-C_{4})oxi, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo, nitro, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, grupos -COOR, -CH_{2}-COOR o -O-CH_{2}COOR, siendo R un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
iii)
R_{3} se elige entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{4};
iv)
y Z_{1} y Z_{2} representan hidrógeno o un grupo protector de amina,
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R_{1} = H y R_{2} es un grupo de fórmula -NH-SO_{2}-R_{7}.
4. Compuestos según la reivindicación 3, en los que R_{7} se elige entre los grupos naftilo, naftilo sustituido, feniltienilo y bifenilo.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que los grupos Z1 y Z2 representan hidrógeno.
6. Compuestos según la reivindicación 1, que son:
(2S)-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoato de etilo; ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)-acetil]amino}propanoico; ácido 2-[(fenilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido (2S)-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}-amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-[([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(1-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]-butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(2-tienilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico; ácido (2S)-2-{[(6-metoxi-2-naftil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(mesitilsulfonil)-amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]-amino}propanoico, ácido 2-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]-butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-{[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}-propanoico, ácido 2-{[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico; ácido 2-({[5-(dimetilamino)-1-naftil)sulfonil}amino)-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-{[(6,7-dimetoxi-2-naftil)sulfonil]amino}-3{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}-amino}acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(3-piridinilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(1,3-benzo-dioxol-5-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}-amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)-acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(1-benzotiofen-2-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-{[(2,5-dimetil-3-furil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)-etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-{[(4-fluoro-1-naftil)sulfonil]-amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]-amino}propanoico, ácido 2-{[(4-cloro-1-naftil)sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(1-benzofuran-2-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)-etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)-acetil]amino}propanoico, ácido 2-{[(5-fenil-2-tienil))sulfonil]amino}-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino]propanoico, ácido 2-[(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico, ácido 2-[(2-naftilsulfonil)-amino]-3-{[3-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)propanoil]-amino}propanoico, ácido (2R)-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinil)-2-[2-(4-piperidinil)etil]butanoil}amino)acetil]amino}propanoico
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
7. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) mediante
a_{1}) reacción de un ácido de fórmula:
20
en la que R_{8} y R_{9} son grupos protectores, con una amina de fórmula
21 
\newpage
o a_{2}) reacción de un ácido de fórmula
22
en la que R_{8} y R_{9} son grupos protectores, con una amina de fórmula
23
obteniéndose compuestos de fórmula (Ib):
24
b) eventual conversión de un grupo R_{2} en otro grupo R_{2},
c) y eventual eliminación de los grupos protectores.
8. Composición terapéutica que comprende a titulo de principio activo un compuesto tal como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Uso de un compuesto tal como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento antitrombótico.
10. Uso de un compuesto tal como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para inhibir la fijación de fibrinógeno a las plaquetas sanguíneas en un mamífero.
11. Uso de un compuesto tal como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para inhibir la agregación de las plaquetas sanguíneas en un paciente.
12. Uso según la reivindicación 9, en el que el medicamento está destinado a tratar una trombosis en un paciente.
13. Uso según la reivindicación 9, en el que el medicamento está destinado a la prevención del riesgo trombótico en un paciente.
14. Compuestos de fórmula:
25
en la que R_{8} y R_{9} son grupos protectores y A tiene el significado dado a la reivindicación 1.
15. Compuestos de fórmula:
26
en la que R_{8} y R_{9} son grupos protectores.
ES99929495T 1998-07-17 1999-07-16 Bispiperidinas como agentes antitromboticos. Expired - Lifetime ES2212576T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9809166 1998-07-17
FR9809166A FR2781223B1 (fr) 1998-07-17 1998-07-17 Bispiperidines et leurs applications therapeutiques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2212576T3 true ES2212576T3 (es) 2004-07-16

Family

ID=9528732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99929495T Expired - Lifetime ES2212576T3 (es) 1998-07-17 1999-07-16 Bispiperidinas como agentes antitromboticos.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6333338B1 (es)
EP (1) EP1098878B1 (es)
JP (1) JP2002520393A (es)
KR (1) KR100584032B1 (es)
CN (1) CN1286812C (es)
AT (1) ATE256661T1 (es)
AU (1) AU761655B2 (es)
BR (1) BR9912835A (es)
CA (1) CA2337776A1 (es)
DE (1) DE69913701T2 (es)
DK (1) DK1098878T3 (es)
EA (1) EA003674B1 (es)
ES (1) ES2212576T3 (es)
FR (1) FR2781223B1 (es)
HU (1) HUP0103623A3 (es)
IL (2) IL140581A0 (es)
NO (1) NO318963B1 (es)
NZ (1) NZ509170A (es)
PL (1) PL193804B1 (es)
PT (1) PT1098878E (es)
SK (1) SK152001A3 (es)
TR (1) TR200100159T2 (es)
UA (1) UA65631C2 (es)
WO (1) WO2000003986A1 (es)
ZA (1) ZA200100238B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047874A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Smithkline Beecham P.L.C. (hetero)bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
CA2529486A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof
BR112021026410A2 (pt) 2019-07-01 2022-02-08 Tonix Pharma Ltd Anticorpos anti-cd154 e usos dos mesmos
CA3207098A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 Tonix Pharma Limited Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20010252L (no) 2001-03-19
EP1098878B1 (fr) 2003-12-17
TR200100159T2 (tr) 2001-06-21
IL140581A0 (en) 2002-02-10
HUP0103623A3 (en) 2003-01-28
DE69913701D1 (de) 2004-01-29
FR2781223B1 (fr) 2000-10-13
EA003674B1 (ru) 2003-08-28
PT1098878E (pt) 2004-04-30
SK152001A3 (en) 2001-11-06
US6333338B1 (en) 2001-12-25
CA2337776A1 (en) 2000-01-27
KR100584032B1 (ko) 2006-05-29
EP1098878A1 (fr) 2001-05-16
ZA200100238B (en) 2001-11-21
BR9912835A (pt) 2001-10-09
ATE256661T1 (de) 2004-01-15
PL193804B1 (pl) 2007-03-30
NZ509170A (en) 2004-01-30
NO318963B1 (no) 2005-05-30
DE69913701T2 (de) 2004-10-21
AU761655B2 (en) 2003-06-05
EA200100150A1 (ru) 2001-08-27
NO20010252D0 (no) 2001-01-15
FR2781223A1 (fr) 2000-01-21
PL345418A1 (en) 2001-12-17
DK1098878T3 (da) 2004-02-16
CN1312799A (zh) 2001-09-12
WO2000003986A1 (fr) 2000-01-27
UA65631C2 (en) 2004-04-15
JP2002520393A (ja) 2002-07-09
CN1286812C (zh) 2006-11-29
AU4629099A (en) 2000-02-07
KR20010071925A (ko) 2001-07-31
IL140581A (en) 2006-12-31
HUP0103623A2 (hu) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2874106C (en) Substituted pyrrolidines as factor xia inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
AU647618B2 (en) Fibrinogen receptor antagonists
AU2010249262B2 (en) Fc receptor modulating compounds and compositions
JPH07179407A (ja) 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
ES2212576T3 (es) Bispiperidinas como agentes antitromboticos.
CA2456096A1 (en) Novel amine derivative having human .beta.-tryptase inhibitory activity and medecine containing the same
US6335337B1 (en) Substituted piperazinones and their therapeutic uses
EP0430459A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
CN104936950A (zh) 1h-吲哚-3-羧酰胺衍生物及其作为p2y12拮抗剂的用途
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
WO2016019846A1 (zh) 一种达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
CZ2001198A3 (cs) Bispiperidiny jako antitrombotická činidla
ES2290541T3 (es) Derivados cristalinos de 2-5-(5-clorotien-2-il)-n-(3s)-1-(1s)-1-metil-2-morfolin-4-il)-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)etenosulfonamida.
CA2028394A1 (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
MXPA01000446A (es) Bispiperidinas como agentes antitromboticos
JPH0696532B2 (ja) 血小板活性化因子拮抗剤
KR800000735B1 (ko) N^2-아릴술포닐-l-아르기닐아미드류 유도체의 제조방법
MXPA01000504A (es) Piperazinas substituidas y sus usos terapeuticos