ES2212566T3 - Composiciones de revestimiento biocompatibles resistentes al resquebrajamiento que contienen polimereos de silicona funcionales. - Google Patents

Abstract

Objeto que comprende: (a) un material de soporte; (b) dicho material de soporte lleva una capa intermedia; y (c) el compuesto de destino fotoinmovilizado sobre dicha capa intermedia, donde la citada capa intermedia comprende una formulación funcional de polímero de silicona.

Description

Composiciones de revestimiento biocompatibles resistentes al resquebrajamiento que contienen polímeros de silicona funcionales.

Ambito técnico

La presente invención se refiere a la utilización de compuestos, como formulaciones funcionales de polímeros de silicona y, en particular, formulaciones hidruro funcionales de polímero de siloxano para el tratamiento de superficies. En otro aspecto, la invención se refiere a métodos para el revestimiento de superficies de substratos, como las superficies de objetos médicos tales como endoprótesis vasculares e hilos pilotos, con el fin de proporcionar a las superficies propiedades diferentes o deseadas.

Antecedentes de la invención

Los objetos médicos implantables son decisivos a la hora de salvar vidas de pacientes y mejorar la calidad de vida de muchos otros. Sin embargo, una barrera importante para el uso de estos objetos implantables reside en la posibilidad de reacciones negativas del cuerpo, como respuestas trombogénicas e inmunitarias. Los materiales comunes utilizados para fabricar objetos médicos implantables pueden ser: metales, minerales o cerámicas y polímeros. Por lo general, se desea modificar la superficie de dichos materiales con el objeto de proporcionar a dichas superficies propiedades diferentes de las propiedades del material, por ejemplo en términos de resistencia a la infección, tromborresistencia, biodeposición, fricción, radiopacidad, conductividad y/o biocompatibilidad. Otras propiedades deseadas pueden ser: carácter hidrófilo, lubricante, aptitud para imitar el tejido natural y facilidad de inserción dentro del cuerpo sin dañar los tejidos. Además, es deseable disponer de un revestimiento duradero y resistente a la abrasión.

Se han utilizado diversas técnicas sintéticas para proporcionar propiedades químicas, físicas y biológicas a los materiales utilizados en la fabricación de objetos médicos implantables. Un método corriente de revestimiento de dispositivos médicos supone la aplicación de un revestimiento de parilene a los dispositivos. Se puede utilizar por ejemplo parilene C, una de las tres variantes primarias del parilene, para crear una barrera de humedad en la superficie de un dispositivo médico. Parilene C es un para-xilileno que contiene un átomo de cloro sustituido, que se puede revestir llevándolo a un entorno vacío a baja presión como un monómero polimerizable gaseoso. El monómero se condensa y polimeriza sobre substratos, a temperatura ambiente, formando una matriz sobre la superficie del dispositivo médico. El grosor del revestimiento se controla por presión, temperatura, y la cantidad de monómero utilizada. El revestimiento de parilene proporciona una barrera inerte, no reactiva.

Sin embargo, el revestimiento de objetos médicos con polímeros tales como parilene C presenta cierto número de limitaciones. Por ejemplo, el parilene C no se puede utilizar para formar una lámina fina (por ejemplo de menos de 0,1 micras), con un grosor uniforme, sobre objetos médicos. El procedimiento de aplicación de parilene C es influido por el flujo de vapor a través de la cámara de vacío, de forma que las zonas con líneas de mira diferentes, en un solo dispositivo o entre dispositivos diferentes, reciben cantidades variables de polímero depositado. Además, el parilene C requiere condiciones de vacío para aplicar el revestimiento, y este requisito complica la procesabilidad de un dispositivo médico que se va a revestir utilizando este método. Además, el revestimiento polímero más grueso aplicado a un dispositivo médico metálico, como por ejemplo una endoprótesis vascular, tendrá propiedades físicas diferentes de las del metal subyacente y, por consiguiente, puede no responder de forma similar a fuerzas de tracción, cizalladura o compresión, haciendo que el revestimiento se resquebraje, o se desconche.

Otros métodos actuales de revestimiento de objetos médicos suelen comprender el acoplamiento de compuestos directamente a las superficies de dichos objetos, por enlace iónico o covalente. Uno de los procedimientos ha consistido en acoplar materiales bioquímicos, tales como heparina o albúmina, directamente a la superficie del objeto, con el fin de mejorar la tromborresistencia. Por ejemplo, se ha procedido al enlace covalente de albúmina con superficies de polímero, con el objeto de mejorar la biocompatibilidad del objeto reduciendo su trombogenicidad. Véase Nicholas A. Peppas et al., "New Challenges in Biomaterials", (Nuevos retos en biomateriales), Science 263: 1715-1720 (1994).

También se han revestido objetos médicos con poliuretano o polietilen tereftalato (PET). Véase por ejemplo la solicitud de patente europea n°. EP 0 769 306 A2, que describe un instrumento quirúrgico revestido con un polímero lubricante, no hidrófilo, sobre la mayoría de su longitud, situado en zona proximal y un polímero hidrófilo situado en la mayoría de la longitud distal restante del instrumento. Estos procesos de revestimiento pueden consistir, por ejemplo, en encapsular el objeto con el revestimiento deseado. El resultado de la encapsulación es, por lo general, una capa gruesa de polímero que rodea el objeto. Sin embargo, la falta de unión entre el revestimiento polímero y la superficie del objeto puede tener como consecuencia que se pierda fácilmente el revestimiento de polímero.

En otras cuestiones, se están utilizando actualmente revestimientos de polímero a base de silicona para modificar, de forma controlada, las propiedades superficiales. Por ejemplo, se puede utilizar una lámina trimonómera de siloxano para revestir caucho silicona y otros materiales, con el objeto de proporcionar revestimientos biocompatibles con elevada afinidad para la albúmina. Véase por ejemplo, Chi-Chun Tsai et al., "Biocompatible Coatings with High Albumin Affinity" (Revestimientos biocompatibles con elevada afinidad a albúmina), ASAIO Transactions, 36: M307-M310 (1990). El trimonómero de siloxano se forma sustituyendo grupos hidroxilo o acilo en cadenas laterales de siloxano y el revestimiento resultante de siloxano adsorbe preferentemente albúmina del plasma.

Otra técnica de modificación de superficie, utilizando polímeros que contienen silicona, consiste en el enlace directo de grupos funcionales a las superficies de materiales, como cristal y titanio, utilizando cadenas largas de anfifilas terminadas en SiCl_{3}. En este método, se unen directamente a las superficies del material alquitriclorosilano de cadena larga de funcionalidad remota. Las anfifilas terminadas en SiCI_{3} reaccionan con una capa de óxido superficial (o grupo silanol sobre cristal), formando una red anclada por siloxano. Véase por ejemplo, Sukenik et al., "Modulation of Cell Adhesión by Modification of Titanium Surfaces with Covalently Attached Self-assembled Monolayers" (Modulación de la adhesión celular, modificando las superficies de titanio con monocapas auto-ensambladas unidas covalentemente), Journal of Biomedical Materials Research, 24: 1307-1323 (1990).

De forma más amplia, se ha descrito anteriormente la modificación química de superficies para lograr unas características químicas y/o físicas deseadas. Véase las patentes US n°. 4-722.906; 4.973.493; 4.979.959; 5.002.582; 5.414.075; y 5.512.329 (cada una de las cuales ha sido asignada al presente cesionario). Estas patentes se refieren por lo general a la modificación de superficie utilizando grupos reactivos latentes para lograr enlace covalente de reactivos, tales como biomoléculas y polímeros sintéticos con varios substratos. El grupo reactivo latente preferido suele describirse como grupo funcional reactivo fotoquímicamente (también conocido como "grupo fotoreactivo") que, una vez expuesto a una fuente de energía adecuada, experimenta una transformación pasando desde un estado inactivo (es decir el estado base) a un estado intermedio reactivo, capaz de formar un enlace covalente con un material adecuado.

Los solicitantes han comprobado que, utilizando grupos fotoreactivos para revestir capas de polímero directamente sobre un substrato, se pueden producir capas de polímero que tienen tendencia a resquebrajarse cuando se retuercen, algo que ocurre cuando se utilizan estos substratos en dispositivos médicos y/o ulteriormente cuando se utiliza dentro del cuerpo. Este resquebrajamiento, a su vez, puede suponer la pérdida de parte o de la totalidad del revestimiento. La utilización de revestimiento más gruesos no suele evitar este problema y, de hecho, puede exacerbar tanto este problema como otros diferentes. Lo que se necesita es una forma y unos métodos de revestimiento que se pueden utilizar con estos dispositivos, donde los revestimientos presentan una combinación mejorada de propiedades tales como estabilidad de revestimiento, uniformidad y grosor.

Resumen de la invención

La presente invención ofrece un objeto (por ejemplo, en forma de un objeto médico implantable) que comprende un material de soporte que lleva una capa intermedia, que comprende una formulación funcional de polímero de silicona, capa intermedia que tiene foto-inmovilizada sobre la misma un compuesto determinado. En una realización preferida, la formulación funcional de polímero de silicona comprende una formulación hidruro funcional de polímero de siloxano. Sorprendentemente, los substratos revestidos en la forma indicada en la presente invención, es decir con una capa intermedia y un compuesto destinatario, foto-inmovilizado, resultan particularmente adecuados para experimentar movimientos de torsión durante la implantación y/o la utilización dentro del cuerpo.

La foto-inmovilización del compuesto destinatario sobre una capa intermedia se puede realizar activando uno o más grupos fotoreactivos. En una realización, el compuesto destinatario se deriva a su vez con uno o más grupos fotoreactivos. En una realización alternativa, el compuesto destinatario se une a la capa intermedia mediante un compuesto de acoplamiento, proporcionando el compuesto de acoplamiento por lo menos un grupo fotoreactivo para la foto inmovilización del compuesto de acoplamiento, en la capa intermedia, y un grupo fotoreactivo o termo-reactivo para lograr una reacción fotoquímico o termoquímica entre el compuesto de acoplamiento y el compuesto de destino. Alternativamente, el compuesto de acoplamiento proporciona un grupo termoquímico para la unión covalente termoquímica del compuesto de acoplamiento a la capa intermedia, y un grupo fotoreactivo para foto inmovilizar el compuesto de acoplamiento al compuesto de destino. En otra realización alternativa, la capa intermedia proporciona, a su vez, uno o varios grupos fotoreactivos para la unión del compuesto de destino.

De preferencia, el objeto de la presente invención, cuando se presenta en forma de un objeto médico implantable, ofrece una combinación mejorada de propiedades, tales como durabilidad y tenacidad de la unión del compuesto de destino, y grosor global del revestimiento que comprende la capa intermedia y el compuesto de destino, si se compara con un objeto médico implantable que carece de la capa intermedia.

En otro aspecto, la invención ofrece un método de fabricación de un objeto, el método comprende las etapas de ofrecer un material de soporte, aplicar una capa intermedia y foto inmovilizar un compuesto de destino sobre la capa intermedia. Opcionalmente, el material de soporte puede reformarse para obtener un objeto final deseado, como una endoprótesis vascular de aplicación médica. Las etapas de fabricación (por ejemplo revestimiento y reformado) del objeto se pueden realizar de cualquier forma y según cualquier secuencia. Los materiales de soporte, revestidos en la forma descrita aquí, proporcionan un rendimiento mejorado si se compara con los materiales que carecen de una capa intermedia, por ejemplo, cuando se van a implantar (por ejemplo retorciendo o doblando) o cuando se utilizan dentro del cuerpo.

En otro aspecto sin embargo, la invención permite disponer de un método que utiliza un método de la siguiente invención, método que comprende las etapas de fabricación de un objeto en la forma descrita aquí y colocar dicho objeto dentro o sobre el cuerpo. En otro aspecto más, la invención proporciona un objeto revestido con una capa de unión intermedia y un compuesto de destino foto inmovilizado, estando el objeto colocado en contacto permanente o temporal, unido o en simple contacto con, o yuxtapuesto a una parte del cuerpo.

Descripción detallada

Los objetos médicos implantables suelen fabricarse a base de metales, minerales, o cerámicas, polímeros o combinaciones de lo anterior. Muchas veces, se desea modificar las propiedades de la superficie de estos artículos con el objeto de conferirles propiedades como biocompatibilidad y lubricidad. El objeto de la presente invención ofrece un material de soporte (por ejemplo un material útil para la fabricación de objetos médicos), que presenta una capa intermedia con moléculas foto inmovilizadas sobre la misma de un compuesto de destino. En otro aspecto, la invención ofrece un método para la unión de unas moléculas de destino a las superficies de soporte.

Como materiales de soporte utilizados en la presente invención, se pueden citar los materiales habitualmente utilizados para fabricar objetos médicos implantables y, particularmente aquellos que se retuercen (por ejemplo doblando o retorciendo) durante la implantación y/o la utilización dentro del cuerpo, tales como endoprótesis vasculares e hilos pilotos. La superficie del material de soporte puede funcionar opcionalmente en contacto con el tejido y/o con fluidos del cuerpo. La capa intermedia incluye una formulación funcional de polímero de silicona y, de preferencia una formulación híbrida funcional de polímero de siloxano. Una formulación híbrida funcional de polímeros de siloxano particularmente se presenta en la forma de copolímeros de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano.

Un compuesto de destino de la presente invención puede incluir uno o más grupos reactivos latentes, que responden a estímulos externos aplicados específicamente y experimentan una generación de especie activa con el resultado de un enlace covalente con un soporte adyacente. Los grupos reactivos latentes pueden ser grupos de átomos en una molécula que retienen sus enlaces covalentes invariables en condiciones de almacenamiento, pero que, una vez activos, forman enlaces covalentes con otras moléculas.

La presente invención ofrece además un método para la fabricación de un objeto, el método que comprende las etapas de proporcionar un material de soporte, aplicar una etapa intermedia y foto-inmovilizar un compuesto de destino sobre la capa intermedia.

Los materiales de soporte adecuados de la presente invención pueden revestirse con una formulación funcional de polímero de silicona o pueden ser tratados para poderlos revestir. Además, se pueden utilizar materiales de soportes adecuados como objeto médico, o incorporados en el mismo, por ejemplo retorcidos o doblados en forma de una endoprótesis vascular expandible. Estos materiales por lo general no se pueden unir directamente a los compuestos deseados, por fotoquímica, de forma suficiente para el uso para el que están previstos.

Como ejemplos de materiales de soporte adecuados, se pueden indicar aquellos materiales que se suelen utilizar para fabricar endoprótesis vasculares y otros objetos médicos, inclusive metales, minerales o cerámicas y polímeros. Los metales adecuados pueden ser metales reactivos, como por ejemplo aluminio, cromo, cobalto, hierro, tantalio, titanio y aleaciones de los mismos, así como nitinol y otras aleaciones de níquel-titanio y aceros inoxidables. Como ejemplo de minerales adecuados o cerámicas, se pueden mencionar: alúmina, hidroxiapatita, cuarzo, zafiro, sílice y cristales.

Otros materiales de soportes adecuados pueden ser polímeros, como por ejemplo: policarbonato, poliéster, polietileno, polietilen tereftalato (PET), ácido poliglicólico (PGA), poliolefina, poli-(p-fenilentereftalamida), polifosfaceno, polipropileno, politetrafluoretileno, poliuretano, cloruro de polivinilo, poliacrilato (inclusive polimetacrilato) y elastómeros de silicona así como copolímeros y combinaciones de los mismos.

Como ejemplo de materiales de soporte alternativos, se pueden mencionar tejidos humanos como huesos, piel y dientes; materiales orgánicos como madera, celulosa y carbón comprimido; y otros materiales naturales y sintéticos adecuados.

Los materiales de soporte preferidos se pueden revestir con un formulación funcional de polímero de silicona o se pueden tratar para poderlos revestir. Por ejemplo, la superficie del material de soporte se puede tratar para ofrecer una superficie de amina o hidróxido. De preferencia, los materiales de soporte de la presente invención pueden ser incorporados en un objeto médico mientras se retuercen y se someten a otros procesos durante su fabricación o utilización, por ejemplo retorcer, doblar, calentar y curar. Los materiales preferidos se pueden utilizar para formar un objeto final deseado que se puede esterilizar, por ejemplo antes de su utilización en cirugía. Como ejemplos de materiales de soporte preferidos, se pueden mencionar: acero inoxidable, aleaciones de níquel-titanio, cobalto, tantalio y combinaciones y/o aleaciones de los mismos.

Las capas intermedias se podrán aplicar de preferencia a un material de soporte y unirse de forma covalente a un compuesto de destino (por ejemplo activando los grupos fotoreactivos), con el objeto de proporcionar un revestimiento duradero y tenaz de forma rentable desde el punto de vista del coste. Al aplicarla, la capa intermedia preferida forma una capa fina de formulación funcional de polímero de silicona sobre la superficie del material de soporte. Esta capa, a su vez, se retiene de forma estable sobre la superficie y sirve de lugar de fijación para unir los compuestos de destino con la superficie. La palabra "capa", utilizada en este sentido aquí, se refiere a un revestimiento de dimensiones suficientes (por ejemplo grosor y superficie) para el uso previsto, por ejemplo sobre la totalidad o parte de la superficie del material de soporte.

Las capas intermedias preferidas presentan una lámina de formulación funcional de polímero de silicona sobre la superficie de los materiales de soporte, y dicha capa intermedia tiene un grosor de aproximadamente 100A (Angstrom) o menos. Midiendo los espectros ESCA (Electron Spectroscopy for Chemical Analysis) (Espectroscopia Electrónica para Análisis Químico) con ángulos de detección variables, se puede apreciar el grosor de la capa intermedia.

Como ejemplos de capas intermedias adecuadas, se pueden citar los polímeros funcionales (es decir reactivos) que contienen silicona. Las capas intermedias adecuadas se eligen dentro del grupo formado por: siloxanos funcionales hidruro, siloxanos funcionales de silanol, siloxanos funcionales epoxi, polímeros con funcionalidad hidrolizable, polisilanos, polisilazanos y polisilsesquioxanos.

Los siloxanos funcionales hidruros adecuados pueden ser: polidimetilsiloxanos terminados en hidruro; copolímeros de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano; polimetilhidrosiloxanos; polietilhidrosiloxanos; polifenil(dimetilhidrosiloxi)siloxanos terminados en hidruro; y copolímeros de metilhidrosiloxano-fenilmetilsiloxano.

Como ejemplos de siloxanos funcionales silanol adecuados, se puede mencionar: polidimetilsiloxanos terminados en silanol; copolímeros de difenilsiloxano-dimetilsiloxano terminados en silanol; y polidifenilsiloxano terminados en silanol. Como siloxanos funcionales epoxi adecuados se puede mencionar: polidimetilsiloxanos terminados en epoxipropoxipropil y copolímeros de (epoxiciclohexiletil)metilsiloxano-dimetilsiloxano. Como ejemplos de polímeros adecuados con funcionalidad hidrolizable, se pueden mencionar: polidimetilsiloxanos terminados en diacetoximetilo; y polidimetilsiloxano terminados en dimetilamino.

Las formulaciones funcionales de polímero de silicona preferidos se pueden aplicar a un material de soporte para proporcionar átomos de hidrógeno extraíbles que se pueden utilizar para el enlace covalente con compuestos de destino, por ejemplo mediante la activación de grupos fotoreactivos como aril cetonas. Estas formulaciones funcionales preferidas de polímero de silicona forman capas duraderas y resistentes a la abrasión y proporcionan un enlace tenaz con el compuesto de destino, debido al residuo del grupo fotoreactivo. A su vez, los materiales de soporte que tienen una capa intermedia de la presente invención suelen enlazar compuestos de destino más largos que los materiales de soporte que carecen de capa intermedia. Además, como los polímeros funcionales de silicona pueden formar una capa uniforme y fina que recubre el soporte, el grosor total del objeto final deseado es reducido.

En una realización preferida, una capa intermedia incluye uno o más polímeros funcionales de siloxano hidruro. Los polímeros funcionales de siloxano hidruro pueden caracterizarse según características químicas y reactividad. Los polímeros siloxanos funcionales hidruros preferidos se eligen dentro del grupo formado por: polidimetilsiloxanos terminados en hidruro; copolímero de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano;polimetilhidrosiloxanos; polietilhidrosiloxanos; polifenil-(dimetilhidrosiloxi)siloxanos terminados en hidruro; copolímeros de metilhidrosiloxano-fenilmetilsiloxano terminados en hidruro; y copolímeros de metilhidrosiloxano-octilmetilsiloxano.

Como polímeros funcionales de siloxano hidruro particularmente preferidos, se pueden mencionar: copolímeros de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano, por ejemplo que tienen aproximadamente de 1 a 100 moles por ciento MeHSiO (sobre la base de los moles totales del siloxano utilizados para preparar el polímero). Los ejemplos de polímeros particularmente preferidos tienen de 25 a 100 por ciento mol MeHSiO, y tienen una viscosidad de aproximadamente 1 cSt (centistokes) hasta aproximadamente 15.000 cSt, de preferencia en torno a 10 cSt - 50 cSt (y se pueden adquirir en Geles Inc., Tullytown, PA, por ejemplo con el número de producto HMS 301). Los polímeros funcionales siloxanos de hidruro de la presente invención tienden a ser polímeros preformados debido a que el peso molecular preferido de los polímeros se puede adaptar a la aplicación particular. Un ejemplo de copolímero particularmente preferido de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano tiene un peso molecular de aproximadamente 1500 Daltons a aproximadamente 2200 Daltons.

Los polímeros funcionales de siloxano hidruro preferidos de la presente invención incluyen además los que pueden experimentar cualquiera de las tres clases de reactividad, inclusive acoplamiento deshidrogenador, transferencia de hidruro (por ejemplo reducción) e hidrosililación. El acoplamiento deshidrogenador se produce cuando los materiales funcionales hidroxilo reaccionan con siloxanos funcionales hidruros en presencia de catalizadores de sal metálica. Las reacciones de reducción suponen la transferencia de hidrógeno y son catalizadas por paladio o por óxido de dibutiltina. La hidrosililación de siloxanos funcionales de vinilo por siloxanos funcionales de hidruros constituyen la base de la química de curación aditiva utilizada en las curaciones de Vulcanización a Temperatura Ambiente de dos partes (RTVs, que curan por debajo de 50°Celsius) y las curaciones de Vulcanización a Baja Temperatura (LTVs, que curan entre 50°Celsius y 130°Celsius). Los materiales más utilizados para estas aplicaciones de curación aditiva son los copolímeros metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano, que tienen una reactividad más fácilmente controlada que los homopolímeros y dan como resultado unos polímeros mas tenaces, con menor densidad de reticulación.

Los polímeros funcionales de silicona se pueden utilizar para formar una capa intermedia sobre una superficie de soporte mediante unos dispositivos adecuados, por ejemplo sumergiendo el material de soporte en formulación diluida o no diluida de polímero funcional de silicona, o pulverizando o revistiendo con brocha la formulación funcional de polímero de silicona sobre el material de soporte.

De preferencia, y particularmente en el caso de un material de soporte metálico, el material se trata previamente, exponiéndolo previamente a una base como hidróxido sódico, para proporcionar una capa de hidróxido sobre la superficie del metal. El tratamiento previo realizado de esta forma proporciona un capa de grupos hidroxilo para la reacción subsiguiente con la capa intermedia. En una realización alternativa, se puede derivar un material de soporte (por ejemplo en forma de una superficie polímera) por tratamiento con plasma, utilizando una mezcla de gases metano y amoníaco. La superficie resultante derivada de amina muestra una reactividad mejorada con la capa intermedia.

La formulación funcional de polímero de silicona se puede utilizar sin mezcla u opcionalmente solubilizada o diluida. Una cantidad preferida de copolímero metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano oscila entre 0,1% y 99% (en peso de la solución final) disuelto en disolventes como tolueno, tetrahidrofurano (THF), etil acetato, benceno o cloroformo.

Opcionalmente el material de soporte que lleva una capa intermedia se lava entonces, por ejemplo con tolueno o con otro disolvente adecuado, para quitar el exceso de formulación funcional de polímero de silicona. El material de soporte que lleva una capa intermedia se puede secar opcionalmente antes de fotoinmovilizar un compuesto de destino sobre la capa intermedia. El secado y/o la curación del objeto se puede realizar de cualquier forma adecuada, por ejemplo secuencialmente o de forma simultánea.

Los reactivos de la invención tienen uno o más grupos reactivos latentes pendientes (de preferencia fotoreactivos), enlazados de forma covalente con el residuo de la molécula. Los grupos fotoreactivos se definen aquí y los grupos preferidos son suficientemente estables para almacenarse en condiciones en las que conservan dichas propiedades. Véase por ejemplo la patente US n°. 5.002.582. Se pueden elegir grupos reactivos latentes, que responden a diversas partes del espectro electromagnético, prefiriéndose particularmente aquellos que responden a las partes ultravioleta, infrarroja y visible del espectro (que reciben el nombre de "fotoreactivos").

Los grupos fotoreactivos responden a estímulos específicos, aplicados desde el exterior y experimentan una generación de specie activa con un enlace covalente resultante a una estructura química adyacente, por ejemplo proporcionada por la misma molécula o por una diferente. Los grupos fotoreactivos son grupos de átomos en una molécula que conservan invariables sus enlaces covalentes en condiciones de almacenamiento pero que, una vez activados por una fuente de energía externa, forman enlaces covalentes con otras moléculas.

Los grupos fotoreactivos generan especies activas tales como radicales libres y particularmente nitrenos, carbenos y estados excitados de cetonas al absorber energía electromagnética. Se pueden elegir grupos fotoreactivos que respondan a diversas partes del espectro electromagnético y se prefieren los grupos fotoreactivos que responden por ejemplo a las partes ultravioleta, infrarroja y visible del espectro, que pueden recibir ocasionalmente el nombre de "grupo fotoquímico" o "fotogrupo".

Se prefieren las aril cetonas fotoreactivas como la acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona y heterociclos similares a la antrona (es decir análogos heterocíclicos de la antrona como los que tienen No, O, o S en la posición 10) o sus derivados sustituidos (por ejemplo sustituido por anillo). Los grupos funcionales de estas cetonas son los preferidos, ya que se pueden someter fácilmente al ciclo de activación / inactivación / reactivación descrito aquí. La benzofenona es una mitad fotoreactiva particularmente preferida, ya que es capaz de excitación fotoquímica con la formación inicial de un estado singlete excitado que experimenta un cruce (crossing) dentro del sistema hacia el estado triplete. El estado triplete excitado puede insertarse en enlaces de carbono-hidrógeno por extracción de un átomo de hidrógeno (de una superficie de soporte, por ejemplo) creando de este modo un par radical. El colapso subsiguiente del par radical conduce a la formación de un nuevo enlace carbono-carbono. Si no se dispone de un enlace reactivo (por ejemplo carbono-hidrógeno) para el enlace, la excitación inducida por la luz ultravioleta del grupo de benzofenona es reversible y la molécula vuelve al nivel de energía de estado básico en cuanto se quita la fuente de energía. Las aril cetonas fotoactivables, como la benzofenona y la acetofenona son de particular importancia en la medida en que estos grupos experimentan una reacción múltiple en agua y por lo tanto proporcionan una mayor eficiencia de revestimiento. Por consiguiente, se prefieren particularmente las aril cetonas fotoreactivas.

Las azidas constituyen una clase preferida de grupos fotoreactivos e incluyen arilazidas (C_{6}R_{5}N_{3}_), como la fenilazida y en particular 4-fluor-3-nitrofenil azida, acil azidas (-CO-N_{3}), como benzoil azida y p-metilbenzoil azida, azido formatos (-O-CO-N_{3}) como etil azidoformato, fenil azidoformatos, sulfonil azidas (-SO_{2}-N_{3}) como bencenosulfonil azida, y fosforil azida (RO)_{2}PON_{3} como difenil fosforil azida y dietil fosforil azida. Los compuestos diazo constituyen otra clase de grupos fotoreactivos e incluyen diazoalcanos (-CHN_{2}), como por ejemplo diazometano y difenildiazometano, diazocetonas (-CO-CHN_{2}) como diazoacetofenona y 1-trifluormetil-1-diazo-2-pentanona, diazoacetatos (-O-CO-CHN_{2}) como t-butil diazoacetato y fenil diazoacetato, y beta-ceto-alfa-diazoacetatos (-CO-CN_{2}-CO-O-) como t-butil alfa diazoacetoacetato. Otros grupos fotoreactivos incluyen las diazirinas (-CHN_{2}), como 3-trifluormetil-3-fenildiazirina, y cetenos (-CH=C=O) como ceteno y difenilceteno.

Activando los grupos fotoreactivos, las moléculas de reactivo se unen de forma covalente entre si y/o con la capa intermedia por medio de enlaces covalentes debido a los residuos de grupos fotoreactivos. A continuación, se muestran a modo de ejemplo unos grupos fotoreactivos y sus residuos tras la activación.

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Fotoreactivo	Grupo	Funcionalidad residual
Aril azidas	amina	R-NH-R'
Acil azidas	amida	R-CO-NH-R'
Azidoformatos	carbamato	R-O-CO-NH-R'
Sulfonil azidas	sulfonamida	R-SO_{2}-NH-R'
Fosforil azidas	fosforamida	(RO)_{2}PO-NH-R'
Diazoalcanos	nuevo enlace C-C
Diazocetonas	nuevo enlace C-C y cetona
Diazoacetatos	nuevo enlace C-C y éster
Beta-ceto-alfa-diazoacetatos	nuevo enlace C-C y beta-cetoéster
Azo alifático	nuevo enlace C-C
Diazirinas	Nuevo enlace C-C
Cetenas	nuevo enlace C-C
Cetonas fotoactivadas	nuevo enlace C-C y alcohol

Las moléculas de destino adecuadas para ser utilizada en la presente invención comprenden un grupo variado de sustancias. Las moléculas de destino se pueden inmovilizar solas o en combinación con otros tipos de moléculas de destino. Por lo general, las moléculas de destino se eligen con el objeto de conferir una o más propiedades particulares deseadas a la superficie y/o al dispositivo o al objeto incorporado o que lleva la superficie. En la siguiente relación, que no supone ninguna limitación, se muestran ejemplos de moléculas de destino adecuadas, y las propiedades superficiales que suelen proporcionar:

Compuesto de destino	Actividad funcional
Polímeros sintéticos
Poliacrilamida ácido sulfónico-sustituida	Lubricidad, superficie cargada negativamente,
	carácter hidrófilo
Poliacrilamida	Lubricidad, repulsión de proteína, carácter
	hidrófilo
Polietilen glicol	Lubricidad, repulsión de célula y proteína,
	carácter hidrófilo
Polietilenimina	Superficie cargada positivamente
Acido poliactico	Superficie bioerosionable
Polivinil alcohol	Lubricidad, carácter hidrófilo
Polivinil pirrolidona	Lubricidad, carácter hidrófilo
Poliacrilamida cuaternaria amina-	Lubricidad, superficie cargada positivamente
sustituida
Silicona	Lubricidad, carácter hidrófobo
Polímeros conductores (por ejemplo
Polivinilpiridina, poliacetileno, polipirroles)	Conductividad eléctrica
Carbohidratos
Acido algínico	Lubricidad, carácter hidrófilo
Celulosa	Lubricidad, carácter hidrófilo, fuente de
	glucosa biodegradable
Quitosan	Superficie cargada positivamente, carácter
	hidrófilo
Glucógeno	Carácter hidrófilo, fuente de glucosa
	biodegradable
Heparina	Antitrombogénico, carácter hidrófilo,
	adhesión celular
Acido hialurónico	Lubricidad, superficie cargada negativamente
Pectina	Lubricidad, carácter hidrófilo
Mono-, di-sacáridos	Carácter hidrófilo
Sulfato de dextrano	Medio de cromatografía

(Continuación)

Compuesto de destino	Actividad funcional
Proteínas
Anticuerpos	Ligante de antígeno
Agentes antitrombóticos (por ejemplo
antitrombina III)	Superficie antitrombogénica
Albúmina	Superficie no trombogénica
Proteínas / péptidos de adhesión
(por ejemplo, colágeno)	Adhesión celular
Enzimas	Superficies catalíticas
Proteínas / péptidos de matriz extracelular	Adhesión y crecimiento celular
Factores de crecimiento, proteínas / péptidos	Crecimiento celular
Hirudina	Superficie antitrombogénica
Proteínas trombolíticas (por ejemplo
estreptoquinasa, plasmina, uriquinasa	actividad trombolítica
Lípidos
Acidos grasos	Carácter hidrófobo, biocompatibilidad
Mono-, di- y triglicéridos	Carácter hidrófobo, lubricidad, fuente de
	ácido graso biodegradable.
Fosfolípidos	Carácter hidrófobo, lubricidad, fuente de
	ácido graso biodegradable
Prostaglandinas / leucotrienos	Mensajeros inmovilizados / superficie no
	trombogénica
Acidos nucleicos
ADN	Substrato para nucleasas / enlace de afinidad
ARN	Substrato para nucleasas / enlace de afinidad
Nucleósidos, nucleotídos	Fuente de purinas, pirimidinas, cofactores de
	enzima
Fármacos / vitaminas / cofactores
Cofactores enzimáticos	Enzimas inmovilizadas
Hemo compuestos	Enlaces de globina / oxigenación de superficies
Fármacos	Actividad medicinal
Materiales no polímeros
Tintes (por ejemplo colorantes azo)	Agentes colorantes
Compuestos fluorescentes	Fluorescencia
(por ejemplo fluoresceína)

El compuesto de destino se puede fotoinmovilizar sobre la capa intermedia de cualquier forma adecuada. En una realización, el compuesto de destino se prederiva a su vez con uno o más grupos fotoreactivos latentes, y se produce un enlace covalente con la capa intermedia en cuanto se activa el grupo fotoreactivo en presencia de la capa intermedia. La molécula de destino está orientada parcialmente, con el fin de permitir que uno o más de sus grupos fotoreactivos entre en proximidad de enlace covalente con la capa intermedia. Posteriormente, se aplica estimulación externa para enlazar de forma covalente la molécula de destino con la capa intermedia. (Véase por ejemplo US n°. 5.002.582).

En una realización alternativa, el compuesto de destino se inmoviliza sobre la capa intermedia mediante un compuesto de acoplamiento, el cual proporciona uno o más grupos reactivos latentes y/o uno o más grupos termoreactivos latentes. En una realización de este tipo, el compuesto de acoplamiento posee un grupo fotoquímicamente reactivo capaz, una vez activado, de enlazar de forma covalente con la capa intermedia y que posee un grupo reactivo diferente, que puede enlazar de forma covalente, por ejemplo por medio de reacción termoquímica, con moléculas del compuesto de destino. Cada uno de los grupos reactivos del compuesto de acoplamiento es responsable de la activación por un estímulo diferente. Por ejemplo, se puede aplicar el estímulo para activar secuencialmente los grupos para enlazar de forma covalente y fotoquímica el compuesto de acoplamiento y unir de forma covalente y fotoquímica el grupo reactivo del compuesto de acoplamiento con las moléculas de destino.

En otra realización alternativa, la capa intermedia misma proporciona uno o más grupos fotoreactivos. En esta realización, la capa intermedia se prederiva a su vez con uno o más grupos fotoreactivos que se han activado para formar un enlace covalente con el compuesto de destino. Por ejemplo, en una realización preferida, la capa intermedia de hidrosiloxano se prederiva con grupos fotoreactivos tales como benzofenona. Esta modificación se puede realizar antes, durante o después de la aplicación de la capa intermedia. Los grupos de benzofenona pueden activarse entonces por medio de estimulación externa, para permitir un enlace covalente entre la capa intermedia y una molécula de destino.

Opcionalmente, el material de soporte se puede fabricar reformándolo para obtener un objeto final deseado. A la vista de la presente enseñanza, el material de soporte se puede reformar para obtener un objeto médico utilizando técnicas como las que se encuentran en el estado de la técnica. Esta reforma se puede realizar de cualquier forma adecuada, por ejemplo, antes, durante o después de la fotoinmovilización del compuesto de destino. En el caso de que el material de soporte se reforme después de la fotoinmovilización del compuesto de destino, se pueden utilizar técnicas muy conocidas en el estado actual para determinar que dicha reforma no ocasione resquebrajamientos o fisuras en el revestimiento. Como métodos adecuados para determinar la ausencia de resquebrajamiento, se pueden citar por ejemplo la utilización de fluorescencia, colorantes o microscopia electrónica de exploración (SEM). En una realización preferida, el material de soporte se reforma para obtener un objeto final deseado antes de la aplicación de la capa intermedia y la ulterior fotoinmovilización de un compuesto de destino.

Como ejemplos de objetos adecuados que se pueden fabricar según la presente invención, se pueden citar las endoprótesis vasculares, hilos pilotos, prótesis ortopédicas, catéteres, instrumentos quirúrgicos, emplastes dentales y diversos dispositivos médicos que se utilizan dentro o se insertan en el cuerpo. Por ejemplo, como endoprótesis vasculares se puede citar las endoprótesis vasculares coronarias, intraluminales, frontal sinusales, uretrales, nasales y otras varias. Como dispositivos médicos insertables adecuados, se puede citar por ejemplo tubos (por ejemplo tubos para injerto vascular); globos (por ejemplo intra aórticos); prótesis (por ejemplo prótesis de tejido duro o blando, prótesis sintéticas, órganos artificiales o válvulas cardiacas), lentes (por ejemplo lentes para el ojo, como lentes de contacto y lentes intraoculares).

Otros dispositivos médicos adecuados pueden ser tubos para diálisis, tubos para oxigenador de sangre, bolsas de sangre, catéteres, suturas, membranas para oxigenadores de sangre y membranas de ultrafiltración.

Ejemplo 1 Endoprótesis vasculares de acero inoxidable

Se realizó un experimento para demostrar el efecto de la aplicación de una formulación de hidrosiloxano (copolímero de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano) a la superficie de endoprótesis vasculares de acero inoxidable 316L, seguido de fotoinmovilización de heparina para proporcionar un revestimiento hemocompatible.

La formulación de hidrosiloxano se aplicó a las endoprótesis vasculares de acero inoxidable del siguiente modo. Se limpió inicialmente una endoprótesis vascular de acero inoxidable 316L con hexano y posteriormente se limpió en isopropil alcohol (IPA). La endoprótesis vascular se calentó luego a 90°C en 1N NaOH durante 30 minutos, se enjuagó con agua desionizada y se secó. La endoprótesis vascular se sumergió dentro de una solución no diluida de copolímero de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano (H-siloxano, 25-35% mol MeHSiO, producto n°. HMS-301, Gelest, Inc Tullytown, PA) y se hizo reaccionar en un horno a 150°C durante 30 minutos. La parte revestida de la endoprótesis vascular se lavó después a fondo 3 veces con tolueno durante 5 minutos cada lavado, sobre un agitador orbital a 100 rpm, para quitar todo el H-siloxano no ligado. La endoprótesis vascular revestida se secó entonces al aire antes de proceder a la fotoquímica.

Se fotoinmovilizó luego fotoheparinas sobre la endoprótesis vascular tratada con H-siloxano, del siguiente modo. La parte tratada de la endoprótesis vascular se sumergió en una solución de agua, que contenía 20 mg/ml de heparina fotomarcada ( HP01, disponible en SurModics, Inc, Eden Prairie, MN). Se permitió que la endoprótesis vascular estuviera a remojo durante una hora a temperatura ambiente, y la muestra se iluminó con lámpara de arco Oriel series Q (Oriel Instruments, Stratford, CT) que contenía una bombilla dopada de arco corto de mercurio OSRAM HBO 100 W/cm^{2} (Alemania). La muestra se iluminó durante dos minutos con una intensidad de 8-10 mW/cm^{2} en longitudes de ondas comprendidas entre 330 nm y 340 nm. Este procedimiento de revestimiento de fotoheparina se repitió cuatro veces más con una separación de 10 minutos en lugar de una hora, durante un total de cuatro revestimientos de fotoheparina. La parte resultante revestida se secó al aire durante 15 minutos.

Con el objeto de eliminar la fotoheparina sobrante, se lavó entonces la endoprótesis vascular, colocándola en una solución salina tamponada con fosfato (PBS, 10 mM de fosfato, 150 mM NaCl, pH 7.2) durante toda la noche, a 37°C en un agitador orbital a 150 rpm.

Después del lavado, se sometió a ensayo la endoprótesis vascular revestida para comprobar la actividad de heparina en un ensayo de actividad de inhibición de trombina, como se describe a continuación: las endoprótesis vasculares se incubaron agitando suavemente durante dos horas a 37°C en una solución PBS, que contenía un 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA, producto n°. A-2153, Sigma, St. Louis, MO), 0,01 U/ml de trombina huma (ATIII, producto n°. T-6884, Sigma, St. Louis, MO), 0,5 U/ml antitrombina III (ATIII, producto n°. 603-20, Bayer, W, New Haven, CT), y 0,2 mM del substrato de trombina cromogénico H-D-fenilalanil-L-pipecoil-L-arginina-p-nitroanilida (S-2238, producto n°. 820324, Kabi, Glendale, CA). Tras la incubación, la absorbancia de las soluciones se leyó a 405 nm utilizando un espectrofotómetro Beckman DU-30. El color generado por la hendidura mediada por la trombina del substrato está directamente relacionado con la actividad de la trombina y por consiguiente en relación inversa con la cantidad de activación de antitrombina inducida por la superficie. La absorbancia de la solución en los tubos de la endoprótesis vascular se comparó con las absorbancias en un conjunto de soluciones de heparina standard que tienen un campo de actividad soluble. La actividad en las endoprótesis vasculares se calculó sobre la base de la curva standard de absorbancia con respecto a la actividad de heparina.

También se sometió a prueba una endoprótesis vascular revestida con parilene C, de forma análoga a la descrita anteriormente con respecto a la endoprótesis vascular de H-siloxano. El parilene C se utilizó como control positivo en el experimento actual. Se revistió también una endoprótesis vascular de acero inoxidable descubierto utilizando solamente tres capas de fotoheparina, comparado con las cinco capas para las endoprótesis vasculares prerevestidas con parilene C y H-siloxano.

Los resultados indican que la endoprótesis vascular de H-siloxano y parilene C tenían una resistencia mejorada del enlace de heparina, comparado con la endoprótesis vascular de control de metal descubierto. La endoprótesis vascular de H-siloxano dio un resultado positivo de heparina de 10,5 mU/cm^{2}, mientras que la endoprótesis vascular tratada con parilene C dio un resultado positivo de heparina de 8,7 mU/cm^{2}. La endoprótesis vascular (de control) de metal desnudo dio resultado negativo de heparina, es decir que no se observó ninguna actividad de heparina en la endoprótesis vascular de control.

Ejemplo 2 Acero inoxidable y alambre Nitinol

Se realizó un experimento para desmostar el efecto de aplicar un copolímero H-siloxano a la superficie de alambres de nitinol y acero inoxidable, seguido de fotoinmovilización de revestimientos lubricantes.

Los alambres (30 cm de longitud) de acero inoxidable y nitinol (níquel/titanio) se limpiaron y se aplicó H-siloxano de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1; es decir, que los alambres se limpiaron inicialmente con hexano, y después se limpiaron en IPA. Los alambres se calentaron a 90°C en 1N NaOH durante 30 minutos, se enjuagaron con agua desionizada y luego se secaron. Seguidamente, los alambres se sumergieron en una solución no diluida de H-siloxano (25-35% mol MeHSiO, producto n°. HMS-301, Gelest, Inc, Tullytown. PA) y se hicieron reaccionar en un horno a 150°C durante 30 minutos. Seguidamente, los alambres se lavaron a fondo tres veces, durante 5 minutos para cada lavado, en un agitador orbital a 100 rpm, con tolueno para eliminar el posible H-siloxano no ligado. Los alambres se secaron luego al aire.

La inmovilización de los fotoreactivos sobre los alambres que llevaban H-siloxano se realizó del siguiente modo. Los alambres de acero inoxidable y nitinol se revistieron por inmersión a 0,5 cm/segundo en una solución que contenía 15 mg/ml de Polivinil pirrolidona fotomarcada (PV01, disponible en SurModics, Inc, Eden Prairie, MN) y 35 mg/ml de poliacrilamida fotomarcada (PA05, disponible en SurModics, Inc, Eden Prairie, MN) en 30% de IPA/H_{2}O. Los alambres revestidos se secaron durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de iluminación con una lámpara Dymax (modelo n°. PC-2, Dymax Corporation, Torrington, CT) que contenía una bombilla Heraeus (W.C. Heraceus GmbH, Hanau, República Federal de Alemania) para activar los fotogrupos presentes en cada polímero, y producir enlace covalente con el alambre. Los alambres revestidos se iluminaron durante 3 minutos a una intensidad de 1-2 mW/cm^{2}, a longitudes de ondas comprendidas entre 330 y 340 nm. Este proceso de revestimiento por inmersión se repitió entonces para un total de dos revestimientos por alambre. Se fotoinmovilizaron también fotoreactivos sobre alambre de acero inoxidable revestido con parilene C (control positivo) y un alambre de acero inoxidable desnudo (control negativo) utilizando el procedimiento anterior.

Se realizó una prueba de fricción de los alambres resultantes del siguiente modo. Cada alambre se hidrató en una solución salina isotónica y se apretó entre dos arandelas de silicona que ejercían una fuerza de 200 g sobre el alambre. Los gramos de fuerza de tracción ejercida sobre el alambre se midieron entonces. La fuerza de tracción (g) es igual al coeficiente de fricción (COF) multiplicado por la fuerza de apriete (g). Se determinó la media de la fuerza de tracción en una sección de 20 cm y las tracciones se repitieron 15 veces.

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Alambre	N°. de tracciones	Fuerza de tracción (g)
Sin revestir	1-5	22,8
	6-10	52,9
	11-15	100,1
Acero inoxidable parilene C	1-5	18,7
	6-10	21,6
	11-15	21,5
Acero inoxidable H-siloxano	1-5	19,0
	6-10	22,0
	11-15	20,0
H-siloxano nitinol	1-5	23,5
	6-10	20,2
	11-15	25,7

Estos resultados indican que aplicando H-siloxano a los alambres antes de la fotoinmovilización de los fotoreactivos, se permite que los fotoreactivos se enlacen más fuertemente que lo que ocurre con los alambres que carecen de la capa intermedia de H-siloxano (es decir alambres desnudos).

Para el alambre desnudo, los gramos de la fuerza de tracción aumentaron considerablemente desde la tracción 1 a la tracción 15, indicando que el revestimiento lubricante no estaba bien unido a la superficie y se desprendía fácilmente. En cambio, el alambre tratado con H-siloxano antes de revestirlo con fotoreactivos no mostró ningún cambio significativo en la fuerza de tracción, indicando un revestimiento lubricante bien unido. Como control positivo, el alambre tratado con parilene C antes de revestir con fotoreactivos tampoco mostró ningún cambio significativo en la fuerza de tracción. El tratamiento con H-siloxano dio como resultado una mejora en el enlace de los fotoreactivos, comparado con el alambre desnudo.

Ejemplo 3 Preparación de copolímero fotoreactivo de metilhidrosiloxano - dimetilsiloxano

Se modificó un polímero de metilhidrosiloxano - dimetilsiloxano para que contuviera una benzofenona sustituida.

Se preparó una benzofenona sustituida, reactiva, del siguiente modo. Se disolvieron 20 g (0,10 mol) de 4-hidroxibenzofenona en 200 ml de acetona agitando en un matraz de fondo redondo, equipado con un condensador de reflujo. Se añadió carbonato potásico, 34,86 g (0,25 moles), seguido de 13,43 g (0,11 moles ) de alil bromuro. La mezcla se sometió suavemente a reflujo durante 6 horas y se removió durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo el producto con cloroformo. Después de lavar los extractos combinados con agua salada, se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico. El agente desecador se quitó por filtración y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para obtener un aceite. Este residuo se disolvió en una cantidad mínima de cloroformo y la solución se hizo pasar a través de una capa filtrante de silica gel de 1 pulgada que utilizaba un disolvente 1/3 (v/v) hexano / éter como eluyente. Se recogió el filtrado y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se disolvió nuevamente el aceite en una cantidad mínima de cloroformo y se trató con 150 ml de éter. El producto se cristalizó lentamente al enfriarse la solución, dando un sólido cristalino blanco después de la filtración, se lavó con hexano y se secó. El rendimiento de 4-aliloxibenzofenona fue aproximadamente de 98,5%.

Se preparó entonces, del siguiente modo, un copolímero de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano que contenía un fotogrupo. Se añadió copolímero de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano, 20 g (30% de metilhidrosiloxano en el copolímero, 85,8 mmoles que contenía hidruro, producto n°. HMS-301, Gelest Inc., Tullytown, PA), a un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se disolvió 4-aliloxibenzofenona, 2,9 g (12, 2 mmoles), en 150 ml de tetrahidrofurano libre de inhibidor y se añadió al matraz. Se introdujo burbujeando argón a través de la mezcla de reacción, seguido de la adición de 80 mg de ácido cloroplatínico (H_{2}PtCl_{6}-xH_{2}O) disuelto en 1 ml de isopropanol. Se interrumpió el burbujeo de argón, se protegió de la luz el matraz, y la reacción se agitó con una barra agitadora magnética durante la noche a temperatura ambiente. La mañana siguiente, se filtró la solución de reacción de color amarillo oscuro a través de un lecho Celite y el disolvente se eliminó bajo vacío para obtener un aceite amarillo. El producto se diluyó hasta 25% de sólidos con isopropanol y se almacenó en una botella de plástico. El resultado fue un copolímero de H-siloxano modificado para que contuviera una benzofenona sustituida.

Ejemplo 4 Endoprótesis vascular lubricante

Se describe un experimentó para mostrar la aplicación de un copolímero modificado de metilhidrosiloxano - dimetilsiloxano a una endoprótesis vascular, seguido de fotoinmovilización de polivinilpirrolidona (PVP) para proporcionar un revestimiento hidrófilo lubricante.

El copolímero de metilhidrosiloxano - dimetilsiloxano que contenía una benzofenona sustituida tal como se preparó en el ejemplo 3, se aplicó del siguiente modo a la endoprótesis vascular. Se limpió una endoprótesis vascular de acero inoxidable y se trató con una base, como en el ejemplo 1. La endoprótesis vascular se sumergió en una solución clara de H-siloxano, modificado con benzofenona y se hizo reaccionar a 150°C durante 30 minutos. La endoprótesis vascular se lavó entonces con tolueno, tres veces, durante 5 minutos cada lavado, sobre un agitador orbital a 100 rpm con tolueno. La endoprótesis vascular se secó entonces al aire. Seguidamente, la endoprótesis se colocó dentro de 10 mg/ml de solución de PVP en H_{2}O. La endoprótesis vascular se iluminó con una lámpara de arco Oriel serie Q (Oriel Instruments, Stratford, CT) que contiene una bombilla dopada de arco corto de mercurio OSRAM HBO 100 W/cm^{2}(Alemania) para activar los fotogrupos presentes en cada polímero y producir enlace covalente con la capa modificada de H-siloxano. La duración de la iluminación es de 2 minutos, a una intensidad de 8-10 mW/cm^{2}, a longitudes de ondas comprendidas entre 330 y 340 nm para activar la reacción de benzofenona latente y fotoacoplar el PVP con la endoprótesis vascular tratada con H-siloxano-benzofenona. Se quitó la endoprótesis vascular y se enjuagó con agua desionizada para quitar todo el PVP no ligado. La endoprótesis vascular se tiñó después con rojo Congo y se evaluó la superficie para saber si era hidrófila con revestimiento uniforme.

Aunque la presente invención se ha descrito con detalle, la descripción anterior es ilustrativa de la presente invención, pero no limitativa. A no ser que se indique otra cosa, todos los porcentajes son porcentajes en peso.

Claims (24)

1. Objeto que comprende:

(a) un material de soporte;

(b) dicho material de soporte lleva una capa intermedia; y

(c) el compuesto de destino fotoinmovilizado sobre dicha capa intermedia,

donde la citada capa intermedia comprende una formulación funcional de polímero de silicona

2. El objeto de la reivindicación 1, donde dicha formulación funcional de polímero de silicona se elige dentro del grupo formado por: siloxanos funcionales hidruros, siloxanos funcionales silanol, siloxano funcionales epoxi, polímeros con funcionalidad hidrolizable, polisilanos, polisilazanos y polisilsesquioxanos.

3. El objeto de la reivindicación 2, en el que los citados siloxanos funcionales hidruros se eligen dentro del grupo formado por polidimetilsiloxanos terminados en hidruro; copolímeros de metilhidrosiloxanos-dimetilsiloxano; polimetilhidrosiloxanos; polietilhidrosiloxanos; polifenil-(dimetilhidrosiloxi)siloxanos terminados en hidruro; y copolímeros de metilhidrosiloxano-fenilmetilsiloxano.

4. El objeto de la reivindicación 3, en el que el citado siloxano funcional de hidruro comprende un copolímero de metilhidrosiloxano-dimetilsiloxano.

5. El objeto de la reivindicación 1, en el que dicho material de soporte se elige dentro del grupo formado por: metales, cerámicas, minerales y polímeros.

6. El objeto de la reivindicación 5, en el que los metales se eligen dentro del grupo formado por: aluminio, cromo, cobalto, hierro, tántalo, titanio, nitinol y acero inoxidable.

7. El objeto de la reivindicación 5, en el que se ha modificado la superficie de dichos polímeros para incorporar nucleófilos tales como grupos amina e hidroxilo, y se eligen dentro del grupo formado por: policarbonato, poliéster, polietileno, polietilen tereftalato, ácido poliglicólico, poliolefina, poli-(p-fenilentereftalamida), polifosfaceno, polipropileno, politetrafluoretileno, poliuretano, cloruro de polivinilo, polivinilpirrolidona, poliacrilato, polimetacrilato y elastómeros de silicona, así como copolímeros y combinaciones de los mismos.

8. El objeto de la reivindicación 1, en el que la citada molécula de destino se elige dentro del grupo formado por: polímeros sintéticos; carbohidratos, proteínas, lípidos, ácidos nucleicos, fármacos, vitaminas y cofactores.

9. El objeto de la reivindicación 8, en el que el mencionado polímero sintético se elige dentro del grupo formado por: poliacrilamida sustituida o no sustituida, polietilen glicol, polietilenimina, ácido poliláctico, polivinil alcohol, polivinilpirrolidona, poliacrilamida sustituida por amina, silicona y copolímeros y combinaciones de los mismos.

10. El objeto de la reivindicación 8, en el que el citado carbohidrato se elige dentro del grupo formado por: monosacáridos, disacáridos y polisacáridos.

11. El objeto de la reivindicación 10, en el que los mencionados polisacáridos se eligen dentro del grupo formado por ácido algínico, celulosa, quitosan, sulfato de dextrano, glucógeno, heparina, ácido hialurónico y pectina.

12. El objeto de la reivindicación 8, en el que la citada proteína se elige dentro del grupo formado por: albúmina, anticuerpos, agentes antitrombogénicos, péptidos de adhesión, enzimas, péptidos de matriz extracelular, factores del crecimiento, hirudina y proteínas trombolíticas.

13. El objeto de la reivindicación 8, en el que el citado lípido se elige dentro del grupo formado por: monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, ácidos grasos, leucotrienos, fosfolípidos y prostaglandinas.

14. El objeto de la reivindicación 8, en el que el mencionado ácido nucleico se elige dentro del grupo formado por: ácidos desoxiribonucleicos, ácidos ribonucleicos, oligonucleótidos, nucleósidos y nucleotídos.

15. El objeto de la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto de destino ha sido adherido por la activación de uno o más grupos fotoreactivos proporcionados por dicho compuesto de destino.

16. El objeto de la reivindicación 1, en el que el citado compuesto de destino ha sido adherido a la citada capa intermedia por medio de un compuesto de acoplamiento.

17. El objeto de la reivindicación 16, en el que el citado compuesto de acoplamiento posee un grupo reactivo latente y un grupo termoquímico.

18. El objeto de la reivindicación 16, en el que el mencionado compuesto de destino ha sido adherido por la activación de uno o más grupos fotoreactivos proporcionados por dicho compuesto de acoplamiento.

19. El objeto de la reivindicación 1, en el que el citado compuesto de destino ha sido adherido por la activación de uno o más grupos fotoreactivos proporcionados por dicha capa intermedia.

20. Método de fabricación de un objeto, que comprende las siguientes etapas:

(a) proporcionar un material de soporte;

(b) aplicar una capa intermedia; y

(c) fotoinmovilizar un compuesto de destino sobre dicha capa intermedia,

donde dicha capa intermedia comprende una formulación funcional de polímero de silicona.

21. El método de la reivindicación 20, en el que dicho material de soporte es preformado para obtener un objeto antes de la aplicación de dicha capa intermedia.

22. El método de la reivindicación 20, que comprende además la etapa de reformar dicho material de soporte para obtener un objeto final deseado.

23. Objeto fabricado:

(i) proporcionando un material de soporte;

(ii) aplicando una capa intermedia; y

(iii) fotoinmovilizando un compuesto de destino sobre dicha capa intermedia,

donde dicha capa intermedia comprende una formulación funcional de polímero de silicona, que se utiliza en terapia o cirugía, colocando dicho objeto dentro o sobre el cuerpo.

24. Objeto revestido con una capa de adhesión intermedia y un compuesto de destino fotoinmovilizado, donde dicha capa intermedia adhesiva comprende una formulación funcional de polímero de silicona, que se utiliza en terapia o cirugía, siendo dicho objeto adecuado para colocarlo en contacto permanente o temporal, tocando una parte del cuerpo o en aposición a la misma.