ES2210278T3 - Tratamiento del cancer de prostata metastasico que no responde a hormonas. - Google Patents

Abstract

EL CANCER DE PROSTATA, PARTICULARMENTE EL CANCER DE PROSTATA METASTATICO QUE NO RESPONDE A LAS HORMONAS, SE TRATA MEDIANTE CICLOFOSFAMIDA U OTRO AGENTE NORMALMENTE SUBSTANCIALMENTE INACTIVO. LA POTENCIACION DE LA ACTIVIDAD ANTICANCEROSA Y LA MEJORA DE LA TOXICIDAD ASOCIADA CON LA CICLOFOSFAMIDA SE CONSIGUE MEDIANTE LA INFUSION INTRAVENOSA INICIAL DE DPPE A LO LARGO DE APROXIMADAMENTE UN PERIODO DE UNA HORA ANTES DEL TRATAMIENTO CON CICLOFOSFAMIDA.

Description

Tratamiento del cáncer de próstata metastásico que no responde a hormonas.

La presente invención se refiere a la fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer de próstata.

En la actualidad, el cáncer de próstata es el cáncer diagnosticado más comúnmente en varones. Se estima que en 1993 habrá 110.000 nuevos casos de cáncer de próstata diagnosticados únicamente en los Estados Unidos, y se producirán 45.000 muertes a causa de esta enfermedad. En la actualidad, el cáncer de próstata es la tercera causa de todas las muertes específicas de cáncer en hombres entre los 55 y 74 años. Se prevé que para el año 2000, se observará un aumento del 90% en la incidencia anual de la enfermedad y un aumento del 37% en los porcentajes anuales de mortalidad. Aunque el cáncer de próstata puede ser un neoplasma relativamente indolente en personas de edad avanzada, la disminución total de la duración de la vida en pacientes con esta enfermedad es de aproximadamente 10 años.

La mejora del tratamiento del cáncer de próstata se ha centrado en la detección temprana; en los últimos años, un ensayo de selección (antígeno específico de próstata, o PSA), aunque no totalmente específico, ha aumentado la capacidad de diagnosticar esta enfermedad en pacientes asintomáticos. El tratamiento del cáncer de próstata temprano en varones de menos de 65 años se ha centrado en la intervención quirúrgica radical y/o radioterapia, pero el impacto de estas estrategias agresivas sobre la supervivencia global sigue siendo debatible. La estrategia sobre el tratamiento de varones por enzima de los 65 años ha sido históricamente más conservador y se basa en la ablación de la producción de testosterona. Este resultado se consigue por medio de la administración de hormonas femeninas (estrógenos) o por orquidectomía, a menudo en combinación con medicación anti-andrógenos. Más recientemente, se han incluido en el instrumental hormonal los agonistas de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH).

A menudo, la manipulación de hormonas puede producir una paliación significativa del cáncer de próstata metastásico, con una mejora del dolor óseo y de otros síntomas asociados a la enfermedad, así como una reducción significativa de los niveles de PSA (normalmente indicadores de una disminución de la masa tumoral). A pesar de la mejora inicial en el tratamiento hormonal, en la mayoría de los pacientes con la enfermedad no reseccionable localmente o metastásica, la enfermedad progresará y no responderá a terapias hormonales adicionales. En este gran grupo de pacientes, otras formas de tratamiento son mucho menos eficaces. La radioterapia a menudo puede aliviar los síntomas del dolor óseo, pero no es curativa. Con el tiempo, la enfermedad progresará con una consecuencia fatal.

Durante los últimos 20 años, se han realizado muchos intentos para tratar el cáncer de próstata metastásico que no responde a hormonas con fármacos de quimioterapia citotóxicos. Los resultados han sido uniformemente infructuosos. Por ejemplo, en una revisión exhaustiva de los ensayos de quimioterapia publicados por Eisenberger en 1985, sólo 131 de 1.683 (8%) pacientes evaluables tratados con cualquier forma de quimioterapia tuvieron una respuesta objetiva al tratamiento. La lista de agentes inactivos es larga e incluye el fármaco ciclofosfamida. Por ejemplo, el estudio de Eisenberger reveló que ninguno de los 57 pacientes evaluables respondían a la ciclofosfamida como agente único. Cuando la ciclofosfamida se combinó con otros fármacos, incluyendo doxorrubicina, 5-fluorouracilo o cisplatino, el porcentaje de respuesta objetiva total fue de 20 de 142 pacientes (14%). De esta forma, la respuesta total a la ciclofosfamida sola, o en combinación con otros agentes, fue únicamente de 20 de 199 (10%). Recientemente, Smith et al. informaron sobre un porcentaje de respuesta del 40% (4 de 10 pacientes) empleando dosis muy altas de ciclofosfamida (4,5 mg/M^{2}) administrada cada 2 semanas en combinación con el factor estimulador de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); este último se administró para contrarrestar los graves efectos mielosupresores de estas dosis altas de ciclofosfamida. Aunque no se informó específicamente, estos pacientes probablemente también experimentarían náuseas y vómitos significativos y pérdida total del cabello debido a la dosis de ciclofosfamida empleada.

De esta forma, el análisis de varios estudios que incluyen más de 200 pacientes sugiere que las dosis convencionales de ciclofosfamida, administrada sola o en combinación con otros fármacos de quimioterapia citotóxicos, son muy ineficaces en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas. Pueden ser eficaces dosis más altas, pero están asociadas con depresión grave de médula ósea, requiriendo el uso concomitante de GM-CSF.

Sorprendentemente, recientemente he observado en varios pacientes humanos con cáncer de próstata que, cuando una dosis convencional de ciclofosfamida (aproximadamente de 600 a 800 mg/M^{2}) se combina con un antagonista del receptor de histamina intracelular, N,N-dietil-2-[4-(fenilmetil)-fenoxi]etanamina.HCl (DPPE; 240 mg/M^{2}), se observa una potenciación marcada de la actividad anticancerígena de la ciclofosfamida. A la inversa, se ha observado que la toxicidad asociada a la ciclofosfamida, incluyendo náuseas, vómitos, alopecia (pérdida de cabello) y depresión de médula ósea, es mínima. De esta forma, DPPE aumenta el índice terapéutico de la ciclofosfamida en pacientes con cáncer de próstata tanto aumentando las propiedades anticancerígenas de la ciclofosfamida contra las células del cáncer próstata como disminuyendo la toxicidad asociada a la ciclofosfamida en el hospedador.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un antagonista de receptores de histamina intracelular que es un compuesto de difenilo de la fórmula:

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que inhibe la proliferación celular normal al mismo tiempo que promueve la proliferación de células malignas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico que no responde a hormonas en un ser humano, donde dicho compuesto de difenilo se administrará en una cantidad suficiente para inhibir la unión de la histamina intracelular en células normales, antes que un agente quimioterapéutico que sin tal administración previa es substancialmente inactivo en el tratamiento del cáncer de próstata y que comprende ciclofosfamida, ifosfamida, 5-fluorouracilo, doxorrubina o cis-platino, para potenciar la actividad contra el cáncer de próstata de dicho agente quimioterapéutico, minimizando al mismo tiempo la toxicidad asociada al agente quimioterapéutico, donde cada uno de X e Y son flúor, cloro o bromo, Z es un radical alquileno de 1 a 3 carbonos o un grupo =C=O, o los grupos fenilo se unen para formar un anillo tricíclico, o y p son 0 ó 1, cada uno de R_{1} y R_{2} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o que se unen entre sí para formar un hetero-anillo con el átomo de nitrógeno y n es 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la presente invención, cualquier compuesto de la fórmula indicada que sea un antagonista potente de histamina y que se una al receptor de histamina intracelular es útil y se administra en una cantidad suficiente para inhibir la unión de la histamina intracelular al sitio de unión intracelular (H_{IC}) en células normales. Tales compuestos generalmente presentan un valor de pKi de al menos aproximadamente 5, preferiblemente de al menos aproximadamente 5,5.

Cuando los anillos de benceno se unen para formar un anillo tricíclico, éste puede tener la estructura:

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En una realización preferida, el grupo

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es un grupo dietilamino, aunque pueden emplearse otros grupos alquilamino tales como dimetilamino, y en otra realización preferida, es un grupo morfolino, aunque pueden emplearse otros grupos de anillo heterocíclico, tales como piperazino. o y p normalmente son 0 cuando Z es un grupo alquileno y n puede ser 2. En una realización particularmente preferida, Z es -CH_{2}-, n es 2, cada uno de o y p son 0 y

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es un grupo dietilamino. Este compuesto, es decir la N,N-dietil-2-[4-(fenilmetil)-fenoxi]etanamina, en forma de su sal clorhidrato, se abrevia en este documento como DPPE. Para unir los anillos de benceno, además de un grupo metilo pueden emplearse otros grupos de unión, tales como =C=0. Pueden realizarse otras substituciones en los anillos de benceno además de los átomos de halógeno, por ejemplo, un grupo imidazol.

Los compuestos usados en esta invención son potentes antagonistas de la unión de la histamina intracelular a un sitio denominado H_{IC}. Tales compuestos, en un ensayo de unión de histamina intracelular, presentan generalmente valores de pKi de al menos aproximadamente 5, preferiblemente de al menos aproximadamente 5,5. Por ejemplo, DPPE presenta un valor de pKi de 6,5. La presente invención emplea compuestos que se unen potencial y preferiblemente a H_{IC}.

El compuesto antagonista empleado en la presente invención se administrará preferiblemente al paciente por medio de la inyección intravenosa de una solución de dicho compuesto en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable.

El compuesto antagonista se administra al paciente durante un período de tiempo adecuado antes de la administración del agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico o la mezcla de tales agentes puede administrarse de cualquier forma conveniente coherente con su forma normal de administración siguiendo la práctica quimioterapéutica convencional, a menudo por infusión intravenosa de una solución de dicho compuesto.

Se requiere la administración del compuesto antagonista al paciente antes de la administración del agente quimioterapéutico para permitir que el antagonista inhiba la unión de la histamina intracelular en células normales y malignas y, por lo tanto, en efecto, disminuya la proliferación de las células normales, pero aumente la proliferación de células malignas.

El período de tiempo antes de la administración del agente quimioterapéutico desde que se administra el compuesto antagonista depende del compuesto antagonista, su modo de administración y el tamaño del paciente. Generalmente, el compuesto antagonista se administra al paciente aproximadamente 30 a aproximadamente 90 minutos, preferiblemente aproximadamente 60 minutos, antes de la administración de al menos un agente quimioterapéutico.

En general, dependiendo del pKi del antagonista, la cantidad de compuesto empleado en seres humanos es de aproximadamente 8 a aproximadamente 320 mg/M^{2} de animal al que se le administra el compuesto antagonista, siendo aproximadamente 240 mg/M^{2} la dosis de DPPE óptima para la protección gastrointestinal, del cabello y de la médula ósea. Sobre este intervalo de dosis, la presente invención puede conseguir un mejor efecto quimioterapéutico sobre las células de cáncer de próstata mientras que, al mismo tiempo, también protege a las células normales de las lesiones producidas por el agente quimioterapéutico en una amplia diversidad de circunstancias en las que la quimioterapia tradicional ocasiona lesiones en las células o tejidos normales no implicados en el proceso de la enfermedad. Los ejemplos de los efectos adversos más comunes en células normales que se producen por la quimioterapia tradicional incluyen:

(a)

la muerte o lesiones en células de la médula ósea,

(b)

la muerte o lesiones en células normales que revisten el tracto gastrointestinal, y

(c)

pérdida de cabello.

En animales que tienen el cáncer, el tratamiento con DPPE sola modula el crecimiento tumoral promoviéndolo a dosis inferiores e inhibiéndolo (citotoxicidad) a dosis superiores. Sin embargo, cuando se combina con fármacos anticancerígenos conocidos de la forma descrita en este documento, se observa una acción sinérgica marcada, con lo que los tumores se inhiben o se destruyen por los fármacos anticancerígenos. Este efecto ha dado lugar, por ejemplo, a regresiones o curas marcadas en algunos animales, incluyendo seres humanos, de cánceres tales como sarcoma y melanoma.

Como se ha observado anteriormente, la administración continuada del compuesto antagonista después de la administración del agente terapéutico al menos mejora y a menudo elimina los efectos secundarios que suelen asociarse con la quimioterapia, incluyendo náuseas, vómitos, anorexia y estomatitis, y como preferiblemente se realiza en este documento, cuanto más largo sea el período de administración más significativa será la protección contra los efectos secundarios. Una dosis diaria de aproximadamente 240 a aproximadamente 1200 mg/M^{2} de DPPE proporciona la máxima protección de médula ósea y sinergia con la quimioterapia para destruir las células cancerosas.

De la forma más conveniente, tal administración continuada del componente antagonista se realiza por administración intravenosa.

DPPE y sus análogos directos pueden ser agentes para la combinación con quimioterapia significativamente mejores que otros compuestos potencialmente útiles, porque DPPE parece ser potente y selectivo para H_{IC} y no interacciona con la calmodulina, la proteína quinasa C o los canales de calcio y sólo es un antagonista débil en otros receptores comunes, tales como H_{1}, 5HT y D_{2}.

Por ejemplo, DPPE no produce efectos cardiovasculares graves en seres humanos a dosis clínicamente relevantes para mejorar la quimioterapia, mientras que, por ejemplo, a sus concentraciones relevantes para antagonizar H_{IC}, el grupo de fármacos antidepresivos e histidinol pueden producir arritmias cardíacas, los antagonistas H_{1} pueden producir paros cardíacos y las fenotiazinas pueden producir una hipertensión significativa.

Los inhibidores de la unión intracelular se emplean en combinación con agentes antineoplásicos que normalmente no son eficaces en el tratamiento del cáncer de próstata, particularmente el cáncer de próstata metastásico que no responde a hormonas, para potenciar el índice terapéutico de tal agente.

Generalmente, la ciclofosfamida se usa en cantidades de dosificación que son convencionales para el tratamiento del cáncer o para el tratamiento de tumores sólidos, normalmente en el intervalo de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 mg/M^{2}, aunque pueden emplearse otras cantidades útiles.

En una realización particular de la invención, la ciclofosfamida se usa con DPPE como antagonista de histamina intracelular, generalmente en una cantidad de aproximadamente 240 mg/M^{2}. A tal nivel de dosificación, se observa una potenciación marcada de la actividad anticancerígena de la ciclofosfamida contra el cáncer de próstata al mismo tiempo que se minimiza la toxicidad asociada a la ciclofosfamida.

Preferiblemente, el tratamiento con ciclofosfamida/DPPE se realiza proporcionando una infusión intravenosa de una solución acuosa de DPPE durante un período de tiempo de 80 minutos, infundiendo la ciclofosfamida durante los últimos 20 minutos de la infusión de DPPE. Las cantidades totales infundidas durante este período de tiempo corresponden al nivel de tratamiento deseado total, como se ha indicado anteriormente.

En general, se requieren múltiples tratamientos con la combinación de ciclofosfamida y DPPE para conseguir la remisión del cáncer de próstata. El tratamiento realizado siguiendo el régimen anterior puede realizarse durante seis semanas sucesivas y después cada dos de tres semanas hasta que el paciente haya conseguido una remisión completa, o se puede continuar cuando se requiera en pacientes que consiguen una remisión o mejora parcial, sin que se produzca una remisión completa.

Ejemplos

La invención se ilustra adicionalmente por los tres siguientes estudios de casos.

Caso 1

Estudiando las quejas de aumento de la frecuencia urinaria, en diciembre de 1987 se encontró un hombre de 65 años que tenía una próstata dura agrandada. Una biopsia mostró un adenocarcinoma infiltrante (grado de Gleason no indicado). Se le trató con radioterapia radical en abril de 1988.

Permaneció bien hasta agosto de 1990, cuando el nivel de PSA se elevó a 125 (valor normal = 1 a 4). La exploración ósea mostró absorción de isótopos en tejido blando en el cuadrante superior derecho, un probable indicio de metástasis hepática. Una exploración CT del abdomen realizada el 14 de agosto de 1990 mostró múltiples metástasis grandes dentro del hígado. La biopsia de una lesión hepática mostró un carcinoma poco diferenciado, compatible con cáncer de próstata metastásico. Se le sometió a un tratamiento con antiandrógenos, Androcur 50 mg b.i.d., y con estrógenos, estilbesterol, 0,1 mg od. El 17 de julio el nivel de PSA había disminuido a 44 y el 14 de diciembre de 1990 a 26. A pesar de esto, la exploración CT no mostró mejoría. Siguió con la terapia con Androcur y estilbesterol. Una repetición de la exploración CT realizada el 22 de marzo de 1991 sugirió alguna progresión de la metástasis hepática. En junio de 1991, su PSA ascendió a 60, y después a 116 el 27 de septiembre de 1991. Empezó a experimentar dolor de hígado.

El 8 de noviembre de 1991 se sometió a una orquidectomía bilateral y comenzó un tratamiento con antiandrógenos diferente, flutamida, 250 mg t.i.d. Su hígado, que se había agrandado hasta el punto de sentirse incómodo, empezó a disminuir. En febrero de 1992, su nivel de PSA disminuyó a 5 y su hígado se redujo de tamaño. Una exploración CT realizada el 15 de octubre de 1992 mostró una mejora total en la metástasis; el nivel de PSA fue de 1,7. Continuó con flutamida, pero en julio de 1993 su hígado empezó a agrandarse de nuevo y su nivel de PSA aumentó a 37,5.

Se interrumpió el tratamiento con flutamida. Una exploración CT mostró una enfermedad extensiva en su hígado. El nivel de PSA estaba en el intervalo de 40. El hígado medía 15 cm; el borde del hígado se palpaba fácilmente a 8 cm por debajo del margen costal. El 13 de agosto de 1993 comenzó una terapia semanal con DPPE (240 mg/M^{2}) y ciclofosfamida (800 mg/M^{2}). Con 3 tratamientos desapareció su dolor de hígado. La fosfatasa alcalina disminuyó de 174 el 16 de julio a 100 el 7 de octubre. La LDH disminuyó de 445 a 220, el PSA disminuyó de 40 \mug/L al inicio de la terapia a 33 \mug/L el 1 de octubre y a 21 \mug/L el 14 de octubre. La medida del hígado se redujo a 13,5 cm; el borde del hígado ya no era palpable. El paciente podía apoyarse sobre su costado derecho sin sentir molestias, ganó aproximadamente 2 kg en 3 meses y pudo reincorporarse al trabajo. Una repetición de la exploración CT mostró una disminución significativa del tamaño de la metástasis hepática. Actualmente sigue con el tratamiento semanal de DPPE/ciclofosfamida y no ha experimentado una pérdida significativa de cabello o depresión de médula ósea.

Caso 2

Este médico retirado de 75 años estaba bien hasta el invierno de 1992. Mientras estaba de vacaciones en California, empezó a sentirse cansado y sentía náuseas leves. Se descubrió que tenía un nivel de PSA de aproximadamente 1.800 y se sometió a una biopsia de próstata que mostró un adenocarcinoma difuso de la próstata (puntuación de Gleason =9). Se le trató con inyecciones mensuales de un agonista de LHRH (Zoladex) y el antiandrógeno flutamida 250 mg t.i.d.. Interrumpió el tratamiento con flutamida después de 3 semanas de terapia debido a los efectos secundarios, pero continuó con Zoladex, mensualmente, por inyección. El nivel de PSA disminuyó rápidamente a 3,2. Continuó con las inyecciones mensuales de Zoladex y reinició la terapia con flutamida en un programa b.i.d.

En agosto de 1993 empezó de nuevo a sentirse cansado y con malestar. No tenía dolor de huesos. El nivel de PSA ahora era de 568. Una exploración ósea mostró una absorción difusa; el examen del esqueleto mostró esclerosis en su hueso coxal derecho y en varias vértebras. Se quejaba de que se saciaba fácilmente y de náuseas leves. Durante los seis meses siguientes, el nivel de PSA ascendió a 830.

Se interrumpió la administración de Zoladex y flutamida. Comenzó una terapia con DPPE (240 mg/M^{2}) y ciclofosfamida (800 mg/M^{2}) el 7 de septiembre de 1993. A las 12 horas del tratamiento, experimentó un dolor óseo difuso fuerte en la pelvis y en la espalda, que persistió durante 72 horas; requirió codeína cada 4-6 horas para controlar el dolor. Ingresó en el hospital 5 días después por una debilidad persistente. Después de la rehidratación y de la administración de dexametasona (10 mg/día) mejoró rápidamente. En 48 horas, fue tratado de nuevo con DPPE y ciclofosfamida, sin experimentar dolor de huesos o un dolor leve en lo sucesivo. El nivel de PSA disminuyó de 830 a 250 después del segundo tratamiento. Continuó con DPPE/ciclofosfamida 2 de cada 3 semanas. Actualmente, no tiene dolor de huesos, su energía y apetito han mejorado, y el nivel de PSA ha disminuido, siendo el nivel más reciente de 45 el 29 de noviembre de 1993. Una repetición de la exploración de huesos mostró una resolución casi completa de la metástasis. No experimentó una pérdida significativa de cabello ni depresión de la médula ósea.

Caso 3

A este ejecutivo de 61 años se le diagnosticó carcinoma de próstata de grado 3-4 según la escala de Gleason en octubre de 1989. La exploración no mostró extensión más allá de la próstata. La fosfatasa ácida estaba ligeramente elevada a 0,91. Se sometió a una prostatectomía radical; la histología mostró una implicación de los ganglios linfáticos de la parte derecha de la pelvis y de las vesículas seminales extendiéndose el tumor hasta el margen de la resección. El paciente se sometió a una radioterapia post-quirúrgica en septiembre y diciembre de 1989.

Estuvo razonablemente bien pero el 25 de mayo de 1990 se descubrió que el nivel de PSA (valor normal = 1-4) se había elevado a 5,5; aumentó a 18 en agosto de 1990. En noviembre de 1990, empezó a tener dolor de pecho y de costillas. Una exploración ósea mostró múltiples metástasis óseas. El paciente se sometió a una orquidectomía bilateral y comenzó con 250 mg de flutamida t.i.d. en octubre de 1990. En marzo de 1991, el nivel de PSA era de 0,4 y la exploración ósea mostró una mejoría. Sin embargo, en noviembre de 1991, el nivel de PSA empezó a aumentar (6,4), aunque el paciente seguía encontrándose bien.

En enero de 1992, el nivel de PSA aumentó a 19. A pesar del hecho de que carecía de síntomas, una exploración ósea realizada el 6 de marzo de 1992 mostró un empeoramiento de su enfermedad metastásica con una absorción focal intensa en la articulación sacroilíaca izquierda, adyacente al hueso ilíaco y en otros muchos sitios. Siguió sin terapia, pero en julio de 1992 empezó a experimentar un aumento del dolor de huesos que requería el uso regular de codeína. Apareció una hinchazón fusiforme dura detrás de la rodilla derecha. El paciente inició un tratamiento con el análogo de imidazol experimental, R85246. Respondió temporalmente a esta medicación, pero apareció un dolor de huesos cada vez más fuerte y experimentó cambios proliferativos en el lecho de las uñas.

El 7 de junio de 1993 empezó la terapia con DPPE y ciclofosfamida. Después del primer curso de esta terapia, tuvo una manifestación marcada de dolor de huesos que duró aproximadamente 72 horas, acompañada de un aumento en el nivel de PSA desde un nivel de pretratamiento de 107 a 262. Después de este segundo tratamiento, remitió casi completamente el dolor de huesos. Al final del tercer curso de DPPE/ciclofosfamida, abandonó totalmente la codeína y no volvió a tener dolor óseo. El PSA disminuyó a 148 el 20 de junio de 1993. Se resolvieron las alteraciones en el lecho de las uñas. Dos exploraciones óseas separadas por un intervalo de 8 semanas mostraron estabilidad, sin lesiones nuevas; la segunda exploración sugirió una disminución de la absorción en diversas lesiones en comparación con las exploraciones previas. La hinchazón dura fusiforme detrás de la rodilla derecha disminuyó de 12 cm^{2} a 7,5 cm^{2} (exploración CT). Ha continuado con el tratamiento con DPPE/ciclofosfamida, ahora reducido a dos de cada tres semanas, y ha seguido sin dolor de huesos y ha podido reanudar su trabajo. No ha experimentado una pérdida significativa de cabello ni depresión de médula ósea.

Sumario de la descripción

En el sumario de esta descripción, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer de próstata que hace posible combinar un antagonista de la unión de la histamina intracelular con una dosis convencional de un agente normalmente inactivo, particularmente ciclofosfamida. Un ejemplo específico es la combinación de DPPE (240 mg/M^{2}) suministrada como una infusión intravenosa durante 80 minutos con ciclofosfamida (600-800 mg/M^{2}) suministrada por infusión durante los últimos 20 minutos de la infusión de DPPE. Este tratamiento se continúa semanalmente durante seis semanas y después durante dos de cada tres semanas hasta que el paciente haya conseguido una remisión completa, o se continúa cuando sea necesario en pacientes que consiguen una remisión parcial o mejoría, sin que se produzca una remisión completa. El nuevo método proporcionado en esta invención proporciona una mejora significativa de los efectos secundarios asociados a la ciclofosfamida, principalmente la supresión de médula ósea y la alopecia. Otros antagonistas de histamina intracelulares pueden usarse en combinación con ciclofosfamida, como se ha descrito para DPPE. Son posibles modificaciones dentro del alcance de esta invención.

Claims (8)

1. El uso de un antagonista para receptores de la histamina intracelular que es un compuesto de difenilo de la fórmula:

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que inhibe la proliferación celular normal al mismo tiempo que promueve la proliferación de células malignas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico que no responde a hormonas en un ser humano, donde dicho compuesto de difenilo se administrará antes que un agente quimioterapéutico que sin tal administración previa es substancialmente inactivo en el tratamiento del cáncer de próstata y que comprende ciclofosfamida, ifosfamida, 5-fluorouracilo, doxorrubina o cis-platino, para potenciar la actividad contra el cáncer de próstata de dicho agente quimioterapéutico, minimizando al mismo tiempo la toxicidad asociada al agente quimioterapéutico, donde cada uno de X e Y son flúor, cloro o bromo, Z es un radical alquileno de 1 a 3 carbonos o un grupo =C=O, o los grupos fenilo se unen para formar un anillo tricíclico, o y p son 0 ó 1, cada uno de R_{1} y R_{2} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o se unen entre sí para formar un hetero-anillo con el átomo de nitrógeno y n es 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente para inhibir la unión de la histamina intracelular en células normales.

2. El uso de la reivindicación 1, donde dicho agente quimioterapéutico es ciclofosfamida.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, donde el grupo

6

es un grupo dietilamino, un grupo dimetilamino, un grupo morfolino o un grupo piperazino.

4. El uso de la reivindicación 1 ó 2, donde el grupo

7

es un grupo dietilamino, Z es -CH_{2}, n es 2 y cada uno de o y p son 0.

5. El uso de la reivindicación 4, donde el compuesto de difenilo está en forma de una sal clorhidrato.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho agente quimioterapéutico es ciclofosfamida y la administración del antagonista se realiza de 30 a 90 minutos, particular aproximadamente 60 minutos, antes que dicha administración de dicha ciclofosfamida.

7. El uso de la reivindicación 6, donde dicho medicamento se proporciona en una forma adecuada para administrar el antagonista en una cantidad de aproximadamente 240 mg/M^{2} de ser humano y dicha ciclofosfamida en una cantidad de 600 a 800 mg/M^{2}.

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8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicho medicamento se proporciona en una forma adecuada para realizar dichas administraciones semanalmente durante 6 semanas sucesivas y después durante dos de cada tres semanas hasta que el paciente humano haya conseguido la remisión completa, o se continúa cuando sea necesario en pacientes humanos que consiguen una remisión parcial.