[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ES2209384T3 - Compuestos de o-tiocarbamoilaminoalcanol, sus sales farmaceuticamente aceptables y proceso para preparar los mismos. - Google Patents

Compuestos de o-tiocarbamoilaminoalcanol, sus sales farmaceuticamente aceptables y proceso para preparar los mismos.

Info

Publication number
ES2209384T3
ES2209384T3 ES99901985T ES99901985T ES2209384T3 ES 2209384 T3 ES2209384 T3 ES 2209384T3 ES 99901985 T ES99901985 T ES 99901985T ES 99901985 T ES99901985 T ES 99901985T ES 2209384 T3 ES2209384 T3 ES 2209384T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
hydrogen
aminoalcanol
thiocarbamoyl
represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99901985T
Other languages
English (en)
Inventor
Yong Moon Choi
Yong Kil Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Corp
Original Assignee
SK Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Corp filed Critical SK Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2209384T3 publication Critical patent/ES2209384T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/06—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/10—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g., N-acyl-thiocarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico o enantiómeramente enriquecido, representado por la siguiente **fórmula** en la que Ar es un grupo fenilo que se describe como sigue, en la que R es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado entre F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi o triofluorocarbono, y x es un número de 1 a 3, con la condición de que R es igual o diferente cuando x es 2 ó 3, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R1 y R2, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomos de oxígeno no directamente conectado s, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R3 y R4, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un atomo de oxígeno no directamenteconectados y cada uno de l, m y n es cero o 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuesto de O-tiocarbamoilaminoalcanol, sus sales farmacéuticamente aceptables y proceso para preparar los mismos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a nuevos tiocarbamatos de aminoalcanoles y sus sales farmacéuticamente útiles, útiles en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central. Más particularmente, la presente invención se refiere a una mezcla racémica o compuestos enantiómeramente enriquecidos de O-tiocarbamoil-aminoalcanol y sus sales farmacéuticamente útiles, procedimientos para su producción, sus composiciones y métodos para tratar trastornos del sistema nervioso central.
Descripción de la técnica anterior
Los derivados de feniletilamina, una clase importante de medicinas terapéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), han sido usados principalmente para tratar la obesidad, narcolepsia, disfunción cerebral mínima y depresión leve.
Los tiocarbamatos o carbamatos orgánicos han sido eficazmente usados para controlar diversos trastornos del SNC. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 2.901.501 describe 1,3-ditiocarbamoil-1,3-propanodioles que están adicionalmente sustituidos en la posición 2 con restos basados en hidrocarburos que incluyen grupos arilo. La publicación J. Am. Soc., 73, 5779 (1951) describe dicarbamato de 2-metil-2-propil-1,3-propanodiol y su actividad farmacéutica se verificó en la publicación J. Pharmacol. Exp. Ther., 104, 229 (1952). Aparte de esto, hay muchos compuestos de carbamatos que han sido sugeridos como agentes terapéuticos para enfermedades del SNC en la técnica anterior. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 2.884.444 y 2.937.119 describen carbamatos, como dicarbamato de 2-fenil-1,3-propanodiol y meprobamato de isopropilo, respectivamente. Estos compuestos se encontró que se usaron muy eficazmente como agentes terapéuticos para tratar trastornos del SNC, especialmente como relajantes anti-epilépticos y de músculos de actuación central. El documento WO 96/32378 describe un carbamato de tiocarbamoil-2-fenil-1,3-propanodiol sustituido en 3-N útil para tratar las enfermedades del sistema nervioso central, y métodos para preparar los mismos.
La investigación sobre el desarrollo de agentes terapéuticos de tiocarbamAtos o carbamatos para enfermedades del SNC ha estado y continúa estando en un progreso activo.
El reciente diseño de compuestos farmacológicamente útiles ha estado basado en aminoácidos o sus derivados, que es atribuible principalmente al hecho de que muchos de los compuestos encontrados en los sistemas biológicos proceden de aminoácidos o sus derivados. Además, en la mayoría de los casos, la función de un compuesto farmacéuticamente útil es efectuada después de que se une a una enzima o receptor, que puede provocar la actuación de los mecanismos reguladores de la enzima o receptor.
Sumario de la invención
Como consecuencia de una investigación intensiva y a fondo, se ha encontrado que los compuestos de O-tiocarbamoil-aminoalcanol son farmacéuticamente útiles para trastornos del SNC, especialmente para la depresión y la ansiedad.
Consecuentemente, es un objeto principal de la presente invención proporcionar compuestos racémicos de O-tiocarbamoil-aminoalcanol, representados por la siguiente fórmula estructural general (VI):
1
en la que Ar es un grupo fenilo como se describe en lo que sigue:
2
en la que R es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado entre F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi o triofluorocarbono, y x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R es igual o diferente cuando x es 2 ó 3. R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectados. R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectados. Cada uno de l, m y n es cero o 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar compuestos de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol, representados por la siguiente fórmula estructural VIII: (alternativamente, "D" puede ser citado como la configuración R en el centro quiral en la fórmula estructural VIII)
3
en la que Ar es un grupo fenilo que se describe como sigue:
4
en la que R es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado entre F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi o trifluorocarbono, y x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R es igual o diferente cuando x es 2 ó 3. R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectados. R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado. Cada uno de l, m y n es cero o 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar compuestos de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol, representados por la siguiente fórmula estructural IX: (alternativamente, "L" puede ser citada como la configuración S en el centro quiral en la fórmula estructural (IX)
5
en la que Ar es un grupo fenilo como se describe a continuación:
6
en la que R es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado entre F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi o trifluorocarbono, y x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R es igual o diferente cuando x es 2 ó 3. R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, conjuntamente con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros, que puede comprender cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo o arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado. R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4} junto con el átomo de N adyacente forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que puede comprender cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado. Cada uno de l, m y n es cero o 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico o enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (X):
7
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XI):
8
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XII):
9
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico o enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XIII):
10
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XIV):
11
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XV):
12
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico o enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XVI):
13
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XVII):
14
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XVIII):
15
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico o enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XIX):
16
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XX):
17
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Es también un objeto principal de la presente invención proporcionar un compuesto de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido representado por la siguiente fórmula estructural (XXI):
18
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, los O-tiocarbamoil-aminoalcanoles racémicos o enantiómeramente enriquecidos representados por las fórmulas estructurales VI, VIII y IX y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados mediante las siguientes etapas, partiendo de materiales de partida fácilmente disponibles representados por la siguiente fórmula estructural II:
19
en la que Ar es como se definió anteriormente.
Debe apreciarse que la estereoquímica de los productos finales (VI, VIII y IX) depende únicamente de la del material de partida (II), un material de partida (II) con un enantiómero D da lugar solamente a un producto con enantiómero D (VIII) y un material de partida (II) con un enantiómero L da lugar solamente a un producto con enantiómero L (IX).
El primer método para preparar los nuevos compuestos de fórmula general VI en la que R_{3}=R_{4}=H o R_{4}=H se describirá en detalle con posterioridad.
Inicialmente, el aminoalcanol (II) se hace reaccionar con dicarbonato de di-t-butilo para sintetizar el N-t-butiloxicarbonil-aminoalcanol representado por la fórmula general (III)
20
Esto va seguido de un tratamiento con hidruro de sodio, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en una disolución etérea que está seguido del tratamiento con una base de amina (IV) para dar O-tiocarbamoil-N-t-butiloxicarbonil-aminoalcanol representado por la fórmula general (V):
21
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, l, m y n son como se definieron anteriormente y Boc representa un radical t-butiloxi-carbonilo. Seguidamente, este intermedio es desprotegido por medio de una disolución acuosa de ácido clorhídrico. Como consecuencia de la desprotección, se obtiene O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula general (VI). Sin una purificación adicional, el compuesto de fórmula VI puede ser convertido en sales farmacéuticamente aceptables (I) como se describió anteriormente.
Este procedimiento se resume como se expone en el esquema de reacciones siguiente.
Esquema de reacciones I
22
Los detalles de las condiciones de las reacciones descritas en el esquema de reacciones I son como sigue. En la primera etapa, la concentración del material de partida (II) es 0,005 a 3 moles, variando la de dicarbonato de di-t-butilo de 1,0 a 2,0 equivalentes. La disolución acuosa básica tiene un valor del pH entre 7 y 14 y la conversión se lleva a cabo a una temperatura de -10 a 70ºC. Para la conversión del compuesto (III) en el compuesto (IV) se usan hidruro de sodio y disulfuro de carbono que varían de 1,0 a 2,0 equivalentes y yoduro de metilo que varía de 1,0 a 2,5 equivalentes, y se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de -10 a 70ºC. Sin purificación, el intermedio resultante es tratado con 1 a 5 equivalentes de una amina a una temperatura de -10 a 30ºC, para proporcionar el compuesto de fórmula general (V). Para esta tiocarbamoilación, se emplea un disolvente etéreo, como dietil-éter y tetrahidrofurano, o un disolvente aprótico polar, como dimetilformadida y dimetil-sulfóxido. El compuesto de fórmula general (VI) (0,005 a 3 moles) es tratado con ácido clorhídrico 1 a 12 N a una temperatura de -10 a 30ºC, seguido de neutralización.
En el esquema de reacciones I, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno básico. Ejemplos específicos del ácido anhidro usado para la preparación del compuesto (I) a partir del compuesto (VI) incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido aspártico, ácido benceno-sulfónico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido hidroximetano-sulfónico y ácido hidroxietano-sulfónico. Los ácidos adicionales pueden encontrarse en la publicación "Pharmaceuticals Salts", J. Phar. Sci., 1977; 66 (1): 1-19. Esta preparación se ejecuta en un medio de reacción que puede quedar ilustrado por un disolvente etéreo como THF, un disolvente alcohólico como metanol, un disolvente de éster como acetato de etilo, un disolvente aromático y cualquier mezcla de composición de los mismos. Un disolvente etéreo es recomendado en una disolución de adición, que incluyen etil-éter, propil-éter, isopropil-éter, butil-éter o isobutil-éter. La concentración del compuesto (VI) es del orden de 0,01 a 5 moles.
El segundo método para preparar los compuestos nuevos de fórmula general (VI) en la que R_{3} y R_{4} no son hidrógeno se describirá en detalle a continuación.
Inicialmente, el aminoalcanol (II) se hace reaccionar con hidruro de sodio, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en una disolución etérea dando lugar a un xantato que es tratado a su vez con una base de amina (IV) para producir un O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula general (VI)
23
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, l, m y n son como se definieron anteriormente. Sin una purificación adicional, el compuesto de fórmula (VI) puede ser convertido en sales farmacéuticamente aceptables (I) como se describió anteriormente.
El procedimiento se resume como se expone en el esquema de reacciones siguiente.
Esquema de reacciones II
24
Los detalles de las condiciones de las reacciones descritas en el esquema de reacciones I son como sigue. En la primera etapa, para la conversión del compuesto (II) en el compuesto (VI), se usan hidruro de sodio y disulfuro de carbono que varían de 1,0 a 2,0 equivalentes y yoduro de metilo que varía de 1,0 a 2,5 equivalentes, y se llevan a cabo preferentemente a una temperatura de -10 a 70ºC. Sin purificación, el intermedio resultante es tratado con 1 a 5 equivalentes de amina (IV) a una temperatura de -10 a 30ºC, para proporcionar el compuesto de fórmula general (VI). Para esta tiocarbamoilación, se emplea un disolvente etéreo, como dietil-éter y tetrahidrofurano, o un disolvente aprótico polar como dimetilformamida y dimetil-sulfóxido. El compuesto de fórmula general (VI) (0,005 a 3 moles) es tratado con ácido clorhídrico acuoso 1 a 12 N a una temperatura de -10 a 30ºC, seguido de neutralización.
En el esquema de reacciones II, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno básico.
El tercer método para preparar los nuevos compuestos de fórmula general (VI) en la que R_{1}=R_{2}=R_{4}=H o R_{1}=R_{4}=H se describirá en detalle a continuación.
Inicialmente, la reacción de N-(t-butiloxicarbonil)-aminoalcanol (III) con isotiocianato (VII) produce un N-(t-butiloxicarbonil)-O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula general (V):
25
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, l, m y n son como se definieron anteriormente y Boc representa un radical t-butiloxi-carbonilo. Seguidamente, este intermedio es desprotegido por medio de una disolución acuosa de ácido clorhídrico. Como consecuencia de la desprotección, se obtiene un O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula general (VI). Sin purificación adicional, el compuesto de fórmula (VI) puede ser convertido en sales farmacéuticamente aceptables (I) como se describió anteriormente.
Este procedimiento se resume como se expone en el esquema de reacciones III siguiente.
Esquema de reacciones III
26
Los detalles de las condiciones de las reacciones descritas en el esquema de reacciones III son como sigue. En la segunda etapa, la concentración del material de partida (III) es 0,005 a 3 moles con el isotiocianato (VII) variando de 1,0 a 2,0 equivalentes. La conversión se lleva a cabo a una temperatura de 30 a 110ºC. Para esta tiocarbamoilación, se puede usar un disolvente etéreo como dietil-éter y tetrahidrofurano, un disolvente de hidrocarburo halogenado como diclorometano y cloroformo o un disolvente aromático como benceno o tolueno, siendo preferido el disolvente de hidrocarburo halogenado, como diclorometano y cloroformo. El compuesto de fórmula general (VI) (0,005 a 3 moles) es tratado con ácido clorhídrico acuoso 1 a 12 N a una temperatura de -10 a 30ºC, seguido de una neutralización.
El cuarto método para preparar los nuevos compuestos de fórmula general (VI) en la que R_{3} y R_{4} no son hidrógeno y R_{1} es hidrógeno se describirá en detalle a continuación.
Inicialmente, el aminoalcanol (II) se hace reaccionar con isotiocianato (VII) en un disolvente de hidrocarburo halogenado para producir un O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula general (VI):
27
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, l, m y n son como se definieron anteriormente. Sin purificación adicional, el compuesto de formula (VI) puede ser convertido en sales farmacéuticamente aceptables (I) como se describió anteriormente.
Este procedimiento se resume como se expone en el esquema de reacciones IV siguiente.
\newpage
Esquema de reacciones IV
28
Ejemplos representativos de los compuestos (VI), (XI) y (IX) de los esquemas de reacciones I, II, III y IV se muestran en la Tabla I:
TABLA I Ejemplos del compuesto (VI), (VIII) y (IX) de los Esquemas de reacciones I, II, III y IV
29
Para un uso terapéutico en medicinas para tratar el dolor, depresión, ansiedad, epilepsia, apoplejía, demencia y enfermedad de Parkinson, los compuestos de la presente invención, solos o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, son administrados a los pacientes a una dosificación de 0,7 a 7.000 mg por día. Para un adulto humano normal con un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la cantidad de la administración se lleva hasta una dosis diaria de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal. Sin embargo, la dosificación específica empleada variará dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad del estado del paciente y la actividad del compuesto. La determinación de las dosis óptimas para una situación particular debe ser determinada químicamente y está dentro de los conocimientos de la técnica.
En la utilización de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, particularmente para tratar la depresión, se prefiere administrar los compuestos por vía oral. Como los compuestos son bien absorbidos por vía oral, habitualmente no es necesario recurrir a una administración parenteral. Para una administración oral, el compuesto (I) de mujer es preferentemente combinado con un vehículo farmacéutico. La relación del vehículo al compuesto de fórmula (I) no es crítica para expresar los efectos de la medicina sobre el sistema nervioso central, y puede variar considerablemente dependiendo de si la composición va a ser introducida en cápsulas o conformada como comprimidos. En la formación de comprimidos, se pueden usar diversos vehículos farmacéuticamente ingeribles o sus mezclas. Los vehículos adecuados, por ejemplo, son una mezcla de lactosa, fosfato de calcio dibásico y/o almidón de maíz. Pueden ser añadidos adicionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, incluidos lubricantes como estearato de magnesio.
Aparte de los compuestos de fórmula (I), las composiciones que lo comprenden están dentro del alcance de la presente invención. Además de ello, la presente invención incluye usos del compuesto de fórmula (I) y/o la composición.
Como se describió con anterioridad, los compuestos representados por la fórmula estructural I se observó que eran útiles para la profilaxis y el tratamiento de trastornos del SNC que incluyen dolor, depresión, ansiedad, epilepsia, apoplejía, demencia y enfermedad de Parkinson.
El uso terapéutico de los compuestos reivindicados en la presente invención como antidepresivos ha sido demostrado mediante el "ensayo de nado forzado" unos métodos de selección farmacológica bien conocidos para la depresión, y los resultados se muestran en la siguiente Tabla II.
Se usó el procedimiento descrito por Porsolt y col. (1997). El compuesto del ensayo fue administrado por vía oral y por vía intraperitoneal a ratones (cepa CD1), una hora antes de que los animales fueran sumergidos en un vaso de vidrio de 1.500 ml (16,5 cm de profundidad, 13,0 cm de diámetro) relleno con agua (20 \sim 23ºC) a aproximadamente 5 cm de la parte superior. Los ratones se mantuvieron en el agua durante un periodo de 15 minutos y se registró la duración de la inmovilidad observada dentro del período de 15 minutos. Un ratón se estimó que estaba inmóvil si flotaba sin ningún movimiento en el agua haciendo solamente los movimientos necesarios para mantener su cabeza por encima del agua.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA II
30
El uso terapéutico reivindicado en la presente invención como anticonvulsivos se demostró mediante el ensayo de "choque eléctrico máximo (en inglés ``Maximal Electroshock'' MES)", que es un método de selección farmacológica bien establecido para anticonvulsivos contra ataques parciales, y los resultados se presentan en la Tabla III.
El procedimiento empleado en el ensayo MES para anticonvulsivos es como sigue. Las soluciones de dosificación del compuesto se prepararon en disolución salina y el sujeto, a saber, ratones (cepa CD-1) fue dosificado por vía oral. Después del número previsto de horas, se indujo un choque eléctrico máximo a los ratones a través de electrodos corneales usando un dispositivo de choque IITC Life Science modelo 11A a 50 mA-60Hz durante 0,2 segundos. Tras la inducción del choque eléctrico máximo, la eliminación de la extensión tónica de las extremidades inferiores se consideró que proporcionaban la evidencia de la protección como un anticonvulsivo. Los niveles de dosis de eficacia mediana (ED50) se determinaron usando tres niveles de dosis diferentes con al menos 6 ratones en cada grupo. Los compuestos con un valor de ED50 más pequeño son más potentes como anticonvulsivos.
TABLA III
31
Se puede obtener una mejor comprensión de la presente invención considerando los siguientes ejemplos, que se exponen para ilustrar pero no para restringir o limitar la presente invención.
Ejemplo 1 O-Tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol
En un matraz de 500 ml equipado con agitador magnético se disolvió N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol (0,051 moles, 13,6 g) en 200 ml de THF y se añadió NaH (0,061 moles, 1,47 g) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, y seguidamente se añadió CS_{2} (0,061 moles, 4,66 g). Después de agitar durante 40 minutos a 0ºC se añadió MeI (0,061 moles, 8,69 g) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y seguidamente se añadió NH_{4}OH 5 N (0,090 moles, 18,0 ml) durante 6 horas. La disolución resultante se inactivó con agua. La capa orgánica se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío, para proporcionar un sólido. Este se recristalizó en una mezcla de disolución de N-hexano y dietil-éter, para producir 14,7 g de O-tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol: rendimiento 80%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,35 (s, 9H), 2,65-2,98 (m, 2H), 4,05-4,25 (ancho, 1H), 4,33-4,43 (m, 2H), 4,62-4,83 (ancho, 1H), 6,25 (2, 1H), 6,58 (s, 1H),7,01-7,42 (m, 5H).
Ejemplo 2 O-Tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(L)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 usando N-(t-butiloxicarbonil)-(L)-fenilalaninol como material de partida en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol, para proporcionar 1,90 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 79%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,38 (s, 9H), 2,72-2,95 (m, 2H), 4,01-4,28 (ancho, 1H), 4,30-4,48 (m, 2H), 4,62-4,83 (ancho, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08-7,39 (m, 5H).
Ejemplo 3 O-Tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol
En un matraz de 500 ml equipado con agitador magnético se disolvió N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol (0,040 moles, 10,05 g) en 200 ml de THF y se añadió NaH (0,048 moles, 1,15 g) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y seguidamente se añadió CS_{2} (0,048 moles, 3,65 g). Después de agitar durante 40 minutos a 0ºC se añadió MeI (0,048 moles, 6,81 g) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y seguidamente se añadió NH_{4}OH 5 N (0,090 moles, 18,0 ml) durante 6 horas. La disolución resultante se inactivó con agua. La capa orgánica se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío, para proporcionar un sólido. Este se recristalizó en una mezcla de disolución de n-hexano y dietil-éter, para producir 11,3 g de O-tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol: rendimiento 78%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,45 (s, 9H), 2,77-3,01 (m, 2H), 4,01-4,28 (ancho, 1H), 4,30-4,51 (m, 2H), 4,60-4,83 (ancho, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,11-7,51 (m, 5H).
Ejemplo 4 O-(N-Metil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 3 usando metilamina como reactante en lugar de NH_{4}OH, para proporcionar 2,33 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 75%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,45 (s, 9H), 2,68-2,98 (m, 2,5H), 3,12 (d, 1,5H), 4,06-4,28 (ancho, 1H), 4,31-4,55 (m, 2H), 6,35 (ancho, 0,5H), 6,65 (ancho, 0,5H), 7,05-7,48 (m, 5H).
Ejemplo 5 O-(N-Ciclopropil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 3 usando ciclopropilamina como reactante en lugar de NH_{4}OH, para proporcionar 2,49 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 74%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 0,51-0,98 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 2,68-3,05 (m, 3H), 4,05-4,82 (m, 4H), 6,42 (ancho, 0,5H), 6,82 (ancho, 0,5H), 7,05-7,48 (m, 5H).
Ejemplo 6 O-(N-Octil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 3 usando n-octilamina como reactante en lugar de NH_{4}OH, para proporcionar 3,34 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 78%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 0,89 (t, 3H), 1,02-1,78 (m, 21H), 2,68-3,02 (m, 2H), 3,25 (q, 1H), 3,52 (q, 1H), 4,01-4,82 (m, 4H), 6,45 (ancho, 0,5H), 6,95 (ancho, 0,5H), 7,05-7,48 (m, 5H).
Ejemplo 7 O-(N-Isopropil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 3 usando isopropilamina como reactante en lugar de NH_{4}OH, para proporcionar 3,0 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 80%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,12-1,65 (m, 15H), 2,72-2,955 (m, 2H), 4,05-4,55 (m, 3H), 4,65 (ancho, 1H), 6,15 (ancho, 0,5H), 6,52 (ancho, 0,5H), 7,05-7,48 (m, 5H).
Ejemplo 8 O-(N-Dimetil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el ejemplo 3 usando dimetilamina como reactante en lugar de NH_{4}OH, para proporcionar 2,56 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 67%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,45 (s, 9H), 2,78-2,98 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,18-4,52 (m, 3H), 4,58-4,74 (ancho, 1H), 7,10-7,38 (m, 5H).
Ejemplo 9 O-(N-Morfolino)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 3 usando morfolina como reactante en lugar de NH_{4}OH, para proporcionar 2,97 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 75%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,45 (s, 9H), 2,68-2,98 (m, 2H), 3,55-3,92 (m, 6H), 4,01-4,75 (m, 6H), 7,05-7,48 (m, 5H).
Ejemplo 10 O-(N-Metil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-(o-fluoro)fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el ejemplo 1 usando N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-(o-fluoro)fenilalaninol como material de partida y metilamina como reactante en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol y NH_{4}OH, para proporcionar 1,01 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 60%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,35 (s, 9H), 2,72-3,15 (m, 5H), 4,01-4,28 (ancho, 1H), 4,30-4,52 (m, 2H), 4,58-4,83 (ancho, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98-7,32 (m, 5H).
Ejemplo 11 O-Tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-(p-cloro)fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 usando N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-(p-cloro)fenilalaninol como material de partida en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol, para proporcionar 3,0 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 62%.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,32 (s, 9H), 2, 62-2,82 (m, 2H), 3,79-4,01 (ancho, 1H), 4,03-4,42 (m, 3H), 6,98-7,42 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Ejemplo 12 O-Tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-(t-butiloxicarboniloxi)fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 3 usando N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-(t-butiloxicarboniloxi)fenilalaninol como material de partida en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol, para proporcionar 2,9 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 60%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,18-1,75 (m, 18H), 2,78-3,01 (m, 2H), 4,11-4,25 (m, 1H), 4,35-4,5 (m, 2H), 4,65-4,85 (m, 1H), 6,22 (s ancho, 1H), 6,66 (s ancho, 1H), 7,02-7,35 (m, 4H).
Ejemplo 13 O-(N-Dimetil)-tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-(m,p-dicloro)fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 3 usando N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-(m,p-dicloro)-fenilalaninol como material de partida y dimetilamina como reactante, en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol y NH_{4}OH, para proporcionar 2,5 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 62%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,28-1,42 (m, 9H), 2,69-2,88 (m, 2H), 3,11 (d, 3H), 3,37 (d, 3H), 4,09-4,28 (m 1H), 4,35-4,51 (m, 2H), 4,61-4,81 (m, 1H), 7,01-7,41 (m, 3H).
Ejemplo 14 O-(N-Etoxicarbonil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol
En un matraz de 100 ml equipado con agitador magnético se disolvió N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol (0,013 moles, 3,3 g) en 50ml de cloroformo y se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (0,014 moles, 1,7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 6 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. La disolución resultante se inactivó con agua. La capa orgánica se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para proporcionar un sólido. Este se recristalizó en una mezcla de disolución de n-hexano y dietil-éter, para producir 2,56 g de O-(N-etoxicarbonil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol. Se obtuvo un rendimiento de 56%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,18-1,61 (m, 12H), 2,82-3,08 (m, 2H), 4,22-4,38 (m, 3H), 4,45 (d, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,02-7,45 (m, 5H), 8,25 (s, 1H).
Ejemplo 15 O-(N-Etoxicarbonil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(L)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 14 usando N-(t-butiloxicarbonil)-(L)-fenilalaninol como material de partida en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol, para proporcionar 3,4 g del compuesto del título. Se obtuvo un rendimiento de 64%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,18-1,48 (m, 12H), 2,85-3,01 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 3H), 4,45 (D, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,12-7,35 (m, 5H), 8,28 (s, 1H).
Ejemplo 16 3-N-(t-Butiloxicarbonil)amino-3-fenil-1-O-((N-metil)tiocarbamoil)propanol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 usando 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-3-fenil-1-propanol como material de partida y metil-amina como reactante en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol y NH_{4}OH para proporcionar 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-3-fenil-1-O-((N-metil)tiocarbamoil)propanol. Se obtuvo un rendimiento de 70%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,18-1,48 (m, 9H), 2,68-32,92 (m, 3H), 3,02 (d, 2H), 4,01-4,18 (m, 1H), 4,29-4,48 (m, 2H), 4, 85-4,92 (m, 1H), 6,81 (ancho, 0,4 H), 7,05-7,31 (m, 5H), 7,42 (ancho, 0,6H).
Ejemplo 17 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-O-(tiocarbamoil)propanol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 usando 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-propanol como material de partida en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol, para proporcionar 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-O-(tiocarbamoil)propanol. Se obtuvo un rendimiento de 66%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,42 (s, 9H), 3,21-3,40 (m, 2H), 3,55-3,68 (m, 1H), 4,50-4,70 (m, 3H), 6,20 (s ancho, 1H), 6,42 (s ancho, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H).
Ejemplo 18 3-N-(t-Butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-O-((N-metil)tiocarbamoil)propanol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 usando 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-propanol como material de partida y metil-amina como reactante en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol y NH_{4}OH para proporcionar 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-O-((N-metil)tiocarbamoil)propanol. Se obtuvo un rendimiento de 92%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,40 (9H), 2,89 (1H), 3,06 (H), 3,13-3,45 (2H), 3,45-3,72 (1H), 4,40-5,80 (2H), 6,30-6,70 (1H), 7,10-7,40 (5H).
Ejemplo 19 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-O-((N-dimetil)tiocarbamoil)propanol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 usando 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-propanol como material de partida y dimetil-amina como reactante en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol y NH_{4}OH para proporcionar 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-O-((N-dimetil)tiocarbamoil)propanol. Se obtuvo un rendimiento de 65%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,41 (s, 9H), 3,01 (s, 3H), 3,33 (3, 3H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,55-4,70 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 5H).
Ejemplo 20 O-(N-Metil)tiocarbamoil-N-dimetil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 3 usando N-dimetil-D-fenilalaninol como material de partida y metilamina como reactante en lugar de N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol y NH_{4}OH, para proporcionar 3,52 g del compuesto deltítulo. Se obtuvo un rendimiento de 92%.
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,35 (s, 7,6H), 2, 65-2,82 (m, 1,4H), 2,85-3,18 (m, 3H), 4,25-4,59 (m, 2H), 6,55 (ancho, 0,76H), 6,75 (ancho, 0,14H), 6,98-7,32 (m, 5H).
Ejemplo 21 Hidrocloruro de O-tiocarbamoil-(DL)-fenilalaninol
En un matraz de 100 ml equipado con agitador magnético se disolvió O-tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-fenilalaninol obtenido en el Ejemplo 1 en 40 ml de THF y se añadieron 20 ml de disolución acuosa de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y seguidamente se neutralizó con disolución acuosa saturada de carbonato de potasio. Posteriormente, la capa orgánica se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se secó a vacío, para proporcionar un líquido amarillento. Este se disolvió en 30ml de THF y se añadió ácido clorhídrico anhidro a 0ºC, para obtener los precipitados blancos deseables. A estos se añadieron 30 ml de dietil-éter anhidro, con el objetivo de maximizar la precipitación.Como consecuencia se obtuvieron 1,32 g del compuesto del título: rendimiento 82%.
Punto de fusión: 181,3-181,6ºC
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,78-3,18 (m, 2H), 3,78-4,02 (m, 1H), 4,15 (d-d, 1H), 4,37 (d-d, 1H), 7,08-7,45 (m, 5H), 8,38 (ancho, 4H), 9,02 (s, 1H).
Ejemplo 22 Hidrocloruro de O-tiocarbamoil-(L)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(L)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 173,2-173,6ºC
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,78-3,15 (m, 2H), 3,58-3,82 (ancho, 1H), 4,15 (d-d, 1H), 4,35 (d-d, 1H), 7,02-7,43 (m, 5H), 8,45 (ancho, 4H), 9,01 (s, 1H).
Ejemplo 23 Hidrocloruro de O-tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 181,5-181,7ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,78-3,22 (m, 2H), 3,58-3,82 (ancho, 1H), 4,08-4,48 (m, 2H), 7,12-7,58 (m, 5H), 8,45 (ancho, 4H), 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 24 Hidrocloruro de O-(N-metil)tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-metil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbo-
nil)-(D)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 178,1-179,5ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,75-3,25 (m, 5H), 3,65-3,95 (ancho, 1H), 4,11-4,55 (m, 2H), 7,18-7,61 (m, 5H), 7,48 (ancho, 3H), 9,25 (d-d, 1H).
Ejemplo 25 Hidrocloruro de O-(N-ciclopropil)tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-ciclopropil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxi-
carbonil)-(D)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 180-181ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 0,45-0,91 (m, 4H), 2,80-3,26 (m, 3H), 3,62-3,92 (m, 1H), 4,15-4,61 (m, 2H), 7,18-7,58 (m, 5H), 8,45 (ancho, 3H), 9,45 (d-d, 1H).
Ejemplo 26 Hidrocloruro de O-(N-octil)tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-octil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 123-124ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 0,89 (t, 3H), 1, 12-1,68 (m, 14H), 2,78-3,35 (m, 4H), 3,75 (ancho, 1H), 4,01-4,82 (m, 4H), 7, 05-7,48 (m, 5H), 8,52 (ancho, 3H), 9,32 (d-d, 1h).
Ejemplo 27 Hidrocloruro de O-(N-isopropil)tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-isopropil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicar-
bonil)-(D)-fenilalaninol como material de partida,para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 200,1-201ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,05-1,45 (m, 6H), 2,82-3,22 (m, 2H), 3,62-3,92 (m, 1H), 4,05-4,55 (m, 3H), 7,18-7,58 (m, 5H), 8,45 (ancho, 3H), 9,25 (t, 1H).
Ejemplo 28 Hidrocloruro de O-(N-dimetil)tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-dimetil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)(D)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 185,6-186,4ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,75-3,55 (m, 7H), 3,99 (s ancho, 1H), 4,12-4,58 (m, 2H), 7,11-7,58 (m, 5H), 8,65 (ancho, 3H).
Ejemplo 29 Hidrocloruro de O-(N-morfolino)tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-morfolino)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicar-
bonil)-(D)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 202-203ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,78-3,18 (m, 2H), 3,38-4,08 (m, 11H), 4,18-4,53 (m, 2H), 7,18-7,48 (m, 5H), 8,41 (ancho, 3H).
Ejemplo 30 Hidrocloruro de O-tiocarbamoil-(D)-(p-hidroxi)fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(D)-(p-t-butiloxicarboniloxi)fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 173,8-174,5ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,68-3,18 (m, 2H), 3,38-3,81 (m, 1H), 3,90-4,51 (m, 2H), 6,45-7,22 (m, 4H), 8,35 (ancho, 3H), 9,01 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 31 Hidrocloruro de O-(N-dimetil)tiocarbamoil-(D)-(3,4-dicloro)fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-dimetil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbo-
nil)-(D)-(m,p-dicloro)fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 189,7-190,3ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,82-3,48 (m, 8H), 3,72-3,94 (m, 1H),4,25-4,59 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,52-7,75 (m, 2H), 8,35 (ancho, 3H).
Ejemplo 32 Hidrocloruro de O-(N-metil)tiocarbamoil-(DL)-(o-fluoro)fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-metil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbo-
nil)-(DL)-(o-fluoro)fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del titulo.
Punto de fusión: 169,6-170,2ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,78 (d-d, 3H), 2, 85-3,22 (m, 2H), 3,62-3,81 (m, 1H), 4,18 (d-d, 1H), 4,46 (d-d, 1H), 6,98-7,48 (m, 4H), 8,45 (ancho, 3H), 9,20 (d-d, 1H).
Ejemplo 33 Hidrocloruro de O-tiocarbamoil-(DL)-(p-cloro)fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-tiocarbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-(DL)-(p-cloro)fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 187,5-187,7ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,82-3,15 (m, 2H), 3,62-3,82 (m, 1H), 4,18 (d-d, 1H), 4,39 (d-d, 1H), 7,18-7,49 (m, 4H), 8,45 (ancho, 4H), 9,01 (s, 1H).
Ejemplo 34 Hidrocloruro de O-(N-etoxicarbonil)tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-etoxicarbonil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxi-
carbonil)-(D)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del titulo.
Punto de fusión: 157-157,8ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,22 (t, 3H), 2,78-3,18 (m, 2H), 3,82 (ancho, 1H), 4,22 (q, 3H), 4,58 (d-d, 1h), 7,18-7,45 (m, 5H), 8,42 (ancho, 3H), 11,78 (s, 1H).
Ejemplo 35 Hidrocloruro de O-(N-etoxicarbonil)tiocarbamoil-(L)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-etoxicarbonil)tiocarbamoil-N-(t-butiloxi-
carbonil)-(L)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 144,4-145,0ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 1,22 (t, 3H), 2,78-3,18 (m, 2H), 3,62-3,92 (m, 1H), 3,95-4,38 (m, 3H), 4,42-4,62 (m, 1H), 7,02-7,45 (m, 5H), 8,42 (ancho, 3H), 11,85 (s, 1H).
Ejemplo 36 Hidrocloruro de 3-amino-3-fenil-1-(O-(N-metil)tiocarbamoil)propanol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-3-fenil-1-O-((N-metil)tiocarbamoil)propanol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 182,1-182,4ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,71-3,12 (m, 3H), 3,22-3,48 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 1H), 4,18-4,62 (m, 2H), 7,25-7,62 (m, 5H), 8,25 (ancho, 3H), 9,20 (d, 1H).
Ejemplo 37 Hidrocloruro de 3-amino-2-fenil-1-(O-tiocarbamoil)propanol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-O-(tiocarbamoil)propanol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 189,5-190,0ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 3,05-3,50 (m, 3H), 4,35-4,55 (m, 2H), 7,30 (s, 5H), 7,95 (s ancho, 3H), 8,53 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
Ejemplo 38 Hidrocloruro de 3-amino-2-fenil-1-O-((N-metil)tiocarbamoil)propanol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-O-((N-metil)tiocarbamoil)-propanol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 95,0-96,0ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,60 (d, 0,6H), 2,86 (d, 2,4H), 3,07-3,48 (m, 3H), 4,39-4,63 (m, 2H), 7,37 (s, 5H), 8,10 (s ancho, 3H), 9,15 (s ancho, 0,2H), 9,30 (s ancho, 0,8H).
Ejemplo 39 Hidrocloruro de 3-amino-2-fenil-1-O-((N-dimetil)tiocarbamoil)propanol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-fenil-1-O-((N-dimetil)tiocarbamoil)propanol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 164,1-164,6ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,98 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,30-3,60 (m, 3H), 4,53 (m, 2H), 7,37 (m, 5H), 8,13 (s ancho, 3H).
Ejemplo 40 Hidrocloruro de O-(N-metil)tiocarbamoil-N-dimetil-(D)-fenilalaninol
Se siguió el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 usando O-(N-metil)tiocarbamoil-N-dimetil-(D)-fenilalaninol como material de partida, para proporcionar el compuesto del título.
Punto de fusión: 152,5-152,7ºC.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz), ppm (\delta); 2,55-3,15 (m, 9H), 3,15-3,45 (m, 2H), 3,75-4,02 (m, 1H), 4,15-4,71 (m, 2H), 7,05-7,58 (m, 5H), 9,25-9,65 (m, 1H), 11,05 (ancho, 1H).
La presente invención ha sido descrita de una forma ilustrativa, y debe entenderse que la terminología usada en la presente memoria descriptiva está destinada a tener un carácter descriptivo en lugar de limitativo.
Muchas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles considerando las explicaciones anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones anejas, la invención puede ponerse en práctica de formas distintas a las específicamente descritas.

Claims (82)

1. Un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico o enantiómeramente enriquecido, representado por la siguiente fórmula estructural (VI):
32
en la que Ar es un grupo fenilo que se describe como sigue:
33
en la que R es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado entre F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi o triofluorocarbono, y x es un número de 1 a 3, con la condición de que R es igual o diferente cuando x es 2 ó 3, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomos de oxígeno no directamente conectado s, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectados y cada uno de l, m y n es cero o 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (VI), según la reivindicación 1, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (VI), según la reivindicación 1, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo o arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, conjuntamente con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (VI), según la reivindicación 1, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (VIII):
34
6. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (VIII), según la reivindicación 5, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (VIII) según la reivindicación 5, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (VIII) según la reivindicación 5, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol enantioméramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (IX):
35
10. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (IX) según la reivindicación 9, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (IX) según la reivindicación 9, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, conjuntamente con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a 1 átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (IX) según la reivindicación 9, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico o enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (X):
36
14. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (X) según la reivindicación 13, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (X) según la reivindicación 13, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (X) según la reivindicación 13, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente formula estructural (XI):
37
18. Compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XI) según la reivindicación 17, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
19. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XI) según la reivindicación 17, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XI) según la reivindicación 17, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural(XII):
38
22. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XII) según la reivindicación 21, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XII) según la reivindicación 21, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
24. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XII) según la reivindicación 21, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
25. Un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico o enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente formula estructural (XIII):
39
26. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XIII) según la reivindicación 25, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
27. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XIII) según la reivindicación 25, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
28. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XIII) según la reivindicación 25, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
29. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural(XIV):
40
30. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XIV) según la reivindicación 29, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
31. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XIV) según la reivindicación 29, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
32. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XIV) según la reivindicación 29, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
33. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (XV):
41
34. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XV) según la reivindicación 33, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
35. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XV) según la reivindicación 33, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
36. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XV) según la reivindicación 33, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
37. Un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (XVI):
42
38. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XVI) según la reivindicación 37, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
39. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XVI) según la reivindicación 37, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
40. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XVI) según la reivindicación 37, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
41. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (XVII):
43
42. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XVII) según la reivindicación 41, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
43. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XVII) según la reivindicación 41, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
44. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XVII) según la reivindicación 41, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
45. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol enantioméramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (XVIII):
44
46. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XVIII) según la reivindicación 45, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
47. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XVIII) según la reivindicación 45, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
48. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XVIII) según la reivindicación 45, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
49. Un compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol racémico o enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (XIX):
45
50. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XIX) según la reivindicación 49, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
51. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XIX) según la reivindicación 49, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
52. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XIX) según la reivindicación 49, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
53. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(D)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (XX):
46
54. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XX) según la reivindicación 53, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
55. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XX) según la reivindicación 53, en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmentecero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
56. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XX) según la reivindicación 53, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
57. Un compuesto de O-tiocarbamoil-(L)-aminoalcanol enantiómeramente enriquecido según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural (XXI):
47
58. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XXI) según la reivindicación 57, en el que R es hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
59. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XXI) según la reivindicación 57 en el que R es hidrógeno, R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, compuestos cíclicos alifáticos de 3 a 7 miembros y R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de N adyacente, forman un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente cero a un átomo de nitrógeno adicional sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, o cero a un átomo de oxígeno no directamente conectado , y sus sales farmacéuticamente aceptables.
60. El compuesto de O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula estructural (XXI) según la reivindicación 57, en el que x es 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
61. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 1, en el que un aminoalcanol de fórmula general (II)
48
se hace reaccionar con dicarbonato de di-t-butilo para sintetizar N-t-butiloxicarbonil-aminoalcanol representado por la fórmula (III)
49
seguido de tratamiento con hidruro de sodio, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en una disolución etérea, que está seguido de un tratamiento con un compuesto aminado de fórmula (IV)
(IV)HNR_{1}R_{2}
para producir O-tiocarbamoil-N-t-butiloxicarbonil-aminoalcanol representado por la fórmula general (V)
50
en la que Boc representa el radical t-butiloxi-carbonilo, que es desprotegido por medio de una disolución acuosa de ácido clorhídrico para proporcionar un O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula general (VI)
51
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, l, m y n son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1, con la condición de que R_{3}=R_{4}=H o R_{4}=H.
62. El método de la reivindicación 61, en el que sin purificación adicional, el compuesto de fórmula (VI) puede ser convertido en sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula (I)
52
63. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) como se definió en la reivindicación 1, en el que un aminoalcanol de fórmula general (II)
53
se hace reaccionar con hidruro de sodio, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en una disolución etérea, lo que va seguido de un tratamiento con un compuesto aminado de fórmula (IV)
(IV)HNR_{1}R_{2}
para producir O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula general (VI)
54
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, l, m y n son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1, con la condición de que R_{3} y R_{4} no son hidrógeno.
64. El método de la reivindicación 63, en el que sin purificación adicional, el compuesto de fórmula (VI) puede ser convertido en sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula (I)
55
65. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) como se definió en la reivindicación 1, en el que un aminoalcanol de fórmula general (II)
56
se hace reaccionar con dicarbonato de di-t-butilo para sintetizar N-t-butiloxicarbonil-aminoalcanol representado por la fórmula (III)
57
seguido de tratamiento con un compuesto de isotiocianato de fórmula (VII)
(VII)R_{2}NCS
en una disolución de un hidrocarburo halogenado para producir O-tiocarbamoil-N-t-butiloxicarbonil-aminoalcanol representado por la fórmula general (V)
58 
\newpage
en la que Boc representa el radical t-butiloxi-carbonilo, que es desprotegido por medio de una disolución acuosa de ácido clorhídrico para proporcionar un O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula general (VI)
59
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, l, m y n son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1, con la condición de que R_{1}=R_{3}=R_{4}=H o R_{1}=R_{4}=H.
66. El método de la reivindicación 65, en el que sin purificación adicional, el compuesto de fórmula (VI) puede ser convertido en sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula (I)
60
67. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) como se definió en la reivindicación 1, en el que un aminoalcanol de fórmula general (II)
61
se hace reaccionar con un compuesto de isotiocianato de fórmula (VII)
(VII)R_{2}NCS
en una disolución de un hidrocarburo halogenado para producir un O-tiocarbamoil-aminoalcanol representado por la fórmula general (VI)
62
en la que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, l, m y n son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1, con la condición de que R_{1} es hidrógeno y R_{3} y R_{4} no son hidrógeno.
68. El método de la reivindicación 67, en el que sin purificación adicional el compuesto de fórmula (VI) puede ser convertido en sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula (I)
63
69. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII) según la reivindicación 61, en el que se emplea un (D)-aminoalcanol.
70. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII) según la reivindicación 63, en el que se emplea un (D)-aminoalcanol.
71. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII) según la reivindicación 65, en el que se emplea un (D)-aminoalcanol.
72. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII) según la reivindicación 67, en el que se emplea un (D)-aminoalcanol.
73. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (IX) según la reivindicación 61, en el que se emplea un (L)-aminoalcanol.
74. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII) según la reivindicación 63, en el que se emplea un (L)-aminoalcanol.
75. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII) según la reivindicación 65, en el que se emplea un (L)-aminoalcanol.
76. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII) según la reivindicación 67, en el que se emplea un (L)-aminoalcanol.
77. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, junto con un vehículo o diluyente no tóxico farmacéuticamente aceptable para el mismo.
78. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, junto con un vehículo o diluyente no tóxico farmacéuticamente aceptable para el mismo.
79. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9, junto con un vehículo o diluyente no tóxico farmacéuticamente aceptable para el mismo.
80. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre O-tiocarbamoil-(DL)-fenilalaninol, O-tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol y O-tiocarbamoil-(L)-fenilalaninol; y sus sales no tóxicas farmacológicamente aceptables.
81. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es O-tiocarbamoil-(D)-fenilalaninol y sus sales no tóxicas farmacológicamente aceptables.
82. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es O-tiocarbamoil-(L)-fenilalaninol y sus sales no tóxicas farmacológicamente aceptables.
ES99901985T 1999-02-05 1999-02-05 Compuestos de o-tiocarbamoilaminoalcanol, sus sales farmaceuticamente aceptables y proceso para preparar los mismos. Expired - Lifetime ES2209384T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR1999/000059 WO2000046191A1 (en) 1999-02-05 1999-02-05 O-thiocarbamoyl-aminoalkanol compounds, their pharmaceutically acceptable salts and process for preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2209384T3 true ES2209384T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=19570711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99901985T Expired - Lifetime ES2209384T3 (es) 1999-02-05 1999-02-05 Compuestos de o-tiocarbamoilaminoalcanol, sus sales farmaceuticamente aceptables y proceso para preparar los mismos.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1149076B1 (es)
JP (1) JP4443771B2 (es)
CN (1) CN1160329C (es)
AU (1) AU770783B2 (es)
CA (1) CA2361802C (es)
DE (1) DE69912319T2 (es)
ES (1) ES2209384T3 (es)
RU (1) RU2217419C2 (es)
WO (1) WO2000046191A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11413264B2 (en) * 2017-07-31 2022-08-16 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Carbamoyl phenylalaninol analogs and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2937119A (en) * 1959-06-11 1960-05-17 Carter Prod Inc Nu-monosubstituted-2, 2-dialkyl-1, 3-propanediol dicarbamates
US2901501A (en) * 1958-02-03 1959-08-25 Frosst & Co Charles E Propanediol bis
KR0150288B1 (ko) * 1995-01-03 1998-10-15 남창우 티오카바모일기를 포함하는 신규한 카바메이트 화합물과 이의 제조방법
KR0173861B1 (ko) * 1995-04-10 1999-04-01 조규향 N-치환된 티오카바모일기를 포함하는 신규한 카바메이트 화합물과 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU770783B2 (en) 2004-03-04
DE69912319D1 (de) 2003-11-27
JP4443771B2 (ja) 2010-03-31
DE69912319T2 (de) 2004-07-22
WO2000046191A1 (en) 2000-08-10
CN1346346A (zh) 2002-04-24
EP1149076A1 (en) 2001-10-31
CA2361802C (en) 2009-12-01
CA2361802A1 (en) 2000-08-10
JP2002536358A (ja) 2002-10-29
CN1160329C (zh) 2004-08-04
AU2189099A (en) 2000-08-25
RU2217419C2 (ru) 2003-11-27
EP1149076B1 (en) 2003-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3828574B2 (ja) Ｏ−カルバモイル−（ｄ）−フェニルアラニノールとその製造方法
PT820438E (pt) O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, seus sais farmaceuticamente uteis e processo para preparacao do mesmo
US5756817A (en) O-carbamoyl-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
CA2176012C (en) Novel phenylalkylaminoalcohol carbamates and process for preparing the same
EP0873308B1 (en) O-carbamoyl-phenylalaninol compounds and their pharmaceutically useful salts
ES2209384T3 (es) Compuestos de o-tiocarbamoilaminoalcanol, sus sales farmaceuticamente aceptables y proceso para preparar los mismos.
US8530479B2 (en) Deuterium-enriched alkyl sulfonamides
KR100576372B1 (ko) Ｏ-티오카바모일-아미노알카놀 화합물, 이의 약학적 허용염 및 제조방법
US20090062374A1 (en) Deuterium-enriched lasofoxifene
US5935997A (en) O-thiocarbamoyl-aminoalkanol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
ES2520021T3 (es) Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona como aperturas de canal de potasio
CN104961646B (zh) 莫沙必利的活性代谢物及其制备方法和用途
CN1171869C (zh) 新颖的有n-取代的硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯化合物及其制备方法
US20090062283A1 (en) Deuterium-enriched linezolid
KR100216929B1 (ko) O-카바모일-페닐알라니놀 화합물과 이의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
US20090062331A1 (en) Deuterium-enriched maraviroc
CN100522970C (zh) 制备氯吡格雷的立体选择性方法
US20090069357A1 (en) Deuterium-enriched iclaprim
US20090062346A1 (en) Deuterium-enriched tipranavir